DE3703229A1 - Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen - Google Patents

Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

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DE3703229A1 DE19873703229 DE3703229A DE3703229A1 DE 3703229 A1 DE3703229 A1 DE 3703229A1 DE 19873703229 DE19873703229 DE 19873703229 DE 3703229 A DE3703229 A DE 3703229A DE 3703229 A1 DE3703229 A1 DE 3703229A1
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Dieter Dr Mania
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Description

Alkylsubstituierte N-Benzopyranyllactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft N-Benzopyranyllactame der Formel I
in welcher
R¹für CN, NO₂, SO n -Ar steht; wobei n=1 oder 2, Ar für ein aromatisches oder heteroaromatisches System steht, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CN, NO₂, CO-(C₁-C₂)-Alkyl, SO p -(C₁-C₂)-Alkyl, substituiert ist und p für 1 oder 2 steht, R²für H, OH, (C₁-C₂)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkyl, Halogen oder NR⁵R⁶ steht, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für H, (C₁-C₂)Alkyl oder (C₁-C₂)-Alkylcarbonyl stehen, R³und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1-4 C-Atomen stehen,
die obengenannten Bedeutungen von R¹ und R² auch vertauscht sein können,
Xfür eine Kette (CH₂) m steht, die durch mindestens 1 und höchstens 2m-1 (C₁-C₂)-Alkylgruppen substituiert ist, sowie durch ein Heteroatom Y in der Bedeutung von O, NR⁷, S unterbrochen sein kann und R⁷ H oder (C₁-C₄)- Alkyl bedeutet und m für 2, 3 oder 4 steht, wobei die Konfiguration an C³ und C⁴ stets entgegengesetzt ist.
Unter einem aromatischen System Ar sind vorzugsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl verstanden, ein 5- oder 6gliedriges heteroaromatisches System Ar ist vorzugsweise ein Rest eines 5- oder 6gliedrigen O, N, und/oder S-heterocyclischen Ringes, insbesondere Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl.
Unter Halogen wird F, Cl, Br oder J, vorzugsweise F und Cl verstanden.
Die C-Atome 3 und 4 des 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]pyransystems (nachfolgend auch als "Chromansystem" bezeichnet) der Formel I sind asymmetrisch substituiert. Die Erfindung betrifft nur solche Verbindungen, die an diesen Zentren entgegengesetzte Konfigurationen aufweisen. Dies bedeutet, daß der Lactamring als Substituent an C-4 und die OH-Gruppe an C-3 stets "trans" zueinander orientiert sind. Die obengenannte Definition von X bedeutet, daß außerdem der Lactamring mindestens ein, höchstens jedoch n (mit n in der eingangs erwähnten Definition) chirale C-Atome enthält. Die Erfindung betrifft dabei sowohl Verbindungen mit R- als auch S-konfigurierten Zentren. Gleiches gilt für den Fall, daß R¹, R², R³ oder R⁴ Asymmetriezentren enthalten oder selbst als Substituenten ein Asymmetriezentrum erzeugen. Die Verbindungen können dann als optische Isomere, als Diastereoisomere, als Racemate oder als Gemisch derselben vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R¹, R², R³, R⁴ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und X für eine Kette (CH₂) m steht; die durch eine (C₁-C₂)- Alkylgruppe substituiert ist, sowie durch eine Heteroatom Y, das für O, S oder NR⁷ steht mit R⁷ in der Bedeutung von H oder (C₂-C₄)-Alkyl, unterbrochen sein kann und wobei m für 2, 3 oder 4 steht.
Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher
R¹ bis R⁴ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und X für eine Kette (CH₂) m steht, die durch eine (C₁-C₂)- Alkylgruppe substituiert ist, wobei m für 3 oder 4 steht.
Ganz besonders bevorzugt sind dabei solche Verbindungen I, bei denen R¹ bis R⁴ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und X für eine Kette (CH₂) m steht, wobei m für 3 oder 4 steht, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substiuiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R¹-R⁴ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und X für eine Kette (CH₂) m steht mit m=3 oder 4, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, und zwar derart, daß die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie das des C-4-Atoms des Chromansystems.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen I, bei denen
R¹ für CN und R² für H steht,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen stehen,
X für eine Kette (CH₂) m steht mit m=3 oder 4, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, und zwar derart, daß die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie das des C-4-Atoms im Chromansystem;
insbesondere bevorzugt sind Verbindungen I, bei denen
R¹ für SO₂-Ar steht mit Ar in der Bedeutung von Phenyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten wie obenerwähnt substituiert ist,
R² für H oder OCH₃ steht,
R³ und R⁴ gleich sind oder verschieden und für (C₁-C₂)- Alkyl stehen,
X für eine Kette (CH₂) m steht mit m=3 oder 4, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, und zwar derart, daß die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie die des C-4-Atoms im Chromansystem.
In J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201, werden Verbindungen beschrieben, die den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten stehen. Sie sind dort unter folgenden allgemeinen Formeln zusammengefaßt:
mit R¹, R², R³, Z, n, m, R in den dort aufgeführten Bedeutungen. Ein großer Teil dieser Verbindungen ist auch verschiedenen Patentanmeldungen beschrieben, zu nennen sind hierbei: EP 107 423, EP 120 427, EP 076 075, EP 120 428.
Von diesen Verbindungen ist bekannt, daß sie einen krankhaft erhöhten Blutdruck zu senken vermögen, indem sie die glatte Gefäßmuskulator relaxieren bzw. gegenüber pressorischen Reizen schützen oder unempfindlich machen können.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde nun eine neue Substanzklasse mit blutdrucksenkenden Eigenschaften gefunden, die sich von dem bekannten vor allem dadurch unterscheidet, daß sie im Lactamring als Substituent an C-4 des Chromansystems zusätzliche Substituenten in der obengenannten Definition tragen. Diese Substitution führt im Vergleich zu der bereits bekannten unsubstituierten Verbindung zu einer beträchtlichen Steigerung der antihypertensiven Zusatzwirkung. Zusätzlich wurde beobachtet, daß in einigen Fällen eine solche Wirksteigerung begleitet wird von einer Verminderung der akuten Toxizität, woraus sich insgesamt eine Verbesserung der therapeutischen Breite ableiten läßt. Dies ist gerade bei einer langfristigen Therapie wie die der Hyperoniebehandlung, wo ein Medikament unter Umständen lebenslang eingenommen werden muß, von überragender Bedeutung.
Die sterischen Voraussetzungen, die zu einem solchen vorteilhaften Profil führen, bedürfen der näheren Erläuterung. Es konnte in der oben zitierten Literaturstelle gezeigt werden, daß für eine optimale antihypertensive Wirkung die Substituenten an C-3 und C-4 zueinander in trans-Stellung angeordnet sein müssen. Eine cis-Anordnung führt dagegen zu einer deutlichen Abschwächung der Wirkung. Solcherart trans-konfigurierte Verbindungen treten nun zusätzlich noch in Form von Antipoden auf. An Hand eines Beispiels konnte gezeigt werden, daß der (-)-Antipode weitaus stärker wirksam ist als der (+)-Antipode. Dem (-)-Antipoden wurde dabei die 4R,3S- Konfiguration zugeordnet (vgl. EP 0 120 428).
Durch die Einführung von Substituenten im Lactamring gemäß der Formel I werden nun weitere zusätzliche Asymmetriezentren erzeugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dann nicht nur als Antipoden auftreten, sondern man betrachtet zusätzlich das Auftreten von Diastereoisomeren, die bei identischer Konstitutionsformel durchaus mittels gängiger spektroskopischer oder chromatographischer Methoden voneinander unterscheidbar sind. Die Konfiguration eines neuen Asymmetriezentrums im Lactamring kann nun bezüglich etwa der Konfiguration von C-4 im Chromansystem gleich sein oder entgegengesetzt. Ist sie gleich, so ist sie bezüglich der Konfiguration an C-3 entgegengesetzt; ist sie entgegengesetzt, so ist sie bezüglich C-3 gleich. Diese beiden relativen Anordnungen einer bestimmten Konfiguration im Lactamring bezüglich der trans-Konfiguration des Chromansystems manifestieren sich in zwei diastereoisomeren Verbindungen der Formel I. Überraschenderweise werden nun in vielen Fällen die obenerwähnten vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen I nur für eines der beiden Diastereoisomere beobachtet, während das andere weitaus weniger wirksam ist als die entsprechende unsubstituierte Verbindung. Bevorzugt sind dies solche Verbindungen I, die einen Alkylsubstituenten an dem C-Atom des Lactamrings tragen, das dem Lactamstickstoff benachbart ist und dessen relative Konfiguration mit der des C-4-Atoms im Chromansystem identisch ist.
Die Einführung von Substituenten im Lactamring gemäß der Formel I führt somit nicht, wie man erwarten würde, in allen Fällen zu einer brauchbaren antihypertensiven Wirksamkeit, sondern es ist eine ganz spezielle räumliche Orientierung dieser Substituenten relativ zu den bereits vorhandenen Asymmetriezentren einzuhalten. Einige der Verbindungen der Formel I unterscheiden sich weiterhin von den bereits bekannten Verbindungen auch dadurch, daß sie zusätzlich als Substituenten im Benzoteil einen Arylsulfonyl- oder einem Arylsulfoxy-Substituenten tragen mit Aryl in der eingangs erwähnten Bedeutung. Es war bisher nicht bekannt, daß auch eine solche Substitution zu dieser antihypertensiven Wirksamkeit führen kann.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    umsetzt mit Lactamen der Formel III
  • b) Verbindungen der Formel IV in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    umsetzt mit Lactamen der Formel III, oder
  • c) Verbindungen der Formel V in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    umsetzt mit Lactamen der Formel VI, in denen R¹ bis R⁴ und X wie oben definiert sind und Y die Bedeutung einer Fluchtgruppe, wie Chlor oder Brom, hat,
    und diese cyclisiert zu den Verbindungen I, oder
  • d) Verbindungen der Formel VII in der R¹ bis R⁴ und X wie oben definiert sind oxidiert zu den Verbindungen I.
Werden die Verbindungen I nach den Methoden a) und b) hergestellt, so geschieht dies dadurch, daß man die Verbindungen IV oder II in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise in dipolar aprotischen Lösemitteln, wie Diemthylsulfoxid, mit den Lactamen III umsetzt, vorzugsweise unter Einwirkung von Basen, wie Natriumhydrid, K-tert.butylat oder ähnlichen, für Lactam-N-Alkylierungen bekanntermaßen geeigneten Basen. Die Reaktionstemperatur ist dabei im weiten Bereich variierbar, vorzugsweise wird zwischen 0° und Zimmertemperatur gearbeitet. Bei Verwendung von racemischen oder auch optisch einheitlichen Lactamen III werden dabei wenigstens 2 neue Produkte der Formel I erhalten. Diese Produkte können durch die üblichen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden, in vielen Fällen hat sich auch eine Kombination beider Methoden als günstig erwiesen. Den jeweiligen Produkten kann dann durch gängige physikalische Untersuchungen, wie etwa die Röntgenstrukturanalyse oder die NMR-Spektroskopie, die jeweilige Gesamtkonfiguration zugeordnet werden. Optisch einheitliche, also enantiomerenreine Verbindungen I können durch anschließende Racematspaltung erhalten werden. Werden jedoch bereits enantiomerenreine Lactame III verwendet, so erhält man die diastereomereoisomeren Verbindungen I ebenfalls in enantiomerenreiner Form, und eine Racematspaltung wird überflüssig.
Lactame der Formel III sind in vielen Fällen bekannt oder können leicht nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Ebenso bekannt sind in vielen Fällen die Bromhydrine II bzw. die Epoxide IV (vgl. hierzu die oben zitierten Patentschriften oder J. Med. Chem., 1986, 29, 2194- 2201) oder können analog nach dort angegebenen Methoden hergestellt werden. Bislang nicht bekannt sind solche Verbindungen II und IV, bei denen R¹ in der Bedeutung -SO n -Ar steht mit n und Ar in den obengenannten Bedeutungen. Sie können z. B. nach folgendem Schema hergestellt werden:
2,3-Dihydro-2H-benzo[b]pyran-4-one der Formel VIII
werden mit Säurechloriden Ar-SO₂-Cl in an sich bekannter Weise nach Art der Friedel-Crafts- Acylierung umgesetzt zu Verbindungen der Formel IX
in denen R¹ für ArSO n (mit Ar und n wie oben definiert) steht und in denen R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind. Diese Verbindungen IX werden durch Reduktionen unter Standardbedingungen, etwa durch NaBH₄ in Methanol, umgesetzt zu den Verbindungen X
und anschließend einer Wasserabspaltung, etwa durch Pyridin/Phosphoroxychlorid unterworfen, wobei 2H-Benzo[b]pyrene der Formel XI entstehen:
Verbindungen XI lassen sich leicht nach Standard-Verfahren in die Epoxide IV oder die Bromhydrine II umwandeln. Steht bei dieser Reaktionssequenz R² in der Bedeutung von NH₂ oder OH, so sind gegebenenfalls Schutzgruppen, wie etwa die Dimethylaminomethylengruppen für NH₂ oder die Acetyl- oder Methylgruppe für die OH-Gruppe, notwendig. Diese werden auf geeigneten Stufen, vorzugsweise nach Durchführung der in Verfahren a) oder b) beschriebenen Umsetzungen durch gängige Methoden wieder abgespaltet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind, wie bereits erwähnt, Antihypertensiva, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Sie werden in Dosierungen von mindestens 0,001 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,005 mg und insbesondere 0,55 mg/kg/Tag bis maximal 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 mg/kg/Tag und insbesondere 2 mg/kg/Tag in Kapseln, Dragees, Tabletten, Puder, Zäpfchen oder Lösungen mit Zusätzen oder ohne Zusätze von galenischen Hilfsstoffen enteral, z. B. oral oder parenteral (wie etwa durch Injektion in das Gefäßsystem, z. B. intravenös) verabfolgt, jeweils bezogen auf ein Gewicht von ca. 75 kg. Sie eignen sich zur Behandlung der Hypertonie, alleine oder in Kombination mit anderen antihypertensiv wirkenden Arzneimitteln, wie etwa Diuretika, Ca-Antagonisten oder ACE-Hemmer.
Diese Angaben beziehen sich auf einen Menschen vom Gewicht von 75 kg.
Beispiel 1 (3R*,4S*,5′S*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′- oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol und (3R*,4S*,5R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′- oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Zu einer Lösung von 32 g (0,113 Mol) 6-Cyano-trans-3-bromo- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol in 200 ml DMSO werden bei 20° 3,6 g (0,12 Mol) 80%iges NaH (Suspension in Öl) eingetragen. Nach einstündigem Rühren werden weitere 4,8 g (0,16 Mol) 80%iges NaH und 15,9g (0,16 Mol) racematisches 5-Methyl-2-pyrrolidon eingetragen. Nach Rühren über Nacht bei 20° wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.
Das umkristallisierte Gemisch wird über eine Kieselgelsäule mit CH₂Cl₂/CH₃OH (95 : 5) aufgetrennt. (3R*,4S*,5′S*)- 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′-oxo-5′-methyl-1′- pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyron-3-ol wird isoliert und mehrfach aus Ethanol umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 239-240°
NMR (d₆-DMSO) CH₃-Signale: δ 0,88 (3 H, d), 1,17 (3 H, s), 1,45 (3 H, s).
Analyse: berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₃: 300,37
Ber.:C 67,98; H 6,71; N 9,33%; gef.:C 67,9;  H 6,8;  N 9,4%.
Die methanolische Mutterlauge, in der (3R*,4S*,5′R*)- 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′-oxo-5′-methyl-1′- pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol angereichert ist, wird eingedampft und die Verbindung über eine Kieselgelsäure mit CH₂Cl₂/CH₃OH (95 : 5) isoliert.
Kristalle vom Schmp.: 190-192° (aus Essigester)
NMR (d₆-DMSO) CH₃-Signale: δ 1,20 (3 H, s), 1,30 (1,5 H, s), 1,43 (4,5 H, s).
Analyse: berechnet für C₁₇H₂₀N₂O₃: 300,37
Ber.:C 67,98; H 6,71; N 9,33%; gef.:C 68,0;  H 6,7;  N 9,4%.
Beispiel 2 (-](3S,4R,5′R)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′-oxo- 5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Zu einer Lösung von 30,2 g (0,15 Mol) 6-Cyano-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo[b]pyran in 150 ml Dimethylsulfoxid werden 6 g (0,2 Mol) 80%iges NaH und 15 g (0,15 Mol) (R)-5-Methyl-2-pyrrolidon (s. Ren´ Amstutz, Björn Ringdahl, Bo Karln, Margareth Rock und Donald J. Jenden, J. Med. Chem., 1985, 28, 1760-1765) eingetragen und 6 Stunden bei 20° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingetragen, der Niederschlag neutral gewaschen, getrocknet und über eine Kieselsäule mit CH₂Cl₂/CH₃OH 19 : 1 getrennt und aus Ethanol umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 258°; α=-86° (c=1, Ethanol).
Beispiel 3 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2′-oxo-3′-methyl- 1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol Diastereomer A und Diasteromer B Diastereomer B
Zu einer Lösung von 16 g (0,056 Mol) 6-Cyano-trans-3-bromo- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol in 80 ml Dimethylsulfoxid werden 1,8 g (0,06 Mol) 80%iges NaH zugefügt. Nach einstündigem Rühren bei 20° werden weitere 2,4 g (0,08 Mol) 80%iges NaH und 8,6 g (0,084 Mol) racemisches 3-Methyl-2-pyrrolidon zugefügt, und dann wird 16 Stunden bei 20° gerührt. Nach dem Abkühlen und Eintropfen von 160 ml Wasser wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird zweimal aus Essigester/Methanol und anschließend aus Diemethylformamid/Methanol umkristallisiert. Das Diastereomer läßt sich so rein isolieren.
Kristalle vom Schmp.: 261-263°
NMR (d₆-DMSO) CH₃-Signale: δ 1,19 (3 H, s), 1,21 (6 H, s), 1,45 (3 H, s).
Diastereomer A
Die Mutterlaugen aus dem obigen Versuch werden eingedampft und der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Petraolether (9 : 1) chromatographiert. Das Diastereomer B wird abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 210-211°
NMR (d₆-DMSO) CH₃-Signale: δ 1,13 (3 H, d), 1,20 (3 H, s), 1,47 (3 H, s).
Beispiel 4 (3R*,4S*,3′S*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl- 4-(2′-oxo-3′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-2H- benzo[b]pyran-4-ol
Zu 24 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-6-methylsulfonyl-chromen in einer Lösung aus 240 ml DMSO und 3,8 ml Wasser werden bei 15° portionsweise 38 g (0,2 Mol) frisch aus Wasser kristallisiertes N-Bromsuccinimid eingetragen. Der Niederschlag wird in Essigester gelöst. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 140-141°C
3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxi-6-methylsulfonyl-2H- benzo[b]pyran
Zu einer Lösung von 26,8 g (0,08 Mol) 3-Brom-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol in 250 ml DMSO werden bei 20° portionsweise e,6 g (0,2 Mol) 80 %iges NaH eingetragen. Nach zweistündigem Rühren bei 20° wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, neutral gewaschen und aus Essigester umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 165°.
(3R*,4S*,3′S*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl- 4-(2′-oxo-3′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Zu einer Lösung von 10,2 g (0,04 Mol) 3,4-Dihydro-2,2- dimethyl-3,4-epoxi-6-methylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran und 4 g (0,04 Mol) rac. 5-Methyl-2-pyrrolidon in 50 ml DMSO werden bei 20° 1,5 g (0,05 Mol) 80%iges NaH eingetragen. Man erhitzt 30 Minuten auf 45°C, läßt 5 Std. bei 20° rühren und gießt in Eiswasser ein. Es wird mit Aktivkohle geklärt und das Produkt ausgesalzen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Diastereomer A wird über eine Kieselgelsäule mit Ethanol/Essigester/Toluol/Petrolether 2 : 2 : 1 : 1 abgetrennt und aus Essigester umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp.: 190-193°
NMR (d₆-DMSO) CH₃-Signale: w 0,74 (3 H, d), 1,18 (3 H, s), 1,47 (3 H, s).
Herstellung des Ausgangsmaterials
p-Methylsulfonyl-1-dimethylpropargylether erhält man aus p-Methylsulfonylphenol und 3-Methyl-3-chlorbutin in an sich bekannter Weise.
Schmp.: 64-65° (aus wenig Petrolether)
2,2-Dimethyl-6-methylsulfonylchroman erhält man durch Erhitzen des p-Methylsulfonyl-1-dimethylpropargylethers in 1,2-Dichlorbenzol auf 180°.
Schmp.: 98-99° (aus Diisopropargylether)
Erfindungsgemäß können außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen der Formel I erhalten werden:
 1. (3R*, 4S, 5R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2′- 5-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
 2. (3R*, 4S*, 5′S*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-7-methoxy-4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)- 2H-benzo[b]pyran-3-ol,
 3. (3R*, 4S*, 4′S*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- hydroxy-4-[2′-oxo-4′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
 4. (3R*, 4S*, 3′R*)-3,4-Dihydro-2,2-diethyl-6-nitro-4[2′- oxo-3′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
 5. (3R, 4S, 5′R)-7-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6- nitro-4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
 6. (3R*, 4S*, 5′S*)-3,4-Dihydro-2-methyl-2-ethyl-6-phenylsulfonyl- 4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
 7. (3R, 4S,′R)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-tolylsulfonyl- 4-[2′-oxo-4′-propyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
 8. (3R*, 4S*, 3′S*)-3,4-Dihydro-2,2-diethyl-6-[p-nitro]- phenylsulfonyl-4-[2′-oxo-3′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H- benzo[b]pyran-3-ol,
 9. (3R*, 4S*, 3′R*,4′S*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[p- cyano]-phenylsulfonyl-4-[2′-oxo-3′-methyl-1- pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
10. (3R*, 4S*, 5′R*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[p-chlor]- phenylsulfonyl-4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H- benzo[b]pyran-3-ol,
11. (3R*, 4S*, 3′R,4R)-3,4-Dihydro-2,2-methyl-2-propyl)- 6-[p-methoxy]phenylsulfonyl-4-[2′-oxo-3′-methyl-4′-ethyl- 1-pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
12. (3R′, 4S*, 4′R*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl- carbonyl-4-[2′-oxo-4′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
13. (3R, 4S, 5R)-3,4-Dihydro-2,2-Diethyl-6-[p-nitro]- phenylcarbonyl-4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H- benzo[b]pyran-3-ol,
14. (3R*, 4S*, 3′R*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[p-cyano]- phenylcarbonyl-4-[2′-oxo-3′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H- benzo[b]pyran-3-ol,
15. (3R*, 4S*, 5′R*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[p-chlor]- phenylcarbonyl-4-[2′-oxo-5′-ethyl-1-pyrrolidinyl]-2H- benzo[b]pyran-3-ol,
16. (3R*, 4S*, 5′R*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl- 4-[2′-oxo-5′-methyl-1-morpholinyl]-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
17. (3R*, 4S*, 6′R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- [2′-oxo-6′-methyl-1-piperazinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
18. (3R*, 4S*, 2′R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- [4′oxo-2′-methyl-3-thiazolidinyl]--2H-benzo[b]pyran-3-ol,
19. (3R*, 4S*, 6′R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-diethyl-4- [2′-oxo-6′-methyl-1-piperidinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
20. (3R*, 4S*, 2′R*)-2,2-Diethyl-3,4-dihydro-6-[p-chlor- phenylsulfonyl-4-(2′-methyl-4′-oxo-3-oxazolinyl)-2H- benzo[b]pyran-3-ol.
Beispiel 5 (3R*,4S*,5′S*)-2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4- [2′-oxo-5′-methyl-1′-pyrrolidinyl)-2H-Benzo[b]pyran-3-ol und (3R*,4S*,5′R*)-2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl- 4-[2′-oxo-5′-methyl-1′-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol
Zu einer Lösung von 9,6 g 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol in 60 ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,62 g (0,0675 Mol) NaH in Form einer 80%igen Suspension sowie 10,3 g (0,11 Mol) (±)-5- Methyl-2-pyrrolidinon und rührt die Mischung 4 h bei 40°. Anschließend gibt man die Mischung auf Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird neutral gewaschen, getrocknet und der Chromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Toluol/Methylenchlorid/Methanol 10 : 1 : 1 unterworfen. Als erstes Hauptprodukt wird dabei das (3R*,4S*,5′R*)-2,2- dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4-(2′-oxo-5′-methyl-1′- pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol eluiert: Schmp.: 214- 15°C; NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 1,17; 1,27; 1,4 (s, s, s; 9 H, 2,2-Dimethyl und 5-Methyl).
Als zweites Hauptprodukt erhält man das langsamer laufende (3R*,4S*,5′R*)-2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl- 4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol, Schmp.: 244-245<C; NMR (d₆-DMSO) δ (ppm): 0,73 (d, 3 H, 5′-CH₃).
Herstellung des Ausgangsmaterials
3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl- 2H-benzo[b]pyran-4-ol erhält man aus 2,2-dimethyl-7- methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen und N-Bromsuccinimid in einem 9 : 1-Dimethylsulfoxid/H₂O-Gemisch.
Schmp.: 202- 203°C.
2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen erhält man aus 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman mit Pyridin/Phosphoroxychlorid in Benzol.
Schmp.: 140-141°C.
2,2-Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-phenylsulfonylchroman erhält man aus 2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman- 4-on mit Natriumborhydrid in Methanol.
Schmp.: 146-147°C.
2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman-4-on erhält man aus Phenylsulfonylchlorid, 2,2-Dimethyl-7-methoxychroman- 4-on und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid.
Schmp.: 223-225°C.
Pharmakologische Daten
Der Einfluß der Verbindungen auf den arteriellen Blutdruck wurde an narkotisierten normotensiven männlichen Sprague- Dawley-Ratten untersucht. Als Betäubungsmittel wurde Nembutal® in einer Dosis von 70 mg/kg i.p. verwendet. Die Blutdruckmessung erfolgte mittels Katheder in der Arteria carotis mit einem Druckwandler (Statham P 23 Db). Für die i.v.-Applikation wurden die Substanzen in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Konzentration der Stammlösung war 1 mg/ml, wobei die Lösung 15% Dimethylsulfoxid enthielt. Anteile dieser Stammlösung wurden für die Injektion jeweils frisch mit Wasser verdünnt.
Es kamen Konzentrationen von 50 (100), 30 (30) und 10 (10) µg/ml für die i.v.-Applikation, 100 (100), 50 (60) und 30 (30) µg/ml für die i.d.-Applikation zur Anwendung. Die angegebenen Zahlen beziehen sich dabei auf das Experiment a), die in Klammern angegebenen Zahlen auf Experiment b). Die Blutdruckmessung wurde nach 0; 0,2; 0,4; 1; 2; 3; 10; 15 und 30 min nach der i.v.-Applikation sowie nach 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 50 und 60 min nach der i.d.- Applikation vorgenommen. Die ED₂₅-Werte wurden aus dem Minima der jeweiligen Blutdruckkurven bestimmt.
  • a) (±)-(3R*,4S*,5′S*)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 4-[2′-oxo-5′-methyl-1-pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran- 3-ol,
    (Verbindung aus Beispiel 1):
    ED₂₅=19 µg/kg (i.v.), ED₂₅=42 µg/kg (i.d.).
  • b) (-)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1- pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol
    (Beispiel aus J. Med. Chem., 1986, 29, 2194-2201):
    ED₂₅=42 µg/kg (i.v.), ED₂₅=82 µg/lg (i.d.).

Claims (12)

1. N-Benzopyranyllactame der Formel I in welcherR¹für CN, NO₂, SO n -Ar steht; wobei n=1 oder 2, Ar für ein aromatisches oder heteroaromatisches System steht, das unsubstituiert oder durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Reste (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, CN, NO₂, CO-(C₁-C₂)-Alkyl, SO p -(C₁-C₂)-Alkyl, substituiert ist und p für 1 oder 2 steht, R²für H, OH, (C₁-C₂)-Alkoxy, (C₁-C₂)-Alkyl, Halogen oder NR⁵R⁶ steht, wobei R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für H, (C₁-C₂)Alkyl oder (C₁-C₂)-Alkylcarbonyl stehen, R³und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Alkyl mit 1-4 C-Atomen stehen,die obengenannten Bedeutungen von R¹ und R² auch vertauscht sein können,Xfür eine Kette (CH₂) m steht, die durch mindestens 1 und höchstens 2m-1 (C₁-C₂)-Alkylgruppen substituiert ist, sowie durch ein Heteroatom Y in der Bedeutung von O, NR⁷, S unterbrochen sein kann und R⁷ H oder (C₁-C₄)-Alkyl bedeutet und m für 2, 3 oder 4 steht, wobei die Konfiguration an C₃ und C₄ stets entgegengesetzt ist.
2. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat:
R¹, R², R³, R⁴ wie in Anspruch 1 definiert,
X eine Kette (CH₂) m , die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe substituiert ist, sowie durch ein Heteroatom Y, das für O, S oder NR⁷ steht mit R⁷ in der Bedeutung von H oder (C₂-C₄)-Alkyl, unterbrochen sein kann und wobei m für 2, 3 oder 4 steht.
3. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert,
X eine Kette (CH₂) m , die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe substituiert ist wobei m für 3 oder 4 steht.
4. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat:
R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert,
X eine Kette (CH₂) m , wobei m für 3 oder 4 steht, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist.
5. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat:
R¹-R⁴ wie in Anspruch 1 definiert,
X eine Kette (CH₂) m mit m=3 oder 4, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, wobei die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie das des C-4-Atoms des Chromansystems.
6. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat: R¹CN, R²H, R³und R⁴ (gleich oder verschieden) (C₁-C₂)-Alkyl, Xeine Kette (CH₂) m mit m=3 oder 4, die durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom substituiert ist, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, wobei die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie das des C-4-Atoms im Chromansystem.
7. Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten oder Indices folgende Bedeutung hat: R¹SO₂Ar mit Ar gleich Phenyl, das unsubstituiert oder wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist, R²H, CH₃, R³und R⁴ (gleich oder verschieden) (C₁-C₂)-Alkyl, X (CH₂) m mit m=3 oder 4, substituiert durch eine (C₁-C₂)-Alkylgruppe an dem C-Atom, das dem N-Atom des Lactamringes benachbart ist, wobei die Konfiguration dieses C-Atoms dieselbe ist wie die des C-4-Atoms im Chromansystem.
8. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Verbindungen der Formel II in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    umsetzt mit Lactamen der Formel III oder
  • b) Verbindungen der Formel IV in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    umsetzt mit Lactamen der Formel III oder
  • c) Verbindungen der Formel V in der R¹, R², R³ und R⁴ die obengenannten Bedeutungen haben,
    acyliert zu den Verbindungen VI in denen R¹ bis R⁴ und X wie oben definiert sind und Y die Bedeutung einer Fluchtgruppe hat,
    und diese cyclisiert zu den Verbindungen I, oder
  • d) Verbindungen der Formel VII in denen R¹ bis R⁴ und X wie oben definiert sind und Y die Bedeutung einer Fluchtgruppe hat,
    oxidiert zu den Verbindungen I.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 als Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Bluthochdrucks.
11. Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung I nach Anspruch 1.
12. Verfahren zum Behandeln des Bluthochdrucks, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen appliziert.
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