JPS59176282A - 薬理活性を有する化合物の異性体、その製法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学上の活性を有する化学化合物の１種の異
性体、この異性体の製法及びその！！！薬上の用途及び
それらを含む製薬組成物に関する。

ヨーロッパ特許第９９１２号は血圧降下活性を有する化
合物である６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−トランス−４−ピロリジノ−２Ｈ−ベンツｒｂ
Ｌｌビランー３−オール全開示している。それは又（刊
−異性体が（−〕−異性体に比べて高い血圧降下活性を
有していることを開示している。

３−ヒドロキシ、−エーテル又は−エステル基に対し″
ｔトランスであるピロリドン−１−イル又はピペリドン
−１−イル基により４位において置換されていることを
特徴とする３、４−ジヒドロベンゾピラン−３−オール
及び対応するエーテル及びエステルの群に関して１種の
異性体即ち（３Ｒ１４Ｓ）−異性体が他の異性体即ち（
３Ｒ，４Ｓ）−異性体よりも大きな血圧降下活性を有す
ることが令兄い出された。

従って本発明は混合物の４５重量％以内の対応する（３
Ｒ，４ＳＪ−異性体と混合していてもよい式（１） （式中Ｒ１及びＲ２の一つは水素であって他はアル午ル
カルポ゛ニル、アルコ午ジカルボニル、アルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
ン、塩素、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニル
、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アル
コキシスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキ
ルスルホニルアミノであるか又はアミノスルフィニル、
アミノスルホニル又はアミノカルボニルであってアミン
部分が１個又は２個のアルキル基により置換されていて
もよく又はアルキルフィニルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ又はアルコキ
シスルホニルアミノであるか又はアルキルカルボニル、
ニトロ又はシアノにより末端が置換されているエチレニ
ルであるか又は−〇（アルキル３ＮＯＨ又は−〇（アル
キル）ＮＮＨ２であってアルキル基又はアルキル含有基
ノアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有している群か
ら選ばれ： Ｒ３″′、及びＲ４の一つは水素又は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルであって他は１〜４個の炭素原子を
有するアルキルであるか又はＲ３及びＲイは一緒になっ
て０２−５ポリメチレンであシ；Ｒ５は水素、１〜３個
の炭素原子を有するアルキル又は１〜８個の炭素原子を
有するアシルであり；そして ｎは１又は２である） の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体を提供するっ式（Ｈ
の化合物のよシ活性のある（３８．４ＲＪ−異性体は式
（旧 （式中置換基は式（１）で定義した通９でｂる）の異性
体である。

式（１）の化合物のより活性のある（３Ｓ、４Ｒ１−異
性体は負の旋光（ｏｐｔｉｃａｔｒｏｔａｔｉｏｎ　）
を有する式（ｊ１１ン の化合物の鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ　）と同
一の立体配置（’ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ　）を有
する０式（ｉ［ｌ）のＯＨ及びピロリドン−ニーイル基
は互にトランスである。式（１旧の化合物はトランス−
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン−３−オールである。

式（１）の化合物の他の異性体即ち（３Ｒ，４ＳＪ−異
性体は式（ｌｉ）の化合物の、他の鏡像異性体即ち正の
旋光含有する鏡像異性体と同一の立体配置を有する。

式（ＩＩ）の異性体の群は各異性体が負の旋光合有し即
ち（−）−異性体であるものでめる。他の異性体は正の
旋光を有し即ち（十）−異性体である。

３−及び４−中心における式（１）の化合物の各異性体
の絶対的な配置は有利にはその異性体の単離されたジア
ステレオマー朕導体のきまりきったしかも通常のＸ線結
晶学的分析によシ求められそして異性体及びその誘導体
の３−及び４−中心における配置は同一である。例えば
Ｒ５がＨでめる式（１）のｆヒ合物の異性体は３−及び
４−中心の配置を保持しつつキラルエステルｆヒ削と反
応してその異性体のジアステレオマーエステル誘導体を
形成する。これは結晶性固体として単離されそして結晶
は次のＸ線分析に用いられる。前記で定義された如＜Ｉ
（５がアルキル又はアシル基である式（１，１の化合物
の異性体は３−及び４−中心の配置全保持しつつＲ５が
Ｈである式（Ｉ）の化合物の対応する異性体へ通常のや
多方で転換される。これは次に誘導体にされそしてその
絶対的配置は前述の如く求められる。

式（ｍ）の１８合物の任意の同様にして分割且単離され
た鍾像！４性体又は任意の式（旧の化合物の旋光は通常
の方法によりきまったや多方で求められる０ 式＜ＩＩの化合物の異性体のジアステレオマー誘導体の
分離法及び式（１）の化合物の異性体の分割法は以下の
通９である。

Ｒ＋　　及びＲ２の一つは水素である。他は好ましくは
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ又
はシアノ特にニトロ又トまシアノの群力）ら選ばれる。

Ｒ１及びＲ２の他の基に関してアノしキノし基又（まア
ルキル含有基のアルキル部分は好ましくシまメチル又は
エチルであるＯ Ｒ２が水素であってＲ＋　　が前述した女口き置換基の
群から選ばれるのが好ましい。Ｒ２ｆｒ：水素であって
Ｒ］　がニトロ又はシアノであるの力；特に好ましい、
又Ｒ２が水素であってＲ１力；アセチノしであるのも好
ましい。

Ｒ３及びＲ４は好ましくはともＫｌ〜４個の炭素原子を
有するアルキルである。特にそれら（嘘それぞれメチル
又はエチル好ましくシまそれぞれメチルである。

Ｒ５がアルキルのときその好ましい例トまメチノし、エ
チル及びｎ−プロピルであってその中でメチＡが最も好
ましい。Ｒ５がアシルのとき好ましい群は未置換のカル
ボン酸アシル例えば脂肪族アシル又はペンシルである。

しかしＲｓｋま好ましくシま水素である。

好寸しくは式（口の化合物の（３８，４Ｒ）−異性体は
０〜４０％、０〜３０％、０〜２０％又は０〜１０％の
対応する（３’Ｒ，４Ｓｌ−異性体を含む形である０さ
らに好ましくは（３Ｓ、４Ｒ）−異性体は０〜５％の対
応する（、３Ｒ，４Ｓ）−ゲＩ−性体を含む形である。

最も好ましくは（３Ｓ。

４　Ｒｒ−異性体が０％又は検知し得ない量の対応する
（３Ｒ，４Ｓ）−異性体を含む形である。前述の全ての
％は混合物の重量％である。（３Ｒ１４ＳＪ−異性体の
存在は例えば（３Ｓ、４Ｒ１−異性体の純粋なサンプル
の旋光と異性体混合物のサンプルのそれとの比較により
又はキラルシフト試薬又はキラル分離剤の存在下の異性
混合物のサンプルの’Ｉ（ｎｒｎｒスペクトルによりき
まったやり方で検知される。

本発明は文武（口の１６合物の（３Ｓ、４Ｒ）−及び（
４Ｓ、３Ｒフ一異性体の混合物を（３Ｓ。

４Ｒ＋−異性体を主として含む分割画分がその分割画分
の４５重置火以内の対応する（３Ｒ，４ＳＪ−異性体を
含んでいてもよい程度に分割し；そして（３Ｓ、４Ｒ）
−異性体中そして存在するならば（３Ｒ，４Ｓ）−異性
体中の任意のＲ５基を他のＲ５基に転換してもよいこと
よりなる混合物の４５重量％以内の対応する（３Ｒ，４
Ｓ）−異性体を混合していてもよい式（１）の１６合物
の（３８゜４Ｒ１−異性体を製造する方法全提供する。

１−分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　）　Ｊという用語は
本明細冑において当業者において用いられている通常の
実際の意味で用いられ部分的分割即ち１ヒ合物の鏡像異
性体の混合物（任意の割合）を２棟の両分に分離しその
１種が最初の混合物に対して１種の鏡像異性体において
多いという分割も含む。

式ｔｌ＋の化合物の（３Ｓ、４Ｒ］−及び（３Ｒ１４Ｓ
）−異性体の混合物の分割はキラル誘導剤忙より混合物
を誘導体にして式（１）のｒヒ金物のｕ　Ｗｂ体のジア
ステレオマーの混合物を形成することによシ有利に行わ
れる。混合物の成分は次に通常の如く例えば分別結晶ｆ
ヒにより分離される。分離は完全又は部分的でおって成
る分離づれた両分は全両分の４５重量％以内の＜３Ｒ，
４Ｓ）−異性体のジアステレオマー誘導体よりなる。次
Ｋ（３Ｒ。

４ＳＪ−異性体のジアステレオマー誘導体を混合してい
てもよい所望の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体ノジアステレオ
マー誘導体はｆ３Ｒ，４Ｓｌ−異性体の４５％以内と混
合していてもよい式（Ｈの化合物力所望の（３Ｓ、４Ｒ
）−異性体に転換させられる。

本発明の方法における誘導体ｆヒは好ましくはＲ５が水
素である式（Ｈの化合物の（３８，４Ｒ）−及び（３Ｒ
，４Ｓ）−異性体の混合物について異性体のこの混合物
とアルコール全分解するのに適した光学的に活性な試薬
とを反応はせることにより行われる。この試薬は光学的
に活性な酸又は酸誘導体例えば酸塩化物、酸無水物又は
イソシアナートを含む。好ましい試薬は（−）−α−メ
チルベンジ九イソシアナートである。

分割方法は通常の方法に従って行われる。好ましい試薬
である（−ノーα−メチルベンジルイソシアナートによ
り誘導体の形成は好ましくは不活性溶媒例えばトルエン
中で還流温度で異性体の混合物とともにインシアナート
を加熱することにより行われる。カルバメートの混合物
である得られた残渣は次に通常の如く例えば適当な溶媒
又は溶媒混合物例えば酢酸エチル及びペンタンを用いて
分別結晶ｒヒにより分離される。

この方法で（３８，４Ｒ１−異性体のジアステレオマー
誘導体は工程の条件に応じて（３Ｒ，４Ｓ）−異性体の
ジアステレオマー誘導体と混合していてもよい結晶状物
質として得られそして（３Ｒ，４Ｓ）−異性体のジアス
テレオマー誘導体の残りは母液中に残る。工程の条件は
次の如くして選ばれるのが好捷しい。即ちもし存在する
ならば（３Ｒ，４ＳＪ−異性体のジアステレオマー誘導
体が全結晶状画分の４５％以下に過ぎずそれ故画分はざ
らに分別結晶化する必要なしに前記に定義した所望の形
で式（ＩＪのｒと合物の所望の（３８，４Ｒ１−異性体
を生ずるように転換されるＯ 光学的に活性な試薬はＲ５が水素である式（目の化合物
の（３Ｒ，４Ｓ）−異性体の誘導体を結晶状物質として
始めに単離しそして所望の（３８゜４ＲＪ−異性体の誘
導体が母液中のＣ３Ｒ，４Ｓ）−異性体の誘導体ととも
に（もしあるならば）母液中に残存するようにするもの
であることは理解されよう。＋３Ｒ，４ＳＪ−異性体の
誘導体と混合していてもよい（３Ｓ、４Ｒ１−異性体の
誘導体は通常の方法例えば結晶化によシ母液から単離き
れる。工程の条件は次のように選ばれるのが好寸しいう
即ちもし存在するならば（３Ｒ，４Ｓ）−異性体の誘導
体が母液中に存在する式（１）の（ヒ合物の全誘導体の
４５亀量％以下としての不存在しそのだめ次に母液から
単離される結晶が転換されてざらに分別結晶ｒヒを行う
必要なＬＫ前記に定義した如き所望の形で式（１）の化
合物の所望の（３８，４Ｒ）−異性体を生じζせる。

任意のジアステレオマー誘導体の分離は出来る限シ完全
でそれ数式（１）の１８合物の所望の目的物である（３
Ｓ、４Ｒン一異性体が（３Ｒ，４Ｓン−異性体？出来る
限り少く含む形であるのが好ましいっ 前記に定義した如き所望の形の式（１）のイし合物の（
，３Ｓ、４Ｒ）−異性体への式（目の１８合物の所望の
（３８，４Ｒ１−異性体の（部分的に）分離されたジア
ステレオマー誘導体の転換は通常のや９方で行われる。

例えばジアステレオマー誘導体がエステルのときこれら
は通常のやり方例えば不活性溶媒例えばトルエン中で塩
基例えばトリエチルアミンの存在下それらをトリクロロ
シランとともに加温することによシ加ポ分解される。

ジアステレオマーエステル誘導体を用いる前述の分割の
ための物質がＲ５が水素である式（１）の化合物の（３
Ｓ、４Ｒ１−及び（３Ｒ，４Ｓｌ−異性体の混合物であ
ることは理解されよう。Ｒ５が水素以外である即ち前記
に定義したアルキル又はアシルである式（１）の化合物
の異性体の混合物を分割することが望まれるときとの好
ましい７Ｊ法では先ずそれぞれ通常の脱エーテル比又は
脱エステル化によりＲ５を水素に転換するのが一般に必
要とされ例えば脱エーテル比ヒは式（１）の１８合物の
ジアステレオマーエステル誘導体について前述したよう
に行われる（これらの方法は又下記の全てのＲ５分子内
転換に適用しうるン。

従って前記に定義した形の式（１）の１８合物の（：３
８．４Ｒ）−異性体に４かれる原料は必ずしも式（１〕
の同一の１８合物である必要がないことは理Ｎをれよう
。即ちそれはＲ５基において相違していてもよい。しか
し一般には原料としては目的物と１５で（部分的Ｋ）分
割された形で望まれるのと同一の式（Ｈの１と金物を用
いるのが有利である。

本発明の分割法に用いられる（３８．４Ｒ）−及び（３
Ｒ，４Ｓ、ｌ−異性体の混合物は通常少くとも約５０％
の（３Ｒ，４Ｓ）−異性体を含む。

事実各異性体を約５０％含む混合物は普通式（ｉ）の（
ヒ合物の製造に関する下記の方法の任意の一つから得ら
れる。

式（１）の１８合物の異性体の（部分的な）分割がＲ５
が水素である式（目の化合物のジアステレオマーエステ
ル誘導体を用いて行われるときＲ５水素原子全前記に定
義した他のＲｓ　’に転換することが望まれる。

分割生成物中のＲ５水素原子は通常の方法により前記に
定義したアルキル又はアシルに転換きれる。（これらの
方法は又下記の全てのＲ５分子内転換に適用されうる）
。

好ましくはアルキルｒヒ削は沃化アルキルであって反応
は塩基例えばカリウムｔ−ブト午シトの存在下不活性溶
媒例えばトルエン中で行われる。

好ましくはアシル化剤はカルホン酸又はその誘導体であ
り反応は縮合促進剤例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下非ヒドロキシル溶媒中で行われる。

Ｒ５が水素である好ましい場合では勿論どんな次のアル
キルｆヒ又はアシル比の反応も行う必要はない。

式（しの（ヒ合物の所望の目的物（３Ｓ、４ＲＩ−異性
体代対応する（３Ｒ，４ＳＪ−異性体はそれが混合物の
４５重量％以内全形成する程度壕で（３８，４Ｒ）−異
性体との混合物に４人される。

（３Ｒ，４Ｓ）−異性体は（部分的な）分割工程の次の
本発明の方法における任意の段階で混合物に導入きれる
。

従って式（１）の目的（５合物の所望の（３Ｓ、４ＲＪ
−異性体に相当する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体は前記に定
義した程度までその（３８，４Ｒ）−異性体（前記に定
義した（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と既に混合していてもよ
い）Ｋ添加される。

一方式（１）の中間体の（３Ｒ，４Ｓｌ−異性体（例え
ばＲ５が水素であるもの）はそれが混合物の４５重置火
以内を形成する程度まで対応する（部分的に）分割され
た（３Ｓ、４Ｒ）−異性体に添加される。混合物中のす
べ℃のＲ５基は他のＲｓＫ転換されて式（１）の化合物
の所望の目的物＋３８．４Ｒン一異性体に対応する（３
Ｒ，４Ｓ）−異性体を前記に定義したその（３Ｒ，４Ｓ
）−異性体との混合物に導入される。

所望の（３８，４ＲＪ−異性体に対応する任意の（３Ｒ
，４ＳＪ−異性体のそれとの混合物への次の導入がない
ことが好ましいので式（１）の化合物の０ｒ望の＋３８
．４ＲＪ−異性体は（３Ｒ９４Ｓ）−異性体を出来る限
り少く含む形である。

式（１）の化合物の異性体の混合物（普通的５０：５０
の割合）は次の方法１〜４の任意の一つを行うことによ
り得られる。全てのこれらの方法において製造された式
（Ｉ）の任意の化合物においてＲ５は水素でありそれ故
反応生成物はＲ５を予め水素に転換する必要なしＫＲｓ
　が水素である式（口の化合物のジアステレオマーエス
テル誘導体ヲ用いて本発明の好ましい分割法に直接用い
られることが好ましい。

方法１゜式（ＩＶＪ Ｆ（Ｎ（ＣＨ２′）ｎ＋２０ＯＬ】 ４ （ＩＶ） （式中Ｒ，／及びＲ２’の一つが水素又は水素に転換さ
れうる基又は原子であって他はＲ１及びＲ２の他につい
て前記に定義された置換基の群の一つ又はそれに転換し
うる基又は原子でらシ、Ｒ３−Ｒ５及びｎは前記同様で
ありり、は脱離基であり置換きれたアミノ基がＯＨ基に
対してトランスである）の化合物又はその金属塩を環化
し：Ｒ１′及びＲ２’の一つが水素に転換しうる基又は
原子であるときその基又は原子？水素に転換し；Ｒ１′
及びＲ２′の他がＲ＋　　及びＲ２の他について前記に
定義された置換基の群の一つに転換しうる基又は原子で
あるとき定義された置換基の群の一つにその基又は原子
を転換し：そしｔＲｓｅ前記に定義された他のＲ５に転
換してもよい。

脱離基Ｌ１　は二級アミノ求核基によシ置換されうる基
である。この基の好ましい例はヒドロキシそして特ＫＣ
＋−４アルコキシ・例えばエトキシを含む。

環化は通常不活性溶媒例えばキシレン又はトルエン中で
還流下式（ＩＶ）の化合物を加熱することにより行われ
る。

式（■）の金属塩が用いられるときナトリウム塩が好ま
しい。しかし％にすべ℃の脱離副反応がそれにより避け
られるので金属塩を全く用いない方が好ましい。

Ｒ１’又はＲ２’の一つがＲ１又はＲ２について前記に
定義された水素以外の置換基の群に転換しうる基又は原
子の場合この転換は一般Ｋａ業者に周知である。

Ｒ，１又はＲ２’が水素に転換しうる基又は原子である
場合この変換も又一般に当業者に周知である。

例えば水素原子はＲ】′及びＲｚ’の一つが水素である
式（ＩＶ）の化合物を公知の方法でニトロ比することに
よりニトロ基により置換される。アセトアミド基はＲ１
′及びＲ２’　　の一つがアセトアミドである式（ＩＶ
）の化合物を加水分解し、得られたアミン會ジアゾニウ
ム塩に転換しそして最後にそれを還元条件中で分割する
ことにより水素原子により置換でれる。

しかしながら任意の転換は以下に述べるよう（（初めの
段階で行われるのが好オしい。

式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖ） Ｒ４ （式中Ｒ，ｌ　、　Ｒ２／　、　Ｒ３及びＲ４は前記同
様である）の化合物と式（Ｖｌ） ）ｈＮ　　（ＣＨ２）ｎ＋　２　　ＣＯＬ＋　　　（Ｖ
ｉ　）（式中ｎ及びＬｌ　　は前記同様である）の化合
物又はその塩とを反応させ：そして式（ＩＶ）の得られ
た１６合物中のＲ５水素原子全前記に定義した他のＲ５
Ｋ転換してもよい方法によシ製造される。

反応は通常低温、中間の温度又は高温で溶媒中で行われ
る。溶媒はアルコール例えばメタノール又はエタノール
である。

Ｌｌ　　がヒドロキシのとき反応はもし水性炭酸ナトリ
ウムの存在下還流するエタノール中で行われるならば良
好に進行する。Ｌｌ　　が０１−４アルコキシのとき式
（Ｖｌ）の化合物は好ましくは塩の形で用いられそして
反応は好ましくはエタノーノし中の水酸化ナトリウムの
存在下で行われる。

成る条件下では式（■）の１８合物は自発的ＫｋＢ（ヒ
し１式（１）の化合物を形成する０ 式（Ｖ）の化合物は式（■） Ｈ ４ （式中Ｒ＋’　、　Ｒ２’　、Ｒｓ及びＲ４は前記同様
でありヒドロキシ基は臭素原子に対してトランスである
）の化合物と塩基例えば水酸化カリウムとをエーテル又
は水性ジオキサン中で反応させることにより好ましくは
その場で製造される。

一方式（ＩＶ）の化合物は式（■ｌｌ）Ｈ２ （式中Ｒ１’　、　Ｒ２’　、　Ｒ３及びＲ４は前記同
様でめジアミノ基はヒドロキシ基に対してトランスであ
る）の１８合物と式（ＩＸ） Ｒ２（ＣＨ２）ｎ　＋　２　ＣＯＬ　１（ＩＸ）（式中
ｎ及びＬｌ　は前記同様であシＬ２　は脱離基である） の化合物と全反応させ；そして得られた１８合物中のＲ
５水素原子を前記に定義した他のＲｓＫ転換してもよい
方法によシ製造される。

脱離基であるＲ２　は−級アミノ求核基によシ置換され
うる基であるＯこの基の好ましい例はハロゲン例えば塩
素及び臭素を含むＯ 式（■）の１８合物は式（Ｖ）の化合物とエタノール性
水酸化アンモニウム溶液との反応により製造される。一
方それらは式（Ｘ） ３ （式中Ｒ＋’　＊　Ｒ２’　＋　Ｒ３及びＲ４は前記同
様でありアジド基はヒドロキシ基に対してトランスであ
る）の化合物の亜鉛及び塩酸による還元によって製造さ
れる。

式（Ｘ）の１８合物は次Ｋ例えばジメチルホルムアミド
中でほう酸の存在下ナトリウムアジドとの反応によシ式
（Ｖ）の化合物から製造される。

方法２゜式（ＸＩ） Ｒ４ （式中Ｒ＋　’　、　Ｒ２’　、　Ｒ３〜Ｒｓ及びｎは
前記同様であシ環状アミツール基はＯＲ５基に対してト
ランスである）の化合物又はその金属塩を酸化し；Ｒ１
′及びＲ２’の一つが水素に転換しうる基又は原子の場
合はその基又は原子を水素に転換し；Ｒ１′及びＲ２′
の他がＲ１及びＲ２の他について前記に定義きれた置換
基の群の一つに転換しうる基又は原子のときその基又は
原子を定義された置換基の群の一つに転換しそしてＲ５
を前記に定義した他のＲ５に転換してもよい。

酸（Ｌは好ま１．＜は金属過沃ｒヒ物例えば過沃（ｂカ
リウムとともに溶媒例えば水性メタノール中で行われる
。

式（ＸＩ）のｆヒ金物は式に＜Ｕ） ）ＩＮ　（ＣＨ２）　　　　ＣＨ（ＱＣ）Ｔ３　）２ｎ
＋２ ４ （式中Ｒ＋’　、　Ｒ２’　、　Ｒ３〜Ｒｓ及びｎは前
記同様であり置換されたアミン基はＯＲｓ基に対してト
ランスである） の化合物を酸の存在下ｍ（ヒすることにより製造される
。

式（刈）のｆヒ合物は次に式（Ｖ）の化合物と式（Ｘｌ
ｌｌ）ＦＴ２Ｎ　（ＣＨ２）　　　ＣＨ（０ＣＨ３）　
２　　（Ｘｌｌｌ）ｎ＋２ （式中ｎは前記同様である） のｆヒ合物とを反応させることにより製造される。

方法３゜式（Ｖ）の化合物と式（ＸＩＶ）（式中ｎは前
記同様である）の陰イオンとを反応式せ：Ｒ】′及びＲ
２′の一つが水素に転換しうる基又は原子であるとき水
ＩＫその基又は原子を転換し：そしてＲ１’及びＲ２’
の他がＲ】　及びＲ２の他について前記に定義された置
換基の群の一つに転換しうる基又は原子であるときその
基又は原子を定義きれた置換基の群の一つに転換し；そ
して得られた化合物中のＲ５水素を前記に定義された他
のＲ５に転換してもよい。

反応は好ましくは塩基例えば水素ｒヒナトリウムの存在
下溶媒例えばジメチルスルホキシド中で行われる。

式（Ｖ）の化合物は式（■）の対応するｒヒ合物からそ
の場で製造される。この場合式（Ｖ）のエポキシドが製
造されるに充分な時間が経過するまで式（Ｘ■）のラク
タム陰イオンを添加しないのが有利である。

４つ式（ＸＶ） ）ＴＮＣＯ（Ｃ）Ｔ２　）ｎ＋２　Ｌ３■ ４ （式中Ｒ］’　、　Ｒ２’　、　Ｒｓ　〜Ｒｓ及びｎは
前記同様でありＲ３は脱離基であり置換されたアミノ基
はＯＲｓ基に対してトランスである） の化合物を環化し：Ｒ】′及びＲ２′の一つが水素に転
換しうる基又は原子の場合その基又は原子を水素に転換
し：そしてＲ１′及びＲ２′の他がＲ１及びＲ２の他に
ついて前記に定義された置換基の群の一つに転換しうる
基又は原子の場合その基又は原子を定義された置換基の
群の一つに転換し：そしてＲｓｋ前記に定義された他の
ＲｓＫ転換してもよい。

脱離基Ｌ３　はカルボニル官能基に隣接して二級アミノ
求核基によジ置換されうる基である。好捷しい例は塩素
である。

環化反応は好ましくは塩基例えば水素化ナトリラムの存
在下溶媒例えばジメチノしホノしムアミド中で行われる
。

式（ＸＶ）のｆｌｓ合物は式（■）の化合物と式（ＸＶ
Ｉ）Ｒ３（ＣＨ２）　　　Ｃ０Ｌ４　　　　（ＸＶＩ）
ｎ＋２ （式中Ｌ３　及びｎは前記同様でありＲ４１ま月児離基
である） の１８合物とを反応させそして得られた化合物中のＲ５
水素を他のＲ５Ｋ転換してもよい方法により製造きれる
。

脱離基Ｌ４　はカルボニル官能基に隣接しているとき一
級アミノ求核基によシ置換されうる基である。

反応は好１しくは水性塩基例えば水性水酸ｆヒナトリウ
ムの存在下溶媒例えばグロロホノしム又には塩化メチレ
ン中で行われる。

式（Ｖ）のエポキシドとの反応においてトランス異性体
が特異的に形成てれる。

式（ＶＵ）の化合物は公知の方法によシ製造される０図
により示するこの方法は次の通９である。

４ Ｈ （λ）室温：メタノール中のＮａＯＨ／４．０％水酸［
ヒベンジルトリメチルアンモニウム； （ｂ）Ｏ−ジクロロベンゼン中の加熱；（ｃ）Ｎ−プロ
モサクシンイミド／ジメチルスルホキシド／水； （ｄ）四塩化炭素中の臭素；そして （ｅ）アセトン／水。

ト述の方法は環形成に利用される２箇所のため反応（ｂ
）中ｆヒ合物の混合物を生成する。それ故反応（ｃ）又
は（ａ）前に例えばクロマトグラフィにより望ましくな
い化合物のすべても−除くのが賢明である。

式（ＩＶ）又は（ＸＶ）の１８合物のｌＪｆヒ後又は式
（Ｘ］）のｆし合物の酸化後又は式（Ｖ）の化合物と式
（ＸＩＶ）の陰イオンとの反応後幕又は原子Ｈ、を又は
Ｒ２’の水素への父はＲ４及びＲ２の他について規定さ
れた置換基の群の一つへの転換を行う代りに任意のこの
転換が早い段階成るべく前記の反応（ｂ）後に生成てれ
るクロメンについて行われるのが極めて好捷しい。換言
すれば本発明の方法に関してＲ３′及び１ζ２′がそれ
ぞれＲ１及びＲ２であるのが好ましい０ 式（１）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体は対応する
（３Ｒ，４Ｓ）−異性体よりも優れた血圧降下活性を有
する。それ故この異性体は前記に定義した対応する（３
Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合されていてもよｆｌぐ高血圧
の治療に有用である。

従って本発明は異性体の混合物の４５重量％以内の対応
する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合していてもよい式（
Ｉ）の１８合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体と製薬上許容
しうる担体とよりなる製薬組成物である。特に本発明は
異性体混合物の４５重量％以内の対応する（３Ｒ，４Ｓ
）−異性体と混合していてもよい抗高血圧に有効な量の
式（１）の１８合物の（３８，４Ｒ）−異性体と製薬上
許容しうる担体とよυなる抗高血圧製薬組成物を提供す
る。

本組成物は好ましくは経口投与用ＫＪれる。Ｃ７かしそ
れらは投与の他の態様例えば心臓疾患のある患者用の非
経口投与にもされうるう 本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座
薬、再生しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経口
溶液又は懸濁液の形である。

投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与物
の形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与物の形は錠剤及びカプセルであり
通常の賦形剤例えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニ
ルピロリドン；充填剤例えば乳糖、砂糖、とうもろこし
でん粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；
錠剤用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤
例えばでん粉、ポリビニルとロリドン、ナトリウムでん
粉りリコラート又は微結晶性セルローズ；又は製薬上許
容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェート
を含む。

固体の経口用組成物は混合、充填、打錠などの通常の方
法により製造される。反復された混合操作が用いられて
多量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分
布きせる。この操作は勿論当業者にとり当り曲のことで
ある。錠剤は通常の製菓業において公知の方法にょシ特
に腸溶性被膜によりコーティングされる。

一口用液剤は例えばエマルジョン、シロップ、又はエリ
キシルの形であるか又は使用前水又は他の適白な媒体に
より再生しうる乾燥生成物として提供される。この液剤
は通常の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロ
ップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ステアリン
酸アルミニウム、ゲル、水素化食用脂肪；乳（ヒ削例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビア
ゴム；非水性媒体（食用油分含む）例えばアーモンド油
、分留されたココナツツ油、油状エステル例えばグリセ
リンのエステル、ブロビレンクリコ〜ル又はエチルアル
コール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロ千
ジベンゾエート又はソルビン酸：そしてもし望むならば
通常の香料又は着色剤を含む。非経口用投与に関して液
状の単位投与物の形が本ｆと金物及び滅菌媒体を利用し
て製造されそして用いられる濃度に応じて媒体中に懸濁
されるか又は溶解される。溶液の製造に当、って本化合
物は注射雨の水に溶解され適轟なバイアル又はアンプル
に注入される前に滅菌濾過され゛そ［−て密封される。

有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤が媒
体中に溶解される。安定性を増大するために本組成物は
バイアルに注入された後ＶＣ凍結でれそして水が真空下
除去される。

非経口用懸濁液は実質的に同じやり方で製造されるが但
し本化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして
滅菌は濾過によｐ達成されない。本化合物は減作媒体に
懸濁される前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌され
る。有利には表面活性剤又は湿潤剤が本組成物に含まれ
て本化合物の均一な分散を助ける。

本組成物は投与法に応じて０．１〜９９重量％好ましく
は１０〜６０重量％の活性物質を含む。

本発明はさらに異性体の混合物の４５重量％以内の対応
する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合していてもよい抗高
血圧に有効な量の式（１）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−
異性体又は本発明の製薬組成物を病気にかかっている哺
乳動物に投与するととよシなる人間を含む哺乳動物の高
血圧の予防又は治療を行う方法を提供する。

有効量は本発明のｆヒ合物の相対的有効性、治療きれる
高血圧の程度及び患者の体重に依存する。

しかしながら本発明の組成物の単位投与物の形は本発明
の化合物ｅ　０．５〜１００■そしてさらに普通には１
〜５０■、例えば１〜１０■例えばｌ。

２．５又はｌＯ■を含む。この組成物は毎日の投与量が
７０に９の成人について１〜ｉｏｏ僧そしてより特別に
は１〜１ｏｒｙ？であるやり方で１日１〜６回よシ普通
には１日１〜４回投与されるっ本発明はきらに高血圧の
治療又は予防に用いられる異性体混合物の４５重量％以
内の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体を混合していても
よい式（１）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体を提供
する。

次の実施例は式（１）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性
体の分割を説明する。

実施例 ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチルート
ランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｆ
（−ベンツＣｂ〕ピランー３−オール（１） トルエン（１６０ｍｌ　）中の表題化合物（１６６ｍ　
Ｍ　）及び（−）−α−メチルペンシルイソシアナート
（１９，３ｍＭ）の混合物を４３時間還流し次Ｋｍ発さ
せてカムを得た。酢酸エチル・ペンタンによる分別結晶
により２１％の収率で表題化合物の（−）異性体のカル
バメートを得た。〔α〕２６（アセトラ）−１４，２４
°。母液から誘導された油の結晶化により同様に１４％
の収率で表題化合物の（＋）異性体のカルバメート分得
た。〔α〕Ｒ（アセｉン）−７７，１２°。

前記のカルバメート管それぞれ１６６時間３５ル４０ 及びトリクＯＬＪシラン（２当量）Ｋよる処理により加
７に分解して元のカルビノールに戻した。粗生成ｖＩＪ
紮酢酸エナルにょシ溶離するシリノｙケルのクロマトク
ラフィ゛Ｋｊｌ：ｌ精製して表題ｆヒ金物の純粋な（−
）−異性体Ｉ　ＣαＪｖ　（Ｃ−ＨＣｌ３）　５　Ｚ２
″、Ｍ点２４２〜４℃（６３％））及び表題化合物の（
＋）〜異性体（〔α〕ぎ（　Ｃ　ＨＣｌ３）　＋５　３
．　５°、融点２４３〜５℃６６％））全それぞれ得た
。

下記の化合物音それぞれ分割した。

６−アセチル−３．４−ジヒドロ−２．２〜ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１〜ピペリジニル）−２
Ｈ−ベンツ〔ｂ）ピラン−３−オール（２） ６−アセチル−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ（　ｂ　、Ｅビラン−３−オール（３） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（４） ６−ニトロ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメヲルー　
トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ）ビラン−３−オール（５） ６−ニトロー：３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２
Ｈ−ベンツＣｂＥピランー３ーオール（６） 薬理学上のデータ 収縮期の血圧’ｔ　１．Ｍ．　Ｃ１ａｘｔｏｎ．Ｍ．　
Ｇ．　Ｐａ１ｆｒｅ−”ｙｍａｎ．　Ｒ．　Ｈ．　Ｐｏ
ｙｓｅｒ．　Ｒ．　Ｌ．　Ｗｈｉ　ｔ　ｉｎｇ．　Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ．　３７，　１７９（１９７６）により記載
された尾カフ法の変法によシ記録した。

Ｗ＋Ｗ　　ＢＰ記録計（モデル８００５）を用いてパル
スを表示するのに用いた。全ての測定ｉ１にラットを抑
制ケージに移す前に加熱された環境（３３５±０５℃）
Ｋ置いた。血圧の各測定は少くとも６回の読みの平均で
あった。収縮期の血圧が＞　１　７　０　ｎｒｍＨ９の
自然発生の高血圧のラット（１２〜１８週令）を高血圧
とした。

実施例の化合　　　投与後　　　収縮期の血圧　　　心
拍数の物（１）　　　　　　の時間　　　の変化　　　
　　　変ｆヒ（３８．４Ｒ）　　　（時）　　　　（％
）（２％）−異性体 ラット５匹　　　　　　エ　　　ー５９±４　　　　　
−２±２投与量　　　　　　　　２４″　　−５２±７
　　　　　−６±３ｏ．ａｑ／−ｐ．。

最初の血圧　　　　　　４°　　−３２　　　　　　　
−１５１８０士７ｍｌタ　　　　　　６“　　−２８±
８　　　　　−５土工最初の心拍数　　　　２４°２　
−１４±７　　　　　−３±２５０７士５／分 蒼２匹のラットのパルスは測定不能。

チチ３匹のラットのパルスは測定不能。

０％４匹のラットだけが心拍数及び血圧を測定するのに
用いられ７’ＣＯ 毒性 どんな毒性も上述のテストでは観察でれなかったＯ 代理人　　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名 （Ｃ０７Ｄ　４０５１０４ ３１１１００ ２１１１００　）　　　　　　　　　　　　７１３８−
４Ｃ特許庁渠゛宕　殿 １事件の表阿ぐ クキ　願昭り２−第タクク３３　号 ２　Ｄバの名利・筆硯う奢′１′生ｉ可ろ忙含グ勿１′
にイ套。

事ｆ′Ｉとの関係　土層拉々

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　混合物の４５重量％以内の対応する（３Ｒ１
   ４Ｓｌ−異性体と混合していてもよい式（１）（１） （式中Ｒ］　及びＲ２の一つは水素であって他はアルキ
   ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボ
   ニルオ午シ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シア
   ノ、塩素、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニル
   、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アル
   コキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコ
   キシカルボニルアミノであるか、又はアミノスルフィニ
   ル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであってア
   ミン部分が１個又は２個のアルキル基により置換されて
   いてもよく又はアルキルスルフィニルアミノ、アルキル
   スルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ又は
   アルコキシスルホニルアミノであるか又はアルキルカル
   ボニル、ニトロ又はシアノにより末端が置換されたエチ
   レニルであるか又＋ｔ　−Ｃ（アルキル）ＮＯＦＴ又＆
   ’１ｊ−Ｃ（アルキル）　Ｎ　Ｎ　Ｒ２であってアルキ
   ル基又はアルキル含有基のアルキル部分が１〜６個の炭
   素原子を有する群から選ばれ：Ｒ３及びＲ４の一つは水
   素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって他
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか又ハＲ
   ３及びＲ４Ｉｔｓ−緒になって０２−５ポリメチレンで
   あシ：Ｒ５が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
   ル又は１〜８個の炭素原子を有するアシルであり；そし
   てｎは１又は２であるノの１８合物の（３Ｓ、４Ｒ）−
   異性体。 （２）　　異性体が負の旋光を有する特許請求の範囲第
   （１）項に規定された形の特許請求の範囲第（１）項記
   載の式（目の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体０（３）
   　　異性体が６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−
   ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ〕ピラン−３−オール；６−
   アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
   ンス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−
   ベンツｒｂ］ビランー３−オール；６−シアツー３．４
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−
   オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾＣｂ〕ビラ
   ンー３−オール；６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２
   ，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピ
   ロリジニル１−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール
   ：６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニルノー２
   Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール又は６−ニトロ−
   ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラシス−４−
   （２−オキソ−１−ピペリジニルｌ−２Ｈ−ベンツ〔ｂ
   〕ビラン−３−オール の（３８，４Ｒ）−異性体である特許請求の範囲第（１
   ）項に規定された形の特許請求の範囲第（，１）又は（
   ２）項の何れか一つの項記載の式（１）の１８合物の（
   ３Ｓ、４Ｒ１−異性体。 （４）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
   −２Ｈ−ベンゾｒｂｌピランー３−オールの（３８，４
   Ｒ）−異性体である特許請求の範囲第（１）項に規定し
   た形の特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つ
   の項記載の式ＣＩ）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性体
   。 （５）　　（３Ｓ、４Ｒ）−異性体が０％又は検知し得
   ない量の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合してい
   る特許請求の範囲第（１）項に規定した形の特許請求の
   範囲第（１）〜（４ン項の何れか一つの項記載の式（１
   ）の１８合物の（３Ｓ、４Ｒ］−異性体。 （６）　　特許請求の範囲第（１）項の式（１）の化合
   物の（３８，４Ｒ）−及び（４Ｓ、３Ｒ）−異性体の混
   合物を（３８，４Ｒ）−異性体を主に含む分割画分がそ
   の分割画分の４５重量％以内の対応する（３Ｒ，４Ｓ）
   −異性体を含んでいてもよい程度に分割し、そして（３
   ８，４ＲＪ−異性体そして存在するときには（３Ｒ，４
   Ｓ）−異性体中の特許請求の範囲第（１）項で規定され
   た任意のＲ５基を他のＲ５基に転換してもよいことより
   なる混合物の４５重量％以内の対応する（３Ｒ，４８λ
   −異性体と混合していてもよい特許請求の範囲第（１）
   項記載の式（１）の１８合物の（３８，４ＲＪ−異性体
   を製造する方法。 （７）式（１）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−及び（３Ｒ
   ，４Ｓ）−異性体の混合物が完全に分割されて特許請求
   の範囲第（５）項に規定された形の特許請求の範囲第（
   １）項記載の式（＋）の化合物の（３Ｓ、４Ｒ）−異性
   体を得る特許請求の範囲第（６）項記載の方法。 （８）異性体の混合物の４５重量％以内の対応する（３
   Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合していてもよい特許請求の範
   囲第（１）項記載の式（１ンの１８合物の（３８，４Ｒ
   ）−異性体と製薬上許容しうる担体とよシなる製薬組成
   物。 （９）　　（３，８，４Ｒ）−異性体が０％又は検知し
   得ない量の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合して
   いる特許請求の範囲第（８）項記載の組成物。 ００）特許請求の範囲第（１）項記載の式（しの化合物
   が６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２
   ）Ｔ−ベンツ゛ｒｂＪピランー３−オールである特許請
   求の範囲第（８）又は（９）項の何れか一つの項記載の
   組成物Ｏ αＤ　高血圧の治療又は予防に用いられる混合物の４５
   重置火以内の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異性体と混合し
   ていてもよい特許請求の範囲第（１）項記載の式（Ｉ）
   の化合物のｔ３ｓ、４Ｒ１−異性体。 （１２）式（１１ （ＩＪ （式中Ｒ］　及びＲ２の−っは水素であって他はアル午
   ルカルボ′ニル、アルコキシカルボニル、アルキルカル
   ボニルアミノ、アル午ルヒドロ千ジメチル、ニトロ、シ
   アノ、塩素、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニ
   ル、アルキルスルホニル、アルコ午シスルフィニル、ア
   ルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アル
   キルカルボニルアミノであるが又はアミノスルフィニル
   、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであってアミ
   ノ部分が１個又は２個のアルキル基により置換されてい
   てもよく又はアルキルスルフィニルアミン、アルキルス
   ルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ又はア
   ルコ千ジスルホニルアミノであるが又はアルキルカルボ
   ニル、ニトロ又はシアンにより末端が置換はれているエ
   チレニルであるか又は−〇（アルキル）ＮＯＨ又は−〇
   （アルキル］ＮＮＩ（２であってアルキル基又はアルキ
   ル含有基のアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する
   群から選ばれ； Ｒ３及びＲ４の一つが水素又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキルであって他が１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルであるか又はＲ３及びＲ４は−緒になって０２
   −５ポリメチレンであり；Ｒ５は水素、１〜３個の炭素
   原子を有するアルキル又は１〜８個の炭素原子を有する
   アシルであ夛；そして ｎは１又は２である） の化合物の異性体であってしかも負の旋光を有する式（
   Ｉｌｌ） の化合物の鏡像異性体と同一の立体配置を有しそして混
   合物の４５重量％以内の式（１）の化合物の他の異性体
   と混合していてもよい異性体。 ＋１：３１　　異性体が負の旋光を有する特許請求の範
   囲第（１２１項で規定された形の特許請求の範囲第（１
   ２Ｊ項記載の式（目の化合物の異性体。 αイ）　異性体が６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，
   ２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ビロ
   リジニルンー２Ｈ−ベンン′〔ｂ〕ピラン−３−オール
   ；６−アｔチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメヂル
   ートランス−４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
   ２Ｈ−ベンツｒｂＪビランー３−オール、６−シアツー
   ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
   （２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ二ベンゾｒｂ
   〕ピラン−３−オール、６−７セチルー３，４−ジヒド
   ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オ午ソー
   ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾｒｂ）ピラン−３−
   オール、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
   チル−トランス−４−（２−オキソ−ｊ−ピロリジニル
   ）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール又は６−ニ
   トロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
   −４−４２−オ壬ソー１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベン
   ツｒｂ）ピラン−３−オールの異性体でらシ式［１１［
   ）の特許請求の範囲第０２）項に規定きれた１８合物の
   異性体と同一の立体配置を有する特許請求の範囲第（１
   ２１項に規定きれた形の特許請求の範囲第（１２１項又
   は（ＩＪ）項記載の式（１）の化合物の異性体っαＱ　
   特許請求の範囲第（１２１項に規定きれている式（１［
   １）の化合物の異性体と同一の立体配置を有する６−ジ
   アツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
   −４−（２−オキソ−１−ビロリジニル）　−２Ｉ−（
   −ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールの異性体である特許
   請求の範囲第（１４項に規定きれた形の特許請求の範囲
   第（１ν→４）項の何れか一つの項記載の式（１）の化
   合物の異性体。 （１Ｇ）特許請求の範囲第０２）項に規定されている式
   （ＩＩＩ　ｒの１８合物の異性体と同一の立体配置を有
   する式（Ｈの（ヒ合物の異性体が０％又は検知されない
   量の式（ＩＪの１６合物の他の異性体と混合している特
   許請求の範囲第０２）項に規定された形の特許請求の範
   囲第（１２１〜（１５）項の何れか一つの項記載の式（
   １〕の１６合物の異性体。 （１７）特許請求の範囲第０２）項における式（Ｉ）の
   化合物の２種の異性体の混合物を分割し混合物中の２種
   の異性体がそれぞれ特許請求の範囲第０４項における式
   （ＩＪＩ　Ｊのｆと金物の２種の鏡像異性体と同じ立体
   配置を有し分割は特許請求の範囲第０２ｊ項に規定され
   た式（川）の（ヒ合物の鏡像異性体と同一の立体配置含
   有する式（１）の分割された１６合物の異性体を主とし
   て含む分割画分が分割画分の４５重量％以内の式（１３
   の分割された化合物の他の異性体を含有していてもよい
   程度に行われ；そして特許請求の範囲第０２）項に規定
   された式（１）の化合物の鏡像異性体と同じ立体配置を
   有する式（目の分割された化合物の異性体中そしてもし
   存在すれば式（＋１の分割された１８合物の他の異性体
   中の特許請求の範囲第（１）項に規定された任意のＲ６
   基を他のＲ５基へ転換してもよいことよりなる異性体が
   特許請求の範囲第０４項に規定された式（ＩＩＩ）のｒ
   ヒ金物の鏡像異性体と同一の立体配置を有ししかも特許
   請求の範囲第（１２１項に規定でれた形でらる特許請求
   の範囲第（１２１項記載の式（１）の（１６合物の異性
   体を製造する方法。 （１，８１式（１）の化合物の異性体の混合物が完全に
   分割されて特許請求の範囲第０６）項に規定された形の
   特許請求の範囲第０２）項に規定された式（ｉｌｌ）の
   化合物の鏡像異性体と同一の立体配置含有する特許請求
   の範囲第０２項記載の式（１）の（ヒ合物の異性体を得
   る特許請求の範囲第０７）項記載の方法っα唾　異性体
   の混合物の４５重量％以内の式（１）の化合物の他の異
   性体と混合していてもよい特許請求の範囲第０２）項に
   規定された式（ＩＩＩ）の化合物の鏡像異性体と同一の
   立体配置を有する特許請求の範囲第０２）項記載の式（
   １）の化合物の異性体と製薬上許容しうる担体とよりな
   る製薬組成物。 ｆ２＋ｌｉ　　特許請求の範囲第０２）項に規定されだ
   式（１１１１の化合物の鏡像異性体と同一の立体配置を
   有する特許請求の範囲第０２）項記載の式（Ｉ）の化合
   物の異性体が０％又は検知されない量の式（１）の化合
   物の他の異性体と混合している特許請求の範囲第０９項
   記載の組成物。 （２、特許請求の範囲第（１２）項記載の式（１）の化
   合物が６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
   −２Ｈ−ベンゾｒｂ］ピランー３＝オールである特許請
   求の範囲第（１９）又は（２Ｏｉ項の何れか一つの項記
   載の組成物。 （２２高血圧の治療又は予防に用いられる混合物の４５
   重量％以内の式＜１）の化合物の他の異性体と混合して
   いてもよい特許請求の範囲第（１２）項に規定された式
   （Ｉｎ）の化合物の鏡像異性体と同一の立体配置を有す
   る特許請求の範囲第０２１項記載の式（１）の化合物の
   異性体０ Ｉ２３　　混合物の４５重量％以内の対応する（３Ｒ９
   ４Ｓ　）　（＋１−異性体と混合していてもよい式（１
   １ （式中Ｒ１及びＲ２の一つは水素であって他はアルキル
   カルボニル、アルコ千ジカルボニル、アルキルカルボニ
   ルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ
   、塩素、トリフルオロメチル、アルキルスルフィニル、
   アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アルコ
   キシスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコ午
   ジカルボニルアミノであるが又はアミノスルフィニル、
   アミノスルホニル又はアミノカルボニルであってアミン
   部分が１個又は２個のアルキル基により置換されていて
   もよく又はアルキルスルフィニルアミ八アルキルスルホ
   ニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ又はフルコ
   キシスルホニルアミノであるが又はアル午ルカルボ゛ニ
   ル、ニトロ又はシアノにょシ末端を置換されたエチレル
   であるが又は−〇（アル主Ａ　Ｊ　Ｎ　ＯＦ（又は−〇
   （ア／Ｌ　キル）　ＮＮ　Ｒ２テロってアルキル基又は
   アルキル含有基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を
   有する群から選ばれ： Ｒ３及びＲ４の一つは水素又は１〜４個の炭素原子を有
   するアルキルであって他は１〜４例の炭素原子を有する
   アルキルであるか又はＲ３及びＲ４は−緒になってＣ２
   ５ポリメチレンであり；Ｒ５ハ水素、１〜３個の炭素原
   子を有するアルキル又は１〜８個の炭素原子を有するア
   シルであり；そして ｎは１又は２である〕 の化合物の（３８，４Ｒ）（−）−異性体。 （２４）異性体が６−ジアツー３，４−ジヒドロ＝２．
   ２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
   リジニル］−２Ｈ−ベンゾｒｂ］ピラン−３−オール、
   ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−４−（２−オキソ−■−ピペリジニル］−２
   １（−ベンゾｒｂ］ピランー３−オール、６−シアツー
   ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４，
   −（２−Ｊ−千ンーエーピペリジニルンー２Ｈ−ベンゾ
   ｃｂ〕ピラン−３−オール、６−アセチル−３，４−ジ
   ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキ
   ソ−■−ピペリジニルンー２Ｈ−ベンツ（ｂ’：Ｊピラ
   ン−３−オール、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，
   ２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１＝ピロ
   リジニル）−２Ｈ−ベンゾｒｂ］ピランー３〜オール又
   は６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
   トランス−４−（２〜オ牛ソー１−ピペリジニル）〜２
   Ｈ−ベンツ゛［ｂ〕コピラン３〜オールの（−）異性体
   である特許請求の範囲第（１）項に規定された形の特許
   請求の範囲第（２３ｊ項記載の式（１）の化合物の（−
   ）−異性体っ （２５）　　６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
   ジメチル−トランス−４〜（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル）−２Ｈ−ベンゾ「ｂコピラン−３−オールの（−
   ）−異性体である特許請求の範囲第１２３）項に規定き
   れた形の特許請求の範囲第ｃ躾は（２４）項の何れが一
   つの項記載の式（１１のｒｂ合物の（−）−異性体。 （２１；Ｉ　　（−）〜異性体が０％又は検知し得ない
   量の対応する（＋ノー異性体と混合している特許請求の
   範囲第Ｇ２３１項に規定された形の特許請求の範囲第（
   ２：（Ｉ〜（２５）項の何れが一つの４項記載の式中の
   化合物の（−〕−異性体っ （２力　　特許請求の範囲第（２■の式（１）のｆｌｌ
   ｆ−物の（−〕−及び（＋ノー異性体の混合物を（−）
   −異性体を主として含んでいる分割画分が分割画分の４
   ５重量％以内の対応する（＋）−異性体全含んでい、で
   もよい程度に分割し；そして（−〕−異性体中そして存
   在するならば（＋）−異性体中の特許請求の範囲第（２
   ９項に規定これた任意゛のＲ５基を他のＲ５基に転換し
   てもよいことよりなる混合物の４５重量％以内の対応す
   る（＋）−異性体と混合していて□もよい特許請求の範
   囲第（２３）項記載の式（ＩＪのｒヒ合物の（−ノー異
   性体を製造する方法。 （２８）式（Ｉ）の化合物の（−）−及び（＋）−異性
   体の混合物が完全に分割されて特許請求の範囲第（２６
   ）項に規定された形の特許請求の範囲第（２３）項記載
   の式（１）のｆヒ合物の（−ノー異性体を得る特許請求
   の範囲筒端項記載の方法。 （２９１異性体の混合物の４５重量％以内の対応する（
   ＋）−異性体と混合していてもよい特許請求の範囲第（
   ハ）項記載の式（１）の化合物の（−）−異性体と製薬
   上許容しうる担体とよ、！ｌｌｌなる製薬組成物０ ３片（−）−異性体が０％又は検知し得ない量の対応す
   る（十］−異性体と混合している特許請求の範囲第い）
   項記載の組成物。 （３１）　　特許請求の範囲第（２３）項記載の式（１
   ）の化合物が６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
   ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
   ニル）−２Ｈ−ベンゾＣｂ３ピランー３−オールである
   特許請求の範囲第（２９）又は（３０）項の何れか一つ
   の項記載の組成物。 （３り　　高血圧の治療又は予防に用いられる混合物の
   ４５重量％以内の対応する（＋１−異性体と混合してい
   てもよい特許請求の範囲第（ハ）項記載の式（１）の化
   合物の（−）−異性体。