FI92064B - A process for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams - Google Patents
A process for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams Download PDFInfo
- Publication number
- FI92064B FI92064B FI880468A FI880468A FI92064B FI 92064 B FI92064 B FI 92064B FI 880468 A FI880468 A FI 880468A FI 880468 A FI880468 A FI 880468A FI 92064 B FI92064 B FI 92064B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- benzo
- compounds
- pyran
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
9206492064
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyra-nyylilaktaamien valmistamiseksiProcess for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi, joilla on kaava 1 (>The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams of the formula 1 (>
10 R1 s A10 R1 s A
1διΥ°Η 15 * jossa R1 on CN, SOj-C^g-alkyyli tai S02-fenyyli, R2 on H tai Cj.j-alkoksi, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja ne ovat C^-alkyylejä ja X on (CH2).-ketju, joka on substituoitu yhdellä C^j-alkyyliryhmällä, ja m on 3 tai 4, jolloin kon-20 figuraatio C3:n ja C4:n kohdalla on aina vastakkainen.Wherein R 1 is CN, SO 2 -C 1-6 alkyl or SO 2 -phenyl, R 2 is H or C 1-6 alkoxy, R 3 and R 4 are the same or different and are C 1-6 alkyl and X is ( A CH 2) chain substituted by one C 1-6 alkyl group, and m is 3 or 4, the configuration for C 3 and C 4 always being opposite.
Kaavan I mukaisen 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraani-järjestelmän (jota jäljempänä nimitetään myös "kromaani-järjestelmäksi") C-atomit 3 ja 4 ovat substituoituja asymmetrisesti. Keksinkö koskee vain sellaisia yhdisteitä, ” 25 joissa näissä keskuksissa on vastakkaiset konfiguraatiot.The C atoms 3 and 4 of the 3,4-dihydro-2H-benzo [b] pyran system of formula I (hereinafter also referred to as the "chroman system") are asymmetrically substituted. The invention relates only to compounds in which these centers have opposite configurations.
Tämä tarkoittaa sitä, että substituenttina kohdassa C-4 oleva laktaamirengas ja kohdassa C-3 oleva OH-ryhmä ovat aina orientoituneena toisiinsa nähden trans-asemassa.This means that, as a substituent, the lactam ring at C-4 and the OH group at C-3 are always oriented relative to each other in the trans position.
Edellä mainittu symbolin X määritelmä tarkoittaa sitä, 30 että lisäksi laktaamirengas sisältää vähintään yhden, kor- .* keintaan kuitenkin m kappaletta (jolloin symbolilla m on • » edellä mainittu merkitys) kiraalisia C-atomeja. Keksintö koskee tällöin sekä yhdisteitä, joissa on R-rakenteisia keskuksia, että yhdisteitä, joissa on S-rakenteisia kes-35 kuksia. Sama pätee myös siihen tapaukseen, että R1, R2, R3 2 92064 tai R4 sisältävät asymmetriakeskuksia tai muodostavat itse substituentteina asymmetriakeskuksen. Yhdisteet voivat tällöin esiintyä optisina isomeereinä, diastereoisomee-reinä, rasemaatteina tai myös näiden seoksena.The above-mentioned definition of the symbol X means that, in addition, the lactam ring contains at least one, at most m, (in which case the symbol m has the above-mentioned meaning) chiral C atoms. The invention then relates both to compounds having R-structured centers and to compounds having S-structured centers. The same is true in the case where R1, R2, R3 292064 or R4 contain centers of asymmetry or themselves form a center of asymmetry as substituents. The compounds can then exist as optical isomers, diastereoisomers, racemates or also as a mixture thereof.
5 Aivan erityisen edullisia ovat sellaiset yhdisteet (I), joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ketjua {CH2)m, jolloin m tarkoittaa lukua 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)alkyyliryh-mällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaarnirenkaan N-10 atomin vieressä.Very particularly preferred are those compounds (I) in which the symbols R1 to R4 have the meanings given above and X represents a chain (CH2) m, where m represents a number 3 or 4, which chain is substituted by a (C1.2) alkyl group in its At the C atom adjacent to the N-10 atom of the lactar ring.
Erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ketjua (CH2)n, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, 15 joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin si ten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio.Particularly preferred are those compounds in which the symbols R1 to R4 have the meanings given above and X represents a chain (CH2) n in which m is 3 or 4, which chain is substituted by a C1-4alkyl group at the C atom which is N in the lactam ring. adjacent to the atom, namely that the configuration of this C atom is the same as the configuration of the C-4 atom of the Chroman system.
Samoin aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa 20 R1 on CN tai S02-CH3 ja R2 on H, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliä, jossa on 1 - 2 C-atomia, X tarkoittaa ketjua (0Η2)„, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, 25 joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio; samoin ovat edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 on S02-fenyyli, 30 R2 on H tai 0CH3, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat (C1.2) alkyyliä, X tarkoittaa ketjua (CH2)B, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)-alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdal-35 la, joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin 3 92064 siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio.Likewise, very particularly preferred are the compounds I in which R1 is CN or SO2-CH3 and R2 is H, R3 and R4 are identical or different and denote alkyl having 1 to 2 carbon atoms, X represents a chain (O2), wherein m is 3 or 4, which chain is substituted by a (C1.2) alkyl group at the C atom adjacent to the N atom of the lactam ring, namely so that the configuration of this C atom is the same as that of the C-4 of the Chroman system. atom configuration; likewise preferred are those compounds I in which R 1 is SO 2 -phenyl, R 2 is H or OCH 3, R 3 and R 4 are the same or different and represent (C 1-2) alkyl, X represents a chain (CH 2) B in which m is 3 or 4, which chain is substituted by a (C 1-2) alkyl group at the C atom adjacent to the N atom of the lactam ring, namely 3 92064, so that the configuration of this C atom is the same as that of the C-4 of the Chroman system. atom configuration.
Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ket-5 jua (CH2)e, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoi-tu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on lak-taarnirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen kromaanijärjes-telmän C-4 atomin konfiguraatioon nähden.Also preferred are compounds in which the symbols R1 to R4 have the meanings given above and X represents a chain (CH2) e in which m is 3 or 4, which chain is substituted by a C1-4alkyl group at the C atom which is adjacent to the N atom of the lactar ring, namely, such that the configuration of this C atom is opposite to the configuration of the C-4 atom of the chroman system.
10 Samoin ovat aivan erityisen edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 on CN tai S02-CH3 ja R2 on H, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliä, jossa on 1 - 2 C-atomia, 15 X tarkoittaa ketjua (CH2)„, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaarnirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen kromaanijärjestelmässä olevan C-4 atomin konfiguraation 20 suhteen; samoin ovat edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 tarkoittaa S02-fenyyli, R2 on H tai 0CH3, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat *' 25 (C2.2) alkyyliä, X tarkoittaa ketjua (CH2)B, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^^alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen 30 kromaanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatioon nähden.Also very particularly preferred are those compounds I in which R1 is CN or SO2-CH3 and R2 is H, R3 and R4 are identical or different and denote alkyl having 1 to 2 carbon atoms, X represents a chain (CH2) „, Where m is 3 or 4, which chain is substituted by a C 1-4 alkyl group at the C atom adjacent to the N atom of the lactar ring, namely so that the configuration of this C atom is opposite to the configuration of the C-4 atom in the chroman system. also preferred are those compounds I in which R1 represents SO2-phenyl, R2 is H or OCH3, R3 and R4 are identical or different and denote * '(C2.2) alkyl, X represents a chain (CH2) B in which m is 3 or 4, which chain is substituted by a C 1-4 alkyl group at the C atom adjacent to the N atom of the lactam ring, namely so that the configuration of this C atom is opposite to that of the C-4 atom of the chroman system.
! Julkaisussa J. Med. Chem. 1986, 29, 2194 - 2201 selostetaan yhdisteitä, jotka ovat lähinnä keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ne on siinä koottu seuraavien yleisten kaavojen puitteisiin: 4 92064 ζλ c&’“! In J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 discloses compounds which are mainly compounds of the invention. They are grouped within the following general formulas: 4 92064 ζλ c & ’“
/-*—',“2». <CHj) — X/ - * - ',' 2 '. <CH 2) - X
C„AC "A
' "©ϊ^ joissa symboleilla R1, R2, R3, Z, n, m ja R on siinä ilmoitetut merkitykset. Suuri osa näistä yhdisteistä on esitetty myös eri patenttihakemuksissa, joista mainittakoon täs-15 sä: EP 107 423, EP 120 427, EP 076 075, EP 120 428.The symbols R1, R2, R3, Z, n, m and R have the meanings given therein. Many of these compounds are also disclosed in various patent applications, such as EP 107 423, EP 120 427, EP 076 075, EP 120 428.
Näistä yhdisteistä on tunnettua, että ne kykenevät alentamaan sairaalloisesti kohonnutta verenpainetta siten, että ne voivat rentouttaa sileää verisuonten lihaksistoa, vastaavasti suojata verenpainetta kohottavia ärsytyksiä 20 vastaan tai tehdä ne tunnottomiksi.These compounds are known to be able to lower morbidly elevated blood pressure so that they can relax smooth vascular musculature, protect against hypertensive irritants, or render them numb.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I, keksittiin nyt uusi aineluokka, jonka aineilla on verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja jotka erottuvat tunnetuista yhdisteistä ennen kaikkea sen johdosta, että 25 niissä on laktaamirenkaassa kromaanijärjestelmän kohdassa C-4 substituenttina lisäsubstituentteja, joiden määritelmä on edellä mainitun kaltainen. Tämä substituutio johtaa ennestään tunnettuun substituoimattomaan yhdisteeseen verrattuna verenpainetta alentavan lisävaikutuksen huomatta-30 vaan kohoamiseen. Lisäksi todettiin, että joissakin ta-] pauksissa tällaiseen vaikutuksen paranemiseen liittyy akuutin myrkyllisyyden pieneneminen, mistä yhteisvaikutuksesta voidaan päätellä terapeuttisen laajuuden paraneminen. Tällä on juuri pitkäaikaishoidossa, kuten verenpaine-35 taudin käsittelyssä, jolloin lääkettä täytyy olosuhteista riippuen ottaa koko elämän ajan, ainutlaatuinen merkitys.The compounds of the formula I according to the invention have now been invented into a new class of substances which have antihypertensive properties and which differ from the known compounds, in particular because they have additional substituents as defined above in the lactam ring at the C-4 position of the chroman system. This substitution results in a marked increase in the additional antihypertensive effect compared to the previously known unsubstituted compound. In addition, it was found that in some cases, such an improvement in effect is associated with a reduction in acute toxicity, from which interaction an improvement in therapeutic scope can be inferred. This is of particular importance in long-term care, such as the treatment of hypertension-35 disease, in which case, depending on the circumstances, the drug must be taken throughout life.
5 920645,92064
Steeriset edellytykset, jotka aiheuttavat tällaisen edullisen profiilin, ovat lähemmän tarkastelun tarpeessa. Edellä viitatussa kirjallisuusviitteessä voitiin osoittaa, että optimaalisen verenpainetta alentavan vai-5 kutuksen saavuttamiseksi täytyy kohdissa C-3 ja C-4 olevien substituenttien olla toisiinsa nähden trans-asemassa. Cis-muoto johtaa sitä vastoin vaikutuksen selvään heikkenemiseen. Tällä tavoin trans-konfiguroituneet yhdisteet esiintyvät nyt lisäksi vielä antipodien muodossa. Esimer-10 kin avulla voitiin osoittaa, että (-)-antipodi on paljon voimakkaammin vaikuttava kuin (+)-antipodi. (-)-antipo-diin järjestettiin tällöin 4R,3S-konfiguraatio (ks. EP 120 428).The steric conditions that give rise to such an advantageous profile are in need of closer examination. In the literature reference referred to above, it could be shown that in order to achieve an optimal antihypertensive effect, the substituents at C-3 and C-4 must be in the trans position relative to each other. The cis form, on the other hand, leads to a clear weakening of the effect. The compounds thus trans-configured now now additionally exist in the form of antipodes. Example 10 also showed that the (-) antipode is much more potent than the (+) antipode. The (-) - antipode was then provided with the 4R, 3S configuration (see EP 120 428).
Liittämällä kaavan I mukaiseen laktaamirenkaaseen 15 substituentteja syntyy nyt muita lisäasymmetriakeskuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät tällöin voi esiintyä ainoastaan antipodeina, vaan lisäksi todetaan diastereo-isomeerien esiintyminen, jotka rakennekaavojen ollessa identtiset ovat täysin erotettavissa toisistaan kätevien 20 spektroskooppisten tai kromatografisten menetelmien avulla. Laktaamirenkaassa olevan uuden asymmetriakeskuksen konfiguraatio voi nyt kromaanijärjestelmän C-4:n konfiguraation suhteen olla samanlainen tai vastakkainen. Jos se on samanlainen, niin se on kohdan C-3 konfiguraation suh-25 teen vastakkainen; jos se on vastakkainen, niin se on kohdan C-3 suhteen samanlainen. Laktaamirenkaassa olevan määrätyn konfiguraation nämä kaksi suhteellista sovitusta kromaanijärjestelmän trans-konfiguraation suhteen ilmenevät kaavan I mukaisina kahtena diastereoisomeerisenä yh-30 disteenä. Yllättäen todetaan nyt useissa tapauksissa yh-disteiden I edellä mainitut edulliset verenpainetta alentavat ominaisuudet ainoastaan toiselle kahdesta diastereo-meeristä, kun taas toinen on paljon vähemmän tehokas kuin vastaava substituoimaton yhdiste. Edullisia ovat näistä 35 sellaiset yhdisteet I, joissa on alkyylisubstituentti lak-taamirenkaan sen C-atomin kohdalla, joka on laktaamitypen 6 92064 vieressä ja jonka suhteellinen konfiguraatio on kromaani-järjestelmän C-4 atomin konfiguraation kanssa identtinen.By attaching substituents to the lactam ring of formula I, other additional centers of asymmetry are now created. The compounds according to the invention can then not only exist as antipodes, but also the presence of diastereoisomers, which, being structurally identical, are completely distinguishable from one another by means of convenient spectroscopic or chromatographic methods. The configuration of the new center of asymmetry in the lactam ring may now be similar or opposite to the configuration of the chroman system C-4. If it is similar, then it is the opposite of the C-3 configuration ratio; if it is opposite, then it is similar with respect to C-3. These two relative adaptations of the particular configuration on the lactam ring to the trans configuration of the chroman system are manifested as two diastereoisomeric compounds of formula I. Surprisingly, in many cases the above-mentioned advantageous antihypertensive properties of the compounds I are now found only for one of the two diastereomers, while the other is much less effective than the corresponding unsubstituted compound. Preferred among these are compounds I having an alkyl substituent on the C atom of the lactam ring adjacent to the lactam nitrogen 6 92064 and having a relative configuration identical to that of the C-4 atom of the chroman system.
Substituenttien tuominen kaavan 1 mukaiseen laktaa-mirenkaaseen ei siten johda, kuten olisi odotettu, kaikis-5 sa tapauksissa käyttökelpoiseen verenpainetta alentavaan vaikutukseen, vaan on otettava huomioon näiden substituenttien varsin erityinen avaruudellinen orientoituminen ennestään läsnä olevien asymmetriakeskusten suhteen. Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat lisäksi jo tunnetuista 10 yhdisteistä myös siinä suhteessa, että niissä on lisäksi substituenttina bentso-osassa fenyylisulfonyylisubsti-tuentti. Tähän asti ei ollut tunnettua, että myös tällainen substituutio voi johtaa tähän verenpainetta alentavaan vaikutukseen.Thus, the introduction of substituents into the lactam ring of formula 1 does not, as would be expected, lead to a useful antihypertensive effect in all cases, but must take into account the rather specific spatial orientation of these substituents with respect to the centers of asymmetry already present. In addition, some of the compounds of the formula I also differ from the compounds already known in that they additionally have a phenylsulfonyl substituent as a substituent in the benzo moiety. Until now, it was not known that such a substitution could also lead to this antihypertensive effect.
15 Lisäksi eräät keksinnön mukaiset yhdisteet, erityi sesti sellaiset diastereoisomeerit, joilla on, kuten edellä on mainittu, vähemmän korostettuja vaikutuksia sydämen verenkiertoon, osoittavat voimakkaasti rentouttavaa vaikutusta virtsanjohtimeen. Tällöin tällaiset yhdisteet I ovat 20 arvokkaita lääkkeitä hoidettaessa virtsanjohtimen koliik-kia tai munuaiskivien murskauskäsittelyn yhteydessä. Kummassakin tapauksessa rentouttava vaikutus virtsanjohtimeen helpottaa kivien poistumista.In addition, some of the compounds of the invention, in particular diastereoisomers which, as mentioned above, have less pronounced effects on cardiac circulation, show a strong relaxing effect on the ureter. In this case, such compounds I are valuable drugs in the treatment of ureteral colic or in the treatment of kidney stone crushing. In both cases, the relaxing effect on the ureter facilitates the removal of stones.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että . ·«The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that. · «
(a) yhdisteet, joilla on kaava II(a) compounds of formula II
CHCH
- 30 "ΊβΥ^YBr ·: R2^y^o^R3- 30 "ΊβΥ ^ YBr ·: R2 ^ y ^ o ^ R3
VV
35 jossa symboleilla R1, R2, R3 Ja R4 on edellä mainitut merki- 7 9206435 wherein the symbols R1, R2, R3 and R4 have the above-mentioned symbols
tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava IIIreacted with lactams of formula III
C\ (m)C \ (m)
HB
taior
(b) yhdisteet, joilla on kaava IV(b) compounds of formula IV
10 ^qTjL <iv) r2>V^0^r3 15 \ „ R4 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten laktaa-20 mien kanssa.R4 wherein R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above are reacted with lactams of formula III.
Kun yhdisteitä I valmistetaan menetelmien a) tai b) mukaan, tapahtuu tämä siten, että yhdisteet IV tai II rea-goitetaan sopivassa liuottimessa, edullisesti dipolaari-sissa, aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyylisulfok-25 sidissa tai THF:ssa laktaamien III kanssa, edullisesti ♦ · emästen vaikutuksen alaisena, joita ovat esim. natriumhyd-ridi, K-tert-butylaatti tai näiden kaltaiset laktaami-N-alkylointeihin tunnetusti soveltuvat emäkset. Reaktioläm-pötila vaihtelee tällöin laajalla alueella; edullisesti 30 työskennellään 0°C;n ja huoneen lämpötilan välillä. Käytet-* täessä raseemisia tai myös optisesti yhdenmukaisia laktaa- meja III saadaan tällöin ainakin kaksi uutta kaavan I mukaista tuotetta. Nämä tuotteet voidaan erottaa tavallisten menetelmien, kuten kiteytyksen tai kromatografian 35 avulla; useissa tapauksissa on osoittautunut suotuisaksi 8 92064 myös molempien menetelmien yhdistelmä. Kulloinkin saaduille tuotteille voidaan sen jälkeen selvittää kulloinenkin kokonaiskonfiguraatio kätevien fysikaalisten tutkimusten, kuten röntgenrakenne-analyysin tai NMR-spektroskopian 5 avulla. Optisesti yhdenmukaisia, siis enantiomeeripuhtai-ta yhdisteitä I voidaan saada sen jälkeen suoritetun rase-maatin lohkomisen avulla. Jos kuitenkin käytetään jo enan-tiomeeripuhtaita laktaameja lii, saadaan diastereoisomee-riset yhdisteet I myös enantiomeeripuhtaassa muodossa ja 10 rasemaatin lohkominen käy tarpeettomaksi.When compounds I are prepared according to methods a) or b), this is done by reacting compounds IV or II in a suitable solvent, preferably dipolar, aprotic solvents such as dimethylsulfoxide or THF with lactams III, preferably ♦ · Under the influence of bases, such as sodium hydride, K-tert-butylate or the like bases known to be suitable for lactam N-alkylations. The reaction temperature then varies over a wide range; preferably 30 is worked between 0 ° C and room temperature. When racemic or also optically uniform lactams III are used, at least two new products of the formula I are obtained. These products can be separated by conventional methods such as crystallization or chromatography; in several cases, a combination of both methods has also proved favorable 8 92064. The respective overall configuration of the products obtained can then be determined by means of convenient physical examinations, such as X-ray structure analysis or NMR spectroscopy. Optically uniform, i.e. enantiomerically pure, compounds I can be obtained by subsequent cleavage of the racemate. However, if enantiomerically pure lactams are already used, diastereoisomeric compounds I are also obtained in enantiomerically pure form and cleavage of the racemate becomes unnecessary.
Kaavan III mukaiset laktaamit ovat useissa tapauksissa tunnettuja tai niitä voidaan helposti valmistaa kirjallisuuden tuntemien menetelmien mukaan. Samoin ovat tunnettuja useissa tapauksissa bromihydriinit II, vastaavas-15 ti epoksidit IV (ks. tämän lisäksi edellä viitattuja patenttijulkaisuja tai julkaisua J. Med. Chem. 1986, 29, ss. 2194 - 2201) tai niitä voidaan valmistaa analogisesti niissä ilmoitettujen menetelmien mukaan. Tähän asti tuntemattomia ovat sellaiset yhdisteet II ja IV, joissa symbo-20 Iin R1 merkityksenä on -S02-fenyyli. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan kaavion mukaan:The lactams of the formula III are in many cases known or can be easily prepared according to methods known from the literature. Likewise, bromohydrins II, the corresponding epoxides IV are known in several cases (see also the above-referenced patents or J. Med. Chem. 1986, 29, pp. 2194-2201) or can be prepared analogously according to the methods indicated therein. Hitherto unknown are compounds II and IV in which R 1 of the symbo-20 is -SO 2 -phenyl. They can be prepared, for example, according to the following diagram:
2,3-dihydro-2H-bentso[b]pyran-4-onit, joilla on kaava VIII2,3-dihydro-2H-benzo [b] pyran-4-ones of formula VIII
25 025 0
IIII
„=jqCv .> R4 30 ♦„= JqCv.> R4 30 ♦
reagoitetaan happokloridien. fenyyli-S02-Cl kanssa sinänsä tunnetulla tavalla Friedel-Crafts-asyloinnin tapaan yhdisteiksi, joilla on kaava IXreacted with acid chlorides. with phenyl-SO 2 -Cl in a manner known per se in the manner of Friedel-Crafts acylation to give compounds of formula IX
9 92064 v9 92064 v
jossa R1 on fenyyli-S02 ja R2, R3 ja R4 ovat sellaisia kuin 10 edellä on määritelty. Nämä yhdisteet IX reagoitetaan pelkistämällä standardiolosuhteissa, mahdollisesti NaBH4: n avulla metanolissa, yhdisteiksi Xwherein R 1 is phenyl-SO 2 and R 2, R 3 and R 4 are as defined above. These compounds IX are reacted by reduction under standard conditions, optionally with NaBH4 in methanol, to give compounds X
OHOH
jäX*· vjäX * · v
20 ja sen jälkeen suoritetaan veden lohkaiseminen, mahdollisesti pyridiini/fosforioksikloridiseoksen avulla, jolloin syntyy 2H-bentso[b]pyreenejä, joilla on kaava XIFollowed by cleavage of water, optionally with a pyridine / phosphorus oxychloride mixture, to give 2H-benzo [b] pyrenes of formula XI
- 30 Yhdisteet XI voidaan helposti muuttaa standardime- tenetelmien mukaan epoksideiksi IV tai bromihydriineiksi II.Compounds XI can be easily converted to epoxides IV or bromohydrins II according to standard methods.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, ovat kuten jo mainittiin verenpainetta alentavia aineita, 35 joita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- ja eläinlääketie- 10 92064 teessä. Niitä annetaan siten, että annostukset ovat vähintään 0,001 mg/kg/päivä, edullisesti 0,005 mg ja erityisesti 0,55 mg/kg/päivä - enintään 10 mg/kg/päivä, edullisesti 5 mg/kg/päivä ja erityisesti 2 mg/kg/päivä, kapse-5 leina, rakeina, tabletteina, pulvereina, lääkepuikkoina tai liuoksina galeenisia apuaineita olevien lisäaineiden kanssa tai ilman lisäaineita, enteraalisesti esim. oraalisesti tai parenteraalisesti (kuten mahdollisesti injektoimalla verisuonistoon, esim. suonensisäisesti), kulloin-10 kin laskettuna noin 75 kg:n painoa kohti. Ne soveltuvat alhaisen verenpaineen käsittelyyn, yksinään tai yhdessä muiden verenpainetta alentavasti vaikuttavien lääkkeiden, kuten mahdollisesti diureettisten aineiden, Ca-antagonis-tien tai ACE-ehkäisyaineiden kanssa. Nämä tiedot tarkoit-15 tavat ihmistä, jonka paino on 75 kg.The compounds of the formula I according to the invention are, as already mentioned, antihypertensive agents which can be used as medicaments in human and veterinary medicine. They are administered in such a way that the doses are at least 0.001 mg / kg / day, preferably 0.005 mg and in particular 0.55 mg / kg / day to at most 10 mg / kg / day, preferably 5 mg / kg / day and in particular 2 mg / kg / day, capsule-5 tablets, granules, tablets, powders, suppositories or solutions with or without additives containing galenic excipients, enterally, e.g. orally or parenterally (as possibly by intravascular injection, e.g. intravenously), in each case about 75 per kg of weight. They are suitable for the treatment of hypertension, alone or in combination with other antihypertensive drugs, such as possibly diuretics, Ca antagonists or ACE inhibitors. These data refer to people weighing 75 kg.
Esimerkki 1 (3R*, 4S*, 5' S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 4-( 2'-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli ja (3R*,4S*,5'R*)-6-syano-3,4-dihyd-20 ro-2,2-dimetyyli-4-( 2' -okso-5' -metyyli-1-pyrrolidi- nyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oliExample 1 (3R *, 4S *, 5'S *) - 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H -benzo- [b] pyran-3-ol and (3R *, 4S *, 5'R *) - 6-cyano-3,4-dihydro-20-2,2-dimethyl-4- (2'- oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol
Liuokseen, joka sisältää 32 g (0,113 mol) 6-syano-trans-3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran- 4-olia 200 ml:ssa DMS0:a, lisätään 20°C:ssa 3,6 g (0,12 25 mol) 80-%:ista NaH:a (öljysuspensiona). Tunnin kestäneen hämmentämisen jälkeen lisätään lisäksi 4,8 g (0,16 mol) 80-%:ista NaH:a ja 15,9 g (0,16 mol) raseemista 5-metyy-li-2-pyrrolidonia. Kahdeksan tuntia kestäneen hämmentämisen jälkeen 20°C:ssa reaktioseos kaadetaan jääveteen ja 30 sakka kiteytetään uudelleen metanolista.To a solution of 32 g (0.113 mol) of 6-cyano-trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol in 200 ml of DMSO , 3.6 g (0.12 25 mol) of 80% NaH (as an oil suspension) are added at 20 ° C. After stirring for 1 hour, 4.8 g (0.16 mol) of 80% NaH and 15.9 g (0.16 mol) of racemic 5-methyl-2-pyrrolidone are added. After stirring for 8 hours at 20 [deg.] C., the reaction mixture is poured into ice water and the precipitate is recrystallized from methanol.
:* Uudelleenkiteytetty seos erotetaan käyttäen piihap- pogeelipylvästä ja eluenttina CH2C12/CH30H (95:5)-seosta. (3R*, 4S*,5'S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-1'-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-35 oli eristetään ja kiteytetään uudelleen useita kertoja etanolista.: * The recrystallized mixture is separated using a silica gel column and CH 2 Cl 2 / CH 3 OH (95: 5) as eluent. (3R *, 4S *, 5'S *) - 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1'-pyrrolidinyl) -2H-benzo [ b] pyran-3-35 was isolated and recrystallized several times from ethanol.
11 9206411 92064
Kiteiden sulamispiste: 239 - 240°CMelting point of crystals: 239-240 ° C
NMR (d6-DMSO) CHj-signaalit: δ 0,80 (3H, d), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s)NMR (d 6 -DMSO) CH 2 signals: δ 0.80 (3H, d), 1.17 (3H, s), 1.45 (3H, s)
Analyysi kaavalle C17H20N2O3 : 300,37 5 laskettu: C 67,98 H 6,71 N 9,33 % saatu: C 67,9 H 6,8 N 9,4 %Analysis for C 17 H 20 N 2 O 3: 300.37 δ Calculated: C 67.98 H 6.71 N 9.33% Found: C 67.9 H 6.8 N 9.4%
Metanolipitoinen emäliuos, johon (3R*,4S*,5'R*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-1'-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli on rikastunut, 10 haihdutetaan ja yhdiste eristetään käyttäen piihappogeeli-pylvästä ja eluenttina CH2C12/CH30H (95:5)-seosta.Methanol-containing mother liquor containing (3R *, 4S *, 5'R *) - 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1'-pyrrolidinyl ) -2H-benzo [b] pyran-3-ol is enriched, evaporated and the compound is isolated using a silica gel column and CH 2 Cl 2 / CH 3 OH (95: 5) as eluent.
Kiteiden sulamispiste: 190 - 192°C (etikkaesteristä) NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: ö 1,20 (3H, s), 1,30 (1,5H, s), 1,43 (4,5H, s) 15 Analyysi kaavalle C17H20N203 : 300,37 laskettu: C 67,98 H 6,71 N 9,33 % saatu: C 68,0 H 6,7 N 9,4 %Melting point of crystals: 190-192 ° C (from ethyl acetate) NMR (d 6 -DMSO) CH 3 signals: δ 1.20 (3H, s), 1.30 (1.5H, s), 1.43 (4.5H, s) Analysis for C 17 H 20 N 2 O 3: 300.37 Calculated: C 67.98 H 6.71 N 9.33% Found: C 68.0 H 6.7 N 9.4%
Esimerkki 2 (-)-(3S,4R,5'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-20 4-(21-okso-5'-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli ja (-)-(3R,4S,5’R)-6-syano-3,4-di-hydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-1-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli Liuokseen, joka sisältää 30,2 g (0,15 mol) 6-syano-*; 25 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso[b]pyraania 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 6 g (0,2 mol) 80-%:ista NaH:a ja 15 g (0,15 mol) (R)-5-metyyli-2-pyrro-lidonia (ks. artikkeli Ren& Amstutz, Björn Ringdahl, Bo Karlän, Margareth Rock ja Donald J. Jenden, J. Med. Chem.Example 2 (-) - (3S, 4R, 5'R) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-20- (21-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) - 2H-benzo [b] pyran-3-ol and (-) - (3R, 4S, 5'R) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2 ' -oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol To a solution of 30.2 g (0.15 mol) of 6-cyano *; 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo [b] pyran in 150 ml of dimethyl sulfoxide, 6 g (0.2 mol) of 80% NaH are added and 15 g (0.15 mol) of (R) -5-methyl-2-pyrrolidone (see Ren & Amstutz, Björn Ringdahl, Bo Karlän, Margareth Rock and Donald J. Jenden, J. Med. Chem.
30 1985, 28, 1760 - 1765) ja hämmennetään kuusi tuntia :* 20°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sakka pestään * · neutraaliksi, kuivataan ja erotetaan käyttäen piihappogee-liä ja eluenttina CH2C12/CH30H (19:l)-seosta ja kiteytetään uudelleen etanolista. Tällöin saadaan ensiksi 35 (- )-(3R, 4S, 5 'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2 ' - 12 92064 okso-5'-metyyli-1’pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia.30 1985, 28, 1760-1765) and stirred for six hours: * at 20 ° C. The reaction mixture is poured into ice water, the precipitate is washed * · neutral, dried and separated using silica gel and CH2Cl2 / CH3OH (19: 1) as eluent and recrystallized from ethanol. This first gives 35 (-) - (3R, 4S, 5'R) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-12,92064 oxo-5'-methyl-1 'pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol.
Kiteiden sulamispiste: 184°C. α|° * -27,8° (c - 1 etanolissa) .Melting point of crystals: 184 ° C. α | ° * -27.8 ° (c - 1 in ethanol).
5 Toisena, hitaammin kulkeutuvana tuotteena saadaan etanolista suoritetun lisäkiteytyksen jälkeen (-)-(3S,4R,5'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b)pyran-3-olia.As a second, slower migrating product, after further crystallization from ethanol, (-) - (3S, 4R, 5'R) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-oxo-5) is obtained. '-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol.
Kiteiden sulamispiste: 258°C. ajj°« -86° (c « 1, etanoli) 10 Esimerkki 3 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-( 2' -okso-3' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b] pyran-3-oliMelting point of crystals: 258 ° C. Example 3 -86 ° (c <1, ethanol) Example 3 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2'-oxo-3'-methyl-1-pyrrolidinyl) ) -2H-benzo [b] pyran-3-ol
Diastereomeeri A ja diastereomeeri B 15 Diastereomeeri B:Diastereomer A and diastereomer B Diastereomer B:
Liuokseen, joka sisältää 16 g (0,056 mol) 6-syano- trans-3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran- 4-olia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 1,8 g (0,06 mol) 80-%:ista NaH:a. Tunnin kestäneen hämmentämisen 20 jälkeen 20°C:ssa lisätään lisäksi 2,4 g (0,08 mol) 80-%:is-ta NaH:a ja 8,6 g (0,084 mol) raseemista 3-metyyli-2-pyr-rolidonia ja sen jälkeen seosta hämmennetään 16 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen kun seos on jäähtynyt ja siihen on tiputettu 160 ml vettä, erotetaan sakka imusuodattamella, ’ 25 pestään vähäisellä määrällä vettä ja kuivataan.To a solution of 16 g (0.056 mol) of 6-cyano-trans-3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol in 80 ml of dimethyl sulfoxide is added 1.8 g (0.06 mol) of 80% NaH. After stirring for 1 hour at 20 ° C, an additional 2.4 g (0.08 mol) of 80% NaH and 8.6 g (0.084 mol) of racemic 3-methyl-2-pyrrole are added. rolidone and then the mixture is stirred for 16 hours at 20 ° C. After the mixture has cooled and 160 ml of water have been added dropwise, the precipitate is filtered off with suction, washed with a small amount of water and dried.
Raakatuote kiteytetään uudelleen kahdesti etikka-esteri/metanoliseoksesta ja sen jälkeen dimetyyli£ormami-di/metanoliseoksesta. Näin saadaan diastereomeeri eristetyksi puhtaana.The crude product is recrystallized twice from acetic acid / methanol and then from dimethylformamide / methanol. This gives the diastereomer isolated in pure form.
30 Kiteiden sulamispiste: 261 - 263°CMelting point of crystals: 261-263 ° C
NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: 6 1,19 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,45 (3H, s)NMR (d 6 -DMSO) CH 3 signals: δ 1.19 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.45 (3H, s)
Diastereomeeri A:Diastereomer A:
Edellä olevasta kokeesta saadut emäliuokset haih-35 dutetaan ja jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihap- i 13 92064 pogeelipylvästä ja eluenttina etikkaesteri/petrolieetteri (9:1)-seosta. Diastereomeeri A erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.The mother liquors from the above experiment are evaporated and the residue is chromatographed on a silica gel 13 92064 column and eluting with ethyl acetate / petroleum ether (9: 1) as eluent. Diastereomer A is separated and recrystallized from ethanol.
Kiteiden sulamispiste: 210 - 211°C 5 NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: 6 1,13 (3H, d), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s)Melting point of crystals: 210-211 ° C δ NMR (d 6 -DMSO) CH 3 signals: δ 1.13 (3H, d), 1.20 (3H, s), 1.47 (3H, s)
Esimerkki 4 (3R*, 4S*, 5' S*) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyyli-sulfonyyll-4- (2' -okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli) -10 2H-bentso[b]pyran-3-oliExample 4 (3R *, 4S *, 5'S *) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -10 2H-benzo [b] pyran-3-ol
Liuokseen, joka sisältää 10,2 g (0,04 mol) 3,4-di-hydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-metyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyraania ja 4 g (0,04 mol) raseemista 5-metyyli- 2-pyrrolidonia 50 ml:ssa DMS0:a, lisätään 20°C:ssa 1,5 g 15 (0,05 mol) 80-%:ista NaH:a. Seosta kuumennetaan 30 minuut tia 45°C:ssa, hämmennetään viisi tuntia 20°C:ssa ja kaadetaan jääveteen. Seos kirkastetaan aktiivihiilellä ja tuote erotetaan suolaamalla. Sakka erotetaan imusuodattamella ja diestereomeeri A erotetaan käyttämällä piihappogeelipyl-20 västä ja eluenttina etanoli/etikkaesteri/tolueeni/petro-lieetteri (2:2:l:l)-seosta ja kiteytetään uudelleen etik-kaesteristä.To a solution of 10.2 g (0.04 mol) of 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-methylsulfonyl-2H-benzo [b] pyran and 4 g (O .04 mol) of racemic 5-methyl-2-pyrrolidone in 50 ml of DMSO, 1.5 g of 15% (0.05 mol) of 80% NaH are added at 20 ° C. The mixture is heated for 30 minutes at 45 ° C, stirred for 5 hours at 20 ° C and poured into ice water. The mixture is clarified with activated carbon and the product is separated by salting. The precipitate is filtered off with suction and the diester is separated from the silica gel column using ethanol / ethyl acetate / toluene / petroleum ether (2: 2: 1: 1) as eluent and recrystallized from ethyl acetate.
Kiteiden sulamispiste: 190 - 193°CMelting point of the crystals: 190-193 ° C
NMR (d6-DMS0) CH3-signaalit: 6 0,74 (3H, d), 1,18 (3H, s), " 25 1,47 (3H, s) Lähtöaineen valmistus: p-metyylisulfonyylifenyyli-1,1-dimetyylipropargyy-lieetteriä saadaan p-metyylisulfonyylifenolista ja 3-me-tyyli-3-klooributiinista sinänsä tunnetulla tavalla.NMR (d 6 -DMSO) CH 3 signals: δ 0.74 (3H, d), 1.18 (3H, s), δ 1.47 (3H, s) Preparation of starting material: p-methylsulfonylphenyl-1,1- dimethylpropargyl ether is obtained from p-methylsulfonylphenol and 3-methyl-3-chlorobutyn in a manner known per se.
30 Sulamispiste: 64 - 65°C (vähäisestä petrolieetterimäärästä) 2,2-dimetyyli-6-metyylisulfonyylikromeenia saadaan kuumentamalla p-metyylisulfonyylifenyyli-1,1-dimetyyli-propargyylieetteriä 1,2-diklooribentseenissä 180 °C:ssa.. Sulamispiste: 107 - 108 °C (di-isopropyylieetteristä).Melting point: 64-65 ° C (from a small amount of petroleum ether) 2,2-Dimethyl-6-methylsulfonylchromene is obtained by heating p-methylsulfonylphenyl-1,1-dimethylpropargyl ether in 1,2-dichlorobenzene at 180 ° C. Melting point: 107- 108 ° C (from diisopropyl ether).
35 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyylisulfo- nyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-6- 14 92064 metyyllsulfonyyllkromeenlsta ja N-bromimeripihkahappoimi-dlstä dimetyyllsulfoksidi/vesi-seoksessa (9:1). Sulamispiste: 140 - 141 °C (di-isopropyylieetteristä).35 3-Bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol is obtained from 2,2-dimethyl-6-1492064 methylsulfonylchrome and N-bromosuccinic acid. from dimethyl sulfoxide / water (9: 1). Melting point: 140-141 ° C (from diisopropyl ether).
3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-metyylisul-5 fonyyli-2H-bentso[b]pyraania saadaan reagoittamalla 3-bro-mi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyylisulfonyyli-2H-bent-so[b]pyran-4-olia natrlumhydrldln kanssa DMSO:ssa. Sulamispiste: 165 °C (etikkaesteristä).3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-methylsulfon-5-phenyl-2H-benzo [b] pyran is obtained by reacting 3-bromo-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-6-methylsulfonyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol with sodium hydroxide in DMSO. Melting point: 165 ° C (from ethyl acetate).
Esimerkki 5 10 (3R*, 4S*, 5 'S* )-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli- sulfonyyli-4-(2' -okso-5 ' -metyyli-1' -pyrrolidinyy-11)-2H-bentso[b]pyran-3-oli ja (3R*, 4S*, 5 'R* )-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyyli-4- (2' -okso-5' -metyyli-1' -pyrrolidinyy-15 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oliExample 5 10 (3R *, 4S *, 5'S *) -2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1'-pyrrolidinyl) 11) -2H-benzo [b] pyran-3-ol and (3R *, 4S *, 5'R *) -2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4- (2'- oxo-5'-methyl-1'-pyrrolidinyl-15H) -2H-benzo [b] pyran-3-ol
Liuokseen, joka sisältää 9,6 g 3-bromi-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]-pyran-4-olia 60 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 1,62 g (0,0675 mol) NaH:a 80-%:isena suspensiona samoin kuin 20 10,3 g (0,11 mol) {±)-5-metyyli-2-pyrrolidonia, ja seosta sekoitetaan sen jälkeen neljä tuntia 40 °C:ssa. Tämän jälkeen seos lisätään jääveteen ja suodatetaan imusuodatta-malla. Jäännös pestään neutraaliksi, kuivataan ja kromato-grafoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina tolu-V 25 eeni/metyleenikloridi/metanoli (10:1:1)-seosta. Ensimmäisenä päätuotteena eluoituu tällöin (3R*,4S*,5'R*)-2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-4-( 2 * -okso-51 -metyyli-1 '-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli; sp. 214 -215 °C; NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,17; 1,27; 1,4 (s, s, s; 30 9H, 2,2-dimetyyli ja 5-metyyli).To a solution of 9.6 g of 3-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol in 60 ml of dimethyl sulfoxide, 1.62 g (0.0675 mol) of NaH are added as an 80% suspension, as well as 10.3 g (0.11 mol) of {±) -5-methyl-2-pyrrolidone, and the mixture is then stirred four hours at 40 ° C. The mixture is then added to ice water and filtered off with suction. The residue is washed neutral, dried and chromatographed on silica gel using toluene / methylene chloride / methanol (10: 1: 1) as eluent. The first major product then elutes (3R *, 4S *, 5'R *) - 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4- (2 * -oxo-51-methyl-1'-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol; mp. 214-215 ° C; NMR (d 6 -DMSO) δ (ppm): 1.17; 1.27; 1.4 (s, s, s; 30H, 2,2-dimethyl and 5-methyl).
:t Toisena päätuotteena saadaan hitaammin liikkuvaa (3R*,4S*,5'S*)-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyy-li-4-(2' -okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b] -pyran-3-olia, sp.: 244 - 245°C; NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,73 35 (d, 3H, 5'-CH3).The second major product is the slower moving (3R *, 4S *, 5'S *) - 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) ) -2H-benzo [b] pyran-3-ol, m.p .: 244-245 ° C; NMR (d 6 -DMSO) δ (ppm): 0.73 35 (d, 3H, 5'-CH 3).
15 92064 Lähtöaineen valmistus: 3-bromi-3,4-dihydro-2, 2-dimetyyli-7-metoksi-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyll-2H-kromeenlsta ja N-5 bromlmerlplhkahappolmldlstä dlmetyyllsulfoksldl/H20 (9:1)-seoksessa, sp.: 202 - 203°C.15 92064 Preparation of starting material: 3-Bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo [b] pyran-4-ol is obtained as 2,2-dimethyl -7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromene and N-5 bromomethyl acid in dimethylsulfox / H 2 O (9: 1), m.p .: 202-203 ° C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kro-meenla saadaan 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fe-nyyllsulfonyyllkromaanlsta pyrldllnl/fosforlokslklorldl- 10 seoksen avulla bentseenissä.2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromene is obtained from 2,2-dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman with a mixture of pyridine / phosphorusloxychloride in benzene.
Sp.: 140 - 141°CM.p .: 140-141 ° C
2.2- dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfo-nyyllkromaanla saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyylikroman-4-onista natriumboorihydridin avulla me- 15 tanollssa.2,2-Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman is obtained from 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman-4-one by means of sodium borohydride in methanol.
Sp.: 146 - 147°CM.p .: 146-147 ° C
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikroman- 4-onla saadaan fenyylisulfonyylikloridista, 2,2-dimetyy-li-7-metoksikroman-4-onista ja alumiinikloridlsta metylee- 20 nlklorldlssa.2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman-4-one is obtained from phenylsulfonyl chloride, 2,2-dimethyl-7-methoxychroman-4-one and aluminum chloride in methylene chloride.
Sp.: 223 - 225°CM.p .: 223-225 ° C
Esimerkki 6 (3R*, 4S*, 5'S*)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulf onyyli-4-(2 '-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyy-25 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli ja 3R*,4S*,5'R*-3,4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]py-ran-3-oliExample 6 (3R *, 4S *, 5'S *) - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol and 3R *, 4S *, 5'R * -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-5 ' -methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol
Yhdisteet valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti käyt-30 tämällä raseemista 5-metyylipyrrolidin-2-onia. Tämän jäi- • t keen seos erotetaan käyttämällä pilhappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridi/etikkaesteri/etanoli (94:3:3)-seosta.The compounds are prepared according to Example 5 using racemic 5-methylpyrrolidin-2-one. The mixture of this residue is separated using a pilic acid gel column and a mixture of methylene chloride / ethyl acetate / ethanol (94: 3: 3) as eluent.
(3R*, 4S*, 5 'S* )-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyy-35 lisulfonyyli-4-( 2' -okso-5 * -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli » 16 92064(3R *, 4S *, 5'S *) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl-35-sulfonyl-4- (2'-oxo-5 * -methyl-1-pyrrolidinyl) - 2H-benzo [b] pyran-3-ol »16 92064
Kiteiden sp.: 216 - 217°C etanolista NMR (d6-DMSO) 5'-CH3-signaali: δ 0,48 (3H, pseudokaksois-viiva) (3R*,4S*, 5 'R* )-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyy-5 lisulfonyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oliCrystals m.p .: 216-217 ° C from ethanol NMR (d 6 -DMSO) 5'-CH 3 signal: δ 0.48 (3H, pseudo-double line) (3R *, 4S *, 5'R *) -3.4 -dihydro-2,2-dimethyl-6-phenyl-5-sulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol
Kiteiden sp.: 240 - 241°C DMF/etanoliseoksesta NMR (d6-DMSO) 5' -CH3-signaali: 6 1,27 (3H, d)Crystals m.p .: 240-241 ° C from DMF / ethanol NMR (d 6 -DMSO) 5'-CH 3 signal: δ 1.27 (3H, d)
Suoritusesimerkeissä selostettujen yhdisteiden 10 ohella voidaan keksinnön mukaisesti saada myös seuraavaan taulukkoon koottuja kaavan I mukaisia yhdisteitä: 1. (3R,4S,5'R)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyy-lisulfonyyli-4-(2 '-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli, 15 2. (3R*,4S*,5'S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyy- li-7-metoksi-4-( 2' -okso-5 ' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oii, 3. (3R*,4S*,5'S*)-3,4-dihydro-2-metyyli-2-etyyli-6-fenyylisulfonyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyy- 20 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli, 4. (3R*,4S*,4'S*)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-£e-nyylisulfonyyli-4-( 2' -okso-4' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli.In addition to the compounds 10 described in the working examples, according to the invention it is also possible to obtain compounds of the formula I summarized in the following table: 1. (3R, 4S, 5'R) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol, 2 2. (3R *, 4S *, 5'S *) - 6-cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-yl, 3. (3R *, 4S *, 5'S *) - 3,4-dihydro-2-methyl-2-ethyl-6-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [ b] pyran-3-ol, 4. (3R *, 4S *, 4'S *) - 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-e-phenylsulfonyl-4- (2'-oxo-4 ' methyl-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol.
Farmakologisia tietoja ^ 25 Yhdisteiden vaikutusta valtimoverenpaineeseen tut kittiin nukutetuilla, normaaliverenpaineisilla urospuolisilla Sprague-Dawley-rotilla. Nukutusaineena käytettiin valmistetta Nembutal® annoksen suuruuden ollessa 70 mg/kg i.p. Verenpaineen mittaus suoritettiin päänvaltimossa (Ar-30 teriä carotis) katetrin avulla käyttäen paineenmuuttajaa (Statham P 23 Db). Lääkkeen suonensisäistä antamista varten aineet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin ja laimennettiin vedellä. Kantaliuoksen konsentraatio oli 1 mg/ml, jolloin liuos sisälsi 15 % dimetyylisulfoksidia. Tämän 35 kantaliuoksen osuudet laimennettiin injektiota varten kulloinkin tuoreeltaan vedellä.Pharmacological Data The effect of the compounds on arterial blood pressure was studied in anesthetized male Sprague-Dawley rats with normal blood pressure. Nembutal® was used as an anesthetic at a dose of 70 mg / kg i.p. Blood pressure was measured in the carotid artery (Ar-30 blades in the carotid artery) using a catheter using a pressure transducer (Statham P 23 Db). For intravenous administration, the substances were dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted with water. The concentration of the stock solution was 1 mg / ml, the solution containing 15% dimethyl sulfoxide. Portions of this stock solution were each diluted with fresh water for injection.
17 92064 Lääkkeen laksimonsisäistä (i.v.) antamista varten käytettiin konsentraatloita 50 (100), 30 (30) ja 10 (10) pg/ml ja lääkkeen intraduodenaalista (i.d.) antamista varten 100 (100), 50 (60) ja 30 (30) pg/ml. Ilmoitetut luvut 5 tarkoittavat tällöin koetta a), sulkeissa ilmoitetut luvut koetta b).17 92064 Concentrations of 50 (100), 30 (30) and 10 (10) pg / ml were used for intravenous (iv) administration of the drug and 100 (100), 50 (60) and 30 (30) pg / ml for intraduodenal (id) administration of the drug. pg / ml. The figures given in this case mean test a), the figures in brackets mean test b).
Verenpaineen mittaus suoritettiin 0; 0,2; 0,4; 1; 2; 3; 10; 15 ja 30 minuutin kuluttua lääkkeen i.v.-antamisen jälkeen samoin kuin 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 10 50 ja 60 minuutin kuluttua lääkkeen i,d.-antamisen jäl keen. ED25-arvot määritettiin kulloistenkin verenpainekäy-rien minimeistä.Blood pressure measurement was performed at 0; 0.2; 0.4; 1; 2; 3; 10; 15 and 30 minutes after i.v. administration of the drug as well as 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 10 50 and 60 minutes after i, d. ED25 values were determined from the minima of the respective blood pressure curves.
a) (±)-(3R*, 4S*, 5' S*) -6-syano-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-4-( 2' -okso-5' -metyyli-1' -pyrrolidinyy- 15 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli (yhdiste esimerkis tä 1): ED25 = 19 pg/kg (i.v.) ED25 - 42 pg/kg (i.d.) b) (±)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3- 20 oli (esimerkki artikkelista J. Med. Chem. 1986, 29, 2194 - 2201) ED25 - 42 pg/kg (i.v.) ED25 = 82 pg/kg (i.d.)(a) (±) - (3R *, 4S *, 5'S *) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2'-oxo-5'-methyl- 1'-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound from Example 1): ED25 = 19 pg / kg (iv) ED25 - 42 pg / kg (id) b) (±) -6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol was (Example of J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201) ED25 - 42 pg / kg (iv) ED25 = 82 pg / kg (id)
Vaikutus KCl:lla indusoituihin rytmisiin supistuk-25 siin marsun virtsanjohtimissa in vitroEffect on KCl-induced rhythmic contractions in guinea pig ureters in vitro
Menetelmä:Method:
Urospuoliset nuoret marsut tapettiin iskemällä niskaan ja laskemalla veri yhteisistä päänvaltimoista. Molemmat virtsanjohtimet poistettiin heti, jolloin vältettiin 30 lähellä munuaispikaria olevaa aluetta siinä esiintyvän t sinussolmukeaktiviteetin johdosta. 2 cm:n pituisista pa lasista poistettiin ensiksi sidekudos petrimaljassa, joka sisälsi tyrodiliuosta, ja sen jälkeen palaset ripustettiin kulloinkin esijännitettyinä voimalla, jonka suuruus 35 oli 4,9 mN (= 0,5 p), 25 ml sisältävään "Organbad"-elin-kylpyvalmisteeseen (toiminimi Rhema Labortechnik, 18 92064Male young guinea pigs were killed by striking the neck and bleeding from common carotid arteries. Both ureters were removed immediately, avoiding 30 areas near the renal cup due to t sinus node activity. The 2 cm glass was first stripped of connective tissue in a petri dish containing thyrod solution, and then the pieces were suspended in each case under a pre-tensioned force of 35 4.9 mN (= 0.5 p) in 25 ml of Organbad. bath product (trade name Rhema Labortechnik, 18 92064
Hofhelm). Elinkylpy sisälsi 37°C:ssa pidettyä ja karbogee-nillä (Cargoben) (95 % 02, 5 % C02) kuplitettua tyrodi-liuosta, jonka koostumus (mmol/1) oli seuraavanlainen: NaCl 137, KC1 2,68, MgS04 1,05, CaCl2 1,8, NaH2P04 0,41, 5 NaHCOj 11,9, glukoosia 5,55. Supistukset mitattiin isomet-risesti käyttämällä Gould/Statham UC2-antureita. Vähintään 15 minuutin pituisen tasapainottumisajan jälkeen lisättiin KCl:a elinkylpyyn, jolloin saavutettiin konsentraatio 4 x 10"2 mol/1. Agonistia laskettiin kylpyyn kahden minuutin 10 ajan, jolloin ilmeni vaiheittaisia supistuksia niiden aiheuttamatta perusjännitteen mainittavaa nousua.Hofhelm). The organ bath contained a solution of tyrodine kept at 37 ° C and bubbled with carbogen (Cargoben) (95% O 2, 5% CO 2) having the following composition (mmol / l): NaCl 137, KCl 2.68, MgSO 4 1, 05, CaCl 2 1.8, NaH 2 PO 4 0.41, 5 NaHCO 3 11.9, glucose 5.55. Contractions were measured isometrically using Gould / Statham UC2 sensors. After an equilibration time of at least 15 minutes, KCl was added to the organ bath to a concentration of 4 x 10 "2 mol / L. The agonist was lowered into the bath for two minutes 10, showing gradual contractions without causing a significant increase in basal voltage.
Tämän jälkeen huuhdeltiin yhden minuutin ajan, minkä jälkeen rytmiset supistukset lakkasivat heti. Toisen agonistilisäyksen ja huuhtelun jälkeen lisättiin testatta-15 vaa ainetta (bentsopyraanijohdannaista) elinkylpyyn (liuoksena 0,1 ml:ssa etanolia, jolloin lopullisiksi kon-sentraatioiksi tuli kaikissa tapauksissa 10'7 mol/1), ja odotettiin minuutin pituinen vaikutusaika loppuun ennen kuin lisättiin KCl:a. Seuraavaan huuhtelukäsittelyyn liit-20 tyi kaksi lopullista agonistilisäystä/huuhtelukäsittelyä.It was then rinsed for one minute, after which the rhythmic contractions stopped immediately. After the second agonist addition and rinsing, the test substance (benzopyran derivative) was added to the organ bath (as a solution in 0.1 ml of ethanol, the final concentrations in all cases being 10-7 mol / l), and a one-minute exposure time was expected before the addition was complete. KCl. The subsequent rinsing treatment was accompanied by two final agonist additions / rinsing treatments.
Kulloisestakin KC1-vaikutuksen alaisesta kahden minuutin pituisesta käsittelyjaksosta määritettiin seuraavat parametrit: 1. keskimääräinen supistumisvoima, 2. supistumisten jaksoluku ja 3. keskimääräisestä supistumisvoimasta ja T 25 jaksoluvusta saatu tulo.The following parameters were determined for each KC1-treated two-minute treatment period: 1. mean contractile force, 2. cycle number of contractions, and 3. product of mean contractile force and T25 cycle number.
Erottelukriteereinä olivat keskimääräiset supistu-misvoimat alle 4 mN tai jaksoluvut alle 2/min useammassa kuin yhdessä neljästä jaksosta, joissa kylvyissä oli läsnä vain agonistia KC1. Arvosteluna käytettiin prosentuaa-30 lista ehkäisyä testattavaa ainetta käytettäessä verrattu-: na kummastakin esikäsittelystä saatuun keskimääräiseen ar voon.The discrimination criteria were mean contractile forces less than 4 mN or cycle numbers less than 2 / min in more than one of the four cycles in which only the agonist KC1 was present in the baths. Percent-30 contraceptives were used to evaluate the use of the test substance compared to the average value obtained from each pretreatment.
Aritmeettisen keskiarvon (x) ohella laskettiin kes-. kiarvon standardivirhe (SEM).In addition to the arithmetic mean (x), the mean. standard error of the mean (SEM).
19 9206419 92064
Tulokset;Score;
Yhdiste Keskimääräinen su- Jaksoluku v k.v. n pistusvoima k (%) (%) (%)_ (-)-(3R,4S,5'R)- 75 ± 8 89 ± 4 96 ± 2 7 5 6-syano-3,4-di-hydro-2,2-dime-tyyli-4-(21-okso-5’-metyyli-11 -pyrrolidinyyli)-10 2H-bentso/b7py-ran-3-oli esimerkistä 2 (+)-(3R*,4S*, 69+11 86+4 96 + 1 6 5'R*)-6-syano-15 3,4-dihydro-2,2- dimetyyli-4-(21-okso-5-metyyli)-1-pyrrolidinyy-li)-2H-bentso-20 /b7pyran-3-oli esimerkistä 1 (+)-6-syano-3,4- 8+8 58+5 61 +77 dihydro-2,2-di-metyyli-trans-25 4-(2-okso-l- • pyrrolidinyyli)- 2H-bentso/b/-pyran-3-oli (artikkelista 30 J. Med. Chem.Compound Average su- Period v v.v. n injection force k (%) (%) (%) _ (-) - (3R, 4S, 5'R) - 75 ± 8 89 ± 4 96 ± 2 7 5 6-cyano-3,4-dihydro- 2,2-Dimethyl-4- (21-oxo-5'-methyl-11-pyrrolidinyl) -10 2H-benzo [b] pyran-3-ol from Example 2 (+) - (3R *, 4S *, 69 + 11 86 + 4 96 + 1 6 5'R *) - 6-cyano-15 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (21-oxo-5-methyl) -1-pyrrolidinyl ) -2H-benzo-20 [b] pyran-3-ol from Example 1 (+) - 6-cyano-3,4-8 + 8 58 + 5 61 +77 dihydro-2,2-dimethyl-trans-25 4 - (2-oxo-1- • pyrrolidinyl) -2H-benzo [b] pyran-3-ol (from article 30 of J. Med. Chem.
. 1986, 29, 2194 - 2201)_ n = virtsanjohtimien lukumäärä 20 92064. 1986, 29, 2194-2201) _ n = number of ureters 20 92064
Kirjallisuutta: P. Schiantarelli ja W. Murmann:Literature: P. Schiantarelli and W. Murmann:
Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth Musculature of the Urinary Tract.Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth Musculature of the Urinary Tract.
5 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30, 1102 - 1109 (1980) t * t *5 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30, 1102 - 1109 (1980) t * t *
Claims (3)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703229 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703229 DE3703229A1 (en) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Alkyl-substituted N-benzopyranyl lactams, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds |
| DE3724876 | 1987-07-28 | ||
| DE19873724876 DE3724876A1 (en) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Alkyl-substituted N-benzopyranyllactams, processes for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based on these compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880468A0 FI880468A0 (en) | 1988-02-02 |
| FI880468A FI880468A (en) | 1988-08-05 |
| FI92064B true FI92064B (en) | 1994-06-15 |
| FI92064C FI92064C (en) | 1994-09-26 |
Family
ID=25852153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880468A FI92064C (en) | 1987-02-04 | 1988-02-02 | A process for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0277611B1 (en) |
| KR (1) | KR880009957A (en) |
| AU (1) | AU604089B2 (en) |
| DE (1) | DE3881714D1 (en) |
| DK (1) | DK167440B1 (en) |
| ES (1) | ES2058148T3 (en) |
| FI (1) | FI92064C (en) |
| HU (1) | HU207729B (en) |
| IE (1) | IE60932B1 (en) |
| IL (1) | IL85289A (en) |
| NO (1) | NO169964C (en) |
| NZ (1) | NZ223384A (en) |
| PH (1) | PH24836A (en) |
| PT (1) | PT86691B (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703227A1 (en) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-2H-BENZOPYRANES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3824446A1 (en) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | USE OF SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-2H-BENZOPYRANE AS A MEDICINE AGAINST OBSTRUCTIVE FUNCTIONAL DISORDERS OF THE LUNG AND / OR DISORDERS OF THE LEADING URINE PATHS |
| DE3827532A1 (en) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-AROYL-SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-2H-BENZOPYRANES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS |
| FR2637896B1 (en) * | 1988-10-17 | 1990-11-30 | Adir | NOVEL AMINO CHROMANOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| DE3901720A1 (en) * | 1989-01-21 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED BENZO (B) PYRANS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| IE63935B1 (en) * | 1989-06-27 | 1995-06-28 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3274350D1 (en) * | 1981-09-25 | 1987-01-08 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3726261A1 (en) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | CHROME DERIVATIVES |
| DE3703227A1 (en) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-2H-BENZOPYRANES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS |
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101344T patent/DE3881714D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101344A patent/EP0277611B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 ES ES88101344T patent/ES2058148T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223384A patent/NZ223384A/en unknown
- 1988-02-02 PH PH36449A patent/PH24836A/en unknown
- 1988-02-02 HU HU88450A patent/HU207729B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 IL IL8528988A patent/IL85289A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 FI FI880468A patent/FI92064C/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 KR KR1019880000967A patent/KR880009957A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 IE IE29588A patent/IE60932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 PT PT86691A patent/PT86691B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 DK DK055188A patent/DK167440B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 AU AU11227/88A patent/AU604089B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 NO NO880474A patent/NO169964C/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92064C (en) | 1994-09-26 |
| DK55188D0 (en) | 1988-02-03 |
| EP0277611A2 (en) | 1988-08-10 |
| PT86691A (en) | 1988-03-01 |
| FI880468A0 (en) | 1988-02-02 |
| NO880474D0 (en) | 1988-02-03 |
| DE3881714D1 (en) | 1993-07-22 |
| IE880295L (en) | 1988-08-04 |
| FI880468A (en) | 1988-08-05 |
| PT86691B (en) | 1992-04-30 |
| EP0277611A3 (en) | 1990-04-25 |
| NO169964C (en) | 1992-08-26 |
| PH24836A (en) | 1990-10-30 |
| NO880474L (en) | 1988-08-05 |
| HU207729B (en) | 1993-05-28 |
| IE60932B1 (en) | 1994-09-07 |
| AU604089B2 (en) | 1990-12-06 |
| AU1122788A (en) | 1988-09-08 |
| ES2058148T3 (en) | 1994-11-01 |
| DK55188A (en) | 1988-08-05 |
| IL85289A (en) | 1994-04-12 |
| EP0277611B1 (en) | 1993-06-16 |
| NZ223384A (en) | 1989-11-28 |
| DK167440B1 (en) | 1993-11-01 |
| KR880009957A (en) | 1988-10-06 |
| IL85289A0 (en) | 1988-07-31 |
| HUT50165A (en) | 1989-12-28 |
| NO169964B (en) | 1992-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3075725B2 (en) | Novel benzopyran derivatives and their preparation | |
| US5013853A (en) | Chroman derivatives | |
| FI92064B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful N-benzopyranyl lactams | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| FI90979B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans | |
| US4593035A (en) | Carbostyril derivatives | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JPS62138491A (en) | Cyclic amine derivative | |
| CA1336891C (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages | |
| US4931454A (en) | Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system | |
| KR100389127B1 (en) | Benzopyranyl heterocycle derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing those derivatives | |
| US5232944A (en) | Chroman derivatives | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| JP3049284B2 (en) | Hydantoin derivatives and preventive and therapeutic agents for diabetic complications and cardiovascular diseases using the same as active ingredients | |
| PL156798B1 (en) | Method of manufacture of new derivatives of spiroheteroazolon | |
| JPH02101074A (en) | 6-aloyl-substituted 3, 4-dihydro-2h-benzopyrane and its production | |
| PL155939B1 (en) | Method of obtaining novel benzo (b) pyranes and pyranopyridines | |
| JPH0699308B2 (en) | Prophylactic and therapeutic agents for cardiovascular diseases and simultaneous prophylactic and therapeutic agents for cardiovascular diseases and diabetic complications containing a hydantoin derivative as an active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |