JPH1149771A - 新規クロマン誘導体および該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血圧上昇など副作用が少なく、尿失禁の治療
に有用な医薬品の提供。 【解決手段】一般式（１）で表される４−（２−イミダ
ゾリニル）−８−（アルキルスルホニルアミノ）クロマ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分
とする尿失禁の治療および／または予防剤。 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６の直鎖状あるいは分岐状ア
ルキル基を表し、Ｒ²は水素原子、水酸基、炭素数１〜
６のアルキルオキシ基を表す。） 【効果】 一般式（１）で表される化合物は、尿道平滑
筋に対して選択的な収縮作用を有しており、血圧上昇な
ど副作用が少なく、尿失禁の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なクロマン誘
導体およびそれを含有する尿失禁治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】尿失禁は膀胱や尿道の働きによる尿の貯
留機能が障害され、尿の不随意な漏れを生ずる疾患であ
る。膀胱内圧に比して尿道抵抗の弱いことが原因とな
る。尿失禁は高齢者および３０〜６０歳代の女性に多
く、高齢化社会、女性の社会進出を考慮すると、尿失禁
治療薬の必要性が今後増大することは必至である。尿失
禁の従来の薬物療法には、例えばフラボキサートやオキ
シブチニンのように膀胱に作用してその収縮を抑制する
薬剤が使用されてきた。

【０００３】一方、これらとは別の機序による薬剤とし
て、尿道閉鎖性を高める薬剤の有効性が検討されてき
た。尿道平滑筋にはα₁アドレナリン受容体（以後、α₁
受容体と表記する。）が多く分布しているため、例えば
昇圧剤ミドドリンなどのα₁受容体作動薬が試用された
（泌尿器外科,5(12),1273,(1992)）。しかしながら、こ
こで試用された用量は、低血圧治療のために昇圧作用を
目的に適用される用量と同じであり、尿道に対して選択
的な作用を有するものではなかった。

【０００４】尿失禁治療薬として真に有用な薬剤となる
ためには血管平滑筋やその他の臓器に比べて尿道平滑筋
に対する収縮作用が選択的に強く、血圧上昇などの副作
用のないことが必要である。近年、α₁受容体に数種類
のサブタイプが存在することが知られるようになり、臓
器により存在するサブタイプが異なることから臓器選択
性を有する薬剤を創製し得る可能性が示唆されている
（医学のあゆみ,176(10),662,(1996)）。したがって尿
道平滑筋に多く存在するα₁受容体サブタイプに選択的
に作用する薬剤を見い出すことができれば、副作用の少
ない尿失禁治療薬の開発が可能となる。

【０００５】αアドレナリン受容体（以後、α受容体と
表記する。）作動薬に関しては、例えば、Journal of M
edicinal Chemistry,38,3415-3444,3631-3716,(1995)に
総説が記載されている。尿失禁治療に関するα₁受容体
作動薬の先行技術としては、フェニルエタノールアミン
誘導体（特公平8-19084号公報）、テトラヒドロナフタ
レン誘導体［米国特許第4634705号，Journal of Medici
nal Chemistry,39,4116,(1996)］などがあり、後者で
は、アルキルスルホニルアミノ基を有するテトラヒドロ
ナフタレン誘導体として、２−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルアミ
ノ−１−ナフタレニル）イミダゾリン、２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−５−メチルスル
ホニルアミノ−１−ナフタレニル）イミダゾリンが開示
されている。

【０００６】α受容体に作用するイミダゾリニルクロマ
ン誘導体の先行技術として、特開昭59-130286号公報が
開示されている。この特許は本願と異なり、イミダゾリ
ニル基の置換位置がクロマン環の２位であり、さらにα
₂アドレナリン受容体の選択的拮抗薬で、抗欝作用など
が記載されており、尿道選択性、尿失禁治療薬に関する
記述はない。

【０００７】また、Journal of Medicinal Chemistry,2
9,1413,(1986)では、本願と同様に、イミダゾリニル基
の置換位置がクロマン環の４位である４−（２−イミダ
ゾリニル）クロマン誘導体が記載されている。しかしな
がら、７，８−ジメトキシ−４−（２−イミダゾリニ
ル）クロマンおよび７，８−ジヒドロキシ−４−（２−
イミダゾリニル）クロマンが開示されているのみで、ク
ロマン環上置換基として、アルキルスルホニルアミノ基
を有する誘導体の記載はなく、また薬理作用に関して
も、尿道選択性、尿失禁治療に関した記載はない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】尿道平滑筋に対して選
択的な収縮作用を有するα₁受容体作動薬であり、血圧
上昇などの副作用が少なく、尿失禁の治療に有用な医薬
品を提供すること。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
解決のため鋭意検討する中で、４−（２−イミダゾリニ
ル）クロマンの８位にアルキルスルホニルアミノ基を導
入することにより、尿道平滑筋のα₁受容体に選択的に
作用し、血圧上昇など副作用が少なく尿失禁の治療に有
用な新規化合物を見い出し、本発明を完成させた。すな
わち本発明は、 ［１］ 式（１）［化２］

【００１０】

【化２】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アル
キル基を表し、Ｒ²は水素原子、水酸基、炭素数１〜６
のアルキルオキシ基を表す。）で表されるクロマン誘導
体およびその薬理学的に許容される塩であり、また、

【００１１】［２］ Ｒ²が水素原子、炭素数１〜６の
アルキルオキシ基を表す［１］記載のクロマン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩であり、また、

【００１２】［３］ Ｒ²が水素原子を表す［１］記載
のクロマン誘導体およびその薬理学的に許容される塩で
あり、また、

【００１３】［４］ Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が水素
原子を表す［１］記載のクロマン誘導体およびその薬理
学的に許容される塩であり、また、

【００１４】［５］ ［１］、［２］、［３］もしくは
［４］記載のクロマン誘導体およびその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする医薬用組成物であり、また、

【００１５】［６］ ［１］、［２］、［３］もしくは
［４］記載のクロマン誘導体またはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする、尿失禁の治療および／また
は予防剤である。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）［化３］において、

【００１７】

【化３】 炭素数１〜６の直鎖状アルキル基とは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル基である。

【００１８】炭素数１〜６の分岐状アルキル基として
は、イソプロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピ
ル、１−メチルプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、
シクロペンチル、３-メチルブチル、２−メチルブチ
ル、１-メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、
１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ル、

【００１９】シクロヘキシル、４-メチルペンチル、３
−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペ
ンチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２
−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，
２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３
−ジメチルブチル基等を例示できる。

【００２０】炭素数１〜６のアルキルオキシ基とは、炭
素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキルオキ
シ基を表し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキ
シ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキ
シルオキシ、イソプロピルオキシ、２−メチルプロピル
オキシ、１−メチルプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキ
シ、３−メチルブチルオキシ、２−メチルブチルオキ
シ、１−メチルブチルオキシ、１，２−ジメチルプロピ
ルオキシ、１，１−ジメチルプロピルオキシ、２，２−
ジメチルプロピルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、
３−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキ
シ、１−メチルペンチルオキシ、１，２，２−トリメチ
ルプロピルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオ
キシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチ
ルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，
３−ジメチルブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シ
クロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキ
シルオキシ等の基が例示できる。

【００２１】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて、分子内に不斉炭素を有する場合には、これらの
不斉炭素に関してＲ配置、Ｓ配置のいずれの光学異性体
も本発明に包含される。以下に一般式（１）に含まれる
化合物を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに
限定されることはない。

【００２２】（１）４−（２−イミダゾリニル）−８−
（メチルスルホニルアミノ）クロマン （２）４−（２−イミダゾリニル）−７−ヒドロキシ−
８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （３）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−８
−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （４）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−８
−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （５）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−プロピル
オキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン

【００２３】（６）４−（２−イミダゾリニル）−７−
イソプロピルオキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）
クロマン （７）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロプロピ
ルオキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （８）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ブチルオ
キシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （９）４−（２−イミダゾリニル）−７−イソブチルオ
キシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （１０）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｔ−ブチル
オキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン

【００２４】（１１）４−（２−イミダゾリニル）−７
−シクロブチルオキシ−８−（メチルスルホニルアミ
ノ）クロマン （１２）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ペンチ
ルオキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （１３）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロペン
チルオキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン （１４）４−（２−イミダゾリニル）−７−（３−メチ
ルブチルオキシ）−８−（メチルスルホニルアミノ）ク
ロマン （１５）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ヘキシ
ルオキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン

【００２５】（１６）４−（２−イミダゾリニル）−７
−シクロヘキシルオキシ−８−（メチルスルホニルアミ
ノ）クロマン （１７）４−（２−イミダゾリニル）−８−（エチルス
ルホニルアミノ）クロマン （１８）４−（２−イミダゾリニル）−７−ヒドロキシ
−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （１９）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−
８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２０）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−
８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン

【００２６】（２１）４−（２−イミダゾリニル）−７
−ｎ−プロピルオキシ−８−（エチルスルホニルアミ
ノ）クロマン （２２）４−（２−イミダゾリニル）−７−イソプロピ
ルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２３）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロプロ
ピルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２４）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ブチル
オキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２５）４−（２−イミダゾリニル）−７−イソブチル
オキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン

【００２７】（２６）４−（２−イミダゾリニル）−７
−ｔ−ブチルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）
クロマン （２７）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロブチ
ルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２８）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ペンチ
ルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （２９）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロペン
チルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （３０）４−（２−イミダゾリニル）−７−（２−メチ
ルブチルオキシ）−８−（エチルスルホニルアミノ）ク
ロマン

【００２８】（３１）４−（２−イミダゾリニル）−７
−ｎ−ヘキシルオキシ−８−（エチルスルホニルアミ
ノ）クロマン （３２）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロヘキ
シルオキシ−８−（エチルスルホニルアミノ）クロマン （３３）４−（２−イミダゾリニル）−８−（ｎ−プロ
ピルスルホニルアミノ）クロマン （３４）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロプロ
ピルオキシ−８−（ｎ−プロピルスルホニルアミノ）ク
ロマン （３５）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−
８−（イソプロピルスルホニルアミノ）クロマン

【００２９】（３６）４−（２−イミダゾリニル）−７
−ｎ−ブチルオキシ−８−（イソプロピルスルホニルア
ミノ）クロマン （３７）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−
８−（シクロプロピルスルホニルアミノ）クロマン （３８）４−（２−イミダゾリニル）−７−イソブチル
オキシ−８−（シクロプロピルスルホニルアミノ）クロ
マン （３９）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−
８−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）クロマン （４０）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｔ−ブチル
オキシ−８−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）クロマン

【００３０】（４１）４−（２−イミダゾリニル）−８
−（イソブチルスルホニルアミノ）クロマン （４２）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロブチ
ルオキシ−８−（イソブチルスルホニルアミノ）クロマ
ン （４３）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−
８−（ｔ−ブチルスルホニルアミノ）クロマン （４４）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ペンチ
ルオキシ−８−（ｔ−ブチルスルホニルアミノ）クロマ
ン （４５）４−（２−イミダゾリニル）−７−シクロペン
チルオキシ−８−（シクロブチルスルホニルアミノ）ク
ロマン

【００３１】（４６）４−（２−イミダゾリニル）−８
−（ｎ−ペンチルスルホニルアミノ）クロマン （４７）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−
８−（ｎ−ペンチルスルホニルアミノ）クロマン （４８）４−（２−イミダゾリニル）−７−（１−メチ
ルブチルオキシ）−８−（ｎ−ペンチルスルホニルアミ
ノ）クロマン （４９）４−（２−イミダゾリニル）−７−ｎ−ヘキシ
ルオキシ−８−（シクロペンチルスルホニルアミノ）ク
ロマン （５０）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−
８−（３−メチルブチルスルホニルアミノ）クロマン

【００３２】（５１）４−（２−イミダゾリニル）−７
−シクロヘキシルオキシ−８−（２−メチルブチルスル
ホニルアミノ）クロマン （５２）４−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−
８−（ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ）クロマン （５３）４−（２−イミダゾリニル）−８−（シクロヘ
キシルスルホニルアミノ）クロマン （５４）４−（２−イミダゾリニル）−７−エトキシ−
８−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）クロマン

【００３３】本発明の式（１）の化合物は、必要に応じ
て薬理的に許容される塩とすることができ、例えば塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸または酢
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、リンゴ
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ-トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ
る。

【００３４】次に本発明の化合物の製造方法について説
明する。式（１）の化合物は、例えば下記のような方法
で製造することができる。 ［工程１］ 一般式（２）［化４］

【００３５】

【化４】 （式中、Ｒ²は前記の定義と同義。）で表される８−ニ
トロ−４−クロマノン誘導体をシアノ化剤と反応させた
後、脱水することにより、一般式（３）［化５］

【００３６】

【化５】 で表される４−シアノ−３，４−デヒドロクロマン誘導
体を得ることができる。シアノ化剤としては、例えばシ
アン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウ
ム、トリメチルシリルシアニドなどを挙げることができ
る。

【００３７】出発物質の４−クロマノン誘導体の合成法
は、例えば、総説［G.P.Ellis:THECHEMISTRY OF HETERO
CYCLIC COMPOUNDS,vol.31,CHROMENES,CHROMANONES AND
CHROMONES,JOHN WILEY & SONS(1977)］に記載されてい
る。 ［工程２］ 工程１で得た一般式（３）で表される化合
物を還元することにより、一般式（４）［化６］

【００３８】

【化６】 で表される８−アミノ−４−シアノクロマン誘導体を得
ることができる。

【００３９】還元条件としては、鉄、亜鉛、錫などの金
属を用いた酸性条件での還元、パラジウム付活性炭（以
下、Ｐｄ／Ｃと表記する。）などの触媒を用いた接触水
素添加反応などが利用できる。 ［工程３］ 工程２で得た一般式（４）で表される化合
物をアルキルスルホニル化剤と反応させ、一般式（５）
［化７］

【００４０】

【化７】 で表される４−シアノ−８−（アルキルスルホニルアミ
ノ）クロマン誘導体を得ることができる。

【００４１】アルキルスルホニル化剤としては、アルキ
ルスルホニルクロリド、無水アルキルスルホン酸などを
使用できる。この反応を促進させる塩基としては、例え
ばピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を挙げることが
できる。 ［工程４］ 工程３で得た一般式（５）をアルコール溶
媒中、塩酸ガスと反応させイミデートに変換後、エチレ
ンジアミンと反応させ、一般式（６）［化８］

【００４２】

【化８】 で表される４−（２−イミダゾリニル）−８−（アルキ
ルスルホニルアミノ）クロマン誘導体を得ることができ
る。

【００４３】本発明の一般式（１）で表される化合物に
おいて、分子内に不斉炭素を有する場合の光学活性体の
製造方法としては、ラセミ体の光学分割法、不斉合成法
などが挙げられる。光学分割法としては、光学分割剤を
用いる方法、キラルカラムクロマトグラフィーを用いる
方法などが挙げられる。

【００４４】一般式（１）で表される本発明化合物は、
尿道のα₁受容体に選択的に作用し、血圧上昇などの副
作用が少なく、尿失禁の治療および／または予防に有用
である。本発明の前記一般式（１）の化合物およびその
薬理学的に許容される塩を尿失禁の治療に用いる場合、
経口的または非経口的に投与することができる。投与に
あたっては、これらの化合物を１種または２種以上混合
してもよい。その剤形は、有効成分として用いる本発明
の化合物の物性により異なる。

【００４５】製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして固形製剤、液剤、その他坐
剤等が挙げられる。具体的には、次のような各種製剤で
ある。すなわち、固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶液として
の注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、その他の
製剤としては、坐剤等である。

【００４６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、セラック溶液、メチルセルロース
溶液、ヒドロキシプロピルセルロース溶液、ポリビニル
ピロリドン溶液、カルボキシメチルセルロース溶液等の
結合剤、

【００４７】乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、
水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、
デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トナイト、コロイド状ケイ酸、結晶性セルロース、軽質
無水ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等である。

【００４８】さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。

【００４９】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、
カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げ
ることができる。

【００５０】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００５１】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO-6
0）、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール等の
界面活性剤を用いた乳濁液として調製することができ
る。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製
剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００５２】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を挙げることができる。

【００５３】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。

【００５４】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば、
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、シロ
ップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。注
射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応
じて筋肉内、皮下または腹腔内投与される。坐剤の場合
は直腸内投与される。

【００５５】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日当た
り成人１日当たり、0.001〜1,000mg程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約
0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望ましい。

【００５６】本発明の一般式（１）の化合物をイヌに静
脈内投与したところ、いずれの化合物の場合にも特に毒
性は認められなかった。以下に、本発明の実施例、製剤
例および試験例を記載するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【００５７】

【実施例】以下に本発明の製造実施例および試験例を記
載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１： ４−（２−イミダゾリニル）−８−（メチ
ルスルホニルアミノ）クロマン・塩酸塩の合成（例示化
合物Ｎｏ.１の塩酸塩） ［工程１−１］ ４−シアノ−３，４−デヒドロ−８−
ニトロクロマンの合成 出発物質の８−ニトロ−４−クロマノンは、D.CHAKRAVA
RTI:J.Indian.Chem.Soc.,16,639(1939)に従い合成し
た。

【００５８】窒素雰囲気下、８−ニトロ−４−クロマノ
ン（３．１５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、シアン
化リチウムの0.5MＤＭＦ溶液（２２ｍｌ）およびジエチ
ルシアノホスホン酸（６．７ｍｌ）を約５℃で滴下し
た。そのまま５℃で２時間攪拌後、１０℃で１２時間放
置した。

【００５９】反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエチ
ルエーテル−酢酸エチル（２：１）／水で分液し、有機
層を濃縮した。残渣をトルエン（４５０ｍｌ）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．９ｇ）を
加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。

【００６０】放冷後、反応混合物を濃縮し残渣を酢酸エ
チルに溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮、残渣をエチルエーテルから再
結晶することにより、４−シアノ−３，４−デヒドロ−
８−ニトロクロマン１．３２ｇを褐色結晶として得た。 融点：150-152℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δppm:5.12(d,2H),6.70(t,1H),7.
07-7.13(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.82-7.86(m,1H)

【００６１】［工程１−２］ ４−シアノ−８−ニトロ
クロマンの合成 工程１−１で得た４−シアノ−３，４−デヒドロ−８−
ニトロクロマン（１．３２ｇ）をエタノール（３５ｍ
ｌ）に懸濁し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．２
５ｇ）を加えた。

【００６２】室温で１０分間攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸
で処理し、クロロホルムで２度抽出した。合わせた有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮する
ことにより、４−シアノ−８−ニトロクロマン１．３ｇ
を褐色油状物として得た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δppm:2.37-2.51(m,2H),4.12(t,1
H),4.38-4.55(m,2H),7.06(t,1H),7.54-7.57(m,1H),7.80
-7.83(m,1H)

【００６３】［工程１−３］ ４−シアノ−８−アミノ
クロマンの合成 工程１−２で得た４−シアノ−８−ニトロクロマン
（１．３ｇ）および還元鉄（１．１ｇ）を５０％エタノ
ール水溶液（４０ｍｌ）に懸濁し、５分間加熱還流し
た。室温にまで冷却後、濃塩酸（０．４ｍｌ）を含む５
０％エタノール水溶液（３ｍｌ）を滴下した。１時間加
熱還流後、５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
し、不溶物をろ過した。ろ液をクロロホルムで３度抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮するこ
とにより、４−シアノ−８−アミノクロマン０．８５ｇ
を褐色油状物として得た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δppm:2.29-2.37(m,2H),4.00(t,1
H),4.26-4.43(m,2H),6.61-6.70(m,3H)

【００６４】［工程１−４］ ４−シアノ−８−（メチ
ルスルホニルアミノ）クロマンの合成 工程１−３で得た４−シアノ−８−アミノクロマン
（０．８５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（０．６ｍｌ）
およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加えた。

【００６５】１２時間室温で放置後、反応混合物を飽和
重曹水で洗浄し、クロロホルムで２度抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン＝１／３）で精製することにより、４−シアノ−
８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン０．３２ｇを
褐色半固体として得た。¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δppm:2.35-2.42(m,2H),3.00(S,3
H),4.04-4.14(m,1H),4.35-4.43(m,2H),6.98(t,1H),7.10
-7.13(m,1H),7.48-7.51(m,1H)

【００６６】［工程１−５］ ４−（２−イミダゾリニ
ル）−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマンの合成 工程１−４で得た４−シアノ−８−（メチルスルホニル
アミノ）クロマン（０．３２ｇ）のエタノール（２０ｍ
ｌ）−ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩
酸ガスを飽和するまで吹き込んだ。室温で１２時間放置
後、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色油状物０．４６
ｇを得た。これをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷
冷下でエチレンジアミン（０．８７ｍｌ）を滴下した。

【００６７】室温で１２時間放置後、反応混合物を濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣の
黄色アモルファスをエタノールから再結晶することによ
り、４−（２−イミダゾリニル）−８−（メチルスルホ
ニルアミノ）クロマン０．１４ｇを白色固体として得
た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δppm:2.00-2.17(m,2H),2.93
(s,3H),3.38-3.49(m,4H),3.74(t,1H),4.19-4.41(m,2H),
6.78(t,1H),7.00-7.12(m,2H) MS(APCI):m/e=296

【００６８】［工程１−６］ ４−（２−イミダゾリニ
ル）−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン・塩酸
塩の合成 工程１−５で得た４−（２−イミダゾリニル）−８−
（メチルスルホニルアミノ）クロマン０．１４ｇをエタ
ノール（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下１Ｎ塩酸エタノール
溶液（１．４ｍｌ）を滴下し、そのまま３０分間攪拌し
た。室温で１２時間放置後、反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を乾燥することにより、４−（２−イミダゾリ
ニル）−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン・塩
酸塩０．１２ｇを褐色アモルファスとして得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δppm:2.27-2.29(m,2H),2.98
(s,3H),3.88(s,4H),4.26-4.36(m,3H),6.87-6.98(m,2H),
7.22-7.25(m,1H)

【００６９】実施例２： ４−（２−イミダゾリニル）
−７−メトキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロ
マン・塩酸塩の合成（例示化合物Ｎｏ.３の塩酸塩） 出発物質の７−メトキシ−８−ニトロ−４−クロマノン
は、３−［（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）オキ
シ］プロピオン酸から、実施例１・工程１−１記載の方
法に従い合成した。また、３−［（３−メトキシ−２−
ニトロフェニル）オキシ］プロピオン酸は、公知の方法
［M.S.CARPENTER:J.Org.Chem.,16,586(1951)］に従い合
成した３−メトキシ−２−ニトロフェノールおよび３−
ブロモプロピオン酸から公知の方法に従い合成した。

【００７０】［工程２−１］ ４−シアノ−３，４−デ
ヒドロ−７−メトキシ−８−ニトロクロマンの合成 ７−メトキシ−８−ニトロ−４−クロマノン（３．７８
ｇ）を出発原料にし、実施例１・工程１−１と同様の方
法で、操作することにより４−シアノ−３，４−デヒド
ロ−７−メトキシ−８−ニトロクロマン２．７２ｇを固
体として得た。 ¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.90(s,3H),5.10(d,2H),
6.90-6.95(m,2H),7.34(d,1H)

【００７１】［工程２−２］ ４−シアノ−７−メトキ
シ−８−ニトロクロマンの合成 工程２−１で得た４−シアノ−３，４−デヒドロ−７−
メトキシ−８−ニトロクロマン（２．６７ｇ）を実施例
１・工程１−２と同様の方法で、操作することにより、
４−シアノ−７−メトキシ−８−ニトロクロマン２．６
５ｇを固体として得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.28-2.32(m,2H),3.87
(s,3H),4.29-4.35(m,2H),4.49(m,1H),6.92(d,1H),7.50
(d,1H)

【００７２】［工程２−３］ ４−シアノ−７−メトキ
シ−８−アミノクロマンの合成 工程２−２で得た４−シアノ−７−メトキシ−８−ニト
ロクロマン（２．５２ｇ）をメタノール（１２０ｍｌ）
に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）０．５ｇの
存在下、室温で常圧水素添加反応を行った。反応後触媒
をろ別し、ろ液を濃縮することにより、４−シアノ−７
−メトキシ−８−アミノクロマン２．１９ｇを油状物と
して得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.11-2.41(m,2H),3.87
(s,3H),4.21-4.30(m,2H),4.45(t,1H),6.92(d,1H),7.49
(d,1H)

【００７３】［工程２−４］ ４−シアノ−７−メトキ
シ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマンの合成 工程２−３で得た４−シアノ−７−メトキシ−８−アミ
ノクロマン（２．１７ｇ）を実施例１・工程１−４と同
様の方法で操作することにより、４−シアノ−７−メト
キシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン０．９
８ｇをアモルファスとして得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.20-2.23(m,2H),3.01
(s,3H),3.79(s,3H),4.21-4.27(m,2H),4.39(t,1H),6.70
(d,1H),7.20(d,1H)

【００７４】［工程２−５］ ４−（２−イミダゾリニ
ル）−７−メトキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）
クロマンの合成 工程２−４で得た４−シアノ−７−メトキシ−８−（メ
チルスルホニルアミノ）クロマンを出発原料にし、実施
例１・工程１−５と同様の方法で、４−（２−イミダゾ
リニル）−７−メトキシ−８−（メチルスルホニルアミ
ノ）クロマン０．７ｇを得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.96-2.18(m,2H),3.00
(s,3H),3.38-3.50(m,4H),3.67-3.70(m,1H),3.74(s,3H),
4.13-4.38(m,2H),6.57(d,1H),7.03(d,1H)

【００７５】［工程２−６］ ４−（２−イミダゾリニ
ル）−７−メトキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）
クロマン・塩酸塩の合成 工程２−５で得た４−（２−イミダゾリニル）−７−メ
トキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン０．
６５ｇを１Ｎ塩酸エタノールで処理することにより、４
−（２−イミダゾリニル）−７−メトキシ−８−（メチ
ルスルホニルアミノ）クロマン・塩酸塩０．６７ｇをア
モルファスとして得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.16-2.26(m,2H),3.04
(s,3H),3.80(s,3H),3.88(s,4H),4.20-4.22(m,3H),6.69
(d,1H),7.02(d,1H) MS(APCI):m/e=326

【００７６】実施例３： ４−（２−イミダゾリニル）
−７−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）ク
ロマン・塩酸塩の合成（例示化合物Ｎｏ.２の塩酸塩） 実施例２で得た４−（２−イミダゾリニル）−７−メト
キシ−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン・塩酸
塩（０．５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁
し、−７８℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（２．２
ｍｌ；１Ｍジクロロメタン溶液）を滴下し、３０分攪拌
した後、０℃まで昇温した。

【００７７】１０分後、反応混合物を再び−７８℃まで
冷却し、メタノール（４０ｍｌ）をゆっくりと加えた。
滴下終了後、室温まで昇温し、反応混合物を濃縮乾固
後、残渣をメタノールに溶かし、ベンゼンを加えてさら
に濃縮乾固した。残渣にエチルエーテルを加え、析出物
をろ取し、乾燥することにより４−（２−イミダゾリニ
ル）−７−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニルアミ
ノ）クロマン・塩酸塩０．４４ｇを白色アモルファスと
して得た。¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δppm:2.16-2.24(m,2H),3.05
(s,3H),3.87(s,4H),4.12-4.20(m,3H),6.53(d,1H),6.85
(d,1H) MS(APCI):m/e=312

【００７８】製剤例１： ４−（２−イミダゾリニル）
−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン・塩酸塩
（実施例１）を有効成分とする錠剤 本発明化合物９０ｇ、乳糖４５ｇ、トウモロコシデンプ
ン３０ｇおよび結晶セルロース３０ｇをよく混合し、こ
れをヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを水に溶解し
た液で練合造粒し、５０℃で４時間乾燥した。これにス
テアリン酸マグネシウム４ｇを加えて混合し、打錠機で
直径７ｍｍの錠剤に圧縮製錠した。

【００７９】製剤例２： ４−（２−イミダゾリニル）
−７−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニルアミノ）ク
ロマン・塩酸塩（実施例３）を有効成分とする注射剤 本発明化合物０．６ｇをとり、０．９％生理食塩水１０
ｍｌに溶かし、ろ過除菌し、１０ｍｌアンプルに封入し
て注射剤とした。

【００８０】試験例１： 尿道および頚動脈平滑筋に対
する作用 １−ａ．尿道平滑筋に対する作用 雄性ウサギ（体重2.0-3.5kg）を使用して実験を行っ
た。動物をペントバルビタール（40 mg/kg,i.v.）麻酔
下に放血致死させ、尿道平滑筋を摘出した。標本はKreb
s-Henseleit溶液（37℃、混合ガス通気）中に1gの負荷
をかけて懸垂した。被験薬を累積的に適用し、標本を収
縮させることにより濃度−反応曲線を得、その濃度−反
応曲線よりEC₅₀値を算出した。

【００８１】本発明化合物としては、４−（２−イミダ
ゾリニル）−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマン
・塩酸塩（化合物番号１、実施例１の化合物）を使用し
た。本発明化合物の尿道平滑筋作用は強力であり、EC₅₀
値は1.1μMであった。α₁受容体作動作用を有する血管
収縮薬のフェニレフリンのEC₅₀値は6.8μMであり、本発
明化合物の方が6倍以上高活性であった。

【００８２】またα₁受容体の選択的遮断薬であるプラ
ゾシン0.1μMを前処置することにより、本発明化合物の
濃度−反応曲線は14倍高濃度側に平行シフトした。本試
験結果より、本発明化合物はα₁受容体に作用すること
により強力な尿道収縮作用を有することが明らかであ
る。

【００８３】１−ｂ．頚動脈平滑筋に対する作用 雌雄ビーグルイヌ（体重10〜12kg）を用いて実験を行っ
た。動物をペントバルビタール（30mg/kg,i.v.）麻酔下
に放血致死させ、頚動脈を摘出した。標本はKrebs-Hens
eleit溶液（37℃、混合ガス通気）中に1gの負荷をかけ
て懸垂した。

【００８４】試験化合物を累積的に適用し、標本を収縮
させることにより濃度−反応曲線を得、その濃度−反応
曲線よりEC₅₀値を算出した。その結果、４−（２−イミ
ダゾリニル）−８−（メチルスルホニルアミノ）クロマ
ン・塩酸塩（化合物番号１、実施例１の化合物）および
α₁受容体作動作用を有する血管収縮薬のフェニレフリ
ンのEC₅₀値はそれぞれ52μM、6.8μMであった。試験例
１−ａで述べた尿道平滑筋におけるEC₅₀値との比をとる
ことにより尿道選択性を求めた。結果を表−１［表１］
に示す。

【００８５】

【表１】表−１： Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 臓器選択性試験 本発明化合物は47倍もの尿道選択性を有しており、この
値はフェニレフリンの約120倍も高い。本発明化合物の
尿失禁治療薬としての有用性が明らかである。

【００８６】試験例２： 尿道内圧および血圧に対する
作用 体重11〜13kgの雄性ビーグルイヌを用いて実験を行っ
た。動物をペントバルビタール（30mg/kg, i.v.）麻酔
下に背位に保定した。膀胱内貯留尿の尿道内圧への影響
を防ぐため尿道カテーテルにより尿を排出した。生理食
塩液を満たしたバルーンカテーテルを尿道内に挿入し、
近位尿道部の尿道内圧を測定した。また大腿動脈に血圧
測定用カニューレを挿入し、血圧を測定した。

【００８７】試験化合物は大腿静脈より静脈内投与し
た。全ての個体において、まずフェニレフリン（10μg/
kg, i.v.）投与による尿道内圧および血圧の上昇反応を
確認し、次に各用量における試験化合物の作用を測定し
た。各動物毎の反応のばらつきを補正するため、試験化
合物の作用の大きさはフェニレフリン10μg/kgの作用の
大きさを100%として標準化した。被験薬の用量−反応曲
線から100%作用用量を求め、その比から尿道選択性を算
出した。結果を表−２［表２］に示す。

【００８８】

【表２】表−２： Ｉｎ ｖｉｖｏ 臓器選択性試験

【００８９】比較対照化合物１、２、３および開示され
ている文献は以下の通りである。 比較対照化合物１： ２−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルアミノ−
１−ナフタレニル）イミダゾリン・塩酸塩［Journal of
Medicinal Chemistry,39,4116,(1996)］ 比較対照化合物２： ４−（２−イミダゾリニル）−
７，８−ジメトキシクロマン・塩酸塩［Journal of Med
icinal Chemistry,29,1413(1986)］ 比較対照化合物３： ４−（２−イミダゾリニル）−
７，８−ジヒドロキシクロマン・塩酸塩［Journal of M
edicinal Chemistry,29,1413(1986)］

【００９０】本発明のメタンスルホニルアミノ基を有す
るクロマン誘導体である実施例１、２および３の化合物
はいずれも2.4倍から7.5倍の高い尿道内圧選択性を有す
ることが分かった。一方、メチルスルホニルアミノ基を
有するテトラヒドロナフタレン骨格の比較対照化合物１
およびジヒドロキシクロマン骨格の比較対照化合物３の
尿道内圧選択性はそれぞれ1.4倍、0.23倍と低く、また
ジメトキシクロマン骨格の比較対照化合物２の尿道内圧
に対する作用はフェニレフリンの1/100以下と極端に弱
かった。これらの化合物と比較すると、本発明化合物の
尿失禁治療薬としての有用性は一層明らかである。

【００９１】

【発明の効果】以上のように本発明化合物は、尿道平滑
筋に対して選択的な収縮作用を有するα₁受容体作動薬
であり、血圧上昇など副作用が少なく、尿失禁の治療お
よび／または予防に極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河合 浩一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 小谷部 明広 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜６の直鎖状または分岐状アル
   キル基を表し、Ｒ²は水素原子、水酸基、炭素数１〜６
   のアルキルオキシ基を表す。）で表されるクロマン誘導
   体およびその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ²が水素原子、炭素数１〜６のアルキ
   ルオキシ基を表す請求項１記載のクロマン誘導体および
   その薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素原子を表す請求項１記載のク
   ロマン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がメチル基であり、Ｒ²が水素原子を
   表す請求項１記載のクロマン誘導体およびその薬理学的
   に許容される塩。
5. 【請求項５】 請求項１、２、３もしくは４記載のクロ
   マン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を有効成
   分とする医薬用組成物。
6. 【請求項６】 請求項１、２、３もしくは４記載のクロ
   マン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成
   分とする、尿失禁の治療および／または予防剤。