HU217812B - Kromán-származékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Kromán-származékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217812B
HU217812B HU311/89A HU531189A HU217812B HU 217812 B HU217812 B HU 217812B HU 311/89 A HU311/89 A HU 311/89A HU 531189 A HU531189 A HU 531189A HU 217812 B HU217812 B HU 217812B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
cyano
chromanol
group
formula
Prior art date
Application number
HU311/89A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895311D0 (en
HUT58082A (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Rolf Bergmann
Rolf Gericke
Ingeborg Lues
Jacques Peyer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU895311D0 publication Critical patent/HU895311D0/hu
Publication of HUT58082A publication Critical patent/HUT58082A/hu
Publication of HU217812B publication Critical patent/HU217812B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány szerinti új krománszármazékok (I) általános képletében R1és R2 jelentése egymástól függetlenül A-csoport, R1 és R2 együttesen3–6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet, R3 jelentésehidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -O-COA csoport, R4 jelentésehidrogénatom, R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést is jelenthet, R5jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen hidroxil-, -A vagy -OAcsoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-,pirazinil-, oxo-dihidro-piridil-, oxo-dihidro-piridazinil-csoport, R6-AOOC csoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, H2NCS-, -CHOvagy 1–6 szénatomos alkoxicsoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6szénatomos alkilcsoport, Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NHcsoport, A jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport. A vegyületek akardiovaszkuláris rendszerre hatnak, így szívelégtelenség, anginapectoris, magas vérnyomás, inkontinencia és alopécia kezelésére ésmegelőzésére használhatók. ŕ

Description

A találmány új I általános képletű krománszármazékokra vonatkozik. A vegyületek szívelégtelenség, angina pectoris, magas vérnyomás, inkontinencia és alopécia kezelésére, illetve megelőzésére használhatók, így a találmány körébe tartoznak a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány tárgya továbbá eljárás I általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül A-csoport, vagy
R1 és R2 együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
-O-COA csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést is jelenthet,
R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen hidroxil-, -A vagy -OA csoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxi-dihidro-piridil-, oxo-dihidro-piridazinil-csoport,
R6 -AOOC csoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, H2NCS-, -CHO vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport, A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyeknek értékes tulajdonságai vannak, különösen olyanoké, amelyek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.
Felismertük, hogy az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és amellett jól elviselhetők. Elsősorban a kardiovaszkuláris rendszerre hatnak, oly módon, hogy általában alacsonyabb dózisok alkalmazása esetén szelektíven hatnak a koronária-rendszerre, magasabb dózis alkalmazása esetén pedig vérnyomáscsökkentő hatásuk figyelhető meg. A koronária-rendszeren például lecsökken az ellenállás, és megnövekszik a véráramlás, míg a szívfrekvenciára gyakorolt hatás alacsony marad. Az I általános képletű vegyületeknek ezenkívül relaxáló hatásuk van különböző simaizommal rendelkező szervekre (a gasztrointesztinális traktusra, a légzőrendszerre és a méhre). A vegyületek hatását ismert eljárásokkal lehet vizsgálni, amelyeket például a következő irodalmi helyeken írtak le: 76075, 173848 számú európai szabadalmi bejelentések, az AU-A-45547/85 számú szabadalmi bejelentés (Derwent Farmdoc AU-86 081 769), valamint K. S. Meesman és munkatársai: Arzneimittelforschung, 25(11), 1770-1776 (1975). Kísérleti állatként megfelel az egér, a patkány, a tengerimalac, a kutya, a macska, a majom vagy a sertés.
A vegyületeket a fenti tulajdonságaik miatt gyógyszerkészítmények hatóanyagaként lehet felhasználni a humán- és az állatgyógyászatban. Fel lehet ezenkívül használni a vegyületeket más gyógyszerhatóanyagok előállításához közbenső termékként.
Az I általános képletben az A-csoport jelentése
1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, példaként megemlítjük a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutilcsoportot, előnyös még a szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil(3-metil-butil-), hexil- vagy izohexil- (vagy 4-metilpentil-) csoport.
Amikor R1 és R2 együttesen egy alkiléncsoportot jelentenek, akkor az alkiléncsoport előnyösen egyenes szénláncú, és a -(CH2)n- általános képlettel ábrázolható, ahol n értéke 3, 4, 5 vagy 6.
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport. A legelőnyösebb a metilcsoport. Előnyös ezenkívül R1 és R2 együttes jelentésében a -(CH2)4vagy a -(CH2)5- képletű csoport.
Amikor R4 hidrogénatomot jelent, akkor R3 előnyösen hidroxilcsoportot vagy O-COCH3 csoportot jelent.
R5 jelentése előnyösen 6-hidroxi-3-piridazinil(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-) vagy 2-hidroxi-4-piridil- (l,2-dihidro-2-oxo-4-piridil-) csoport, előnyös továbbá a helyettesítetlen 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4vagy 5-piridiminil-, 3-, 4- vagy 5-piridazinil- vagy pirazinilcsoport, valamint előnyös még a hidroxi-piridilcsoport, így a 3-, 4-, 5- vagy 6-hidroxi-2-piridil-csoport, 2-, 4- vagy 5-hidroxi-3-piridil-csoport, 3-hidroxi4-piridil-csoport, 2-hidoxi-5-piridil-csoport; a hidroxipiridazinil-csoport, így a 4- vagy 5-hidroxi-3-piridazinil-csoport, 3-, 5- vagy 6-hidroxi-4-piridazinil-csoport; a hidroxi-pirimidinil-csoport, igy a 4- vagy 5-hidroxi2-pirimidinil-csoport, 2-, 5- vagy 6-hidroxi-4-pirimidinil-csoport, 2- vagy 4-hidroxi-5-pirimidinil-csoport; a hidroxi-pirazinil-csoport, így a 3-, 5- vagy 6-hidroxi-2pirazinilcsoport; a dihidro-alkil-oxo-piridil-csoport, így az l,2-dihidro-l-metil-2-oxo-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-csoport, l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-csoport; a dihidro-alkil-oxo-piridazinilcsoport, így az l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-, -4- vagy -5-piridazinil-csoport, l,6-dihidro-l-etil-6-oxo-3-, -4vagy -5-piridazinil-csoport.
Azok az R5 csoportok, amelyek egy gyűrű nitrogénatommal szomszédos hidroxilcsoportot tartalmaznak, a tautomer laktám formában is előfordulhatnak, amint arra fentebb egyes eseteket megneveztünk.
Az R6 szubsztituensen belül a -COOA csoport előnyös jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport.
Az R6 szubsztituens előnyösen a kromángyűrű 6helyzetében van. Lehet azonban egyéb, így 5-, 7- vagy 8-helyzetben is.
R6 legelőnyösebb jelentése cianid- vagy nitrocsoport, előnyös azonban ezenkívül a -CHO-, az -AOOC csoport (különösen a metoxi-karbonil- vagy az etoxikarbonil-csoport), a brómatom, valamint a H2NCS-csoport jelentése is.
Az R8 szubsztituens legelőnyösebb jelentése hidrogénatom, előnyös továbbá a metil- vagy etilcsoport is.
A találmány tárgya előnyösen tehát eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az említett csoportok közül legalább egynek a megadott előnyös jelentése van. A következőkben né2
HU 217 812 Β hány előnyös vegyületcsoportot kiemelünk, és az I általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó la—Ii képlettel jelölünk. Azok a szubsztituensek, amelyek jelentését itt nem adjuk meg, az I általános képletnél megadott jelentésűek.
Az la általános képletben R1 és R2 jelentése A-csoport.
Az lb általános képletben R1 és R2 jelentése metilés etilcsoport.
Az Ic általános képletben R1 és R2 együttesen egy
3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
Az ld általános képletben R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport vagy egy A-csoporttal szubsztituált oxo-dihidro-piridil- vagy oxo-dihidro-piridazil-csoport.
Az le általános képletben R5 jelentése 2-hidroxi-4piridil-csoport vagy 6-hidroxi-3-piridazinil-csoport.
Az If általános képletben R5 jelentése 6-hidroxi-3piridazinil-csoport.
Az lg általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport, vagy együtt egy -(CH2)4- vagy egy -(CH2)5képletű csoportot alkotnak, R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport, vagy egy A-csoporttal szubsztituált oxo-dihidro-piridil- vagy oxo-dihidro-piridazinil-csoport. R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport.
Az Ih általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport, R5 jelentése 2-hidroxi-4-piridil-csoport, 6-hidroxi-3-piridazinil-csoport vagy l,6-dihidro-l-metil-6oxo-3-piridazinil-csoport és Z jelentése oxigénatom.
Az Ii általános képletben R1 és R2 jelentése metilcsoport, R5 jelentése 6-hidroxi-3-piridazinil-csoport és Z jelentése oxigénatom.
Előnyösek továbbá az Γ, valamint az la’—Ii’ általános képletű vegyületek, amelyek annyiban térnek el az I, illetve az la—Ii általános képletű vegyületektől, hogy az említetteken kívül R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy OCOCH3 csoport. Különösen azok az Γ, valamint la’—Ii’ általános képletű vegyületek előnyösek, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport.
Előnyösek továbbá az I”, valamint az la”—Ii” általános képletű vegyületek, amelyek az I, illetve az la—Ii általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotják, és annyiban térnek el azoktól, hogy R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést jelent.
Előnyösek továbbá azok az I, Γ, I”, la—Ii, Ia’-Ii’, valamint la”—Ii” általános képletű vegyületek, ahol az említetteken kívül a szubsztituensek az alábbi feltételeket elégítik ki:
a) R6 a 6-helyzetben van,
b) R6 jelentése -NO2, -CN,-CHO, CH3OOCvagy C2H5OOC- csoport,
c) R6 jelentése -NO2, -CN, -CHO, CH3OOCvagy C2H5OOC- csoport és 6-helyzetben van,
d) R6 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport,
e) R6 jelentése nitrocsoport vagy cianocsoport és a 6-helyzetben van,
f) R6 jelentése cianocsoport,
g) R6 jelentése cianocsoport és 6-helyzetben van.
Különösen előnyösek azok az I, Γ, I”, la—Ii, la’—Ii’, la” —Ii” általános képletű vegyületek, valamint a korábban előnyösként említett vegyületcsoportok, ha az említetteken kívül még az a feltétel is teljesül, hogy R8 jelentése metilcsoport.
Leírásunkban az R'-R8 szubsztituensek és az Acsoport mindenhol ugyanazt jelentik, mint az I általános képletben, ha kifejezetten másként nem adjuk meg.
A találmány szerinti eljárást az I általános képletű krománszármazékok előállítására úgy végezzük, hogy egy II általános képletű krománszármazékot, ahol
O /\
X-Y jelentése -CH-CR8- vagy -CR4E-CR3R6- csoport, és
E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy egy hidroxilcsoport reakcióképes észterszármazéka, és
R1, R2, R3, R4, R6 és R8 jelentése az I általános képletnél megadott, egy III általános képletű vegyülettel, ahol R5 és Z jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben, vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratálunk, és/vagy
R6 jelentésében formilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése cianocsoport, redukálunk, vagy
R6 jelentésében H2NCS-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése cianocsoport, hidrogénszulfiddal reagáltatunk, és/vagy
R5 jelentésében A-csoporttal szubsztituált, a fentiekben felsorolt heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése szubsztituálatlan heterocsoport, alkilezünk, vagy
R5 jelentésében -OA csoporttal szubsztituált, a tárgyi körben felsorolt heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, alkilezünk, és/vagy
R3 jelentésében -O-COA csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, acilezünk.
Az I általános képletű vegyületeket egyébként ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek irodalmi alapművekből, így például a Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York irodalmi művekből, valamint az említett szabadalmi bejelentésekből ismertek; olyan reakciókörülmények között, amelyek az említett reakciók esetén ismertek és alkalmasak. Alkalmazhatunk önmagában ismert, de itt közelebbről nem ismertetett változatokat is.
HU 217 812 Β
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal I általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az 1 általános képletű vegyületeket előnyösen II általános képletű vegyületek és III általános képletű vegyületek reakciójával célszerűen inért oldószer jelenlétében 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő. Előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol X-Y jelentése
O / \
-CH-CR8(3,4-epoxi-krománok).
A II és III általános képletű vegyületek általában ismertek, például a 37 26 261 számú NSZK-beli közzétételi iratból. Amennyiben ezek nem ismertek, úgy ismert eljárással előállíthatok. így például az olyan II általános képletű kiindulási anyagok, ahol -X-Y jelentése
O / \
-CH-CR8általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy 2-hidroxi-acetofenont, amelynek képlete 2-HO-R6C6H3-COCH3, R'-CO-R2 általános képletű ketonokkal reagáltatunk, és így a megfelelő IVa általános képletű 4-kromanonokat kapjuk, ahol -X-Y- jelentése -CO-CH2-csoport -, amelyeket adott esetben R9-CHO általános képletű (ahol R9 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport) aldehidekkel kondenzáltatjuk, majd a kapott IVb általános képletű 3-alkilidén-4-kromanonokat - ahol -X-Y- jelentése -CO-C(=CH-R9)csoport, előnyösen nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és a kapott IVc általános képletű kromanolokat, ahol -X-Y- jelentése -CHOH-CHR8 csoport, előnyösen para-toluolszulfonsavval dehidratáljuk, és a kapott IVd általános képletű kroméneket, ahol -X-Y- jelentése -CH=CR8 csoport, előnyösen 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk. Ez utóbbi oxidációt több lépésben is elvégezhetjük, például vizes oldatban N-bróm-szukcinimiddel először egy IVe általános képletű brómhidrint - ahol -X-Y- jelentése -CHBr-CR8-OH-csoport állítunk elő, és ebből azután bázissal, előnyösen nátriumhidroxiddal hidrogén-bromidot hasítunk le.
A IVd általános képletű kroméneket úgy is előállíthatjuk, hogy 2-HO-R6HC6H2-CHO általános képletű szalicil-aldehideket R’-CO-CH2-R8 általános képletű ketonokkal kondenzáltatunk, a kapott 2-HO-R6HC6H2-CH=CR8-CO-R! általános képletű hidroxiketonokat R2-Li általános képletű szerves lítiumvegyületekkel reagáltatjuk, majd 2-HO-R6HC6H2-CH=CR8-CR'R2-OH általános képletű diolénné hidrolizáljuk, majd víz lehasításával a kapott vegyületet ciklizáljuk.
A II általános képletű vegyületekben (ahol -X-Y jelentése -CHE-CR3R8-) a „hidroxilcsoport reakcióképes észterszármazékaként” elsősorban az alkilszulfonsavakkal (ahol az alkilcsoport 1 -6 szénatomos) vagy az arilszulfonsavakkal (ahol az arilcsoport 6-10 szénatomos) alkotott észterek jönnek szóba. Ezeket a vegyületeket a IVc általános képletű 4-kromanolokból lehet előállítani, szervetlen savhalogeniddel, például PCl3-dal, PBr3-dal, SOCl2-dal vagy SOBr2-dal vagy szulfonsavkloriddal, például metán- vagy para-toluolszulfonsavkloriddal reagáltatva azokat.
A III általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként megfelelnek a megfelelő sók, például a nátrium- vagy káliumsók, amelyek in situ is keletkezhetnek.
Előnyös, ha a reakciót bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmas bázisok közül példaként megemlítjük az alkáli- vagy alkálifóldfém-hidroxidokat, -karbonátokat, -alkoholátokat, -hidrideket vagy -amidokat, például ilyenek a NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, K2CO3, Navagy K-metilát, -etilát vagy tere-butilát, NaH, KH, CAH2, NaNH2, KNH2, továbbá megemlítjük még a szerves bázisokat, például a trietil-amint, a piridint, amelyek feleslegben is használhatók, és ekkor egyidejűleg oldószerként is szolgálnak.
Inért oldószerként megfelelnek például az alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; az éterek, így a dietil-éter, diizopropiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán; a glikol-éterek, így az etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metilglikol vagy etilglikol) vagy az etilénglikol-dimetil-éter (diglime); a ketonok, például az aceton vagy butanon; a nitrilek, például az acetonitril; a nitrovegyületek, például a nitro-metán vagy a nitro-benzol; az észterek, például az etil-acetát; az amidok, például a dimetil-formamid (DMF), a dimetil-acetamid vagy a foszforsavhexametil-triamid; a szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid (DMSO); a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, a kloroform, a triklór-etilén, az
1,2-diklór-etán vagy a szén-tetraklorid; szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy a xilol. Az említett oldószerek keveréke is megfelel.
A II általános képletű epoxidokat (ahol -X-Y jelentése
O / \
-CH-CR8csoport) in situ is előállíthatjuk, például, ha a megfelelő IVe brómhidrint bázissal reagáltatjuk.
Különösen előnyösen járunk el, ha oldószerként egy alkoholt, például etanolt használunk, amelyhez egy szerves bázist, például piridint adunk, és a reakciót fél és 20 óra közötti időtartamig forrásig melegítve végezzük.
Egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratálószerrel történő kezeléssel olyan I általános képletű vegyületté alakíthatunk, amelyben R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést alkot. Ezt a reakciót az említett bázisok közül valamelyikkel végezhetjük, például nátrium-hidriddel, valamely megadott oldószerben, például dimetil-szulfoxidban 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Különösen jól dehidratálhatók ilyen módon azok a vegyületek, amelyek képletében Z jelentése kénatom.
Az utólagos átalakítások közül megemlítjük még azokat, amelyek során egy I általános képletű vegyüle4
HU217812 Β tet egy R3, R5, R6 helyén más szubsztituenst tartalmazó másik I általános képletű vegyületté alakítunk. így például R6 helyén a cianocsoportot Raney-nikkellel víz/ecetsav/piridin keverékben nátrium-foszfát jelenlétében formilcsoporttá vagy hidrogén-szulfiddal piridin/trietil-amin keverékében tiokarbamoilcsoporttá alakíthatjuk.
A hidroxilcsoporttal szubsztituált heterogyűrűben a hidroxilcsoport alkilezőszerrel reagáltatva a megfelelő alkoxicsoporttá alakítható. Alkilezőszerként megfelelnek például az A-Cl, A-Br vagy A-J általános képletű vegyületek vagy a megfelelő kénsav- vagy szulfonsav-észterek, például a metil-klorid, -bromid, -jodid, dimetil-szulfát, metil-para-toluolszulfonát. Ezenkívül például egy vagy két metilcsoportot formaldehiddel vihetünk be a molekulába hangyasav jelenlétében. Az alkilezést célszerűen valamely inért oldószer jelenlétében vagy anélkül végezzük, ilyen például a dimetil-formamid. A reakció hőmérséklete 0 °C és 120 °C közötti. A reakcióhoz katalizátort is adagolhatunk, amely előnyösen bázis, például kálium-terc-butilát vagy nátriumhidrid.
R3 helyén a hidroxilcsoport acilezéséhez acilezőszerként jól alkalmazhatók az Ac-OH képlettel jellemezhető karbonsavak halogenidjei, például kloridjai vagy bromidjai vagy anhidridjei. Ezek közül példaként megemlítjük az ecetsav-anhidridet, a propionil-kloridot, az izobutiril-bromidot, a (hangyasav-ecetsavjanhidridet, a benzoil-kloridot. Bázis, például piridin vagy trietil-amin adagolása az acilezés során lehetséges. Az acilezést végezhetjük oldószer nélkül vagy inért oldószer jelenlétében. Az oldószerek közül példaként megemlítjük a szénhidrogéneket, így a toluolt, a nitrileket, így az acetonitrilt, az amidokat, így a dimetil-formamidot vagy tercier bázisokat, amelyeket feleslegben alkalmazunk, például a piridint vagy a trietil-amint. A reakciót 0 °C és 160 °C közötti, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A formilezést hangyasavval is végezhetjük piridin jelenlétében.
Egy I általános képletű bázist savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sójává alakíthatunk. Ehhez a reakcióhoz különösen azok a savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag alkalmas sókat képeznek. így például felhasználhatunk szervetlen savakat, így kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, ezenkívül alkalmazhatunk szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többbázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat. A savak közül megemlítjük a hangyasavat, az ecetsavat, a propionsavat, a pivalinsavat, a dietil-ecetsavat, a malonsavat, a borostyánkősavat, a pimelinsavat, a fumársavat, a maleinsavat, a tejsavat, a borkősavat, az almasavat, a benzoesavat, a szalicilsavat, a 2- vagy 3-fenil-propionsavat, a citromsavat, a glukonsavat, az aszkorbinsavat, a nikotinsavat, az izonikotinsavat, a metán- vagy etánszulfonsavat, az etándiszulfonsavat, a 2-hidroxi-etánszulfonsavat, a benzolszulfonsavat, a para-toluolszulfonsavat, a naftalin-mono- és -diszulfonsavat és a laurilkénsavat. A fiziológiailag ártalmatlan savakkal alkotott sók, például a pikrátok az I általános képletű vegyületek tisztítására használhatók.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás centrummal is rendelkezhetnek. Ezért előállításuk során kaphatunk racemátokat vagy, amennyiben optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, optikailag aktív formát is. Ha a vegyületek két vagy több, aszimmetriás centrummal rendelkeznek, akkor a szintézis során racemátok elegyeként is képződhetnek, amelyekből az egyes racemátokat például inért oldószerből történő átkristályosítással izolálhatjuk tiszta formában. így például az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R'=R2, R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, két aszimmetriás központot tartalmaznak. Az előállításuk során azonban, amikor II általános képletű vegyületet III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, nagy feleslegben csak az egyik racemát keletkezik, az, amelyben az R3, vagyis a hidroxilcsoport és az R5-Z szubsztituensek transz-helyzetben vannak. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert eljárással, mechanikusan vegyi úton vagy biokémiai úton enantiomerekké választhatjuk szét. így a racemátból optikailag aktív elválasztószer segítségével diasztereomereket is képezhetünk. Az I általános képletű bázisos vegyületek esetén ilyen elválasztószerként például optikailag aktív savak felelnek meg, amelyek közül megemlítjük a borkősav, a dibenzoil-borkősav, a diacetil-borkősav, a kamfánsav, a kámforszulfonsavak, a mandulasav, az almasav vagy a tejsav D vagy L formáját. A karbinolokat, vagyis az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, ezenkívül aszimmetriás acilező reagensek segítségével, például az említett savakkal, különösen előnyösen a (+)- vagy (-)-kamfánsawal vagy a (+)- vagy (-)-kámfor-lO-szulfonsavval vagy a D- vagy L-a-metil-benzil-izocianáttal észterezhetjük, majd elválaszthatjuk. Lásd a 120 428 számú európai szabadalmi bejelentést. A diasztereomerek különböző formáit ismert eljárással, például frakcionált kristályosítással választhatjuk el, és az I általános képletű enantiomereket a diasztereomerekből ismert módon szabadíthatjuk fel. Az enantiomerek elválasztása lehetséges ezenkívül optikailag aktív hordozóanyagon végzett kromatográfiás eljárással is.
Az I általános képletű vegyületeket és fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk. Ez az eljárás nem kémiai eljárás. Ehhez ezeket a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal összekeverve megfelelő kiszerelési formájú készítménnyé alakítjuk.
A találmány körébe tartozik tehát a gyógyszerkészítmény, valamint az eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amey legalább egy I általános képletű vegyületet és/vagy annak egy fiziológiailag alkalmas sóját tartalmazza.
Az ilyen készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerkészítményként lehet használni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat
HU 217 812 Β alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek enterális, például orális, parenterális vagy helyi alkalmazáshoz, és amelyek az újonnan előállított vegyületekkel nem reagálnak. Az ilyen anyagok közül példaként megemlítjük a következőket: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikol, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrogének, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazáshoz különösen megfelelnek tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok vagy cseppek, a rektális alkalmazáshoz a kúpok, a parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. A helyi alkalmazáshoz kenőcsök, krémek, paszták, oldatok, gélek, sprayk, habok, aeroszolok vagy egyéb oldatok, például alkoholos, így etanolos vagy izopropanolos, acetonitriles, dimetilformamidos, dimetil-acetamidos, 1,2-propán-diolos vagy a felsorolt oldószerek egymással vagy vízzel alkotott keverékével készített oldatok vagy porok felelnek meg. A találmány szerint előállított új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizált anyagot használhatjuk például injekciós készítmények előállítására. Különösen a helyi alkalmazáshoz liposzómás készítmények is használhatók. Az adott készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például csúszáselősegítő szert, konverzálószereket, stabilizálószert és/vagy nedvesítőszert, emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolása érdekében, puffereket, színezékeket, izanyagokat és/vagy aromákat. Kívánt esetben a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is.
Az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sói emberre vagy állatokra alkalmazhatók. Az állatok közül különösen az emlősök jönnek szóba, így a majom, a kutya, macska, patkány vagy egér. A vegyületeket az emberi vagy állati test gyógykezelésénél és betegségek gyógyításánál lehet felhasználni, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére. Az ilyen zavarok közül megemlítjük a dekompenzált szívelégtelenséget, az angina pectorist, aritmiát, a perifériás vagy cerebrális véredényi megbetegedéseket, valamint az olyan kóros állapotokat, amelyek magas vérnyomással kapcsolatosak, továbbá az olyan megbetegedéseket, amelyek a nem vaszkuláris izomrendszer elváltozásaival kapcsolatosak, például az asztmát vagy a húgyhólyag inkontinenciáját.
A találmány szerint előállított vegyületeket általában az ismert anginaellenes, illetve vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez, például a nicorandilhez vagy a cromakalimhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen adagolási egységenként 0,01 és 5 mg közötti, különösen előnyösen 0,02 és 0,5 mg közötti dózisban. A napi dózis előnyösen 0,0001 és 0,1, még előnyösebben 0,0003 és 0,01 mg/kg testtömeg közötti. Az egyes pácienseknél az adott dózis azonban számos tényezőtől függ, például az alkalmazott, adott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a beteg táplálkozásától, az adagolás időpontjától és módjától, a beteg kiválasztási sebességétől, gyógyszer-kombinációtól és a betegség súlyosságától.
Előnyös az orális adagolás.
Az I általános képletű vegyületek és sóik, különösen topikális alkalmazás esetén, alkalmasak a fentieken kívül az alopecia areata kezelésére is. Ehhez olyan gyógyszerkészítményeket alkalmazunk, amelyek a fejbőr helyi kezelésére megfelelnek, és amelyeket fent megemlítettünk. Az ilyen készítmények általában 0,005 és 10, előnyösen 0,5 és 3 tömeg% közötti I általános képletű vegyületet és/vagy egy sóját tartalmazzák. Ezeket a vegyületeket egyébként az alopecia ellen ugyanúgy használjuk, mint ahogyan az a WO 88/00822 számú nemzetközi közzétételi iratból ismert.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük. A példákban „szokásos feldolgozáson” a következőket értjük:
Szükség esetén a reakcióelegyhez vizet adunk, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálunk, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az elegyet leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg, [a] jelentése [a]]? metanolban.
1. példa
20,1 g 2,2-dimetil-3,4-etoxi-6-ciano-kromán (amelyet a továbbiakban Ha vegyületnek hívunk), 14 g 2-hidroxi-piridin (1 Η-2-piridon), 7 ml piridin és 70 ml etanol elegyét 2 órán keresztül forralva melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet besűrítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként dietil-éter/etil-acetát 1:1 arányú keverékét használjuk. így 2,2-dimetil-4-(2-piridil-oxi)-6ciano-3-kromanolt kapunk. Olvadáspont: 102-103 °C.
A példában leírtak szerint eljárva (a reakció időtartamát legfej lebb 15 óráig növelve) a következő vegyületeket állítjuk elő:
2.2.3- trimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 105-107 °C,
2.2- tetrametilén-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 126-127 °C,
2.2- pentametilén-4-(2-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 108-110 °C, 2,2~dimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-nitro-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-bróm-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-piridil-oxi)-6-metoxi-karbonil-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 202-204 °C,
2.2.3- trimetil-4-(3-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 193-196 °C,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(4-pirimidinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 93-105 °C,
2.2.3- trimetil-4-(4-pirimidinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
HU 217 812 Β
2.2- dimetil-4-(2-pirazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 103-105 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-pirazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol.
2. példa
20,1 g Ha vegyület, 11,1 g 2,4-dihidroxi-piridin, 8 ml piridin és 400 ml etanol elegyét 15 órán keresztül reagáltatjuk forralásig melegítve az elegyet. Ez után a reakcióelegyet besűrítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk, besűrítjük, és így 2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt kapunk (A vegyület). Olvadáspont: 249-249,5 °C etanolból.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket 2,4-dihidroxi-piridinnel:
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 198-200 °C,
2.2- tetrametilén-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3kromanol,
2.2- pentametilén-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-3-kromanol, olvadáspont: 224-226 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-bróm-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-bróm-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-metoxi-karbonil-3-kromanol, olvadáspont: 251-252 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-metoxi-karbonil-3 -kromanol.
A 2,4-dihidroxi-piridin helyett 2,3-dihidroxi-piridint alkalmazva a következőket kapjuk:
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-3-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 262-265 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-3-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol.
Ha 2,5-dihidroxi-piridint használunk, akkor a következőket állítjuk elő:
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-5-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 256-258 °C,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-5-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol.
4.6- dihidroxi-pirimidin felhasználásával:
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-4-pirimidinil-oxi)-6-ciano-3kromanol, olvadáspont: 235-237 °C,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-4-pirimidinil-oxi)-6-ciano3-kromanol.
3.6- dihidroxi-piridazint alkalmazva a 2,4-dihidroxipiridin helyett a következő vegyületeket állítjuk elő:
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanol (B vegyület), olvadáspont: 255-256 °C,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano3-kromanol, olvadáspont: 236-239 °C,
2.2- tetrametilén-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol,
2.2- pentametilén-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol, nincs olvadáspont 275 °C-ig,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-3kromanol, nincs olvadáspont 260 °C-ig,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-3kromanol, olvadáspont: 223-225 °C,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-bróm-3kromanol, olvadáspont: 257-259 °C,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-bróm3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metoxikarbonil-3-kromanol, olvadáspont: 242 °C,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-metoxikarbonil-3-kromanol.
3. példa
20,1 g Ha vegyület, 11,1 g 2-merkapto-piridin, 6.6 ml piridin és 265 ml etanol elegyét 3 órán keresztül forrásig melegítve a reakcióelegyet reagáltatjuk. Ez után az elegyet besűrítjük, és a kapott 2,2-dimetil-4-(2piridil-tio)-6-ciano-3-kromanolt diizopropil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 101-103 °C.
Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(3-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(3-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-tio)-6-ciano-3kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-tio)-6-ciano-3kromanol.
4. példa g Ha vegyület, 1,11 g 2-merkapto-piridin, 60 ml dimetil-szulfoxid és 0,3 g 80 tömeg%-os nátriumhidrid elegyét 6 órán keresztül 20 °C-on keverjük, és a szokásos módon feldolgozzuk a reakcióelegyet. 2,2-dimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-3-kromént kapunk. Olvadáspont: 110-112 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2- dimetil-4-(3-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2.3- trimetil-4-(3-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2- dimetil-4-(4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2.3- trimetil-4-(4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-tio)-6-ciano-3-kromén,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-tio)-6-ciano-3kromén,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-tio)-6-ciano-3kromén,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-tio)-6-ciano-3kromén.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és Ila vegyületből, valamint 2-amino-3-hidroxi-piridinből 2,2-dime7 til-4-(3-hidroxi-2-piridil-amino)-6-ciano-3-kromanolt állítunk elő. Olvadáspont: 207-208,5 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-(3-hidroxi-2-piridil-amino)-6-ciano-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-pirimidinil-amino)-6-ciano3-kromanol, 280 °C-ig nem olvad,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-pirimidinil-amino)-6ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-ciano-3kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-ciano-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-nitro-3kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-nitro-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-bróm-3kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-amino)-6-bróm-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6-ciano3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6-nitro3-kromanol,
2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6nitro-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6-bróm3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-amino)-6bróm-3-kromanol.
Ha kiindulási anyagként l,6-dihidro-3-amino-lmetil-6-piridazinont alkalmazunk, akkor analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
2.2- dimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3 -kromanol,
2,2-dimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)6-nitro-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-nitro-3-kromanol,
2,2-dimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)6-bróm-3-kromanol,
2,2,3-trimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-bróm-3-kromanol.
6. példa
2,66 g 2,2-dimetil-4-bróm-6-ciano-kromán (amelynek olvadáspontja 89-92 °C, és amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,2-dimetil-6-ciano-4-kromanont nátriumbórhidriddel redukálunk metanolban, majd a kapott olajos 2,2-dimetil-6-ciano-4-kromanolt foszfor-tribromiddal reagáltatjuk toluolban 20 °C-on) és 2,5 g piridinazin-3,6-diol 70 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 1,2 g 80 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 napig keverjük 20 °C-on. Az elegyet ez után a szokásos módon feldolgozzuk, és így 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-krománt kapunk. Olvadáspont: 221-224 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-cianokromán,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-brómkromán,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-brómkromán,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitrokromán,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-nitrokromán,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-kromán,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-kromán,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-bróm-kromán,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-brómkromán,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-kromán,
2.2.3- trímetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-nitro-kromán.
7. példa g 2,2-dimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-3-kromanol, 3 g nátrium-hidroxid és 350 ml dioxán elegyét 20 percig melegítjük forráspontig. Ez után az elegyet lehűtjük, leszűrjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és így 2,2-dimetil-4-(2-piridil-tio)-6-ciano-3-kromént kapunk. Olvadáspont: 110-112 °C.
8. példa g B vegyület és 5 ml ecetsavanhidrid keverékét 1 órán keresztül forrásig melegítjük. Ez után az elegyet lehűtjük, a szokásos módon feldolgozzuk, és így 2,2dimetil-3-acetoxi-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-krománt kapunk. Olvadáspont: 210-212 °C.
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)6-ciano-kromán,
2.2- dimetil-3-acetoxi-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6ciano-kromán,
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6ciano-kromán.
9. példa
3,13 g B vegyület, 31 g Na3PO4.12H2O, 28 ml piridin, 28 ml víz, 67 ml ecetsav és 25 g nedves Raneynikkel keverékét 3 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ez után leszűrjük és a szokásos módon feldolgozzuk. így 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-formil-3-kromanolt kapunk. Olvadáspont: 256-257°C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-formil3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-formil-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-formil-3kromanol.
10. példa
3,12 g A vegyület 20 ml piridinnel és 10 ml trietilaminnal készített oldatához 5 órán keresztül 20 °C-on hidrogén-szulfidot adagolunk, majd az elegyet besűrítjük és szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2,2dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-tiokarbamoil-3kromanolt kapunk. Olvadáspont: 242 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
2.2.3- trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-tiokarbamoil-kromán-2-ol,
2.2- dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-tiokarbamoil-3-kromanol, olvadáspont: 142-144 °C,
2.2.3- trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-tiokarbamoil-3-kromanol.
11. példa
312 mg A vegyület, 20 ml aceton, 400 mg káliumkarbonát és 0,2 ml dimetil-szulfát keverékét 2 órán keresztül forrásig melegítjük. Ez után a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát/metanol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. így 2,2dimetil-4-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-4-piridil-oxi)-6ciano-3-kromanolt kapunk. Olvadáspont: 202-203 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-( 1,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 206-208 °C,
2.2.3- trimetil-4-(l ,6-dihidro- l-metil-6-oxo-3piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 197-199 °C,
2.2- dimetil-4-(l ,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(l ,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-nitro-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-( 1,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-bróm-3-kromanol,
2.2.3- trietil-4-(l ,6-dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-bróm-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-4-piridil-oxi)6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(l,2-dihidro-l-etil-2-oxo-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2- dimetil-4-(l ,2-dihidro-1 -etil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 164-167 °C,
2.2.3- trimetil-4-(l ,2-dihidro- 1-et il-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol, olvadáspont: 166-168°C.
12. példa
313 mg B vegyület, 1 g kálium-karbonát, 0,65 ml dimetil-szulfát és 16 ml dimetil-formamid keverékét órán keresztül forrásig melegítjük, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon
2.2- dimetil-4-(6-metoxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanolt kapunk. Olvadáspont: 224-227 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-4-(6-metoxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanol,
2.2- dimetil-4-(2-metoxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol,
2.2.3- trimetil-4-(2-metoxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol.
13. példa
All. példa szerint járunk el, és B vegyületből és 2bróm-propánból 2,2-dimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -izopropil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt állítunk elő. Olvadáspont: 201-203 °C.
14. példa
a) 5 g B vegyület, 5 g (+)-kámfor-10-szulfonsav-klorid és 50 ml piridin keverékét 5 órán keresztül 70 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ez után híg sósavval és etilacetáttal a szokásos módon feldolgozzuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen elválasztjuk. Eluálószerként diklór-metán és etil-acetát keverékét használjuk. így a B-( + )-kámfor-10-szulfonsav-észter két epimerjét kapjuk. Olvadáspont: 223-224 °C, illetve 127-150°C.
b) 2 g „nem poláris” epimer (amelynek olvadáspontja 223-224 °C), 16 g „hordozóra vitt nátrium-hidroxid” (lásd E. Merck: Katalog „Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien”, 1987/88, 587, 1567 szám) és 80 ml metanol elegyét 20 órán keresztül 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ez után besűrítjük, vízben oldjuk, pH=8 eléréséig sósavat adunk hozzá, és a kapott 2,2-dimetil-4-(l,6dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromént, amelynek olvadáspontja 226-228 °C, leszűrjük. A szűrletet sósavval és etil-acetáttal pH=4-nél feldolgozzuk, majd szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként diklór-metán/etil-acetát/metanol elegyét használjuk. Ily módon (-)-2,2-dimetil-4-(l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt nyerünk ki. Olvadáspont: 229 °C. [a]: -168,5°.
c) A „poláros” epimerből, amelynek olvadáspontja 127-150 °C, analóg módon állítjuk elő a (+)-2,2-dimeti 1-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanolt, olvadáspont: 232-233 °C, [a]: +170,0°.
Az A vegyületből analóg módon állítjuk elő a megfelelő (+)-kámforszulfonsav-észteren keresztül a 2,2dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromént, amelynek olvadáspontja 263-264 °C, valamint a (-)és (+ )-2,2-dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano3-kromanolt.
A 2,2-dimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolból analóg módon állítjuk elő a megfelelő (+)-kámforszulfonsav-észteren keresztül a 2,2-dimetil-4-(l,6-dihidro-l-metil-6-oxo-3piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromént, amelynek olvadáspontja 144-146 °C, valamint a (-)-2,2-dimetil-4R9 (1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano3S-kromanolt, amelynek olvadáspontja 164 °C, [a]: -165,1° és a (+)-2,2-dimetil-4S-(l,6-dihidro-l-metil6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3R-kromanolt, amelynek olvadáspontja 161-162 °C, [a]: +171,8°.
A 2,2,3-trimetil-4-( 1,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-kromanolból a megfelelő (+)-kámforszulfonsav-észteren keresztül analóg módon állítjuk elő a 2,2,3-trimetil-4-(I,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)6-ciano-3-kromént, valamint a (-)-2,2,3-trimetil-4-( 1,6dihidro-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanolt, amelynek olvadáspontja 131 -134 °C, [a]: -222,2° és a (+ )-2,2,3-trimetil-4-( l,6-dihidro-6-oxo-3-piridaziniloxi)-6-ciano-3-kromanolt, amelynek olvadáspontja 131-134 °C, [a]: +222,2°.
A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be példákkal, amelyek I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmas sóját tartalmazzák.
A példa
Tabletták előállítása g 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét szokásos módon tablettává préseljük. Egy tabletta 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa
Drazsé előállítása
Az A példában leírtak szerint eljárva tablettákat préselünk, amelyeket ez után szokásos módon egy szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látunk el.
C példa
Kapszulák előállítása kg 2,2,3-trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)6-ciano-3-kromanolt szokásos módon kemény zselatinból készült kapszulákba töltünk oly módon, hogy egy kapszula 0,5 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa
Ampulla előállítása g 2,2-dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol 70 ml 1,2-propán-diollal készített oldatát kétszer desztillált vízzel 1001-re egészítjük ki, sterilen leszűrjük és ampullákba töltjük, majd sterilen lezárjuk. Minden ampulla 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.
A többi I általános képletű vegyületből és/vagy fiziológiailag alkalmas sójából analóg módon lehet tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy ampullákat előállítani.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű krománszármazékok és sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül A-csoport, vagy
    R1 és R2 együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
    -O-COA csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy
    R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést is jelenthet,
    R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen hidroxil-, -A vagy -OA csoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxi-dihidro-piridil- vagy oxo-dihidro-piridazinil-csoport,
    R6 -AOOC csoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, H2NCS-, -CHO vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport, A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű krománszármazékot, ahol
    O /\
    X-Y jelentése -CH-CR8- vagy -CR4E-CR3R8- csoport, és
    E jelentése klóratom, brómatom, jódatom vagy egy hidroxilcsoport reakcióképes észterszármazéka, és
    R1, R2, R3, R4, R6 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
    egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R5 és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben R3 és R4 együttes jelentésében vegyértékkötést tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratálunk, és/vagy
    R6 jelentésében formilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése cianocsoport, redukálunk, vagy
    R6 jelentésében H2NCS-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése cianocsoport, hidrogén-szulfiddal reagáltatunk, és/vagy
    R5 jelentésében A-csoporttal szubsztituált, a tárgyi körben felsorolt heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése szubsztituálatlan heterocsoport, alkilezünk, vagy
    R5 jelentésében -OA csoporttal szubsztituált, a tárgyi körben felsorolt heterociklusos csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport, alkilezünk, és/vagy
    R3 jelentésében -O-COA csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy olyan, kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, acilezünk,
    HU217 812 Β és kívánt esetben egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületet a savaddíciós só előállítása érdekében savval reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2-dimetil-4-(2hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2,3-trimetil-4(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2-dimetil-4-(6hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2,3-trimetil-4(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2-dimetil-4(1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2,3-trimetil-4(1,6-dihidro-1 -metil-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3kromanol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag alkalmas sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több, szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverünk és adagolhatóvá teszünk.
  9. 9. (I) általános képletű krománszármazékok, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül A-csoport, vagy
    R1 és R2 együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet,
    R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
    -O-COA csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy
    R3 és R4 együttesen egy vegyértékkötést is jelenthet,
    R5 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen hidroxil-, -A vagy -OA csoporttal szubsztituált piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, oxo-dihidro-piridil- vagy oxo-dihidro-piridazinil-csoport,
    R6 -AOOC csoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, H2NCS-, -CHO vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NH csoport, A jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és sóik.
  10. 10. 2,2-Dimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano3-kromanol és sói.
  11. 11. 2,2,3-Trimetil-4-(2-hidroxi-4-piridil-oxi)-6-ciano-3-kromanol és sói.
  12. 12. 2,2-Dimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol és sói.
  13. 13. 2,2,3-Trimetil-4-(6-hidroxi-3-piridazinil-oxi)-6ciano-3-kromanol és sói.
  14. 14. 2,2-Dimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3-piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol és sói.
  15. 15. 2,2,3-Trimetil-4-( 1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3piridazinil-oxi)-6-ciano-3-kromanol és sói.
  16. 16. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag alkalmas sóját - a képletben a szubsztituensek jelentése a 9. igénypontban megadott - tartalmaznak.
HU311/89A 1988-10-14 1989-10-13 Kromán-származékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU217812B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895311D0 HU895311D0 (en) 1990-01-28
HUT58082A HUT58082A (en) 1992-01-28
HU217812B true HU217812B (hu) 2000-04-28

Family

ID=6365113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU311/89A HU217812B (hu) 1988-10-14 1989-10-13 Kromán-származékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0363883A1 (hu)
JP (1) JP2874912B2 (hu)
KR (1) KR0150780B1 (hu)
AR (1) AR247743A1 (hu)
AU (1) AU628395B2 (hu)
DE (1) DE3835011A1 (hu)
DK (1) DK511089A (hu)
FI (1) FI92825C (hu)
HU (1) HU217812B (hu)
IL (1) IL91967A0 (hu)
NO (1) NO174422C (hu)
NZ (1) NZ231000A (hu)
PT (1) PT91979B (hu)
ZA (1) ZA897783B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) * 1999-09-24 2001-06-12 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) * 1999-10-05 2001-06-26 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
AU2006284860A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (hu) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU628395B2 (en) 1992-09-17
KR0150780B1 (ko) 1998-10-15
IL91967A0 (en) 1990-07-12
FI92825B (fi) 1994-09-30
FI92825C (fi) 1995-01-10
HU895311D0 (en) 1990-01-28
KR900006326A (ko) 1990-05-07
DK511089A (da) 1990-04-15
DK511089D0 (da) 1989-10-13
NZ231000A (en) 1992-02-25
FI894858A0 (fi) 1989-10-13
NO174422B (no) 1994-01-24
AU4256589A (en) 1990-04-26
JP2874912B2 (ja) 1999-03-24
EP0363883A1 (de) 1990-04-18
AR247743A1 (es) 1995-03-31
NO174422C (no) 1994-05-04
NO894103L (no) 1990-04-17
JPH02145584A (ja) 1990-06-05
HUT58082A (en) 1992-01-28
ZA897783B (en) 1991-07-31
PT91979B (pt) 1995-05-31
DE3835011A1 (de) 1990-04-19
PT91979A (pt) 1990-04-30
NO894103D0 (no) 1989-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5387587A (en) Chroman derivatives
SK484188A3 (en) DERIVATIVES OF BENZOPYRANE, INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PRODUCINGì THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE
HU217812B (hu) Kromán-származékok, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH02273673A (ja) 複素環式の環状エーテル、その製造法、および該化合物を含有するロイコトリエン調停された疾病または医学的症状に使用するための製薬学的組成物
US5132307A (en) Tetralin compounds
FI92824B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0358983A (ja) クロマン誘導体
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL95277A (en) History of the novel, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5112839A (en) Chroman derivatives
JPH04300880A (ja) クロマン誘導体
NO176517B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee