HU183087B - Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines - Google Patents

Description

Z jelentése oxigén- vagy kénatom.

A kapott vegyületek értékes farmakológiai hatásokat m itatnak, így immunreakciókat befolyásoló gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.

183 087

A talámány tárgya eljárás új, (I) általános kéletű helyettesített pirano- és tiopirano-kinolinok előállítására.

Több 2-króm-2karbonsav-származékot javasoltak már asztma kezelésére, de eddig ezek közül csupán egy, a nátrium-kromoglikát (1 144 905 sz. brit szabadalmi lpírás) volt kereskedelmi forgalomban beszerezhető. Azt találtuk, hogy a vegyületek egy, a nátrium-kromoglikáttól eltérő szerkezetű csoportja nagyobb aktivitást mutat asztma kezelésénél.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő, ahol a képletben

Rs > Ró. R7 és R₈ csoportok közül egy szomszédos pár —COCH=C(E)-Z- általános képletű láncot alkot, és a másik kettő csoport pedig hidrogénatomot, max. szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportot képvisel,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy E képletű csoport, R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-,

1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, feniltio-, fenoxi-, (1-5 szénatomos alkil)-tio-, (1-5 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-, (2-5 szénatomos alkenil)-oxi-, ureido- vagy -NR,R₂ általános képletű csoport, ahol R_t jelentése 1 -5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy Rj és R₂ a nitrogénatommal együtt egy pirrolidin gyűrűt alkot,

R₉ jelentése hidrogpnatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy ha R₃ hidrogénatomot képvisel, akkor -COOH csoport, illetve ha R₄ hidroxilcsoport, allilcsoportot is jelenthet, b jelentése szénatom,

E jelentése -COOH, -COO-(l-5 szénatomos alkil), tetrazolil-, fenilkarbamoil- vagy 5-tetrazolil-karbamoil-csoport, és

Z jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megszorítással, ha R₃ jelentése E csoport, Z oxigénatom és R₉ jelentése hidrogénatom, akkor R4 nem lehet hidroxilcsoport.

A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható származékát, hogy

a) olyan I. általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az E és R₃ csoport jelentése karboxilcsoport, egy III általános képletű vegyületet, amelyben R_sa, R^a, R₇a és R₈a jelentése azonos R₅, Re, R₇ és R₈ fenti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R₅a, R^a, R₇a és R₈a csoportok közül egy szomszédos pár —CO—CH—C(J₂)—Z— általános képletű láncot jelent, ahol a J₂ és D csoportok egyike vagy mindkettő karbalkoxi csoportot halogénkarbonil- vagy formilcsoportot jelent és a másik karboxilcsoportot képviselhet, Z, b, R4 és R₉ a már említett jelentésű és a fenti megszorító feltétel is azonos, szelektíven hidrolizálunk vagy oxidálunk, vagy

b) egy IV általános képletű vegyületet, amelyben Ríb, R₆b, R₇b és R₈b jelentése azonos R₅, R₆, R₇ és Re fenti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R₅b, R₆b, R₇b és R₈b csoportok közül egy szomszédos pár az alábbi csoportpárokat jelenti:

(i) —C0CH=CER éS'-«-OM általános képletű csoport vagy (ii) hidrogénatom és -Z-C(COR”)=CH-COR” általános képletű csoport, ahol

R jelentése -R”, halogénatom, -S(O)_nR”’ vagy aminocsoport,

R₄ a különböző csoportokban azonos vagy eltérő jelentésű lehet és —OM általános képletű vagy rövidszénláncú alkoxi csoportot jelent,

R’ ’ jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport,

M hidrogénatomot vagy alkálifématomot képvisel, n értéke 0, 1 vagy 2, és b, R₄, E, R₃, R₉ a már említett jelentésű és a fenti megszorító feltétel is azonos, ciklizálunk és kívánt esetben a -COR” általános képletű csoportot -C00M általános képletű csoporttá hidrolizáljuk, vagy

c) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben legalább egy E csoport 5-tetrazolilcsopórt, valamely la általános képletű vegyületet, melyben R_se, Rée, R₇e és R_ge közül kettős szomszédos —CO-CH=CCE-Z- láncot alkot, a többi kettő, valamint R₄, b és R₉ jelentése a fenti és amelyben legalább egy E csoport cianocsoportot jelent, a másik E csoport jelentése a fenti, a reakció körülményei között közömbös oldószerben egy aziddal reagáltatunk, vagy

d) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben legalább egy E jelentése 5-tetrazolilkarbamoil-csoport, egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet - ahol legalább egy E csoport karbamoilcsoportot jelent - vagy egy megfelelő savhalogenidet, észtert vagy vegyes anhidridet 5-amino-tetrazollal reagáltatunk,

c) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az R₄ halogénatom, egy megfelelő VI általános képletű vegyületet - amelyben b és R₃ a fenti jelentésű, de R₃-ban E jelentése —COOH csoporttól eltérő, ha R,q -OH R₉q, R_sq, R₆q, R₇q és R₈q jelentése azonos R₉, R₅, R₆, R₇ és R₈ jelentésével és R^j halogénatomra cserélhető csoport, előnyösen hid oxilcsoport — szelektíven halogénezünk,

f) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából amelyben b szénatomot, R₄ hidroxilcsoportot vagy halogénatomot és R₃ és R₉ egyike hidrogénatomot, másika karboxilcsoportot vagy annak egy észterét jelenti, egy megfelelő, VII általános képletű vegyületet

- ahol V jelentése -C(COR”)=CH(COR”), illetve -CH=C(C0R”)₂ általános képletű csoportot jelent és R₅, R₆, R₇, R₈ és R” a fenti jelentésű és a fenti megszorító feltétel is azonos — szelektíven ciklizálunk és — l a R4 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet állítunk elő - egyidejűleg halogénezünk,

g) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az It, egy —0R₃a általános képletű csoportot jelent, ahol R₃a max. 5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy fenilcsoportot képvisel, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet amelyben az R₄ helyén hidroxilcsoport áll és a megszorító feltétel nem érvényes, egy Vili általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R₃ a a fenti jelentésű és O egy kilépő csoportot előnyösen halogénatomot jelent,

h) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R₄ 1-5 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, fenil tio-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy -NRíRj általános képletű csoportot jelent, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet — amelyben R₄ halogén-21

183 087 atomot jelent - egy IX vagy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Z, Rí és R₂ fenti jelentésű és R_Al-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,

i) egy XI általános képletű vegyületből, ahol R_si, R₆i, R₇i és R₈Í jelentése azonos R₅, R₆, R₇ és R₈ fenti jelentésével, azzzal az eltéréssel, hogy az R₅i, R₆i, R₇í és R₈i csoportok közül egy szomszédos pár —C0CA(H)— CB(E)— Z— általános képletű láncot jelent, Z, E és b a fenti jelentésű és a megszorító feltétel is azonos, és az A és B csoportok egyike vagy mindkettő hidrogénatom, halogénatom, hidroxilesoport, alkoxicsoport vagy aciloxicsoport, szelektíven eltávolítjuk az A és B csoportot,

j) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az R₂ és R₉ csoportok közül az egyik max. 5 szénatomos alkilcsoportot jelent, a másik jelentése a fenti, (i) egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben b, R₃ R₅, R₆, R₇, R₈ a fenti jelentésű R₉ allilcsoport és R₄ hidroxilesoport szelektíven redukálunk vagy (ii) egy az 1 általános képletű vegyületnek egyébként megfelelő vegyületet, amelyben b, R₃, R₅, R₆, R₇, Rg és R₉ a fenti jelentésű de R4 aminocso’portot jelent, szelektíven alkilezünk,

k) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R₄ hidroxilesoport és R₉ allilcsoport, helyén áll egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₄ allilétercsoportot és R₉ hidrogénatomot jelent, megnövelt hőmérséklet hatásának teszünk ki,

m) egy XII általános képletű vegyületet — ahol a képletben R_sn, R₆n, R₇n és R_sn jelentése azonos R_s, R₆, R₇ és R_s jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R_sn, R₆n, R-,η és R_en csoportok közül egy szomszédos pár -C(S)C(H)=C(E)-Z- általános képletű láncót alkot, amelyben b, R₄, R₉, E és Z a fenti jelentésű és a megszorító feltétel is azonos, hidrolízissel 1 általános képletű vegyületté alakítunk,

n) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃, R_s, R₆, R₇, R_g és R₉ jelentése a fenti és R₄ hidrogénatomot jelent, (i) egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben az R₄ halogénatomot, 1-5 szénatómos alkil-tio- vagy fenil-tio-csoportot jelent, szelektíven redukálunk, vagy (ii) egy az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből, amelyben az R₅, R₆, R₇, R_g csoportok közül egy diazóniumcsoportot jelent, a diazóniumcsoportot szelektíven eltávolítjuk,

o) olyan l általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R_s hidrogénatomot, max 5 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent és R₄ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy XXVI általános képletű vagyületet, amelyben R_s, R₆, R₇, R₈, R₃, R₉ és R₄ a fenti jelentésű szelektíven oxidálunk, vagy

p) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R₄ ureidocsoportot jelent, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₄ klóratomot jelent, karbamiddal reagáltatunk, vagy

r) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az R₄ (1-5 szénatomos alkil)-szulfinilvagy (1-5 szénatomos alkíl)-szulfonil-csoportot jelent, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₄ 1-5 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy alkl-szulfinil-csoportot jelent, szelektíven oxidálunk, és/vagy egy bármely eljárással előállított I általános képletű veg/ület gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítás; céljából egy I általános képletű vegyületet, egy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk, vagy egy sót egy másik sóvá vagy bázissá alakítunk.

Az a) eljárásban a D és/vagy J₂ csoport például észter-, savhalogenid- vagy formilcsoport lehet, amely karboxilcsoporttá hidrolizálható vagy oxidálható. A hidrolízist a szokásos módokon valósíthatjuk meg, így példám enyhén lúgos körülmények között, például nátriumkarbonátot, nátriumhidroxidot, nátriumhidrogénkarbonátc t használva, vagy pedig savas körülmények között, például hidrogénbromiddal ecetsavban. Ha a D és/vagy J₂ söpört egy észtercsoport, a hidrolízist előnyösen lúgos körülmények között végezzük, például nátriumhidroxiddal egy alkanolban, például metanolban. A hidrolízist a reagensektől függően körülbelül -5 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. A D csoport formilcsoport is lehet. Az oxidációt a szokásos olya 1 módszerekkel végezhetjük, amelyek a molekulát egyéoként nem módosítják olyan mértékben, hogy a kívánt termék kitermelése gazdaságtalan legyen. A formilcjoport oxidálását például krómsawal vagy egy vizes hipoclorit-oldattal, például nátriumhipoklorittal végezhetjük. A formilcsoport például krómsavval vagy ezüstoxiddal oxidálható.

H; a csoportok egyike —OM általános képletű csoport a (b) (i) eljárásnál, a ciklizálást melegítéssel végezhetjük vagy pedig lúgos vagy semleges körülmények között. Előnyös azonban, ha a ciklizálást sav, például gázalakú vagy vizes sósav jelenlétében vagy valamely, a reakció körül nényei között közömbös oldószerben, például etanolban vagy dioxánban valósítjuk meg. A reakciót körüliéiül 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A -COR” általános képletű csoport előnyösen karba koxicso port, R” például rövidszénlácú alkoxicsopo t lehet. Ha az R csoport halogénatom, a ciklizálást megvalósíthatjuk valamely olyan oldószerben, amely a reakció körülményei között közömbös, előnyösen egy magas forráspontú poláris oldószerben, például piridinben, limetilformamidban vagy hexametilfoszforamidban. A reakciót előnyösen valamely erős bázis, például egy alkálifémhidrid, például nátriumhidrid segítségével végezzük. A reagáltatást előnyösen körülbelül 80 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, szabad oxigén távollétében, például közömbös atmoszférában, példáu’ nitrogénatmoszférában. R helyettesítetlen vagy pedig egy vagy két 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal, például fenilcsoporttal helyettesített aminocsoportot is jelenthet. Előnyös, ha E karboxilcsoporrot vagy annak észterét jelenti.

A (b) (ii) eljárás szerinti ciklizálást melegítéssel vagy a III á'talános képletű vegyület ciklizálószerrel, például egy dvhidratálószerrel, így nátriumhidrogénszulfáttal vagy klórszuflonsawal, polifoszforsawal vagy kénsawal való kezelésével végezhetjük. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között valósítjuk meg, -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A ciklizálást úgy is megvalósíthatjuk, hogy a III általános képletű vegyület szabad karboxilcsoportjait (azaz ha R” hidroxilcsoportot jelent) savhalogenid csoportokká alakítjuk, és a kelet3

-3183 087 kező savhalogenidet intramolekuláris Friedel-Crafts reakciónak vetjük alá. Ebben az eljárásban a két R” csoport eltérő lehet, előnyös esetben azonban azonosak.

A (b) (i) és (b) (ii) eljárásokban általában az I általános képletű szabad savat vagy annak egy észterét kapjuk.

A (c) eljárás reakciókörülményei között közömbös oldószerek az olyan oldószereket foglalják magukban, amelyekben mindkét reagens oldódik. A reakciót előnyösen körülbelül 20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő' körülbelül 1—20 óra. A reakcióhoz felhasznált azid előnyösen ammóniumazid vagy egy alkálifémazid. A reakciót kívánt esetben egy elektronakceptor, például alumíniumklorid jelenlétében valósítjuk meg.

A (d) eljárásban alkalmazott anln.iiíd előnyösen egy olyan típusú vegyes anhidrid, amely előnyösen úgy hasad szét, hogy főtermékként a kívánt karboxamidotetrazol keletkezzen. Ha savhalogenidet használunk, akkor az előnyösen egy savklorid lehet. A reagáltatást előnyösen vízmentes körülmények között valósíthatjuk meg. közömbös oldószerben, például piridinben vagy dimetilformamidban. A reakciót előnyösen egy savakceptor, például trietilamin jelenlétében végezzük. A reagáltatást előnyösen körülbelül 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ha észtert használunk, előnyösen rövidszénláncú alkilésztert vagy egy nitrofenilésztert, például egy p-nitrofenilésztert alkalmazunk, és a reagáltatást olyan oldószerben végezzük, amely a reakciókörülményei között közömbös, például dimetilformamidban vagy jégecetben, körülbelül 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten.

Az e) eljárásban az R4q csoport —0R₃b vagy — SR₃b általános képletű csoport, ahol R₃b jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport (vagy annak szulfonil- vagy szulfinilszármazéka), nitrocsoport, más halogénatom, például fluoratom vagy diazóniumcsoport lehet. Előnyös, ha az R₄q csoport hidroxilcsoport. A szelektív halogénezést egy halogént szolgáltató szerrel valósíthatjuk meg, például klórral vagy egy foszforoxihalogeniddel, például foszforoxikloriddal, foszforoxibromiddal, egy foszfortri- vagy pentahalogeniddel, például foszfortrikloriddal vagy foszforpentakloriddal vagy pedig tionilkloriddal. Ha R₄q diazocsoportot jelent, a halogént szolgáltató szer például egy rézhalogenid, például réz(I)klorid lehet. A reagáltatást olyan oldószerben végezhetjük, amely a reakció körülményei között közömbös, például benzolban, dekalinban vagy klórozott szénhidrogén-oldószerben. A reakciót előnyösen valósíthatjuk meg 25 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen VI általános képletű savat vagy észtert alkalmazunk.

Az (f) eljárás, ha az halogénezést is foglal magában, lényegében ugyanolyan körülmények között valósíthatjuk meg, mint az (e) eljárást, előnyösen egyidejűleg dehidratáló és halogénező szerként szolgáló foszfortrikloridot vagy foszforoxikloridot használva. Ha az eljárás nem foglal magában halogénezést, dehidratálószert, így klórszulfonsavat, kénsavat vagy polifoszforsavat használhatunk vagy a ciklizálást elvégezhetjük hővel, például megfelelő, magas forráspontú oldószerben.

A (g) eljárásban a kilépő csoport előnyösen egy anionképző csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy pedig metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonátcsoport.

A reagáltatást előnyösen olyan oldószerben végezzük, amely a reakció körülményei között közömbös.

A (h) eljárásban a reagáltatást a reakció körülményei között közömbös oldószerben, például dimetilformamidban vagy etanolban végezzük, megnövelt hőmérsékleten, például 25 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. A kilépő csoport ugyanolyan csoport, mint a (g) eljárásban, halogénatom.

Ha mind A, mind B hidrogénatomot jelent, az (i) eljárás dehidrogénezés. Ezt a dehidrogénezést megvalósíthatjuk katalitikusán, oxidációval vagy közvetett módon halogéné zéssel és ezt követő dehidrohalogénezéssel. A reagáltatást a reakció körülményei között közömbös oldószerben végezhetjük, megnövelt hőmérsékleten, például 20—150°C-on.

A (j) (i) eljárásban a redukció hidrogénezés lehet, például katalitikus hidrogénezés. A reakciót előnyösen körülbelül 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg,

A (j) (ii) eljárásban olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R₄ jelentése -NHR, csoport, ahol Ri alkilcsoport, az eljárást megvalósíthatjuk egy megfelelő alkilhalogeniddel, alkilszulfáttal, egy trialkoxóniumbórfluoriddal vagy egy alkoxiszulfonilfluoriddal. A reakciót megvalósíthatjuk valamely olyan oldószerben, amely a reakció körülményei között közömbös, körülbelül —20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (k) eljárásban a reagáltatást a Claisen-átrendeződés szokásos körülményei között végezhetjük, példul körülbelül 170°C és 250 °C között hőmérsékleten, adott esetben egy magas forráspontú olyan oldószerben, amely a re ikeió körülményei között közömbös.

Az m) eljárás hidrolízist foglal magában.

Az n) (i) eljárásban a redukciót kémiai vagy katalitikus úton végezhetjük.

Az r) eljárást megfelelő oxidálószerrel végezhetjük, kör álbelül 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten.

A gyógyászatilag elfogadható sóvá való átalakítására képes vegyületek olyan vegyületeket, például bázisokat vagy ioncserélő gyantákat ölelnek fel, melyek gyógyászatilag elfogadható kationokat, például nátrium, kálium-, kalcium-, ammóniumiont vagy megfelelő, ntirogéntartalmú szerves kationokat tartalmaznak. Általában előnyös, ha a gyógyászatilag elfogadható sót oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletű szabad savat vagy annak egy észterét, például rövidszénláncú alk lészterét egy megfelelő bázissal, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal kezeljük vizes oldatban vagy egy megfelelő só átalakításával. Ha egy erősen bázikus vegyületet használunk, ügyelni kell arra, például a hőmérsékletet megfelelő alacsony értéken tartva, hogy az I általán us képletű vegyület ne szenvedjen hidrolízist vagy egyéb módon se károsodjon. A gyógyászatilag elfogadható sót a reakcióelegyből például oldószeres lecsapással és/vagy az oldószer elpárologtatásával, például fagyasztva szárítással nyerhetjük ki.

Áz (a)—(r) eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy maguk is I általános képletű vegyületek vagy pedig ismert vegyületekből önmagában'ismert eljárásokkal állíthatók elő. Számos kiindulási anyag előállítását leírjuk a példákban, más kiindulási anyagokat a példákban leírt eljárások analógiájára vagy az (a)-(r) eljárások analógiájára állíthatunk elő. Bizonyos kiindu-41

183 087 lási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük.

A III általános képletű vegyületeket a (b) és az (e)— (r) eljárások analógiájára állíthatjuk elő. így a III általános képletű vegyületeket a (b) eljárás szerint a IV általános képletű vegyületekből vagy azok analógjaiból állíthatjuk elő, ahol a karboxilcsoportot D csoportra cseréljük. A III általános képletű vegyületeket - például a savhalogenid esetében — az I általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk a szokásos módokon. Bizonyos III általános képletű vegyületeket, például olyanokat, amelyekben R₄ halogénatomot jelent, előállíthatunk az (e) vagy (f) eljárás analógiájára is; azokat, amelyekben R₄ alkoxi- vagy fenoxicsoportot jelent, a (g) eljárás analógiájára és azokat, amelyben R₄ alkil-tio-, fenil-tio- vagy —NRjR₂ általános képletű csoportot jelent, a (h) eljárás analógiájára.

A XII. általános képletű vegyületeket, amelyekben a pirán- vagy tiopirángyűrű 4-helyzetében levő Z csoport kénatom, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő vegyületet, például egy III általános képletű észtert foszforpentaszulfiddal reagáltatunk.

Azokat a - b(i) eljárás szerinti — IV általános képletű vegyületeket, amelyekben az R₅b, R₆b, R₇b és R₈b csoportok közül egy szomszédos pár egyike -C0CH=C(C0R”)R csoport, melyben R hidroxilcsoport, azaz egy -COCH₂ —C(O)COR” csoport, a pár másika pedig —OM általános képletű csoportot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy XVI általános képletű savat vagy annak egy észterét — ahol h, R₄, R₃ és R₉ a fenti jelentésű és a megszorító feltétel is azonos és

R₅c, R₆c, R₇c és R₈c jelentése azonos R_s, R₆, R₇ és R_g jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R₅ c, R₆c, R₇c és R₈c csoportok közül egy szomszédos pár -CO-CH=C(E)-Z- lánc helyett -OM általános képletű csoportot és -C0CH₃ csoportot jelent - egy XVII általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol a képletben

R” a 6) eljárásnál megadott jelentésű,

R’ megfelelő lehasadő csoportot, például halogénatomot, alkoxi-, amino-, alkilamino-, helyettesített amino- (például egy arilszulfonilamino-) vagy helyettesített alkilaminocsoportot jelent, amely képes arra, hogy a XVI általános képletű vegyület —COCH₃ csoportjának karbanionjával reakcióba lépjen és mindegyik

L csoport karboniloxigénatomot jelent, és szükség esetén a keletkező vegyületet IV általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A XVII általános képletű vegyületek közül előnyösek a dialkiloxalátok, például a dietiloxalát.

Azokat a — b(ü) eljárás szerinti — IV általános képletű vegyületeket, amelyekben az R₅b, R₆b, R₇b és R₈ b csoportok közül egy szomszédos pár hidrogénatomot és — Z—C(COR”)=CH—COR.” általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XVIII általános képletű savat vagy annak egy észterét — ahol a képletben b, R₄, R₃ és R₉ a fenti jelentésű és a megszorító feltétel is azonos,

R_sd, R₆d, R₇d és R₈d jelentése azonos R_s, R₆, R₇ és Rg jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R₅d, R₆d, R₇ d és Rg d csoportok közül egy szomszédos pár —CO—CH=C(E)—Z— általános képletű lánc helyett hidrogénatomot és —ZM általános képletű csoportot jelent — egy XIX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R” a fenti jelentésű.

Azokat a XVI és XVIII általános képletű vegyületeket, melyekben Rt jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, például az (e), (g) és (h) eljárások analógiájára állíthatjuk elő i megfelelő olyan XVI és XVIII általános képletű vegyületekből, melyekben Rt hidroxilcsoportot jelent vagy a (h) eljárás esetén olyanokból, amelyekben R₄ halogénatomot jelent. A XVI és XVIII általános képletű vegyületek ismertek, vagy a találmány szerinti eljárásokkal előállíthatok, vagy pedig önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő őket ismert vegyületekből.

A VI általános képletű vegyületek ismertek vagy a fent (b) eljárással állíthatók elő a XVI vagy XVIII általános képletű kiindulási anyagok felhasználásával, ameyekben R₄ például hidroxilcsoportot jelent, ezeknek a vegyületeknek az előállítását a fentiekben már leírt jk.

A. VII általános képletű vegyületeket a XXIII általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő — melyekben R_s, R₆, R₇ és R₈ a fenti jelentésű és a megszorító feltété¹ is azonos - az olyan eljárás analógiájára, amelyet a IV altalános képletű vegyületek XVIII és XIX általános képletű vegyületekből történő előállítására már leírtunk.

A. IX, X, XVII és XIX általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekből önmagában ismert eljáiásokkal előállíthatok.

A.z I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható származékai magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható sókat. A megfelelő sók felölelik az ammónium-, alkálifém- (például nátrium-, kálium- és lítium-) és alkáliföldfém-sókat (például kalcium- vagy magnézimsókat) és a megfelelő szerves bázisokkal, például hidroxilaminnal, rövidszénlácú alkilaminokkal, így metilaminnal vagy etilaminnal, helyettesített rövidszérlácú alkilaminokkal, például hidroxilcsoporttal helyettesített alkilaminokkal, trisz(hidroximetil)-metilamimal, egyszerű monociklusos, nitrogéntartalmú hete rocilusos vegyületekkel, például piperidinnak vagy morfolinnal, valamely aminosawal, például lizinnel, ornitinnel, argininnel vagy azok egy Ν-alkil-, különösen N-rr etil-származékával vagy egy amino cukorral, például glül aminnal, N-metil-glükaminnal vagy glükózaminnal alketott sókat. Közéjük tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben csak egy E csoport van só-alakban. Az olyan vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit, amelyekben az R₄ csoport egy -NRjR₂ általános képetű csoportot jelent, szintén felhasználhatjuk, péleául a hidroklorid-, hidrobromid-, oxalát-, maleát- és furrarát-sókat. ,

Az R₅, R₆, R₇ és Rg csoport közül — ha azok nem képezik «a lánc részét - különösen előnyösek azok, amelyek hidrogénatomot, metil-, etil-, metoxi-, propilvagy allilcsoportot jelentenek, az R, az allilcsoport kivitelével ugyaezeket, valamint klór-, brómatomot, melilamino-, etiltio-, fenoxi-, ureido- vagy hidroxilcsoportot és R₉ hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent előnyösen. A -CO-CH=C(E)-Z) láne bármilyen módon és bármilyen szomszédos R_s, R₆, R₇, Rg helyzetben kapcsolódhat a benzolgyűrűhöz. Előiyös azonban, ha a lánc az R₆ és R₇ helyzetben kapcsolódik, és a lánc —Z— része a 7-es helyzetben van. Előiyös lánc a —COCH=C(COOH)—Z— lánc, különösen az, amelyben Z oxigénatomot jelent. Különösen előnyös, ha R₅ hidrogénatomot és R_g alkilcsoportot, például

-5183 087 propilcsoportot jelent. Előnyös, ha mindkét E csoport azonos jelentésű és karboxilcsoport. R₉ előnyösen hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, például propilcsoportot jelent. Előnyös, ha Z oxigénatom.

Előnyös az is, ha R₄ jelentése hidroxilcsoporttól eltérő. Ha R4 halogénatomot jelent, az brómatom vagy előnyösen klóratom lehet. Ha R4 alkoxicsoportot képvisel, előnyös, ha az metoxi- vagy etoxiesoport, ha R₄ jelentése alkiltiocsoport, előnyös, ha az etiltiocsoport és Ha R₄ —NRjR₂ általános képletű csoportot képvisel, előnyös, ha az alkilamino-, például etilamino- vagy metilaminocsoport. Előnyösek az 1., 3. és 4. példa vegyületei, különösen előnyös az 1. példa vegyülete.

Az 5-tetrazolilcsoport a XXIV képletnek felel meg.

A tetrazolil- és a terazolil-karbamoil-csoportok ugyanúgy, mint bizonyos I általános képletű vegyületek és azok közbenső termékei tautomer formákban fordulhatnak elő, így például azok, amelyben IL, hidroxilcsoportot jelent, keto- vagy tioketo-formában is előfordulhatnak.

Az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható származékai azért értékesek, mert állatokon farmakológiai hatást mutatnak, különösen pedig azért, mert gátolják olyan farmakológiai mediátorok felszabadulását és/vagy hatását, amelyek bizonyos típusú antitest és specifikusan antigén in vivő kombinációjából keletkeznek, például reagin antitest és specifikus antigén kombinációjából (lásd az 1 292 601 számú nagy-britaniniai szabadalmi leírás 27. példája). Azt találtuk továbbá, hogy ezeket az új vegyületek gátolják a hízósejt degranulálódást, és emberen és állatokon végzett kísérletekben interferálnak a reflexpályákkal, különösen a tüdő működésével összefüggő reflexekkel. Emberen az új vegyületek előzetes beadása gátolja azokat a szubjektív és objektív változásokat, amelyeket érzékeny egyéneken specifikus antigén inhalálása vált ki. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát reverzibilis légúti elzáródás ekezelésére és /vagy fokozott váladékképződés megelőzésére használhatók. így az új vegyületek allergiás asztma, úgynevezett „belső asztma (amikor nem mutatható ki külső antigénnal szembeni érzékenység, indukált asztma), farmer tüdő (akut granulómás pneumonitis), madárürülék által kiváltott tüdő-túlérzékenység, bronchitis, köhögések (beleértve a szamárköhösét) és a közönséges megfázással együttjáró orr- és hörgőelzáródás kezelésére alkalmasak. Az új vegyületek egyéb olyan állapotok kezelésére is használhatók, amikor a betegségért antigén-antitest-reakciók vagy túl nagy mennyiségű váladékképződés a felelős, vagy amelyet ilyen tünetek kísérnek. ___

Az új vegyületeket számos egyéb esetben is alkalmazhatjuk emberen (és hasonló esetekben állatokon, például szarvasmarhán, lovakon, sertéseken, macskákon és kutyákon).

A fentiekben említett esetekben a beadandó adag természetesen az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kívánt kezeléstől függ. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk, ha a vegyületeket az 1 292 601 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 27. példájában leírt kísérletben 0,001—50 mg/állat testsúly kg adagban adagoljuk. Ember esetén a teljes napi adag 0,001 mg és 2000 mg közötti, előnyösen 0,001 mg és 1000 mg közötti, még előnyösebb esetben 0,01 mg és 200 mg közötti, a legelőnyösebb esetben pedig 0,1 mg és 60 mg közötti, amelyet napi 1-6 adagra osztva adha6 tünk be, vagy beadhatjuk elnyújtott hatású készítmény alakjában is. Az inhalálással vagy lenyeléssel való beadásra alkalmas adagolási egységek 0,001—200 mg, előnyösen 0,001-50 mg, még előnyösebb esetben 0,01-20 mg és a legelőnyösebb esetben 0,01—10 mg hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel, hordozóanyaggal vagy adjuvánssal összekverve.

A vegyületeket az 1 292 601 sz. brit szabadalmi leírás 27. példája szerinti kísérletet megismételve vizsgáltuk. A hivatkozott brit szabadalmi leírás szerinti nátrium-kromoglikát hatását „1 ”-nek véve, azt tapasztaltuk, hogy a következőkben megadott példák szerinti vegyületek az alábbi hatást mutatják:

Példa szerinti vegyület	Hatásfoka
. 1.	2,5
2.	2,9
3.	7,4
4.	11
6.	5,8
7.	3,1
8.	7,9
16.	1,7
19.	2,9
21.	1,3
22.	4,3
23.	1,1
24.	42
26.	6,2
27.	5
29.	1,5
32.	5,8

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket számos egyéb gyógyászati hatású anyaggal együtt alkalmazhatjuk. Szükség esetén összekverhetjük az új vegyületeket egy vagy több más hatóanyaggal, vagy az új vegyületeket kémiailag köthetjük össze egy vagy több más hatóanyaggal, például só- vagy észterképzéssel.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható származékai előnye, hogy hatásosabbak és kevesebb nemkívánatos mellékhatást váltanak ki bizonyos farmakológiai modelleken vagy hosszabb hatásúak, mint a hasonló szerkezetű vegyületek.

A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek egy I általános képletű vegyületet, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható származékát tartalmazzák előnyösen 80 % alatti, különösen 50 súly% alatti mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható adjuvánssal, hígítószerrel v agy hordozóanyaggal összekeverve.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kísérleti példákkal szemléltetjük.

1. példa

- Klór - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano(3,2 - g] kinolin-2,8-dikarlionsav-dinátriumsó (a) 6 - Klór - 8 - metoxikarbonil - 4 - oxo -10 - pro-. pil4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

183 087 g 4,6-dioxo-8-metoxikarbonil-10-propil-4H-6H-prirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter 20 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,32 ml foszforiíkloridot. Ezután a reakeióelegyet huszonnégy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ily módon világosbarna színű szilárd anyagot akpunk, amelyet oszlopkromatografiálás segítségével tisztítunk. 0,62 g terméket kapunk világosbarna színű, kristályos szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 176-178 °C.

Elemzési eredmények C₂₀H₁₈ClNO₆ összegképletre: számítotf.C 59,5 %,H 4,5%, N 3,5 %, Cl 8,8%; talált: C 59,4 %, H 4,8 %, N3,4%, Cl 8,5%.

MMR-spektroszkópiás mérés az alcímben szereplő vegyület keletkezését erősíti meg.

' (b) 6-Klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav

1,313 g 6-Klór-8-metoxikarbonil-4-oxo-10-propil-4Hpirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilésztert visszafolyató hűtő alatt forralt 300 ml metanolban szuszpendálunk, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 65 ml 0,1 mólos nátriumhidroxid-oldatot. Ezután a reakeióelegyet tíz percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A kivált terméket etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 1,05 g, alcímben szereplő, nyers terméket kapunk sárgaszínű szilárd anyag alakjában. Ezt a sárgaszínű szilárd anyagot nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, az oldatot leszűijük, és a szűrletet megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és íjiegszárítjuk. így 0,77 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 340 °C.

Elemzési eredmények C₁₂H₁₂C1NO₆ összegképletre: számítotf.C 56,4 %, H 3,3 %, N3,87%; talált: C 56,0 %, H 3,7 %, N3,87%.

MMR-spektroszkópiai mérés az alcímben szerelő vegyület keletkezését erősíti meg.

(c) 6-Klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav-dinátriumsó

0,629 g, vízben szuszpendált 6-klór-4-oxo-10-propil4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsavat 0,292 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezelünk, és az elegyet a teljes oldódásig keverjük. Az oldatot leszűijük, majd acetonnal kezeljük. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, így módon 0,6 g címben szereplő vegyületet kapunk.

Elemzési eredmények C₁₇Hi₀ClNa₂NO6.7,4 % H₂O összegképletre:

számított:C 46,6 %, H 3,1 %, N3,l%, Cl 7,9%; talált: C 46,6 %, H 2,9 %, N3,0%, Cl 8,2%.

MMR-spektroszkópiás mérés a címben szereplő vegyület keletkezését erősíti meg.

2. példa

6-Metoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarbonsav-dinátriumsó (a) 6-metoxi-8-metoxikarbonil-4-oxo-10-propil-4Hpirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

C,053 g nátriumhidrid olajjal ’ ’szített, 50 %-os diszperzióját vízmentes éterrel mossuk, majd vízmentes nitrogénatmoszférában 10 ml száraz dimetilformamidban szuszpendáljuk. 0,39 g 8-metoxikarbonil-4,6-dioxo10 · propil - 4H,6H - pirano[3,2 - gjkinolin - 2 - karbonsav-etilésztert 20 ml vízmentes dimetilformamidban feloldunk, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk a fenti nátriumhidrid-szuszpenzióhoz. A reakeióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután cseppenként hozzáadunk 0,23 ml jódmetánt, és a keverést szobahőmérsékleten további két órán át folyatjuk. Ezt követően a reakeióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal exti aháljuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ily módon sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexín és diklóretán elegyéből átkristályosítunk. 0,2 g alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 180-182 °C.

(b) 6-Metoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,8 dikarbonsav

Az (a) lépésben kapott termék 2,355 g-ját keverés közben, visszafolyató hűtő alatti forralás közben 400 ml metanolban szuszpendáljuk, és cseppenként hozzáadunk 122 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az adagolás befejezése után az oldatot további öt percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, 500 ml vízbe öntjük és megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon

1.7 g disavat kapunk.

Λ disavat (1,7 g) 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 0,8 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. Az oldatot leszűijük, és a szűrletet fagyatva szárítjuk, így 1,2 g din ítriumsót kapunk. Ezt ellentétes fázisú nagynyomású folyadékkromatografálás segítségével tisztítjuk, eluenskért metanol és vizes ammóniumacetát elegyét hasznába. A terméket az ammóniumsó oldataként kapjuk, ezt sósavval kezeljük, a kivált disavat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. így 0,488 g kívánt terméket kapunk, amely 273 °C-on bomlás közber olvad.

(c) 6-Metoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8 -dikarbonsav-dinátriumsó

A. (b) lépésben kapott termék 0,408 g-ját 80 ml, 0,192 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízben feloldjuk. Az oldatot leszűijük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. így0,425 g címben szereplő vegyületet kapunk. Elemzési eredmények: Ci₈H₁₃N₂NO₇.14,6 % H₂O öszszejképletre:

szárnítotCC 46,1 %, H 4,4 %, N 3,0 %;

tah it: C 46,1 %, H 4,5 %, N2,5%.

3. példa

5-Metilamino-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,8 dikarbonsav (a) Dimetil - 2 - [(4 - acetil - 3 - hidroxi - 2 - propilfen il)-amíno] -furmarát g 4-amino-2-hidroxi-3-propil-acetofenont és 14.5 ml (16,8 g) dimetil-acetiléndikarboxilátot 7 órán át fór-álunk visszafolyató hűtő alatt 200 ml etanolban. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, így 36,4 g terméket kapunk olajszerű anyag alakjában. A termék szerkezetét MMR- és tömegspektruma segítségével erősítettük meg.

^:'b) 6-acetil-7-hidroxi-8-propil-4-oxo-4H-kinolin-2kai bonsav-metilészter

183 087

Az (a) lépésben kapott termék 30 g-ját visszafolyató hűtő alatti forralás közben 300 ml difeniléterhez adjuk. A reakcióelegyet a beadagolás után további 5 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és nagymennyiségű 60-80 °C forráspontú petroléterbe öntjük. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, petroléterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 20 g, barnaszínű szilárd anyagot kapunk. Nagy mennyiségű ciklohexánból végzett átkristályosítás után 169—170 °C olvadáspontú terméket kapunk.

(c) 6-Acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kinoIin-2-karbonsav-metilészter

A (b) lépésben kapott termék 3 g-ját (0,0099 mól) 50 ml vízmentes benzolban feloldjuk, 2,5 ml foszforilkloriddal kezeljük, és az elegyet egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,8 g sárgásbarna színű szilárd anyag marad vissza. Ezt ciklohexánból _; átkristályositva sárgaszínű tűk alakjában kapjuk a terméket, olvadáspontja 163—164 °C.

(d) 6-Acetil-7-hidroxi-4-metilamino-8-propil-kinolin2-karbonsav

A (c) lépésben kapott terméket (8,9 g) 100 ml 33 , súly%-os etanolos metilamin-oldattal kezeljük, és az ele- gyet 17 órán át autoklávban melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd víz és etilacetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 9,0 g N-metil-7-hidroxi-4metilamino - 6 - [(1 - metil - imino) - etil] - 8 - propilkinolin-2-karboxiamidot kapunk.

Az amid 7 g-ját 350 ml 70 %-os kénsawal kezeljük, és 3/4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és jeges hűtés közben

7-es pH-érték eléréséig vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A zselatinszerű terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 6,4 g alcímben szereplő vegyületet kapunk.

(e) 6-Acetil-7-hidroxi-4-metilamino-8-propil-kinolin-2karbonsav-etilészter

A (d) lépésben kapott nyersterméket (6,4 g) 500 ml, előzőleg sósavgázzal telített etanolban 1 órán át forraljuk ; visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakció= elegyet lehűtjük, 880 ml ammóniával meglúgosítjuk, az elegyet etilacetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 8,0 g sárgaszinű szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, így

3,8 g terméket kapunk sárgaszínű tűk alakjában, olvadáspont: 219-220 °C.

(f) 6-Metilamino-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

2,3 g, olajjal készített 50 %-os nátriumhidrid-diszperziót éterrel megmosunk, és 120 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk. Ehhez nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadjuk az (e) lépésben kapott termék 3,6 g-ját és 14 g dietiloxalátot 150 ml vízmentes dimetilformamidban feloldva. A reakcióelegyet 24 órán át keveijük, majd vízbe öntjük, jégecettel megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert lepárolva olajszerű anya; marad vissza, ezt 300 ml, előzőleg sósavgázzal telített etanolban feloldjuk, és az 8 oldatot 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 880 ml ammóniával meglúgosítjuk, a kivált szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,1 g terméket kapunk. Etanolból átkristályosítva 2,9 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 235—237 °C.

(g) 6-Metilamino-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8 dikarbonsav-dinátriumsó

Az (f) lépésben kapott termék 1,932 g-ját keverés közben 200 ml metanolban forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és eközben cseppenként beadagolunk 9,38 ml n nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet további két órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, leszűrjük, és a szűrlethez nagymennyiségű acetont adunk. Az adagolást addig folytatjuk, amíg a csapadékkiválás teljessé nem válik. A dinátriumsót szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. így 1,55 g Terméket kapunk.

Elemzési eredmények C j8H₁₄Na₂N₂ O₆. 8,0 % H₂O összegképletre:

számított: C 49,7 %, H 4,1 %, N 64, %;

talált: C 49,7 %, H 4,5 %, N6,4%.

4. példa

6-Etiltio-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarbonsav (a) 6-Acetil-4-etiltio-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-metilészter

0,6 g, olajjal készített 50 %-os nátriumhidrid-diszperzióhoz nitrogénatmoszférában, 30 ml vízmentes dimetilformamidban 0,773 g etántiolt adunk. Az így kapott nátriumtioetoxid-oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,0 g 6-acetil-4-klór-7-hidroxi-8propil-kinolin-2-karbonsav-metilésztert 50 ml vizmentes dimetilformamidban. A bíborszínű oldatot 2 órán át keveijük, majd etilacetátba öntjük és híg sósav-oldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatásával 0,8 g kívánt terméket kapunk, ezt ciklohexánból átkristályositva 0,52 g terméket kapunk sárgaszínű tűk alakjában, amelyek olvadáspontja 193-195 °C.

(b) 6-Etili íu-8-metoxikarbonil-4-oxo-10-propil-4Hpirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

Az (a) lépésben kapott termék 2,7 g-ját a 3. (f) példában leírt módon az alcímben szereplő vegyületté alakítjuk. Ez egy halvánsárga színű szilárd anyag, súlya 2,35 g; szerkezetét MMR-és tömegspektruma segítségével erősítettük meg.

(c) 6-Etiltio-4-oxo-10-propiMH-piraiio[3,2-g]kiiiolin2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

A (b) lépésben kapott termék 1,958 g-ját a 3. (g) péládban ismertetett módon az alcímben szereplő vegyületté alakítjuk. Ily módon 1,3 g terméket kapunk. Elemzési eredmények C₁₉H] ₅Na₂NO₆S.H₂O összegképletre:

számított.C 50,8 %, H 3,8%, N3,I%, S 7,1 %; talált: C 51,1 %, H 4,1 %, N2,9%, S6,9%.

183 087

5. példa

- Klór - 4 - oxo - 10 · propil - 4H - pirano[3,2 - gjkinolin-2,8-dikarbonsav-dimetilészter

0,65 g, 25 ml vízmentes dirnetilformamidban szuszpendált, éterrel mosott, 50 %-os nátriumhidridhez nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzáadunk 1,0 g 6acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-metilésztert és 3,7 ml dietiloxalátot 25 ml vízmetes dimetilformamidban. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etilacetátba öntjük, vizes ecetsav-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml száraz dioxánban feloldjuk, és az oldaton 20 percen keresztül vízmentes sósav-gázt bocsájtunk át. Ezután a reakcióelegyet etilacetátba öntjük, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újra vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. Az oldószert lepárolva és a maradékot 4060 °C forráspontú petroléterrel triturátva 0,9 g címben szereplő vegyületet kapunk. A termék szerkezetét MMRés tömegspektruma segítségével bizonyítottuk. A terméket az 1. (b) és (c) példában leírt módon szabad savvá és dinátriumsóvá alakítottuk.

6. példa

- Bróm - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano[3,2 - gjkinolin-2,8-dikarbonsav

A 2. (c) példa szerinti módon eljárva, a megfelelő dimetilészterből 2,4 g terméket kapunk, amelynek szerkezetét MMR-és tömegspektruma segítségével bizonyítottuk.

Elemzési eredmények Ci₇H₁₂BrNO₆.l/2 H₂O összegképletre:

számított:C 49,1 % H 3,15 %, N 3,37 %;

talált: C 49,0 %, H 3,4 %, N 3,05 %.

(A vegyület dimetilészterének olvadáspontja 179— 180 °C, brómozással történő előállításának hozama 70%.)

7. példa

- Metil · 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano)3,2 - g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó (a) ±2-[(4-Acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil)-amino]-4oxo-pentánsav

37,2 g l-(4-amino-2-hidroxi-3-propil-fenil)-etanont gőzfürdőn megolvasztunk, és hozzáadunk 20,0 g E-4oxo-pent-2-énsavat. Az elegyet 15 percen át melegítjük gőzfürdőn, így 53 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk. Ennek 1 g-ját etilacetátból átkristályosítjuk és csökkentett nyomáson, 70 °C hőmérsékleten 5 órán át szárítjuk. így 0,2 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 146-148 °C.

(b) 6-Acetil-7-hidroxi-4-metil-8-propil-kinolin-2-karbonsav

Az (a) lépésben kapott termék 50,0 g-ját finomra őröljük, és erőteljes keverés közben hozzáadunk 500 ml polifoszforsavat. Az elegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd jeges víz és etilacetát elegyébe öntjük és egy órán át keverjük. A keletkező elegyet etilacetáttal extraháljuk, és ezt követően telített, vizes nátríumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot megsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illő alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 16,5 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk nyers állapotban. Ennek 1 g-ját etanolból átkristályosítjuk, a tiszta terméket narancsszínű tűk alakjában kapjuk; olvadáspont: 125-127 °C.

(;) 6-acetil-7-hidroxi-4-metil-8-propil-kinolin-2-karbonsav-etilészter

A (b) lépésben kapott termék 6,5 g-ját 500 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Ebbe az oldatba vízmentes sósívgázt vezetünk addig, amíg telített oldatot nem kapunk. Ezt az oldatot másfél órán át gőzfürdőn rnelegítj ik. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és éterrel extraháliuk. Az éteres fázist vízzel és telített, vizes nátríumhid ogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószer részleges eltávjlítása után az oldatból sárgaszínű szilárd anyag kri .tályosodik ki. Ezt leszűrve 1,1, g, alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja ,150151 °C.

(d) 6-Metil-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,í -dikarbonsav-dietilészter

100 ml száraz etanolba beadagolunk 0,8 g fémná riumot, és az elegyet gőzfürdőn addig melegítjük, an ig a reakció be nem fejeződik. Az így előállított ná'riumetilát-oldathoz gyorsan hozzáadjuk a (c) lépésben előállított termék 4,9 g-jának és 8,5 ml dietiloxalátnak 250 ml száraz etanollal készített szuszpenzióját. A melegítést 15 percen át folytatjuk, majd az elegyet vízbe öntjük, híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot magnézi imszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. Ily módon olajszerű aryagot kapunk.

Ehhez az olajszerű anyaghoz 250 ml telített, etanolos se sav-oldatot adunk, az elegyet 30 percen át forraljuk visszafölyató hűtő alkalmazásával, majd vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. így narancsos barna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot kromatográfiás: n tisztítjuk, a stacioner fázis szilikagél és az eluens 43—60 °C forráspontú petroléter és dietiléter 1:1 arányú e egye. Az így kapott terméket 80-100 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 0,8 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 165— 168 °C.

(e) 6-Metil-4-o xo-10-propil-4H-pirano) 3,2-gjkinolin2,8-dikarbonsav

A (d) lépésben kapott termék 0,9472 g-ját 200 ml «tanolban feloldjuk, és az oldathoz keverés közben, gőzfürdőn 48,8 ml 0,105 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk. A melegítést másfél órán át folytatjuk. Ezután az elegyet leszűijük, és az illó alkotórészeket csökkenőit nyomáson eltávolítjuk. A keletkező olajszerű anyagot 50 ml desztillált vízben feloldjuk, és acetont adunk hozzá feleslegben, amíg a dinátriumsó ki nem válik. \ sót vízben feloldjuk, az oldatot megsavanyítjuk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk, leszűrjük és az illó alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 0,3 g tiszta, alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 252—254 °C.

-9183 087 (f) 6-Me til-4-οχο-10-propil-4H-pirano[ 3,2 -gjkinolin2,8-dikarbonsav-dinátriunisó

A (d) lépésben kapott termék 1,0 g-ját a 3.(g) példában ismertetett módon 0,75 g, címben szereplő vegyületté alakítjuk.

Elemzési eredmények CigHi₃NNa₂O₆.l,5 mól (6,6 %)

H₂O összegképletre:

számított:C 52,4 %, H3,9 %, N3,4 %;

talált: C 52,4 %, H 3,9 %, N3,4%.

MMR-spektruma is megerősíti, hogy a címben szereplő vegyület keletkezett.

8. példa

4,6 - Dioxo -10 - propil - 4H,6H - pirano(3,2 - gjkinolin-2,7-dikarbonsav (a) 4,6-Dioxo-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]kinolin2.7- dikarbonsav-dietilészter

1,5 g (0,00545 mól) 7-amino-4-oxo-8-propil-4H-lbenzopirán-2 -karbonsav-etilészter 1,17 g (1,1 ml, 0,00545 mól) dietil-etoximetilénmalonát és 20 ml vízmetes toluol elegyét 16 órán át melegítjük gőzfürdőn, keverés közben. Ezután az elegyhez további 0,5 ml dietil-etoximetilénmalonátot adunk, és az elegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az illő alkotórészeket lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 5 perc alatt, 25 °C-on beadagoljuk 40 ml előmelegített difeniléterbe. Ezt az elegyet egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk, és 40—60 °C forráspontú petroléterbe öntjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, 40-60 °C forráspontú petroléterrel mossuk, éterrel forraljuk és etanolból kristályosítjuk. így halványbarna színű szilárd anyag alakjában kapjuk az alcímben szereplő vegyületet; hozam: 0,38 g, olvadáspont: 232-234 °C.

(b) 4,6-Dioxo-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]kinolin2.7- dikarbonsav

2,95 g (0,0074 mól), (a) lépésben kapott termék és 25 ml 47 %-os vizes brómhidrogénsav-oldat 100 ml jégecettel készített oldatát 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk. így az alcímben szereplő, kívánt terméket 2 részletben kapjuk barnássárga színű szilárd anyag alakjában; hozam: 2,29 g. Ezt a terméket a visszamaradó ecetsav eltávolítása céljából vákuumban jól megszárítjuk. NMR- és tömegspektrum igazolta a termék szerkezetét.

(c) 4,6-Dioxo-10-propil-4H,6H'pirano[3,2-g]kinolin2.7- dikarbonsav-dinátriumsó

A (b) lépésben kapott termék 1,5 g-ját (0,00437 mól) az 1 .(c) példában ismertetett módon dinátriumsóvá alakítjuk. így 1,22 g barnás sárga színű poralakú terméket kapunk.

NMR (d⁶ DMSO) : (ppm): 12,2 (br, s, NH); 8,90 (s,H); 8,83 (s,H); 6,63 (s,H); 3,5-3,0 (m,2H); 1,9-1,4 (m,2H); 0,94 (t,—CH₃ ).

Elemzési eredmények C₁₇H_nNNa₂ 07.5,1 % H₂O összegképletre:

számított:C 50,0 %, H 3,3 %, N3,4%;

talált: · C 50,0 %, H 3,7 %, N3,2%.

9. példa

- Klór - 4 - oxo - 7,10 - dipropil - 4H - pirano[3,2-gjkinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó , (a) 4,6-Dioxo-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]-kinolin2,8-dikarbonsav-dietilészter

3,9 g 4,6-dioxo-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]-kinolin-2,8-dÍkarbonsavat etanolal 3,0 g, alcímben szereplő vegyületté alakítunk, amelyet sárgaszínű por alakjában kapunk, olvadáspontja 211—213 °C. » (b) 4-Oxo-6-(prop-2-eniloxi)-10-propil-4H-pirano[3,2g]-knolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

3,0 g (a) lépésben kapott terméket, 1,6 g vízmentes káliumkarbonátot és 1,26 g (0,902 ml) allilbromidot 17 órán keresztül keverünk száraz dimetilformamidban. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. így 3,0 g halványsárga színű terméket kapunk, olvadáspontja 151—153 °C.

(c) 4,6-Dioxo-7-(2-propenil)-10-propil-4H,6H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

A (b) lépésben kapott termék 0,5 g-ját másfél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 ml dietilanilinben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 60-80°C fonáspontú petroléterbe öntjük, a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, petroléterrel jól kimossuk és megszárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,14 g sárgaszínű, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 137—139 °C.

(d) 4,6-Dioxo-7,10-dipropil-4H,6H-pirano[3,2-g]kinolon 2,8-dikarbonsav-dietilészter

A (c) lépésben kapott termék 0,5 g-ját 50 ml etanolban feloldjuk, 0,1 g, 5 %-os palládiumra felvitt aktív szenet adunk hozzá és 304 kPa nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 0,4 g kívánt terméket kapunk. A vizes etanolból átkristályosított termék olvadáspontja 127— 130 °C. .

(e) 6-Klór-4-oxo-7,10-dipropil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

A (d) lépésben kapott termék 1,8 g-ját 100 ml vízmentes benzolban 1,12 ml foszforoxikloriddal kezeljük, és az elegyet hat órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal kezeljük és vízzel jól kimossuk. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 1,7 g maradékot kapunk. Ezt 60—80 °C forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. 1,16 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 145-147 °C.

(f) 6-Klór-4-oxo-7,10-dipropil-4H-pirano[ 3,2-g]kinolin 2,8-dikarbonsav

Az (e) lépésben kapott termék 0,646 g-jának 100 ml metanollal készített, forrásban levő oldatához 15 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadunk 28,9 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet keverés közben további 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk és megsavanyítjuk. A kivált savat szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és megszárítjuk, így 0,4 g kívánt terméket kapunk, amely 2C4 °C-on bomlás közben olvad.

(g) 6-Klór-4-oxo-7,10-dipropil-4H-pirano[ 3,2-g]kiriolüi-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

Az (f) lépésben kapott terméket a 3.(g) példában ismertetett módon 0,668 g kívánt termékké alakítjuk.

-101

183 087

Elemzési eredmények C₂₀Hi₆ClNNa₂O₆.8,53 % H₂O összegképletre:

számítottá 49,03 %, H 4,22 %, N 2,86 %, Cl 7,25 %; talált: C 49,03 %, H 4,27 %, N 2,96 %, Cl 7,24 %.

A (b), (c) és (d) lépésben kapott termékeket szabad savakká hidrolizálhatjuk.

10. példa

- Klór - 5 - metoxi - 4 - oxo - 4H - pirano[3,2 - h]kinolin-2,9-dikarbonsav

a) N-(3-acetil-2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-acetamid

12,9 g l-(3-amino-2-hidroxi-6-metoxi-fenil)-etanont adunk 3 ml ecetsav és 20 ml víz elegyéhez és 60 °C-ra melegítjük. Ezután 9,5 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez és gőzfürdőn 30 percig melegítjük, majd vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, szűrés után az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. így aranybarna szilárd anyagot kapunk, melyet kloroformban felveszünk és csökkentett nyomás alatt szárítunk. Hozam: 3,7 g alcím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 160—162 °C.

b) 8-Amino-5-metoxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter

1,4 g Nátriumot 150 ml etanollal reagáltatunk. A kapott oldatot lehűtjük.és erőteljesen keverjük; ehhez az oldathoz az a) lépésben előállított vegyület 3,5 gjának és 5,4 ml dietiloxalátnak 50 ml etanolban készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett három óra hosszat melegítjük, vízbe öntjük és a kapott vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist kevés vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az eljárás eredményeként olajat kapunk, melyhez 3 ml tömény sósavat és 100 ml etanolt adunk. Az oldatot egy éjszakán át visszafolyato hűtő alkalmazása melett melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, így 2,3 g fenti vegyületet kapunk, melynek szerkezetét NMR-rel és tömegspektroszkópiásan igazoltuk.

c) 2[(5-Metoxi-2-etoxikarbonil-4-oxo-4H-l-benzopirán-8-il)-amino]-but-2-én-l,4-disav-dimetilészter.

a b) lépés termékéből 2,3 g-hoz 200 ml etanolt és 1,3 ml dimetil-acetilén-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 20 órán keresztül melegítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítva ragadós, sárgás-narancsos szilárd anyagot kapunk, melyet petroléter-dietiléter-oldószereleggyel felveszünk. Az így nyert szilárd anyagot csökkentett nyomáson leszűrve 1,8 g kívánt vegyületet kapunk, melynek szerkezetét NMR spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával igazoltuk.

d) 5-Metoxi-2-étoxikarbonil-4,7-dioxo-4H,7H-pirano[3,2-H]kinolin-9-karbonsav-metilészter

A c) lépés termékéből 1,8 g-ot 50 ml difeniléterrel öt percig visszafolyatás közben melegítünk, és ezután a reakcióelegyet engedjük lehűlni. Ezután könnyű petrolétert adunk hozzá és a csapadékot csökkentett nyomáson szűrjük, kismennyiségű dietüéterrel mossuk. Ily módon 1 g nyers, cím szerinti terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot forró etilacetát és kloroform elegyével felvesszük, csökkentett nyomáson leszűrjük és szárítjuk. Az anyagot toluolból átkristályosítjuk, vákuumban 89 °C-on, foszforpentoxid felett 4 óra hosszat szárítjuk, így 0,2 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 263-261 °C.

e) 7-Klór-5-metoxi-9-metoxikarbonil-4-oxo-4H-pirano_;3,2-h]kinolin-2-karbonsav-etilészter

A d) lépés termékéből 1 g-mot vízmentes diklórmetánban keverünk, 1 ml foszforilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. További 1 ml foszforil-klorid adagolás után a keverést újabb két napig folytatjuk. A lombik tartalmát óvatosan vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, faszénen át szüljük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szűrlethez kis mennyiségű szilikagélt adunk, újra átszűrjük és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, így 0,4 g fehér szilárd terméket kapunk. A 'egyület szerkezetét NMR spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával igazoltuk.

f) 7-Klór-5-metoxi-4-oxo-4H-pirano[3,2-h]kinolin-2,9-dikarbonsav

Az e) lépés termékéből 2,6 g-hoz 20 ml jégecetben 5,2 ml tömény sósavat adunk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük, ezalatt az idő alatt lassan szilárd anyag kristályosodik ki az oldatból. A reakcióelegyet lehűtjük, szobahőmérsékletre, a kristályos szilárd anyagot leszűrjük, háromszor jégecettel és kétszer dietil éterrel mossuk. A kapott világossárga szilárd anyagot nátnumhidroxid-szemcsék felett szárítjuk 90 °C-on, csökkentett nyomáson, 2,5 óra hosszat. Ily módon 0,8 g terméket kapunk, melynek szerkezetét NMR spektroszkópiával igazoltuk.

g) 7-Klór-5-metoxi-4-oxo-4H-pirano[3,2-h]kinolin2,9 dikarbonsav-dinátriumsó \z f) lépés termékéből 0,7316 g-ot vízben szuszpendál ink, 0,45 g nátriumhidrogén-karbonáttal kezeljük és addig keverjük, amíg teljes oldódást észlelünk. Az oldatot ezután tiszta- acetonnal kezeljük, majd lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, csökkentett nyomáron 80 °C-on 4 óra hosszat szárítjuk, így 0,38 g címszeiinti vegyületet kapunk.

Ele űzési eredmények C₁₅H₆ClNa₂NO₇.5,26 % H₂O öszszegképletre:

számított:C 43,3%, H2,l%, N3,4%, Cl 8,5%; talált: C 43,3 %, H 2,04 %, N 3,2 %, Cl 8,4%.

Λ termék szerkezetét NMR spektroszkópiával is igazoltuk.

77. példa o-Klór4-oxo-10-(prop-2-cnil)-4H-pirano[3,2-gjkinolin2,8 dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját az 1. példa szerinti módon állítjuk elő.

Elemzési eredmények C₁₇H₁₈ClNNa₂O₆.3,99 % H₂O össíegképletre:

számított; C 48,59 %, H 2,34 %, N 3,3 %, Cl 8,7 %; talá’t: C 48,53 %, H 2,44 %, N 3,04 %, Cl 8,4 %.

NMR-spektroszkópia szintén megerősítette, hogy a cím ren szereplő vegyület keletkezett. A vegyület metilészterének olvadáspontja 197-198 °C.

72. példa

4-Klór-10-oxo-10H-pirano[2,3-h]kinolin-2,8-dikarbonsav

-11183 087

a) 5-Amino-4-oxo-4H-benzopirán-2-karbonsav-etilészter g 38,022 mól 5-nitro-4-oxo-4H-benzopirán-2karbonsav-etilészter 250 ml etanolban — 50 ml etanolban levő - 1 g 5 %-os, szénre felvitt palládium katalizátorhoz adunk, hidrogénező reaktorban. A fenti keverékhez 2 csepp tömény sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 atm nyomáson szobahőmérsékleten 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük szűrőpapíron keresztül és kloroformmal mossuk. A szűrletet bepárolva 8,1 g (91,5 %) sárga szilárd anyagot kapunk. NMR- és tömegspektroszkópiával igazoltuk, hogy a kívánt vegyületet kaptuk.

b) 8-Etoxikarbonil-2-metoxikarbonil-4,10-dioxo-4H,10H-pirano[2,3-h]kinoíin

Az a) lépés termékéből 6,1 g-ot (20,18 mmól) és 11 g dimetil-acetilén-di.karboxilátot 180 ml etanolban 7 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az eredeti etanoltérfogat felét eltávolítjuk és a betöményített elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget nagymennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 8,5 g (86 %) sárga szilárd anyagot kapunk.

A fenti anyagot lassanként 90 ml, 240 °C-ra előmelegített difeniléterhez adjuk, nitrogénatmoszférában, keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután lehűtjük és 200 ml 40—60 °C forráspontú petroléterbe öntjük. Termékként 4 g (51, 3 %) világos szürke szilárd anyagot kapunk. A termék olvadáspontja 166-170°C.

c) 8-Etoxikarbonil-4-klór-2-metoxikarbonil-lÖ-oxo10H-pirano[2,3-h]kinolin

A b) lépés termékéből 1,3 g-ot (3,79 mmól) és 0,69 ml foszforilkloridot 80 ml vízmentes diklóretánban visszafolyatásí hőmérsékleten tartunk, 15 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel kezeljük. Az elegyet diklóreíánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így barna szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban foszforpentoxid felett 50 °C-on szárítva 0,9 g (66 %) kívánt vegyületet kapunk.

Elemzési eredmények 1,1 % H₂O-t tartalmazó vegyületre:

számított: C 55,8 %, H3,4%, N3,6%;

talált: C55,8%, H3,6%, N3,4%.

d) 4-Klór-10-oxo-10H-pirano[2,3'-h]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

A c) lépés termékének 1,3 g-ját (3,4 mmól) tartalmazó metanolos, forrásban levő oldathoz lassan 16,4 ml 0,1 h nátriumhidroxidot adunk. Az adagolás után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt további 15 percig melegítjük. Ezt követően lehűtjük, nagy mennyiségű acetonhoz adjuk, így finom rózsaszín csapadékot kapunk. Ezt leszűrve és a kapott szilárd anyagot vízből átkristályosítva 0,6 g (46 %) halványrózsaszín szilárd anyagot kapunk termékként.

Elemzési eredmények 9,75 H₂O-t tartalmazó vegyületre:

számított: C 40,8 %, H 2,48 %, N 2,75 %, Cl 7,3 %; talált: C40,4%, H 2,75 %, N 2,7 %, Cl 7,2%.

13. példa

N - [2 - Hidroxi -2-(4- hidroxi - 3 - hidroximetilfenil)-etil]-N,N-bisz[ 1,1 -dimetil-etilj-ammónium-nátrium6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxilát ml, gyógyszerkönyvi minőségnek megfelelő tisztaságú vízbe beadagolunk 0,284 g N-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi - 3 - hidroximetil - fenil) - etil] - N,N - hisz - [1,1dimetil-etil]-amint, 0,0997 g tiszta nátriumhidrogénkarbonátot és 0,452 g, 5,2 % vizet tartalmazó 6-klóM-oxo10-porpil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsavat, és az elegyet a teljes oldódás eléréséig keverjük, Az oldatot leszűrjük és fagyasztva szárítjuk, így 0,6 g címben szereplő vegyületet kapunk sárgaszínű szilárd anyag alakjában.

Elemzési eredmények C₃₀H₃₂ClN₂NaO9.6,4 % H₂O öszszegképletre:

számított: C54,3%, H 5,27 %, N 4,22 %, Cl 5,4 %; talált: C 54,27 %, H 5,72 %, N 4,63 %, Cl 6,0%.

14. példa

6-Klór-4-oxo-10propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-kalciumsó .

0,5 g 6-klór-4 oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,3-dikarbonsav-dinátriumsót 1 ml vízben feloldunk, és hozzáadjuk 0,05 g vízmentes kalciumnitrát 5 ml metanollal készített ~ oldatát. Egy órán át tartó keverés után a csapadékot összegyűjtjük, és vízzel jól kimossuk, majd vákuumban, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 0,27 g súlyú, sárga színű szilárd anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet. Elemzési eredmények C,₇Hi_QCaClNo₆,5H₂O összegképletre:

számított: C 41,57 %, H 4,12 %, N 2,85 %, Cl 7,2 %; talílt: C 41,57%, H 4,03 %,N 3,13 %, Cl 7,1 %.

példa

6-Etílszu!finil-(és 6-etilszulfonil)-4-oxo-10-propil-4Hpir ano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav (a) 0,9 g, a 4. példa szerinti 6-etiltío-8-metoxikarbonil-2-karbonsav-etilésztert 50 ml dlklórmetánban felveszünk, és 2,5 g m-klór-perbenzoesawal kezeljük. Az elegyet 3 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. az oldatot telített nátriumbiszulfit-oldattal jól kimossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,68 g barnaszínű maradékot kapunk.

Ezt a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével komponenseire választjuk szét. Két fő frakciót nyerünk ki:

(i) a szulfoxidot (0,38 g), (ii) a szulfont (0,22 g).

A két anyagot NMR- és tömegspektrometria segítségé rel azonosítottuk.

(ii) 6-Etilszulfinil-4-oxo-10-propiMH-pirarto[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

0.36 g, (a) lépésben kapott (i) terméket a 3.(g) példában leírt módon hidrolizálunk, így 0,18 g, címben szereplő vegyületet kapunk.

-121

183 087

NMR(D₂O) (δ ppm): 1,0 (3H,t); 1,4 (3H,t); 1,5 (2H,m); 2,9 (2H,m);3,3 (2H,m); 6,6 (lH,s); 7,5 (2H,brs); 7,7 (lH.brs).

(c) 6-Etilszulfonil-4-oxo-10-propil-4H-pírano [3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

Az (a) lépésben kapott (ii) terméket a (b) lépésben ismertetett módon hidrolizáljuk, 0,12 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk.

NMR(D₂0) (δ ppm): 1,0 (2H,t); 1,4 (3H,t); 1,5 (2H,m); 2,9 (2H,m); 2,95 (2Hjn); 6,6 (lH,s); 7,5 (2Hjn).

16. példa

- Klór - 1-oxo -1 H-pirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarbonsav

a) 10-Hidroxi-l-oxo-lH-pirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarbonsav-3-etil-8-metil-észter

3,9 g (16,7 mmól) 6-amino-4-oxo-4H-l-benzipirán2-karbonsav-etilészter 70 ml etanolban készített oldatát és 2,84 g (20 mmól) dimetil-acetilén-dikarboxilátot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Az oldatot lehűtjük, az oldószert forgó bepárolóban eltávolítjuk, így zöldszinű szilárd anyagot kapunk.

A fenti termék teljes mennyiségét egyszerre 50 ml difenil-éterbe adjuk és 25 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet engedjük lehűlni, majd 25 ml dietiléter és 40 ml, 40—60 °C forráspontú petroléterbe öntjük, a kapott barna szilárd anyagot leszűijük és kloroformból átkristályosítjuk, ily módon sötétzöld szilárd anyagot kapunk. A termék mennyisége

2,9 g (50,6 %), olvadáspontja 247—248,5°.

b) 10-Klór-l -oxo-lH-pirano[3,2-f]kinolin-3j8-dikarbonsav-3-etil-8-metil-észter

Az a) lépés termékéből 1,35 g-ot (3,9 mmól) diklóretánban szuszpendálunk és 0,9 g (7,5 mmól) tionilkloriddal és 4 csepp dimetil-formamiddal kezeljük. A reakcióelegyet 6 óra hosszat viszafolyatási hőmérsékleten tartjuk és 3 óra után 0,2 ml mennyisgű további tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szárazra pároljuk és éterrel felvesszük, így 1,35 g (96 %) barnás-sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 193 °C. A vegyület szerkezetét NMR- és tömegspektroszkópiával is igazoltuk.

c) 10-Klór-l-oxo-lH-pirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarbonsav

A b) lépés termékéből 300 mg-ot (0,83 mmól) 30 ml metanolban visszafolyató hűtő alatt melegítünk, miközben 16,6 ml (1,66 mmól) 0,1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk cseppenként hozzá, keverés közben, 1,5 óra alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet további 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígított sósav-oldatba öntjük. A barna szilárd anyagot leszűrjük és vákuumben nátriumhidroxid-szemcsék fölött szárítjuk. így 210 mg (79 %) analitikai tisztaságú terméket kapunk, mely 253 °C-on bomlik.

HMMR (d⁶DMSO) δ, 8,48, 8,13, (AB kvartett, J = 9H); δ 8,33 (s, 1H),7,2 (s, IH).

17. példa

10-Klór-4-oxo-4H-pirano[2,3-f]kinolin-2,8-dikarbonsa/

a) 7-Amino-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésrter

18,4 g (0,08 gatom) fémnátrium 1200 ml vízmentes et mólban készített oldatához 30,88 g (0,16 mól) N-(4acetil-3-hidroxi-fenil)-acetamidot adunk. Ezt a reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd cseppenként 58,4 g (54,3 ml, 0,4 mól) dietiloxalátot adunk hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük és két óra hcsszat keverjük, majd engedjük lehűlni és 600 ml ki rroform, 85 ml tömény sósav és 2000 ml víz keverékébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteg klrroformos mosásával nyert anyaggal egyesítjük. A:^-, egyesített kloroformos extraktumokat jól kimossuk vízzel, majd szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etanollal felvesszük és 10 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt, melegítjük 3C percig, ezután szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kezeljük és cseppenként etanolt adunk hozzá, amíg szilárdulni kezd. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, ismét ét írrel mossuk és a kívánt terméket 20,5 g (55 %) barna szilárd anyagként kapjuk, melynek olvadáspontja 1S2—194 °C. A termék szerkezetét NMR- és tömegspektroszkópiával is igazoltuk.

b) 2-(2-Etoxikarbonil-4-oxo4H-l-benzopirán-7-ilariino)-but-2-én-l,4-disav-dimetilészter

Az a) lépés termékéből 4,2 g-nak (0,018 mól) és 7,58 g dimetil-acetilén-dikarboxilátnak (6,6 ml, 0,054 mii) 200 ml etanolban készített oldatát visszafolyató hí tő alatt melegítjük 3,5 óra hosszat. Az oldószert ebávolítjuk és a maradékot éterrel felvesszük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és éterrel mossuk, így a kivánt te méket 4,3 g (64 %) barnás-sárga szilárd anyag formájában kapjuk, melynek olvadáspontja 147-151 °C. A térni ik szerkezetét NMR- és tömegspektroszkópiával is ig: zoltuk.

c) 8-Metoxikarbonil-4,10-dioxo-4H,10H-pirano[2,3fj-kinolin-2-karbonsav-etilészter

140. ml difenilétert 240 °C-ra melegítünk és a b) lépés termékéből 3,85 g-ot (0,01027 mól) gyorsan, de kis részletekben hozzáadunk. A kapott oldatot visszafo yató hűtő alatt melegítjük 5 percig, majd engedjük lehűlni, amikoris egy gélszerű csapadék képződik. Ezt éter és 40-60 °C forráspontú petroléter keverékéhez adjuk és állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, éterrel alaposan mossuk és vákuumban szárítjuk. A kívánt terméket 3,25 g (92 %) világosbarna porként kapjuk, melynek olvadáspontja 239-241 °C. A szerkezete NMR és tömegspektroszkópiával igazoltuk.

d) 10-Klór-8-metoxikarbonil-4-oxo-4H-pirano[2,3-f]ki iolin-2-karbonsav-etilészter

A c) lépés termékéből 2,0 g-ot (0,00538 mól) 1,1 ml (1,8 g, 0,01166 mól) foszforilkloridot és 500 ml vízmetes 1,2-diklóretánt visszafolyató hűtő alatt 2,5 óra hcsszat melegítünk. A kapott oldatot hagyjuk lehűlni, leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük és szárítjuk. így 1,1 g (52 %) fehér pelyhes szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 2C9 °C.

e) 10-Klór-4-oxo4H-pirano[2,3-f]kinolin-2,8-dikarbc nsav-dinátriumsó

A d) lépésben kapott diésztert hidrolizálva a fenti

-131

183 087 terméket kapjuk. A termék szerkezetét NMR-spektrunTmal és elemanalízissel igazoltuk.

Elemzési eredmények C₁₄H₄ClNa₂O₆.2 1/2 H₂O összegképletre:

számított: Cl 8,67 %, C 41,14 %, H 2,22%, N 3,43 %; talált: Cl 8,57 %, C 41,12 %, H 2,46 %, N 3,19 %.

18. példa

4-Oxo-l 0-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

a) 6-Acetil-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-metilészter g nedves súlyú, előzőleg etanollal mosott Raneynikkelhez 100 ml vízmentes etanolban hozzáadunk 1,0 g 6-acetil-4-etiltio-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-metilésztert, és a reakcióelegyet másfél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 40 oO °C forráspontú petroléterrel trituráljuk, és a sárgaszínű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. így 0,6 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-111 °C.

(b) 4-Oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

0,35 g fémnátriumból és 50 ml vízmentes etanolból nátriumetilát-oldatot készítünk, és ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 1,75, (a) lépésben kapott vegyületet és 4,38 g, 50 ml vízmentes etanolban feloldott dietiloxalátot. A reakcióelegyet keverés közben egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, etilacetát és híg sósav elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml, sósavgázzal telített etanollal kezeljük, és 10 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel jól kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,5 g terméket kapunk. Etanolból végzett átkristályosítással 1,25 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 168—171 °C.

(c) 4-Oxo- 10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav

1,118 g, (b) lépésben kapott terméket 100 ml metanolban szuszpendálunk, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és eközben cseppenként hozzáadunk 58,37 ml Ο,Γ n nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet további 15 percen át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, leszűrjük és megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 0,852 g terméket kapunk, amely 252 °C-on bomlás közben olvad.

(d) 4-Oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-díkarbon-2,8-dikarbonsav-dinátriumsó

A (c) lépésben kapott terméket (0,629 g félhidrát) és 0,3145 g nátriumhidrogénkarbonátot 70 ml vízben addig keverünk, amíg teljesen oldatba nem mennek. Az oldatot leszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,658 g kívánt sót kapunk.

Elemzési eredmények C₁₇Hi₁NNa₂O₆.3HjO összegképletre:

számított: C48,0%, H4,0%, N 3,29 %; talált: C 48,3 %, H4,l%, N 3,0,5%.

példa

4-0xo-6-fenoxi-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarbonsav (a) 6-Acetil-7-hidroxi-4-fenoxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-metilészter

Olajfürdőbe merülő lombikba bemérünk 0,36 g összetört káliumhidroxidot, és hozzáadunk 10,0 g, mozsárban mozsártörő vei összetört fenolt. Az elegyet 5 percen át 60-65 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,0 g, 6-acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karboxilátot. Az elegyet másfél órán át keverjük 60—65 °C-on, majd a fenolt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk.

A kívánt terméket szűréssel elválasztjuk a maradékból és megszárítjuk. Ily módon 0,81 g, alcímben szereplő vegyiletet kapunk sárgaszínű kristályok alakjában, olvadáspont 195—196 °C.

(t) 4-oxo-6-fenoxi-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- c ikarbonsav-dietilészter ml vízmentes etanolban keverés közben feloldunk 0,25 g fémnátriumot, és amikor már oldat keletkezett, hozzáadunk 1,0 g (a) lépésben kapott terméket, 2,69 g dietiloxalátot és 30 ml vízmentes etanolt.

A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd másfél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután hideg vízbe öntjük, és jégecettel 5-ös pH-értékre savanyítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így vöröszínű olajszerű anyagot kapunk, ezt 50 ml dioxánban feloldjuk, és vízmentes sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percen keresztül. Ezután az elegyet etilacetátba öntjük, vízzel és nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így sötétvörös színű, olajszerű anyag marad vissza. Ezt 40—60 °C forráspontú petroléterből kristályosítjuk és megszárítjuk. 0,6 g, alcímben szereplő nyers vegyületet kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 0,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 173—178 °C (részlegesen megolvad 161 °C-on).

(c) 4-Oxo-6-fenoxi-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav-dinátriumsó

0,4162 g, (b) lépésben kapott terméket keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk 50 ml metanolban, és cseppenként hozzáadunk 17,5 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet az adagolás befejezése után 15 percen át keveijük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, leszűijük és a szűrletet szárazra pároljuk. Hozzáadunk 30 ml vizet, és az oldathoz acetont adunk a teljes kicsapódás eléréséig. A terméket szűréssel összegyűjtjük és megszállójuk. így 0,22 g, címben szereplő vegyületet kapunk. Elemzési eredmények C_2?H_)SNNa₂ O₇.6,3 % H₂ O összegképletre:

számított: C 55,85 %, H 3,7 %, N 2,8 %; talált: C 55,85 %, H 3,8 %, N 2,69 %.

MMR-spektruma szintén a címben szereplő vegyület jelenlétét igazolja.

20. példa

N ,N ’-difenil- 6 -k! ór - 4 -oxo-10-propil-4H-pirano [ 3,2-g] kinolin-2,8-dikarboxamid g 6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-141

183 087

2,8-dikarbonsav-dinátriumsónak 80 ml 1,2-diklóretánnal készített sűrű szuszpenziójához keverés közben 0,5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk. Ezután 15 ml tionilkloridot, majd két csepp Ν,Ν-dimetilforma uidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben 3,5 órán át forraljuk, majd az oldatot a szulfátsóról dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot 30 ml 1,2-diklóretánban feloldjuk és 20 g anilinnek 80 ml 1,2diklóretánnal készített kevertetett oldatához hozzáadjuk. Az így kapott elegyet 0,5 órán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük és 40-60 °C-os petroléterrel mossuk. A jelenlevő nyomnyi mennyiségű oldószert vákumban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel trituráljuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk és így sárga színű porként 2,65 g címbeli terméket nyerünk, melynek olvadáspontja >315 °C.

NMR(CH₃SOCD₃) (δ ppm): 1,0 (3H,t); 1,5 (2H,m); 2,9 (2H,m); 6,8 (lH,s); 7,4-7,8 (12H,M).

21. példa

1,10-Dioxo-l Η, 10H-tiopirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarbonsav (a) Etil-6-amino-4-oxo-4H-l-benzotiopirán-2-karboxilát-hidroklorid

16,8 g káliumhidroxid és 16,76 g acetiléndikarbonsav-monokáliumsó 200 ml vízzel készített oldatához

16,7 g 4-acetamido-tiofenolt adunk. Az elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, és az oldatot etilacetáttal kétszer mossuk. Az elegyet 35 ml tömény sósavval kezeljük, és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 7 g sárgaszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml, gőzfürdőn melegített és erőteljesen kevert tetrafoszforsavban szuszpendálunk. Egy óra múlva a reakcióelegyet nagymennyiségű jeges vízbe öntjük, és a csapadékot összegyűjtjük. A csapadékot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, leszűrjük, és a szilárd terméket vákuumban megszárítjuk, majd 100 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót sósavgázzal telítjük, miközben 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűléskor csapadék képződik, ezt összegyűjtjük és levegőn szárítjuk, így 1,2 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk szürkeszínű, poralakú anyag alakjában. A vegyület szerkezetét MMRspektrumával igazoltuk.

(b) l,10-Dioxo-lH,10H-tiopirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarbonsav-8-metil-3-etil- és -3,8-dietilészter

0,71 g (a) lépésben kapott amin-hidrokloridot 25 ml etanolban szuszpendálunk, és 21 mg nátriumhidrogénkarbonáttal, 0,355 g dimetil-acetiléndikarboxiláttal és 2 csepp trietilaminnal kezeljük. Az elegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, 100 ml kloroformba öntjük, és vízzel jól kimossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró, 100 120 °C forráspontú petroléterrel többször extraháljuk, így 1,3 g sárgás narancsszínű, olajszerű anyagot kapunk.

Ennek az olaja- ű anyagnak 1 g-ját kismennyiségu difeniléterben felok,jak, és ezt az oldatot 20 ml, forrásban levő dífeniléterhez adjuk, öt perc múlva az elegyet lehűtjük, és nagymennyiségű, 60-80 °C forráspontú pet oléterrel felhígítjuk. A megjelenő csapadékot összegyűjtjük, és 100-120 °C forráspontú petroléterrel forralj ík. A szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk így 0,23 g vattaszerű,, sárgaszínű szilárd anyagot kapunk.

MMR- és tömegspektruma azt igazolta, hogy a termék a metiletil- és dietilészter 7:2 arányú keveréke (c) 1,10-Dioxo-lH,10H-tiopirano[3,2-f]kinolin-3,8-dikarnonsav-dinátriumsó \ (b) lépésben kapott nyers észtert 50 ml száraz metanolban szuszpendáljuk, és erőteljes keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben cseppenként hozzáadunk 10,5 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot. A melegítést az adagolás befejezése után 30 percen keresztül folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, leszűrjük és leszűrjük és bepároljuk. A maradék feloldása céljából hozzáadunk 20 ml vizet, majd a terméket nagyme ínyiségű acetonnal kicsapjuk. A szilárd anyagot üvegszűrőn történő szűréssel összegyűjtjük, és kismenynyiségű vízben azonnal újra feloldjuk, majd fagyasztva szárítjuk.

150 mg címben szereplő vegyületet kapunk. Elemzési eredmények C₁₄H₅NNa₂ O₆S.l 1,9 % H₂O összegképletre:

számított: C 41,01 %, H 2,6 %, N3,4%;

talált: C 41,05 %,H 2,47%, N3,77%.

NMR (d⁶ DMSO) (ppm): 6,80 (s,H); 7,50 (s,H); 7,90 (d,H); 8,10 (d,H).

22. példa

- Oxo -10 - propil -6-(1- pirrolidino)4H-pirano[3,2-g]kir olin-2,8-dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját a 3. példa szerinti módon állítjuk elő. A termék szerkezetét NMR-és tömegspektrumával igazoltuk.

ődmso: : 0.9 (3H,t); 1,6 (4H,m); 1,8 (2H,m); 2,8 (4H,m); 3,6 (2H,t); 7,3 (1 H,s); 7,5 (lH,s); 8,7 (lH,s).

23. példa

10-Klór-l-oxo-lH - tiopirano [ 3,2 - f]kinolin-3,8 -dikarbonsav

A címben szereplő vegyület és dinátriumsóját az 1. pé da szerinti módon állítjuk elő.

Elemzési eredmények Ci₄H₄ClNNa₂O₅S. 15,14 % H₂O összegképletre:

számított: C 37,46 %, H 3,12 %, N2,6%; talált: C 37,46 %, H 2,72 %, N2,03%.

- Klór - 1 - oxo - IH - tiopirano[3,2 - fjkinolin-3,8dikarbonsav-dinátriumsó

NMR (d⁶ DMSO) (ppm): 8,40 (d,H; 8,23 (s,H); 8,03 (d,H); 7,43 (s,H).

24. példa

N,N’-Bisz[5-tetrazoIilJ-6-klór-4-oxo-10-propil-4H-piranc[3,2-g]kinolin-2,8,-dikarboxamid (a) N,N’-Bisz[5-tetrazoliI]-6-klór-4-oxo-10-propiI-4Hpi ano[3,2-glkinolin-2,8-dikarboxamid-dinátriumsó g 6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,3-dikarbonsav-dinátriumsó 80 ml 1,2-diklóretánnal ké15

-151

183 087 szített szuszpenziójához keverés közben 0,5 ml tömény kénsavat adunk cseppenként. Ezután hozzáadunk 15 ml tionilkloridot, majd 2 csepp N,N-dimetilformamidot. Az elegyet 3,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. További 50 ml 1,2diklóretánt adunk hozzá és a keletkező szuszpenziót 20 ml 1,2-diklóretán, 20 ml vízmentes piridin és 2,1 g

5-amino-tetrazol-monohidrát kevert elegyébe öntjük. Ezt az elegyet 16 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterrel, jéghideg 0,01 n sósav-oldattal és vízzel triuráljuk. Az oldhatatlan anyagot ezután 15 ml vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 0,55 g szilárd nátriumhidrogénkarbonátot. Csaknem teljes oldódást tapasztalunk, az oldatot leszűrjük, majd körülbelül 40 ml acetonnal kezeljük. A kiváló csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban 70 °C-on megszárítjuk. Ily módon 0,7 g zöldessárga színű, poralakú terméket kapunk. A termék szerkezetét MMRspektroszkópiával igazoltuk.

(b) N,N’-Bisz[5-tetrazolil j-6-klór-4-oxo-10-propil-4Hpirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxamid

Az (a) lépésben kapott terméket 10 ml vízben feloldjuk, és az oldatot néhány csepp 0,1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és összetörjük. 0,09 g khakiszínű, poralakú terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 310 °C feletti.

25. példa

- Klór -10-met il-4-oxo-4H-pirano[ 3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav

Az I. példa szerinti módon eljárva barnaszínű, szilárd anyag alakjában kapjuk a címben szereplő terméket, amely 320 °C-on bomlás közben olvad.

26. példa

-Etilamino -4 - oxo-10 - propil - 4H-pirano[3,2-g]kinlin2,8-dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját a

3. példa szeri’ i módon állítjuk elő.

MMR-spektruma:

SdmSO’· 1,0 (3H,t), 1,3 (2H,t) 1,85 (2H,m) 3,7 (2H,t), 4,6 (2H,q), 7,15 (lH,s), 8,2 (lH,s), 9,1 (1 H,s).

27. példa

- Dimetilamino - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano[ 3,2-g jkinolin-2,8 -dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját a 3. példa szerinti módon állítjuk elő.

MMR-spektrum:

ŰDMSO' 1,0 (3H,t) 1,8 (2H,m), 3,1 (6H,s), 3,5 (2H,t), 7,1 (lH,s), 7,5 (lH,s), 8,8 (lH,s).

28. példa

4-Oxo-6-fenilamino-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2,8-dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját a

3. példa szerinti módon állítjuk elő.

^ŐDMSO0,95 (3H,t), 1,75 (2H,m), 3,7 (2H,t), 6,95 (lH,s),

7,8 (5H,m) 8,3 (lH,s), 8,75 (lH,s).

29. példa

-Oxo - 6 - feniltio -10 - propil-4H-pirano[3,2 -gjkinolin2,8 dikarbonsav

A címben szereplő vegyületet és dinátriumsóját a

4. példa szerinti módán állítjuk elő. ^sDMSOd6:

•,0 (3H,t), 1,82 (2H,m), 3,7 (2H,t), 7,05 (lH,s), ⁷,6 (5H,m), 8,4 (1 H,s), 8,9 (lH,s).

30. példa

6-Ureido-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarbonsav-dinátriumsó (a) 6-Ureido-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav g 6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-gjkinolin2.8- dikarbonsva-dietilésztert és 50 g karbamidot 175 °C hőmérsékleten 6 órán át együtt ömlesztünk. A szilárd anyagot lehűlés után 200 ml 70 %-os kénsavhoz adjuk, és 8 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az elegyet 2 liter jég víz-elegybe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük és vízzel jól kimossuk. így 0,15 g, alcímben szereplő vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét MMRsptktroszkópiával határozzuk meg.

(b) 6-Ureido-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav-dinátriumsó

Az (a) lépésben kapott terméket a 2.(c) példában ismertetett módon alakítjuk a címben szereplő vegyületté.

MMR-spektrum:

Sdmso: 0,9 (3H,t), 1,7 (2H,m), 3,6 (2H,t), 6,9 (lH,s), 8,3 (lH,s), 9,0 (lH,s), 11,1 (2H, széles).

31. példa

- Klór - 4 - oxo - 10 - propil - 8 - tetrazolil - 4Hpiiano[3,2-g]kino!in-2-karbonsav-dinátriumsó (a) 6-Acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karboxamid g 6-acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kinolin-2-karbonsav-nietilésztert autoklávban 100 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül kezelünk ammóniával telített metanollal. Az oldószer eltávolítása után szilárd anyagot kapunk, ezt 10 percen át forraljuk 100 ml 2 n sósav-oldattal, majd lehűtjük és a csapadékot összegyűjtjük. MMRspektruma segítségével igazoljuk a szerkezetét.

(b) 8-Karbamoil-6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

A (a) lépésben kapott terméket az 5. példában ismertetett módon alakítjuk az alcímben szereplő vegyületté. Szerkezetét MMR-spektrumával határoztuk meg.

(c) 6-Klór-4-oxo-10-propil-8-tetrazolil-4H-pirano[3,2g]kinolin-2-karbonsav

0,5 g (b) 'epésben kapott terméket 2 órán át melegítünk gőzfürc in 10 ml foszforilklori >an és 10 ml víz-161

183 mentes dimetilformamidban, majd jég és víz elegyébe öntjük. A csapadékot kinyerjük, vákuumban megszárítjuk, összekeverjük 2 g nátriumaziddal, 5 g ammóniumkloriddal, és 18 órán 100 °C-on szuszpendáljuk vízmentes dimetilformamidban. 5

Az elegyet vízbe öntjük, és a csapadékot összegyűjtjük. A termék szerkezetét MMR- és tömegspektrumával bizonyítottuk.

(d) 6-Klór-4-oxo-.10-proprl-8-tetrazolil-4H-pirarró[3,2g]kinolin-2-karbonsav-dinátriumsó 10 . A (c) lépésben kapott terméket a 2.(c) példában ismerteti módon alakítjuk a címben szereplő vegyületté. MMR-spektrum:

Sdmso: 1.05 (3H,t), 1,75 (2H,m), 3,6 (2H,t), 6,95 (lH,s), 8,2 (lH,s), 8,95 (lH,s) 15

32. példa

6-Etoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8- 20 dikarbonsav-dinátriumsó (a) 6-Etoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav-dietilészter

0,65 g, éterrel mosott nátriumhidridhez szobahőmérsékleten 1,0 g 5-acetil-4-klór-7-hidroxi-8-propil-kino- 25 lin-2-karbonsav-metilészter és 3,7 ml dietiloxalátot adunk 20 ml dimetilformamidban. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd etilacetátba öntjük, és vizes ecetssavval kezeljük. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml telített, etanolos 30 sósav-oldatban felvesszük, és 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt az oldatot ezután etilacetátba öntjük, és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után szilárd anyagot kapunk, ezt könnyű petroléterrel trituráljuk. Ily módon 35 1 g szilárd anyagot kapunk, amelynek szerkezetét MMRés tömegspektrumával bizonyítottuk.

(b) 6-Etoxi-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin2.8- dikarbonsav-dinátriumsó

1,2 g, (a) lépésben kapott termék 50 ml metanollal 40 készített, visszafolyató hűtő alatt forralt szuszpenziójába = 30 perc alatt becsöpögtetünk 56,2 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot. A forralást az adagolás befejezése után még 30 percen át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, leszűijük és az oldószer teljes mennyiségét vákuumban 45 eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és acetont öntünk hozzá. A csapadékot összegyűjtjük és megszárítjuk, így 1 g, címben sereplő vegyületet kapunk.

Elemzési eredmények Ci9Hi₅NNa₂O7.1,5 H₂O összegképletre: 50 számított: C51,5%, H 3,73 %, N3,16%; talált: C 51,25 %, H 3,86 %, N 3,02 %.

33. példa

- Klór - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano[3,2 - g]kinolin-2,8-dikarbonsav (a) 1,31 g 6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-gjkinolin-2,8-dikarboniIkIoridot feloldunk 50 ml diklórmetánban, és 5 °C hőmérsékleten, erőteljes keverés közben cseppenként 100 ml vízhez adjuk. Az adagolás befejezése után a keverést egy órán át folytatjuk. Ezután a diklórmetánt vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a kapott, 1,1 g súlyú, címben szereplő terméket szűréssel összegyűjtjük, olvadáspontja 340 °C.

(->) 0,23 g 6-klór-8-formil-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsavat 20 ml acetonban 0,8 ml Jon'.s-féle reagenssel kezelünk, az elegyet 20 percen át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal felhígítjuk, és 10 %-os nátriumhidiogénkarbonát-oldattal extraháljuk. 2 n sósav-oldattal meg savanyítva 200 mg, címben szereplő vegyületet kap mk, amelynek olvadáspontja: 340 °C.

(c) 0,45 g 2-(2-karboxi-4-klór-8-propil-6-kinolil-oxi)butíndisavat 0°C hőmérsékleten feloldunk 3.ml vízmer tes klórszulfonsavban, majd hagyjuk, hogy az elegy 3 ói a alatt szobahőmérsékletre melegedjen. Ezután a reakcióelegyet cseppenkét 200 ml jég-víz-elegybe öntjük és 'eszűrjük. A barnás-sárga színű, poralakú terméket etilacetátból átkristályosítva 0,15 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 336— 338 °C.

34. példa

- Klór - 8 - metoxikarbonil - 4 - oxo - 10 - propil4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

4,17 g 2-(2-etoxikarbonil-8-propil-4-oxo4H-l-benzopirán-7-il-amino)-transz-buténsav-dimetilésztert feloldunk 40 ml vízmentes diklórmetánban, és hozzáadunk 1,5 ml, frissen desztillált, sósavmentes foszforilkloridot. Az oldatot egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, lehűlés után 1,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk halványsárga színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 184—186 °C.

35. példa

- Etoxi - 4 - oxo - 10 - propil - 4H - pirano[3,2 - g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

4,0 g 6-Klór-8-metoxikarbonil-4-oxo-10-propil-4Hpír:no[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter 200 ml etanolban szuszpendálunk és az elegyen sósavgázt buborékol atunk keresztül, hogy a forrást fenntartsuk. 30 perc múva befejezzük a gáz átbuborékoltatását, és az elegyet 2 crán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezitán az etanolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk, és a keletkező olajszerű' anyagot kromatografáljuk. így 1,2 g, címbei} szereplő vegyületet kapunk, amely etanolból végzett áfkristályosítás után 190—192 °C-on olvad.

36. példa

- Klór - 8 - metoxikarbonil - 4 - oxo - 10 - propil55 4Hpií.mo[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

0,405 g 6-klór-2,3-dihidro-8-metoxikarbonil-4-oxo«

10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter 10 ml cimolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával

C · g 5 %-os, palládiumra felvitt aktív szén katalizátorral. Ezután a még forró elegyet leszűrjük, hogy a katalizátort eltávolítsuk, majd lehűtjük, 40 ml, 40-60 °C foriáspontú petroléterbe öntjük. így halvány barnássárga szilárd anyagot kapunk, ezt szilíciumdioxidon kro65 maiografáljuk. Ily módon 0,027 g, címben szereplő

-171

183 087 vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 174— 176 °C.

37. példa

-Metilamino -4 -oxo- 10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter

0,4 g 6-aniino-4-oxo-10-propil-4H-puano[3,2-gV^:nolin-2,8-dikarbonsav-dietilésztert feloldunk 15 ml vízmetes dimetilformamidban, és keverés közben, vízmentes nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 0,053 g, vízmentes éterrel mosott, 50 %-os nátriumhidrid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet körülbelül 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyva sötétvörös szín fejlődik ki.

Az elegyhez cseppenként 0,23 ml jódmetánt adunk, és a keverést további öt órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a keletkező olajszerű anyagot alumíniumoxidon kromatografáljuk. Ily módon 0,11 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amely etanolból végzett átkristályosítás után 235-237 °C-on olvad. 25

38. példa

- Klór - 8 - metoxikarbonil - 4 - oxo - 10 - propil- 30 4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilészter

0,030 g 6-klór-8-metoxikarbonil-10-propil-4-tioxo4H-pirano[3,2-g]kinolin-2-karbonsav-etilésztert 2 napon át keverünk sötétben, szobahőmérsékleten 10 ml, 0,2 ml vizet és 0,1 ml metiljodidot tartalmazó acetonban. 35 A reakcióelegyet betöményítve világos barnás-Sárga színű szilárd anyagot kapunk, ezt etanolból átkristályosítju’ Ily módon 0,015 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 176-179 °C.

39. példa

4-Oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-dietilészter 45

2,85 g 6-étiltio-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav-metilésztert feloldunk 200 ml etanolban, és óvatosan hozzáadunk 30 g nedves súlyú, etanollal mosott Raney-nikkelt. Az elegyet másfél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután akatalizá- 50 tor eltávolítása céljából les. 'rjük és betöményítjük. Lehűléskor 1,76 g, címben szei, , ίο vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 168-171 °C.

40. példa

- Klór - 4 - oxo - 10 · propil - 4H - pirano[3,2 - g]kinolin-2,8-dikarbonsav

3,7 g nátriumnitrit 100 ml kénsavval készített és 50 ml vízzel felhígított oldatához, a hőmérsékletet —5 °C és —10 °C közötti értéken tartva, lassan hozzáadunk 20 ml 50 %-os hideg hipofoszforossavat. Ezután a reakcióelegyet —15 °C-ra hűtjük, és két óra alatt beadagoljuk 0,753 g 5-amino-6-klór-4-oxo-10-propi!'’H-pirano18 [3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav 200 ml ecetsavval készített, lehűtött oldatát; az adagolás folyamán az elegy hőmérsékletét -10 °C és -15 °C közötti értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót egy órán 5 át keverjük, majd hagyjuk, hogy az elegy 5 °C-ra melegedjen Az elegyet ezután éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk,¹ eközben nitrogén és nitrogénoxidok képződnek. A reakcióelegyet leszűrve és etilacetátból átkristálycsítva 0,43 g, címben szereplő vegyületet kapunk, 10 amelynek olvadáspontja 338—340 C.

41. példa

6-Metil-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarbonsav

1,5 g 6,7-dihidro-6-metil-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsavat erőteljes keverés közben 150°C hőmérsékleten melegítünk 5 g kénnel. 48 óra 20 múlva az elegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatta! extraháljuk. Savanyítással 0,12 g csapadékot kapunk, amelyet MMR-és tömegspektruma segítségével a címben szereplő vegyületként azonosítunk.

Claims (18)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás I átltalános képletű helyettesített pirano- és tiopirano-kinolinok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, ahol a képletben az

   R₅, R₆, R₇ és R_g csoportok közül egy szomszédos pár —CO—CH=C(E)—Z— általános képletű láncot alkot, és a másik kettő csoport pedig hidrogénatomot, max. 5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportot képvisel,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy E képletű csoport, R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos alkil-, feniltio-, fenoxi-, (1-5 szénatomos alkil)-tio-, (1-5 szénatomos alkil)-szuífinil-, (1-5 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-5 szénatomos alkil)-szulfonil-, (2-5 szénatomos alkenil)-oxi-, ' ureido- ¹ vagy —NR, R₂ általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-5 szr atomos alkil- vagy fenilcsoport és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy R! és R₂ a nitrogénatommal együtt egy pirrolidin gyűrűt alkot,

   R₉ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy ha R₃ hidrogénatomot képvisel, akkor -COOH csoport, illetve ha R₄ hidroxilcsoport, allílcsoportot is jelenthet, b jelentése szénatom,

   E jelentése -COOH, -COO-(1 -5 szénatomos alkil), tetrazolil-, fenilkarbamoil- vagy 5-tetrazolil-karbamoil-csoport, és

   Z jelentése oxigén- vagy kénatom, azzzal a megszorítássá, ha R₃ jelentése E csoport, Z oxigénatom és R₉ jelentése hidrogénatom, akkor R₄ nem lehet hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy

   60 a) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₄-R₉ jelentése a fenti, az E és R₃ csoport jelentése karboxilcsoport, egy III általános képletű vegyületet, amelyben R_sa, R₆a, R₇a és R_ga jelentése azonos R₅, R₆, R₇ és R_B fenti jelentésével, azzal az

   65 eltéréssel, hogy az R_sa, R₆a, R₇a és R_ga csoportok

   -181

   183 087 közül egy szomszédos pár -CO—C H=C(J₂)-Z- általános képletű láncot jelent, ahol a J₂ és D csoportok egyike vagy mindkettő karbalkoxi-csoportot halogénkarbonilcsoportöt vagy formilcsoportot jelent és a másik karboxilcsoportot képvisel, Z, b, &, és R₉ a már említett jelentésű és a tárgyi körben levő megszorító feltétel is azonos, szelektíven hidrolizálunk vagy oxidálun, vagy

   b) egy IV általános képletű vegyületet, amelyben R₅b, R_éb, R₇b és Rgb jelentése azonos R_s, R_é, R₇ és Rg tárgyi kör szerinti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R_sb, R₆b, R₇b és Rgb csoportok közül egy szomszédos pár az alábbi csoportpárokat jelenti:

   (i) -COCH=CER és -OM általános képletű csoport vagy (ii) hidrogénatom és —Z-C(COR”)=CH—COR” általános képletű csoport, ahol

   R jelentése -R”, halogénatom, -S(O)_nR’” vagy aminocsoport,

   R” a különböző csoportokban azonos vagy eltérő jelntésű lehet, és -OM általános képletű, vagy rövidszénláncú alkoxi csoportot jelent

   R’” jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport,

   M hidrogénatomot vagy alkálifénatomot képvisel, n értéke 0, 1 vagy 2, és b, R₄, E, R₃, R₉ a már említett jelentésű és a tárgyi körben levő megszorító feltétel is azonos, ciklizálunk és kívánt esetben a -COR” általános képletű csoportot -COOM általános képletű csoporttá hidrolizáljuk, vagy

   c) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃—R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egy E csoport 5-tetrazolilcsoport, valamely la általános képletű vegyületet, melyben R₅e, R₆e, R₇e és R₈e közül kettő szomszédos—CO—CH=CE—Z— láncot alkot, a többi kettő, valamint R₄b és R₉ jelentése a fenti és amelyben legalább egy E csoport cianocsoportot jelent, a másik E csoport jelentése a tárgyi kör szerinti, a reakció körülményei között közömbös oldószerben egy aziddal reagáltatunk, vagy

   d) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃—R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egy Ejelentése 5-tetrazolil-karbamoil-csoport, egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet — ahol b, R₃-R₉ jelentése a fenti, de legalább egy E csoport karamoilcsoportot jelent — vagy egy megfelelő savhalogenidet, észtert vagy vegyes anhidridet 5-aminotetrazollal reagáltatunk,

   e) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃, R_s, R₆, R₇, Rg és R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti R₄ halogénatom, egy megfelelő VI általános képletű vegyületet — amelyben b és R₃ a tárgyi körben megadott jelentésű, de R₃-ban E jelentése —COOH csoporttól eltérő, ha R₄q —OH, csoport, R₉q,.R_sq, R₆q, R₇q és R₈q jelentése azonos R₉, R₅, R₆, R₇ és Rg tárgyi kör szerinti jelentésével és R₄ q halogénatomra cserélhető csoport, előnyösen hidroxilcsoport - szelektíven halogénezünk,

   f) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b szénatomot, &, hidroxilcsoportot vagy halogénatomot és R₃ és R₉ egyike hidrogénatomot, másika karboxilcsoportot vagy annak egy észterét jelenti, Rs—Rg a tárgyi körben megadott jelentésű egy megfelelő, VII általános képletű vegyületet - ahol V jelentése -C(COR”)=CH(COR”), illetve -CH=C(COR”)₂ általános képletű csoportot jelent és R₅, R₆, R₇, Rg jelentése a tárgyi körben megadott és R” a b) eljárásban megadott jelentésű és a tárgyi körben levő megszólító feltétel is azonos - szelektíven ciklizálunk és - ha Ra helyén halogénatomot tartalmazó vegyületet állítunk elő - egyidejűleg halogénezünk,

   g) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ami lyben b, R₃, R₅, R₆, R₇ Rg és R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti, R₄ egy -0R₃a általános képletű csoportot jele it, ahol max. 5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy fenilcsoportot képvisel, egy megfelelő, olyan I általános képlete vegyületet amelyben b, R₃, R₅-R₉ jelentése a fen i, R₄ helyén hidroxilcsoport áll és a tárgyi körben levő megszorító feltétel nem érvényes, egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R₃a a fenti jelentésű és G egy kilépő csoportot előnyösen halogén atomot jelent,

   h) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából. amelyben R₄ 1-5 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, fen 1-tio-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy — NR₍R₂ általános képletű csoportot jelent, R!, R₂, R₃, R₅, R_é, R₇ R₈, R₉ és b jelentése a tárgyi kör szerinti, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet - amelyben R₄ halogénatomot jelent, a többi szubsztituens a fenti jelentésű, - egy IX vagy X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, és R₂ a fenti jelentésű, Ra 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és Z a tárgyi körben megadott jelentésű, vagy ) egy XI általános képletű vegyületből, ahol R_si, R₆., R₇í és R₈i jelentése azonos R_s, R₆, R₇ és Rg tárgyi kör szerinti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R_si, R₆i, R₇í és R₈i csoportok közül egy szomszédos pár -COCA(H)-CB(E)-Z- általános képletű láncot jelent, Z, E és b a tárgyi körben megadott jelentésű és a t írgyi körben levő megoszrító feltétel is azonos, és az A és B csoportok egyike vagy mindkettő hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxiesoport vagy aciloxiesoport, szelektíven eltávolítjuk az A és B csoportot, ) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben az R₂ és R₉ csoportok közül az egyik egy max. 5 szénatomos alkilcsoportot jelent, a másik, valamint R₃ R_g és b jelentése a tárgyi kör szerinti, (i) egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben b, R₃ R_s, R₆, R₇, Rg a fenti jelentésű, R₉ allilcsoport, és R₄ hidroxilcsoport, szelektíven redukálunk, vagy (ii) egy az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, amelyben b, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈ és R₉ a tárgyi körben megadott jelentésű, de K, aminocsoportot jelent, szelektíven alkilezünk, <) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R_3> R₅, R₆, és R_g a tárgyi körben megadott jelentésű, hidroxilcsoport és R₉ allilcsoport, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben b, R₃, R_s, R₆, R₇ és R_g a fenti jelentésű, R₄ allilétercsoportot és R₉ hidrogénatomot jelent, megnövelt hőmérséklet hatásának teszünk ki, ti) egy XII általános képletű vegyületet - ahol a képletben R₅n, R₆n, R₇n és R₈n jelentése azonos R₅, R₆, R₇ és R_g tárgyi kör szerinti jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy az R₅n, R^n, R₇n és R₈n csoportok közül egy szomszédos pár -C(S)C(H)=C(E)-Z- általános képletű láncot alkot, amelyben b, R₄, R₉, E és Z a fenti jelentésű és a tárgyi körben levő megszorító feltétel is 19

   -19183 087 azonos - hidrolízissel I általános képletű vegyületté alakítunk,

   n) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃, R_s, Rg, R₇, Rg és R, jelentése a tárgyi kör szerinti és R₄ hidrogénatomot jelent, (i) egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben b, R₃, R_s — R₉ jelentése a fenti és R₄ halogénatomot, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy fenil-tio-csoportot jelent, szelektíven redukálunk, vagy (ii) egy az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből, amelyben az R_s, R₆, R₇, R₈ csoportok közül egy diazóniumcsoportot jelent, b, R₃,

   Ra, és R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti, a diazóniumcsoportot szelektíven elátvolítjuk,

   o) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R_s hidrogénatomot, max. 5 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, R₄ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, b, R₃, Ré, R₇, Rg és R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti egy XXVI általános képletű vegyületet, amelyben b, R₅, R_é, R₇, Rg, R₃, R₉ és R4 a fenti jelentésű, szelektíven oxidálunk, vagy

   p) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben R₄ ureidocsoportot jelent, R₃, R_s, R₆, R₇,' R_g, R₉ és b a tárgyi kör szerinti egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben b, R₃ és R₅-R₉ jelentése a fenti, és R₄ klóratomot jelent, karbamiddal reagáltatunk, vagy

   r) olyan I általános képletű vegyület előállítása céljából, amelyben b, R₃, R₅ -R₉ jelentése a tárgyi kör szerinti és R₄ (1-5 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-5 szénatomos alkil)-szulfonilcsoportot jelent, egy megfelelő, olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₄ 1-5 szénatomos alkil-tio-csoportot vagy alkil-szulfinilcsoportot jelent, és b, R₃₎ R_s—R₉ jelentése a fenti, szelektíven oxidálunk, és/vagy egy bármely eljárással előállított I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójának az előállítása céljából egy I általános képletű vegyületet és b, R₄, R₉ és Z a fenti jelentésű és egy gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk, vagy egy sót egy másik sóvá, vagy bázissá.

   (Elsőbbsége: 1979. október 30.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan III általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben D és/vagy J₂ karbolkoxicsoportot jelent és azt karboxilcsoporttá hidrolizáljuk.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist bázikus körülmények között valósítjuk meg.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) (i) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemzve, hogy a ciklizálást valamely sav jelenlétében és valamely, a reakció körülményei között közömbös oldószerben valósítjuk meg.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) (ii) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízmentes körülmények között valósítjuk meg, dehidratálószer jelenlétében.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan VI általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Q hidroxilcsoportot jelent, (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként klórt vagy egy foszforox halogenidet alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás vagy a 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, 25 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

   (Elsőbbsége: 1979. június 14.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a—r eljárások bármelyikével előállított I általános képletű szabad savat egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal kezelünk vizes oldatban vagy egy cserebomlást végzünk.

   (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
10. 10. Az 1-9. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az R_s, Rg, R₇ és R_e csoportok közül azok, amelyek nem alkotják egy la>ic részét, hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, metoxi- vagy allilcsoportot és R₄ hidrogénatomot, metoxi-, propil-, metil-, etilcsoportot, klór-, brómatomot, metjlamino-, etil-tio-, fenoxi-, ureido- vagy hidroxilcsoportot és R₉ hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1979. október 30.)
11. 11. Az 1-10. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a —CO—CH=C(E)—Z— általános képletű lánc R₆ és R₇ helyzetben kapcsolódik és a lánc - Z- része R₇ helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. október 30.)
12. 12. Az 1—11. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelybekben a -CO-CH=C(E)_Z- általáros képletű lánc -COCH=-C(COOH)-O- képletű láncot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
13. 13. Az 1-12. igénypontok szerinti eljárásfoganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₅ hidrogénatomot és R₈ 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként megfelelő vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
14. 14. Az 1-13. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben mindkét E csoport azonos jelentésű és karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbsége: 1978. október 31.)
15. 15. Az 1-14. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₄ hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, fenoxi-, feniltio-, (1-5 szénatomos alkil)-tio , (2-5 szénatomos

    -201

    183 087 alkenil)-oxi- vagy -NRjR₂ általános képletű csoportot jelent, ahol R_t és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1978. október 31.) 5
16. 16. Az 1—15. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, klóratomot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként megfelelő vegyületeket alkalmazunk. 10 (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
17. 17. Az 1-16. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja 6-klór-4-oxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmtzunk.

    (Elsőbbsége: 1978. október 31.)
18. 18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, áztál jellemezve, hogy az -1—17. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet - ahol R4, R₅, R₆, R₇, R_s, R₉, R₃ és b az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy azok valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon egy vagy több hordozó- és/vagy segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. (Elsőbbsége: 1979. október 30.)