SE451071B - Kveveheterocykliska foreningar innehallande pyrano- eller tiopyranoring, kompositioner innehallande dessa och forfarande for framstellning av dessa - Google Patents

Description

451 071 bolerna a, b, c och d betecknar kväve; varvid kolhaltiga grupper R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Ra och R9 innehåller upp till 8 kolatomer; med den begränsningen att R4 icke betecknar en grupp -OH i paraställning i förhållande till kväveatomen, när (i) a, b och c betecknar kolatomer och d betecknar en kvä- veatom, (ii) gruppen E är belägen i ortoställning i förhållande till kväveatomen och är en grupp -COOH, en S-tetrazolylgrupp eller en osubstituerad (N-tetrazol-5-yl) karboxamidogrupp, (iii) R9 betecknar väte, (iv) G1 betecknar väte och G2 beteck- nar en grupp E, (v) Rs, R6, R7 och Re betecknar väte, hydroxi, alkyl, halogen, alkenyl, alkoxi eller -NR1R2, där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, och (vi) var och en av symbolerna Z betecknar syre .

Uppfinningen avser även farmaceutiskt godtagbara sal- ter, estrar och amider av de nya föreningarna med formeln I.

Uppfinningen avser vidare förfaranden för framställ- ning av föreningarna med formeln I samt farmaceutiskt godtag- bara salter, estrar och amider därav, varvid (a) en förening med formel I, där båda symbolerna E betecknar -COOH, framställes genom selektiv hydrolys eller oxidation av en motsvarande förening med formeln Rsa R4 Róa “ägg -+- ng (m) R7a Ä><: Raa D där Rsa, Röa, R7a och Raa har samma betydelser som Rs, R6, R? och H8 ovan förutom att ett angränsande par av R5a, Róa, R7a och Rea kan beteckna en kedja med formeln -CZC(J1)=C(J2)Z-, där en av symbolerna J1 och J2 betecknar väte och den andra betecknar en grupp D1, där den ena av eller båda symbolerna D och D1 betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH, medan den andra kan beteckna en grupp -COOH, och där a, b, c, d, Ru, R9 och Z har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäl- ler; eller (b) en förening med formel I, där Z betecknar karbonylsyre ef' 451 071 3 i H-ställningen av pyran- eller tiopyranringen, framställes genom ringslutning av en motsvarande förening med formeln vsb a v24 nå» fb -+- ng (w) “vb s d\'\c nsb f. elleren ester därav, där Rsb, R6b, R7b och Rsb har samma betydelser som R5, R6, R? och RB ovan förutom att ett angränsande par av Rsb, R6b, R7b och Rab i stället för att bilda en kedja -CZC(G¿)=C(G2)-Z- betecknar något av följande par av grupper: (i) -COCH=CER eller -C0CH(S0R13)-CH(0H)-C0R“; och -OM eller halogen;' (ii) -H; och -Z-C(COR")=CH-COR" eller -Z-CH=C(C0R")2, där R betecknar -R", halogen, -S(O)nR3 eller en aminogrupp, där sym- bolerna R", som kan vara lika eller olika, vardera betecknar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras till denna grupp, där M betecknar väte eller en alkalimetall, där B13 betecknar alkyl eller fenyl, och där a, b, c, d, Ru, E, H3, R9 och n har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller; varefter om så erfordras eller önskas gruppen -COR" hydrolyseras till en grupp -COOM; eller (c) en förening med formel I, där minst av symbolerna E beteck- nar en 5-tetrazolylgrupp, framställes genom att en motsvarande före- ning med formel I, där minst av symbolerna E betecknar en grupp -CN, omsättes med en azid i ett lösningsmedel som är inert under reaktions- betingelserna; eller (d) en förening med formel I, där minst en av symbolerna E be- tecknar en grupp med formel Il, framställes genom att en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna E betecknar en grupp -COOH, eller en syrahalid, en ester eller en blandad anhydríd därav, omsättes med en förening med formel N' C-NH ”*//\ N N (v) \N/ 451 071 eller (e) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru och R9 samt de kvarvarande av symbolerna H5, H6, R? och RB betecknar ha- logen, framställes genom selektiv halogenering av en motsvarande förening med formeln å: 451 071 'i eller en ester eller en N-oxid därav, där a, b, c, d och E har de ovan angivna betydelserna, och där Ruq, Rgq, Rsq, Róq, R7q och R8q har samma betydelser som Ru, R9, R5, R6, R7 och R8 ovan förutom att minst en av symbolerna Ruq, Rgq, Rsq, Róq, R7q och BBQ betecknar en grupp Q, som kan ersättas med en halogenatom; eller (f) en förening med formel I, där a, b och c betecknar kolato- mer och d betecknar en kväveatom, R9 betecknar väte, Ru betecknar hydroxi eller halogen i para-ställning till kväveatomen och E beteck- nar -COOH eller en ester därav i orto-ställning i förhållande till kväveatomen, eller en förening med formel I, där c och d betecknar kväveatomer, E betecknar -COOH eller en ester därav i ställning b och Ru betecknar hydroxi eller halogen i ställning a, framställes genom selektiv ringslutning och, när Ru skall beteckna halogen, sam- tidig halogeneríng av en motsvarande förening med formeln (VIÛ 7 MH? där V betecknar en grupp -C(COR")= CH(COR"), -CH=C(COR")2 eller -N=C(COR")2, och där R5, R6, R7, R8 och R" har de ovan angivna be- tydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller; eller (g) en förening med formel I, där minst en av symbolerna RM och H9 och de kvarvarande av symbolerna Rs, H6, R7 och R8 betecknar -OR3a, där R3a betecknar alkyl, alkenyl eller fenyl, framställes ge- nom att en motsvarande förening med formel I eller en ester därav, där Ru och R9 samt de kvarvarande av R5, R6, R? och R8 har de ovan angivna betydelserna förutom att minst en av symbolerna Ru och R9 samt de kvarvarande av symbolerna RS, R6, R7 och R8 betecknar en grupp -OH, varvid dessutom den ovan angivna begränsningen icke gäl- ler, omsättes med en förening med formeln R3aG (VIII) där R a har den ovan angivna betydelsen och G betecknar en avspjälk- 3 bar grupp; eller (h) en förening med formel I, där Ru betecknar -ORB, -SR3 el- ler -NR R i orto- eller para-ställning i förhållande till en kväve- 1 2 atom, framställes genom att en motsvarande förening med formel I el- 451 Û71 s ler en ester därav, där Ru betecknar en avspjälkbar grupp, omsättes med en förening med någon av nedanstående formler: HBZH (IX) HNRIHQ (X) ' där Z, H1, H2 och H3 har de ovan angivna betydelserna; eller (i) grupperna A och B avlägsnas selektivt från en förening med formeln ' ' Rsi R4 R61 ajš: _ -l-Pg (X1) R71 _ d\ e ' E R81 där Rsi, Róí, R7i och Rai har samma betydelsersom H5, H6, H7 och H8 ovan förutom att ett angränsande par av H5i, R6i, H7i och Rai be- tecknar en kedja med formeln -CZCA(G1)-CB(G2)-Ze, där Z, G1, G2, a, b, c och d har de ovan angivna betydelserna samt den ovan angivna begränsningen gäller, och där den ena av eller båda symbolerna a och b betecknar väte, halogen, hydroxi, alkoxi eller acyloxi; eller (j) en förening med formel I, där minst en av symbolerna H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar alkyl, framställes antingen genom (i) selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 är en grupp som kan reduceras till en alkylgrupp, eller genom (ii) se- lektiv alkylering av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar väte; eller (k) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar allyl eller allyl substituerad med alkyl i orto- eller para-ställning i förhållande till en annan av Ru, H5, H6, H7, H8 och H9, som betecknar hydroxi, framställes genom att en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar väte i orto- eller para-ställning i förhållande till en annan av Ru, H5, H6, H7, H8 och H9, som är en allyletergrupp eller en alkylsubstituerad allyletergrupp, underkas- tas förhöjd temperatur; eller (l) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en grupp -NH2, framställes genom Ü) 451 071 Y selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, R5, R6, H7, R8 och R9 betecknar en grupp -N02; eller (m) en förening med formel I, där Z i H-ställningen av pyron- eller tiopyronríngen betecknar karbonylsyre, framställes genom att en förening med formeln Rsn Ra i Re” a/l/b -1- R, (m) *v- d ° Rsn E eller en ester därav, där Rån, Rön, R7n och R8n har samma betydelser som R5, R6, R? och H8 ovan förutom att ett angränsande par av R5n, R6n, R7n och Rßn betecknar en kedja med formeln -C(R1uR15)C(G1)=C(G2)-Z- där Blu och B15 tillsammans bildar en grupp =S eller tillsammans bil- dar en kedja -Ta(CH2)xTa-, där var och en av symbolerna Ta, som kan vara lika eller olika, betecknar -S-, -0- eller -NH-, och x beteck- nar 1, 2 eller 3, eller där Blu och B15 tillsammans bildar en grupp =CR16R17, där B16 och B17, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl, nitril, karboxiester, cykloalkyl eller fenyl (eventuellt substituerad med halogen, hydroxi, alkyl, haloalkyl, hydroxialkyl eller alkoxialkyl), eller där B16 och B17 tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna, bildar en alicyklisk ring, och där a, b, c, d, RH, R9, G1, G2 och Z har de ovan angivna betydel- serna och den ovan angivna begränsningen gäller; omvandlas till en motsvarande förening med formel I; eller (n) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, R , R6, R , H8 och R9 betecknar väte, framställes antingen genom (i) selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, RS, R6, R7, R8 och R9 betecknar halo- gen eller en grupp -SR3, eller genom (ii) selektivt avlägsnande av en blockerande grupp från en motsvarande förening med formel I eller en ester därav, där minst en av symbolerna Ru, R5, H6, R7, RB och R9 betecknaren blockerande grupp; eller (o) en förening med formel I, där Ru och R , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl eller alkenyl, framstäl- les genom selektivt avlägsnande av grupperna A och B från en före- ning med formeln 451 071 där H5, H6, R7, R8, E, A och B har de ovan angivna betydelserna, där Ruo och B90, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl eller alkenyl, och där ett angränsande par av a, b, c och d är förbundna med varandra genom dubbelbindning; eller (p) en förening med formel I, där R1 betecknar väte eller alkyl och R2 betecknar -CONHRB, framställes genom att en motsvarande före- ning med formel I, där R1 betecknar väte eller alkyl och R2 beteck- nar väte, omsättes med en förening med formeln RBNCO eller med fos- gen eller med en amin med formeln R3NH2, eller genom att en förening med formel I, där R1 betecknar väte och R2 betecknar -COHN2, omsät- tes med en amin med formeln RBNHE, där R3 har den ovan angivna be- tydelsen; eller (q) en förening med formel I, där a och d båda betecknar kväve- atomer, E betecknar en grupp -COOH eller en ester därav i ställning b och Ru betecknar en grupp -OH i ställning c, framställes genom att en förening med formeln /'XIVJ där R5, R6, R? och H8 har de ovan angivna betydelserna, omsättes med alloxan eller mesoxalsyra eller en ester därav; eller (r) en förening med formel I, där både b och d betecknar kvä- ve, E betecknar en grupp -COOH eller en ester därav i ställning c och Ru betecknar en grupp -OH i ställning a, framställes antingen (i) genom ríngslutning av en förening med formeln 451 071 9 RS - 35 CON IRs f xv) Rv Nunn Rs där en av symbolerna Rs och Rt betecknar väte och den andra betecknar en grupp -COCOR", och där R5, H6, H7, Ra och R" har de ovan angivna betydelserna, eller (ii) genom omsättning av en förening med formeln /x111) där R5, R6, R7, R8 och R" har de ovan angivna betydelserna, med en förening med formeln NCCOR" där R" har den ovan angivna betydelsen; eller (s) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, Rs, R6, R7, R8 och R9 betecknar en grupp -S(0)mR3, där m betecknar 1 eller 2 och H3 har den ovan angivna betydelsen, framställes genom selektiv oxidation av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, H5, R6, R7, RS och R9 betecknar en grupp -S(O)pR3, där p betecknar 0 respektive 1; eller (t) ett farmaceutiskt godtagbart salt av en förening med formeln I framställes genom att en förening med formeln “sp - R4 Rep aiší P , \ Ralp gå- 9 - Ia- d a "sp X där R5p, Rep, R7p och Rap har samma betydelser som R5, R6, R? och RB ovan förutom att ett angränsande par av R5p, R6p, R7p och Rap 451 071 m betecknar väte och den andra betecknar en grupp X, där X betecknar en grupp E (eller en ester därav eller ett annat salt därav), en nitrilgrupp, en syrahalidgrupp eller en amidgrupp, och där a, b, c, d, Ru, R9 och Z har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, behandlas med en förening, vilken innehåller en tillgänglig, farmaceutiskt godtagbar katjon och är i stånd att omvandla gruppen X till ett farmaceutiskt godtagbart salt av en EPUPP E; varefter eventuellt en framställd förening med formeln I om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farma- ceutiskt godtagbar ester eller amid därav, eller vice versa.

I metod (a) kan grupperna D och D1 t.ex. vara en estergrupp, en syrahalidgrupp, en amidgrupp eller en nitrilgrupp, som kan hydroly- seras till en grupp -COOH. Hydrolysen kan genomföras enligt konven- tionella metoder, såsom under svagt basiska betingelser, t.ex. med användning av natriumkarbonat, natriumhydroxid eller natriumbikarbo- nat, eller under sura betingelser, t.ex. med användning av vätebro- mid i ättiksyra. När gruppen D och/eller D1 är en estergrupp, före- drager man att genomföra hydrolysen under basiska betingelser, t.ex. med användning av natriumhydroxid i en alkanol, såsom metanol. Hyd- rolysen kan genomföras vid en temperatur mellan -5°C och 120°C be- roende på de använda föreningarna. Alternativt kan gruppen D vara en alkylgrupp, t.ex. en lågalkylgrupp, såsom metyl, en hydroximetyl- grupp, en aralkenylgrupp, t.ex. styryl, en acylgrupp, t.ex. en läg- alkanoylgrupp, såsom acetyl, eller en formylgrupp. Oxidationen kan genomföras med användning av konventionella metoder som icke modifi- erar molekylen i sådan utsträckning, att utbytet av den önskade produkten blir oekonomiskt. En alkylgrupp eller en hydroximetyl- grupp kan t.ex. oxideras med användning av selendioxid, t.ex. under äterflödeskokning i vattenhaltig dioxan, eller med användning av kromsyra, t.ex. under återflödeskokning i en vattenlösning av ättik- syra. Aralkenylgrupper kan oxideras med användning av t.ex. ozon eller neutralt eller alkaliskt kaliumpermanganat i vattenhaltig etanol, och acylgrupper kan oxideras med användning av t.ex. krom- syra eller en vattenlösning av etthypoklorit, såsom natriumhypo- klorit. En formylgrupp kan oxideras med användning av t.ex. krom- syra eller silveroxid.

Ringslutningen i metod (b) (i) kan genomföras under upphettning eller under basiska eller neutrala betingelser, när en av grupperna är -OM. Man föredrar emellertid att genomföra ringslutningen i när- varo av en syra, t.ex. HCl i gasform eller i form av vattenlösning, 451 071 11 och i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. etanol eller dioxan. Reaktionen kan genomföras vid en tempera- tur mellan 20 och 15000. Gruppen -COR" är företrädesvis en estergrupp, varvid R" kan vara en lågalkoxigrupp. När en av grupperna är halogen, kan ringslutningen genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, företrädesvis ett högkokande polärt lösnings- medel, t.ex. pyridin, dímetylformamid eller hexametylfosforamid.

Reaktionen genomföres företrädesvis med hjälp av en stark bas, t.ex. en alkalimetallhydrid, såsom natriumhydrid. Reaktionen genomföras företrädesvis vid en temperatur mellan 80 och 200°C och i frånvaro av fritt syre, t.ex. i en inert atmosfär, såsom kvävgasatmosfär.

Symbolen R kan beteckna en osubstituerad aminogrupp eller en amino- grupp mono- eller disubstituerad med Cl-C6-alkyl eller aryl, t.ex. fenyl, eller en aminogrupp som utgör en del av en heterocyklisk ring, t.ex. en piperidinring. Gruppen B13 innehåller företrädesvis 1-6 kolatomer. Den föredragna betydelsen av symbolen E är gruppen -COOH eller en ester därav. Gruppen -COCH=CER är företrädesvis en grupp -COCH=C(OH)-COR“.

Ringslutningen i metod (b) (ii) kan genomföras under upphettning eller genom att föreningen med formel IV behandlas med ett ríngslut- ningsmedel, t.ex. ett dehydratiseringsmedel, såsom natriumbisulfat, klorsulfonsyra, polyfosforsyra eller svavelsyra. Reaktionen genom- föres företrädesvis under vattenfria betingelser och kan genomföras vid en temperatur mellan -30°C och 100°C. Alternativt kan ringslut- ningen åstadkommas genom att de fria karboxigrupperna (dvs. när R" betecknar hydroxi) i föreningen med formel IV omvandlas till syra- halidgrupper, varefter den resulterande syrahaliden underkastas en intramolekylär Friedel-Craftsreaktion. Vid detta förfarande kan de två grupperna R" vara olika med de är företrädesvis lika.

Metoderna (b) (i) och (b) (ii) ger vanligen den fria syran av föreningen med formel I eller en ester därav.

Lämpliga, under reaktionsbetingelserna inerta lösningsmedel användbara vid metod (c) är sådana lösningsmedel, vari båda reagen- sen är lösliga, t.ex. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetra- hydrofuran, dietylglykol och etylmetylglykol. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan 20 och 130°C under en tid av mellan 1 och 20 timmar. Den vid reaktionen använda aziden är före- trädesvis ammoniumazid eller en alkalimetallazid, såsom natrium- eller litiumazíd. När man använder en annan azid än en alkalimetall- azid, kan aziden framställas i reaktionsblandningen genom dubbel 451 071 12 sönderdelning. Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro av en elektronacceptor, t.ex. aluminiumklorid, bortrifluorid, otylsulfon- syra eller bensensulfonsyra. Såsom ett alternativ till de ovan an- givna reaktionsbetingelserna kan reaktionen genomföras med använd- ning av väteazid vid en temperatur mellan 20 och l50°C i ett lämpligt lösningsmedel och under ett tryck som är högre än atmosfärstrycket.

När man använder en annan azid än väteazid, t.ex. natriumazid, utgö- res reaktionsprodukten av motsvarande tetrazo1salt.~ Detta salt kan lätt omvandlas till den fria syran genom behandling med en stark syra, t.ex. saltsyra.

I metod (d) är anhydriden företrädesvis en blandad anhydrid av sådan typ, att den spjälkas prcferentiellt under bildning av den önskade karboxamidotetrazolen såsom huvudprodukt. Såsom exempel på lämpliga syror, med hjälp av vilka den blandade anhydriden kan fram- ställas, kan man nämna sulfonsyror, t.ex. bensensulfonsyra, steriskt hindrade karboxylsyror, t.ex. pivalinsyra, och lâgalkoximyrsyror, t.ex. etoxi- eller isobutoximyrsyra, samt etylklorformiat. När en syrahalid användes, är denna lämpligen en syraklorid. Beaktionen genomföras företrädesvis under vattenfria betingelser i ett inert lösningsmedel, t.ex. pyridin eller dimetylformamid. Reaktionen ge- nomföres företrädesvis i närvaro av en syraacceptor, t.ex. trietyl- amin. Reaktionen genomföras företrädesvis vid en temperatur mellan 0 och 60°C. När en ester användes, föredrager man att använda en lågalkylester eller en nitrofenylester, t.ex. en p-nitrofenylester, och att genomföra reaktionen i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. dimetylformamid eller isättika, vid en temperatur mellan 20 och 150°C. När man såsom utgângsmaterial använder en förening med formel I, där E betecknar gruppen -COOH, kan reaktionen genomföras i närvaro av ett kondensationsmedel, t.ex.

N,N'-karbonyldiimidazol eller dicyklohexylkarbodiimid, i ett apro- tiskt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, vid en temperatur mellan 10 och ho°c.

I metod (e) kan gruppen Q vara en grupp -OR3 eller -SR3 (eller ett sulfonyl- eller sulfinylderivat däravL en nitrogrupp, en väteatom (när en N-oxid användes), en annan halogenatom, t.ex. en fluoratom, eller en diazoniumgrupp. Gruppen Q är företrädesvis en hydroxigrupp.

Den selektiva halogeneringen kan genomföras med användning av en ha- logenkälla, t.ex. klor eller en fosforoxihalid, såsom fosforoxiklorid m 451 071 13 eller fosforoxibromid, eller en fosfortrihalid eller fosforpentahalid, såsom PCl3 eller PCl5, eller tionylklorid. När Q är en diazogrupp, kan halogenkällan t.ex. vara en koppar(I)halid, såsom koppar(I)k1o- rid. Reaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert un- der reaktionsbetingelserna, t.ex. bensen, dekalin eller ett klorerat kolvätelösningsmedel. Reaktionen genomföres dessutom företrädesvis under vattenfria betingelser. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan 25 och 200°C. Man använder företrädesvis en förening med formel VI eller en ester därav. Företrädesvis be- tecknar endast en av symbolerna Ruq och Rgq en grupp Q, och denna grupp är företrädesvis belägen i orto- eller para-ställning i förhål- lande till en kväveatom.

När metod (f) innefattar halogenering, kan reaktionen genomföras under i huvudsak samma reaktionsbetingelser som reaktionen enligt me- tod (e), varvid man företrädesvis använder en fosfortriklorid eller en fosforoxiklorid såsom medel för samtidig dehydratisering och ha- logenering. När reaktionen icke innefattar halogenering, kan man använda ett sådant dehydratiseringsmedel som klorsulfonsyra, svavel- syra eller polyfosforsyra, eller ringslutningen kan genomföras ge- nom upphettning, t.ex. i ett lämpligt högkokande lösningsmedel.

I metod (g) är den avspjälkbara gruppen G företrädesvis en an- jonbildande grupp, t.ex. en klor-, brom- eller jodatom eller en me- tansulfonat- eller p-toluensulfonatgrupp. Reaktionen genomföres företrädesvis i närvaro av en stark bas, t.ex. natriumhydrid, och i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. dimetylformamid. Reaktionen genomföres företrädesvis under vatten- fria betingelser i frånvaro av syre,t.ex. i en atmosfär av torr kvävgas. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur från 0 till 50°C. Metod (g) användes företrädesvis icke för framställning av föreningar, i vilka gruppen E står i meta-ställning i förhållande till kväveatomen.

Reaktionen enligt metod (h) kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. dimetylformamid eller etanol, vid en förhöjd temperatur, t.ex. mellan 25 och 200°C.

Den avspjälkbara gruppen kan, såsom ovan har beskrivits för metod (g), t.ex. vara en halogenatom, en fenoxigrupp eller en alkylsulfo- nylgrupp.

När både A och B betecknar väte, är reaktionen enligt metod (i) en dehydrering, som kan genomföras antingen katalytiskt, t.ex. med användning av Pd/C vid förhöjd temperatur, eller genom oxidation 451 071 11: med hjälp av ett milt oxidationsmedel, t.ex. selendioxid, palladium- svart, kloranil, blytetracetat, svavel eller trifenylmetylperklorat.

Alternativt kan dehydreringen genomföras indirekt genom halogenering och efterföljande dehydrohalogenering, t.ex. genom behandling med N-bromsuccinimid eller pyridiniumbromidperbromid till bildning av en E 2 förening med formel XI, där A betecknar halogen och B betecknar väte, varefter denna förening underkastas dehydrohalogenering. När en av symbolerna A och B betecknar hydroxi, kan dehydratiseringen kata- lyseras med hjälp av en syra, t.ex. svavelsyra eller oxalsyra, en bas, t.ex. kaliumhydroxid, ett salt, t.ex. kaliumvätesulfat, eller N-bromsuccinimid. Reaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. ett halogenerat kolväte, xylen eller isättika. Reaktionen kan genomföras vid förhöjd tempe- ratur, t.ex. vid en temperatur mellan 20 och 150°C.

I metod (j) (i)kan reduktionen vara en hydrering, t.ex. kataly- tisk hydrering, som kan genomföras med användning av palladium på träkol eller Raney-nickel såsom katalysator i ett lämpligt lösnings- medel, t.ex. etanol, när (såsom i det föredragna fallet) den grupp som skall reduceras är en alkenylgrupp eller en oxosubstituerad al- kylgrupp. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur mellan 20 och 80°C, varvid trycket företrädesvis är högre än atmos- färstrycket. När den grupp som skall reduceras är en oxosubstituerad alkylgrupp, t.ex. en propionylgrupp, kan man alternativt genomföra reduktionen med användning av någon standardmetod för selektiv re- duktion som icke ogynnsamt påverkar andra delar av molekylen. Såsom exempel på andra grupper som kan reduceras till en alkylgrupp kan man nämna alkylgrupper substituerade med en amino-, hydroxi- eller alkoxi- SPUPP- I metod (j) (ii) kan alkyleringen vara en direkt alkylering i bensenringen eller den kvävehaltiga ringen, och alkyleringen kan ge- nomföras med hjälp av en motsvarande litiumalkylförening i ett lös- ningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. dietyl- eter, och vid en temperatur mellan 0 och 75°C. Alternativt kan reak- tionen vara en Friedel-Crafts-alkylering, som genomföras med använd- ning av en alkylhalid och en Lewis-syra-katalysator, t.ex. A1Cl3 eller ZnCl2, och i ett inert lösningsmedel, t.ex. nitrobensen, vid en förhöjd temperatur, t.ex. en temperatur mellan 50 och 150°C. När u: man önskar framställa en förening med formel I, där endera av eller båda symbolerna RI och R2 betecknar alkyl, kan alkyleringen genomfö- ras med användning av en lämplig alkylhalid, t.ex. en alkyljodid, 451 071 15 såsom metyljodid, ett alkylsulfat, t.ex. dimetylsulfat, en trialkoxo- niumborofluorid, t.ex. trietyloxoniumborofluorid, eller en alkoxi- sulfonylfluorid, t.ex. metoxisulfonylfluorid. Reaktionen kan genom- föras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. aceton eller metylenklorid. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan -20°C och det använda lösningsmedlets kokpunkt.

När den önskade alkylgruppen är en metylgrupp, kan reaktionen genom- föras med användning av formaldehyd och myrsyra under återflödeskok- ning. De speciella reagens och reaktionsbetingelser som användes för genomförande av alkyleringen beror på utgångsmaterialet och på den ställning, i vilken alkylering önskas.

Reaktionen enligt metod (k) kan genomföras under betingelser som vanligen gäller för en Claisen-omlagring, t.ex. vid en temperatur mellan 170 och 250°C, eventuellt i ett högkokande lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, såsom tetrahydronaftalen, sulfolan, N-metylpyrrolidon eller en dialkylanilin.

Reduktionen enligt metod (l) kan genomföras genom katalytisk hydrering, t.ex. med användning av palladium på träkol (5% Pd) såsom katalysator. Hydreringen kan eventuellt genomföras vid en tempera- tur mellan 10 och 50°C och vid förhöjt tryck, t.ex. ett tryck upp till ca 50 atmosfärer. Hydreringen kan genomföras i ett lösningsme- del som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. etanol, ättik- syra eller en blandning därav. Reduktionen kan även genomföras med hjälp av ett kemiskt reduktionsmedel, såsom tenn(II)klorid i ättik- syra och saltsyra, vid en temperatur mellan 20 och 10000.

I metod (m) föredrages att de båda grupperna Ta är lika. När RIU och B15 tillsammans bildar en kedja -S-(CH2)x-S-, kan omvand- lingen innefatta oxiderande hydrolys och genomföras i ett vattenhal- tigt, polärt organiskt lösningsmedel, t.ex. vattenhaltig etanol, vattenhaltig aceton eller vattenhaltig tetrahydrofuran. Den oxide- rande hydrolysen kan genomföras i närvaro av ett oxidationsmedel, t.ex. kvicksilver(II)klorid, en N-halosuccinimid, såsom N-brom- eller N-klorsuccinimid, en persyra, såsom perjodsyra, eller p-tclu- ensulfonkloramid eller ett salt därav. När kvicksilver(II)k1oríd användes, kan reaktionen genomföras i närvaro av en bas, t.ex. kvicksilver(II)oxid, kadmiumkarbonat eller kalciumkarbonat. N- halosuccinimider kan användas antingen ensamma eller i närvaro av ett silversalt, t.ex. silverperklorat eller silvernitrat. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur mellan 15 och 100°C.

När Ria och B15 tillsammans bildar en grupp =S, eller när en 451 071 16 av symbolerna Blu och B15 betecknar väte och den andra betecknar -SR3, kan omvandlingen innefatta (oxiderande) hydrolys och genomfö- ras i närvaro av en tungmetallförening såsom katalysator, t.ex. en förening av en metall urnågon av grupperna Ib, IIb och IIIb i grund- ämnenas periodiska system. Såsom exempel på lämpliga sådana före- ningar kan man nämna kvicksilverföreningar, talliumföreningar och silverföreningar, t.ex. kvicksilver(II)acetat, kvicksilver(II)k1orid, tallium(III)trifluoracetat eller silveroxid. Reaktionen kan genom- föras i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom aceton-ättiksyra, alkanoler, tetrahydrofuran-metanol eller tet- rahydrofuran. Alternativt kan reaktionen genomföras genom alkyle- ring och efterföljande hydrolys. I sådana fall kan reaktionen ge- nomföras med hjälp av antingen (i) en alkylhalid (t.ex. metyljodid) eller ett alkylsulfonat i ett fuktigt lösningsmedel, t.ex. aceton, eller (ii) ett alkylfluorsulfonat och vatten i svaveldioxid eller (iii) ett trialkyloxoniumfluoroborat och efterföljande behandling med en vattenlösning av natriumhydroxid.

När Blu och B15 tillsammans bildar en kedja -NH(CH2)xNH- eller -O(CH2)xO-, eller när en av symbolerna Ria och B15 betecknar väte och den andra betecknar -NR1R2, -Cl eller -ORB, innefattar reaktio- nen hydrolys eller oxiderande hydrolys och kan genomföras under sura eller basiska betingelser. Reaktionen genomföres företrädesvis i ett polärt lösningsmedel, t.ex. en alkohol eller vatten, eller i en eter.

När Blu och B15 tillsammans bildar en grupp =CR16R17 eller när en av symbolerna Blu och B15 betecknar väte och den andra betecknar -OH, innefattar reaktionen oxidation och kan genomföras med hjälp av ett lämpligt oxidationsmedel, t.ex. ett permanganat, ozon eller natriumkromat. Reaktionen genomföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel, t.ex. aceton, en eter eller ett aromatiskt kolväte.

Symbolerna B16 och E17 innehåller lämpligen tillsammans högst 10 kolatomer, företrädesvis högst 8 kolatomer.

Reduktionen enligt metod (n)(i) kan vara antingen kemisk eller katalytisk. När en av symbolerna Ru och R9 betecknar halogen, kan reduktionen sålunda genomföras med hjälp av en trialkyltennhydrid, eller en cyanborhydrid, eller reduktionen kan genomföras katalytiskt, t.ex. med användning av en Pt/C-katalysator vid ett tryck högre än atmosfärstrycket och i ett lösningsmedel, som har låg polaritet och är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. etanol eller tetrahydro- furan. När en av symbolerna Ru och R9 betecknar en grupp -SR3, 4? 451 071 11' kan reduktionen genomföras katalytiskt, t.ex. med användning av Raney-nickel. _ I reaktionen enligt metod (n)(ii) kan den blockerande gruppen t.ex. vara en karboxylsyragrupp, en t-butylgrupp, en diazoniumgrupp eller en hydroxigrupp. Karboxylsyragruppen kan avlägsnas genom upp- hettning, företrädevis i ett inert lösningsmedel, t.ex. kinolin, och eventuellt i närvaro av ett kopparsalt. Diazoniumgruppen kan avlägsnas genom reduktion, t.ex. med användning av en vattenlösning av fosforsyra eller med användning av koppar(I)oxid i etanol. Hydroxi- gruppen kan avlägsnas genom omvandling till en O-fenyltetrazolylgrupp, vilken därefter reduceras katalytiskt. t-butylgruppen kan avlägsnas genom upphettning med en Lewis-syra, t.ex. trifluorättiksyra, väte- fluorid, aluminiumklorid eller kiseldioxid, eventuellt i ett lämpligt lösningsmedel, vilket även kan verka såsom acceptor, såsom xylen.

Reaktionen enligt metod (0) kan genomföras under samma betingel- ser suncmh eventuellt samtidigt med reaktionen enligt metod (i).

Reaktionen enligt metod (p) kan genomföras i ett inert lösnings- medel, t.ex. toluen, vid en temperatur mellan 20 och 10000, när reaktionen innefattar användning av fosgen eller en förening med formeln RBNCO. När fosgen användes, kan reaktionen lämpligen genom- föras i ett tillslutet kärl. När man såsom utgângsmaterial använder en förening med formel I, där R1 betecknar väte och R2 betecknar -CONH2, kan reaktionen genomföras i ett inert lösningsmedel, t.ex. vatten, vid en temperatur mellan 50 och 15000.

Reaktionen enligt metod (q) kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. vatten eller etanol.

Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 20 och 100°C, och den kan eventuellt genomföras i en inert atmosfär.

Reaktionen enligt metod (r)(i) kan genomföras under samma be- tingelser som och eventuellt samtidigt med reaktionen enligt metod (b)(i). När Rs betecknar väte, innefattar reaktionen omlagring till en förening, där Rs betecknar -COCOR", innan ringslutning äger rum.

En dylik kombinerad omlagring och ringslutning genomföres företrädes- vis genom upphettning.

Reaktionen enligt metod (r)(ii) kan genomföras i ett surt medium, t.ex. en blandning av saltsyra och ättiksyra, vid förhöjd temperatur, t.ex. en temperatur upp till 150°C.

Reaktionen enligt metod (s) kan genomföras med användning av ett lämpligt oxidationsmedel, t.ex. en persyra, såsom m-klorperbensoesyra, 451 071 18 i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. diklormetan. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 10 och 6o°c.

Såsom exempel på föreningar, vilka vid reaktionen enligt metod (t) kan omvandla gruppen X till ett farmaceutiskt godtagbart salt av en grupp E, kan man nämna baser och jonbytare innehållande farmaceu- tiskt godtagbara katjoner, t.ex. natriumjoner, kaliumjoner, kalcium- joner, ammoniumjoner och lämpliga kvävehaltiga organiska katjoner.

Det farmaceutiskt godtagbara saltet framställes vanligen genom att den fria syran med formel I eller en ester därav, t.ex. en lågalkyl- ester, behandlas med en lämplig bas, t.ex. med en hydroxid, ett kar- bonat eller ett bikarbonat av en alkalimetall eller en alkalisk jord artsmetall i vattenlösning, eller genom att man genomför en utbytes- process med ett lämpligt salt. När en starkt basisk förening använ- des, bör man vidtaga försiktighetsâtgärder, t.ex. genomföra reaktio- nen vid tillräckligt låg temperatur, för att säkerställa att före- ningen med formel I icke hydrolyseras eller på annat sätt nedbrytes.

Det farmaceutiskt godtagbara saltet kan utvinnas ur reaktionsbland- ningen t.ex. genom utfällning med lösningsmedel och/eller genom av- lägsnande av lösningsmedlet genom avdunstníng, t.ex. genom frystork- ning.

Utgångsmaterialen för processerna (a) till (t) är antingen kän- da föreningar eller är andra föreningar med formel I, eller de kan framställas utgående från kända föreningar med användning av kända metoder. Framställning av ett antal utgångsmaterial beskrives i utföringsexemplen, och andra utgångsmaterial kan framställas enligt metoder analoga med de i exemplen beskrivna metoderna eller metoder analoga med de ovan beskrivna metoderna (a) till (t). Metoder för framställning av vissa utgångsmaterial beskrives nedan.

Föreningar med formel III kan framställas enligt metoder analoga med metoderna (b) och (e) till (s). Enligt en metod analog med me- tod (b) kan sålunda föreningar med formel III framställas med ut- gående från föreningar med formel IV eller analoga föreningar, vari gruppen -COOH har ersatts med en grupp D. Syrahalider, amider och nitriler med formel III kan också framställas utgående från förening- ar med formel I med användning av konventionella metoder, t.ex. om- sättning av en ester av föreningen med formel I med ammoniak till bildning av amiden, vilken i sin tur kan dehydratiseras till bild- ning av nitrilen. Vissa av föreningarna med formel III kan också m 451 071 19 framställas enligt en metod analog med metod (e) eller (f), när Ru betecknar halogen; enligt en metod analog med metod (g), när Ru be- tecknar en grupp -OR3; eller enligt en metod analog med metod (h), när Ru betecknar -SR3 eller -NR1R2. _ De föreningar med formel III, där Z i U-ställningen av pyran- eller tiopyranringen betecknar en svavelatom, kan framställas genom att en motsvarande förening med formel III, t.ex. en ester, där Z betecknar syre, omsättes med fosforpentasulfid.

De föreningar med formel IV, där ett angränsande par av symboler- na Fssb, R6b, Rlb och Bah betecknar grupper-na -COCH COCOR" och -OM eller 2 halogen, kan framställas genom att en förening med formeln Rsc Róc asáí? -}- (m) C C d “l Jr E eller en ester därav, där a, b, c, d, Ru, E, och R9 har de ovan an- givna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, och där R5c, R6c, R7c och R8c har samma betydelse som R5, R6, H7 och RB ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsc, R6c, R7c och Rec i stället för att beteckna en kedja -CZC(G1)=C(G2)-Z- be- tecknar grupperna -OM eller halogen och -COCH3, omsättes med en förening med formeln R'CL-CLR" (XVII) där R" har den ovan angivna betydelsen, där R' är en lämplig av- spjälkbar grupp, t.ex. en alkoxigrupp, en halogenatom, en aminogrupp, en alkylaminogrupp, en substítuerad aminogrupp (t.ex. en arylsulfo- nylaminogrupp) eller en substituerad alkylamincgrupp, som kan reage- ra med karbanjonen i gruppen -COCH3 i föreningen med formel XVI, och där var och en av symbolerna L betecknar en karbonylsyreatom, eller där en av symbolerna L kan betecknar två halogenatomer och den andra betecknar en karbonylsyreatom, varefter eventuellt den resulterande föreningen hydrolyseras till en förening med formel IV.

De föredragna föreningarna med formel XVII är dialkyloxalater, t.ex. dietyloxalat.

De föreningar med formel IV, där ett angränsande par av symbo- lerna Rsb, Rób, R7b och Rßb betecknar grupperna -H och -Z-C(COR")=CH-COR", kan framställas genom att en förening med formeln 451 071 zo “sd v24 nåd a/š/ -. b \ fi-Pg ._ xvm y c u "fl d\*\ t r. nga eller en ester därav, där a, b, c, d, Ru, E och R9 har de ovan an- givna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, och där symbolerna Råd, Ród, R7d och Rad har samma betydelser som symbo- lerna R5, R6, H7 och H8 ovan förutom att angränsande par av Rsd, Röd, R7d och R8d i stället för att beteckna en kedja -CZC(G1)=C(G2)-Z- betecknar -H och -ZM, omsättes med en förening med formel wco-cïc-con" (xIx) där R" har den ovan angivna betydelsen.

De föreningar med formel IV, där ett angränsande par av symbo- lerna Rsb, Réb, R7b och Rflb betecknar -H och -S-CH=C(C0R")2, kan framställas genom att en förening med formeln XVIII omsättes med ett dialkylalkoximetylenmalonat, t.ex. dietyletoximetylenmalonat.

De föreningar med formlerna XVI och XVIII, där Ru har en annan betydelse än en hydroxigrupp, kan t.ex. framställas enligt metoder analoga med metoderna (e), (g) och (h) utgående från motsvarande föreningar med formlerna XVI och XVIII, där Ru betecknar en hydroxi- grupp eller, när en metod analog med en metod (h) användes, Ru be- tecknar halogen. De föreningarna med formlerna XVI och XVIII, där a, b och c betecknar kolatomer, d betecknar en kväveatom, Ru be- tecknar en hydroxígrupp i para-ställning i förhållande till kväveato- men, och E betecknar en grupp -COOH i orto- eller meta-ställning i förhållande till kväveatomen, är antingen kända föreningar eller kan framställas i enlighet med metoderna enligt uppfinningen, eller de kan framställas utgående från kända föreningar med användning av konventionella, välkända metoder. De föreningar med formelerna XVI och XVIII, där a, b och c betecknar kolatomer, d betecknar en kväve- atom, E betecknar en grupp -COOH i para-ställning i förhållande till kväveatomen, och En betecknar en grupp -OH i orto-ställning i för- hållande till kväveatomen, kan framställas genom att en förening med formeln 451- 071 21 Rsc R e _ 6 R7c YH2 Ras där Rse, R6e, R7e och Bee har samma betydelser som R5, H6, R? och RB ovan förutom att ett angränsande par av R5e, R6e, R7e och R8e i stället för att beteckna en kedja -CZC(G1)=C(G2)-Z- betecknar paret -H och -ZM eller paret -COCH3 och -OM, omsättes med en förening med formeln cH3cocHR9coR" (xxl) där H9 och R" har de ovan angivna betydelserna. Detta är en Conrad- Limpachs reaktion, som leder till en förening med formeln use cns “6° \\~ P9 _ fxx11I “7° N'/ on Rao där R9, Rse, R6e, R7e och R8e har de ovan angivna betydelserna. I denna förening oxideras därefter gruppen -CH3 till en grupp -COOH.

De föreningar med formlerna XVI och XVIII, där a, b och c be- tecknar kolatomer, d betecknar en kväveatom, E betecknar en grupp -COOH i meta-ställning i förhållande till kväveatomen, och Ru beteck- nar en grupp -OH i orto-ställning i förhållande till kväveatomen, kan framställas i enlighet med följande reaktionsschema, där symbo- lerna Rse, Róe, R7e och Ree har de ovan angivna betydelserna. 451 071 22 Förening med formeln XX _____ ) Rse Róe CH=C(C0R")2 __ _ _ Forening med formeln XVI --å gingslutning eller XVIII R e 7 Nä Rse _ De föreningar med formlerna XVI och XVIII, där a, b och c be- tecknar kolatomer, d betecknar en kväveatom, RM betecknar en hydroxi- grupp i meta-ställning i förhållande till kväveatomen, och E beteck- nar en grupp -COOH i orto-ställning i förhållande till kväveatomen, kan framställas i enlighet med nedanstående reaktionsschema: oxidation Förening med formeln XVI eller XVIII där R e, R6e, R7e och R8e har de ovan angivna betydelserna. 5 Andra föreningar med formlerna XVI och XVIII kan framställas enligt metoder analoga med metoderna (q) och (r).

Föreningarna med formel VI är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt metoder analoga med metod (b) med användning av utgängsmaterial med formeln XVI eller XVIII, där symbolen Ru betecknar en grupp Q, t.ex. en hydroxigrupp. Förfaranden för fram- ställning av de sistnämnda föreningarna beskrives ovan. »m 451 071 25 De föreningar med formel I, där E betecknar -CN, kan framställas genom dehydratisering av motsvarande amid eller oxim på välkänt sätt, t.ex. med användning av fosforoxiklorid såsom dehydratiseringsmedel.

Den såsom utgångsmaterial använda amiden kan framställas genom att en motsvarande ester omsättes med ammoniak enligt konventionella me- toder för framställning av amider utgående från estrar, t.ex. med användning av en alkanol såsom lösningsmedel vid en temperatur mellan o och 12o°c.

Mellanprodukter (t.ex. med formlerna VI, XVI och XVIII), där E betecknar en 5-tetrazolylgrupp eller en grupp med formeln II, kan framställas utgående från motsvarande föreningar, där E betecknar -COOH, enligt metoder analoga med metoderna (c) och (d) ovan. När man använder en metod analog med metod (c), kan man framställa de föreningar, där E betecknar -CN, på samma sätt som har beskrivits ovan.

Föreningarna med formel VII kan framställas utgående från en förening med formel pocnfl R7 Nä Rs där RS, R6, R7 och R8 har de ovan angivna betydelserna, enligt en metod analog med den som ovan har beskrivits för framställning av en förening med formel IV utgående från föreningar med formlerna XVIII och XIX.

De föreningar med formlerna III, VI, XVI och XVIII, vilka inne- håller en hydroxigrupp i orto- eller para-ställning i förhållande till en allylgrupp eller en alkylsubstituerad allylgrupp, kan fram- ställas genom alkenyloxylering av en motsvarande hydroxisubstituerad förening och efterföljande Claisen-omlagring av den resulterande alkenyloxisubstituerade föreningen; se metod (k) ovan. Allylföre- ningarna eller de alkylsubstituerade allylföreningarna kan reduceras till motsvarande alkylsubstituerade föreningar.

De mellanprodukter, där Ru betecknar väte, kan framställas ge- nom reduktion, t.ex. katalytisk eller kemisk reduktion, av en mot- svarande förening, där RH betecknar halogen eller en alkyltiogrupp. 451 071 PH Föreningarna med formel XI kan framställas enligt kända metoder för framställning av kromanoner, t.ex. genom selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I.

Föreningarna med formel XII kan framställas genom att man på känt sätt inför gruppen -C(R1uR15)- i ett tidigt syntessteg, varef- ter man arbetar enligt någon lämplig metod analog med metoderna (a), (c) till (1) och (n) till (r). _ Föreningarna med formel XIV kan framställas genom nitrering av en motsvarande, skyddad mono-aminoförening, varefter skyddsgruppen avlägsnas och nitrogruppen reduceras.

Föreningarna med formel XV kan framställas enligt en metod ana- log med den som ovan har beskrivits för framställning av en förening med formel IV utgående från föreningar med formlerna XVI och XVII.

Föreningarna med formlerna V, IX, X, XIII, XVII, XIX, XX, XXI och XXV är antingen kända föreningar eller kan framställas utgående från kända föreningar med användning av konventionella, välkända me- toder.

Enligt de ovan beskrivna metoderna kan man framställa förening- ar med formel I eller derivat därav. Inom ramen för uppfinningen kan man även behandla ett framställt derivat för frigörande av den fria föreningen med formel I, eller man kan omvandla ett derivat till ett annat derivat.

Föreningarna med formel I och de för framställning därav använ- da mellanprodukterna kan isoleras ur reaktionsblandningarna med an- vändning av konventionella metoder.

De farmaceutiskt godtagbara derivaten av föreningarna med for- mel I innefattar farmaceutiskt godtagbara salter och, när E beteck- nar en grupp -COOH, estrar och amider av 2-karboxylsyragruppen.

Såsom exempel på lämpliga salter kan man nämna ammoniumsalter, alka- limetallsalter (t.ex. natrium-. kalium- och litiumsalter), salter med alkaliska jordartsmetaller (t.ex. kalcium- och magnesiumsalter), salter med lämpliga organiska baser, t.ex. salter med hydroxylamin, med lågalkylaminer såsom metylamin eller etylamin, med substituerade lågalkylaminer, t.ex. hydroxisubstituerade alkylaminer såsom tris- (hydroximetyl)metylamin, med enkla monocykliska kväve-heterocykliska föreningar, t.ex. piperidín eller morfolin, salter med en aminosyra, t.ex. lysin, ornitín, arginin eller ett N-alkylderivat därav, sär- skilt ett N-metylderívat, och salter med en aminosockerförening, t.ex. glukamin, N-metylglukamin eller glukosamin. Man föredrager speciellt sådana föreningar, där endast en grupp E föreligger i salt- m 451 071 25 form. Såsom exempel på lämpliga estrar kan man nämna enkla läg- alkylestrar, såsom etylestern, estrar härrörande från alkoholer in- nehållande basiska grupper, t.ex. di-lågalkylaminosubstituerade alkanoler, såsom 2-(dietylamino)ety1estern, och acyloxialkylestrar, t.ex. en lågacyloxi-lågalkylester, såsom pivaloyloximetylestern.

Man kan även använda farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av de basiska estrarna och av sådana föreningar, där en av symboler- na Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en grupp -NHIHB, t.ex. hydro- kloriden, hydrobromiden, oxalatet, maleatet eller 'fumaratet. Est- rarna kan framställas enligt konventionella metoder, såsom förest- ring eller omestring. Amiderna kan t.ex. vara osubstituorade amidvr eller mono- eller di-C1-C6-alkyl- eller fenyl-amider, och de kan framställas enligt konventionella metoder, t.ex. genom att en ester av den motsvarande syran omsättes med ammoniak eller med en lämplig amin. Andra farmaceutiskt godtagbara derivat är sådana föreningar, vilka är lämpliga bioprekursorer ("proläkemedel") för föreningarna med formel I. Dylika föreningar, vilka är uppenbara för fackmannen, kan framställas utgående från föreningar med formel I med använd- ning av konventionella, välkända metoder eller med användning av metoder analoga med de ovan beskrivna metoderna. Föreningarna med formel I är i allmänhet mycket polära och avlägsnas vanligen snabbt ur kroppen. Under vissa omständigheter kan de emellertid metabolise- ras inuti kroppen under bildning av nya föreningar. Även dessa nya metaboliter omfattas av föreliggande uppfinning.

När symbolerna H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och R9, betecknar grupper innehållande kolatomer, innehåller dessa grupper lämpligen upp till 8 och företrädesvis upp till U kolatomer. De av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9, som icke utgör någon del av en kedja, betecknar företrädesvis väte, metoxi, propyl, allyl, metyl, etyl, klor, brom, amino, metylamino, tioetyl, propenyloxi, allyl, fenoxi, ureido eller hydroxi. Symbolen H3 betecknar företrädesvis väte eller alkyl. Kedjan -CZC(G1)=C(G2)-Z- kan vara bunden vid ben- senringen i vilken som helst riktning och i vilka som helst av de angränsande ställningarna H5, H6, H7 och H8. Kedjan är emellertid företrädesvis bunden i ställningarna H6 och H7, varvid delen -Z- av kedjan är belägen i ställning H7. En föredragen kedja är -COCH=C(CO0H)-Z-, särskilt när Z betecknar syre. Vidare föredragee det att G1 betecknar väte och G2 betecknar en grupp E. Symbolen H5 betecknar företrädesvis väte, och symbolen H8 betecknar företrädes- 451 071 za vis en alkylgrupp, t.ex. propyl. Vidare föredrages föreningar, där a och d betecknar kväveatomer, där c och d betecknar kväveatomer eller där b och d betecknar kväveatomer. Företrädesvis betecknar emellertid endast en av symbolerna a, b, c och d en kväveatom, och allra helst betecknar symbolen d en kväveatom. Gruppen E är före- , trädesvis belägen i en ställning som gränsar till en ringkväveatom.

Vidare föredrages att båda grupperna E är lika och är grupper -COOH.

Symbolen H9 betecknar företrädesvis väte, alkenyl eller alkyl, t.ex. m: propyl. Båda symbolerna Z betecknar företrädesvis syreatomer.

Gruppen Ru är företrädesvis belägen i para-ställning i förhål- lande till en enda kväveatom i ställning d. Symbolen Ru betecknar företrädesvis väte, halogen, -OR3, -SR3 eller -NRIRZ, och det före- drages framför allt att symbolen Ru har en annan betydelse än -OH.

' När Ru betecknar halogen, kan halogenatomen vara brom eller före- trädesvis klor. När Ru betecknar en alkoxigrupp, är denna grupp företrädesvis metoxi eller etoxi. När Ru betecknar en tioalkoxi- grupp, är denna grupp företrädesvis en etyltiogrupp. När Ru beteck- nar gruppen -NR1R2, är denna grupp företrädesvis en alkylaminogrupp, t ex etylamino eller metylamino. När R1 eller R2 betecknar en fenylgrupp substituerad med en halogenatom, är denna halogen- atom företrädesvis klor.

De föredragna föreningarna enligt uppfinningen är föreningarna en- ligt exemplen 1, 3 och N, och av dessa är föreningen enligt exempel 1 särskilt föredragen. 5-tetrazolylgruppen är en grupp med formeln /hfi c \ (mv) N-N o Grupperna med formlerna XXIV och II kan existera 1 tautomera former, och detsamma gäller vissa föreningar med formel I och mellan- produkter för framställning därav, t.ex. när Ru betecknar -OH eller m 451 071 27 -SH, varvid föreningarna även kan existera i keto- eller tioketoform.

Dylika tautomera former innefattas av den ovan angivna definitionen av föreningarna med formel I.

Föreningarna ned formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter, estrar och andder därav är användbara på grund av sin farmakologiska verkan hos djur.

De är användbara framför allt därför att de hämmar frigörandet av och/eller verkan av farmakologiska mediatorer bildade genom kombina- tioner in vivo av vissa typer av antikroppar och specifika antigener, t.ex. genom kombinationer av reaginiska antikroppar med specifika antigener (se exempel 27 i brittiska patentskriften 1 292 601).

De nya föreningarna har även visat sig hämma degranulering av mast- celler och påverkar reflexvägarna hos försöksdjur och människor, särskilt de reflexer som är förbundna med lungfunktionen. Både sub- jektiva och objektiva förändringar, vilka uppstår hos sensibiliserade individer efter inhalering av specifika antigener, hämmas genom en föregående administrering av de nya föreningarna. De nya föreningar- na kan sålunda användas för behandling av reversibel tilltäppning av luftvägarna och/eller för att förhindra sekretion av alltför stora slemmängder. De nya föreningarna kan sålunda användas för behand- ling av allergisk astma, s.k. inre astma (där ingen känslighet för yttre antigen kan påvisas, t.ex. astma framkallad genomlammpsrörel- ser), tröskarsjuka, fägeluppfödarsjuka, bronkit, hosta (inklusive kikhosta) och sådan tilltäppning i näsa och luftrör som uppstår vid vanlig förkylning. De nya föreningarna kan även användas för be- handling av andra sjukdomstillstånd, där reaktioner mellan antige- ner och antikroppar eller sekretion av slem utgör sjukdomsorsaken eller en bidragande sjukdomsorsak. De nya föreningarna kan sålunda användas för behandling av sådana sjukdomar hos människor som anges nedan (och motsvarande sjukdomar hos andra djur, såsom nötkreatur, hästar, grisar, katter och hundar, när sådana sjukdomar existerar).

Sjukdomstillstånd i ytterögat, såsom vårkatarr, vernal konjunk- tivit, vernal kerato-konjunktivit, träkonjunktivit, blefarit, sårbildning framkallad genom infiltrering i hornhinnans kant, ögoneffekterna av hösnuva, "allergiska ögon", där allergenet är känt eller okänt, vår-sommar-konjunktivit (denna term användes för att beteckna allergiska ögonsjukdomar som uppträder under våren och sommaren och där ett yttre allergen är en bidragande sjukdoms- orsak), “irritabla ögon" eller "icke-specifik konjunktivit", herpes simplex keratit och konjunktivit, herpes zoster keratit och konjunktivit, adenovirusinfektioner, flyktenulär konjunktivit, 451 071 28 bortstötning av hornhínnetransplantat, trakom, uveit och överkäns- lighet för läkemedel.

Sjukdomstillstånd i näsan, såsom årtidsbetingad rinit, t.ex. hösnuva, rínit som varar hela året, näspolyper och allergiska ytt- ringar i håligheten bakom näshålorna. I Sjukdomstillstånd i örat, såsom inflammation i mellanörat.

Sjukdomstillstånd som innefattar hudmastceller, basofilism och/eller fördröjda (cellulära) överkänslighetsreaktioner, såsom kontaktdermatit framkallad genom kontakt med ett specifikt allergen, t.ex. nickel, kromater, syntetiska hartser, läkemedel och andra ke- mikalier (Rook A., Wilkinson DS och Ebling FJS 1972, Textbook of Dermatology, 2-a uppl. Blackwell, Oxford, kap. lfl och 15). Man kan även nämna andra sjukdomstillstånd innefattande en fördröjd (cellu- lär) överkänslighetskomponent, t.ex. autoallergiska sjukdomar, särskilt tyreoidit, glomerulo-nefrit, nefrotiskt symdrom, adrena- lit, encefalomyelit (efter vaccflæmion mot rabies), systemisk lupus erytrematosus, reumatoid artrit, psoriatisk artrit, Stills sjukdom, ankylo-spondylit, myasthenia gravis, polymyosit, osteoartrit, pemfigus, bortstötning av transplantat efter transplantering av vävnader och organ; vissa infektionssjukdomar, särskilt tuberkulos, brucellos, sjukdomar framkallade av stafylokocker och streptokocker, samt fördröjd allergi gentemot toxiner och vacciner. (Clinical Aspects of Immunology, 3-e uppl. 1975, P G H Gell, P R A Coombs, P J Lachmann, kap. 25, 28 och 35).

Hudsjukdomar, såsom kontaktkänslighet, t.ex. för krom, nickel eller ett antibiotikum, eksem, läkemedelsutslag, psoriasis, derma- titis herpetiformis, atopisk dermatit, aftösa sår, Behcets sjuk- dom, pemfigus, urtikaria, urtikaria pigmentosa, de sår som uppträder vid Crohns sjukdom, pyoderma gangrenosum och kroniska hudsår, särskilt sådana som påverkar människor i tropiska klimat, samt ben- sår och olika andra sår. När man skall behandla pemfigus, aftösa sår eller Behcets sjukdom, kan den aktiva föreningen anbringas på slemhinnan. _ Psykiatriska sjukdomstillstånd där allergiska reaktioner eller immunreaktioner (särskilt i mag-tarm-kanalen) spelar en bidragande roll, särskilt alkoholism, depression, ångesttillstånd, manier, tankevillor, hallucinationer, schizofreni, manisk depression och olika störningar i barns sätt att uppträda, såsom hyperaktivitet.

Sjukdomstillstånd i mag-tarm-kanalen, såsom aftösa sår, gingi- vit, Crohns sjukdom (en sjukdom i tunntarmen och ibland också i 451 Û71 29 tjocktarmen), atrofisk gastrit och smittkoppsliknande gastrit (sjuk- domar i magsäcken), sårig kolit (en sjukdom i tjocktarmen och ibland även i tunntarmen), proktit, inklusive kronisk (dvs. sâríg) och icke-specifik proktit (sjukdomar i rektum och nedre delen av tjock- tarmen), koeliac-sjukdom (en sjukdom i tunntarmen), regional ileit (en regional inflammationssjukdom i änddelen av ilium), peptiskt magsår (en sjukdom i magsäcken och tolvfingertarmen), gastro-intes- tinal allergi (t.ex. allergier gentemot mjölk, särskilt komjölk, gluten och andra livsmedel), irritabel tarm och blödningar i mag- tarmkanalen framkallade genom administrering av ett anti-inflamma- toriskt medel, t.ex. något av de nedan uppräknade medlen.

Man kan vidare nämna andra sjukdomstillstånd, såsom brännskador, systemisk mastocytos, sjukdomstillstånd i centrala nervsystemet, såsom multipel skleros, migrän och "cluster headache", gikt och be- släktade sjukdomar, ökad magsaftsekretion, såsom vid magsår, duodenalsår och anastomotiskt sår, ökad utsöndering av gallsyror och/eller ökad halt av gallsyror i gallan, såsom vid kolelitias och besläktade sjukdomar, biliär stas och störningar i gallproduk- tionen, samt sådana sjukdomstillstånd som Mazottis reaktion, som följer på parasitdöd efter användning av ett anthelmintikum.

De nya föreningarna kan också användas för profylaktisk eller botande behandling av sjukdomstillstånd av allergisk typ hos nöt- kreatur, hästar, grisar, katter och hundar.

Nan kan t.ex. nämna sjukdomstillstånd hos dessa djur, där aller- giska reaktioner eller immunreaktioner spelar en bidragande roll, såsom vissa andningssjukdomar eller lungsjukdomar, särskilt sjuk- domstillstånd där antigener är involverade och där det förekommer en chockreaktion och anafylaximediatorer frigöres. Såsom exempel pâ specifika sjukdomar hos hästar kan man nämna kvickdrag, "broken wind", kronisk lungtilltäppning, laminit och skabb ("sweat ítch").

Såsom exempel på sjukdomar hos nötkreatur kan man nämnas "fog fever", “husk", akut lungefysem, "tröskarsjuka" och sjukdomar i andnings- organen som åtminstone delvis beror på Respiratory Syncytial Bovine Virus (RSB). Den sistnämnda sjukdomen är en influensaliknande sjuk- dom med andnöd, emfysem och fradga i munnen.

När det gäller katter och hundar kan de nya föreningarna sär- skilt administreras oralt eller topiskt för behandling av allergiska sjukdomstillstånd framkallade av allergenet i livsmedel och livs- medelstillsatser, i läkemedel och i parasitiska svampar, allergiska sjukdomstillstånd framkallade genom bakterieinfektioner eller svamp- 451 071 30 infektioner, samt allergiska sjukdomstillstånd framkallade av ett inhalerat antigen eller ett kontaktantigen. Såsom exempel på spe- cifika symptom kan man nämna hudklåda kännetecknad av överdriven rivning, tuggning, bitning, slickning eller gnidning av huden samt överdrivna klösningsreflexer eller kraftiga hudryckningar; själv- framkallade skador; andra hudförändringar kännetecknade av allmän hyperemi, papularreaktion, adematösa plaques samt ödem i huvud, vulva eller extremiteter; samt svåra inflammatoriska förändringar ledande till allvarlig utsöndring och avflagning på vissa delar av kroppen. Inhalerade allergener kan ge reaktioner av typen hösnuva och astma samt även konjunktivit, särskilt hos hundar. Allergisk kontaktdermatit är vanlig hos hundar.

De nya föreningarna kan användas för att behandla störningar i mag-tarmkanalen samt enterit hos unga grisar och nötkreatur samt för att behandla diarrëer hos något äldre djur, vilka diarrëer kan uppträda under eller kort efter den period som djuren utfodras med flytande föda.

För de ovan angivna användningarna varierar den administrerade dosen naturligtvis med den använda föreningen, med administrerings- sättet och med den önskade behandlingen. Tillfredsställande resul- tat erhålles emellertid vanligen, när de nya föreningarna administre- ras i en dos av 0,001-50 mg/kg kroppsvikt vid det försök som be- skrives i exempel 27 i den brittiska patentskriften 1 292 601.

För människor är den totala dygnsdosen mellan 0,001 och 2000 mg, företrädesvis från 0,001 till 1000 mg, ännu hellre från 0,01 till 200 mg och allra helst från 0,1 till 60 mg. Denna dos kan administre- ras i uppdelade doser 1-6 gånger per dygn eller administreras i en form med lång utsöndringstid. Lämpliga enhetsdoser avsedda för administrering genom inhalering eller genom nedsväljning innehåller från 0,001 till 200 mg, företrädesvis från 0,001 till 50 mg, ännu hellre från 0,01 till 20 mg och allra helst från 0,01 till 10 mg, av den aktiva föreningen, företrädesvis i blandning med fasta el- ler flytande, farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, bärare eller adjuvantia.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan användas i kombina- tion med (samtidigt med, före eller efter) ett flertal andra, farma- ceutiskt aktiva substanser. De nya föreningarna kan blandas med en eller flera andra aktiva substanser, eller de nya föreningarna kan förbindas kemiskt med en eller flera andra aktiva substanser, t.ex. under bildning av ett salt eller en ester. Användningen av 451 071 31 en blandning eller av kemiskt förbundna substanser samt förhållandet mellan de aktiva beståndsdelarna beror på ett flertal faktorer, såsom den sjukdom som skall behandlas, administreringssättet, de speciella aktiva beståndsdelarna och den patient som skall behand- las.

Nedan anges exempel på föreningar, med vilka föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning kan blandas eller förbindas-kemiskt: beta-stimulerande bronkodilatorer, t.ex. isoprenalin, rimite- rol, efedrin, ibuterol, isoetarin, fenoterol, karbuterol, klinbu- terol, hexaprenalin, salmifamol, soterenol, trimetokinol eller företrädesvis orciprenalín, terbutalin eller salbutamol; anti-histamin-Hi-eller H2-receptor-antagonister, t.ex. oxato- mid, trimeprazin, cyproheptadin, feniramin, mepyramin, klorfenira- min, bromfeniramin, dimetinden, karbinoxamin, tripelennamin, tri- prolidin, ketotifen, klemastin, azatadinmaleat, dimetotiazin, difenhydraminhydroklorid, difenylpyralinhydroklorid, mebhydrolin, mekitazin, fenindamintartrat, prometazin, pyrrobutamin, cimetidin eller ranítidin; medel mot inflammationer eller reumatism, såsom aspírin, fenyl- butazon, oxifenbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, feno- profen, naproxen, klorokin, hydroxiklorokin, cyklokin, guldsalter, penicillamin, alklofenac, aloxiprin, azopropazon, benorylat, di- klofenak, fenklofenak, feprazon, flufenaminsyra, flurbiprofen, mefenaminsyra, salsalat, natriumaurotiomalat, sulindak, tometin- natrium, tolektin och diflusinal; stereoider, såsom hydrokortison och mera aktiva föreningar, t.ex. betametasonvalerat, klobetasonbutyrat, fluocinolonacetonid, fluokortolonhexanoat, beklometasondípropionat, hydrokortisonbuty- rat, diflukortolonvalerat, triamcinolonacetonid, fluocinoníd, desonid, flurandrenalon, flumetasonpivalat, metylprednisolon, klobetasolpropionat, halcinonid, tixokortol, prednisolon och flu- prednyliden-21-acétat; kärlsammandragande medel och avsvällande medel, såsom nafazolin, fenylefrin, epedrin, oximetazolin, adrenalin, metoxomin, tetrahydro- zolin eller xylometazoling metylfenidat, dexamfetamin, pemolin eller ett kelat därav; kaolin; medel mot svampar, t.ex. griseofulvin, nystatin, mikonazol eller ekonazol; antiseptika; 451 071 32 narkotiska medel och andra analgetika, t.ex. morfin, kodein, dextropropoxifen, bupronorfin, dextromoramid, levorfanol, fenazo- cin, diflunisal, mefenamínsyra, naftopamhydroklorid, piritramid, tiaramid, paracetamol och pentazocín samt salter därav; antikolinergika, t.ex. atropin, ipratropiumbromid, pilokarpín, deptropin eller hykosin; karbenoxolonnatrium; _ olika injicerade ämnen, t.ex. dextran och vissa injicerade anestetika; _ anthelmintika, såsom trevärda och femvärda antimonderivat, suramin, niridazol, dietylkarbamazin, tiabendazol, levamisol eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av någon av dessa föreningar; antibakteriella ämnen och antibiotika, såsom tetracykliner, penicilliner, kloramfenicol, neomycin, framycetín, sulfacetamid, ' propamidinisetionat, streptomycin, vancomycin, viormycin, rifa- micin, novobiocin, gentamicin, erytromycin, cefaloridin, amino- glykosider, cefalosporiner, cefamyciner, colistin, fusidinsyra, linkomyciner, makrolider, nalidixinsyra, nitrofurantoin och sulfon- amider; beta-laktamas-inhibitorer, t.ex. klavulansyra; antivirusmedel, såsom idoxuridin; föreningar användbara i mag-tarmkanalen, t.ex. sulfasalazin eller en amínosalicylsyra; xantiner; mukolytika, t.ex. guaifenesin eller metylcistein eller ett salt därav; immuno- eller hosthämmande medel, t.ex. dextrometorfan, nos- capin eller isoaminilin; antacida.

Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter, estrar och amider därav har den fördelen. att de är mera verksamma eller ger färre oönskade biverkningar eller har en mera långvarig verkan än närhesläktade föreningar med liknande struktur. Förenin- garna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter, estrar och amider därav har dessutom den fördelen, att de mera verksamt pà- verkar reflexbanorna och hämmar slemsekretionen än föreningar med liknande struktur.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan administreras på måfläa olika sätt, och de kan verka systemiskt eller lokalt. Före- ningarna kan sålunda administreras genom oral eller nasal inhale- ring ned i lungorna, de kan administreras direkt i näsan, ögonen 451 071 33 eller munhålan, de kan administreras esofogt eller rektalt, de kan administreras lokalt på huden eller på andra tillgängliga kropps- ytor, de kan administreras genom instillation i urinbläsan, de kan administreras genom injicering, t.ex. intravenöst, intramuskulärt eller intraperitonealt, och de kan administreras genom kirurgisk implantering. De nya föreningarna kan administreras antingen di- rekt till det organ eller den kroppsdel som uppvisar symptom eller till en del av kroppen som är belägen på avstånd från den del som uppvisar symptom. Hudsjukdomar kan sålunda behandlas antingen genom direkt anbringande av den aktiva föreningen på huden eller ge- nom systemisk administrering, t.ex. esofag administrering.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan användas i många olika doseringsformer, antingen ensamma eller i kombination med en eller flera av de ovan angivna, andra aktiva ämnena. En inledan- de dos av den nya föreningen kan sålunda följas av en upprätthållan- de dos av samma förening eller en annan förening med formel I. Den inledande dosen kan vara avsevärt mindre eller avsevärt större än den upprätthållande dosen. När en ny förening enligt uppfinningen användes i kombination med en annan aktiv förening, kan den använ- das tillsammans med, före eller efter den andra aktiva föreningen, beroende på den önskade kombinationseffekten av de båda föreningarna.

De olika aktiva ämnena kan administreras på samma sätt eller på olika sätt.

De nya föreningarna enligt uppfinningen kan existera i flera olika former. När föreningarna är asymmetriska, kan de sålunda existera i optiskt aktiva eller racemiska former. Föreningarna kan även existera i en eller flera polymorfa former, varvid den poly- morfa form som är mest stabil vid rumstemperatur vanligen föredrages för farmaceutiska ändamål. Man kan använda de nya föreningarna i huvudsakligen vattenfri form, t.ex. vid framställning av aerosoler.

Föreningarna kan även existera i form av ett eller flera hydrat eller solvat, t.ex. med aerosol-drivmedel eller andra flytande utspädnings- medel. När de nya föreningarna användes i form av fasta ämnen, kan de ha flera olika partikelstorlekar. För inhalering och andra an- vändningar kan föreningarna sålunda ha en massmediandiameter av 0,01-10 pm, företrädesvis 2-6 pm och allra helst 2-U pm. Man kan även använda mikroaerosoler, vari en stor andel av läkemedelspartik- larna har en diameter som är mindre än 1 pm. Kristaller med större storlek eller agglomerat, t.ex. granuler eller hårda pelletar, av de nya föreningarna (dessa material med större storlek har högre 451 071 34 skrymdensitet än finfördelade material) kan användas såsom mellan- produkter vid framställning av farmaeeutiska preparat, t.ox. tablet- ter, eller de kan användas såsom sådana eller fyllas på kapslar.

Finfördelade nya föreningar kan också agglomereras till "mjuka" pelletar eller granuler, vilka är tillräckligt hårda för att kunna förpackas, t.ex. fyllas på kapslar, medelst maskiner och kunna transporteras men är tillräckligt svaga för att sönderbrytas till fina partiklar vid användning i en inhalationsanordning.

De fria syrorna av föreningarna med formel I och salterna därav med tvåvärda katjoner är mindre lösliga i vanliga lösnings- medel, t.ex. vatten, än salterna därav med en värda katjoner, t.ex. natrium- eller kaliumjoner. De fria syrorna och de tvâvärda sal- terna är därför lämpligast att använda i sådana fall, där man öns- kar en långvarig eller långsam verkan. De envärda salterna är följ- aktligen mest lämpade att använda i vattenhaltiga kompositioner och i sådana fall, där man önskar ett snabbt frigörande av den aktiva föreningen. Salter med stora katjoner kan bilda "jonpar“, vilka under vissa omständigheter uppvisar fördelaktiga egenskaper, t.ex. ökad absorption.

Vissa av föreningarna ned formeln I och deras salter, estrar och amider kan vara ljuskänsliga, och länçfliga försiktighetsåtgärder bör därför vidta- gas vid hantering av föreningarna, och kompositioner av föreningarna, t.ex. lösningar, särskilt utspädda lösningar, bör hanteras i mörker eller i ljus med lämplig våglängd och bör förpackas i ogenomskinliga material, t.ex. i bärnstensfärgade glasflaskor.

Uppfinningen avser också en farmaceutisk komposition, vilken innehåller mindre än 80 vikt-1 och företrädesvis mindre än 50 vikt-S av en förening med formeln I, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar ester eller amid därav, i kombi- nation med farmaceutiskt godtagbara utspädningsmedel, bärare eller adjuvantia.

Kompositionen bör icke innehålla något material som kan fram- kalla en ogynnsam reaktion hos en patient, t.ex. en allergisk reak- tion. Ämnen som kan framkalla ogynnsamma reaktioner beskrives i den belgiska patentskriften BSU 690.

De nya föreningarna kan användas i kompositioner lämpade att anbringa på huden. Såsom exempel på dylika kompositioner kan man nämna salvor, krämer, som kan vara antingen av typen olja i vatten eller av typen vatten i olja, tinkturer, liniment, pastor och geler.

Såsom exempel på en halvfast bas kan man nämna en blandning av fett- aiuonoi och giykoi. ' 451 071 35 När de nya föreningarna skall användas i vattenlösning, bör lösningen vara klar, och det kan därför vara nödvändigt att fram- ställa lösningen med användning av mycket rent vatten, t.ex. vatten innehållande mycket små mängder av tvåvärda joner, såsom magnesium- och kalciumjoner, eller att inblanda en komplexbildare i lösningen.

Vattenlösningar innehåller vanligen upp till 10 vikt-5 av den nya föreningen, och vattenlösningar kan anbringas i form av droppar el- ler spray.

När de nya föreningarna skall användas för behandling av gingivit eller aftösa sår, kan de användas i form av kompositioner av typen tandkräm eller tandpulver, som kan innehålla t.ex. ett slipmedel, en detergent och/eller ett fuktighetsbevarande medel.

När de nya föreningarna skall användas för behandling av ögon- sjukdomar, kan de t.ex. användas i form av vattenlösningar eller ögonsalvor (t.ex. innehållande en oljig bas), eller de kan användas i form av en komposition som ger reglerat frigörande av den aktiva föreningen. Man kan härvid t.ex. använda en anordning avsedd att införas under ögonlocket och avsedd att frigöra den nya föreningen med reglerad hastighet.

För oral eller rektal administrering kan de nya föreningarna användas i form av kompositioner innehållande oorganiska eller orga- niska, farmaceutiskt godtagbara adjuvantia eller utdrygningsmedel.

Exempel på användbara tillsatsmedel anges nedan.

För framställning av tabletter, pastiller och dragéer kan man använda bindemedel, t.ex. cellulosamaterial, såsom mikrokristallin cellulosa och metylcellulosa; desintegreríngsmedel, t.ex. olika ty- per av stärkelse, såsom majsstärkelse; stabiliseringsmedel, t.ex. medel som förhindrar hydrolys av de aktiva beståndsdelarna; smakäm- nen, t.ex. sockerarter, såsom laktos; fyllmedel; stearat och borga- niska smörjmedel, t.ex. talk.

För framställning av siraper, suspensioner, emulsioner och dis- persioner kan man använda en flytande vehikel, i vilken de aktiva beståndsdelarna kan lösas eller suspenderas, såsom vatten. Man kan vidare använda suspenderingsmedel, såsom cellulosaderivat, gummi, etß- För framställning av hårda eller mjuka kapslar kan man använ- da utspädningsmedel, t.ex. laktos; glidmedel, t.ex. stearater; oor- ganiska ämnen, t.ex. kiseldioxid eller talk; stabiliseringsmedel och dispergeringsmedel.

För framställning av suppositorier kan man använda naturliga eller härdade oljor, vaxer etc. Det finns ett stort antal tillgäng- 451 071 36 liga emulgerande baser, vilka är lämpliga att använda i suppositorier.

Man kan t.ex. nämna "Witepsol"-baser, vilka består av hydrerade tri- glycerider av laurinsyra med tillsatta monoglycerider; och "Massupol"- baser, vilka består av glycerolestrar av laurinsyra med en mycket liten mängd glycerolmonostearat. .

För framställning av lavemangsvätskor kan man använda vatten, natriumklorid, buffertar, etc., samt eventuellt skumbildande ämnen.

Kompositionerna kan även innehålla ytterligare tillsatsmedel.

En komposition som skall användas för tablettframställning kan så- lunda innehålla medel som befrämjar hällbarheten samt glidmedel för underlättande av tablettframställningen, t.ex. magnesiumstearat el- ler kolloidal kiseldioxid; eller vätmedel som underlättar granulering, t.ex. dioktylnatriumsulfosuccinat. Om så önskas kan kompositionerna även innehålla ett farmaceutiskt godtagbart färgämne, och kompositio- nerna kan eventuellt beläggas enligt konventionell filmbeläggnings- teknik eller sockerbeläggningsteknik.

Man kan om så önskas framställa kompositioner med lång utsönd- ringstíd, t.ex. genom att belägga läkemedelspartiklarna med ett skikt av ett ämne, vilket upplöses eller uppslutes långsamt eller verkar såsom ett semipermeabelt membran, genom vilket den aktiva föreningen kan diffundera efter intagning av läkemedlet. Man kan särskilt nämna enteralt belagda kompositioner.

De nya föreningarna kan administreras genom inhalering med hjälp av en gas under tryck, t.ex. kvävgas. Man kan även använda aerosolkompositioner under tryck, vilka innehåller ett i vätskeform överfört drivmedel och företrädesvis innehåller den nya föreningen i en mängd av 1-20 vikt-1. En dylik komposition innehåller företrädes- vis mindre än 5 vikt-% vatten och är allra helst i huvudsak vatten- fri.

Det till vätska överförda drivmedlet är företrädesvis en gas vid rumstemperatur (20°C) och atmosfärstryck (760 mm Hg), och driv- medlet bör dessutom vara ogiftigt. Såsom exempel på lämpliga, användbara drivmedel kan man nämna alkaner innehållande upp till 5 kolatomer, t.ex. butan eller pentan, samt Cl-C6-alkylklorider, t.ex. metyl-, etyl- eller propylklorid. De lämpligaste drivmedlen är de fluorerade och fluorklorerade alkaner innehållande 1-3 kolatomer, företrädesvis 1-2 kolatomer, som försäljes under varumärket "Freon".

De föredragna halogenerade alkanerna har den allmänna formeln C H Cl F där m är ett heltalsom är mindre än 3, n är noll eller ett m n y z' heltal, y är noll eller ett heltal, och z är ett heltal, varvid föl- m 451 071 37 jande samband gäller: n+y+z = 2 m+2. Såsom exempel på dylika driv- medel kan man nämna diklordifluormetan (drivmedel 12), 1,2-diklor- tetrafluoretan, CClF2-CClF2 (drivmedel 11U), triklormonofluormetan (drivmedel 11), diklormonofluormetan (drivmedel 21), monoklordifluor- metan (drivmedel 22), triklortrifluoretan (drivmedel 113) och mono- klortrifluormetan (drivmedel 13). Blandningar av de ovan angivna drivmedlen kan användas för att ge förbättrade ångtrycksegenskaper.

Man kan t.ex. använda en blandning av drivmedel 11 och drivmedel 12 eller en blandning av drivmedel 12 och drivmedel 11H. Nan föredra- ger att använda kompositioner, vilka icke innehåller drivmedel 11.

Det är önskvärt att det använda drivmedlets ångtryck är mellan 350 och 700 kPa vid 2ü°C, företrädesvis mellan 350 och H55 kPa.

Kompositionen kan även innehålla ett ytaktivt ämne, t.ex. ett flytande eller fast, nonjoniskt ytaktivt ämne eller ett fast anjo- niskt ytaktivt ämne.

Det föredragna fasta anjoniska ytaktiva ämnet är natriumdioktyl- sulfosuccinat.

Den mängd ytaktivt ämne som bör användas beror på fastämneshal- ten i suspensionen och på de fasta ämnenas partikelstorlek.

När ett flytande, nonjoniskt ytaktivt ämne användes, bör detta ha en hydrofil-lipofil-balans (HLB) av mindre än 10, företrädesvis 1-5.

Det ytaktiva ämnet användes företrädesvis i en mängd av 0,05- 1,5%, räknat på kompositionens totala vikt.

Såsom exempel på lämpliga nonjoniska ytaktiva ämnen kan man nämna fosfolípider, t.ex. endogena fosfolipider, estrar eller par- tiella estrar av fettsyror innehållande 6-22 kolatomer, såsom kapron- syra, oktansyra, laurinsyra, palmítinsyra, stearinsyra, linolsyra, linolensyra, oleostearinsyra och oljesyra, med en alifatisk flervärd alkohol eller dess cykliska anhydrid, såsom etylenglykol, glycerol, erytritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitolanhydrider härröran- de från sorbítol (de sorbitanestrar som försäljes under varumärket "Span"), samt polyoxietylenderivat och polyoxipropylenderívat av dessa estrar. Man kan även använda blandade estrar, såsom blandade eller naturliga glycerider. De föredragna flytande nonjoniska yt- aktiva ämnena är sorbitanoleater, t.ex. sådana som försäljes under varumärkena "Arlacel C" (sorbitanseskvioleat), "Span 80" (sorbitan- monooleat) och "Span 85" (sorbitantrioleat). Andra lämpliga nonjo- niska ytaktiva ämnen är sorbitanmonolaurat, polyoxietylensorbitol- tetraoleat, polyoxietylensorbitolpentaoleat, polyoxipropylenmanni- toldioleat och lecitin. 451 071 38 För framställning av pulverkompositioner avsedda för inhalering kan de nya föreningarna enligt uppfinningen i finfördelad form blandas med bärarpartiklar med större storlek, t.ex. med en diameter av upp till H00 pm. Minst 90 vikt-% av partiklarna av den nya före- ningen bör ha en effektiv partikelstorlek av mindre än 10 pm, före- trädesvis 0,01-10 pm. Minst 90 vikt-% av partiklarna av bärarmate- rialet bör ha en effektiv partikelstorlek av mindre än N00 pm, och minst 50 vikt-% av partiklarna av bärarmaterialet bör ha en effektiv partikelstorlek större än 30 pm. Den effektiva partikelstorleken för partiklar med en storlek mindre än 30 pm kan mätas med hjälp av en Coulter-räknare. Den effektiva partikelstorleken för partik- lar med en storlek större än 30 pm kan mätas med hjälp av en "Alpine air jet sieve".

Minst 95 vikt-1 av partiklarna av den nya föreningen bör ha en effektiv partikelstorlek inom intervallet 0,01-10 pm. Företrädesvis bör minst 90 vikt-$ och allra helst minst 95 vikt-1 av dessa partik- lar ha en effektiv partikelstorlek inom intervallet 1-10 pm. Lämp- ligen bör minst 50 vikt-1 av partiklarna av den nya föreningen ha en effektiv partikelstorlek inom intervallet 2-6 pm.

Bärarmaterialets partikelstorlekfördelning beror på den speciel- la inhalationsanordning, med hjälp av vilken kompositionen skall administreras. Det är emellertid lämpligt att undvika bärarpartik- lar med mindre storlek än 10 pm för att man till ett minimum skall nedbringa det antal icke-läkemedelspartiklar som tränger djupt ned i lungorna. En stor andel av mycket stora partiklar kan också fram- kalla en känsla av grus i munnen och bör därför undvikas. Använd- ning av en bärare med stor partikelstorlek kan också framkalla prob- lem vid fyllning, när man använder fyllningsmaskiner innefattande en anordning som mäter upp pulver genom att uppifrån doppa ned i en pulverbädd. Användning av en bärare med stor partikelstorlek kan emellertid underlätta fyllning, när man använder maskiner, i vilka ett munstycke fylles ovanifrån, men de stora partiklarna kan avsönd- ras under transport och lagring. Minst 95 vikt-2 av bärarmaterialets partiklar bör därför lämpligen ha en effektiv partikelstorlek av mindre än H00 pm. Minst 50 vikt-1 och företrädesvis minst 70 vikt-% av bärarmaterialets partiklar bör ha en effektiv partikelstorlek inom intervallet 30-150 pm, företrädesvis inom intervallet 30-80 pm.

Kompositionen innehåller företrädesvis 2-50 vikt-5 av den nya föreningen, ännu hellre 5-25 vikt-% och allra helst 10-15 vikt-S, |\v ln 451 071 39 samt 50-98 vikt-% bärarmaterial, ännu hellre 75-95 vikt-% och allra helst 85-90 vikt-%.

Den finfördelade nya föreningen kan framställas med önskad partikelstorlek t.ex. med användning av en kulkvarn eller en med fluidumenergi arbetande kvarn, genom utfällning eller genom spray- torkning. Bäraren kan framställas genom spraytorkning eller malning, varefter den önskade fraktionen utväljes, t.ex. genom klassifice- ring i luft och/eller genom siktning.

Pulverkompositionerna kan framställas genom att beståndsdelarna blandas i ett eller företrädesvis flera steg (t.ex. två steg) i en blandare, såsom en planetblandare eller någon annan med omrörare försedd blandare.

Bäraren kan vara av vilket som helst ogiftigt ämne, som är ke- miskt inert gentemot den nya föreningen och som kan inhaleras eller administreras i näsan. Såsom exempel på användbara bärare kan man nämna oorganiska salter, t.ex. natriumklorid eller kalciumkarbonat; organiska salter, t.ex. natriumtartrat eller kalciumlaktat; organis- ka föreningar, t.ex. karbamid eller propylidon; monosackaríder, t.ex. laktos, mannitol, arabinos eller dextros-monohydrat; disackarider, t.ex. maltos eller sackaros; polysackarider, t.ex. stärkelse, dextri- ner eller dextraner. En särskilt föredragen bärare är laktos, t.ex. kristallin laktos.

Pulverkompositionerna införes vanligen i en gelatínkapsel, plast- kapsel eller annan kapsel, vilken därefter tillslutes. Behållaren fylles lämpligen till mindre än 80 volym-2, företrädesvis mindre än 50 volym-%, med pulverkompositionen.

För inhalering kan man alternativt använda den nya föreningen i form av pelletar eller granuler, som är mjuka, har en diameter av 10-1000 pm, företrädesvis 30-500 pm, och består av agglomerat av individuella läkemedelspartiklar, av vilka minst 90 vikt-% har en diameter av mindre än 10 pm.

De mjuka pelleterna eller granulerna har företrädesvis en sådan inre koherens, att de förblir intakta vid införande i en behållare, t.ex. en kapsel, med användning av automatiska eller halvautomatis- ka fyllningsmaskiner samt under transport och lagring. Vidare skall pelleterna eller granulerna förbli intakta vid fluidisering i en behållare i den anordning, med hjälp av vilken partiklarna skall ad- ministreras, under det att pelleterna eller granulerna skall sönder- delas till partiklar med terapeutiskt verksam storlek, när de lämnar denna behållare. 451 071 MO Man har funnit, att tillfredsställande mjuka pelletar eller granuler, vilka är lämpliga att använda i inblâsningsanordningar av den typ som beskrives i den brittiska patentskriften 1 182 779 (kommersiellt tillgängliga under varumärket "Spinhaler") och kan inhaleras genom inandning, har en medelstorlek inom intervallet 50-250 pm, företrädesvis en medelstorlek inom intervallet 120-160 pm och allra helst en medelstorlek av ca IMO pm. _ Vissa av de nya föreningarna, blandningarna eller kompositio- nerna enligt uppfinningen kan förorenas eller nedbrytas vid använd- ning. Föreningarna kan därför blandas med ett eller flera konser- veringsmedel eller steriliseringsmedel, t.ex. när de skall användas i flytande kompositioner innehållande ett flertal doser. Alterna- tivt kan föreningarna förpackas på sådant sätt att förorening eller nedbrytning undvikes. Föreningarna kan t.ex. förpackas i tillslutna behållare avsedda att ge en enda dos, såsom kapslar, små påsar, små medicinflaskor, ampuller, etc., eller de kan förpackas i en ogenom- skinlig eller färgad behållare för att man skall förhindra nedbryt- ning framkallad av ljus.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel.

Exempel 1. Dinatrium-6-klor-N-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-gY- kinolin-2,8-dikarboxylat. (a) Etyl-6-klor-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-NH-pyrano- Lä,2-gfkinolin-2-karboxylat.

Till en omrörd lösning av 1 g etyl-U,6-dioxo-8-metoxikarbony1- 10-propyl-UH,6H-pyranofä,2-gfkinolin-2-karboxylat i 20 ml torr ben- sen sattes droppvis under omrörning 1,32 ml fosforylklorid. Reak- tionsblandningen omrördes därefter vid rumstemperatur under Efl timmar. Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten, varpå man extra- herade med etylacetat, tvättade med vatten, torkade över magnesium- sulfat, filtrerade och avlägsnade de flyktiga ämnena i vakuum. Man erhöll härvid ett ljusbrunt fast ämne, vilket renades genom kolonn- kromatografi. Härvid erhölls 0,62 g av den önskade föreningen såsom ett ljusbrunt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 175-178°C.

Analys: Funnet: u C 59,0; H U,8; N 3,ü; Cl 8,52 Beräknat for C20H18ClNO6: _ C 59,5; B u,5; N 3,5; Cl 8,8% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- skopi. 451 071 H1 (b) 6-klor-H-oxo-10-propyl-HH-pyranOÄ3,2~g?kinolin-2,8-di- karboxylsyra. 1,313 g etyl-6-klor-8-metoxikarbony1-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano- [3,2-g]kinolin-2-karboxylat suspenderades i 300 ml återflödeskokande metanol, varefter 65 ml 0,1M natriumhydroxidlösning tillsattes dropp- vis under omrörning. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 10 minuter, varefter den kyldes, hälldes i vatten och surgjordes. Den utfällda produkten extraherades med etylacetat, och etylacetatextraktet tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och filtrerades. De flyktiga ämnena avlägsnades i vakuum, varvid man erhöll 1,05 g av den önskade föreningen såsom ett gult fast ämne. Detta gula fasta ämne löstes i natriumbikarbonatlösning, och den resulterande lösningen filtrerades, varpå filtratet surgjordes.

Den härvid utfällda produkten avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls 0,77 g av den önskade före- ningen med en smältpunkt av 3U0°C.

Analys: Funnet: C 56,0; H 3,7; N 3,87% Beräknat för C17H12ClNO6: C 5G,U; H 3,3; N 3,87% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- skopi. (c) Dinatrium-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-gfkinolin- 2,8-dikarboxylat. 0,629 g 6-klor-N-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-g2kinolin-2,8- díkarboxylsyra suspenderades i vatten och behandlades med 0,292 g natriumbikarbonat. Reaktionsblandningen omrördes till dess att full- ständig upplösning hade ägt rum. Den erhållna lösningen filtrerades, och filtratet behandlades med aceton. Den utfällda produkten av- skildes genom filtrering och torkades. Härvid erhölls 0,6 g av den önskade produkten.

Analys: Funnet: C U6,6; H 2,9; N 3,0; Cl 8,2% Beräknat för c c1Na2No6 (7,h% H20: C Ä6,6; H 3,1; N 3,1; Cl 7,9% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- l?H1O skopi.

Exempel 2. Dinatrium-6-metoxi-H-oxo-10-propy1-UH-pyrano¿3,2-52- kinolin-2,8-dikarboxylat. (a) Ety1-6-metoxi-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano- [3,2-gfkinolin-2-karboxylat. 451 071 H2 0,053 g natriumhydrid (502-ig dispersion i olja) tvättades med torr eter och suspenderades därefter i 10 ml torr dimetylformamid i en atmosfär av torr kvävgas. 0,39 g etyl-8-metoxikarbonyl-U,6- dioxo-10-propyl-HH,6H-pyranofiš,2-gfkinolin-2-karboxylat löstes i 20 ml torr dimetylformamid, varpå den erhållna lösningen sattes droppvis och under omrörning till den ovan framställda natriumhyd- ridsuspensionen. Den resulterande blandningen omrördes vid rums- temperatur under 2 timmar, varpå 0,23 ml jodmetan tillsattes dropp- vis och omrörningen fortsattes vid rumstemperatur under ytterligare 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten och extra- herades med etylacetat. Etylacetatextraktet torkades över magnesium- sulfat och filtrerades, varpå de flyktiga ämnena avlägsnades i va- kuum. Man erhöll härvid ett gult fast ämne, vilket omkristallise- rades i en blandning av xyklohexan och dikloretan. Härvid erhölls 0,2 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 180-18200. (b) 6-metoxi-H-oxo-10-propyl-UH-pyranolä,2-gfkinolin-2,8- dikarboxylsyra. 2,355 g av den i steg (a) framställda produkten suspenderades i H00 ml återflödeskokande metanol under omrörning, varpå 122 ml 0,1N natriumhydroxídlösning tillsattes droppvis. Reaktionsbland- ningen kokades under âterflöde i ytterligare 5 minuter efter avslu- tad tillsättning, varefter den kyldes och hälldes i 500 ml vatten.

Den resulterande blandningen surgjordes, och den härvid utfällda produkten avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och tor- kades. Man erhöll härvid 1,7 g av bis-syran.

Den erhållna bis-syran (1,7 g) suspenderades i 100 ml vatten och behandlades med 0,8 g natriumbikarbonat. Lösningen filtrerades, och filtratet frystorkades, varvid man erhöll 1,2 g av bis-natrium- saltet. Detta salt renades genom högtrycks-vätskekromatografi (om- vänd fas) med användning av en blandning av metanol och en vatten- lösning av ammoniumacetat såsom elueringsmedel. Produkten, vilken erhölls såsom en lösning av ammoniumsaltet, behandlades med salt- syra, och den utfällda bis-syran avskíldes genom filtrering, tvätta- des med vatten och torkades. Man erhöll härvid 0,ü88 g av den önskade föreningen, vilken smälte vid 273°C under sönderdelning. (c) Dinatrium-6-metoxi-N-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-gY- kinolin-2,8-dikarboxylat. 0,fl0B g av den i steg (b) framställda produkten löstes i 80 ml vatten innehållande 0,192 g natriumbikarbonat. Den erhållna lös- ningen filtrerades, och filtratet frystorkades. Härvid erhölls 451 071 H3 0,U25 g av den önskade produkten.

Analys: Funnet: C U6,1; H N,5; N 2,S% Beräknat för C18H13Na2NO7(1H,6% H2O): C ü6,1; H U,U; N 3,0% Exempel 3. 6-metylamino-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) Dimetyl-1-(H-acetyl-3-hydroxi-2-propylfeny1)aminofumarat.

En lösning av 19 g U-amino-2-hydroxi-3-propylacetofenon och 1U,5 ml (16,8 g) dímetylacetylendikarboxylat i 200 ml etanol koka- des under återflöde i 7 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades därpå genom avdunstning, varvid man erhöll 36,U g av den önskade förening- en såsom en olja. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och masspektrum. (b) Metyl-6-acetyl-7-hydroxi-8-propyl-H-oxo-üH-kinolin-2- karboxylat. 30 g av den i steg (a) framställda produkten sattes till 300 ml återflödeskokande difenyleter. Reaktionsblandningen kokades under återflöde i ytterligare 5 minuter efter avslutad tillsättning, var- på den kyldes och hälldes i en stor volym petroleumeter (kokpunkt 60-8000). Den utfällda produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med petroleumeter och torkades. Härvid erhölls 20 g av ett brunt fast ämne, vilket omkristalliserades i en stor volym cyklohexan. Den resulterande produkten hade en smältpunkt av 169- 17o°c. (c) Metyl-6-acetyl-U-klor-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxylat. 3 g (0,0099 mol) av den i steg (b) framställda produkten löstes i 50 ml torr bensen. Efter tillsättning av 2,5 ml fosforylklorid kokades den resulterande blandningen under âterflöde i 1 timme.

Reaktionsblandningen kyldes därefter, hälldes i vatten och extra- herades med eter. Eterextraktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man er- höll 2,8 g av ett gulbrunt fast ämne. Efter omkristallisering i cyklohexan erhölls gula nålar med en smältpunkt av 163-16U°C. (d) 6-acetyl-7-hydroxi-N-metylamino-8-propylkinolin-2-karboxyl- syra. 8,9 g av den i steg (c) framställda produkten behandlades med 100 ml av en 33%-ig (vikt-%) lösning av metylamin i etanol, varpå reaktionsblandníngen upphettades i en autoklav vid 10000 under 17 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och hälldes i en blandning av 451 071 HH vatten och etylacetat. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 9,0 g N-metyl-7-hydroxi-U-metylamino-6- LK1-metylimino)etylf-8-propylkinolin-2-karboxamid. . 7,0 g av den erhållna amiden behandlades med 350 ml 70%-ig svavelsyra, varpå blandningen kokades under återflöde i H5 minuter.

Reaktionsblandningen kyldes sedan, och en vattenlösning av ammoniak tillsattes under iskylning till pH 7. Den bildade gelatínösa pro- dukten avskildes genom filtrering, tvättades grundligt med vatten och torkades. Härvid erhölls 6,U g av den önskade föreningen. (e) Etyl-6-acetyl-7-hydroxi-Ä-metylamino-8-propylkinolin-2- karboxylat.

En lösning av 6,U g av den i steg (d) erhållna orena produkten i 500 ml etanol, som i förväg hade mättats med vätekloridgas, koka- des under återflöde i 1 timme. Reaktionsblandningen kyldes därefter, gjordes basisk med 880 ammoniak och extraherades med etylacetat.

Etylacetatextraktet tvättades med vatten och torkades över magnesium- sulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 8,0 g av ett gult fast ämne, vilket omkristalliserades i etanol. Härvid erhölls 3,8 g gula nålar med en smältpunkt av 219-220°C. (f) Dietyl-6-metylamíno-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-g7kino- lin-2,8-dikarboxylat. 3,6 g av den i steg (e) erhållna produkten och lä g dietyl- oxalat löstes i 150 ml torr dimetylformamid, och den erhållna lös- ningen sattes i kvävgasatmosfär och under omrörning till en suspen- sion av 2,3 g etertvättad natriumhydrid (SOZ-ig dispersion i olja) i 120 ml torr dimetylformamid. Reaktionsblandningen omrördes under 2ü timmar och hälldes därefter i vatten. Efter surgörning med is- ättika extraherades med etylacetat, och etylacetatextraktet tvätta- des med vatten och torkades. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll en olja, vilken löstes i 300 ml etanol, som i förväg hade mättats med vätekloridgas. Den resulterande lösningen kokades under återflöde i 15 minuter. Reaktionsblandningen kyldes sedan och gjor- des basisk med 880 ammoniak. Det utfällda fasta ämnet avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls U,1 g produkt, som omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 2,9 g kristallin produkt med en smältpunkt av 235-23700. (g) Dinatrium-6-metylamino-H-oxo-10-propyl-UH-pyrano[É,2-g?- kinolin-2,8-dikarboxylat.

En lösning av 1,932 g av den i steg (f) erhållna produkten i 451 D71 H5 200 ml metanol kokades under återflöde och under omrörning, samti- digt som 9,38 ml N natriumhydroxidlösning tillsattes droppvis. Ef- ter avslutad tillsättning kokades reaktionsblandningen under åter- flöde och under omrörning i ytterligare 2 timmar, varpå den.kyldes och filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet. Den resul- terande återstoden löstes i 100 ml vatten, och lösningen filtrerades.

Filtratet behandlades med en stor volym aceton till dess att utfäll- ningen var fullständig. Det bildade bis-natriumsaltet avskildes genom filtrering och torkades. Härvid erhölls 1,55 g produkt.

Analys: Funnet: C U9,7; H ü,5; N 6,U% Beräknat för C18H1uNa2N206 (8,0% H20) C ü9,7; H M,1% N 6,H% Exempel H. 6-etyltio-H-oxo-10-propyl-NH-pyrano[É,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylsyra. (a) metyl-6-acetyl-N-ety1tio-7-hydroxi-8-propylkinolin-2- karboxylat.

En lösning av 1,0 g metyl-6-acetyl-Ä-klor-7-hydroxi-8-propyl- kinolin-2-karboxylat i 50 ml torr dimetylformamid sattes droppvis till en omrörd lösning av natriumtioetoxid [framställd genom till- sättning av 0,773 g etantiol till 0,6 g natriumhydrid (50% i olja) i 30 ml dimetylformamid under kvävgasatmosfärf. Den purpurfärgade lösningen omrördes under 2 timmar, hälldes i etylacetat och surgjor- des med utspädd saltsyra. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des med vatten och med natriumbikarbonatlösning och torkades där- efter. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 0,8 g av den önskade föreningen, vilken omkristalliserades i cyklohexan. Härvid erhölls 0,52 g gula nålar med en smältpunkt av 193-19500. (b) Etyl-6-etyltio-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano- ÅÉ,2-glkinolin-2-karboxylat. 2,7 g av den i steg (a) erhållna produkten omvandlades till den ovan angivna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 3 (f). Härvid erhölls 2,35 g av den önskade föreningen såsom ett ljusgult fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NHR- spektrum och masspektrum. (c) Dinatrium-6-etyltio-U-oxo-10-propyl-BH-pyrano[É,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylat. 1,958 g av den i steg (b) erhållna produkten omvandlades till den ovan angivna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 3 (b). Man erhöll 1,3 g produkt. 451 071 H6 Analys: Funnet: C 51,1; H U,1; N 2,9; S 6,95 Beräknat för C19H15Na2NO6S'H20: C 50,8; H 3,8; N 3,1; S 7,1% Exempel 5. Diety1-6-klor-ü-oxo-10-propyl-UH-pyranoÃÉ,2-g2- kinolin-2,8-dikarboxylat.

En lösning av 1,0 g metyl-6-acetyl-U-klor-7-hydroxi-8-propyl- kinolin-2-karboxylat och 3,7 ml dietyloxalat i 25 ml torr dimetyl- formamid sattes till en suspension av 0,65 g etertvättad natrium- hydrid (50S~ig dispersion i olja) i 25 ml torr dimetylformamid under omrörning i kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen omrördes under 5 timmar vid rumstemperatur och hälldes därefter i etylacetat. En vattenlösníng av ättiksyra tillsattes, och det organiska skiktet avskildes, tvättades grundligt med vatten och torkades. Lösnings- medlet avdunstades, och den erhållna återstoden löstes i 100 ml torr dioxan. Torr vätekloridgas leddes genom den erhållna lösningen under en tid av 20 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i etylacetat, tvättades grundligt med vatten, därefter med mättad natriumbikarbonat- lösning och sedan på nytt med vatten, varpå den slutligen torkades.

Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden revs med petroleumeter (kokpunkt H0-6000). Härvid erhölls 0,9 g av den önskade föreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NHR-spektrum och masspektrum.

Produkten omvandlades till den fria syra och till dinatriumsaltet med användning av de metoder som beskrives i exempel 1 (b) och 1 (c).

Exempel 6. 6-brom-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-g]kinolin~2,8- díkarboxylsyra. (a) Dimetyl-H,6-dioxo-10-propyl-UH,6H-pyranofä,2-å7kin01ifl' 2,8-dikarboxylat.

En uppslamning av 9,0 g (0,026 mol) H,6-dioxo-10-propyl-UH,6H- pyrano[É,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra i 300 ml metanol kokades under återflöde och under omrörning under en tid av H5 minuter, och under denna tid infördes torr vätekloridgas i blandningen. Sedan reaktíonsblandningen fått stå vid rumstemperatur över natten uppre- pades den ovan beskrivna behandlingen under ytterligare 2 timmar.

Efter kylning av reaktionsblandningen avfiltrerades olösligt material, som tvättades med metanol och eter och torkades. Härvid erhölls 6,H g av den önskade föreningen såsom ett gult fast ämne (utbyte 66%). Produktens struktur bekräftades med hjälp av masspektrum och NMR-spektrum. (b) Dimetyl-6-brom-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-gZkinolin- 2,8-dikarboxylat. 451 071 U7 En lösning av 5,5 g (0,01U8 mol) av den i steg (a) erhållna dimetylestern och 8,5 g (0,0296 mol) fosforylbromíd i 300 ml 1,2- dikloretan kokades under âterflöde och under omrörning i 3 timmar.

Efter kylning hälldes lösningen i metanol, varpå den resulterande blandningen indunstades till torrhet. Återstoden löstes i etylace- tat, och den resulterande lösningen tvättades med vatten, med ut- spädd natriumvätekarbonatlösning och på nytt med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett skärt fast ämne. Detta fasta ämne renades genom kromatografi på kiseldioxid, varvid man erhöll U,5 g (utbyte 70%) av den önskade produkten såsom ett mattgult fast ämne med en smältpunkt av 179-18o°c. (c) 6-brom-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-g2kinolin-2,8-di- karboxylsyra.

En lösning av 3,8 g (8,75 mmol) av den i steg (b) erhållna dimetylestern omvandlades till den ovan angivna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 2 (d). Man erhöll 2,U g produkt såsom ett gult fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av masspektrum och NNR-spektrum.

Analys: Funnet: C ü9,0; H 3,ü; N 3,05% Beräknat för C17H12BrNO6.åH20: C ß9,1; H 3,15; N 3,37% (d) Dinatrium-6-brom-H-oxo-10-propyl-NH-pyranolä,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylat. 2,166 g (5,22 mmol) av den i steg (c) erhållna produkten sattes långsamt till en lösning av 0,876 g (10,UU mmol) natriumbikarbonat i 35 ml vatten. Den resulterande lösningen filtrerades, och filtra- tet frystorkades. Härvid erhölls 2,23 g av det önskade saltet så- som ett brunt fast ämne (utbyte 93%)- Produktens struktur bekräf- tades med hjälp av NMR-spektrum.

Analys: Funnet C UU,1; H 2,9; N 2,7% Beräknat för c17H1OBrNNa2o7 (3,6% H2o): C H3.7; H 2,56; N 3,0% Exempel 7. Dinatrium-6-mety1-U-oxo-10-propyl-HH-pyranoÄÉ,2-gf- kinolin-1,8-dikarboxylat. (a) (3)-2-(Ä-acetyl-3-hydroxi-2-propyl)fenylamino-H-oxcpentan- syra. 37,2 g U-amino-2-hydroxi-3-propylfenyletanon smältes på ett ångbad, och till den erhållna smältan sattes 20,0 g E-H-oxo-pent- 451 071 M8 2-ensyra. Reaktíonsblandningen upphettades på ângbadet under 15 mi- nuter, och härvid bildades 53 g av den önskade föreningen i oren form. 1 g av produkten omkristalliserades i etylacetat och torkades under förminskat tryck vid 70°C under 5 timmar. Härvid erhölls 0,2 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 1ü6-1U8°C. (b) 6-acetyl-7-hydroxi-U-metyl-8-propylkinolin-2-karboxylsyra.

Till 50,0 g av den i steg (a) erhållna produkten i finmald form sattes 500 ml polyfosforsyra under kraftig omrörning. Blandningen upphettades på ett ângbad under 15 minuter och hälldes därefter i en blandning av isvatten och etylacetat. Den resulterande bland- ningen omrördes under 1 timme, varefter den extraherades med etyl- acetat och tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning. Bikarbo- natlösningen surgjordes och extraherades med etylacetat. Etylacetat- extraktet torkades över magnesiumsulfat och filtrerades. De flyk- tiga ämnena avlägsnades i vakuum, varvid man erhöll 16,5 g av den önskade föreningen i oren form. 1 g av produkten omkristallisera- des i etanol, varvid man erhöll 0,7 g ren förening i form av orange- färgade nålar med en smältpunkt av 125-127°c. (c) Ety1-6-acetyl-7-hydroxi-U-metyl-8-propylkinolin-2-karboxylat. 6,5 g av den i steg (b) erhållna produkten löstes i 500 ml torr etanol. Torr vätekloridgas bubblades genom den resulterande lösningen till dess att en mättad lösning erhölls. Denna lösning upphettades på ett ångbad under 1,5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten och extraherades med eter. Eterskiktet tvät- tades med vatten och med mättad natriumbikarbonatlösning, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades. Vid partiellt avlägsnande av lösningsmedlet kristalliserade ett gult fast ämne i lösningen.

Detta fasta ämne avfiltrerades, varvid man erhöll 1,1 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 150-15100. (d) Dietyl-6-metyl-N-oxo-10-propyl-HH-pyrano[5,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylat. 0,8 g natriummetall sattes till 100 ml torr etanol, varpå blandningen värmdes på ett ångbad till dess att reaktionen var av- slutad. Till den sålunda framställda natriumetoxidlösningen sattes snabbt en suspension av U,9 g av den i steg (c) erhållna produkten och 8,5 ml dietyloxalat i 250 ml torr etanol. Upphettningen fort- sattes under 15 minuter, varefter blandningen hälldes i vatten, surgjordes med utspädd saltsyra och extraherades med kloroform.

Kloroformextraktet torkades över magnesiumsulfat och filtrerades, varpå det flyktiga materialet avlägsnades i vakuum. Härivid er- hölls en olja. 451 071 H9 250 ml av en mättad etanollösning av väteklorid sattes till oljan, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 30 minuter. Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten och extra- herades med etylacetat. Etylacetatskiktet torkades över magnesium- sulfat och filtrerades. Efter avlägsnande av flyktigt material i vakuum erhölls ett orangebrunt fast ämne. Detta ämne renades kro- matografiskt med användning av silikagel såsom stationär fas och en blandning av lika volymdelar petroleumeter (kokpunkt H0-6090) och dietyleter såsom elueringsmedel. Den härvid erhållna produkten om- kristalliserades i petroleumeter (kokpunkt 80-100°C), varvid man er- höll 0,8 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 165-16800. (e) 6-metyl-U-oxo-10-propyl-HH-pyranoÄÉ,2-g]kinolin-2,B-di- karboxylsyra.

Till en omrörd lösning av 0,9H72 g av den i steg (d) erhållna produkten i 200 ml etanol sattes på ett ångbad H8,8 ml 0,105M NaOH- lösning. Upphettningen fortsattes under 1,5 timmar. Reaktions- blandningen filtrerades sedan, och flyktigt material avlägsnades under förminskat tryck. Den resulterande oljan löstes i 50 ml des- tillerat vatten, varpå ett överskott av aceton tillsattes för ut- fällning av bis-natriumsaltet. Detta salt löstes i vatten, och den erhållna lösningen surgjordes och extraherades med etylacetat. Etyl- acetatskíktet torkades över magnesiumsulfat och filtrerades, och det flyktiga materialet avlägsnades under förminskat tryck. Härvid er- hölls 0,3 g av den önskade föreningen i ren form; smältpunkt 252- 25u°c. (f) Dinatrium-6-metyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-gJkino- lin-2,8-dikarboxylat. 1,0 g av den i steg (d) erhållna produkten omvandlades till 0,75 g av den ovan angivna föreningen enligt den metod som beskrivits i exempel 3 (g).

Analys: Funnet . C 52,3; H 3,9; N 3,"1% Beräknat för C18H13NNa2O6.1,5 mol H20 (6,6%): C 52,hš H 3,9; N 3,"% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NHR-spektro- skopi.

Exempel 8. N,6-díoxo-10-propyl-UH,6H-pyranofö,2-gfkinolin- 2,7-dikarboxylsyra. (a) dietyl-N,6-dioxo-10-prooyl-HH,6H-pyranofš,2-gfkinolin- 2,7-dikarboxylat. 451 Û71 'JO En blandning av 1,5 g (D,0O5U5 mol) etyl-7-amino-U-oxo-8-propyl- UH-1-bensopyran-2-karboxylat, 1,17 g (1,1 ml; 0,005N5 mol) dietyl- etoximetylenmalonat och 20 ml torr toluen upphettades på ett ång- bad under omrörning i 16 timmar. Ytterligare 0,5 ml dietyletoxi- metylenmalonat tillsattes därefter, varpå reaktionsblandningen ko- kades under återflöde i 20 timmar. De flyktiga ämnena avlägsnades genom avdunstning, och återstoden sattes på en tid av 5 minuter till UD mol förvärmd difenyleter vid 25°C. Den erhållna blandningen kokades under återflöde i 1 timme, varpå den fick svalna och hälldes i petroleumeter (kokpunkt H0-60°C). Det olösliga materialet avfilt- rerades, tvättades med petroleumeter (kokpunkt = HO-60°C), kokades med eter och kristalliserades i etanol. Man erhöll härvid 0,38 g av den önskade föreningen såsom ett ljusbrunt fast ämne meden smält- punk: av 232-23u°c. (b) N,6-dioxo-10-propyl-UH,6H-pyranofä,2-g]kinolin-2,7-di- karboxylsyra.

En lösning av 2,95 g (0,007H mol) av den i steg (a) erhållna produkten och 25 ml 47%-ig vattenlösning av vätebromid i 100 ml isättika kokades under âterflöde i 6 timmar och fick sedan svalna.

Härvid erhölls två satser av den önskade föreningen såsom ett matt- gult fast ämne (2,29 g). Det fasta ämnet torkades noggrant i vakuum för avlägsnande av kvarvarande ättiksyra. Produktens struktur be- kräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (c) Dinatrium-N,6-dioxo-10-propyl-UH-6H-pyranolö,2-g]kinolin- 2,7-dikarboxylat. 1,5 g (0,00U37 mol) av den i steg (b) erhållna disyraprodukten omvandlades till dínatriumsaltet enligt den metod som beskrivas i exempel 1 (c). Man erhöll 1,22 g av dinatriumsaltet såsom ett matt- gult pulver.

Analys: Funnet: C 50,0; H 3,7; N 3,2% Beräknat för c17n11NNa2o7(5,1% fl2o)c 50,0; H 3,3; N 3,H% Exempel 9. Dinatrium-6-klor-U-oxo-7,10-dipropyl-UH-pyrano- få,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat. (a) Dietyl-U,6-dioxo-10-propyl-UH,6H-pyrano[3,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylat. 3,9 g U,6-dioxo-10-propyl-NH,6H-pyrano[3,2-g]kino1in-2,8-di karboxylsyra omvandlades till den ovan angivna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 6 (a), varvid etanol användes i stäl- let för metanol. Man erhöll 3,0 g av den önskade föreningen såsom 451 D71 51 ett gult pulver med en smältpunkt av 211-213°C. (b) Dietyl-U-oxo-6-(prop-2-enyloxi)-10-propyl-ÄH-pyrano[É,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylat.

En blandning av 3,0 g av den i steg (a) erhållna produkten, 1,6 g vattenfritt kaliumkarbonat och 1,26 g (0,902 ml) allylbromid i torr dímetylformamid omrördes under 17 timmar. Reaktionsbland- ningen hälldes i vatten, och den utfällda produkten avfiltrerades och torkades. Härvid erhölls 3,0 g ljusgul produkt med en smältpunkt av 151-155°c. (c) Dietyl-Ä,6-dioxo-7-(2-propenyl)-10-propyl-HH,6H-pyrano- få,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat.

En lösning av 0,5 g av den i steg (b) erhållna produkten i 5 ml dietylanilin kokades under âterflöde i 1,5 timmar. Reaktions- blandningen kyldes och hälldes i petroleumeter (kokpunkt 60-8000) och den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades grundligt med petroleumeter och torkades. Efter omkristallisering i etanol erhölls 0,1ü g gula kristaller med en smältpunkt av 137-13900. (d) Dietyl-U,6-díoxo-7,10-dipropyl-HH,6H-pyranoLÉ,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylat. 0,5 g av den i steg (c) erhållna produkten löstes i 50 ml eta- nol, behandlades med 0,1 g 5% Pd/C och hydrerades vid ett tryck av 3 atmosfärer till dess att vätgasupptagningen upphörde. Reaktions- blandningen filtrerades, och filtratet indunstades till torrhet.

Härvid erhölls 0,ü g av den önskade produkten. Efter omkristalli- sering i vattenhaltig etanol hade produkten en smältpunkt av 127- 13o°c. (e) Dietyl-6-klor-U-oxo-7,10-dipropyl-HH-pyranolß,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylat.

En lösning av 1,8 g av den i steg (d) erhållna produkten i 100 ml torr bensen behandlades med 1,12 ml fosforoxiklorid, varpå reaktionsblandningen kokades under återflöde i 6 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes sedan, behandlades med etylacetat och tvät- tades grundligt med vatten. Det organiska skiktet avskildes och torkades, och lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls 1,7 5 återstod. Efter omkristallisering i petroleumeter (kokpunkt = 60- 80°C) erhölls 1,16 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 1u5-1u7°c. (f) 6-k1or-u-oxo-7,10-aipropyi-HH-pyranoiä,2-gikinoiin-2,8- dikarboxylsyra. 28,9 ml 0,1N natriumhydroxidlösning sattes droppvis under om- 451 071 52 rörning och på en tid av 15 minuter till en lösning av 0,6U6 g av den i steg (e) erhållna produkten i 100 ml återflödeskokande meta- nol. Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under om- rörning under ytterligare 3 timmar, varefter lösningen filtrerades och filtratet indunstades. Återstoden löstes i 100 ml vatten, och den erhållna lösningen surgjordes. Den härvid utfällda syran av- skildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll O,ü g av den önskade produkten. Efter omkristalliseríng i etylacetat erhölls 0,2U g produkt, som smälte vid 20U°C under sön- derdelning. (g) Dinatrium-6-klor-U-oxo-7,10-dipropyl-UH-pyranolä,2-g2- kinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (f) erhållna produkten omvandlades till 0,668 g av den önskade produkten enligt den metod som beskrives i exempel 3 (g).

Analys: Funnet: C U9,03; H U,27; N 2,96; Cl 7,2Ä% Beräknat för C 6ClNNa206 (8,53% H20): C N9,03; H H,22; N 2,86; Cl 7,25% De i stegen (b), (c) och (d) erhållna produkterna kan hydroly- seras till motsvarande fria syror.

Exempel 10. 7-klor-5-metoxi-U-oxo-UH-pyranojä,2-g]kinolin- 2o"1 2,9-dikarboxylsyra. (a) N-(3-acety1-2-hydroxi-U-metoxifenyl)acetamid. 12,9 g 1-(3-amino-2-hydroxi-6-metoxifenyl)etanon sattes till en blandning av 3 ml ättiksyra och 20 ml vatten, varpå den resul- terande blandningen upphettades till 60°C. Därefter tillsattes 9,5 ml ättiksyraanhydrid, och hela blandningen upphettades på ett ångbad under 30 minuter. Reaktionsblandningen hälldes i vatten och extraherades med eter. Eterskiktet torkades över magnesiumsulfat och filtrerades, varefter de flyktiga ämnena avlägsnades i vakuum.

Härvid erhölls ett gulbrunt fast ämne, vilket revs med kloroform och torkades under förminskat tryck. Man erhöll 3,7 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 160-162°C. (b) Etyl-8-amino-6-metoxi-HH-1-bensopyran-2-karboxylat. 1,H g natrium omsattes med 150 ml etanol. Den resulterande lösningen kyldes och omrördes kraftigt, och till denna lösning sattes en uppslamning av 3,5 g av den i steg (a) erhållna produkten och 5,U ml dietyloxalat i 50 ml etanol. Den resulterande bland- ningen kokades under âterflöde i 3 timmar, varpå den hälldes i vat- ten. Vattenlösningen extraherades med etylacetat, och etylacetat- extraktet tvättades med en liten mängd vatten och torkades över 451 071 53 magnesiumsulfat. Efter filtrering avlägsnades lösningsmedlet i vakuum. Denna procedur gav en olja, till vilken man satte 3 ml koncentrerad saltsyra och 100 ml etanol. Den resulterande lösning- en kokades under återflöde över natten. De flyktiga ämnena_avlägs- nades i vakuum, varvid man erhöll 2,3 g av den önskade föreningen.

Föreningens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. A (c) Dimetyl-(5-metoxi-2-etoxikarbonyl-H-oxo-UH-1-bensopyran- 8-yl)-amino-but-2-en-1,H-dioat.

Till 2,3 g av den i steg (b) erhållna produkten sattes 200 ml etanol och 1,3 ml dimetylacetylendikarboxylat. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 2D timmar. De flyktiga ämnena avlägsnades sedan i vakuum, varvid man erhöll ett klibbigt, orange- gult fast ämne, vilket revs med en blandning av petroleumeter och dietyleter. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades under för- minskat tryck, varvid man erhöll 1,8 g av den önskade föreningen.

Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (d) Metyl-5-metoxi-2-etoxikarbonyl-U,7-dioxo-HH,7H-pyrano- [å,z-rjkinolin-ækarboxyiat .

Till 50 ml återflödeskokande difenyleter sattes 1,8 g av den i steg (c) erhållna produkten. Återflödeskokningen fortsattes un- der 5 minuter, varefter blandningen fick svalna. Lätt petroleum- eter tillsattes, och den utfällda produkten avfiltrerades under förminskat tryck och tvättades med en liten mängd dietyleter. Här- vid erhölls 1,0 g av den önskade föreningen i oren form. Det orena fasta ämnet revs med en varm blandning av etylacetat och kloroform, varefter det fasta ämnet avfiltrerades under förminskat tryck och torkades. Materialet omkristalliserades i toluen och torkades i vakuum vid 89°C över fosforpentoxid under H timmar. Härvid erhölls 0,2 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 260-26l°C. (e) Etyl-7-klor-5-metoxi-9-metoxikarbonyl-H-oxo-UH-pyrano- ÄÉ,2-hfkinolin-2-karboxylat.

Till en omrörd lösning av 1 g av den i steg (d) erhållna pro- dukten i torr dikloretan sattes 1 ml fosforylklorid, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 7 tim- mar. Därefter tillsattes 1 ml fosforylklorid, och omrörningen fortsattes under ytterligare 2 dygn. Innehållet i kolven hälldes försiktigt i vatten och extraherades med kloroform. Kloroform- skiktet behandlades med träkol och torkades över magnesiumsulfat. 451 071 SH En liten mängd silikagel sattes till filtratet, vilket därefter fíltrerades på nytt. De flyktiga ämnena avlägsnades i vakuum, var- vid man erhöll 0,H g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMB- spektroskopi och mass-spektroskopi. (f) 7-k1or-5-metoxi-H-oxo-UH-pyranofiš,2-hfkinolin-2,9-di- karboxylsyra.

Till en lösning av 2,6 g av den i steg (e) erhållna produkten i 20 ml isättika sattes 5,2 ml koncentrerad saltsyra, varpå den resulterande blandningen upphettades på ett ångbad under 3 timmar.

Under denna tid kristalliserade långsamt ett fast ämne i lösningen.

Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, och det kristalli- serade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades tre gånger med isätti- ka och två gånger med dietyleter. Det resulterande ljusgula fasta ämnet torkades över natriumhydroxidpelletar vid 90°C underförminskat tryck (1 mm Hg) under 2,5 timmar. Härvid erhölls 0,8 g av den önskade föreningen. Föreningens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi. (g) Dinatríum-7-klor-5-metoxi-U-oxo-UH-pyrano[É,2-h]kinolin- 2,9-dikarboxylat. 0,7316 g av den i steg (f) erhållna produkten suspenderades i vatten. Suspensionen behandlades med O,U5 g natriumbíkarbonat och omrördes till dess att fullständig upplösning ägde rum. Lösningen behandlades med ren aceton och kyldes. Den utfällda produkten av- skildes genom filtrering och torkades under förminskat tryck vid 80°C under U timmar. Härvid erhölls 0,38 g av den önskade produk- ten.

Analys: Funnet: C U3,3; H 2,0H; N 3,2; Cl 8,U% Beräknat för C15H6ClNa2NO7 (5,26% H2O): c 143,3; H 2,1; N 3,14; c1 8,57% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- skopi.

Exempel 11. 6-klor-ü-oxo-10-(prop-2-eny1)-UH-pyranoÃÉ,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) Ety1-8-(prop-2-enyl)-7-amino-U-oxo-UH-bensopyran-2- karboxylat. 20 g 1-(ü-acetylamino-3-(prop-2-enyl)-2-hydroxífenyl)etanon och 30,95 g (28,7 ml) dietyloxalat sattes under omrörning till en i förväg framställd natriumetoxidlösning (framställd genom till- 451 071 55 sättning av 9,7 g natrium till 2ü3,U ml torr etanol).

Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under omrör- ning i 3 timmar, varpå den kyldes och hälldes i vatten. Den utfäll- da produkten extraherades i kloroform, och kloroformextraktet tor- kades och indunstades till torrhet under förminskat tryck. Det kvar* varande gula fasta ämnet löstes i 32U,5 ml nydestillerad torr etanol.

Till den erhållna lösningen sattes 3,25 ml koncentrerad saltsyra, och den resulterande reaktionsblandningen kokades under återflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i 1,5 1 vatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdunsta- des, och återstoden revs med petroleumeter (kokpunkt = BO-6000).

Härvid erhölls 19,6 g av ett brunt kristallint fast ämne. 1,0 g av den orena produkten omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll ett kristallint fast ämne med en smältpunkt av 1U2,5-1ü3°C. (b) Dimetyl-N-(2-etoxikarbonylN-oxo-8-(prop-2-enyl)-üH-1- bensopyran-7-yl)-2-aminobut-2-en-1,U-díoat.

En lösning av 18,6 g av den i steg (a) erhållna produkten och 11,95 g (10,86 ml) dimetylacetylendikarboxylat i 1U8 ml etanol kokades under återflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter till 10°C, och den bildade fällningen avskildes genom filtrering, tvättades med en liten mängd etanol och torkades. Här- vid erhölls 15,8 g av den önskade produkten. 0,9 g av produkten omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll ett kristallint fast ämne med en smältpunkt av 1U8-1U8,5°C. (c) Etyl-8-metoxikarbonyl-U,6-dioxo-10-(prop-2-enyl)-UH,6H- pyrano[É,2-gfkinolin-2-karboxylat. 14,0 g av den i steg (b) erhållna produkten sattes till 200 ml difenyleter under återflödeskokning och under omrörning. Reak- tionsblandningen kokades under âterflöde i ytterligare 5 minuter, varpå den kyldes och hälldes i 2,0 1 petroleumeter (kokpunkt = 60- 8000). Den utfällda produkten avskildes genom filtrering, torkades och omkristalliserades i etylacetat. Härvid erhölls 3,5 g av ett gult fast ämne.

Analys: Funnet: C 62,5; H 3,5; N 3,5% Beräknat för C H NO ' C 62,5; H H,7; N 3,6% 20 17 7' (d) Etyl-6-klor-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-(prop-2-enyl)-UH' pyranofä,2-g]kinolin-2-karboxylat.

En blandning av 2,9 g av den i steg (c) erhållna produkten, 451 071 56 2,33 g (1,u m1) fosroryiklorid och 17u,1 mi torr aikicrmetan koka- des under återflöde i 6 timmar. Reaktionsblandningen fick sedan svalna, varefter den indunstades till torrhet under förminskat tryck.

Den orena produkten kromatograferades på en kolonn av silikagel, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och etylacetat i volymförhållandet 15:1. Produkten omkristalliserades därefter i etylacetat. Härvid erhölls 1,12 g av den önskade produkten i form av mörkgula nålar med en smältpunkt av 197-198°C. (e) Dinatrium-6-klor-ü-oxo-10-(prop-2-enyl)-UH-pyrano[É,2-gY- kinolin-2,8-dikarboxylat. 2U,9 ml 0,1M natriumhydroxidlösning sattes droppvis under om- rörning till en återflödeskokande lösning av 0,5 g av den i steg (d) erhållna produkten i 100 ml ren metanol. Efter tillsättningen kckades reaktionsblandningen under âterflöde i ytterligare 10 minu- ter, varefter metanolen avlägsnades under förminskat tryck. Den önskade föreningen utfälldes sedan genom tillsättning av aceton.

Produkten avskildes genom filtrering och torkades i vakuum vid 60°C.

Härvid erhölls 0,37 g av ett mörkgult fast ämne.

Analys: Funnet: C H8,53; H 2,UU; N 3,0U; Cl 8,U% Beräknat för c 8c1NNa¿o6 (3,99% H2o)= C ”3,59; H 2,30; N 3,3; cl 8,7% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- skopi.

Exempel 12. H-klor-10-oxo-1OH-pyranolë,3-hIkinolin-2,8-di- karboxylsyra. (a) Ety1-5-amino-U-oxo-UH-bensopyran-2-karboxylat.

En lösning av 10 g (38,022 mmol) etyl-5-nitro-U-oxo-HH-benso- pyran-2-karboxylat i 250 ml etanol sattes till 1 g 5% Pd/C i 50 ml etanol i ett hydreringskärl. Till den erhållna blandningen sattes två droppar koncentrerad saltsyra. Den resulterande blandningen hydrerades vid ett tryck av 3 atmosfärer under 2 timmar víd rums- temperatur. Katalysatorn avfiltrerades därefter genom ett filter- hjälpmedel, vilket tvättades med kloroform. Filtratet indunstades, varvid man erhöll 8,1 g av ett gult fast ämne (utbyte 91,5%).

Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- 1131 spektrum. (b) 8-etoxikarbonyl-2-metoxikarbonyl-H,10-dioxo-UH,10H-pyra- noÄÉ,3-hfkinolin.

En blandning av 6,1 g (26,18 mmol) av den i steg (a) erhållna 451 071 57 produkten och 11 g (77,u6 mmol)-dimetyiacetyiendikarboxyiat upp- hettades i 180 ml etanol under 7 timmar. Beaktionsblandningen kyl- des därefter och utspäddes med vatten. Hälften av den ursprungliga volymen etanol avlägsnades, och den koncentrerade blandningen extra- herades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med en stor volym vatten, torkades och indunstades. Härvid erhölls 8,5 g av ett gult fast ämne (utbyte 86%). .

Det erhållna fasta ämnet (8,5 gg 22,66 mmol) sattes långsamt under omrörning till 90 ml difenyleter (förvärmd till 2H0°C) under kvävgasatmosfär. Efter avslutad tillsättning kokades reaktions- blandningen under âterflöde i 15 minuter. Reaktionsblandningen kyl- des sedan och hälldes i 200 ml petroleumeter (kokpunkt H0-60°C).

Härvid erhölls H g (utbyte 51,3%) av den önskade föreningen såsom ett ljusgrâtt fast ämne med en smältpunkt av 166-170°C. (c) 8-etoxikarbony1-U-klor-2-metoxikarbonyl-10-oxo-10H-pyrano- [É,3-hfkinolin.

En lösning av 1,3 g (3,79 mmol) av den i steg (b) erhållna pro- dukten och 0,69 ml fosforylklorid i 80 ml torr dikloretan kokades under âterflöde i 15 minuter. Reaktionsblandningen kyldes därefter och behandlades med vatten. Blandningen extraherades med diklor- etan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och in- dunstades. Härvid erhölls ett brunt fast ämne, vilket torkades i vakuum över P20 vid 50°C. Man erhöll 0,9 g av den önskade produk- ten (utbyte = 66%).

Analys: Funnet: C 55,8; H 3,53 N 3,U% Beräknat (1,1% n2o)= c 55,8; H 3,"; N 3,6% (d) Dinatrium-H-klor-10-oxo-1OH-pyranofë,3-hjkinolin-2,8- dikarboxylat. 16,N ml 0,1N natriumhydroxidlösning sattes långsamt till en kokande lösning av 1,2 g (3,6 mmol) av den i steg (c) erhållna pro- dukten i metanol. 'Efter avslutad tillsättníng kokades reaktions- blandningen under återflöde i ytterligare 15 minuter. Blandningen kyldes sedan och sattes till en stor volym aceton, varvid en fin skär fällning bildades. Denna fällning avfiltrerades och omkristal- liserades i vatten. Man erhöll 0,6 g (utbyte N65) av den önskade föreningen såsom ett ljust skärt fast ämne: Analys: Beräknat (9,75% H20)= C "også H 2»"8š N 2=75š Cl 7>3% Funnet= c uo,M; H 2,75; N 2,7; cl ?,2% 451 071 58 Exempel 13. N-(2-hydroxi-2-Åh-hydroxi-3-hydroximetylfenylf- etyl)-1,1-dimetyletylammonium-natrium-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH- pyrano[3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat. 0,28U g N-(2-hydroxi-2-[Û-hydroxi-3-hydroxímetylfenylfetyl)- 1,1-dimetylamin, 0,099? g rent natriumbikarbonat och 0,ü52 g 6-klor-N-oxo-10-propy1-HH-pyranofiä,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra innehållande 5,2% vatten sattes till 20 ml farmaceutiskt rent vat- ten, varefter blandningen omrördes till dess att fullständig upp- lösning hade ägt rum. Lösningen filtrerades och frystorkades, varvid man erhöll 0,6 g av den önskade föreningen såsom ett gult fast ämne.

Analys: Funnet: C 5U,27; H 5,72; N U,63 Cl 6,0% Beräknat för C ClN2NaO9(6,U% H2O): C 5U,3; H 5,27; N ",22; Cl 5,"% Exempel lä. Kalcium-6-klor-N-oxo-10-propyl-NH-pyrano[3,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylat. 3oH32 0,5 g dinatrium-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyranoL3,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylat löstes i 1 ml vatten, och till den erhållna lös- ningen sattes en lösning av 0,05 g vattenfritt kalciumnitrat i 5 ml metanol. Efter omrörning under 1 timme uppsamlades den bildade fäll- ningen och tvättades grundligt med vatten. Efter torkning i vakuum vid 50°C erhölls 0,27 g av den önskade föreningen såsom ett gult fast ämne.

Analys: Funnet: C U1,57; H U,03; N 3,13; C1 7,1% Beräknat för C17H10CaClNO6-5H20: C U1,57; H 0,12; N 2,85; Cl 7,2í Ešgmpel 15. 6-etylsulfinyl- (och 6-etylsulfonyl-)-U-oxo-10- propyl-UH-pyrano[3,2-glkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 0,9 g etyl-6-etyltio-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-UH- pyranoÅ3,2-gfkinolin-2-karboxylat upptogs i 50 ml diklormetan och behandlades med 2,5 g m-klorperbensoesyra. Efter omrörning vid rumstemperatur under 3 dygn avlägsnades det suspenderado fasta ämnet genom filtrering, och lösningen tvättades grundligt med mättad nat- riumbisulfidlösning, torkades och indunstades. Härvid erhölls 0,68 g av en brun återstod.

Denna återstod uppdelades i sina komponenter genom högtrycks- vätskekromatografi. Man erhöll två huvudfraktioner, nämligen 0,38 g sulfoxid och 0,22 g sulfon. De två materialens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. 451 071 59 (b) Dinatrium-6-etylsulfinyl-H-oxo-10-propyl-UH-pyrano[5,2-gZ- kinclin-2,8-dikarboxylat. 0,36 g av den i steg (a) erhållna sulfoxiden hydrolyserades en- ligt den metod som beskrives i exempel 3 (E). Härvid erhölls 0,18 g av den ovan angivna föreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och IR-spektrum. (c) Dinatrium-6-etylsulfonyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyranc¿É,2-g]- kinoiin-2,8-aikarboxyiat. n Den i steg (a) erhållna sulfonen hydrolyserades på samma sätt som anges under (b) ovan. Härvid erhölls 0,12 g av den ovan angivna föreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och IR-spektrum.

Exempel 16. 2-hydroxi-9-oxo-5-propyl-9H-pyranoíï,2-gfkinoxalin- 3,7-dikarboxylsyra. (a) 1-(U-acetylamino-2-hydroxi-5-nitro-3-propylfenyl)etanon. 58,75 g 1-(M-acetylamino-2-hydroxi-3-propylfeny1)etanon suspen- derades i 750 ml isättika, och den erhållna suspensionen behandlades med en blandning av 250 ml isättika, H8 ml ättiksyraanhydrid och 19,2 ml koncentrerad salpetersyra under kraftig omrörning. Efter 18 timmar uppsamlades det olösliga materialet och torkades i vakuum.

Härvid erhölls 29,1 g av den önskade föreningen, vars struktur be- kräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (b) Mety1-7-amino-6-nitro-U-oxo-8-propyl-HH-1-bensopyran-2- karboxylat. _ 11,5 g natrium löstes i 500 ml etanol, och till den resulte- rande lösningen sattes 28 g av den i steg (a) erhållna produkten.

Efter 5 minuters omrörning tillsattes dessutom 31,5 g dietyloxalat.

Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 3 timmar, varpå den kyldes och hälldes i en kraftigt omrörd blandning av 2 l kloroform, H00 ml vatten och 100 ml koncentrerad saltsyra. Den organiska lös- ningen torkades och indunstades, och återstoden upptogs i H00 ml etanol innehållande U ml koncentrerad saltsyra. Den resulterande lösningen kokades under âterflöde i H timmar, varefter 100 ml is- ättika och 10 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Kokningen fort- sattes sedan under ytterligare 18 timmar. Etanolen avlägsnades i vakuum, och återstoden upptogs i en blandning av 150 ml isättika, 200 ml koncentrerad saltsyra och 150 ml vatten. Den erhållna blandningen kokades under återflöde i 3 timmar.

Efter kylning av reaktionsblandningen avfiltrerades fällning- en och torkades. Fällningen suspenderades sedan i 500 ml torr 451 071 60 metanol, och den erhållna suspensionen kokades under återflöde, medan vätekloridgas leddes genom suspensionen under 1 timme. Lösningsmed- let avlägsnades i vakuum, och återstoden upptogs i etylacetat. Den resulterande lösningen torkades över kaliumkarbonat. Efter_avlägs- nande av lösningsmedlet erhölls 15,1 g av den önskade föreningen.

Produkten kristalliserades i metanol, varvid man erhöll ett gult fast ämne med en emälcpunxt av 160-161°c. 0 (c) Metyl-6,7-díamino-U-oxo-8-propyl-UH-1-bensopyran-2- karboxylat. 0,5 g av den i steg (b) erhållna produkten löstes i 150 ml etyl- acetat innehållande 5 ml isättika, och den resulterande blandningen hydrerades över 0,1 g 5% Pd/C vid ett tryck av 3 atmosfärer. Kata- lysatorn avlägsnades genom filtrering genom glasfiberpapper i kväv- gasatmosfär, och lösningsmedlet avlägsnades, först vid UOOC och sedan vid 50°C. Återstoden revs med metylenklorid, och det olösliga fasta ämnet uppsamlades och torkades. Härvid erhölls 0,125 g av ett brunt fast ämne med en smältpunkt av 221-22200. Produktens struk- tur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och Mass-spektrum. (d) Ety1-2-hydroxi-7-metoxikarbonyl-9-oxo-5-propyl-9H-pyrano- [É,2-g]kinoxalin-3-karboxylat. 0,6 g av den i steg (c) erhållna produkten suspenderades i 25 ml etanol, varefter 0,382 g dietylketomalonat tillsattes. Den re- sulterande blandningen kokades under återflöde i 18 timmar, varpå den bildade fällningen uppsamlades. Man erhöll 0,29 g produkt, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. %zd' DMSO: 1,0 (BH, t), 1,1! (BH, t), 1,6 (21-1, m), 3,0 (21-1, t), H,0 (BH, S), U,N (2H, kv), 6,95 (1H, e), 8,2 (1H, s).

Es: M* = 386, BP 283. (e) Dinatríum-2-hydroxi-9-oxo-5-propyl-9H-pyranoÄ3,2-g]kinoxa- lin-3,7-dikarboxylat. 0,H98 g av den i steg (d) erhållna produkten suspenderades un- der omrörning i 200 ml återflödeskokande metanol. Man tillsatte därefter droppvis 25,8 ml av en 0,1N NaOH-lösning. Efter 18 timmar avlägsnades metanolen i vakuum, och den vattenhaltiga återstoden kyldes i is. Den resulterande fällningen bortkastades. Vattenlös- ningen utspäddes med 200 ml aceton, och den härvid bildade fäll- ningen uppsamlades och torkades. Fällningen löstes i en liten mängd vatten och frystorkades. Härvid erhölls 0,25 g av ett rödbrunt pul- ver. 451 D71 61 Analys: Beräknat för C16H10N2Na207(13,üU% H2O): C U2,85: H 3,7U; N 6,25% Funnet: C U2,85; H 3,65; N 5,81% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NHR-spektrum.

Exempel 17. 10-klor-1-oxo-1H-pyran0ÄÉ,2-flfkinolin-3,8-dikarboxyl- syra. (a) Etyl-metyl-10-hydroxi-I-oxo-1H-pyrano[3,2-fl?kinolin-3,8- dikarboxylat.

En lösning av 3,9 g (16,7 mmol) etyl-6-amino-U-oxo-üH-1-benso- pyran-2-karboxylat och 2,8H g (20 mmol) dimetylacetylendikarboxylat i 70 ml etanol kokades under återflöde i 2 timmar. Lösningen kyldes därpå, och lösningsmedlet avlägsnades på en roterande indunstare, varvid ett grönt fast ämne erhölls.

Detta fasta ämne sattes på en enda gång till 50 ml âterflödesko- kande difenyleter, varpå kokningen fortsattes under 25 minuter.

Reaktionsblandningen kyldes därefter och hälldes i en blandning av 25 ml dietyleter och H0 ml petroleumeter (kokpunkt M0-G0°C). Det bildade bruna fasta ämnet avfiltrerades och omkristalliserades i klo- roform. Härvid erhölls 2,9 g (utbyte 50,6%) av den önskade förening- en såsom ett mörkgrönt fast ämne med en smältpunkt av 2U7-2ü8,5°C. (b) Etyl-metyl-10-klor-1-oxo-1H-pyranofß,2-f]kinolin-3,8- dikarboxylat. 1,35 g (3,9 mmol) av den i steg (a) erhållna produkten suspende- rades i dikloretan och behandlades med 0,9 g (7,5 mmol) tionylklo- rid och U droppar dimetylformamid. Reaktionsblandningen kokades un- der återflöde i 6 timmar, varvid ytterligare 0,2 ml tionylklorid tillsattes efter 3 timmar. Reaktionsblandningen indunstades sedan till torrhet, och återstoden revs med eter. Härvid erhölls 1,35 g (utbyte 96%) av ett mattgult fast ämne med en smältpunkt av 19300.

Föreningens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. (c) 10-klor-1-oxo-1H-pyranoÄÉ,2-fl]kinolin-3,8-dikarboxylsyra.

En lösning av 300 mg (0,83 mmol) etyl-metyl-10-klor-1-oxo-1H- pyrano[É,2-flfkinolin-3,8-dikarboxylat i 30 ml metanol kokades under återflöde. Till den âterflödeskokande lösningen sattes droppvis un- der omrörning och på en tid av 1,5 timmar 16,6 ml (1,66 mmol) 0,1M vattenlösning av natriumhydroxid. Efter avslutad tillsättning ko- kades reaktionsblandningen under återflöde i ytterligare 2 timmar, varefter den kyldes och hälldes i en utspädd vattenlösning av väte- klorid. Det bildade bruna fasta ämnet avfiltrerades och torkades i 451 071 62 en vakuumugn över natriumhydroxidpastiller. Härvid erhölls 210 mg (utbyte 79%) analytiskt ren produkt, som sönderdelades vid 25300.

'HNMR (d DMSOMd' = s,u8, 8,13 (AB kv, J = 911) ;d' = 8,35 (s, 1H) ; 7,2 (s, 1H).

Exempel 18. 10-klor-U-oxo-HH-pyrano[2,5-flIkinolin-2,8-dikar- boxylsyra. (a) Etyl-7-amino-U-oxo-üH-1-bensopyran-2-karboxylat¿ En lösning av 18,U g (0,8 mol) natriummetall i 1200 ml torr etanol behandlades med 30,88 g (0,16 mol) N-(N-acetyl-3-hydroxi- fenyl)acetamid. Den erhållna blandningen omrördes under 15 minuter, varefter 58,ü g (5H,3 ml; 0,H mol) dietyloxalat tillsattes droppvis pâ en tid av 30 minuter. Den resulterande blandningen upphettades och omrördes vid 6000 under 2 timmar, varefter den kyldes och häll- des i en blandning av 600 ml kloroform, 85 ml koncentrerad saltsyra och 2000 ml vatten. Det organiska skiktet isolerades och förenades med en tvättlösning erhällen genom tvättning av vattenskiktet med kloroform. De förenade kloroformextrakten tvättades grundligt med vatten och indunstades därefter till torrhet. återstoden upp- togs i H00 ml etanol, varefter 10 ml koncentrerad HCl tillsattes.

Den resulterande lösningen kokades under återflöde i 30 minuter och indunstades sedan till torrhet. Återstoden behandlades med eter, och etanol tillsattes droppvis till dess att återstoden bör- jade stelna. Det olösliga materialet avfiltrerades och tvättades med eter. Man erhöll 20,5 g av den önskade föreningen såsom ett brunt fast ämne med en smältpunkt av 192-19H°C (utbyte 55%). Pro- duktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. (b) Dimetyl-2-(2-etoxikarbonyl-U-oxo-UH-1-bensopyran-7-yl- amino)-but-2-en-1,H-dioat.

En lösning av U,2 g (0,018 mol) av den i steg (a) erhållna produkten och 7,68 g (6,6 ml; 0,05U mol) dimetylacetylendikarboxylat i 200 ml etanol kokades under äterflöde i 3,5 timmar. Lösningsmed- let avdunstades därefter, och återstoden revs med eter. Det olös- liga materialet avfiltrerades och tvättades med eter, varvid man erhöll H,3 g av den önskade föreningen såsom ett mattgult fast äm- ne med en smältpunkt av lä?-151°C (utbyte 6N%). Produktens struk- tur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (c) Etyl-8-metoxíkarbonyl-U,10-dioxo-UH,l0H-pyranoflë,3-f7- kinolin-2-karboxylat. 1H0 ml difenyleter upphettades till 2U0°C, och 3,85 g (0,01027 451 071 65 mol) av den i steg (b) erhållna produkten tillsattes snabbt men i små portioner. Den resulterande lösningen kokades under äterflöde i 5 minuter och fick sedan svalna, varvid en gelliknande fällning bildades. Denna fällning sattes till en blandning av eter och pet- roleumeter (kokpunkt HO-6000), varpå den resulterande blandningen fick stå. Det olösliga materialet avfiltrerades, tvättades grundligt med eter och torkades i vakuum. Härvid erhölls 3,25 g av.den öns- kade föreningen såsom ett ljusbrunt pulver med en smältpunkt av 239- 2ä1°C (utbyte 92%). Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (d) Etyl-10-klor-8-metoxikarbonyl-U-oxo-HH-pyranoÄÉ,3-fi]- kinolin-2-karboxylat.

En blandning av 2,0 g (0,00583 mol) etyl-8-metoxikarbonyl-H,10- dioxo-UH,10H-pyranolë,3-fjkínolin-2-karboxylat, 1,1 ml (1,8 g; 0,01166 mol) fosforylklorid och 500 ml torr 1,2-dikloretan kokades under âterflöde i 2,5 timmar. Den resulterande lösningen fick sval- na, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades till torrhet. Återstoden revs med eter och torkades därpå, varvid man erhöll 1,1 g av den önskade föreningen såsom ett vitaktigt dunigt fast ämne med en smältpunkt av 209°C (utbyte 52%). Produktens struktur be- kräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (e) Dinatrium-10-klor-U-oxo-UH-pyranolå,3-fi7kinolin-2,8-di- karboxylat.

Den i steg (d) erhållna díestern hydrolyserades enligt den metod som beskrives i exempel 11 (e) till det ovan angivna dinatrium- saltet. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NHR-spektrum och elementaranalys.

Analys: Funnet: Cl 8,57; C 01,12; H 2,H6; N 3,19% Beräknat för C1uHuC1NNa2O6'2§H20: Cl 8,67; C Ä1,1Ä; H 2,22; N 3,U5% Exempel 19. Dinatrium-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofiš,2-gYkino- lin-2,8-dikarboxylat. (a) Metyl-6-acetyl-7-hydroxi-8--ropylkinolin-2-karboxylat. 1,0 g metyl-6-acetyl-H-etyltio-7-hydroxi-8-propylkinolin-2- karboxylat sattes till 16 g (våtvikt) Raney-nickel (i förväg tvättad med etanol) i 100 ml torr etanol, och den erhållna blandningen koka- des under âterflöde i lå timme. Katalysatorn avfiltrerades däref- ter, och filtratet indunstades till torrhet. Aterstoden revs med petroleumeter (kokpunkt H0-60°C), och det erhållna gula fasta ämnet avskildes genom filtrering. Härvid erhölls 0,6 g av den önskade 451 071 64 föreningen. Efter omkristallisering i etanol erhölls 0,2 g produkt med en smältpunkt av 110-11100. (b) Dietyl-U-oxo-10-propyl-NH-pyranofiß,2-gfkinolin-2,8-di- karboxylat. _ En lösning av 1,75 g av den i steg (a) erhållna produkten och H,38 g dietyloxalat i 50 ml torr etanol sattes under omrörning till en natriumetoxidlösning (framställd genom tillsättning av 0,35 g natrium till 50 ml torr etanol). Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under omrörning i 1 timme, varpå den kyldes och häll- des i etylacetat och utspädd saltsyra. Det organiska skiktet av- skíldes, tvättades grundligt med vatten och torkades. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden behandlades med 100 ml etanol mättad med vätekloridgas. Blandningen kokades under återflöde i 10 minuter, varpå den kyldes och hälldes i vatten. Den härvid utfällda produk- ten uppsamlades genom filtrering, tvättades grundligt med vatten och torkades. Härvid erhölls 2,5 g produkt. Efter omkristallisering i etanol erhölls 1,25 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 168-171°c. (c) U-oxo-10-propyl-HH-pyranolš,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra. 1,118 g av den i steg (b) erhållna produkten suspenderades i 100 ml metanol, och den erhållna suspensionen kokades under âterflöde och under omrörning samtidigt som 58,37 ml 0,1N natriumhydroxidlös- ning tillsattes droppvis. Efter avslutad tíllsättning kokades reak- tionsblandningen under återflöde och under omrörning i ytterligare 15 minuter, varefter blandningen kyldes, filtrerades och surgjordes.

Den utfällda produkten avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls 0,852 g av den önskade förening- en, vilken smälte vid 252°C under sönderdelning. (d) Dinatrium-U-oxo-10-propyl-ÄH-pyrano[5,2-gfkinolin-2,8- dikarboxylat. 0,629 g av den i steg (c) erhållna produkten (hemihydrat) och 0,31h5 g natriumbikarbonat omrördes i 70 ml vatten till dess att fullständig upplösning erhölls. Lösningen filtrerades, och filtra- tet frystorkades, varvid man erhöll 0,658 g av det önskade saltet.

Analys: Funnet C U8,3; H ü,1; N 3,05% Beräknat för C17H11NNa2O6'3H2O: C U8,0; H U,0; N 3,29% Exempel 20. H-oxo-6-fenoxi-10-propyl-NH-pyranofä,2-g2kinolin- 2,8-dikarboxylsyra. (a) metyl-6-acetyl-7-hydroxi-H-fenoxi-8-propylkinolin-2- karboxylat. 451 D71 65 10,0 g fenol, som hade krossats i en mortel, sattes till 0,36 g krossad kaliumhydroxid i en kolv, som var nedsänkt i ett oljebad.

Blandningen omrördes vid 60-6500 under 5 minuter, varefter 1,0 5 metyl-6-acety1-U-klor-7-hydroxi-B-propylkinolin-2-karboxylat_till- sattes. Den resulterande blandningen omrördes vid 60-6500 under 1,5 timmar, varefter fenolen avlägsnades genom vattenângdestilla- tion.

Den önskade produkten avskildes från den kvarvarande blandning- en genom filtrering och torkades därefter. Härvid erhölls 0,81 g av den önskade föreningen i form av gula kristaller med en smält- punkt av 195-19600. (b) Dietyl-U-oxo-6-fenoxi-10-propy1-NH-pyranojš,2-g]kino1in- 2,8-dikarboxylat. 0,35 g natrium löstes under omrörning i 50 ml torr etanol, och efter avslutad upplösning tillsattes 1,0 g av den i steg (a) er- hållna produkten, 2,69 g dietyloxalat och 30 ml torr etanol.

Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme och kokades sedan under äterflöde i 1,5 timmar. Reaktions- blandningen hälldes därefter på iskallt vatten och surgjordes med isättika till pH 5. Produkten extraherades med etylacetat, och etyl- acetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet av- dunstades. Härvid erhölls en röd olja, vilken löstes i 50 ml di- oxan. Genom den erhållna lösningen bubblades vattenfri väteklorid- gas under 15 minuter. Reaktionsblandningen hälldes sedan i etyl- acetat, tvättades med vatten och med natriumbikarbonatlösning och torkades. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man såsom återstod erhöll en mörkröd olja. Denna olja kristalliserades i petroleum- eter (kokpunkt H0-60°C). Efter torkning erhölls 0,6 g av den önska- de föreningen i oren form. Den orena produkten omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 0,2 g av den önskade förenirgenmed en smältpunkt av 173-178°c (föreningen smälter delvis vid 161°c). c) Dinatrium-H-oxo-6-fenoxi-10-propyl-UH-pyranoÄ3,2-g7kinolin- 2,8-dikarboxylat.

En lösning av 0,ü162 g av den i steg (b) erhållna produkten i 50 ml metanol kokades under återflöde, och samtidigt tillsattes droppvis 17,5 ml 0,1N natriumhydroxidlösning. Efter avslutad till- sättning kokades reaktionsblandningen under återflöde och under om- rörning i 15 minuter, varefter den kyldes och filtrerades. Filtra- tet indunstades till torrhet. Till återstoden 30 ml vatten, och den erhållna lösningen behandlades med aceton tills fullständig ut- 451 071 66 fällning uppnåddes. Produkten avskildes genom filtrering och torka- des. Härvid erhölls 0,22 g av den önskade föreningen.

Analys: Funnet C 55,85; H 3,8; N 2,69%_ Beräknat för C23H15NNa2O7 (6,3% H2O): C 55,85; H 5,7; N 2,8% Produktens struktur bekräftades även med hjälp av NMR-spektro- skopi.

Exempel 21. N,N'-dífenyl-6-klor-U-oxo-10-propyl-HH-pyranoL3,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxamid.

En uppslamning av 3 g dinetrium-6-klor-U-oxo-10-propyl-HH- pyrano[3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat i BO ml 1,2-dikloretan omrördes och behandlades droppvis med 0,5 ml koncentrerad svavelsyra. Där- efter tillsattes 15 ml tionylklorid och två droppar N,N-dimetylform- amid. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 3,5 timmar, varefter lösningen dekanterades från sulfatsaltet och in- dunstades. Aterstoden löstes i 30 ml 1,2-dikloretan, och den resul- terande lösningen sattes till en omrörd lösning av 20 g anilin i 80 ml 1,2-díkloretan. Den härvid erhållna blandningen fick stå un- der 0,5 timmar, varefter det utfällda materialet avfiltrerades och tvättades med petroleumeter (kokpunkt H0-6000). Spår av lösningsme- del avlägsnades i vakuum vid 50°C, och det kvarvarande pulvret revs grundligt med vatten, varpå det torkades i vakuum vid 50°C. Härvid erhölls 2,65 g av den önskade föreningen såsom ett gult pulver med en smältpunkt högre än 31500. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum.

Exempel 22. 1,10-dioxo-1H,10H-tiopyranoflš,2-fiYkinolin-3,8-di- karboxylsyra. (a) Etyl-6-amino-U-oxo-NH-1-bensotiopyran-2-karboxylat-hydro- klorid. 16,7 g H-acetamidotiofenol sattes till en lösning av 16,8 g kaliumhydroxid och 16,76 g acetylendikarboxylsyra-monokalíumsalt i 200 ml vatten. Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 2 timmar, varpå den kyldes och tvättades två gånger med etylacetat.

Blandningen behandlades med 35 ml koncentrerad saltsyra och extra- herades sedan med etylacetat. Etylacetatextraktet torkades och indunstades. Härvid erhölls 7 g av ett gult fast ämne, vilket sus- penderades under kraftig omrörning i 50 ml tetrafosforsyra som upp- hettades på ett ångbad. Efter 1 timme hälldes reaktionsblandningen i en stor volym isvatten, och den bildade fällningen uppsamlades. 451 071 67 Fällningen löstes i mättad natriumbikarbonatlösning, varpå lösningen filtrerades och filtratet surgjordes. Den härvid bildade suspensio- nen filtrerades, och den avfiltrerade fasta produkten torkades i va- kuum och suspenderades sedan i 100 ml torr etanol. Den resulterande suspensionen mättades med vätekloridgas samtidigt som den kokades under âterflöde i 1 timme. Vid kylning bildades en fällning, vilken uppsamlades och torkades i luft. Härvid erhölls 1,2 g av den önska- de föreningen såsom ett grått pulver. Produktens struktur bekräf- tades med hjälp av NHR-spektroskopi. (b) 1,10-aioxo-in,ion-tiopyranozä,2-njkinoiin-3,8-aikarboxy1- syra (metyletylestern och dietylestern). 0,71 g av den i steg (a) erhållna aminhydrokloriden suspenderades i 25 ml etanol och behandlades med 21 mg natriumbikarbonat, 0,355 g dimetylacetylendikarboxylat (DMAD) och två droppar trietylamin.

Reaktionsblandningen kokades under återflöde i 18 timmar, varefter ytterligare 0,2 ml DMAD tillsattes. Efter ytterligare 3 timmars återflödeskokning kyldes reaktionsblandningen, hälldes i 100 ml klo- roform och tvättades grundligt med vatten. Det organiska skiktet torkades och indunstades. Genom upprepad extraktion av återstoden med varm petroleumeter (100-12000) erhölls 1,3 g av en orangegul olja.

En del av denna olja (1 g) löstes i en liten volym difenyleter, och den erhållna lösningen sattes till 20 ml âterflödeskokande di- fenyleter. Efter 5 minuter kyldes blandningen och utspäddes med en stor volym petroleumeter (kokpunkt 60-80°C). Den bildade fällningen uppsamlades och kokades med petroleumeter (100-120°C). Den fasta återstoden omkristalliserades i acetonitril, varvid man erhöll 0,25 g av ett gult fluffigt fast ämne.

Med hjälp av NHR-spektroskopi och mass-spektroskopi visades, att produkten bestod av en blandning av metyletylestern och dietyl- estern i förhållandet 7:2. (c) Dinatrium-1,10-dioxo-7H,10H-tiopyranolå,2-f2kinolin-3,8- díkarboxylat.

Den i steg (b) erhållna blandade esterprodukten suspenderades i 50 ml torr metanol, och den resulterande suspensionen kokades un- der âterflöde och under kraftig omrörning samtidigt som 10,5 ml 0,1N natriumhydroxidlösning tillsattes droppvis. Efter avslutad tillsättning fortsattes återflödeskokningen under 30 minuter, varpå reaktionsblandningen kyldes, filtrerades och indunstades. Återsto- den löstes i 20 ml vatten, varpå en stor volym aceton tillsattes för 451 071 68 utfällning av produkten. Det utfällda fasta ämnet avfiltrerades pâ ett glasfíberfilter och löstes därpå omedelbart i minsta möjliga mängd vatten. Den resulterande lösningen frystorkades. Härvid er- hölls 150 mg av den önskade föreningen.

Analys: Funnet: C ü1,05; H 2,ü7; N 3,77% Beräknat för C1uH5NNa2O6S(11,9% H2O): _ C U1,01; H 2,6; N 3,U% Exempel 23. R-oxo-10-propyl-6-(1-pyrrolidino)-UH-pyrano[É,2-gY- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 6-acetyl-7-hydroxi-H-(1-pyrrolidino)-8-propylkinolin-2- karboxylsyra.

Denna förening framställdes enligt den metod som beskrives i exempel 3 (d), och strukturen bekräftades med hjälp av NMR-spektro- skopi och mass-spektroskopi. (b) Etyl-6-acetyl-7-hydroxi-U-(1-pyrrolidino)-8-propylkinolin- 2-karboxylat.

Den i steg (a) erhållna produkten omvandlades till den ovan an- givna etylestern enligt den metod som beskrives i exempel 3(e). Pro- duktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum. (c) Dietyl-U-oxo-10-propyl-6-(1-pyrrolidino)-UH-pyranojä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (b) erhållna produkten omvandlades till den ovan an- givna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 3(f). Prc- duktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. (d) Dinatrium-H-oxo-10-propyl-6-(1-pyrrolidino)-UH-pyrano- 13,2-g7kinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (c) erhållna produkten omvandlades till den ovan an- givna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 3(g).

Produkten bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. d' Dr-Iso: 0,9 (zx-x, t), 1,6 (un, m), 1,8 (an, m), 2,8 (ln-x, m), 3,6 (2H, t), 7,3 (IH, s), 7,5 (1H, s), 8,7 (1H, s).

Exempel 2U. 10-klor-1-oxo-1H-tiopyranofiä,2-fíkinolin-3,8-di- karboxylsyra. (a) Etyl-10-klor-8-metoxikarbonyl-1-oxo-IH-tiopyrano[É,2-fl7- kinolin-3-karboxylat.

En blandning av 0,3 g etyl-8-metoxikarbonyl-1,10-dioxo-1H,1OH- tiopyranofä,2-flfkinolin-3-karboxylat, 0,19 g tionylklorid och en droppe torr dimetylformamid i 25 ml torr dikloretan kokades under 451 071 69 återflöde i 2,5 timmar, varefter-ytterligare 0,2 ml tionylklorid tillsattes. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur under 72 timmar och kokades sedan under återflöde i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum, och återstoden kromatograferades på kiseldioxid med användning av kloroform såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 0,13 av den önskade föreningen såsom ett brunt fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass- spektroskopi. (b) Dinatrium-10-klor-1-oxo-1H-tiopyran0Ä3>ê\%]kinolin-3,8- dikarboxylat.

Den i steg (a) erhållna diestern hydrolyserades till det ovan angivna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 22(c).

Härvid erhölls 0,095 g av den önskade föreningen såsom ett gult fast ämne.

Analys: Funnet C 37,U6; H 2,72; N 2,03% Beräknat för C1uHuC1NNa2O5S(15,U% H2O): C 37,U6; H 3,12; N 2,6% Exempel 25. N,N'-di-5-tetrazolyl-6-klor-U-oxo-10-propyl-HH- pyrano[3,2-gïkinolin-2,8-dikarboxamid. (a) N,N'-di-5-tetrazolyl-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano- (3,2-gïkinolin-2,8-díkarboxamid-dinatriumsalt.

En uppslamning av 3 g dinatrium-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH- pyrano[3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat i 80 ml 1,2-dikloretan omrör- des och behandlades droppvis med 0,5 ml koncentrerad svavelsyra.

Därefter tillsattes 15 ml tionylklorid och två droppar N,N-dimetyl- formamid. Den resulterande blandningen kokades under âterflöde i 3,5 timmar och indunstades sedan till torrhet. Till återstoden sat- tes 50 ml 1,2-dikloretan, och den resulterande uppslamningen häll- des i en omrörd blandning av 20 ml 1,2-dikloretan, 20 ml torr pyri- din och 2,1 g 5-aminotetrazol-monohydrat. Den resulterande bland- ningen upphettades på ett ângbad under 16 timmar, varpå den indunsta- des. Återstoden revs först med dietyleter, sedan med iskyld 0,01N saltsyra och slutligen med vatten. Det olösliga materialet uppslam- mades därefter i 15 ml vatten och behandlades med 0,55 E fast nat- riumbikarbonat. Härvid bildades en nästan fullständig lösning, vil- ken filtrerades och behandlades med ca H0 ml aceton. Härvid bilda- des en fällning, vilken avfiltrerades, tvättades med aceton och tor- kades i vakuum vid 7000. Man erhöll 0,7 g av den önskade föreningen 451 071 70 såsom ett gröngult pulver. Produktens.struktur bekräftadesmed hjälp av NNE-spektroskopi. (b) N,N'-di-5-tetrazoly1-6-klor-Ä-oxo-10-propyl-HH-pyrano- [É,2-glkinolin-2,8-dikarboxamid.

Den i steg (a) erhållna produkten löstes i 10 ml vatten, och den resulterande lösningen surgjordes med några få droppar 0,1N salt- syra. Den härvid bildade fällningen avfiltrerades, tvättades med vatten, torkades och krossades. Man erhöll 0,09 g av den önskade föreningen såsom ett kakifärgat pulver med en smältpunkt högre än 31o°c.

Exempel 26. 6-klor-10-metyl-U-oxo-UH-pyranolä,2-g]kinolín- 2,8-dikarboxylsyra. (a) 2-(2-karboxi-8-metyl-U-oxo-UH-kinolín-7-yloxi)but-2-en- 1,H-dikarboxylsyra. 12,3 ml dimetylacetylendikarboxylat sattes droppvis vid rums- temperatur till 12,ü g 3-amino-2-metylfenol i 100 ml etanol. Efter 0,5 timmar tillsattes 0,5 ml N-bensyltrimetylammoniumhydroxid och 12,3 ml dimetylacetylendikarboxylat, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i N timmar. Reaktionsblandningen kyldes därpå, hälldes i 500 ml kloroform och tvättades med vatten (5 x 200 ml). Kloroformskiktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrera- des i vakuum till en mörk olja, till vilken 70 g polyfosforsyra sat- tes. Den resulterande blandningen omrördes på ett ángbad under 0,5 timmar och hälldes sedan på is. Blandningen extraherades med etyl- acetat (2 x 200 ml). De organiska extrakten förenades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till en mörk olja (27,ü g). Denna olja löstes i en blandning av 200 ml etanol och en lösning av 12 g natriumhydroxid i 100 ml vatten. Den erhållna lös- ningen kokades under återflöde i 5 timmar. Den klara lösningen kyl- des, etanolen avlägsnades genom destillation i vakuum, och återsto- den surgjordes med SN saltsyra. Sedan blandningen fått stå över natten erhölls 12,7 g av den önskade föreningen. Produktens struk- tur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och IR-spektrum. (b) 10-mecyl-M,6-aioxo-un,6n-pyranoíä,2-gzkinoiin-2,8-ai- karboxylsyra. 5,8 g (17,ü mmol) av den i steg (a) erhållna produkten sattes portionsvis till 20 ml klorsulfonsyra, som omrördes under kylning i ett isbad. Blandningens temperatur fick stiga till rumstemperatur, och blandningen omrördes under 1 timme. Blandningen sattes sedan droppvis till en blandning av is och vatten under snabb omrörning. f; 451 071 71 Det bildade bruna fasta ämnet avfiltrerades och omkristalliserades i dimetylformamíd. Härvid erhölls 2,82 g (utbyte 51%) av ett ljus- brunt kristallint fast ämne, som innehöll 1 mol kristallisations- dimetylformamid och smälte vid 30200. (c) 6-klor-10-mety1-H-oxo-UH-pyranofš,2-gfkinolin-2,8-di- karboxylsyra. 315 mg (1 mmol) av den i steg (b) erhållna produkten suspendera- des i ÅO ml 1,2-dikloretan torkad över kalciumklorid. Till suspen- sionen sattes 71B mg (0,üU ml; 6 mmol) tionylklorid. Den resulte- rande blandningen kokades under återflöde i 5 timmar, varefter lös- ningsmedlet och överskottet av tionylklorid avlägsnades på en rote- rande indunstare. Det kvarvarande bruna fasta ämnet löstes i 50 ml aceton, varpå 5 ml vatten tillsattes. Lösningen upphettades på ett ångbad under 10 minuter och kyldes därefter. Härvid kristalliserade ett ljusbrunt fast ämne, vilket avfiltrerades och torkades i en va- kuumugn. Man erhöll den önskade föreningen såsom ett brunt fast ämne, som smälte vid 320°C under sönderdelning.

Exempel 27. 6-etylamino-ü-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-g7kino- lin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 6-acetyl-U-etylamino-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxyl- syra. D En blandning av 8,9 g (27,7258 mmol) mety1-6-acetyl-U-klor-7- hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxylat och 2U ml av en 33%-ig (vikt-%) lösning av etylamin i etanol upphettades vid 100°C under tryck (i en autoklav) under 28 timmar. Blandningen kyldes därefter, be- handlades med vatten och koncentrerades, varefter koncentratet extra- herades med kloroform. Det organiska extraktet tvättades med vat- ten, torkades och indunstades. Härvid erhölls 8,1 g (utbyte 81%) av ett rött fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NHR- spektrum och mass-spektrum.

En blandning av den ovan erhållna mellanprodukten (8,4 g; 21,8918 mmol) och 360 ml 70%-ig svavelsyra upphettades på ett ångbad under 2 timmar. Blandningen kyldes sedan i ett isbad. Blandningons pH- värde inställdes på ca 7, varefter blandningen extraherades med etylacetat. Det organiska extraktet torkades och indunstades. Här- vid erhölls 6,5 g (utbyte 9H%) av ett gult fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) Etyl-6-acetyl-H-etylamino-7-hydroxi-8-propylkino1in-2- karboxylat.

En lösning av den i steg (a) erhållna produkten i etanol mätta- 451 D71 72 des med vätekloridgas, och när solvatiseríngsuppvärmningen avtog, kokades den bruna lösningen under återflöde på ett ångbad under 5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter och behandlades med vatten. Blandningen koncentrerades, och pH-värdet inställdes på ca 7, varefter man extraherade med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Härvid erhölls 6,2 g (utbyte 82%) av ett gulaktígt fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NNE-spektrum och mass-spektrum. Q (c) Dietyl-6-etylamino-U-oxo-10-propyl-UH-pyranoÄ3,2-gYkino- lin-2,8-dikarboxylat.

En blandning av 2,2 g (6,3953 mmol) av den i steg (b) erhållna produkten och 8,5 g (5B,2191 mmol) i 50 ml torr dímetylamid sattes långsamt till en omrörd suspension av etyltvättad natríumhydrid (0,38 g; 15,83 mmol) i kvävgasatmosfär. Efter avslutad tillsättning omrördes reaktionsblandningen i kvävgasatmosfär under 72 timmar.

Blandningen hälldes sedan på is och surgjordes med utspädd saltsyra.

Blandníngens pH-värde inställdes på ca 7 före extraktion med etyl- acetat. Extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades.

Härvid erhölls ett ljusgult fast ämne, vilket löstes i etanolisk saltsyra. Den resulterande lösningen kokades under återflöde på ett ângbad under 3 timmar. Blandningen kyldes därefter och behandlades med vatten. Efter koncentrering och inställning av blandningens pH-värde på ca 7 extraherades blandningen med etylacetat. Extrak- tet tvättades, torkades och indunstades. Härvid erhölls 2 g av ett brunt fast ämne (utbyte Yüß). Det fasta ämnet omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 1,5 g av ett ljusbrunt fast ämne.

Elementaranalvsz Beräknat: C 6H,77; H 6,15; N 6,57% Funnet: C 65,00; H 6,H8; N 6,31% (d) Dinatrium-6-etylamino-ü-oxo-10-propyl-HH-pyrano[3,2-g]- kínolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (c) erhållna produkten hydrolyserades till det ovan angivna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 3(g)- Det önskade saltet erhölls härvid såsom ett gräddfärgat fast ämne. mig d' Dmst: 1,o (311, s), 1,3 (SH, s), 1,85 (an, m), 3,7 (2H, t), U,6 (2H, kv), 7,15 (1H, s), 3,2 (IH, s), 9,1 (1H, s).

Exempel 28. 6-dimetylamino-N-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-gY- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 6-acetyl-7-hydroxi-H-dimetylamino-8-propylkinolin-2- karboxylsyra. f» 451 071 73 En blandning av 6 g (18,6H7ü mmol) mety1-6-acetyl-U-klor-7- hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxylat och 50 ml av en 33%-ig (vikt-5) lösning av dimetylamin i metanol upphettades vid 10000 under tryck (i en autoklav) under 2% timmar. Blandningen kyldes därefter, be- handlades med vatten, koncentrerades och extraherades med kloroform.

Extraktet tvättades med vatten, torkades och índunstades. Härvid erhölls ett brunt fast ämne, vilket upphettades i 150 ml 70%-ig svavelsyra på ett ångbad under 6 timmar. Blandningen kyldes, och pH-värdet inställdes på ca 7 före extraktion med kloroform. Extrak- tet torkades och índunstades. Härvid erhölls 1,25 g av ett gult fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) Etyl-6-acetyl-7-hydroxi-H-dimetylamino-8-propylkinolin-2- karboxylat. 2 g (6,3291 mmol) av den i steg (a) erhållna produkten löstes i etanol, och vätekloridgas bubblades genom lösningen. När solvati- seringsuppvärmningen hade avtagit, kokades lösningen under âterflöde på ett ångbad under 2 timmar. Lösningen kyldes därefter, behandlades med vatten och koncentrerades. Koncentratet alkaliserades med ammo- niaklösning till ett pH-värde av ca 6. Lösningen extraherades med kloroform, och kloroformextraktet tvättades med vatten, torkades och índunstades. Härvid erhölls 1,6 g (utbyte 76%) av ett brunt fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. (c) Dietyl-6-dimetylamino-U-oxo-10-propyl-HH-pyranolä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylat.

En blandning av 1,6 g (U,8H26 mmol) av den i steg (b) erhållna produkten och 5,7 g (5,3 ml; 39,0U1 mmol) dietyloxalat i 60 ml torr dimetylformamid sattes långsamt i kvävgasatmosfär till en om- rörd suspension av 0,29 g (12,0808 mmol) etertvättad natriumhydrid i 10 ml torr dimetylformamid. Efter avslutad tillsättning omrördes blandningen under 7 timmar. Blandningen hälldes därefter på is och surgjordes med utspädd saltsyra. Den resulterande blandningen: pH-värde inställdes på ca 6, varefter blandningen extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tvättades med vatten, torkades och índunstades. Härvid erhölls ett gult fast ämne, vilket upptogs i 50 ml etanolisk väteklorid. Den resulterande blandningen kokades under återflöde på ett ångbad under 3 timmar. Lösningen kyldes se- dan, behandlades med vatten och koncentrerades. Blandningens pH- värde inställdes på ca 7, varpå blandningen extraherades med klore- 451 071 TM form. Extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades till ett brunt fast ämne. çr cDc13= 0,9 (311, t), 1,1: (an, t), 1,8 (an, m), 3,1 (611, s), 3,5 (2H, m), 11,5 (hu, m), 7,0 (111, s), 7,35 (111, s), 8,9 (m, s). (d) Dinatrium-6-dímetylamino-U-oxo-10-propyl-UH-pyranoÃ5,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (c) erhållna produkten hydrolyserades till-det ovan angivna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 3(g). gig; d onso: 1,0 (3H, t), 1,8 (an, m), 3,1 (an, s), 3,5 (211, t), 7,1 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,8 (1H, s).

Exempel 29. U,6-dioxo-HH,6H-pyrano[É,2-gfkínazolin-2,8-di- karboxylsyra. (a) Etyl-6-acetyl-3,H-dihydro-7-hydroxi-U-oxokinazolin-2- karboxylat.

En blandning av 5 g (23,9 mmol) metyl-3-acetyl-N-hydroxi-6-amino- bensoat, 2,H g (2U,2 mmol) etylcyanoformiat, 2,ü ml koncentrerad saltsyra och 31,9 ml isättika upphettades på ett oljebad (120°C) un- der 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter, varvid ett vitt fast ämne erhölls. Detta fasta ämne avfiltrerades, tvättades med iskylt vatten och torkades i vakuum vid 70°C över P2O5 under EB tim- mar. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NHR-spektrum och mass-spektrum.

Elementaranalgs: Beräknat: C 56,52; H H,38; N 10,1H% Funnet: C 56,ü5; H ü,52; N 9,98% (b) Dietyl-H,6-dioxo-UH,6H-pyranolï,2-gfkinazolin-2.8-dikar- boxylat.

En blandning av U,h ml dietyloxalat och 1,1 g (3,98 mmol) av den i steg (a) erhållna produkten i 50 ml etanol sattes långsamt till en nyframställd lösning av 0,68 g (9,99 mmol) natriumetoxid i 80 ml etanol. Härvid erhölls omedelbart en gul suspension. Efter avslutad tillsättning kokades reaktionsblandningen under återflöde på ett ångbad under Q timme, varvid en brun suspension bildades.

Blandningen kyldes och neutralierades med utspädd saltsyra, varvid en orangefärgad fällning bildades. Denna fällning extraherades med kloroform, och kloroformextraktet torkades och indunstades.

Härvid erhölls ett ljust orangefärgat fast ämne. Detta fasta ämne löstes i etanolisk väteklorid. Den erhållna lösningen kokades under återflöde på ett ångbad under 3 timmar. Blandningen kyldes sedan och behandlades med vatten. Efter koncentrering extraherades bland- I: 451 071 75 ningen med kloroform. Det organiska extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Härvid erhölls 0,95 g (utbyte 73%) av ett brunt fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektro- skopi och mass-spektroskopi. (c) Dinatrium-N,6-dioxo-HH,6H-pyrano[É,2-gi karboxylat.

Den i steg (b) erhållna produkten omvandlades till det ovan an- givna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 5(g). flflß: U' DMSO: 1,0 (BH, t), 1,6 (2H, m), 3,2 (2H, t), 6,9 (1H, s), 8,5 (IH, s).

Exempel 30. U-oxo-6-fenylamino-10-propy1-UH-pyranolä,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylsyra. (a) Etyl-6-acety1-7-hydroxi-U-fenylamino-8-propylkinolin-2- kinazolin-2,8-di- karboxylat. 1,5 g mety1-6-acetyl-H-klor-7-hydroxi-B-propylkinolin-2-karboxy- lat behandlades med 20 ml anilin vid 175°C i en autoklav i närvaro av 0,1 g p-toluensulfonsyra under en tid av 72 timmar. Efter kyl- ning avlägsnades anilinen, och återstoden upphettades på ett ângbad under 12 timmar tillsammans med 70%-ig svavelsyra. Reaktionsbland- ningen hälldes på krossad is och neutraliserades med ammoniaklös- ning till pH 7. Blandningen extraherades med etylacetat, och etyl- acetatextraktet torkades och indunstades. Härvid erhölls ett gummi, vilket upptogs i torr etanol. Den resulterande lösningen mättades med vätekloridgas under âterflödeskokning i 1 timme. Efter avdunst- ning av lösningsmedlet och rivning av återstoden med eter erhölls 0,37 g av den önskade föreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (b) Dietyl-H-oxo-6-fenylamino-10-propyl-UH-pyranofä,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (a) erhållna produkten omvandlades till den ovan an- givna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 3(f).

Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopí. (c) Dinatrium-U-oxo-6-fenylamino-10-propyl-HH-pyrano[3,2-g7- kinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (b) erhållna produkten hydrolyserades enligt den me- tod som beskrives i exempel 3(g) till det ovan angivna dinatriumsal- tet, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum. gg: d' Dmso: 0,95 (314, t), 1,75 (an, m), 3,7 (271, t), 6,95 (m, s), 7,8 (an, m), 8,3 (111, s), 8,75 (111, s). 451 Û71 76 Exempel 31. U-oxo-6-fenyltio-10-propyl-UH-pyranofö,2-g]kinolín- 2,8-dikarboxylsyra. (a) Metyl-6-acetyl-7-hydroxi-U-fenyltio-8-propylkinolin-2- karboxylat. - 1,87 g fenyltiol sattes till en omrörd kokande lösning av ü,97 g metyl-6-acety1-H-klor-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxylat i 600 ml torr metanol, och den resulterande lösningen kokades under 6 timmar. Den härvid erhållna suspensionen kyldes, varefter 2,2 g av den önskade föreningen avfiltrerades. Efter omkristallisering i metanol erhölls produkten i form av gula nålar med en smältpunkt av 171-172°c. (b) Etyl-8-metoxikarbony1-H-oxo-6-fenyltio-10-propyl-UH-pyrano- LB,2-gïxinolin-2-karboxylat.

En lösning av U,O g av den i steg (a) erhållna produkten och 13,0 g dietyloxalat i 275 ml dimetylformamid sattes långsamt till en omrörd suspension av 2,1 g etertvättad natriumhydrid (505-ig dis- persion i olja) i 225 ml torr dimetylformamid i kvävgasatmosfär.

Den resulterande suspensionen omrördes under 1 vecka och hälldes se- dan i 1000 ml vatten. Den bildade lösningen surgjordes med isättika, varefter natriumkloridlösning tillsattes. Blandningen extraherades med etylacetat (2 x 500 ml). Etylacetatextraktet tvättades med vat- ten, torkades och indunstades. Härvid erhölls en brun olja, vilken löstes i torr dioxan. Torr vätekloridgas bubblades genom den er- hållna lösningen under 15 minuter. Lösningen hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat (2 x 300 ml). Det organiska extrak- tet torkades och indunstades. Härvid erhölls 1,5 g av den önskade föreningen såsom ett gulbrunt fast ämne. Efter kromatografisk re- ning på kiseldioxid med användning av en blandning av petroleumeter (kokpunkt 40-60°C) och eter i volymförhållandet 3:2 såsom eluerings- medel erhölls produkten såsom gula kristaller.

Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (c) Dinatrium-4-oxo-6-fenyltio-10-propyl-UH-pyrano[3,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (b) erhållna produkten hydrolyserades till det ovan angivna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 3(g). Saltet erhölls härvid såsom ett gräddfärgat fast ämne, vars struktur bekräftades med hjälp av NHR-spektroskopi.

EB: (f DMSOdG: 1,0 (BH, t), 1,82 (ZH, m), 3,7 (2H, t), 7,05 (ll-I, s), 7,6 (sn, m), 8,u (1H, s), 8,9 (1H, s). 451 071 77 Exempel 32. Dinatrium-N-karbamoyl-6-amino-U-oxo-10-propy]-HH- pyrano[3,2-gïkinolin-2,8-dikarboxylat. (a) N-karbamoyl-6-amino-H-oxo-10-propyl-UH-pyranc[3,2-g]kino- lin-2,8-dikarboxylsyra. . 1 g dietyl-6-klor-N-oxo-10-propyl-HH-pyranolß,2-gJkinolin-2,8- dikarboxylat och 50 g karbamid smältes tillsammans vid 17500 under 6 timmar. Efter kylning sattes det fasta ämnet till 200 ml 70%-ig svavelsyra, varpå blandningen upphettades på ett ângbad under 8 tim- mar. Blandningen hälldes sedan i 2 l isvatten, och den bildade fäll- ningen uppsamlades och tvättades grundligt med vatten. Härvid er- hölls 0,15 g av den önskade föreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi. (b) Dinatrium-N-karbamoyl-6-amino-H-oxo-10-propyl-UH-pyrano- ÄÉ,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat.

Den i steg (a) erhållna produkten omvandlades till det ovan an- givna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 2(c). ägg: If DMSO: 0,9 (BH, t), 1,7 (2H, m), 3,6 (2H, t), 6,9 (IH, s), 8,3 (1H, S), 9,0 (ln, s), 11,1 (2H, br).

Exempel 33. 6-klor-Ä-oxo-10-propyl-8-tetrazolyl-UH-pyrano¿É,2-g]- kinolin-2-karboxylsyra-dinatriumsalt. (a) 6-acetyl-U-klor-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxamid. 2 g metyl-6-acetyl-U-klor-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxylat behandlades med ammoniakmättad metanol i en autoklav vid 10000 un- der 2U timmar. Avlägsnande av lösningsmedlet gav ett fast ämne, vilket kokades med 100 ml 2N HCl under 10 minuter. Efter kylning uppsamlades fällningen, vilken med hjälp av NMR-spektriskopi visade sig vara den önskade produkten. (b) Etyl-8-karbamoyl-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofï,2-g7ki- nolin-2-karboxylat.

Den i steg (a) erhållna produkten omvandlades till den ovan an- givna föreningen enligt den metod som beskrives i exempel 5. Produk- tens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum. (c) 6-klor-M-oxo-10-propyl-8-tetrazoly1-HH-pyrano[É,2-g7kinolin- 2-karboxylsyra. 0,5 g av den i steg (b) erhållna produkten upphettades i 10 ml fosforylklorid och 10 ml torr dimetylformamid på ett ângbad under 2 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefteri isvatten. Den bål- dade fällningen uppsamlades och torkades i vakuum. Fällningen blan- dades med 2 g natriumazid och 5 g ammoniumklorid, och den resulteran- de blandningen suspenderades i torr dimetylformamid vid 10000 under 18 timmar. 451 071 78 Reaktionsblandningen hälldes i vatten, och fällningen uppsamla- des. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (d) 6-klor-U-oxo-10-propyl-B-tetrazolyl-UH-pyrano[3,2-g]kino- lin-2-karboxylsyra-dinabriumsalt.

Den i steg (c) erhållna produkten omvandlades till det ovan an- givna dinatriumsaltet enligt den metod som beskrives i exempel 2(c). gg: d' nmso: 1,05 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,6 (an, n), 6,95 (m, s), 8,2 (1H, s), 8,95 (1H, s).

Exempel BÄ. 6-etoxi-U-oxo-10-propyl-RH-pyranolä,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylsyra. (a) Dietyl-6-etoxí-U-oxo-10-propyl-UH-pyranofä,2-gJkinolin- 2,8-dikarboxylat. 1,0 g metyl-6-acetyl-U-klor-7-hydroxi-8-propylkinolin-2-karboxy- lat och 3,7 ml dietyloxalat sattes till 0,65 g etertvättad natrium- hydrid i 20 ml torr dimetylformamid vid rumstemperatur. Efter om- rörning under 5 timmar hälldes reaktionsblandningen i etylacetat och behandlades med en vattenlösning av ättiksyra. Det organiska skik- tet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden upptogs i 50 ml av en mättad etanollösning av väteklorid, och den erhållna lösningen kokades under 15 minuter. Lösningen hälldes där- efter i etylacetat och tvättades med natriumbikarbonatlösning. Ef- ter torkning och indunstning erhölls ett fast ämne, vilket revs med petroleumeter. Härvid erhölls 1 g av ett fast ämne, vilket med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi visade sig vara den önskade föreningen. (b) Dinatrium-6-etoxi-U-oxo-10-propy1-HH-pyranolä,2-gJkino- lin-2,8-dikarboxylat. 56,2 ml 0,1N natriumhydroxidlösning sattes droppvis under en tid av 30 minuter till en återflödeskokande suspension av 1,2 g av den i steg (a) erhållna produkten i 50 ml metanol. Efter avslutad tillsättning fortsattes återflödeskokningen under 30 minuter, var- efter blandningen kyldes och filtrerades. Allt lösningsmedel av- lägsnades i vakuum. Aterstoden upptogs i vatten, varefter riktligt med aceton tillsattes. Den härvid bildade fällningen uppsamlades och torkades. Man erhöll 1 g av den önskade föreningen.

Funnet: C 51,25; H 3,36; N 3,02% Beräknat för C19H15NNa2O7'1,5H2O: C 51,5; H 3,73; N 3,16% Exempel 35. 6-klor-U-oxo-10-propyl-HH-pyranolä,2-gfkino1in- 2,8-dikarboxylsyra. 451 071 79 (a) 1,31 g 6-klor-U-oxo-10-propyl-HH-pyrano[3,2-g]kinolin- 2,8-dikarbonylklorid löstes i 50 ml diklormetan. Den erhållna lös- ningen sattes droppvis till 100 ml vatten vid 5°C under kraftig om- rörning. Efter avslutad tillsättning fortsattes omrörningen_under 1 timme. Diklormetanen avlägsnades genom destillation i vakuum, och 1,1 g av titelföreningen avskildes genom filtrering. Produkten hade en smältpunkt av 3UO°C. _ (b) 0,23 g 6-klor-8-formyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyranolï,2-g]- kinolin-2-karboxylsyra i 20 ml aceton behandlades med 0,8 ml av Jones reagens. Reaktionsblandningen fick stå vid 0°C under 20 minu- ter, utspäddes därefter med en mättad vattenlösning av natriumklorid och extraherades med en 10%-ig natriumbikarbonatlösning. Efter sur- görning med 2N saltsyra erhölls 200 mg av titelföreningen med en smältpunkt av 3U0°C. (c) 0,ü5 g (2-karboxi-H-klor-8-propy1-6-kinolyloxi)butendi- karboxylsyra löstes i 3 ml vattenfri klorsulfonsyra vid 0°C. Lös- ningstemperaturen fick stiga till rumstemperatur på en tid av 3 tim- mar. Reaktionsblandningen hälldes därefter droppvis i 200 ml av en blandning av is och vatten, varefter man filtrerade. Det mattgula pulvret omkristalliserades i etylacetat, varvid man erhöll 0,15 g av titelföreningen med en smältpunkt av 336-33800.

Exemgel 36. Etyl-6-klor-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-UH- pyranofiä,2-gfkinolin-2-karboxylat.

H,17 g dimetyl-(2-etoxikarbonyl-8-propyl-U-oxo-UH-1-bensopyran- 7-ylamino)trans-butenoat löstes i H0 ml vattenfri diklormetan, var- efter 1,5 ml nydestillerad, HC1-fri fosforylklorid tillsattes. Lös- ningen kokades under återflöde i 1 timme. Efter kylning erhölls 1,H g av den önskade föreningen såsom ett ljusgult fast ämne med en smältpunkt av 18U-18600. _ Exemgel 37. Dietyl-6-etoxi-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-g]ki- nolin-2,8-dikarboxylat. 4,0 g ety1-6-klor-8-metoxikarbonyl-U-oxo-10-propyl-üH-pyrano- Ä3,2-gfkinolin-2-karboxylat suspenderades i 200 ml etanol. Väte- kloridgas bubblades genom suspensionen, under det att denna kokades under âterflöde. Efter 30 minuter avbröts gastillförseln, och åter- flödeskokningen fortsattes under 2 timmar. Etanolen avlägsnades sedan genom destillation i vakuum, och den kvarvarande oljan kromato- graferades. Härvid erhölls 1,2 g av den önskade föreninåen, Vilken efter omkristallisering i etanol smälte vid 190-19200. 451 071 80 Exempel 38. Ety1-6-klor-8-metoxikarbonyl-H-oxo-10-propyl-UH- pyranoÅ3,2-gfkinolin-2-karboxylat. 0,H05 g etyl-6-klor-2,3-dihydro-8-metoxikarbonvl-U-oxo-10- propyl-HH-pyrano[3,2-glkinolin-2-karboxylat suspenderades i 10 ml cymen. Suspensionen kokades under âterflöde i 10 timmar tillsammans med 0,200 g 5% Pd/C. Reaktionsblandningen filtrerades varm för av- lägsnande av katalysatorn, varefter den kyldes och hälldes_i H0 ml petroleumeter (kokpunkt H0-6000). Härvid erhölls ett ljust mattgult fast ämne, vilket kromatograferades på kiseldioxid. Man erhöll 0.027 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 17U-17600.

Exempel 39. Dietyl-6-metylamino-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano- Ä3,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylat. 0,4 g dietyl-6-amino-H-oxo-10-propyl-UH-pyranoÄ3,2-g]kinolin~ 2,8-dikarboxylat löstes i 15 ml torr dimetylformamid, och den er- hållna lösningen sattes droppvis under omrörning i en atmosfär av torr kvävgas till en suspension av 0,053 g natriumhydrid (50%-ig dispersion tvättad med torr eter) i 10 ml torr dimetylformamid. Ef- ter ca 30 minuter vid rumstemperatur hade en mörkröd färg utvecklats.

Man tillsatte droppvis 0,23 ml jodmetan och fortsatte omrörningen vid rumstemperatur under ytterligare 5 timmar. Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten och extraherades med kloroform. De organiska extrakten förenades, torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan kromatograferades på aluminiumoxid.

Härvid erhölls 0,11 g av den önskade föreningen, vilken efter om- kristailisering 1 etanol smälte vid 235-237°c.

Exempel H0. Etyl-6-klor-8-metoxikarbonyl-Ä-oxo-10-propyl-UH- pyranoÄ3,2-gjkinolin-2-karboxylat.

En lösning av 0,030 g etyl-6-klor-8-metoxikarbonyl-10-propyl- H-tioxo-HH-pyrano[3,2-gYkinolin-2-karboxylat i 10 ml aceton inne- hållande 0,2 ml vatten och 0,1 ml metyljodid omrördes i mörker vid rumstemperatur under 2 dygn. Efter koncentrering av reaktionsbland- ningen erhölls ett svagt mattgult fast ämne, vilket omkristallisera- des i etanol. Man erhöll härvid 0,015 g av den önskade föreningen med en emälzpunkt ev 176-179°c.

Exempel #1. Diety1-H-oxo-10-propyl-NH-pyran0Ä3,2-g1kinolin- 2,8-dikarboxylat. 2,85 g etyl-6-etyltio-H-oxo-10-propyl-UH-pyranoÄ3,2-gZkinolin- 2,8-dikarboxylat löstes i 200 ml etanol, varefter 30 g (våtvikt) etanoltvättad Raney-nickel tillsattes försiktigt. Blandningen koka- des under âterflöde i lå timme, varpå den fíltrerades för avlägsnande 451 071 81 av katalysatorn och koncentrerades. Efter kylning erhölls 1,76 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 168-17100.

Exempel H2. 6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[É,2-g]kinolín- 2,8-dikarboxylsyra. 20 ml kall 50%-ig hypofosforsyrlighet sattes långsamt till en lösning av 3,7 g natriumnitrit i 100 ml svavelsyra utspädd med 50 ml vatten, under det att temperaturen hölls mellan -5°C och -1000.

Reaktionsblandningen kyldes till -1500, och en kyld lösning av 0,753 g 5-amino-6-klor-U-oxo-10-propyl-UH-pyranolï,2-g2kinolin-2,8-di- karboxylsyra i 200 ml ättiksyra tillsattes på en tid av 2 timmar under det att temperaturen hölls mellan -1000 och -1500. Efter av- slutad tillsättning omrördes uppslamningen under 1 timme, och bland- ningens temperatur fick stiga till 5°C. Blandningen förvarandes i ett kylskåp över natten, varvid kväve och kväveoxider frigjordes.

Reaktionsblandningen filtrerades, och det avfiltrerade ämnet omkris- talliserades i etylacetat. Härvid erhölls 0,ü3 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 338-3ü0°C.

Exempel H3. 6-metyl-U-oxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylsyra. 1,5 g 6,7-dihydro-6-metyl-H-oxo-10-propyl-UH-pyranoiš,2-g7ki- nolín-2,8-dikarboxylsyra upphettades tillsammans med 5 g svavel till 150°C under kraftig omrörning. Efter H8 timmar extraherades reaktionsblandningen med en mättad natriumbikarbonatlösning. Vid surgörning erhölls 0,12 g av en fällning, vilken identifierades såsom titelföreningen med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum.

Exempel A. Klinisk bedömning av de nya föreningarna genomföras med användning av ett test innefattande inhalering av ett antigen.

Den frivilliga försöksperson som utvlades för försöket led av specifik allergisk astma. Individen utsattes vanligen för ett astmaanfall efter inhalering av ett antigen, för vilket individen var specifikt känslig. Den grad av astma som framkallas enligt den- na metod kan mätas genom upprepad bestämning av motståndet i luft- vägarna.

En pâ lämpligt sätt konstruerad spirometer användes för att mäta den på en tid av 1 sekund framtvingade utandningsvolymen (F E V1,0). Denna utandningsvolym användes såsom mått på föränd- ringen av motstândet i luftvägarna. En provförenings antiallergiska verkan beräknas med hjälp av skillnaden mellan den maximala procen- tuella minskningen av F E V1,0-värdet vid kontrollförsök (efter inhalering av antigen) och den maximala procentuella minskningen av 451 071 82 F E V1,0-värdet efter administrering av provförening, varvid mätning- arna genomföres under identiska försöksbetingelser.

Den procentuella skyddande verkan av provföreningen beräknas genom att den ovan angivna skillnaden mellan minskningen av F E V1,o- värdena divideras med den maximala procentuella minskningen av F E V1,O-värdet vid kontrollförsök, varpå den erhållna kvoten multi- pliceras med 100. _ De i exemplen framställda föreningarna och särskilt föreningen enligt exempel 1 (förening A) ger mycket goda resultat vid detta försök.

Exempel B. Vid försök med bedövade katter uppvisar föreningen A ingen verkan på blodtrycket, hjärtfrekvensen och den utpumpade blodvolymen. Föreningen A förändrar icke heller den kardiovaskulära reaktionen gentemot isoprenalin hos katter och råttor, och förening- en kan därför användas i kombination mad ß-agonistbronkodilatorer.

Föreningen A framkallar icke heller någon avsmak, när råttor får välja fritt mellan ett foder innehållande föreningen A och ett mot- svarande foder fritt från denna förening.

Vid subkutan administrering till möss och råttor uppvisar före- ningen A ett LD50-värde som är större än 2000 mg/kg.

Exempel C. Farmaceutiska kompositioner. (a) Kompositioner för lokal administrering. o (1) Kräm av typen olja 1 vatten.

Arlacel 165 10 vikt-% vitt mjukt parafin 10 " isopropylmyristat 5 " stearinsyra 5 " sorbitollösning 5 " förening A 0,5 " konserveringsmedel efter behov,t.ex. 0,2 " destillerat vatten till 100 " (2) Gel förening A 1,0 Vikt-% Carbomer BP 2,5 " propylenglykol 28,0 " natriumhydroxid 0,Ä5" destillerat vatten till 100 " Denna komposition kan förpackas i en invändigt lackerad alumi- niumtub försedd med ett skruvlock. 451 071 83 (b) Kompositioner för rektal administrering. (3) Suppositorium. förening A 10 vikt-% Macrogol 4000 30 " Macrogol 6000 H3 " destillerat vatten till 100 " Denna komposition kan förpackas i en genomtrycksförpackning av plast. (c) Tabletter/kapslar. mg/tablett (i) förening A (150 pm) 20 mikrokristallin cellulosa BPC 175 natriumkarboximetylcellulosa 1 polyvinylpyrrolidon 2 magnesiumstearat 1,2 kolloidal kiselkioxid 0:8 200,0 Den finfördelade aktiva föreningen torrblandas med utdrygnings- medlen (förutom magnesiumstearat) under 20 minuter. Därefter till- sättes magnesiumstearatet och blandningen fortsättes under ytterli- gare 5 minuter. Den slutliga blandningen pressas med hjälp av en normal konkav tablettstans med diametern 8,5 mm till tabletter med en diametral tryckhâllfasthet av 5-7 kp Schleuniger. mg/kapsel (ii) förening A (150 Pm) 20 laktos BP 98 natriumkarboximetylcellulosa 1 magnesiumstearat 0,5 kolloidal kiseldioxid 0,5 120,0 Pulvren torrblandas på liknande sätt som har angivits under (1) ovan och den slutliga blandningen fylles med hjälp av en kapsel- fyllningsmaskin på hårda gelatinkapslar med storleken 2.

Tabletterna eller kapslarna kan förpackas löst i invändigt lac- kerade aluminiumbehållare, eller de kan förpackas i genomtrycksför- packningar bestående av polyvinylidcnklorid/aluminiumfolie med ett överdrag av aluminiumfolie. 451 071 8h mg/tablett (iii) förening A (90 um) 200 natríumbikarbonat 80 majsstärkelse såsom desinte- greringsmedel 2 majsstärkelse såsom bindemedel 8-16 laktos BP 70-78 magnesiumstearat 2 uoo,oo Den aktiva föreningen, laktosen, natriumbikarbonatet och den såsom desintegreringsmedel avsedda stårkelsen blandas, varefter det erhållna pulvret fuktas med en 10%-ig (vikt-%) vattenlösning av stärkelsebindemedlet (ca 30 g per 100 g torrt pulver). Den fuk- tiga massan pressas genom en sikt med öppningen 1000 pm och torkas därefter vid 60°C under 3 timmar. Den torra produkten pressas ge- nom en sikt med öppningen 710 pm och blandas däreftermed magnesium- stearatet. Den slutliga blandningen pressas på en tablettmaskin till tabletter med en diametral tryckhållfasthet av 6-8 kp Schleuniger. (d) Pastiller. mg/pastill förening A (finfördelad) 10 pulvriserat socker BP (1968) 765 stearinsyra BPC för intragranulär inkorporering 6,00 stearinsyra BPC för extragranulär inkorporering 5,U0 mentol BP _ 0,62 eukalyptusolja BP 1,80 terpenfri citronolja BPC 0,18 granuleringslösning: flytande glukos BPC _ 5,50 gelatin BP 5,50 8oo,oo Den aktiva föreningen, sockret och den för intragranulär in- korporering avsedda stearinsyran blandas, och den resulterande blandningen fuktas med en vattenlösning innehållande 10 vikt-% fly- tande glukos och 10 vikt-% gelatin. Den fuktade massan ledes genom en sikt med öppningen 1000 pm och torkas därefter vid 6000 under 3 timmar. Den torkade massan ledes därefter på nytt genom en sikt med öppningen 1000 um. Mentolen löses i en blandning av eukalyp- 451 071 85 tusolja och citronolja, och den erhållna lösningen blandas under 10 minuter med ca 10% av de torra granulerna. Dessa blandade granu- ler sättes tillsammans med den för extragranulär inkorporering av- sedda stearinsyran till de kvarvarande granulerna, varpå man blandar under 5 minuter. Den slutliga blandningen pressas med hjälp av tab- lettstansar, vilka har en plan yta, en avfasad kant och en diameter av 12 mm, till pastiller med en diametral tryckhållfasthet av 7-9 kp Schleuniger.

Pastillerna kan inrullas i aluminiumfolie och förpackas i alu- miniumtuber. (e) Pasta av tandkrämstyp. förening A H vikt-% natriumkarboximetylcellulosa 1,5 " glycerol 25 " nipastat 0,1 " propylenglykol 0,U " natriumsackarin 0,1 " vatten 25,2 " natriumlaurylsulfat 0 2 " dikalciumfosfat-dihydrat H1 " smakämne 0,7 “ Nipastat dispergeras i propylenglykolen och upphettas till 5000 tillsammans med glycerolen. Natriumkarboximetylcellulosan tillsät- tes under snabb omrörning för att underlätta dispergeringen, och en lösning av föreningen A i vattnet tillsättes sedan under långsam om- rörning. Omrörningen fortsättes under 20 minuter till dess att komponenterna har dispergerats fullständigt, varvid temperaturen hela tiden hâlles vid 50°C. Man pâlägger därefter ett vakuum för att avlufta dispersionen, samtidigt som omrörningen fortsättes un- der ytterligare 10 minuter. Dikalciumfosfat-dihydratet inblandas under vakuum, och slutligen inblandas natriumlaurylsulfatet och smakämnet på liknande sätt. Blandningen kyles sedan till 25-30°C, varefter den resulterande pastan fylles på t.ex. epoxilackerade aluminiumtuber eller på andra behållare. (f) Komposition avsedd att administreras intravenöst eller användas såsom ögondroppar. förening A 0,50 g natriumklorid 0,8H g vatten för injektionsändamâl med låg metallhalt till 100 ml Sterilisering âstadkommes genom filtrering. 451 071 86 (g) Komposition för intramuskulär administrering. förening A 0,025 g propylenglykol 3,0 ml i vatten för injektionsändamâl med låg metallhalt till 5,0 ml Sterilisering âstadkommes genom filtrering, och den framställda kompositionen kan förpackas i neutrala glasampuller eller i små medicinflaskor avsedda för flera doser. ' (h) Pulverkompositioner av inhalationstyp. (a) komposition avsedd för inhalering i lungorna.

Man framställer en komposition genom blandning av finfördelad förening A och klassificerad laktos (huvudsakligen med en partikel- storlek av 30-80 Pm). Kompositionen innehåller 12,5 viktprocent förening A såsom vattenfritt material, räknat på kompositionens totala vikt. Kompositionen fylles på kapslar i en mängd av A0 mg per kapsel, varvid sålunda varje kapsel innehåller 5 mg av före- ningen A. (b) Komposition för ínblåsning i näsan.

Man framställer en blandning av finfördelad förening A och klassificerad laktos (huvudsakligen med en partikelstorlek av 30- 80 pm). Kompositionen innehåller 12,5 vikt-Z förening A såsom vat- tenfritt material, räknat på kompositionens totala vikt. Komposi- tionen införes i kapslar i en mängd av 20 mg per kapsel, varvid sålun- da varje kapsel kommer att innehâlla 2,5 mg av föreningen A. Man använder en kapsel för varje näsborre.

Framställningen av de ovan angivna kompositionerna sker på följande sätt. Hälften av laktosen införes i en lämplig blandare, varefter det finfördelade läkemedlet tillsättes. Resten av lakto- sen tillsättes, varpå man blandar till dess att en homogen kompo- sition erhåller. Blandningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 2 med användning av en automatisk eller halvautomatisk fyllningsmaskin. (i) Aerosolkomposition (fyllning i kallt tillstånd) finfördelad förening A (såsom vattenfritt material 2,B839 vikt-% sorbitantrioleat 0,50U7 " drivmedel 11A ' 38,6AA6 " drivmedel 12 57,9668 " e Man kyler drivmedel 12 till -5500 och dispergerar sorbitantri- oleatet däri med användning av en blandare med hög skjuvkraft.

Läkemedlet dispergeras i den resulterande blandningen, och slutli- III 451 Û71 87 gen tillsättes arivmeaez 11u xyia tia: -s5°c. Den sinnliga b1ana- ningen fylles i kallt tillstånd på lämpliga behållare, vilka där- efter förses med en mätventil. (i) Aerosolkomposition (koncentrat/tryckfyllning).

Man framställer först ett koncentrat bestående av 6,9009 vikt-% finfördelad förening A, O,2393 vikt-% dioktylnatriumsulfosuccinat och 92,8598 vikt-ß drivmedel 114. Drivmedel iiä kyles till 0°C, varefter dioktylnatriumsulfosuccinatet löses däri. Det finfördelade läkemedlet tillsättes och dispergeras med användning av en blandare med hög skjuvkraft. Det framställda koncentratet hålles vid OOC.

Koncentratet och drivmedel 12 införes därefter i lämpliga be- hållare i sådan mängd, att varje behållare kommer att innehålla 6,81 g koncentrat och 9,ü9 g drivmedel 12. Koncentratet införes vid, 0°C i behållarna, vilka därefter tillslutes genom anbringande av en lämplig mätventil. Därefter tryckfylles varje behållare med den I önskade mängden av drivmedel 12. I Exempel D De i nedanstående tabell angivna föreningarna provades med hänsyn till deras verkan vid inhibering av antikropp-anti- gen-reaktioner.

Vid antikropp-antigen-proven undersöktes verkningsgra- den av föreningarna enligt uppfinningen vid inhibering av en passiv kutan anafylaxi (PCA) hos råtta. Det har påvisats, att denna undersökningsform ger tillförlitliga kvalitativa indika- tioner beträffande förmágan av de provade föreningarna vid in- hibering av antikropp-antigen-reaktioner hos människa.

Vid detta prov injicsrades Sprague-Dawley-rdttor (hannar och honor) med en kroppsvikt av mellan 100 och 130 8» subkutant med cirka 2000 N. Brasiliensis larver per provdjur. Efter R veckor infektera- des rdttorna lnyo med en veckas intervall ytterligare fyra gånger med 2000-12000 larver per djur. En vecka efter den sists infektionen av- tappades djurens blod genom thjirtpunktering och 15-20 ml blod upp- samlsdes från varJe dJur. Blodproverna centrifugerades 30 minuter vid 3500 varv/min i och för separsring av blodplasmat från blodoellerns.

Blodplasmat användes för framställning av ett serum innenlllande ani- kroppar mot masken.

Ett orienterande kïnslighetsprov utfördes för bestämning av den minsta mängd serum som behövs för att framkalla en nudvalk med 2 cm diameter hos kontrolldjuren vid den undersökning, som beskrives 451 071 88 längre fram. Man fann, att hos råttor med en kroppsvikt av 100-130 g tillfredsställande resultat uppnåddes vid användning av ett serum,som utspätts 1:8 med fysiologisk saltlösning. Denna utspädda lösning betecknades som antikroppserum A.

Den antigen, som skall reagera med antikroppen i serum A, fram- ställdes genom att maskar togs ifrdn tarmen av infekterade råttor, att maskerna homogeniserades, homogenatet sentrifugerades och den överstlende vätskan tillvaratogs. Denna vätska utspäddes med vatten till en proteinhalt av 10 mg/ml och betecknades som serum B.

Sprague-Dawley-rdttor med en kroppsvikt av 100-130 g sensibi- liserades genom intradermala injektioner av 0,1 ml serum A i deras högra sida. kinsligheten tilläts utvecklas 24 timmar, och därefter injieerades rattorna intravenöst med 1 ml/100 g kroppsvikt av en blandning av serum B (0,25 ml), Evans Blue färglösning (0,25 ml) ooh en lösning av den förening, som skulle provas (0,5 ml med varierande koncentrationer). Olösliga föreningar administrerades som en separat intraperitoneal injektion fem minuter före den intravenösa adminis- treringen av serum B och Evans Blue-färglösningen. För varje koncen- tration av den förening, som skulle provas, injioerades fem råttor.

Iem rlttor var kontrolldjur vid varje försök. Doseringarna av de föreningar, som provades, valdes så att de gav ett visst intervall av inhiberingsvärden. . 30 minuter efter injektionen av serum B avlivades rdttorna ooh deras hudar tillvaratogs och vändas. intensiteten av den anafylaktis- ka reaktionen undersöktes genom en jämförelse av storleken av den karakteristiska blåa valk, som bildats genom spridning av Evans Blue- -färgen frln sensibiliseringsstället, med storleken av valken hos kontrolldjuren. Storleken av färgfläoken beteeknades med 0 (ingen valk upptäcktes, dvs 100 1 inhibering) till 4 (ingen skillnad i valkstorlek, dvs ingen inhibering) dch den procentuella inhiberings- verkan för varje doseringsmängd beräknades pl följande sätt: (Kontrollgruppens värde - den behandlade gíuppens f inhibering - _ Kontrollgruppens värde värdena för den proeentuella inhiberingsverkan motsvarande de olika doseringsmängderna upptecknades i ett diagram för varje före- ning. Av dess diagram kan den dosering bestämmas, som fordras för en 50-procentig inhibering av den anafylaktiska reaktionen (1050).

Dessa resultat anges i nedanstående tabell. 451 071 89 Förening (natriumsalt) enligt gl exemgel ID50 mg/kg i.v. 1 0.64 2 0.58 3 0.23 4 0.15 5 0.82 7 0.71 8 0.14 9 e 1.3 11( ) 2.5 16 1.8 17 1.9 20 1.1 22 2.4 23 0.84 24 2.8 25 0.071 27 0.5 28 0.8 29 0.65 31 1.9 34 0.38

Claims (4)

451 071 90 P a t e n t k r a v

1. Heterocyklisk förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R .5 Ra R6 a b _4__. R9 R C (I) 7 d E “s där ett angränsande par av symbolerna Rs, R6, R7 och RB bildar en kedja-C(Z)C(G1)=C(G2)-Z-, där symbolerna R4 och RQ och de kvarvarande av symbolerna R5, R6, R7 och RB, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl, halogen, alkenyl, -N02, -NR1R2, -OR3 eller -S(O)nR3; där n betecknar 0, 1 eller 2; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar väte, alkyl, -CONHR3, fenyl eller fenyl substituerad med halogen, eller där R1 och R2 tillsammans med den kväve- atom, till vilken de är bundna, bildar en morfolinring, en piperidinring eller en pyrrolidinring; där R3 betecknar väte, alkyl, alkenyl eller fenyl; där en av symbolerna G1 och G2 betecknar väte och den andra betecknar en grupp E; där var och en av symbolerna E, som kan vara lika eller olika, betecknar -COOH, en 5-tetrazolylgrupp eller en grupp med formeln -co//n-c-NH /f \ N\ /N (II) N där var och en av symbolerna Z, som kan vara lika eller olika, betecknar syre eller svavel; och där en eller två av symbolerna a, b, c och d betecknar kväveatomer och de övriga betecknar kolatomer, varvid R9 utgår när tvâ av sym- bolerna a, b, c och d betecknar kväve; varvid kolhaltiga grup- Per RV Rzr R3v R4| E51 Rör Ry: H8 Och RQ innehåller upp till 8 451 071 91 kolatomer; med den begränsningen att R4 icke betecknar en grupp -OH i parastâllning i förhållande till kväveatomen, när (i) a, b och c betecknar kolatomer och d betecknar en kväveatom, (ii) gruppen E är belägen i ortoställning i förhållande till kväve- atomen och är en grupp -COOH, en 5-tetrazolylgrupp eller en osubstituerad (N-tetrazol-5-yl) karboxamidogrupp, (iii) R9 be- tecknar väte, (iv) G1 betecknar väte och G2 betecknar en grupp E, (v) R5, R6, R7 och R8 betecknar väte, hydroxi, alkyl, halo- gen, alkenyl, alkoxi eller -NR1R2, där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, och (vi) var och en av symbolerna Z be- tecknar syre; samt farmaceutiskt godtagbara salter, estrar och amider därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 6-metylamino-4-oxo-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g)kino- lin-2,8-dikarbcxylsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

3. Farmaceutisk komposition med antiallergiska egenskaper, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller en förening RS R R 4 6 271,, ._+__ R c 9 (I) R7 d t: “a där ett angränsande par av symbolerna Rs, R6, R7 och Ra bildar en kedja 4XZ)QG1)=C(G2)-Z-, där symbolerna R4 och R9 och de kvarvarande av symbolerna Rs, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl, halogen, alkenyl, -N02, -NR1R2, -OR3 eller -S(0)nR3; där n betecknar 0, 1 eller 2; där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, vardera be- tecknar väte, alkyl, -CONHR3, fenyl eller fenyl substituerad med halogen, eller där R1 och R2 tillsammans med den kväve- atom, till vilken de är bundna, bildar en morfolinring, en piperidinring eller en pyrrolidinring; där R3 betecknar väte, alkyl, alkenyl eller fenyl; där en av symbolerna G1 och G2 betecknar väte och den andra betecknar en grupp E; där var och en av symbolerna E, som kan vara lika eller olika, betecknar -COOH, en 5-tetrazolylgrupp eller en grupp med formeln med formeln 451 071 92 'CONW-C-NH á' ä, \N/ (II) där var och en av symbolerna Z, som kan vara lika eller olika, betecknar syre eller svavel; och där en eller två av symbolerna a, b, c och d betecknar kväveatomer och de övriga betecknar kolatomer, varvid R9 utgår när två av sym- bolerna a, b, c och d betecknar kväve; varvid kolhaltiga grup- p” Rv Rz' Ra' Ra' Rs' Rs' Rv' Re °°h Re innehåller up» nu a kolatomer; med den begränsningen att R4 icke betecknar en grupp -OH i paraställning i förhållande till kväveatomen, när (i) a, b och c betecknar kolatomer och d betecknar en kväveatom, (ii) gruppen E är belägen i ortoställning i förhållande till kväve- atomen och är en grupp -COOH, en 5-tetrazolylgrupp eller en osubstituerad (N-tetrazol-5-yl) karboxamidogrupp, (iii) R9 be- tecknar väte, (iv) G1 betecknar väte och G2 betecknar en grupp E, (v) RS, R6, R7 och R8 betecknar väte, hydroxi, alkyl, halo- gen, alkenyl, alkoxi eller -NR1R2, där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, och (vi) var och en av symbolerna Z be- tecknar syre, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar ester eller amid därav, i kombination med ett eller flera farmaceutískt godtagbara adjuvantia, ut- spädningsmedel eller bärare.

4. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt krav 1 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farmaceutiskt godtagbar ester eller amid därav, k ä n n e - t e c k n a t a v att (a) en förening med formeln I, där båda symbolerna E betecknar -COOH, framställes genom selektiv hydro- lys eller oxidation av en motsvarande förening med formeln 451 071 93 Rsa Ra Róa a)¿: R -+- “s un) 1” d\\° Raa D där Rsa, Rea, R7a och Raa har samma betydelser som RS, R6, R7 och R8 och Raa kan beteckna en kedja med formeln -CZC(J1)=C(J2)Z-, där en av symbolerna J1 och J2 betecknar väte och den andra beteck- nar en grupp D1, där en av eller båda symbolerna D och D1 betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH, medan den andra av dessa symboler kan beteckna en grupp -COOH, och där a, b, c, d, R4, R9 och Z har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller; eller att (b) en förening med formeln I, där Z betecknar karbo- ovan förutom att ett angränsande par av Rsa, Róa, R7a nylsyre i 4-ställning av pyran- eller tiopyranringen, fram- ställes genom ringslutning av en motsvarande förening med for- meln Rsb Ra Rób a;4 fi-i- Ryb Qi: ( Iv) usb E eller en ester därav, där Rsb, Rßb, R7b och Rab har samma betydel- ser som Rs, H6, R? och RB ovad förutom att ett angränsande par av R5b, R6b, Rvb och Heb i stället för att bilda en kedja 4XZ)C(G1)=C(G2)-Z- betecknar något av följande par av grupper: (i) -COCH=CER eller -C0CH(SOB13)-CH(OH)-COR"; och -OM eller halogen; (ii) -fl;_och -Z-C(COR")=CH-COR" eller -Z-CH=C(C0R")2, där R betecknar -R", halogen, -S(0)nR3 eller en aminogrupp, där var och en av symbolerna R", som kan vara lika eller olika, beteck- nar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras till denna grupp, där M betecknar väte eller en alkalimetall, där B13 betecknar alkyl 451 071 94 eller fenyl, och där a, b, c, d, Ru, E, R3, R9 och n har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, varefter om så erfordras eller önskas gruppen -COR" hydrolyseras till en grupp -CO0Mg eller att (c) en förening med formel I, där minst en av symbolerna E betecknar en 5-tetrazolylgrupp, framställes genom att en motsvaran- de förening med formel I, där minst en av symbolerna E betecknar en grupp -CN, omsättes med en azid i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna; eller att (d) en förening med formel I, där minst av symbolerna E betecknar en grupp med formel II, framställes genom att en motsva- rande förening med formel I, där minst en av symbolerna E betecknar en grupp -COOH, eller en syrahalid, en ester eller en blandad an- hydrid därav, omsättes med en förening med formeln /IN- c-Nu " /I N i (v) '_ \N/ ::1::ha;t šíå :Z íïšíïâïg med formel I, där minst en av symbolerna 9 ande av symbolerna RS, H6, H7 och Ra be- tecknar halogen, framställes genom selektiv halogenering av_en mot- svarande förening med formeln Rsfl R4q Róq aizz -|_- n R q \\° gq (VI) 7 a Rsq E eller enïester eller en N-oxid därav, där a, b, c, d och 5 har de ñšínsangivna betydelserna, och där Ruq, Rgq, Rsq, Róq, R7q och Eaq ' amma betydelser som Ru, R9, H5, R6, R7 och R8 ovan förutom att minst en av symbolerna Ruq, Rgq, Rsq, Róq, R7q och Raq betecknar en SPUPP Q som kan ersättas med en halogenatom; eller Ett (f) en förening med formel I, där a, b och c betecknar kolatomer och d betecknar en kväveatom, R9 betecknar väte, Ru be- tecknar hydroxi eller halogen i para-ställning i förhållande till 451 071 95 kväveatomen och E betecknar -COOH, eller en ester därav, i orto- ställning i förhållande till kväveatomen, eller en förening med formel I, där c och d betecknar kväveatomer, E betecknar -COOH, el- ler en ester därav, i ställning b, och Ru betecknar hydroxi eller halogen i ställning a, framställes genom selektiv ringslutning och, när Ru skall beteckna halogen, samtidig halogenering av en motsva- rande förening med formeln (vn) R7 NHV där V betecknar en grupp -C(COR")=0H(COR"), -CH=C(COH“)2 eller -N=C(COR")2, och där Rs, R6, R7, H8 och R" har de ovan angivna bety- delserna; eller att (g) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru och R9 och de kvarvarande av symbolerna H5, H6, R7 och Rs beteck- nar en grupp -0R3a, där R3a betecknar alkyl, alkenyl eller fenyl, framställes genom att en motsvarande förening med formel I, eller en ester därav, där Ru och Bg och de kvarvarande av symbolerna.R5, H6, R7 och H8 har de ovan angivna betydelserna förutom att minst en av symbolerna Ru och R9 och de kvarvarande av symbolerna R5, R6, H7 och Rs betecknar -OH, varvid dessutom den ovan angivna begränsningen icke gäller, omsättes med en förening med formel f R3aG (VIII) där R3a har den ovan angivna betydelsen och G betecknar en avspjälk- bar grupp; eller att (h) en förening med formel I, där Ru är belägen i orto- eller para-ställning i förhållande till en kväveatom och betecknar -ORB, -SR3 eller -NR1R2, framställes genom att en motsvarande före- ning med formel I, eller en ester därav, där Ru betecknar en av- spjälkbar grupp, omsättes med någon av följande föreningar: R3ZH (IX) HNR1R2 (X) 451 071 96 där Z, H1, H2 och H3 har de ovan angivna betydelserna; eller att (i) grupperna A och B avlägsnas selektivt från en före- ning med formeln Rsi H4 Ról 8% _.+-- R9 (XI) 1:71 d\\= E Hei där Hsi, H6i, H71 och H81 har samma betydelser som H5, H6, H och H8 ovan förutom att ett angränsande par av Hsi, H61, H7i och H81 betecknar en kedja med formeln-C(ZDA(G1)-CB(G2)-Z-, där Z, G1, G2, a, b, c och d har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, och där den ena av eller båda symbo- lerna A och B betecknar väte, halogen, hydroxí, alkoxi eller acyl- oxi; eller att (J) en förening med formel I, där minst en av symbolerna H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar alkyl, framställes antingen (i) genom selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av H1, H2, H3, Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en grupp som kan reduceras till en alkylgrupp, eller (ii) genom selektiv alkylering av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbo1erna_H1, H2, H3, Ha, H5, H6,.H7, H8 och H9 betecknar väte; . eller att (k) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en allylgrupp eller en alkyl- substituerad allylgrupp i orto- eller para-ställning i förhållande till en annan av symbolerna Hu, H5, H5, H7, H8 och H9, som beteck- nar hydroxi, framställes genom att en motsvarande förening med for- mel I, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 beteck- nar väte i orto- eller para-ställning i förhållande till en annan av symbolerna Hu, H5, H6, H7,iH8 och H9, som betecknar en allyl- etergrupp eller en alkylsubstituerad allyletergrupp, underkastas f förhöjd temperatur; _ eller att (1) en förening med formel I, där minst en av symbolerna 7 Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en grupp -NHZ, framställes ge- nom selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar en grupp -N02; 451 071 97 eller att (m) en förening med formel I, där Z i H-ställningen av pyron- eller tiopyronringen betecknar karbonylsyre, framställes ge- nom att en förening med formeln Rsn RI: Rón ëjfí _,_.. ng (xn) R7n Å¥<í E Ran eller en ester därav, där Hsn, Hón, H7n och Han har samma betydelser som H5, H6, H7 och H8 ovan förutom'att ett angränsande par av Hsn, Hón, H7n och Han betecknar en kedja med formeln -C(H1uH15)C(G1)= C(G2)-Z-, där H1” och H15 tillsammans bildar en grupp =S eller till- sammans bildar en kedja -Ta(CH2)xTa-, där var och en av symbolerna Ta, som kan vara lika eller olika, betecknar -S-, -0- eller -NH-, och x betecknar 1, 2 eller 3, eller där H1” och H15 tillsammans bildar en grupp =CH16H17, där var och en av symbolerna H16 och H17, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, alkyl, nitril, karboxi- ester, cykloalkyl eller fenyl (eventuellt substituerad med halogen, hydroxi, alkyl, haloalkyl, hydroxialkyl eller alkoxialkyl), eller där H16 och H17 tillsammans med den kolatom, till vilken de är bund- na, bildar en alicyklisk ring, och där a, b, c, d, Hu, H9, GJ, G2 och Z har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begräns- ningen gäller, omvandlas till en motsvarande förening'med fqrmel I; eller att (n) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar väte, framställes antingen (i) genom selektiv reduktion av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna H", H5, H6, H7, H8 och H9 betecknar halogen eller en grupp -SH3, edler (ii) 8°"°m selektivt ävläšsnafide av en blockerande grupp från en motsvarande förening med formel I, eller en ester därav, där minst en av symbolerna Hu, H5, H6, H7, RB och H9 betecknar en blockerande grupp; eller att (o) en förening med formel I, där Hu och H9, som kan Varfi lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl eller alkenyl, framställes genom selektivt avlägsnande av grupperna A och B från en förening med formeln 451 071 R5^ Rdo o “Å _å__ RQO (XXVI) Pa Rs B E där H5, H6, R7, H8, E, A och B har de ovan angivna betydelserna, där Rue och Rgo, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, alkyl eller alkenyl, och där ett angränsande par av a, b, c och d är förbundna med varandra genom en dubbelbindning; eller att (p) en förening med formel I, där R1 betecknar väte eller alkyl och H2 betecknar -CONHRB, framställes genom att en motsvarande förening med formel I, där R1 betecknar väte eller alkyl och H2 be- tecknar väte, omsättes med en förening med formel R5NCO eller med fosgen och en amin med formeln HBNHQ, eller genom att en förening med formel I, där RI betecknar väte och R2 betecknar -CONH2, om- sättes med en amin med formeln RSNH2, där H3 har den ovan angivna betydelsen; eller att Cq) en förening med formel I, där a och d betecknar kväve- atomer, E betecknar en grupp -COOH; eller en ester därav, i ställ- ning b och Ru betecknar en grupp -OH i ställning c, framställes ge- nom att en förening med formeln - ( xrv). där R5, R6, H7 och Ra har de ovan angivna betydelserna, omsättes med alloxan eller mesoxalsyra.eller en ester därav; eller att (r) en förening med formel I, där b och d betecknar kväve- atomer, E betecknar -COOH, eller en ester därav, i ställning c och Ru betecknar -OH i ställning a, framställes antingen (i) genom ring- slutning av en förening med formeln .QS 451 071 99 6 ,/ CDNHRs (xv) 7 una: Ra där en av symbolerna Rs och Rt betecknar väte och den andra beteck- nar en grupp -COCOR", och där H5, R6, H7, H8 och R" har de ovan angivna betydelserna; eller (ii) genom omsättning av en förening med formeln RÖ c u (xm) 7 .vu där R5, R6, R7, RB och R" har de ovan angivna betydelserna, med en förening med formeln - NCCOR" (XXV) där R" har den ovan angivna betydelsen; eller att Is) en förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, H5, H6, R7, R8 och R9 betecknar en grupp med formeln -S(O)mR3, där m betecknar 1 eller 2 och R3 har den ovan angivna betydelsen, framställes genom selektiv oxidation av en motsvarande förening med formel I, där minst en av symbolerna Ru, H5, R6, R7, R8 och R9 betecknar en grupp med formeln -S(O)pR3, där p betecknar O respek- tive l; _ eller att (p) ett parmaceutiskt godtagbart salt av en'förening med formel I framställes genom att en förening med formeln “sp R a 4 R6P b c R7p d R n X 451 071 100 där R5p, Röp, R7p och Rap har samma betydelser som Rs, H6, H7 och H8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsp, Róp, ;J R7p och Rap kan bilda en kedja -Z-C(X1)=C(X2)CZ-, där en av symbo- * lerna X1 och X2 betecknar väte och den andra betecknar en grupp X, där X betecknar en grupp E (eller en ester därav eller ett annat salt därav), en nitrilgrupp, en syrahalidgrupp eller en amídgrupp, och där a, b, c, d, Ru, R9 och Z har de ovan angivna betydelserna och den ovan angivna begränsningen gäller, behandlas med en före- ning, vilken innehâller en tillgänglig, farmaceutiskt godtagbar katjon och kan omvandla gruppen X till ett farmaceutiskt godtagbart salt av en grupp E; varefter eventuellt den framställda föreningen med formeln I om- vandlas till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller en farma- ceutiskt godtagbar ester eller amid därav, eller vice versa.