SU1014476A3 - Способ получени гетероциклических соединений или их солей - Google Patents

Способ получени гетероциклических соединений или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1014476A3
SU1014476A3 SU792838414A SU2838414A SU1014476A3 SU 1014476 A3 SU1014476 A3 SU 1014476A3 SU 792838414 A SU792838414 A SU 792838414A SU 2838414 A SU2838414 A SU 2838414A SU 1014476 A3 SU1014476 A3 SU 1014476A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
quinoline
oxo
pyrano
propyl
Prior art date
Application number
SU792838414A
Other languages
English (en)
Inventor
Кокс Дэвид
Кейрнс Хью
Чадвик Найджел
Луис Сушицки Джон
Original Assignee
Физонз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Физонз Лимитед (Фирма) filed Critical Физонз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1014476A3 publication Critical patent/SU1014476A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Способ получени  гетероциклических соединений общей формулы (Г) где две соседние группы Rr-, Кб, и Rg образуют цепь CZC(G)f:,(G)-l-, в которой один из G и Gj. означает водород, а другой - группу Е, причем кажда  группа Е означает СбОН, кажда  группа Z означает кислород или Z в цикле означает серу, а друга  Z означает кислород. R. и R и группа из Rg-, R, R7 и Kg могут быть одинаковые или различные и кажда  означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил , -OR, -5

Description

где Rjj, Rg, K-, и Rg имеют те же значени , что и группы R, f , R-, и Rg, за исключением того, что две соседни группы R°, R, R и R означает цепь
-czco)- сЪа)-2-.
где одна из группы Г и Оа означает водород, а друга  группу D, одна или обе группы из D и Dp означает группу, котора  может быть гидролизо вана в группу СООН или окислена, а друга  означает группу СООН,
а,, в, с, d, имеют указанные значени ,
и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
31.10.78 - каждый R, К, R, R,
Rj-i Rfe Ъ 9 они содержат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -С2С(Су) C(G,2)-Zприсоединена в положени х R и R, причем часть цепи находитс  в положении Rt, цепь -CZC(G) C(G2.)-Zпредставл ет собой -СОСН С(СООН)-0-; Rr - водород и Rrt - алкил; d - азот; группа Е находитс  в положении, примыкающем к атому азота коль ца;группы Е  вл ютс  одинаковыми и представл ют собой-СООН , R.находитс  впарэ-положениипо отношению к единственному атому азота в пoлo чeнииQi;R4отличен от ОН. И. Об. 79 - один из а, b, с и d -азот
«
Изобретение относитс  к способам получени  новых гетероциклических соединений общей формулы I.
6
где две соседние группы , R RT и Rg образуют цепь CZC(C
G 2 означает в которой один из G.
и
1
водород, а другой - группу Е, причем кажда  группа Е означает -СООН, кажда  группа Z - кислород или Z в цикле означает серу, а друга  Z - кислород;
R и Rg и группа из R, R, R7 и Ro могут быть одинаковыев ли различные и кажда  означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил
-OR. -S(0),Rз, где п означает 0,1 или 2;
R и R-. одинаковые или различные и каждый означает водород, низший алкил , CONHR, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, .означают пирролидиновую группу;
1Ц - водород, низший алкилJ низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, Ь, с и do  вл ютс  атомами азота, а остальные  вл ютс 
атомами углерода, причем R не имеет значени , еслидве из групп а, Ь, с и d означают азот, при условии, что
a)если а, b и с  вл ютс  атомами углерода, а d означает атом азота,
b)Е находитс  в орто-положении по отношению атому азота; с) Rg означает водород, d) G означает водород, а
2 означает группу Е, е) R,. R, -r и Rg каждый означает водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и NR R2, f) если ка)кдый Z означает кислород, то R не  вл етс  группой ОН в пара-положении по отношению к атому азота,
или их солей, которые обладают фармакологической активностью, и .могут . найти применение в медицине.
Известен способ получени  карбоновых кислот гидролизом нитрильной группы р.
Известен также способ окислени  при помощи реактива Джонса в ацетоне Г2 .
Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений общей формулы 1, которые обладают фармакологической активностью.
Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений формулы I, основанным на известной в органической химии реакции, и заключающимс  в том, что гидролизуют ЯМР-спектроскопи  подтвердила получение названного соединени . (с). Динатрий-6-хлоро- -оксо-10-пропил-1Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8дикарбоксилат . 6-Хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту {0,62 г), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом на ри  (0,292 г) и перемешивают до полного растворени . Раствор отфильтровывают , а затем обрабатывают ацетоно Осажденный продукт собирают фильтрованием и высушивают. Получают 0,6 г названного соединени . Элементный анализ. Найдено,%: С 6,6; Н 2,9; N 3,0; 8,2 С Н рСеиа-,Об- y.it ИгО Вычислено,%: С 46,6; Н 3,1; N 3,1 7.9. ЯМР-спектроскопи  подтвердила получение названного соединени . Пример 2о Динатрий-6-метокс -ч-оксо-10-пропил-чН-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). Этил-6-метокси-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат. 0,053 г гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле) суспендируют в безводном эфире, а затем в безводном диметилформамиде (1Q мл) в атмосфере сухого азотао Этил-8-метоксикарбонил -4,6-диоксо-10-пропил-4Н, бН-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (0,39 г раствор ют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавл ют по капл м при перемешивании к указанной суспензии гидрида натри . Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, , добавл ют по капл м йодометан (0,23 мл) и перемешивание Продолжают при комнатной температуре в течение еще двух часов. Всю смесь затем выливают в воду, экстрагируют в этил ацетат, высушивают сульфатом магни , отфильтровывают и летучие вещества удал ют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затем перекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан , получив 0,2 г названного соединени . Т.пл.180182 С. (Ь) 6-Метокси-4-оксо-10-прэпил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонова  кислота. Продукт стадии С (2,355 г) суспендируют в метаноле (400 мл) при перемешивании и кип чении с обратным холодильником, и по капл м добавл ют 10 М раствор гидрата окиси натри  (122 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 5 минут после добавлени , охлаждают, а затем выливают в воду (500 мл) и подкисл ют. Осажденный продукт собирают фильтрованием,промывают водой и высушивают. Получают 1,7 г (5Uc-кислоты , которую суспендируют в воде (тор мл) и обрабатывают бикарбонатом натри  (0,8 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием , получив 1,2 г натриевой соли. Соль очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого давлени  с обратной фазой, использу  в качестве элюанта смесь метанол/водный ацетат аммони . Продукт, полученный в виде раствора аммониевой соли, обрабатывают сол ной кислотой и осажденнуюcTuc кислоту собирают фильтрованием , промывают воДои и высушивают, получив 0,488 г целевого продукта. Т.пл. (с разложением). (с). Динатрий-6-метокси-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 0,4о8 г продукта стадии- раствор ют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат натри  (0,192 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием. Получают 0,425 г названного продукта. Элементный анализ. Найдено,: С 46,1; Н 4,59; N 2,5 Н,, 14,61 Н,0 Вычислено,%: С 46,1; Н 4,4; N 3,0. Пример 3. 6-МетиламинЬ-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-0)хинолин-2 , 8-дикарбонова  кислота. (а). Диметил 1-(4-ацетил-З-окси-2-пропилфенил )-аминофумарат. 4-Амино-2-окси-3-пропилацетофенон (19 г) и диметилацетйленкарбоксилат (14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (20Ю мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель удал ют выпариванием, чтобы получить Зб,4 г продукта в виде масла. Структура подтверждена ЯМР- имасс-спектрометрически. (€). Метил-6-ацетил-7-окси-8-пропил-4-оксо-4н-хинолин-2-карбоксилат . 30 г продукта стадий О. добавл ют к дифениловому простому эфиру (300 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ещр 5 минут после добавлени , охлаждают и выливают в большой объем петролейного эфира при бО-ВО С.. Осажденный продукт собирают фильтрованием промывают петролейным эфиром и высушивают , получив 20 г коричневого твер дого вещества. Перекристаллизаци  из большого объема циклогексана дает мате pv; ал, имеющий т.пло 1б9 170С, (с). Метил-6-ацетил-«-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилаТо 3 г, 0,0099 моль продукта стадии раствор ют в безводном бензоле (50 мл), обрабатывают хлористым фосфо рилом (2,5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют простым эфиром, который затем промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Растворитель выпаривают; остаетс  2,8 г желтовато-коричневого твердого вещест ва. Перекристаллизаци  из циклогексана дает желтые иглы, имеющие т.пл. 163 . (сЛ). 6-Ацетил-7 окси- -метиламино-8-пропилхинолин-2-карбонова  кислота 8,9 г продукта стадии обрабатывают (вес/зес) раствором метиламина в этаноле (100 мл) и нагревают в авто клаве при в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и этилацетага. Органичес кий слой отдел ют, промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Раст воритель выпаривают. Получают 9,0 г Н-метил-7 окси-4-метиламино-6-( 1-метилимино )-этилЗ-8-пропилхинолин-2-кар оксамида. Амид (7,0 г) обрабатывают 70%-ной серной кислотой (350 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3/ ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют водный аммиак при .лед ном охлаждении до pti 7. Желатинообразный продукт сЬбирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают. Получают 6, г названного соединени . (е). Этил-6-ацетил-7 окси-5 метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоксилат . 6, г неочищенного продукта ст.адии d в этаноле (500 мл) , который предварительно насыщают газообразным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают , подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетгтом, после чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Растворитель удал ют выпариванием. Получают 8,0 г остаточного желтого твердого вещества5 которое перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,8 г 1Йелтых игл, имеющих т.пл. 219 220°С. (f). Диэтил-6-метиламино-4-оксо- 1 О-пропил-i H-пи рано (3,2-д )хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 3,6 г продукта стадии е и диэтилоксалат (1,4 г), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл), добавл ют при перемешивании в атмосфере азота к промытому эфиром 50%-ному гидриду натри  в масле (2,3 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем выливают в воду, подкисл ют лед ной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают , получив масло, которое раствор ют в этаноле (300 мл), предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают водным аммиаком и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием , промывают водой и высушивают. Получают. ,1 г продукта. Перекристаллизаци  из этанола дает 2,9 г кристаллического продукта, имеющего т.пл, 235-237С. . (бГ) Динатрий-6-метиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 1,932 г продукта стадии f перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным холодильником при добавлении по капл м 1 М раствора гидрата окиси натри  (9,38 мл). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником еще 2ч, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают фильрат досуха. Остаток раствор ют в воде (100 мл), отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона ао завершени  осаждени  ,duLC-натриевую соль собирают фильтрованием и высушивают . Получают 1,55 г продукта. Элементный анализ. Найдено/ : С 9,7; Н k,5; N б, 8, О- HjO Вычислено,/: С +9-7; И , 1; N 6,+ Пример Ц, 6-Этилтио- -оксо-10-пропил-4Н-пиранЬ (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбонова  кислота, (о). Метил-6-ацетил- -этилтио-7 -окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат Метил-б-ацетил- -хлоро-УОкси-В-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору тиоэтилата натри , приготовленного путем добавлени  этантиола (0,773 г) к гидриду натри  в масле (0,6 г) в безводном диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в эти ацетат и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой. Органический слой от дел ют, промывают водой, раствором бикарбоната натри , а затем высушивают . Выпаривание растворител  дает 0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана, получают 0,52 г желтых игл, имеющих т.пло 1УЗ-195 С. ( Ь). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-ig )хинолин-2-карбоксилат. 2,7 г продукта стадии а превращаю в названное соединение - бледно-желтое твердое вещество (2,35 г) - способом примера 3 f. Структура подтвер денна  ЯМР- и масс-спектрометрически ( с). Динатрий-7-этилтио-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д )хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 1,958 г продукта стадии Ь превращаютв названнсе соединение (1,3 г) по способу примера 3 q. .-Элементный анализ. Найдено,: С 51,1; Н 4,1; N2,9; S 6,9 C,H, Вычислено,%: С 50,8; Н,8; N 3,1 S 7,1П р и м е р 5. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хиналин-2 ,8-дикарбоксилат. Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси-3-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат ( мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавл ют к промытому эфиром 50 -ному гидриду натри  (0,65 г), суспендироЁанному в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере лзота при перемейивании. Реакционную смесь перемешивают в течение ,S ч при комнатной температуре, выливают в этилацетат, добавл ют водную уксусную кислоту и отдел ют органический слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, остаток раствор ют в безводном диоксане (100 мл). Затем через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , а затем снова водой и высушивают. Растворитель выпаривают , а остаток раствор ют с нагретым до АО-бО С петролейным эфиром. Получают 0,9 г названного продукта. Структура подтверждаетс  ЯМР- и массспектрами . Продукт превращают в свободную кислоту и двунатриевую соль, использу  способы примеров 11э и С П р и м е р 6. 6-Бромо- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбонова  кислота. Названную кислоту получают по спо-. собу примера 2с Найдено,%: с 9,1; И 3,15; N 3,37 ,Н &гть- 0 Вычислено,: С ,0; Н 3,, N 3,05 Пример 7. Динатрий-6-метил- - -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а). 2-(4-Ацетил-3 окси-2-пропил)-фениламино-4-оксо-пентанова  кислота. А-Амино-4-окси-3 Пропил-фенилэтанон (37,2 г) расплавл ют на паровой бане и добавл ют к нему Е- -оксопент-2-енойной кислоты (20,0 г). Затем смесь нагревают на паровой бане в течение 15 мин. Выдел ют неочищенное названное соединение (53 г), 1-граммовый образец которого перекристаллизовьшают из .этилацетата и высушивают при пониженном давлении и 70°С в течение п ти часов. Выдел ют 0,2 г названного соединени , имеющего т.пл. 1А6-148С. (t). 6-Ацетил-7-окси- -метил-8-|фопилхинолин-2-карбонова  ки слота. К 50,0 г мелкоизмельченного продукта стадии« добавл ют при интенсивном перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение п тнадцати минут, затем выливают в смесь лед ной воды/этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а затем промывают насыщенным раствором би111 карбоната натри . Бикарбонатный раствор подкисл ют и экстрагируют в этилацетат , высушивают сульфатом магни , отфильтровывают и летучий материал удал ют под вакуумом, выделив 16,5 г неочищенного названного соединени , 1-граммовый образец перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,7 г чистого названного соединени  в виде оранжевых игл, имеющих т.пл. 125 127°С« ( С). Этил-6-ацетил-7 окси-4-метил-8-пропилхинолин-2-карбоксилат . 6,5 г продукта стадии Ъ раствор ют в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный газообразный хлористый водород до тех пор,,пока раствор не станет насыщенным .. Этот раствор нагревают на паровой бане 1,5 ч Смесь выливают в воду и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой,.насыщенным растворо бикарбоната натри , высушивают сульфа том магни  и отфильтровывают. При частичном удалении растворител  из раствора выкристаллизовываетс  желтое твердое вещество, которое отфиль ровывают. Получают 1,1 г названного соединени , имеющего т.пл. 150-151С ( d). Диэтил-6-метил-4-оксо-10-Про пил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Металлический натрий 40,8 г) добавл ют к безводному этанолу (100 мл и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакци  не закончитс . Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавл ют к полученному растворуэтилата натри . Нагревание продолжают 15 мин, затем смесь выливают в воду, подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, высушивают сульфатом магни , отфильтровывают и удал ют под вакуумом летучий материал, получив масло. Насыщенный раствор этанольного хл ристого водорода (250 мл) добавл ют к маслу и смесь нагревают с обратным холодильником в течение тридцати минут , затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магни , отфильтровывают и удал ют летучий материал по вакуумом. Получают оранжево-коричневое твердое вещество, которое очищаю хроматографически, использу  силикагель в качестве неподвижной фазы и 7612 смесь 1:1 нагретых до 0-60 С netpoлейного и диэтилового эфиров в качестве элюента. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира, нагретого до 80-100С. Получают 0,8 г названного соединени , имеющего т.пл. 1б5 1б8С. (е). 6-Метил-4-оксо-10-пропил-4И-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонова  кислота. К перемешиваемому раствору 0, продукта стадии с в этаноле (200 мл) на паровой бане добавл ют 0,105 М NaOH (8,8 мл). Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают и летучий материал удал ют под пониженным давлением. Полученное , масло раствор ют в дистиллированной воде (50 мл) и добавл ют избыток ацетена, что приводит к осаждению (51ис-натриевой соли. Соль раствор ют в воде, подкисл ют и экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магни , отфильтровывают и удал ют летучие вещества под пониженным давлением. Получают 0,3 г чистого названного соединени , имеющего т.пл. 252-25 °С ( ). Динатрий-6-метил- -оксо-10-пропил-+Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . 1,0 г продукта стадии с превращают в 0,75 г названного соединени  способом примера Зо-Элементный анализ. Найдено,%: С- 52,4; Н 3,9; N З, .Ofe 1,5 моль (6,6%) Вычислено,: С 52,4; Н 3,9; N 3,4 ЯМР-спектр подтвердил образование названного соединени . I Пример 8. 4,6-Диoкco-10-пpoпил-4н , 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7 дикарбонова  кислота. (а). Диэтил-4,6-диоксо-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоксилат . Смесь этил-7-амино-4-оксо-8-пропил-4Н-1 -бензопиран-2-карбоксилата (1,5г., 0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль) и безводного толуола (20 мл) еремешивают и нагревают на паровой бане в течение 16 ч. Затем добавл ют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната (0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Летучие компоненты удал ют выпариванием и остаток добавл ют в течение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (0 мл) при , Эту смесь нагревают с обратны холодильником в течение 1 ч, оставл ют остывать и выливают в 4о-60 С петролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 0 петролейным эфиром, кип т т с эфиром и закристалл зовывают из эта нола. Получают названное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,38 г), имеющего т.пл. 232-23 0. ( Ъ). ,6-Диоксо-10-пропил- Н,6Н пирано (3,2-д)хинолин-2.,7-Дикарбонова  кислота. 2,95 г, 0,007 моль раствора продукта стадии а и 7%-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) в лед ной уксусной кислоте (100 мл) на гревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставл ют остывать , чтобы получить целевой продукт двум  порци ми в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 г которое сушат под вакуумом, чтобы удалить оставшуюс  уксусную кислоту. ЯМР- и масс-спектроскопи  подтвержда ют структуру продукта. (с ). Динатрий- ,6-диоксо- Ю-пропи ,6Н-пирано(3,2-д)хилолин-2,7-ДИкарбоксилат , 1,5 г, 0, моль продукта дикислоты стадии Ъ превращают в двунатриевую соль в виде желтоватокоричневого порошка Г, 22 г способом примера 1с. Элементный анализ. Найдено,%: С 50,0; И 3,7;, N 3,2 Н 5,1% Вычислено,%: С 50,0; Н 3,3; N З, Пример 9. Динатрий-6-хлоро-t-OKCO-7 ,10-дипропил- Н-пирано(3,2хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. ( о). Диэтил-,6-диоксо-10-пропил-4Н ,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . k,6-Диоксо-10-пропил-4Н,бН-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (3,9 г) превращают в г названного соединени  в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 с) по способу примера 6а, использу  этанол. (Ь). Диэтил-4-оксо-6- (проп-2-енИл окси)-1О-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбо1ссилат. 1родукт стадии с (3,0 г), безводный карбонат кали  (Т,6 .г) и бромистый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 г бледно-желтого продукта , имеющего т.пл. 151-153с. (С). Диэтил-4,6-диоксо-7-(2-пропенил )-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 60-80С петролейный эфир, осажденный-продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают петролейным эфиром и сушат. Перекристаллизаци  из этанола дает О, г желтых кристаллов, имеющих т.пл, 137 139°С, (d), Диэтил-,6-диоксо-7,10-дипpoпил- H ,6H, пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. Продукт стадии С (0,5 г) раство- . р ют в этаноле (50 мл)обрабатывают R3/C (0,1 г) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода . Реакционную смесь отфильтровывают , фильтрат выпаривают досуха. Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизаци  из водного этанола дает материал, имеющий т.пл. 127130°С . (б). Диэтил-6-хлоро-А-оксо-7,10-дипpoпил-4H-пиpaнo (3,2-g)xинoлин2 ,8-дикapбoкcилaт, Продукт стадии с (1,8 г)в безводном бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь oxлaждaюt, обрабатывают зтилацетатом и хорошо промывают водой. Органический слой отдел ют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 г остатка. Перекристаллизаци  из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевого продукта, имеющего т.пл. . (). 6-Хлор- -оксо-7,10-дипpoпил4H-пиpaнo (3,2-g)xинoлин-2,8-дикapoнoвa  кислота. 0,1 г раствор гидрата окиси нати  (28,9 мл) добавл ют при перемеивании в течение 15 мин по кагтл м диэфирному продукту стадии (0, г) в кип щем, с флегмой метаоле (100 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают еще в течение 3 ч, раствор отфильтровывают и выпаривают. Остаток раствор ют в воде .(100. мл) и подкисл ют. Осажденную кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 0,+ г целевого продукта. Перекристаллизаци  из этилацетата дает 0,2 г. Т.пл. 20 (с разложением).
(g). Динатрий 6-хлоро- -оксо-7,10-дипропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат
Продукт стадии f превращают в 0,668 г целевого продукта способом примера Bg
Элементный анализ.
Найдено,: С 9,08; Н 4,27; N 2,9б се 7,2
С2оНнбСРММа2.0б 8,53%
Вычислено,: С 9,03; Н 4,22; N 2,86; се 7,25
Продукты стадий Ь, с и d можно гидролизовать в свободные кислоты.
Пример 10.7-Хлоро-5 метокси-4-оксо-4Н-пирано (3 2-д)хинолин-2,9-дикарбонова  кислота.
Названную кислоту и ее двунатриеву СОЛЬ получают по способу примера 1.
Элементный анализ.
Найдено,: С 43,3; Н 2,04; М 3,2;
се 8,4
, се 5,26
Вычислено,: С 43,3; Н 2,1; N 3,4; се 8,5.
ЯМР-спектроскопи  подтвердила получение названного соединени .
Пример 11. 6-Хлоро-4-оксо-10- (проп-2-енил)4Н-пирано(3,2-д) хин6лин-2,8-дикарбоновой кислоты.
Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.
Элементный анализ.
Найдено,%: С 48,53; Н 2,44; N 3,04
се 8, , з,99%
Вычислено,: С 48,53; Н 2,34; N 3,3; се 8,7..
ЯМР-спектроскопи  подтвердила наличие названного соединени .
Пример 12. 4-Хлоро-10-оксо-1ОН-пирано (2,3-И)хинолин-2,8-дикарбонова  кислота.
Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.
Теоретически дл  9,75
Найдено,%: С 40,4; Н 2,75; N 2,7;
се 7,2
ВычисленоД: 40,8; Н 2,48; N 2,75; Сг 7,3Пример 13. М-(2-Окси-2-(4-окси-3-оксиметилфенил )-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2- ,8-дикарбоксилат.
N-(2-ОКСИ-2-/4-окси-З-оксиметилфенилАэтил ) -1 ,1 -диметиламин (о ,284 г) чистый бикарбонат натри  (0,0997 г) и 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту , содержащую 5,2% воды (0,452 г), смешивают в фармацевтически чистой воде (20 мл) и перемешивают до получени  полного растворени . Раствор отфильтровывают и высушивают вымораживанием , чтобы выделить названное соединение в виде желтого твердого вещества (0,6 г).
Элементный анализ.
Найдено,: С 54,27; Н 5,72; N 4,63; СР 6,0
С-. 6,4 НгО
Вычислено,о: С 54,3; Н 5,27; N 4,22; СЕ 5,4Пример 14. Кальци  6-хлоро-4-ОКСО-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.
Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,5 г) раствор ют в воде (1 мл) и добавл ют раствор безводного нитрата кальци  (0,05 г) в .метаноле (5 мл). После перемешивани  в течение одного часа осадок собирают и хорошо промывают водой. Сушка в вакууме при дает названное соединение (0,27 г) в виде желтого твердого вещества. I
Элементный анализ.
Найдено,: С 41,57; Н 4,03; N 3,13
се 7,1-.
с,н сасемо -5
Вычислено,%: С 41,57; И 4,12; N 2,85; се 7,2.
Пример 15. 6-Этилсульфинил (и 6-этилсульфонил)-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонова  кислота.
(а). Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают метахлоробензойной кислотой (2,5 г). После перемешивани .при комнатной температуре в течение 3 Дне суспендированные твердые вещества удал ют фильтрованием и раствор хоро шо промывают насыщенным раствором бисульфита натри , сушат и выпаривают , чтобы получить коричневый оста ток (0,68 г), который раздел ют на компоненты жидкостной хроматографией высокого давлени . Выдел ют две-основные фракции: (i) сульфоксид (0,38 г); (-I-i ) сульфон (0,22 г). Два материала идентифицированы с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ъ). Динатрий-.б-этилсульфинил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт 1 стадии О (0,3б г) гидро лизуют способом примера 3с чтобы выд лить названное соединение (0,18 г). Структура подтверждена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии, (с). Динатрий-6-этилсульфонил- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,-2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт 1-1 указанной масти of гидролизуют таким же образом, как ив) чтобы выделить названное соединение (0,12 г). Структура представлена с помощью ЯМР- и ИК-спектроскопии. Пример 16. 2-ОКСИ-9-ОКСО-5-пропио-9Н-пирано (З,2-д)хиноксалин-3 ,7-Дикарбонова  кислота. (ч). 1-(-Ацетиламино-2-окси-5-нитро-3-пропилфенил- )-этанол. 1-(-Ацетиламино-2-окси-З-пропиЛфенил )-этанол (58,75 г) суспендируют в лед ной уксусной кислоте (750 мл) и суспензию обрабатывают смесью лед  ной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (8 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл) при интенсивном перемешивании. Через 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобы выделить названное соединение (29,1 г Структура подтверждена с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ь). Метил-7-амино-6-нитро-4-оксо -8-пропил- Н-1-бензопиран-2-карбокси лат. Натрий (11,5 г) раствор ют в этаноле (500 мл). К нему добавл ют продукт указанной стадии а (28 г), а за тем после перемешивани  в течение 5 мин ввод т диэтилоксалат (31,5 г). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч с обратным хо/гадильником, затем охлаждают и выливают в интенсивно перемешиваемую смесь хлороформа (2 л воды CtOO мл) и концентрированной сол ной кислоты (100 мл). Органический раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (00 мл), содержащий концентрированную сол ную кислоту (k мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение ч, а затем добавл ют 100 мл лед ной уксусной кислоты и 10 мл концентрированной сол ной кислоты и кип т т еще в течение . 18 ч„ Этанол удал ют под вакуумом и остаток нагревают в смеси лед ной уксусной кислоты (150 мл), концентрированной сол ной кислоты (200 мл) и воды (150 мл) с обратным холодильником в течение-3ч. После охлаждени  осадок србирают и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, пока пропускают газообразный хлористый водород. Растворитель удал ют под вакуумом, остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом кали . Удаление растворител  дает целевой материал (15,1 г). Кристаллизаци  из метанола дает желтое твердое вещество, тГпЛо 160-161 С, (с). Метил-6,7-Диамино-оксо-8-пропил- Н-1-бензопиран 2-карбоксилат, Продукт указанной стадии (0,5 г) раствор ют в этилацетате (150 мл), содержащем лед ную уксусную кислоту (5 мл) Смесь гидрогенизируют над 5% Pd/C (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удал ют фильтрованием через бумагу из стекловолокна в атмосфере азота. Растворитель удал ют сначала при , а потом при . Остаток раствор ют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают и сушат. Получают коричневое твердое вещество (0,125 г), имеющее т.пЛо -21222Со ЯМР- и масс-спектрометри  подтвердили получение названного соединени . (И). Этил-2-окси-7-метоксикарбонил-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано (3,2-д) хиноксалин-8-карбоксилат. Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавл ют диэтилкетомалонат (0,328 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентифицируют как названное соединение с помощью ЯМР- и масс-спектромртпии. : 1,0 (3H, t); 1,(3H. t); 1,6(2H, m); 3,0(2H, t); 4,0(3H, S); k,k(2H, g); 6,95(1H, S); 8,2{1H, S); 386, BP 283. (fc). Динатрий-2-окси-9-оксо-5-пропил-9Н-пиранб (3,2-д)хинолин-3,7 -дикарбоксилат. Продукт указанной стадии d(0,98 г суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом с обратным холодильником ме таноле (200 мл), К нему по капл м добавл ют 11/10 М ра.створ NaOH (25)8 мл). Через 18 ч метанол удал ют под вакуумом и водный остаток охлаждают во льду. Полученный осадок удалйют . Водный раствор разбавл ют ацето ном (200 мл), по вившийс  осадок собирают и сушат. Затем lero повторно раствор ют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы выделить красно-коричневый порошок (0,25 г). Элементный анализ, НайденоД: С 42,85; Н 3,65; N 5, .NaaOV j3,|. N2О Вычислено,: С 42,85; Н 3,74; N б;25. ЯМР-спектр подтвердил структуру названного соединени . Прим е р 17. 10-Хлор-1-оксо-1Н-пирано (3,2-f)хинолин-3,8-дикарб нова  кислота. (Разложение 253с), ЯМР (d, ДМС ( Г, 8,48; 8,13; (АВ квартет, J 9Н) 8,33, (S, 1Н), 7,2 (S,1H). Получен способом примера 1. Пример 18о 10-Хлор-4-оксо-4H-пиpaнo (2,3-f)хинолин-2,8-дикарб нова  кислота и ее двунатриева  сол получены способом примера 1. Структ ра подтверждена ЯМР- и элементным анализом. Найдено,: С 8,57; С 41,12; Н 2,46; N 3,19 .CPNNa,j06-21/2 Вычислено,5g: Се 8,67; С 41,14; Н 2,22; N 3,43. Пример 19. Динатрий-4-оксо -10-пропил-4Н7Пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. (а). Метил-6-ацетил-7-окси-8-про пилхинолин-2-карбоксилат. Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) добавл ют к никелю Рене  (16 г чистого веса, предварительно промытого этанолом) в безводном эта ноле (100 мл) и нагревают с обратны холодильником в течение 1 1/2 м. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают с +0-60° С петролейным эфиром и желтое твердое вещество собирают фильтрованием , получив 0,6 г названного продукта. Перекристаллизаци  из этанола дает 0,2 г соединени  с т.пл. 110-111°С. (Ь) , Диэтил- -оксо-1 0-пропил- Нпирано (3,2-д)хинолин-2,8-карбоксилат. Продукт стадии а (1,75 г) и диэтилоксалат С+.ЗВ г), растворенный в безводном этаноле (50 мл), добавл ют при перемешивании к раствору этилата натри , полученного путем добавлени  натри  (0,35 г) к безводному этанолу (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагрев,ании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают. выливают в этилацетат и в разбавленную сол ную кислоту. Органический слой отдел ют, хорошо промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, остаток отрабатывают этанолом, насыщенным газообразным хлористым водородом (100 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение-10 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промыва .ют водой и сушат, получив 2,5 г продукта . Перекристаллизаци  из этанола дает 1,25 г, т.пл. 1б8-171°С. (С). 4-Оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонова  кислота. Продукт стадии Ъ (1,118 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и нагревают при перемешивании с обратным холодильником при добавлении по капл м 11/10 раствора гидрата окиси натрк  (58,37 мл.. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 15 мин, охлаждают, отфильтровывают и подкисл ют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получив 0,852 г, т.пл. 252°С (с разложением), (d). Динатрий-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Продукт стадии с (, полу гидрат 0,629 г) и бикарбонат натри  VO, г) перемешивают в воде (. 70 мл) до полного растворени . Раствор отфильтровывают и фильтрат .сушат вымораживанием, чтобы получить 0.658 г целевой соли. Элементный анализ. НайденоД: С Ав.З; Н it,1; N 3,05 С,т Н NNa,Ofe-3 ВычисленоД: С Н ,0; N 3,2 Пример 20. ii-Оксо-б-фенокси -10-пропил- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбонова  кислота. (о) , М тил-6-ацетил-7 окси-4-фенокси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилат Фенол (.10,0 г), измельченный в ступке пестиком, добавл ют к измельченному гидрату окиси кали  (0,3б г) в колбу, котора  погружена в масл ную баню. Смесь перемешивают при 6065°С в течение 5 мин до добавлени  метил-6-ацетил-4-хлор-7 окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилата (1,0 г). Всю смесь перемешивают при 60-б5 С в течение 1,5 ч и затем фенол удал ю перегонкой с паром. Целевой продукт выдел ют из остав шейс  смеси фильтрованием и сушат. Получают 0,81 г названного соединени в виде желтых кристаллов, имеющих т.пл. 195-19б°С. (Ъ). Диэтил-4-оксо-6-фенокси-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат . Натрий (0,25 г) раствор ют при пе ремешивании- в безводном- этаноле (50 см) и когда получают раствор, д бавл ют продукт стадии q (1,0 г) вме те с диэтилоксалатом (2,69 г) и безводным этанолом (30 см). Всю смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 1 ч, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в лед ную воду и подкисл ют лед ной уксусной кислотой до рН 5- Продукт экстрагируют в этилацетат, который промывают и сушат. Растворитель удал ют выпариванием, получив красное масло, которое раствор ; т в диоксане ( 50 мл). Через него барботируют в течение 15 мин безводный хлористый водород. Всю смесь выливают в .этилац тат, промывают водой и раствором бикарбоната натри  и сушат. Растворитель удал ют выпариванием, получив в остатке темно-красное масло. Его перекристаллизовывают из ЦО-60 С пет ролейного эфира и сушат, получив 0,6 г неочищенного названного соединени . Его перекристаллизовывают из этанола, получив 0,2 г названного соединени , (частично плавитс  при ). (с), Динатрий- -оксо-6-фенокси-10-прог1ил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. Продукт стади Ъ (0,41б2г) перемешивают в метаноле (50 см) с обратным холодильником и по капл м обра- . батывают 0,1 Мраствором гидрата окиси натри  (17,5 см). Всю смесь перемешивают и нагреваю с обратным холодильником в течение 15 мин после добавлени , охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают додуха. Добавл ют воду (30 см). Раствор обрабатывают ацетоном до получени  полного осаждени . Пр.одукт собирают фильтрованием и сушат. Получают 0,22 г названного соединени  . Элементный анализ. НайденоД: С 55,85; Н 3,8; N-2,69 С зН -ММвз О-, 6, 3 Вычислено,: С 55,85; И 3,7; N 2,8. ЯМР-спектроскопи  подтвердила наличие названного соединени . Пример 21. М,М-Дифенил-6хлор- -оксо-Т О-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксамид. Суспензию динатрий-6-хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н- (3,2-д)-пиранохинолин-2 ,8-дикарбоксИлата (З г) в 1,2-дихлорэтане (80 г) перемешивают и обрабатывают по капл м концентрированной серной кислотой (0,5 мл). Затем добавл ют хлористый тионил (15 мл), а затем N,N-димeтилфopмaмид (2 капли). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем раствор отдел ют от сульфатной соли и выпаривают. Остаток повторно раствор ют в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавл ют к перемешиваемому раствору анилина (20 г) в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Эту смесь оставл ют сто ть в течение 0,5 ч, затем осажденный материал отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Следы растворител  удал ют под вакуумом при 50С и оставшийс  порошок тщательно раствор ют с водой, затем снова сушат под вакуумом при 50С, чтобы осталось названное соединение в виде желтого порошка (2,б5 г), т.пл. свыше З15с. Получают удовлетворительные данные  дерного магнитного резонанса и массспектрометрии . Пример 27.. 1 , 1и-Диоксо-1Н, 1OH-тиoпиpaнo(3,2-f)хинолин-3,8-дика р()онова  кислота„ ( a). Этил-б-амино-t-OKCo- H-l-бензотиопиран-2-карбоксилат гидрохлорид . 4-Ацетамидотиофенол (16,7 г) добавл ют к раствору гидрата окиси каЛИЯ (16,8 г) и монокалиевой соли ацетиленкарбоновой кислоты (16,7 г) в воде (200мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и раствор дважды промывают этилацетатом. Смесь обрабатывают концентрированной сол ной кислотой (35 мл) и экстрагируют в этил- ацетат. Сушка и выпаривание дает желтое твердое вещество (7 г), которое интенсивно суспендирует в перемешиваемой тетрафосфорной кислоте (50мл) нагреваемой на паровой бане. Через один час реакционную смесь выливают в большой объем лед ной воды и собирают осадок. Осадок раствор ют в насыщенном растворе бикарбоната натри  отфильтровывают и повторно подкисл ют Полученную суспензию отфильтровывают и твердый продукт сушат под вакуумом а затем суспендируют в безводном этаноле (100 мл). Суспензию насыщают газообразным хлористым водородом при одновременном нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении получают осадок, который собирают и сушат на воздухе, чтобы выделить названное соединение (1,2 г) в виде серого порошка. Структура подтверждена спектром ЯМР. ( Ъ). 1,10-Диоксо-1Н-,10Н-тиолирано (3,2-f)хинЪлин-3,8-дикарбоновой кисло ты, метилэтиловый и диэтиловый сложные- эфиры. Амингидрохлоридный продукт стадии а (0,71 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и обрабатывают бикарбонатом натри  (21 мг), диметилацетилендикарб оксилатом (0,355 г) и триэтиламином (2 капли). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, а зате добавл ют еще 0,2 мл Диметилацетилен дикарбоксилата. Спуст  еще 3 ч при кип чении с обратным холодильником смесь охлаждают, выливают в хлороформ (100 мл) и хорошо промывают водой. Органический слой сушат и выпаривают Повторна  экстракци  остатка гор чим lOO/IZO C петролейным эфиром дает желто-оранжевое масло (1,3 г). Часть этого масла (1 г) раствор ю в небольшом количестве дифенилового простого эфира и этот раствор добав ют к нагреваемому с обратным холодильником дифениловому простому эфиру (20 мл) о Через п ть минут смесь резко охлаждают и разбавл ют большим объемом 60/80 С петролейного эфира. Осадок , который по вилс , собирают и кип т т с 100/120°С петролейным эфиром. Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы выделить ворсистое желтое твердое вещество (0,23 г). : Данные ЯМР- и масс-спектрометрии подтвердили получение материала, представл ющего собой смесь метилэтилового и диэтилового сложных ЭФИ-, ров в соотношении 7:2. (с). Динатрий-1,10-ДИОКСО-7Н,10Н-тиопирано (3,2-f)хинолин-3,8-дикарбоксилат . Смешанные.сложные эфиры, полученные в стадии Ъ , суспендируют в безводном метаноле (50 мл) и нагревают с обратным холодильником при интенг сивном перемешивании и добавлении по капл м N/10 раствора NaOH. Нагревание продолжают еще в течение 30 мин после добавлени , затем смесь охлаждают , отфильтровывают и выпаривают. Добавл ют воду (20 мл), чтобы растворить остаток, а затем добавл ют большой объем ацетона, чтобы получить осадок Твердое вещество собирают фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, сразу же после этого повторно раствор ют в минимальном количестве воды и сушат вымораживанием. Таким образом получают названное соединение (150 мг).. Элементный анализ. Найдено,%: С 1,05; Н 2, 3,77 C.HcNaj NOft 11,9% HiO Вычислено,: С ibOl; И 2,6; N 1 Пример 23. -Оксо-Ю-пропил-6- (1 -пирролидино) - Н-пирано (3,2-д) - хинолин-2,8-дикарбоновой .кислоты. Названное соединение и его динатриевую соль получают по способу примера 3(с)-Структура подтверждена данными ЯМР- и масс-спектрометрии. сГд/иСо: 0,Э (ЗН, t); 1,6 (, m); Т,8 (2Н, m); 2,8 (, m) ; 3.6 (2Н, t); 7,3 (1Н, S); 7,5 (1Н, S); 8,7 (IH, S). Пример , 10-Хлор-1-оксо-1Н-тиопирано (3,2-f)хинолин-3,8-дикарбонова  кислота. Это соединение и его динатриевую соль получают по способу примера 1. Элементный анализ. НайденоД: С 37,6; Н 2,72; N2,0 С Н СРМНа2 0,г 15, НаО Вычислено,%: С 37,«б; Н 2,12; N2 Пример 25. 6-Хлоро-10-метил -4-оксо- Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоноваг кислота. Коричневое твердое вещество, т.пл. (с разложением). Получают по способу примера 1, Пример 26, б-Этиламино- -OK со-10-пропил-4Н-Г1ирано (3,2-д)хинолин -2,8-дикарбонова  кислота. Эту кислоту и ее двунатриевую сол полумают по способу примера Зо ЯМР ГАМСО: 1,0 (ЗН, t); 1,3 (3H,t 1,85 (2Н, m); 3,7 (2Н, t); 4,6(2Н, g 7,15 (7Н, 6); 8,2 (7H,S); 9,1 ( 7Н, S). П р им е р 27. 6-Диметиламино-4-оксо-10-пропил- Н-пираио{3 ,2-д) хинолин-2,8-дикарбонова  кислота. Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают ;пособом примера 3 : 1,0 (ЗН, t); 1,8 (2Н, т); 3,1 (6Н, S); 3,5 (2Н, t); 7,1(1Н, S) 7,5 (1Н, S); 8,8 (1Н, S). Пример 28. 4,6-Диоксо-4Н,6Н -пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбонова  кислота, (а). Этил-6-ацетил-3,Дигидро-7-окси- -оксо-хиназолин-2-карбоксилат Смесь метил-3-ацетил- -окси-6-аминобензоата (5 г, 23,9 ммоль), этилцианоформата (2, г, 24,2 ммоль) концентрированной сол ной кислоты (2, мл) и лед ной уксусной кислоты (31,9 мл) нагревают на предварительно нагретой масл ной бане (120С) в течение 3 ч. Смесь охлаждают. Получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают , промывают лед ной охлажденной водой, а затем сушат под вакуумом при над Р,,0 в течение 2А ч. Спектр ЯМР и масс-спектр подтвердили получение требуемой структуры . Элементный анализ. Найдено,%: С 56,5; Н ,52; N 9,98 Вычислено,: С 56,52; Н ,38; N 10,Т ( Ь), Диэтил-,6-диоксо- Н,бН7Пиг рано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксилат . Смесь диэтилоксалата (4, мл) и продукта стадии а (1,1 г, 3,98 ммоль) в этаноле (50 мл) медленно добавл ют к свежеприготовленному раствору этила та натри  (0,68 г, 9,9 ммоль) в этаноле (80 мл), при этом быстро образовываетс  желта  суспензи . После добавлени  смесь нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение получаса, получив коричневую суспензию. Смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной сол ной кислотой, получив  рко-оранжевый осадок. Этот осадок экстрагируют в хлороформ, сушат и выпаривают. Получают  рко-оранжевое твердое вещество, которое повторно раствор ют в этанольном хлористом водороде. Раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение 3ч. Смесь охлаждают и обрабатывают водой. После концентрировани  смесь экстрагируют в хлороформ . Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, получив коричневое твердое вещество (0,95 г, 73%), структура которого подтверждена спектром ЯМР- и масс-спектром. (с), Динатрий-4,6-диоксо-4Н,6Н-г -пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксидат . Продукт стадии Ъ превращают в названное соединение по способу примера 3с : 1,0 (ЗН, t); 1,6 (2Н, т); 3.2(2Н, t); 6,9 (Ж, S); 8,5(1Н, S), Пример 29, -Оксо-6-фениламино-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбонова  кислота и ее двунатриева  соль. (АМСО : 0,95 (ЗН, t); 1,75 (2Н, т); 3,7 (2Н, t); 6,95 (1Н, S); 7,.8(5Н,т); 3.3(1Н, S); 8,75 (1Н, S), Пример 30. 5-Оксо-6-фенилтио-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин2 ,8-дикарбонова  кислота и ее двунатриева  соль, (дллоо : 1,0 (ЗН, t); 1,82 (2Н, т); 3,7 (2Н, t); 7,05 (1Н, S); 7,6(5Н, т); 8,i« (1Н, S); 8,9 (1Н, S). Пример 31. Динатрий-М-карбамоил-6-амино- -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. (а), N-Карбамоил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбонова  кислота. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (1 г) и мочевину (50 г) сплавл ют вместе при в течение 6 ч. Твердое вещество после охлаждени  обавл ют в 70%-ную серную кислоту (200 мл) и нагревают на паровой бане в течение 8 ч. Смесь выливают в лед  ную воду (2л) и осадок собирают и хорошо промывают водой, чтобы выделить названное соединение (0,15 г), которое идентифицируют по спектру ЯМР. (Ъ). Динатрий-Нкарбамоил-6-амино - -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Продукт стадии а превращают, в названное соединение способом примера 2С . flMPtf : 0,9 (ЗН, t); 1,7 (2Н, га 3.6 (2Н, t); 6,9 (1Н, S); 8,3(1Н, S) :9,0 (1Н, S); 11,1 (2Н, широка ). Пример 32. б-Этокси- -оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбонова  кислота. (d). Диэтил-6-этокси-|-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат . Метил 6-ацетил- -хлоро-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) добавл ют к промытому эфиром гидриду натри  (0,б5 г) в безводном диметилформамид ( 20 мл )при комнатной температуре После перемешивани  в течение п ти часов, всю смесь выливают в этилацетат и обрабатывают водной уксусной кислотой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток экстрагируют в насыщенный этанольный раствор хлористого водорода . (50 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Этот раствор выливают и этйлацетат и промывают раствором бикарбоната натри  Сушка и выпаривание дают твердое вещество, которое растирают с легким петролейным эфиром, чтобы получить твердое вещество (1 г) которое было отождествлено с названным материалом по ЯМР- и масс-спектрам. ( to). Динатрий-6-этокси-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. 0,1 н, раствор гидрата окиси натри  (5б,2 мл) добавл ют по капл м к нагреваемой с обратным холодильником суспензии продукта указанной стадии а (1,2 г) в метаноле (50 мл) в течение 30 мин. Нагревание продолжают в течение 30 мин после окончани  добавлени , затем смесь охлаждают, отфильтровывают и весь растворитель удал ют под вакуумом. Остаток экстра гируют в воду и заливают ацетоном. Осадок собирают и сушат. Получают 1 г названного материала. Найдено,%: С 51,25; Н 3,86; N3,02 45 ,--l,5 Вычислено,;g: С 31,5; Н 3,73; N3,16 Пример 33. 6-Хлоро- -оксо-1 О-пропил-4Н-пирано(3,2-д )хинолин2 ,8-дикарбонова  кислота. (а). 6-Хлоро- -оксо-1 0-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбонилхлорид (1,31 г) раствор ют в дихлорометане (50 мл) и добавл ют по капл м при интенсивном перемешивании в воде (100 мл) при . После окончани  добавлени  перемешивание продолжают в течение одного часа, Дихлорметан удал ют отгонкой под вакуумом и названное соединение (1,1 г) собирают фильтрованием , т.пл. З ос„ ( Ь). 6-Хлоро-8-формил- -оксо-10-пропил-ЦН-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоновую кислоту (0,23 г) в ацетоне (20 мл) обрабатывают реагентом Ионаса (0,8 мл), оставл ют на 20 мин при , затем разбавл ют насыщенным водным раствором хлористого натри  и экстрагируют 10%-ным бикарбонатом натри . Подкисление 2 н, сол ной кислотой дает названное соединение (200 мг), т.пл. . П р.и м е р 3+. Этил-6-хлоро-6-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксил; лат Диметил-(2-этоксикарбонил-З-пропил-4-оксо-4Н-1 -бензопиран- 7-иламино)-транс-бутеноат (,17 г) раствор ют в безводном дихлорометане ( 40 мл) и добавл ют свежеперегнанный, свободный от НС , хлористый фосфорил (1,5 ил 7. Раствор (угревают с обратным холодиль НИКОМ в течение одного часа, чтобы получить при охлаждении названное соединение (1,4 г) в виде бледножелтого твердого вещесТва, т.пл.184186С , Пример 35. Диэтил-6-этокси-k-OKCo-10-пропил- Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-А-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (k,Q г) суспендируют в этаноле (200 мл 7 и через раствор барботируют газообразный НС, поддержива  образование флегмы . Через 30 мин пропускание газа прекращают и всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Этанол затем удал ют путем перегонк под вакуумом и полученное масло хро матографируют, чтобы получить названное соединение (1,2 г) при крис таллизации из этанола, т.пл. 190192С . П р и м 36. Этил-6-х оро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат . Этил-6-хлоро-2,3 ДИГидро-8-метокс карбонил-4-оксо-10-пропил- Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксилат (O.tOS суспендируют в кумоле (10 мл) и нагревают с обратным холодильником вме те с Pd/C (5%, 0,0200 г) в течение 10 ч. Всю смесь отфильтровывают гор чей , чтобы удалить катализатор, охлаждают, выливают в петролейный Зфир (O-бОС, 40 мл), чтобы получить бледно-желто-коричневое твердое вещество, которое хроматографируют На двуокисикремни . Получают названное соединение (0,027 г), т.пл. . Пример 37. Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилаТо Диэтил-б-амино- -оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,4 г)раствор ют в безводном диметилформамиде (15 мл) и добав л ют по капл м при перемешивании к суспензии гидридй натри  (50, 0,053 промытой безводным эфиром, в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмос фере сухого азота Примерно через 30 мин перемешивани  при окружающей температуре, после по влени  насыщен ной красной окраски по капл м добавл ют йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение п ти часов . Затем смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты смешивают, сушат над сульфатом магни , выпаривают под вакуумом и полученное масло хроматогра фируют нз окиси алюмини , Получают названное соединение (0,11 г), т.пл. 235-237С (из этанола). Пример 38. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2-карбоксила т. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-10-пропил-4-тиоксо-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2-карбоксилат (0,030 г) в ацетоне (10 мл), содержащем воду (0,2 мл) и метилйодид (0,1 мл), перемешивают в темноте при комнатной .jeMпературе в течение 2 дней. Концентрирование реакционной смеси дает светло-желто-коричневое твердое вещество , которое после перекристаллизации из этанола дает названное соединение (0,015 г), т.пл. 17б-179 С. Пример 39. Диэтил-4-оксо-10-пропил-4Н-пиран о (3,2-д)хинолин-2 ,8-дикарбоксилат. Этил-б-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (2,8s г) раствор ют в этаноле (200 мл) и осторожно добавл ют промытый этанолом никель Рене  (20 г, влажный). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч, отфильтровывают , чтобы удалить катализатор , и концентрируют. Получают при охлаждении названное соединение ( 1,75 г), т. пл. 168-171 0. I Соединени  формулы I или их соли полезны, так как они обладают фармакологической активностью (при опытах на животных); в частности, они подавл ют выделение и/или действие фармакологических медиаторов, которое происходит из-за соединени  in vivo некоторых типов антител и определенных антигенов, например из-за соединени  реагинического антитела с определенным антигеном. Соединени  формулы I подавл ют дегранул цию клеток хоз ина и вли ют на рефлекторные провод щие пути у подопытных животных и человека, в частности, вли ют на те рефлексы, которые св заны с функцией легких У человека после предварительного введени  новых соединений подавл ютс  как субъективные, так и объективные изменени , происход щие от вдыхани  определенного антигена у аллергика. Таким образом, новые соединени  полезны при лечении обратимых нарушений дыхательных путей и/или при предотвращении выделени  избытка слизи. Соединени  формулы I таким образом, полезны при лечении аллергической астмы, т.н. внутренней астмы,(когда не про вл етс  чувствительность к внешнему антигену, например,астма, вызванна  физическими упражнени ми), болезней любителей птиц, бронхитов, кашл  (включа  коклюш) и носовых и бронхиальных нарушений , вызванных общим охлаждением . Новые соединени  также полезны дл  лечени11 других состо ний, при которых реакции антиген-антитело или выделение избыточной слизи вызваны или сопровождаютс  болезнью.
Таким образом соединени  формулы I полезны при лечении обширного многообрази  болезней у людей (и в соответствующих случа х - других животных, например крупного рогатого скота, лощадей, кошек или собак).
Дл  указанных применений вводима  доза, конечно, зависит от используемого соединени , вида введени  и от необходимого лечени . Удовлетворительные результаты получают при Biseдении соединени  в дозах от 0,001 до 50 мг на кг живого веса. Дл  человека указанна  полна  ежедневна  доза составл ет 0,001-2000 мг, предпочтительно от 0,001-1000 мг, более предпочтительно 0,01-200 мг и на-, иболее предпочтительно 0,1-60 мг/кг, которую можно вводить отдельными дозами 1-6 раз в день либо в форме иепрерывного введени . Таким образом, формы единичной дозировки, пригодные дл  введени  путем ингал ции или глЬтани , содержат 0,001-200 мг, предпочтительно 0,001-50 мг, более предпочтительно 0,01-20 мг и наиболее предпочтительно .0,01 -10 мг соединени .

Claims (1)

  1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы где две соседние группы Rr, Re, R7 и Rfl образуют цепь CZC(G^)=C(G2)-Z~, в которой один из Gи Gx означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает С0ОН, каждая группа Z означает кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z означает кислород.
    R4 и R9 и группа из Rg-, Rfe, R7 и Rg могут быть одинаковые или раз личные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил
    NR^R2, -ОКэ, -S(0)hR3, где η означает 0,1 или 2;
    и Rj - одинаковые или различные и каждая означает водород, низший алкил, CONHR^, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R4 и f<2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;
    R3 - водород, низший алкил, низший алкенил или фенил, один или два из атомов a, b, end являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем R3 не имеет g значения, если две из групп а, Ь, с и d означают азот, при условии, что а) если а, b и с являются атомами углерода, d означает атом азота, b) Е находится в орто-положении по отношению атому азота, с) R^ означает водород, d) G означает водород, a G2 означает группу Е, е) Rg., R6, Rи Rg каждый означают водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и NR^R2, £) каждый Z означает кислород, то R4 не является группой ОН в пара-положении по отношению к атому азота, или их солей, заключающийся в том, что гидролизуют или окисляют с помощью реактива Джонса соединение общей формулы (О
    SU ,1014476 где Rjy, R6, R-, и Re имеют те же значения, что и группы R?, , R 7 и Rg, за исключением того, что две соседние группы R?, R?, Rt и R? означает цепь -CZC(^) - C(3j)-Z-, где одна из группы и Оо. означает водород, а другая группу D<, одна или обе группы из D и Do означает группу, которая может быть гидролизе вана в группу СООН или окислена, а другая означает группу СООН, а,, в, с, d, R^ и Rg имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.
    Приоритет по признакам:
    31.10.78 - каждый R^, Н2, R3, R^, 85-, %» К7» и Rg, когда они содержат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -CZC(Gf) = C(G.j)-Zприсоединена в положениях Rfe и R?, причем часть цепи находится в положении Rt, цепь -CZC(G^) = C(Ga)-Zпредставляет собой -СОСН=С(СООН)-О-; R^ - водород и Rg - алкил; d - азот; группа Е находится в положении, примыкающем к атому азота коль ца;группы Е являются одинаковыми и представляют собой-СООН, R^ находится впарэ-положениипо отношению к единственному атому азота в положении ai;R4отличен от ОН.
    14.06.79 “ один из а, Ь, с и d -азот»
SU792838414A 1978-10-31 1979-10-30 Способ получени гетероциклических соединений или их солей SU1014476A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7842679 1978-10-31
GB7920760 1979-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1014476A3 true SU1014476A3 (ru) 1983-04-23

Family

ID=26269406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792838414A SU1014476A3 (ru) 1978-10-31 1979-10-30 Способ получени гетероциклических соединений или их солей

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4419352A (ru)
AR (1) AR230449A1 (ru)
AT (1) AT379811B (ru)
AU (1) AU528648B2 (ru)
BR (1) BR7907006A (ru)
CA (1) CA1142520A (ru)
CH (1) CH643264A5 (ru)
CS (1) CS231166B2 (ru)
CU (1) CU21123A (ru)
DD (1) DD146954A5 (ru)
DE (1) DE2943658A1 (ru)
DK (1) DK458679A (ru)
FI (1) FI67702C (ru)
FR (1) FR2440371A1 (ru)
GR (1) GR73861B (ru)
HK (1) HK66185A (ru)
HU (1) HU183087B (ru)
IE (1) IE49464B1 (ru)
IL (1) IL58579A (ru)
KE (1) KE3540A (ru)
LU (1) LU81841A1 (ru)
MA (1) MA18631A1 (ru)
MY (1) MY8500439A (ru)
NL (1) NL7907916A (ru)
NO (1) NO154522C (ru)
NZ (1) NZ191956A (ru)
PH (1) PH15442A (ru)
PL (1) PL130691B1 (ru)
PT (1) PT70392A (ru)
SE (1) SE451071B (ru)
SG (1) SG40885G (ru)
SU (1) SU1014476A3 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB8402047D0 (en) * 1984-01-26 1984-02-29 Fisons Plc Nitrogen heterocycles
EP0162556B1 (en) * 1984-04-13 1991-11-06 FISONS plc Novels forms and formulations of nedocromil sodium
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
GB8607159D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
NL8701335A (nl) * 1986-06-21 1988-01-18 Sandoz Ag Orale farmaceutische preparaten.
EP0279121B1 (en) * 1986-12-23 1993-09-01 FISONS plc Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative
USRE38628E1 (en) * 1986-12-23 2004-10-19 Fisons Plc Pharmaceutical compositions
USH672H (en) 1986-12-31 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stable antifungal capsule formulation
US4767612A (en) * 1987-01-23 1988-08-30 Rorer Pharmaceutical Corporation Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis
GB8704089D0 (en) * 1987-02-21 1987-03-25 Fisons Plc Method of treatment
GB2202145B (en) * 1987-03-17 1991-01-02 Fisons Plc Compositions of nedocromil for dermatological use.
US5648084A (en) * 1990-02-28 1997-07-15 Guttag; Alvin Multiple dosage medicine drop bottle
AU650036B2 (en) * 1990-07-25 1994-06-09 Teijin Limited Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
US5453431A (en) * 1993-10-29 1995-09-26 Gilman; Andrew L. Use of hydroxychloroquine for treatment of graft-versus-host disease
ZA966579B (en) * 1995-08-04 1998-02-02 Wakamoto Pharma Co Ltd O/W emulsion composition for eye drops.
US5891472A (en) * 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
US5989571A (en) * 1997-07-23 1999-11-23 Millenium Pharmaceutical Technologies, Inc. Contact dermatitis pharmaceutical preparation with anti-histamine and anti-inflammatory
US5885550A (en) * 1998-07-02 1999-03-23 Vallier; Deandra K. Ophthalmic whitening solution
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
AU2001264616A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Cor Therapeutics, Inc. Methods for producing amino substituted chromanes and intermediates therefor
US9132116B2 (en) * 2004-08-02 2015-09-15 Willowcroft Pharm Inc. Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis
GB0524808D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
DE102007028095A1 (de) * 2007-06-19 2009-01-15 Bachmann, Vincent Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden
FR2924344B1 (fr) * 2007-12-04 2010-04-16 Pf Medicament Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4.
EP2424527B8 (en) * 2009-04-29 2019-07-17 Willowcraft Pharm Inc. Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1504709A (en) * 1974-12-07 1978-03-22 Fisons Ltd N-substituted quinolinone-2-carboxyl. acid der
AU513456B2 (en) * 1977-03-08 1980-12-04 Takeda Chemical Industries Ltd. l-Azaxanthone-3-carboxylic acids
IL54614A (en) * 1977-05-04 1983-07-31 Fisons Ltd Dihydrodioxo-pyranoquinoline dicarboxylic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, ч. 2, Со 228. 2. Физер Ло, Физер М. Реагенты дл органического синтеза. М., Мир,1978, т. 7, с. 636. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS735979A2 (en) 1984-02-13
PL130691B1 (en) 1984-08-31
HK66185A (en) 1985-09-13
DK458679A (da) 1980-05-01
AU5228779A (en) 1980-05-08
FI67702B (fi) 1985-01-31
AU528648B2 (en) 1983-05-05
US4419352A (en) 1983-12-06
LU81841A1 (fr) 1980-05-07
DD146954A5 (de) 1981-03-11
NZ191956A (en) 1984-05-31
NL7907916A (nl) 1980-05-02
IL58579A0 (en) 1980-01-31
AR230449A1 (es) 1984-04-30
GR73861B (ru) 1984-05-08
SG40885G (en) 1986-05-02
AT379811B (de) 1986-03-10
PL219304A1 (ru) 1980-12-01
PT70392A (en) 1979-11-01
NO154522B (no) 1986-06-30
CH643264A5 (fr) 1984-05-30
KE3540A (en) 1985-07-12
FR2440371A1 (fr) 1980-05-30
DE2943658A1 (de) 1980-05-14
PH15442A (en) 1983-01-18
DE2943658C2 (ru) 1991-08-01
SE7908995L (sv) 1980-05-01
CS231166B2 (en) 1984-10-15
FI67702C (fi) 1985-05-10
NO793469L (no) 1980-05-02
CA1142520A (en) 1983-03-08
HU183087B (en) 1984-04-28
IE792074L (en) 1980-04-30
CU21123A (es) 1982-08-28
IL58579A (en) 1985-12-31
NO154522C (no) 1986-10-08
FI793369A (fi) 1980-05-01
MY8500439A (en) 1985-12-31
ATA701479A (de) 1985-07-15
IE49464B1 (en) 1985-10-16
FR2440371B1 (ru) 1983-01-28
MA18631A1 (fr) 1980-07-01
SE451071B (sv) 1987-08-31
BR7907006A (pt) 1980-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1014476A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений или их солей
PT97419A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
CA1191140A (en) 2-quinolone derivatives
Spickett et al. The synthesis of compounds with potential anti-folic acid activity. Part I. 7-Amino-and 7-hydroxy-pteridines
US5432172A (en) Biological applications of alkaloids derived from the tunicate Eudistoma sp.
CA1105462A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-2- quinolinone-3-carboxylic acids
Khan et al. Synthesis of 5H [l] benzopyrano [3, 4‐b] pyridin‐5‐one and its derivatives
JPS63196573A (ja) キナゾリン酢酸誘導体
DE2418498A1 (de) Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung
CA1053674A (en) Fused pyridine-4-(3h)-ones and preparation thereof
JPS6045199B2 (ja) 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物
US3857856A (en) 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thiabenzopyran compounds
Johnson et al. 69. A new synthesis of benzopyrylium salts
Kaslow et al. Nitration of 3-Phenylquinoline1, 2
Mack et al. The preparation of quinolines and related fused‐ring heterocycles from the dianions of benzoylacetone, certain cyclic ketone oximes, or certain substituted hydrazones
US4192876A (en) 4-Hydroxy-3-nitro-quinoline-2(1H)-ones
GB1583679A (en) Thieno (2,3-d) pyrimidine and other thiophene-derived anti-allergic agents
Jung et al. Synthesis and biological properties of 4‐substituted quinolin‐2 (1H)‐one analogues
CA1129866A (en) Cycloalkenochromone
JPS6110587A (ja) １−アザキサントン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
CA1094063A (en) Thieno ¬2,3-d| pyrimidine antiallergic agents
FI74964C (fi) Pyranokinolinonmellanprodukt.
SU1660581A3 (ru) Способ получени производных хинолиндиона
CA1219869A (en) Condensed benzopyrone derivatives