LU81841A1 - Nouveaux composes azotes heterocycliques - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés azotés hétérocycliques, des compositions en contenant et des procédés pour les préparer.

L'invention a pour objet les composés de for- 5 ' mule: B? 1* £ i E Y^V‘^_E9 .

10 T E .

v »8 où une paire adjacente de radicaux représentés par R , 6 7 8 R , R' et R° forme une chaîne de formule l5 -CZG(G1)=C(&2)-Z-, ûq ^678 R , R et les autres d’entre R , R , R' et E , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d’halogène ou un radical alkyle, alkényle, -ROg, -ER^R2, -OR^, “S(0) R*^ ou alkyle portant en po~ 20 sition de substitution un ou des radicaux hydroxyle, amino, alkoxy ou atomes d’oxygène de fonction carbonyle, ^ n représente O, 1 ou 2, 1 2 R et R , identiques ou différents, représentent chacun

O

un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, -00RÏÏR , phé-25 nyle ou phényle portant en position de substitution un ou des radicaux alkyle ou atomes d'halogène, ou bien R^ p et R forment avec l’atome d’azote auquel ils sont unis un hétérocycle pentagonal ou hexagonal, R^ représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, 30 alkényle ou phényle, l’un d’entre G et G représente un atome d'hydrogène et l’autre représente un radical E, * chaque Έ, identique ou différent aux diverses positions, représente un radical -C00H, 5-tétrazolyle ou de formule: • * 35 -C0HR10-G — R-R11

/ JT II

9 2 R^ et R^*, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, phénylalkyle, alkanoyle ou alkoxycarbonyle, R^^ représentant un atome d’hydrogène lorsque R^ représente un 5 atome d’hydrogène, chaque Z, identique ou différent aux diverses positions, représente un atome d’oxygène ou de soufre et un ou deux des atomes a, h, c et d sont des atomes a

d'azote et les autres sont des atomes de carbone, R

-, 10 n’ayant pas de signification lorsque deux des atomes a, «> h, c et d sont des atomes d’azote, avec la restriction que lorsque (i) les atomes a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d est un atome d'azote, (ii) E occupe la position ortho par rapport à 15 l'atome d’azote et représente un radical -COOïï, 5-tétra- • zolyle ou (R-tétrazol-5~yl)carboxamido non substitué, (iii) R^ représente un atome d'hydrogène, (iv) repré-sente un atome d’hydrogène et G représente un radical E, (v) R , R , R' et R° sont choisis parmi les atomes d’hy-20 drogène et d'halogène et radicaux hydroxyle, alkyle, al-| kényle, alkoxy et -RR R et (vi) chaque Z représente un atome d'oxygène, alors R^ ne représente pas un radical hydroxyle en position para par rapport à l’atome d’azote, et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables.

25 L'invention a aussi pour objet un procédé de production d'un composé de formule X ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables,suivant lequel: (a) on produit un composé de formule I,où les deux radicaux E sont des radicaux -COGH, en hydrolysant ou oxydant 30 sélectivement un composé correspondant de formule: A j* H 6av/v^ o | - 4- H9 · ' ç E?a'^V^'dÎ,<0 111

* 3v Tg L

• Röa p? c η o où Ra, R a, R'a et R a ont les mêmes significations que 3 ft R , R , R' et R ci-dessus, sauf qu'une paire adjacente

Çf £ rj O

des radicaux représentés par R?a, R a, R/a et R a peut 1 2 représenter une chaîne de formule ~CZC(J )=C(J )Z-, . l'un d'entre J3, et J2 représente un atome d'hydrogène et 5 l'autre représente un radical D3, D et/ou représentent un radical hydrolysahle ou oxydable en un radical -COOH et l'autre peut représenter un II, Q mm * radical -COOH et a, h, c, d, R , R , Z et la restriction „ sont tels que définis ci-dessus, - 10 (h) on produit un composé de formule I,où Z représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle en position ^ du cycle pyrannique ou thiopyrannique, en cyclisant un compo,-sé correspondant de formule: ιζ R5b R*

Ax5‘i.’ R8b 20 ou un de ses esters,

Cy 6 7 8 ! formule où Rmd, R b, R'b et Rb ont les mêmes signifie a- ζ 6 7 8 tions que R7, R , R' et R° ci-dessus, sauf qu'une paire r F 6 7 adjacente des radicaux représentés par R b, R b, R b et

O

R b, au lieu de former une chaîne de formule 25 -CZC(G1)=C(G2)-Z- représente’ les paires de radi caux: (i) -C0GH=GER ou -G0GH(S0R13)-GH(0H)-G0R» et -0M· ou halogène ou (ii) -H et -Z-C(CORn) =GH-GOR11 ou -Z-GH=G(G0R")2, 30 R représente un atome d'halogène ou un radical -R”, -SCO^R8 ou amino, chaque R”,identique ou différent aux diverses positions,représente un radical -OH ou un radical hydrolysahle en radical -0M, H représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, 35 R^3 représente un radical alkyle ou phényle et a, b, c, d, r\ E, R3, R^, n et la restriction sont tels que définis ci-dessus, k et si nécessaire ou désirable, en hydrolysant le radical -COR" en un radical -COOM, (c) on produit un composé de formule I,où au moins un radical E est un radical 5-tétrazolyle, en faisant réagir 5 un composé correspondant de formule I dont au moins un radical E est un radical -CU, avec un azide dans un solvant inerte dans les conditions de réaction, (d) on produit un composé de formule Ί, où au moins un 10 radical E est un radical de formule II, en faisant réagir un composé correspondant de formule I, où au moins un radical E est un radical -G00H,ou un halogénure d'acide, ester ou anhydride mixte correspondant, avec un composé de formule: R10NH - C — ΪΓ - E11

4 V T

où et ont les significations ci-dessus, (e) on produit un composé de formule I,où au moins l'un 20 parmi R^, R^ et les autres d'entre R^, R^, iP et R^ re- présente un atome d'halogène,en halogénant sélectivement un composé correspondant de formule: R^<i

2? T 4_Ε9α VI

R Clou un ester ou R-oxyde correspondant, 30 formule où a, b, c, d et E ont les significations ci-des- sus et R^q, R^q, R^q, R^q, R^q et R^q ont les mêmes si- 1+9^67 8 gnifications que R , R , R , R , E' et R ci-dessus,sauf qu’au moins l'un d'entre R^q, R^q, R^q, R^b R^q et R^q représente un radical Q qui peut être remplacé par un 3^ atome d'halogène, * (f) on produit un composé de formule I, où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d est un / 5 9 k atome d'azote, R représente un atome d'hydrogène, E1" représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène en position para par rapport à l'atome d'azote et E représente un radical -COQH ou un ester correspondant en # 5 position ortho par rapport à l'atome d'azote, ou tien on produit un composé de formule I, où les atomes c et d sont des atomes d'azote, E représente un radical -COOïï

f II

ou un ester correspondant fixe en position h et R re-présente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène 10 fixé en position a, en cyclisant sélectivement et, au cas où R^ doit repré“ senter un atome d'halogène, en halogénant simultanément un composé correspondant de formule: R^ 15 T II vu E8 20 où V représente un radical -C(C0R")=CH(C0R"), -CÏÏ=C(C0Ru)2 ou -H=C(C0Rn)2 respectivement et . R^, R^1, R'7, R®, R” et la restriction sont tels que définis ci-dessus, (g) on produit un composé de formule I,où au moins l'un 25 parmi R^, R^ et les autres d'entre R^, R^, bJ eb R^ représente un radical -0R3a où R3a représente un radical alkyle, alkényle ou phényle, en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester correspondant où R^, R^ et les autres d'entre R^, R^, bJ et R3 ont les si- ' h ^9

30 gnifications ci-dessus,sauf qu'au moins Pun parmi R , R

et les autres, d'entre R^, R^, bJ et R^ représente un radical -OH et que la restriction n'est pas applicable, avec un composé de formule:

R3aG VIII

35 où R3a a la signification ci-dessus et ^ G représente un radical labile, (h) on produit un composé de formule I, où R^ occupe la / v f 6 position ortho ou para par rapport à un atome d'azote et o r> J. 2 représente un radical -OR , -SRJ ou -HR R , en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester correspondant où R^ représente un radical labile avec un * 5 composé de formule IX ou X respectivement,

R^ZH IX

% _ ·

IfflR^-R2 X

»V

12 1 où 2, E , R et RJ ont les significations ci-dessus, T 10 (i) on élimine sélectivement les radicaux A et B d'un composé de formule: 6 I1 ^ S i-v/y V 9 I h9 xi i? I8i où R^i, R^i, R^i et R8i ont les mêmes significations que R7, R , R' et R° ci-dessus,sauf qu'une paire adjacente 20 des radicaux représentés par R^i, R^ï, R^i et R^i repré- * sente une chaîne de formule- -CZGA(G"*·)-CB(G2 ù-Z-, 12 Z, G , G , a, b, c, d et la restriction sont tels que définis ci-dessus et A et/ou B représentent des atomes d'hydrogène ou d'halo-25 gène ou radicaux hydroxyle, alkoxy ou acyloxy, (j) on produit un composé de formule I, où au moins l'un d'entre R1, R2, R^, R**, R^, R^, R'7, R^ et R^ représente un radical alkylej (i) en réduisant sélectivement un composé correspon- 12 1 30 dant de formule I où le radical correspondant R , R , Rr, R^, R^, R^, R^,R^ ou R^ est un radical réductible en ra- - dieal alkyle ou (ii) en alkylant sélectivement un composé correspondant 1 2 ^ K ' ç de formule I où au moins l'un d'entre R , R , R , R » R s

£ ΓΊ O Q

35 R , R , R° et R7 représente un atome d'hydrogène, (k) on produit un composé de formule I,où au moins l'un d'entre r\ R^, R^, RR® et R^ représente un radical / / 7 allyle ou allyle alkylé en position ortho ou para par rap- U-Î6789 port à un autre d’entre R , R , R , R', R et R qui représente un radical hydroxyle,en soumettant un composé correspondant de formule I, où au moins l?un d'entre r\ R^, f. η o g 5 E , E , E° et R représente un atome d'hydrogène en po-sition ortho ou para par rapport à un autre d’entre R , r^j R8, R^, r8 et R'* qui représente un radical éther ally-lique ou éther allylique alkylé, à l’effet d’une température élevée, kk * T„ 10 (1) on produit un composé de formule I, où au moins l'un d'entre R**, R^, R^, R^, R^ etR^ représente un radical -ΗΗ^,βη réduisant sélectivement un composé correspondant de formule I où au moins l'un d'entre r\ R^, R^, R'7, R^ 9 et R représente un radical -ROgs 1? (m) on produit un composé de formule I,où Z occupant la • position ^ du cycle pyronique ou thiopyronique représente un atome d’oxygène de fonction carhonyle,en convertissant un composé de formule: , R^n p1* 1 Y T if-R9 211

x E

25 ou un ester correspondant,

çf έ ty O

formule où R^n, R n, R'n et R°n ont les mêmes significations que R^, R8, R^ et R^ ci-dessus, sauf .qu'une paire j ^6 7' adjacente des radicaux représentés par Ryn, R n, R'n et

Q

R n représente une chaîne de formule 30 -0(Rlll'R1^)0(G1)=C(G2)-Z- où Rllt et R1^ représentent en semble un radical =S ou représentent ensemble une chaîne -Ta(CÏÏ2) Ta- où chaque Ta, identique ou différent aux; diverses positions,représente -S-, -0- ou -HH- et x re- Ί h. Ί 5" " présente 1, 2 ou 3» ou bien R et R représentent enr 35 semble un radical sCR^R'^ où R^8 et R^^, identiques ou différents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, nitrile, carboxyester, cycloalkyle /' 8 ou phényle portant éventuellement en position de substitution un ou des atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, halogénoalkyle, hydroxyalkyle ou alkoxyalkyle, ou n T Π encore Br et n' forment avec l'atome de carbone auquel 5 ils sont unis un radical alicyclique et li. 9 1 2 a, b, c, d, R , R , G· , G , Z et la restriction sont * tels que définis ci-dessus en un composé correspondant de formule I, (n) on produit un composé de formule I, où au moins Run 10 d'entre r\ bP , R^, R*7, R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, (i) en réduisant sélectivement un composé correspondant de formule I où au moins l’un d’entre R^", R^, R^, 17 o 9 R', R° et R7 représente un atome d'halogène ou un radi-·.

15 cal -SR^ ou (ii) en éliminant sélectivement un radical de blocage d'un composé correspondant de formule I ou d'un ester k 5 6 7 correspondant dont au moins l'un d'entre R , R , R , R , 8 9 R et R représente un radical de blocage,

^ Ii. Q

20 (0) on produit un composé de formule I,où R et R iden- t tiques ou différents, représentent chacun un atome d'hy drogène ou un radical alkyle ou alkényle, en, éliminant sélectivement les radicaux A et B d'un composé de formule: bP ij.

p* 6 JL A „ R o

jP

B8 30 où e', E8, R'*, E8, E, A et B ont les signiiioatlons oi-dessus, P.o et E°o,identiques ou différentsjïeprésentent ' chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alké nyle et dans une paire adjacente des atomes a, b, c et d, les atomes sont unis par une double liaison, 35 (p) on produit un composé de formule I,où Bp représente » un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R représen te un radical -COMR^, en f.aisant réagir un composé cor- / 9 respondant de formule I, où représente un atome d’hy~ drogène ou un radical alkyle et R représente un atome d’hydrogène, avec un composé de formule R^HGO ou avec du

O

phosgène et une amine de formule R^ÏÏHgjOu en faisant ré-5 agir un composé de formule I, où R"1" représente un atome d’hydrogène et R représente un radical -COHHg,avec une amine de formule où R8 a la signification ci-dessus, (q) on produit un composé de formule I, où les atomes a et d sont tous deux des atomes d’azote, E représente un 10 radical COOH ou un ester correspondant fixé en position b et R^ représente un radical hydroxyle fixé en position c en faisant réagir un composé de formule:

„ ^v^yBE

15 I II 2 xrv e8

C? c rj Q

où R , R , R' etR° ont les significations ci-dessusjavec 20 l'alloxane ou l'acide mésoxalique ou un ester corres-j pondant, (r) on produit un composé de formule I,où les atomes b et d sont tous deux des atomes d'azote, le radical E est un radical -COOH ou un ester correspondant fixé en 25 position c et R^ .représente un radical hydroxyle fixé en position a, (i) en cyclisant un composé de formule: 6 R^

Rl^^^X^COKHRs

30 . T I XV

qJ NHRt R8 B où l’un d’entre Rs et Rt représente un atome d'hydrogène 35 et l'autre représente un radical -COCOR" et I E**, R8, R?, R8 et R" ont les significations ci-dessus, ou / (ii) en faisant réagir un composé de formule: /!/ 1° R^ ΕβΝ^Λ^ΟΟΕ» I xrii ç

5 RS

où R , R , R’ , R° et R" ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule: ECCOR» 22? 10 où E" a la signification ci-dessus, (s) on produit un composé de formule I,où au moins l'un d’entre E**, R^, R^, R^, R^ et R^ représente un radical -S(0) R^ où m représente 1 ou 2 et R^ a la signification ci-dessus, en oxydant sélectivement un composé correspon- 15 dant de formule I où au moins Pun d'entre R1*, R^, R^, R^, O Q o . R° et R7 représente un radical -S(0) R-* où p représente r 0 ou 1 respectivement ou (t) on produit un sel pharmaceutiquement acceptable d’un composé de formule I en faisant réagir un composé de 20 formule: c· ? P R^ ! EVfi "Ir9 7 I T-® la 25 1% Σ K £. n q où R'p, R p, R'p et R°p ont les mêmes significations que ά c η o R7, R , R' et R ci-dessus, sauf qu’une paire adjacente 5 6 7 8 des radicaux représentés par R'p, Rp, R'p et R°p peut * 30 former une chaîne de formule -Z-C(X1)=G(X^)CZ-, l’un d’entre Xx et X représente un atome d’hydrogène et t. l’autre représente un radical X et X représente un radical E (ou un ester correspondant ou un autre sel correspondant), un radical ni tr il e, un ra-35 dieal halogénure d’acide ou un radical amide et

» k Q

- a, h, c, d, R , R , Z et la restriction sont tels que . / définis ci-dessus, 11 avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable disponible et capable de convertir le radical X en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un radical E, et si nécessaire ou désirable, en convertissant le com-5 posé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou réciproquement.

Dans le procédé (a), les radicaux D et/ou D^· * peuvent être,par exemple, des radicaux ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile,qui peuvent être hydrolyses en ' 10 un radical -COOH. L'hydrolyse peut être exécutée suivant . les techniques classiques, par exemple en milieu modéré

ment basique,par exemple à l'aide de carbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium ou de bicarbonate de sodium, ou . bien en milieu acide, par exemple à l'aide de bromure 15 d'hydrogène dans l'acide acétique. Lorsque le radical D ' et/ou le radical D"1· sont des radicaux ester, la Demanderesse préfère exécuter l'hydrolyse en milieu basique, par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium dans un alka-nol, comme le méthanol. L'hydrolyse peut être exécutée 20 à une température d'environ -5 à +120°C, suivant la natu-f re des composés utilisés. En variante, le radical D

peut être un radical alkyle, par exemple un radical alky-le inférieur tel qu'un radical méthyle, un radical hy-droxyméthyle, un radical aralkényle tel qu'un radical 25 styryle, un radical acyle tel qu'un radical alkanoyle inférieur comme acétyle ou un radical formyle. L'oxydation peut être exécutée suivant des techniques classiques ne modifiant par ailleurs pas la molécule au point que le rendement en produit recherché soit antiéconomi-30 que, par exemple un radical alkyle ou hydroxyméthyle peut être oxydé à l'aide de dioxyde de sélénium, par exemple au reflux dans le dioxanne aqueux,ou à l'aide d'acide chromique, par exemple au reflux dans l'acide acétique aqueux. Les radicaux aralkényle peuvent être 35 oxydésjpar exemple,au moyen d'ozone ou de permanganate de potassium neutre ou alcalin dans l'éthanol aqueux et y les radicaux acyle peuvent être oxydés,par exemple,au ~ / 12 moyen d'acide chromique ou d’un hypochlorite aqueux tel que 1 'hypochlorite de sodium. Le radical f ormyle peut être oxydé,par exemple,au moyen d'acide chromique ou d'oxyde d'argent.

5 Lorsque l'un des radicaux est un radical -CM, la cyclisation au procédé (b)(i) peut être exécutée par * chauffage en milieu basique ou neutre. Il est néanmoins préférable d'exécuter la cyclisation en présence d'un acide, par exemple le chlorure d'hydrogène gazeux ou 10 aqueux, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'éthanol ou le dioxanne. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 20 à l50°0. Le radical -COR" est de préférence un radical ester et,par exemple, Rn peut représenter un ra-15 dical alkoxy inférieur. Lorsque l'un des radicaux est . un halogène, la cyclisation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction et qui est de préférence un solvant polaire à haut point d'ébullition, par exemple la pyridine, le diméthylforma-20 mide ou 1’hexaméthylphosphoramide. La réaction est exé-j cutée de préférence au moyen d'une base forte, par exem ple un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium. La réaction est exécutée de préférence à une température d'environ 80 à 200°C en l'absence d'oxygène li~ 25 bre, par exemple en atmosphère d’un gaz inerte tel que l'azote. R peut représenter un radical amino non substitué ou amino portant 1 ou 2 radicaux allyle en ou aryle tel que phényle, ou bien un radical amino faisant partie d'un hétérocycle, par exemple de pipéridine. Le 30 radical R1·^ compte de préférence 1 à 6 atomes de carbone. La Demanderesse préfère que E représente un radical -C00H ' ou un radical ester correspondant. Elle préfère en par ticulier que le radical -C0CH=CER soit un radical -C 0CÏÏ=C ( OH) -C OR u.

35 La cyclisation au procédé (b)(ii) peut être - exécutée par chauffage du composé de formule III ou par réaction de ce dernier avec un agent de cyclisation, 13 exemple un. agent de déshydratation . tel que le bisulfate de sodium ou l'acide chlorosulfonique, polyphosphorique ou sulfurique. La réaction est exécutée de préférence en milieu anhydre et peut être effectuée à une température 5 de -30 à 100°C. En variante, la cyclisation peut être exécutée par conversion des radicaux carboxyle libres (c'est-à-dire au cas où R" représente un radical hydroxy-, le) du composé de formule III en radicaux halogénure d’a- : cyle et par exécution d’une réaction de Eriedel-Grafts ?. 10 inframoléculaire sur l'halogénure d'acyle résultant. Dans ce procédé, les deux radicaux R" peuvent être différents, mais sont de préférence identiques.

Les procédés b(i) et b(ii) conduisent ddiabitu-de à l'acide libre de formule I ou à un de ses esters. l5 Des solvants appropriés qui sont inertes dans ' les conditions de réaction du procédé (c) sont notamment ceux dans lesquels les deux réactifs sont solubles, par exemple le R, N-diméthylf ormamide, le diméthyl suif oxyde, le tétrahydrofuranne, le diéthylglycol et 1'éthylméthyl-* 20 glycol. La réaction est exécutée de préférence à une I température d'environ 20 à 130°C pendant environ 1 à 20 heures. L'azide utilisé pour la réaction est de préférence un azide d'ammonium ou de métal alcalin, comme l'azide de sodium ou de lithium. Lorsque l»azide utilisé 25 ne dérive pas d'un métal alcalin, il peut être préparé dans le mélange de réaction par double décomposition. Si la chose est désirée, la réaction peut être exécutée en présence d'un accepteur d'électrons comme le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, l'acide éthylsulfo-3° nique ou l'acide benzènesulfonique. Au lieu d;être exécutée dans les conditions données ci-dessus, la réaction peut être effectuée au moyen d'acide hydrazoîque (azide ddiydrogène) à’une température d'environ 20 à l50°0 dans un solvant approprié,sous pression supérieure à celle de 35 l'atmosphère. Lorsque l'azide n'est pas l'acide hydra-zoïque et est,par exemple, l'azide de sodium, le produit de réaction est le., sel de tétrazole correspondant. Ce 1k peut être converti aisément en l’acide libre par réaction avec un acide fort, comme l’acide chlorhydrique.

Au procédé (d), l’anhydride est de préférence un anhydride mixte de nature telle qu'il se scinde pré-5 férentre11ement en formant le carboxamidotétrazole re cherché comme produit principal. Des acides appropriés » dont l'anhydride mixte peut dériver sont les acides sul- foniques comme l'acide benzènesulfonique, les acides car-boxyliques à empêchement stérique, comme l'acide pivali-10 que et les acides alkoxyformiques inférieurs comme l’acide éthoxyformique ou isobutoxyformique ou bien le chloro-formiate d'éthyle. Lors de l'utilisation d'un halogénure d'acide, celui-ci est avantageusement un chlorure *

La réaction est exécutée de préférence en milieu anhydre l5 dans un solvant inerte, par exemple la pyridine ouïe di-. méthylformamide. La réaction est exécutée de préférence en présence d'un accepteur d'acide, par exemple la tri-éthylamine. La réaction est effectuée de préférence à une température de 0 à 60°C. Lors de l'utilisation d'un 20 ester, il est préférable que celui-ci soit un ester alky-^ t lique inférieur ou un ester nitrophénylique, comme un ester p-nitrophénylique,et que la réaction soit exécutée dans un solvant qui est inerte dans, les conditions de réaction, par exemple le diméthylformamide ou l'acide 25 acétique glacial, à une température d'environ 20 à l50°C. Lorsque le composé de départ est un composé de formule I dont le radical E est un radical -COOïï, la réaction peut être exécutée en présence d'un agent de condensation, comme le . ΪΓ, ΪΓ ' -c arbonyldiimidazoie ou le dicyclohexyl-30 carbodiimide, dans un solvant aprotique, comme le diméthylf ormamide , à une température d'environ 10 à hO°C.

La Demanderesse préfère que le composé de formule T soit le 5-aminotétrazole.

Au procédé (e), le radical Q peut être un radi-35 cal -OR^ ou -SR^ (ou un dérivé sulfonylé ou sulfinylé · - correspondant), un radical nitro ou un atome d'hydrogène r- (lors de l'utilisation d'un ΪΓ-oxyde) , un autre atome / ^ d'halogène, par exemple un atome de fluor,ou un radical diazonium. La Demanderesse préfère que le radical Q sait un radical hydroxyle. L'halogénation sélective peut être exécutée à l'aide d'une source d'halogène, par exemple le 5 chlore ou un oxyhalogénure de phosphore comme l'oxychlorure de phosphore ou l'oxybromure de phosphore eu bien un trihalogénure ou pentahalogénure de phosphore, comme PCl^ ou POl^ ou encore le chlorure de thionyle. Lorsque Q re~ , présente un radical diazonium, la source d'halogène peut 10 être,par exemple,un halogénure cuivreux comme le chlorure cuivreux. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui. est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le benzène, le décahydronaphtalêne ou un hydrocarbure chloré et la réaction est exécutée de préférence aussi 15 en milieu anhydre. La réaction est exécutée de préféren-1 ce à une température de 25 à 200°C. La Demanderesse préfère utiliser un composé de formule VI ou imcb ses k q esters. Elle préfère qu’un seul des radicaux R et R7 soit.un radical Q et que ce dernier occupe la position 20 ortho ou para par rapport à l'atome d'azote.

\ Le procédé (f), lorsqu'il implique une halogé nation, peut être exécuté sensiblement dans les mêmes conditions de réaction que le procédé (e), de préférence au moyen d'un trihalogénure de phosphore ou d'un oxyha-25 logénure de phosphore comme agent de déshydratation et d'halogénation combinées ët simultanées. Si aucune halogénation n'intervient, un agent de déshydratation comme l'acide chlorosulfonique, sulfurique ou polyphos-phorique convient ou bien la cyclisation peut être effec-30 tuée à chaud, par exemple dans un solvant approprié à haut point d'ébullition.

Au procédé (g), le radical labile est de préférence un radical formant un ;anion comme un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical méthanesuifona-* 35 te ou p-toluènesulfonate. La réaction est exécutée de : préférence en présence d'une base forte, par exemple / l'hydrure de sodium, dans un solvant qui est inerte dans // 16 les conditions de réaction, par exemple le diméthylfor-mamide. La réaction est exécutée de préférence en milieu anhydre en l'absence d'oxygène, par exemple en atmosphère d'azote sec. La réaction peut être effectuée à une tem-5 pérature d’environ 0 à 5X)°C. La Demanderesse préfère ne pas appliquer le procédé (g) à la préparation de composés dont le radical E occupe la position méta par rapport à l'atome d'azote.

c Au procédé (h), la réaction peut être exécutée 10 dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le diméthylformamide ou l'éthanol, à une température élevée, par exemple de 25 à 200°C. Le radical labile peut être tel que décrit ci-dessus à pro- . pos du procédé (g), par exemple un atome d'halogène ou 15 un radical phénoxy ou alkylsulfonyle.

Lorsque A et B représentent tous deux des atomes d'hydrogène, le procédé (i) est une déshydrogénation et peut être exécuté par voie catalytique, par exemple avec du charbon palladié à une température élevée ou 20 bien par oxydation à l'aide d'un oxydant modéré comme le t dioxyde de sélénium, le noir de palladium, le chloranile, le tétraacétate de plomb, le soufre ou le perchlorate de triphénylméthyle. En variante, la déshydrogénation peut être exécutée indirectement par halogénation puis déshy-25 drohalogénation, par exemple par réaction avec le N-bro-mosuccinimide ou le perbromure de bromure de pyridinium pour la formation d'un composé de formule XI où A représente un atome d'halogène et B représente un atome d'hydrogène, qui est soumis ensuite à la déshydrohalogénatLon.

30 Lorsque l'un d'entre A et B représente un radical hydro-xyle, la déshydratation peut être catalysée, par un acide, par exemple l'acide sulfurique ou oxalique, par une base par exemple 1'hydroxyde de potassium ou par un sel, par exemple 1'hydrogénosulfate de potassium,ou encore par le 35 N-bromosuccinimide. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction J par exemple un hydrocarbure halogéné, le xylène ou P acL· / 17 de acétique glacial. . La réaction, peut être exécutée à une température élevée, par exemple de 20 à l50°C.

Au procédé (j')(i), la réduction peut être une. hydrogénation,par exemple une hydrogénation catalytique 5 effectuée,par exemple, à l’aide de charbon palladié ou de nickel de Raney catalytique dans un solvant approprié comme l'éthanol lorsque, comme la Demanderesse le préfère, le radical à réduire est un radical alkényle ou un radical alkyle oxo-substitué. La réaction peut être exé-; 10 cutée avec avantage à une température d'environ 20 à 80°C

et de préférence sous une pression supérieure à celle de l'atmosphère. En variante, lorsque le radical à réduire est un radical alkyle oxo-substitué, comme un radical propionyle, la réduction peut être exécutée suivant 15 les techniques de réduction sélective classiques qui •n'ont pas d'effet défavorable sur d'autres parties de la molécule. D'autres radicaux qui peuvent être réduits en radical alkyle sont notamment les radicaux alkyle substitués par un radical amino, hydroxyle ou alkoxy.

20 Au procédé (j)(ii), l'alkylation peut être une l alkylation directe dans le cycle benz-énique ou le cycle azoté et peut être effectuée à l'aide d'un alkyllithium correspondant dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'éther diéthylique 25 et à une température de 0 à 75°C. En variante, la réaction peut être une alkylation de Eriedel Crafts à l'aide d'un halogénure d'alkyle et d'un acide de Lewis catalytique, par exemple le chlorure d’aluminium ou le chlorure de zinc, dans un solvant inerte, par exemple le nitroben-30 zène à une température élevée, par exemple de 50 à l5o°C.

Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule I où R"*" 2 et/ou R représentent des radicaux alkyle, le procédé peut être exécuté à l'aide d'un halogénure d'alkyle ap-J proprié, par exemple un iodure d'alkyle comme l'iodure 35 de méthyle, un sulfate d'alkyle comme le sulfate de di-méthyle, un borofluorure de trialkyloxonium comme le bo-rofluorure de triéthyloxonium ou un fluorure d;alkoxysul- / 18 fonyle comme le fluorure de méthoxysulfonyle. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l’acétone ou le chlorure de méthylène. La réaction peut être » 5 effectuée à une température d’environ -20°C jusqu’au point d’ébullition du solvant utilisé. Lorsque le radical alkyle désiré est un radical méthyle, la réaction peut être exécutée à l'aide de formaldéhyde et d'acide formique au reflux. Les réactifs et conditions à utili— 10 ser en particulier pour la conduite de l’alkylation dépendent de la nature du composé de départ et de la position de la molécule où l’alkylation est requise.

Au procédé (k), la réaction peut être exécutée dans des conditions classiques pour une transposition de 1? Olaisen, par exemple à une température d’environ 170 à • 250°0 éventuellement dans un solvant à haut point d’ébullition qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le tétrahydronaphtalêne, le sulfolane, la ΪΓ-méthylpyrrolidone ou une dialkylaniline.

20 La réduction au procédé (1) peut être exécutée F par hydrogénation catalytique, par exemple au moyen de charbon palladié catalytique (à 5% de palladium). L’hydrogénation peut, si la chose est désirée, être exécutée à une température d'environ 10 à 50°C et sous haute pres-25 sion, par exemple s'élevant jusqu'à environ 50 atmosphè- ' res. L'hydrogénation peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'éthanol, l'acide acétique ou un mélange de ces composés. La réduction peut être effectuée aussi au moyen 30 d’un réducteur chimique, par exemple le chlorure stan- neux dans l'acide acétique et l’acide chlorhydrique,à une température d'environ 20 à 100°C.

Au procédé (m), la Demanderesse préfère que les il·. 15 deux radicaux Ta soient les mêmes. Lorsque R et R 35 forment ensemble une chaîne -δ-ζΟΒ^) -S-, la conversion peut comprendre une hydrolyse oxydante et peut être exê-cutée dans un solvant organique polaire aqueux, par exm^/ 19 pie tétr ahydrofuranne, l'acétone ou l'éthanol aqueux. L'hydrolyse oxydante peut être exécutée en présence d'un oxydant, par exemple le chlorure mercurique, un R-halo-génosuccinimide tel que le lf-bromosuccinimide ou le $T~ 5 chlorosuccinimide, un peracide comme l'acide périodique ou le p-toluènesulfonchloramide ou un de ses sels. Lors de l'utilisation du chlorure mercurique, la réaction peut r- être exécutée en présence d'une hase, par exemple l’oxyde mercurique, le carbonate de cadmium ou le carbonate de 10 calcium. Les h-halogénosuccinimides peuvent être utilisés isolément o.u en présence d'un sel d'argent, par exemple le perchlorate d'argent ou le nitrate d'argent. La réaction peut être effectuée avec avantage à une température d'environ 15 à 100°C.

15 Lorsque R14* et R15 représentent ensemble un ra- • die al =S ou que l'un d'entre R^4, et R^ représente un atome d’hydrogène et que l'autre représente un radical -SR^, la conversion peut comprendre une hydrolyse (oxydante) et peut être effectuée en présence d'un composé 20 de métal lourd, par exemple un composé d'un métal du \ groupe Ib, Ilb ou IITb du tableau périodique de Mendeleef comme catalyseur. Des composés appropriés sont notamment les composés du mercure, du thallium et de l'argent, par exemple l'acétate ou le chlorure de mercure (II), le tri-25 fluoroacétate de thallium (III) ou l'oxyde d'argent. La réaction peut être exécutée en présence d’eau et d'un système solvant organique par exemple 1’acétone/acide acétique, des alkanols, le tétrahydrofuranne/méthanol ou le tétrahydrofuranne. En variante, la réaction peut être 30 exécutée par alkylation suivie d’hydrolyse. Dans de tels cas, la réaction peut être exécutée (i)àl’ai-de d'un halogénure d'alkyle ou sulfonate d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle) dans un solvant humide comme l'acétone, (ii) à l'aide d'un alkylfluorosulfonate et 35 d'eau dans le dioxyde de soufre ou (iii) à l'aide d'un fluoroborate de trialkyloxonium puis d’hydroxyde de so- .

dium aqueux. / 20 ]k Ί 5 ,

Lorsque B et B représentent ensemble une chaîne -HH(CEL) HH- ou -0(CH5) 0- ou bien lorsque l’un d'entre R14- et R±7 représente un atome d'hydrogène et que 12 λ l'autre représente un radical -ER B , -01 ou -CR , la • _ 5 réaction comprend l'hydrolyse ou l'hydrolyse oxydante et peut être exécutée en milieu acide ou basique. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant po-T laire, par exemple un alkanol ou de l’eau, ou dans un éther.

10 Lorsque-R11* et R1^ représentent ensemble un radical aCR^R"^ ou lorsque l'un d'entre R^ et R^ représente un atome d’hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, la réaction comprend une oxydation et peut être effectuée à l'aide d'un oxydant approprié, 15 par exemple un permanganate, l'ozone ou le chromate de • sodium. La réaction est exécutée de préférence dans un solvant inerte, par exemple l'acétone, un éther ou un hydrocarbure aromatique. La Demanderesse préfère que lô 17

Rx et Hr‘ comptent ensemble jusqu'à 10 et de préférence 20 jusqu'à 8 atomes de carbone.

r Au procédé (n)(i), la réduction peut être chi mique ou catalytique. Par conséquent, quand l’un d'en-tre R4" et B7 représente un atome d'halogène, la réduction peut être exécutée à l'aide d'un hydrure de trial-25 kylétain ou d’un cyanoborohydrure ou bien par voie catalytique, par exemple au moyen de charbon platiné catalytique sous pression supérieure à la pression atmosphérique et dans un solvant; peu polaire qui est inerte dans les conditions de réaction, comme l'éthanol ou le

k Q

30 tetrahydrofuranne. Lorsque l’un d'entre R et R repre-

D

sente un radical -SR , la réduction peut être effectuée par voie catalytique, par exemple au moyen de nickel de Raney.

Au procédé (n)(ii), le radical de blocage peut 35 être, par exemple, .un radical acide carboxylique, un radical t-butyle,un radical diazonium ou un radical hydroxyle. Le radical acide carboxylique peut être éliminé 21 par chauffage, de préférence dans un solvant inerte comme la quinoléine et éventuellement en présence d'un sel de cuivre. Le radical diazonium peut être éliminé par réduction par exemple à l’aide d'acide phosphorique 5 aqueux ou d'oxyde cuivreux dans l'éthanol. Le radical hydroxyle peut être éliminé par conversion en un radical 0-phényltétr.azolyle et réduction catalytique de ce der-- nier. Le radical t-butyle peut être éliminé par chauf- ; fage avec un acide de Lewis comme l'acide trifluoroacé- 10 tique, le fluorure d'hydrogène, le chlorure d'aluminium . ou la silice, éventuellement dans un solvant convenable qui peut aussi servir d'accepteur, par exemple le xylène.

Le procédé (o) peut être exécuté dans les mêmes conditions et, si la chose· est désirée,en même temps l5 que le procédé (i) ci-dessus.

Le procédé (p) peut être exécuté dans un solvant inerte, par exemple le toluène à une température d'environ 20 à 100°C lorsque la réaction fait intervenir du phosgène ou un composé de formule R^UCO. Lors de 20 l'utilisation du phosgène, la réaction peut être exéeu-i tée avec avantage dans un récipient scellé. Lorsque le procédé fait intervenir un composé de départ de formulé X où R représente un atome d'hydrogène et R représente un radical -COHE^* la réaction peut être exécutée dans 25 un solvant inerte, par exemple l’eau, à une température qui est,par exemple,de 50 à l50°C.

Le procédé (q) peut être exécuté dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple l'eau ou l'éthanol. La réaction peut être exé-30 cutée à une température de 20 à 100°C et peut, si la chose est désirée, être effectuée en atmosphère inerte.

Le procédé (r)(i) peut être exécuté dans les mêmes conditions et,si la chose est désirée,en même temps que le procédé (b)(i) ci-dessus. Lorsque Es re-35 présente un atome d'hydrogène, la réaction comprend la transposition en un composé dans la formule duquel Es représente un radical -COCOR" avant la cyclisation, 22 telle transposition combinée à une cyclisation est exécutée de préférence par chauffage.

Le procédé (r)(ii) peut être exécuté dans un milieu acide, par exemple un mélange d’acide chlorhydri-. 5 que et d’acide acétique à une température élevée, par exemple s'élevant jusqu’à l50°C.

Le procédé (s) peut être exécuté à l’aide d’un oxydant approprié, par exemple un per acide comme c l’acide m-chloroperbenzoïque dans un solvant qui est 10 inerte dans les conditions de réaction, par exemple le dichlorométhane. La réaction peut être exécutée à une température d'environ 10 à 60°C.

Au procédé (t), les composés capables de convertir le radical X en un sel pharmaceutiquement accep-l5 table d'un radical E sont notamment les composés comme •des bases et résines échangeuses d'anions qui contiennent des cations pharmaceutiquement acceptables, par exemple des cations sodium, potassium, calcium, ammonium et cations organiques azotés appropriés. En règle 20 générale, la Demanderesse préfère former le sel pharma-\ ceutiquement acceptable en faisant réagir l'acide libre de formule I ou un de ses esters,par exemple un ester alkylique inférieur,avec une base appropriée,par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal al-2 5 câlin ou al c al ino-terreux en solution aqueuse ou en exé cutant une double décomposition avec un sel convenable.

Lors de l’utilisation d’un composé fortement basique, il faut veiller, par exemple en maintenant la température à une valeur suffisamment basse, à assurer que le composé ' 30 de formule I ne soit pas hydrolysé ou autrement dégradé.

Le sel pharmaceutiquement acceptable peut être isolé du - mélange de réaction,par exemple,par précipitation à Lai de d'un non-solvant et/ou élimination du solvant par évaporation, par exemple lyophilisation.

35 Les composés de départ pour les procédés (a) à

(t) sont connus ou sont eux-mêmes d'autres composés de Z

formule I ou bien peuvent être obtenus à partir de com-^^/ 23 posés connus suivant des techniques classiques. La production d’un certain nombre de composés de départ est décrite dans les exemples,tandis que d’autres composés· de départ peuvent être obtenus par des procédés analogues 5 à ceux décrits dans les exemples ou analogues aux procédés (a) à (t) ci-dessus. Des techniques permettant la préparation de certains des composés de départ sont décrites ci-après.

» Les composés de formule III peuvent être obte-

10 nus par des procédés analogues aux procédés (b) et (e) à (s). Ainsi, des composés de formule III peuvent être obtenus par un procédé analogue au procédé (b) à partir de composés de formule IV ou de leurs analogues dans lesquels le radical -C00H est remplacé par un radical D. l5 Des composés de formule III peuvent aussi, par exemple ‘ dans le cas d’un halogénure d’acide, de l’amide ou du nitrile, être obtenus à partir de composes de formule I suivant des techniques classiques, par exemple la réaction d'un ester du composé de formule I avec l'ammoniac 20 pour la formation d’un amide, puis la déshydratation de l 1>amide en nitrile. Certains des composés de formule III

peuvent être obtenus aussi,par exemple lorsque représente un atome d’halogène,par un procédé analogue au procédé (e) ou (f), lorsque R^ représente un radical 25 -0r3 par un procédé analogue au procédé (g) et lorsque R^ représente un radical -SR^ ou -RR^R2 par un procédé analogue au procédé (h).

Les composés de formule III où Z occupant la position h du cycle de pyranne ou de thiopyranne repré-30 sente un atome de soufre peuvent être obtenus par réaction d'un composé correspondant,par exemple un ester, de formule III où Z représente un atome d'oxygène avec le pentasulfure de phosphore-

Les composés de formule IV,où une paire adga-35 cente des symboles R^b, R^b, R^b et R^b représente les radicaux -COCH^COCOR11 et -0M ou halogène,peuvent s'obtenir par réaction d'un composé de formule: 2b ήΡ ο ^

Ιδ E

R c ou d’un de ses esters, k 9 formule où a, b, c, d, E , E, 2 et la restriction sont 10 tels que définis ci-dessus et i» c η o R^c, R c, R'c et E°c ont les mêmes significations que

g fi ΓΊ O

R , R , E' et E° ci-dessus,sauf qu'une paire adjacente des symboles R^c, E c, R'c et E°c au lieu de représenter une chaîne de formule -CZG(G^)=C(G^)-Z- représente -0M 15 ou halogène et -COCÏÏ^, . avec un composé de formule:

R'CL-CLR» XVII

où E" est tel que défini ci-dessus, R' représente un radical labile convenable par exemple 20 un atome d'halogène ou un radical alkoxy, amino, alkyl-f amino, amino substitué (par exemple arylsuifonylamino) ou alkylamino substitué réactif à l'égard du carbanion du radical -COGH^ du composé de formule XVI,et chaque L représente -un atome d'oxygène de fonction car-25 bonyle ou l'un des L peut représenter deux atomes d'halogène et l'autre représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle, et si nécessaire, par hydrolyse du composé résultant en un composé de formule IV. Les composés préférés de for-30 mule XVII sont les oxalates de dialkyle, par exemple l'oxalate de diéthyle.

Les composés de formule IV où une paire adja-cente des symboles E'd, R b, R'b et R b représente les radicaux -H et--Ζ-ΟΟΟΟΕΌ^Η-ΟΟΕ" peuvent s'obtenir par 35 réaction d'un composé de formule: ..

’ 25 6 b“ E m’ \ H9 OTI11 , ..Mi R8d ou d'un de ses esters, k 9 formule où a, b, c, d, R , E, R et la restriction sont r tels que définis ci-dessus et 10 R^d, R^d, R^d et R8d ont les mêmes significations que R^, 6 7 8 R , R' et R ci-dessus,sauf qu'une paire adjacente des symboles R^d, R a, R'd et R°d au lieu de représenter une chaîne -CZC(G^)=C(G2)-Z- représente -H et -ZM, avec un composé de formule :

15 R«C0-C=C-C0R» XIX

‘où R" est tel que défini ci-dessus.

Les composés de formule IV où une paire adjacente des symboles R^b , R^b, R^b et R8b représente -H et -S-CH=C(C0Rn)2 peuvent s'obtenir par réaction d'un 20 composé de formule XVIII avec, par exemple,un alkoxymé-\ tbylènemalonate de dialkyle comme 1'éthoxyméthylènemalo- nate de diéthyle.

N II

Les composés de formule XVI et XVIII ou R ne représente pas -OH peuvent être obtenus,par exemple,par 25 des procédés analogues aux procédés (e), (g) et (h) ci-dessus à partir de composés correspondants des formules XVI et XVIII où R1** représente -OH ou,lors de l'applica-tiond’un procédé analogue au procédé (h),où R^ représente un atome d’halogène. Les composés des formules XVI 30 et XVIII où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, R**- représente un radical -OH en para par rapport à l'atome d'azote et E représente un radical -COOïï en ortho ou méta par rapport à l'atome d'azote sont connus,ou bien peuvent être ob-35 tenus par les procédés de l'invention,ou encore peuvent être préparés à partir de composés connus suivant des techniques classiques. Les composés de formules XVI^^rt^^/ 26 XVIII où les atomes a, t> et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, E représente un radical -COOH en para par rapport à l'atome d'azote et E*1" représente -OH en orth.0 par rapport à l'atome d'azote,peuvent - . 5 s'obtenir par réaction d'un composé de formule: Λ R6e T il ^ 10 E e iT 2 E8e

\ 5 6 7 R

où E^e, E e, E'e et E°e ont les mêmes significations què

C? £ ΓΊ Q

E , E , E/ et E ci-dessus,sauf qu'une paire adjacente

CÏ £ n Q

des symboles E"e, E e, E'e et E°e au lieu de représenter 15 une cîiaîne -CZ0(G1)=C(G2)-Z- représente -H et -ZH ou - -COCH^ et -CM, avec un composé de formule:

OH-, C OCHR^C 0En XXI

9 où Ex et E” sont tels que définis ci-dessus, 2.0 pour la formation d'un composé de formule: > ITe CH, „6 1 i 3 g

E β ® ___rT

Y jr ^ xxii 25 E e '8 E e où E^, E^e, E8e, E^e et E8e sont tels que définis ci- dessus (réaction de Conrad-Iimpacb.), puis par oxydation du radical -CH^ en radical -COOH.

30 lies composés de formules XVI et XVIII où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone, l’atome d est un .atome d'azote, E représente -COOH en méta par rapport à l’atome d'azote et E^ représente -OH en ortîio par rapport à l'atome dîazote peuvent s'obtenir par la 35 réaction suivante où E^e, E^e, E^e et E8e sont tels que / définis ci-dessus: / f 27 jPe

R6e CHO

Composé de formule XX -^ j Ä /\^sm2 *. 5 R8e ( Rpe ί o R e X CH=C(CORu)o ^ Composé de .

_a». il I cyclisation^ formule XVI

7 A JL ouïrai R8e 15 Les composés de formule XVI ou XVIII où les .atomes a, b et c sont des atomes de carbone, l'atome d est un atome d'azote, R^ représente -OH en méta par rapport à l'atome d'azote et E représente -GOOH en ortho par rapport à l'atome d'azote peuvent être obtenus, par 20 exemple, par la réaction suivante: > S^e , B^e R6e „„ R6e ^ ||^ vs jj' 25 R^e^oH^ CÏÏ R8e R8e | oxydation

Composé de formule XVI ou XVIII

tf /r rj o où R'e, R°e, R'e et R°e sont tels que définis ci-dessus.

D'autres composés des formules XVI et XVIII peuvent être obtenus par des procédés analogues aux procédés (q) et (r) ci-dessus.

Les composés de formule VI sont connus pu peu-3’5 vent s^obtenir par des procédés analogues au procédé (b) au moyen de composés de départ de formule XVI ou XVIII / où, par exemple, R^ représente (par exemple -OH) pour/ / w 28 la préparation desquels des procédés ont été décrits ci-dessus.

Les composés de formule I où E représente un radical -CF peuvent être obtenus par déshydratation 5 de l’oxime ou amide correspondant, de manière classique, par exemple au moyen d’oxychlorure de phosphore comme agent de déshydratation. L'amide de départ peut être obtenu par réaction d’un ester correspondant avec l'ammo-niac suivant les techniques habituelles pour la préparait) tion des arnides à partir des esters, par exemple dans un alkanol servant de solvant, de 0 à 120°C.

Les composés intermédiaires, par exemple des formules YI, XVI et XVIII où E représente un radical 5-té-trazolyle ou un radical de formule II peuvent s’obtenir 15 a partir de composés correspondants dans la formule des- quels E représente un radical' -COOÏÏ suivant des procédés analogues aux procédés (c) et (d) ci-dessus. Dans le cas des procédés analogues au procédé (c), le composé dans la formule duquel E représente un radical -CF peut 20 s’obtenir de la même manière que celle décrite immédia-ï tement ci-dessus.

Les composés de formule YII peuvent être obtenus à partir d’un composé de formule: R^

25 R6 JL

^ mil E8 £ c η o 30 où B , B , E , E et la restriction sont tels que ci-dessus, par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus pour la production d’un composé de formule IV à partir de composés des formules XVIII et -XIX.

Les composés des formules III, VI,XVI.et XVHI 35 portant un radical -OH en ortho ou para par rapport à un / radical allyle ou allyle alkylé peuvent être obtenus par , / alkényloxylation d’un composé hydroxylé correspondant, / .

/ / 29 puis par transposition de Claisen du dérivé alkényloxylé résultant (voir procédé (k) ci-dessus). Les composés al-lylés ou alkyl-allylés peuvent être réduits en composés alkylés correspondants.

5 les composés intermédiaires dans la formule des quels représente un atome d’hydrogène peuvent être obtenus par réduction,par exemple catalytique ou chimique,

II

' d’un composé correspondant dans la formule duquel E re-, ’ présente un atome d'halogène ou un radical alkylthio.

10 Les composés de formule XI peuvent être obtenus suivant des procédés connus pour la production de chro-manones, par exemple par réduction sélective d’un composé correspondant de formule I.

Les composés de formule XII peuvent être obtenus 15 par introduction du radical à un stade préco ce de la synthèse suivant une technique classique ,puis par application des procédés appropriés analogues aux procédés (a), (c) à (l) ou (n) à (r) ci-dessus.

Les composés de formule XIV peuvent être obte-20 nus par nitration d'un composé monoaminé protégé corres“ * pondant, élimination du radical protecteur et réduction du radical nitro.

Les composés de formule XV peuvent être obtenus par un procédé analogue à celui décrit ci-dessus à propos 25 de la production d'un composé de formule IV à partir de composes des formules XVI et. XVII.

Les.composés des formules V, IX, X, XIII, XVII, XIX, XX, XXI et XXV sont connus ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des techniques classiques.

30 Les procédés décrits ci-dessus permettent de produire un composé de formule I ou un de ses dérivés.

Il entre aussi dans le cadre de l'invention de traiter tout dérivé obtenu de la sorte pour en dégager le composé libre de formule I ou de convertir un dérivé en un autre.

35 Les composés de formule I et les intermédiaires / pour leur préparation peuvent être isolés de leurs mêlan^/ / ges de réaction suivant les techniques habituelles.

30

Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels pharmaceutiquement acceptables et, au cas où E représente un radical -COOHj les esters et amides du radical acide carbo-5 xylique en position 2. Des sels convenables sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium et de lithium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), outre les sëls formés avec des bases organiques ap-10 propriées tels que les sels formés avec 1 'hydroxylamine, les alkylamines inférieures telles que la méthylamine ou 1'éthylamine, les alkylamines inférieures substituées telles que les hydroxyalkylamines comme la tris(hydro-xyméthyl)méthylamine,avec des composés hétérocycliques 15 azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine,avec un aminoacide comme la lysine, l'or-nithine, l'arginine ou un de leurs dérivés K-alkylés spécialement R-méthylés, ou encore avec un aminosucre, par exemple la glucamine, la N-méthylglucamine ou la gluco-20 samine. L'invention a spécifiquement pour objet des com-1 posés dans la formule desquels un seul radical 1 est sa lifié. Des esters convenables sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples comme l'ester éthylique, les esters issus d'alcools comprenant des radicaux basi-.2!? ques, par exemple issus de di(alkyl inférieur) amino alka-nols comme l'ester 2-(diéthylamino)éthylique et les esters acyloxy alkyliques comme un ester (acyloxy inférieur)-alkylique inférieur comme l’ester pivaloyloxyméthylique.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accepta- 30 blés des esters basiques et aussi des composés dont l'un k 5 6 7 8 9 des radicaux R, R , R , R , R et R est un radical 1 2 -IR R , par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'o-xalate, le maléate et le fumarate, conviennent aussi. Les esters peuvent être obtenus suivant les techniques clas-3i? siques, par exemple par estérification ou transestérification. Les amides peuvent être,par exemple, des amides non substitués ou des mono- ou di-alkyl(en G^-C^) ou phéVV 1 y 31 nylamides et peuvent -s'obtenir suivant des techniques, classiques par exemple par réaction d'un ester de l’acide correspondant avec l'ammoniac ou une amine convenable. D'autres dérivés pharmaceutiquement acceptables sont les . ' 5 composés qui sont les bioprécurseurs appropriés des com posés de formule I et sont immédiatement évidents pour le spécialiste et peuvent être préparés à partir des ccm-posés de formule I suivant des procédés connus ou des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus. Les compo-- 10 sés de formule I sont pour la plupart hautement polaires et en général éliminés rapidement de l'organisme. Toutefois, dans certaines circonstances, ils peuvent %tre métabolisés dans l'organisme en nouveaux composés. Ces nouveaux métabolites font également l'objet de l'inren-15 tion.

La Demanderesse préfère que chacun des radicaux R1, R2, R3, R1**, R^, R6, R7, R8, R9, R10 et R11, s'il contient du carbone, compte jusqu'à 8 atomes de carbone et de préférence jusqu'à H· atomes de carbone. Spécifi-20 quement, elle préfère que les radicaux r\ B?, R8, R7 ,

Q Q

* R et R qui ne font pas partie de la chaîne soient choi sis parmi les atomes d'hydrogène, de chlore et de brome et radicaux méthoxy, propyle, allyle, méthyle, éthyle, amino, méthylamino, thioéthyle, propényloxy, allyle, phé-25 noxy, uréido et hydroxyle. Elle préfère que R^ représen te un atome d’hydrogène ou un radical alkyle. La chaî-ne ~0Ζ0(0Χ)=0(& )-Z- peut être unie au cycle benzénique dans un sens ou dans l'autre et dans l'une quelconque des positions adjacentes R , R , R' et R°. Néanmoins, la 30 Demanderesse préfère que la chaîne soit unie aux positions R8 et R7, la partie -Z- de la chaîne occupant la position R7. Une chaîne préférée répond à la formule -C0CH=C(C00H)-Z- en particulier lorsque Z représente un atome d'oxygène. La Demanderesse préfère aussi que G-1- re-35 présente un atome d'hydrogène et G représente un radi- - cal E. Elle préfère en particulier que R^ représente un / Q ^ /j f atome d’hydrogène et Ru représente un radical alkyle,par/' v, / 32 exemple propyle. Les composés dans la formule desquels les atomes a et d sont des atomes d’azote, ou bien les atomes c et d sont des atomes d^azote ou encore les atomes b et d sont des atomes d'azote font spécifique-5 ment l'objet de l’invention. Toutefois,1a Demanderesse préfère qu’un seul des atomes a, b, c et d soit un atome d'azote et plus spécialement que l’atome d soit un atome d'azote. Elle préfère aussi que le radical E occupe une position adjacente à l'atome d'azote du cycle. Elle pré-10 fère en outre que les deux radicaux E soient identiques .. . et soient des radicaux -COOïï. De préférence, R^ repré sente un atome d'hydrogène bu un radical alkényle ou alkyle,par exemple propyle. Lorsque le radical E est de formule II, la Demanderesse préfère que R"^ et R^ repré-15 sentent tous deux des atomes d'hydrogène. Elle préfère • que les deux radicaux Z soient des atomes d'oxygène.

La Demanderesse préfère que le radical E^ occupe la position para par rapport à un sceul atome d'azote en position d. Elle préfère aussi que représente un 20 atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical -0R0, -SR

12 , Λ k - k ou -ER E . Elle préféré en particulier que R ne repré sente pas un radical hydroxyle. Lorsque E^ représente . un atome d'halogène, celui-ci peut être un atome de brome, mais est de préférence un atome de chlore et lorsque R1* 25 est un radical alkoxy, il est préférable que celui-ci

ß II

soit un radical methoxy ou éthoxy,tandis que lorsque R

représente un radical thioalkoxy, il est préférable que

II

celui-ci soit un radic.al éthylthio et que lorsque E re- 12 présente, un radical -EE R , il soit un radical alkylami-30 no, par exemple éthylamino ou méthylamino. Lorsque R"** et E forment avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un hétérocycle, celui-ci peut être,par exemple,un cycle de morpholine, de pipéridine ou de pyrrolidine. Lorsque R ou E représente un radical phényle halogéné, la 35 Demanderesse préfère que l'halogène soit le chlore et , 12 r / lorsque E ou R représente un radical phényle alkylé / elle préfère que le radical alkyle compte 1 à 6 atomes^/^/ y/, / Λ 33 de carbone. Les composés des exemples 1, 3 et H- sont préférés, une préférence particulière étant attribuée au. composé de 1’exemple 1.

Le radical 5-tétrazolyle répond à la formule: 5

N —N

_ζ | XXIV

N

10 H

r ‘ Les composés de formule XXIT et II peuvent exis ter sous des formes tautomeres,tout comme certains composés de formule I et leurs intermédiaires, par exemple dans lesquels R**" représente un radical -OH ou -SH, qui 15 peuvent également exister sous la forme céto ou tbiocéto.

Ces formes tautomeres entrent dans la définition des composés de formule I.

Les composés de formule I et leurs dérivés phar-maceutiquement acceptables sont utiles parce qu’ils ont 20 une activité pharmacologique dans l'organisme des animaux ^ et en particulier ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps avec des antigènes spécifiques, par 25 exemple de la combinaison d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais no1.292.601). Ces nouveaux composés se sont également révélés inhiber la dégranulation des mastocytes et ne pas entraver le trajet réflexe chez les animaux d’épreu-30 ve et l'homme,en particulier dans le cas des réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l’homme, les modifications tant subjectives qu'objectives résultant de l'inhalation d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées par une administration préa-35 labié des nouveaux composés. Par conséquent, les nou- y veaux composés sont utiles pour le traitement d'obstrue- / tions réversibles des voies respiratoires et/ou pour la / / >

3V

prévention de la sécrétion d'une quantité excessive de mucus. Les nouveaux composés sont donc utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme “intrinsèque" (pour lequel aucune sensibilité à un antigène 5 extrinsèque ne peut être démontrée, comme l’asthme in-dùit par 1*exercice, etc.), l’emphysème pulmonaire, la maladie des marchands d’oiseaux, la bronchite, les toux (notamment la coqueluche) et les obstructions nasales et - bronchiques associées au rhume ordinaire. Les nouveaux 10 composés sont également utiles pour le traitement d’autres affections dans lesquelles une réaction antigène-anticorps ou une sécrétion excessive de mucus provoquent l’affection ou l’aggravent.

Par conséquent, les nouveaux composés sont 15 utiles pour le traitement des états mentionnés ci-après • ( et des états correspondants,au cas où ils existent chez différents autres animaux comme le boeuf, le cheval, le porc, le chat ou le chien).

Les affections externes de l’oeü, notamment le ca- · 20 tarrhe vernal, la conjonctivite vernale, la kérato-con-ί jonctivite vernale, la conjonctivite ligneuse, la blé pharite, l’ulcération cornéenne marginale d'infiltration, les effets oculaires du rhume des foins, l'"oeil allergique" dont l'allergène est connu ou inconnu et la con-25 jonctivite de printemps/été (par ce terme, il y a lieu d'entendre des troubles allergiques de l'oeil apparaissant au printemps et en été lorsqu'un allergène extérieur participe aux troubles ) ,1'"oeil irritable" ou"conjonctivite non spécifique", la kératite et la conjonctivité par 30 herpes simplex, la kératite et la conjonctivite par herpès zoster, les infections par adenovirus, la conjonctivite phlycténulaire, la réjection d’homogreffe de cornée, le trachome, l'uvéite antérieure et la sensibilité aux médicaments.

35 Les affections du nez,notamment la rhinite ' saisonnière, par exemple le rhume des foins,là rhinite / chronique, . les polypes nasaux et les manifestations al·\/ / ! 35 lergiques du nasopharynx.

Les affections de l'oreille notamment l'otite moyenne.

Les affections faisant intervenir les mastocy-5 tes de la peau, les cellules basophiles et/ou des réactions d'hypersensibilité différée (cellulaires), notamment la dermatite de contact à un allergène spécifique comme le nickel, les chromâtes, les résines synthétiques, les médicaments appliqués et d'autres agents chi-10 miques (Rook A., Wilkinson DS et Ebling FJS 1972 Textbook : of Dermatology, 2e édition Blackwell, Oxford chapitres 1H· et l5) - D'autres affections dont une composante est une hypersensibilité différée (cellulaire) comme les affections autoallergiques en particulier la thyroïdite, 15 la néphrite glomérulaire, le syndrome néphrotique, l'a- ’ drénalite, l'encéphalomyélite (après vaccination contre la rage), le lupus érythémateux systémique, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriatique, la maladie de Still, la spondylite ankylosante, la myasthénie grave, la poly-20 myosite, 1'ostéoarthrite, le pemphigus, la réfection f d'homogreffe après transplantation de tissus et organes, certaines maladies infectieuses, en particulier la tuberculose, la brucellose, les affections à staphylocoques, les affections à streptocoques et l'allergie dif-25 férée aux toxines et vaccins. (Clinical Aspects of Immu-nology, (3e édition 1975), P G H Gell, PEA Coombs, P J Lachmann, chapitres 25, 28 et 35).

Les dermatoses qui peuvent être traitées comprennent la sensibilité de contact, par exemple à l'égard 30 du chrome, du nickel ou d'un antibiotique, les eczémas, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite herpétiforme, la dermatite atopique, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmenté, les ulcères de la maladie de Crohn, la 35 gangrène pyodermique et les ulcères dermiques chroniques, / notamment ceux affectant l'homme en climat tropical,de . / même que les ulcères variqueux et ulcères de la jambe. /J

/ y 36

Pom? le traitement du pemphigus, des ulcères aphteux et du syndrome de Behçet, l'agent actif peut être appliqué sur la membrane muqueuse.

les affections psychiatriques notamment celles 5 dans lesquelles l'allergie ou une réaction d'immunité a (notamment du tractus gastro-intestinal) jouent un rôle et en particulier l'alcoolisme, la dépression, les états v ’ d'anxiété et de manie, les troubles de la pensée, les hallucinations, la schizophrénie, la dépression maniaque 10 et les difficultés comportementales chez les enfants, par exemple 1'hyperactivité.

Les affections du tractus gastrointestinal, notamment les ulcères aphteux, la gingivite, la maladie de Crohn (affection de l'intestin grêle et parfois aussi 15 du côlon), la gastrite atrophique et la gastrite variola --forme (affections de l'estomac), la colite ulcérante (affection du côlon et parfois de l'intestin grêle), la proctite, notamment la proctite chronique (c'est-à-dire ulcérante) et la proctite non spécifique (-affections du rec-20 tum et de la partie inférieure du côlon), la maladie ' I coeliaque (affection de l'intestin grêle), l'iléite ré gionale (inflammation régionale de l'extrémité de l'iléon), l'ulcère peptique (affection de l'estomac et du duodénum), l'allergie gastro-intestinale (en parti-2? culier l'allergie au lait et spécialement au lait de vache, au gluten et autres allergies alimentaires), le syndrome d'irritabilité intestinale et les hémorragies gastro-intestinales induites par administration d'un anti-inflammatoire, par exemple ceux mentionnés ci-après 30 à propos des mélanges.

D’autres affections à mentionner sont les brûlures, la mastocytose systémique, les affections du système nerveux central, notamment la sclérose multiple, la migraine et les céphalées par accès, la goutte et les 35 troubles associés, la réduction de la sécrétion d'acide gastrique notamment l'ulcère gastrique, l'ulcère du duodénum et l'ulcère d'anastomose, l'amélioration du débit// ψ 37 et/ou de la teneur en acddes biliaires de la bile notamment la cholélithiase et ses troubles associés, la stase biliaire et les troubles de la production biliaire, et les affections comme la réaction de Mazotti succédant à la - ' 5 mort d'un parasite après administration d'un anthelmin- tique.

Les nouveaux composés de l'invention sont utiles également pour le traitement prophylactique ou cura-* tif d'une affection à base allergique chez le bovin, le 10 cheval, le porc, le chien ou le chat.

Des affections spécifiques de ces animaux sont notamment celles dans lesquelles une allergie ou réaction d'immunité joue un rôle, par exemple certaines affections respiratoires ou pulmonaires, en particulier les affec-15 tions dans lesquelles interviennent des antigènes et au cours desquelles se manifeste une réaction de choc et des médiateurs d'anaphylaxie sont dégagés. Des affections spécifiques sont l'emphysème pulmonaire alvéolaire, la maladie respiratoire chronique, la fourbure et la suda-20 tion urticante chez le cheval, de même que la fièvre j d'automne, la bronchopneumonie vermineuse des bovins, l'emphysème pulmonaire aigu des bovins et l'affection respiratoire et pulmonaire des bovins d'élevage,qui sont dus pour partie au virus bovin syncytial respiratoire 25 chez les bovins.Cette dernière affection prend la forme d'une maladie grippale avec dyspnée, emphysème et écume aux lèvres.

Chez le chat et le chien, les composés peuvent être administrés, en particulier par voie orale ou topi-30 que,pour le traitement d'affections allergiques provo quées par les allergènes contenus dans des aliments et ^ additifs alimentaires,dans des agents thérapeutiques, dans des champignons parasites ou provoquées par une infection bactérienne ou fongique ou encore provoquées 35 par un antigène inhalé ou de contact. Des symptômes spécifiques qu'il convient de mentionner sont le prurit J se caractérisant par des réactions de grattage, de^- / f 38 mastication, de morsure, de léchage ou de flottement exagéré de la peau et par un réflexe de grattage exagéré ou de morsure de la peau; les lésions auto-infligées; d'autres altérations de la peau se caractérisant par * ' 5 l'hyperémie généralisée, une réaction papulaire, des plaques oedémateuses, de l'oedème de la tête,de la vulve ou des extrémités; des altérations inflammatoires graves provoquant une exsudation et une exfoliation importantes sur une partie du corps. Les allergènes inhalés 10 peuvent provoquer des réactions du type "rhume des foins" ou "asthme", de même que de la conjonctivite spécialement chez le chien. La dermatite de contact allergique est constatée le plus fréquemment chez le chien.

Les nouveaux composés de l'invention peuvent l5 être utilisés pour le traitement des troubles gastrointestinaux et de l'entérite chez le jeune porc et le veau, de même que pour le traitement des diarrhées qui peuvent apparaître chez des animaux quelque peu pLus âgés pendant ou peu après la période où ils reçoivent une 20 alimentation liquide.

f Pour les applications précitées, la dose ad ministrée dépend évidemment de la nature du composé, du mode d'administration et du traitement désiré. En règle générale toutefois, les résultats obtenus sont 25 satisfaisants lorsque les composés sont administrés en dose de 0,001 à 50 mg par kg du poids du corps de l'animal lors de l'épreuve détaillée à l'exemple 27 du brevet anglais a°1.292.601. Chez l'homme, la dose quotidienne totale indiquée s'échelonne de 0,001 à 2.000 mg et de 30 préférence de 0,001 à 1.000 mg,mais plus avantageusement de 0,01 à 200 mg et le plus avantageusement de 0,1 à =- 60 mg et peut être administrée en plusieurs prises 1 à 6 fois par jour ou sous forme à dégagement progressif.

Par conséquent, les formes dosées unitaires convenant 35 pour 1 * administration par inhalation ou par injestion comprennent 0,001 à 200 mg, de préférence 0,001 a 50 mg, / plus avantageusement 0,01 à 20 mg et le plus avantage^^/ 39 sement 0,01 à 10 mg du composé, de préférence en mélange avec lin diluant, véhicule ou adjuvant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable.

Les nouveaux composés de l'invention peuvent * · 5 être administrés en combinaison ou en succession avec de nombreuses autres substances pharmaceutiquement actives. Lorsque la chose convient, les nouveaux composés peuvent être mélangés avec une ou plusieurs autres substances ac~ „ . tives ou bien les nouveaux composés peuvent être combinés 10 chimiquement avec la ou les autres substances actives, par exemple sous forme de sel ou d'ester. Le mélange, le . régime d'administration ou la substance combinée chimiquement à choisir en particulier, de même que le rapport entre les constituants actifs; dépendent de dif-l5 férents facteurs, notamment l'affection à traiter, le •mode d'administration, la nature des constituants actifs et l'état du patient.

Des exemples de composés avec lesquels les composés de l'invention peuvent être mélangés ou combinés 20 chimiquement sont: \ les bronchodilatateurs bêta-stimulants, par exemple l'isoprénaline, le rimitérol, l'éphédrine, l'ibutérol, 1'isoétharine, le fénotérol, le carbutérol, le clinbu-térol, 1'hexaprénaline, le salmifamol, le sotérénol, 25 le. triméthcquinol ou de préférence l'orciprénaline, la terbutaline ou le salbutamol; les antagonistes des récepteurs ou H2 anti-histami-niques, par exemple l'oxatomide, la triméprazine, la cyproheptadine, la phéniramine, la mépyramine, la chlor-30 phéniramine, la bromphéniramine,le diméthindène, la car-binoxamine, la tripelennamine, la triprolidine, le ke-totifen, la clémastine, lè .maléate d'azatadine, ladi-méthothiazine, le chlorhydrate de diphènhydramine, le chlorhydrate de diphénylpyraline, .la mébhydroline, la 3 5 méquitazine, le tartrate de phénindamine, la prométha- zine, la pyrrobutamine, la cimétidine ou la ranitidine; \/ les anti-inflammatoires ou anti-rhumatoïdes,comme l'as-^^ ko pirine,le phénylbutazone, l'oxyphènbutazone, 1 'indométha-eine, 1'ibuprofen , le kétoprofen, le fénoprofen, le na-proxen, la chloroquine, 1'hydroxychloroquine, les sels auriques de cycloquine, la pénicillamine, 1'alclofenac, *· 5 11aloxiprine, l'azopropazone, le benorylate, le diclo- fenac, le fenclofenac, la feprazone, l'acide- flufenami-que, le flurbiprofen, l'acide méfénamique, le salsalate, 1'aurothiomalate de sodium, le sulindac, le tolmétin * sodique ,1e tolectin et le diflusinal; 10 les stéroïdes comme 1'hydrocortisone et des composés plus actifs tels que le valêrate de bêtaméthasone, le buty-rate de clobétasone, l'acétonide de fluocinolone, l'he-xanoate de fluocortolone, le dipropionate de béclométha-sone, le butyrate d'hydrocortisone, le valêrate de di~ 15 fluocortolone, l'acétonide de triamcinolone, le fluoeino-•nide, la désonide, la flurandrénalone, le pivalate de fluméthasone, la méthylprednisolone, le propionate de clobétasol, 1'halcinonide, le tixocortol, la predniso-lone et le 21-acétate de fluprednylidène; 20 les vasoconstricteurs et décongestionnants,comme la na-I phazoline,-la phényléphrine, l’éphédrine, l'oxymétazo- line, l'adrénaline, la méthoxomine, la tétrahydrozoline ou la xylométazoline; le méthylphénidate, la dexamphétamine, la pémoline ou 25 un produit de chélation correspondant; le kaolin, • les agents anti-fongiques, par exemple la griséofulvi-ne, la nystatine, le miconazole ou l'éconazole; les antiseptiques; 30 les narcotiques et autres analgésiques par exemple la morphine, la codéine, le dextropropoxyphène, la buprénorphine, le dextromoramide, le lévorphanol, la phénazocine, le diflunisal, l'acide méfénamique, le chlorhydrate de défopam, le piritramide, le tiaramide, le paracétamol ou 35 la pentazocine et leurs sels; / les anti-cholinergiques, par exemple l’atropine, le bro- J mure d'ipratropium, la pilocarpine, la deptropine ou Ή.

l'hycosine; la carbénoxolone sodique; différentes substances injectées,par exemple le dextrane ou certains anesthésiques injectés; 5 ies anthelmintiques comme les dérivés de l’antimoine trivalent et pentavalent, le suramin, le niridazole, la di-éthylcarbamazine, le thiabendazole, le lévamisole ou un sel pharmac eutiquement acceptable de l'un quelconque de , ces composés; 10 les antibactériens et antibiotiques comme les tétracy-clines, les pénicillines, le chlor amphénicol, la néomycine, la framycétine, le suifacétamide,l’iséthionatè de propamidine,la streptomycine, la vancomycine, la vior-mycine, la rifamicine, la novobiocine, la gentamicine, 15. l'érythromycine, la céphaloridine, les aminoglycosides, • les céphalosporines, les céphamycines, la colistine, l'acide fusidique,les lincomycines, les macrolides, l'acide nalidixique, la nitrofurantoïne et les Sulfonamides ; 20 les inhibiteurs de la bêta-lactamase comme l'acide cla-1 vulanique; les agents antiviraux comme 1'idoxuridine; les composés utiles dans le tractus gastrointestinal, comme la sulfasalazine ou un acide amino s alicyclique; 25 les xanthines; les mycolytiques, par exemple la guaiphénésine ou la méthylcistéine ou un de leurs sels; les immunosupresseurs et supresseurs de la toux, par exemple le dextrométhorphan, la noscapine ou l'isoami-30 nile et les antiacides.

les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables offrent l'avantage d’être plus efficaces ou d'induire moins d'effets secondaires 35 indésirables dans certains modèles pharmacologiques ou , encore d'agir plus longtemps que des composés dont la / structure est semblable à celle des composés de formu^^/ k2 le I. De plus, les c.omposés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont avantageux du fait qu'ils sont plus efficaces pour intervenir dans les réflexes et pour inhiber la sécrétion du mucus que cer-5 tains composés d'une structure analogue à celle des composés de formule I.

= Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administrés par différentes voies et peuvent avoir * un effet systémique ou local. Par conséquent, ces com- 10 posés peuvent être administrés en inhalation orale ou nasale dans les poumons, directement dans le nez ou dans l'oeil, dans la cavité buccale, par l'oesophage, par le rectum, topiquement sur la peau ou d'autres surfaces accessibles du corps,par instillation dans la vessie, 15 par injection, par exemple intraveineuse, intramusculai-.

’ re, intrapéritonéale ou par implantation chirurgicale.

Les nouveaux composés peuvent être administrés directement à l'organe ou à la partie du corps manifestant les symptômes ou à une partie du corps distante de celle ma-20 nifestant les symptômes. Ainsi, les affections de la \ peau peuvent être traitées par application directe à . l'endroit atteint ou bien par administration systémique, par exemple par l'oesophage.

Les nouveaux composés de l'invention peuvent 25 être administrés suivant différents régimes soit isolément, soit conjointement avec un ou plusieurs des autres constituants actifs mentionnés ici. Ainsi, une dose d'attaque du nouveau composé peut être suivie d'une dose d’entretien du même composé ou d'un autre composé 30 de formule I. Cette dose d'attaque peut être sensiblement plus faible ou sensiblement plus forte que la dose d'entretien. Les nouveaux composés, lorsqu'ils sont administrés conjointement avec un autre constituant actif, peuvent être administrés avant, avec ou après cet autre 35 constituant suivant l'effet combiné désiré de ces corn- / posés. Les différents constituants actifs peuvent être / administrés par la même voie ou par des voies différen-/y U-3 tes.

Les nouveaux composés de l’invention peuvent exister sous différentes formes. Ainsi, lorsque les composés sont asymétriques, ils existent sous des formes * 5 optiquement actives ou racémiques. Les composés peuvent egalement exister sous une ou plusieurs formes polymor-a ph.es, et lorsqu'il en est ainsi, la forme polymorphe la plus stable à la température ambiante est généralement préférée à des fins pharmaceutiques. Les nouveaux 10 composés sous forme sensiblement anhydre peuvent être utilisés,par exemple,pour la production d'aérosols. Les composés peuvent exister également sous forme d'un ou plusieurs hydrates ou solvatés, par exemple avec des propulseurs d'aérosol ou d'autres excipients liquides.

1? Les nouveaux composés, lorsqu'ils sont administrés à l’état solide, peuvent aussi être présentés en granulométries très diverses. Ainsi, pour l'inhalation et d'autres applications, les composés peuvent avoir un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 microns, de préférence 20 de 2 à 6 microns et plus avantageusement de 2 à *t· mi -\ crons. Les microaérosols dont, pour une fraction sen sible, les particules du médicament ont un diamètre inférieur à 1 micron conviennent aussi. Les cristaux et agglomérés de plus grande dimension,par exemple les granu-25 les et comprimés durs, des nouveaux composés, qui tendent à avoir un poids spécifique apparent supérieur à celui des composés finement divisés,peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la mise en composition des composés, par exemple à l'état de comprimés, ou être utilisés tels 30 quels ou pour le remplissage de capsules. Les nouveaux composés finement divisés peuvent aussi être agglomérés ^ en granules ou comprimés "tendres" qui sont suffisamment ré sistants pour être emballés, par exemple encapsulés à la machine et être transportés, mais qui sont suffisam-35 ment friables pour se fragmenter en fines particules j lors de l'utilisation dans un dispositif inhalateur. / Les aGides libres et les sels des composés d^, f I ¥* ! formule I formés avec des cations dibasiques tendent à être moins solubles dans les solvants courants, par exemple l'eau que ne le sont les aels de cations monovalents, par exemple les sels de sodium et de potassium. Les aci-5 des libres et les sels dibasiques conviennent donc mieux pour des compositions et applications nécessitant un effet prolongé ou lent. Les sels monovalents conviennent aussi . mieux pour les compositions aqueuses et pour les compositions et applications exigeant un dégagement rapide du 10 constituant actif. Les sels comprenant de gros cations peuvent former des paires d'ions qui dans certaines circonstances manifestent des propriétés avantageuses, par exemple une meilleure absorption.

Certains des composés de formule I et de leurs 15 dérivés peuvent être sensibles à la lumière et des pré- . cautions convenables doivent donc être prises pendant leur manipulation et leur mise en composition et, par exemple,les solutions et spécialement les solutions diluées de ces composés doivent être manipulées à l'obs-20 curité ou en éclairage d'une longueur d'onde convenable ^ et doivent être emballées dans des récipients opaques ou convenablement teintés, par exemple des bouteilles en verre brun.

L'invention a aussi pour objet une composition 25 pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables (en quautité de moins de 80% et de préférence de moins de 5&/ο en poids)en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

3-0 La Demanderesse préfère en particulier que composition ne contienne aucune matière capable d'induire une réaction défavorable,par exemple allergique,chez le patient. Des matières susceptibles de provoquer des réactions défavorables sont décrites en détail dans le 35 brevet belge n°85^-.690. /

Par conséquent, les nouveaux composés peuvent y être mis en composition de manière appropriée pour 1'^^/ k5 plication sur la peau de l'animal, par exemple à l'état · de pommade, à l'état de crème qui peut être du type huile-dans-eau ou du type eau-dans-huile, à l'état de lotion ou liniment ou à l'état de pâte ou de gel. Une 5 hase semi-solide gu'il convient de mentionner comprend un mélange d'alcool gras et de ’glycol.

Lorsgue les nouveaux composés doivent être administrés en solution, aqueuse,la Demanderesse préfère que la solution soit limpide et à cette fin, il peut être vê-10 cessaire de la préparer avec de l'eau très pure, par exemple contenant une quantité très faihle d’ions diba-sigues, comme des ions magnésium ou calcium,ou d’incorporer à la solution un agent chélatant ou séquestrant.

Les solutions aqueuses contiennent typiquement jusqu’à 15 environ 10% en poids du nouveau composé et peuvent être . utilisées comme gouttes ou comme pulvérisations.

Lorsque les nouveaux composés sont administrés pour le traitement de la gingivite ou des ulcères aphteux, ils peuvent être présentés sous forme de composition den-20 tifrice, par exemple mie pâte ou poudre dentifrice,qui peut contenir,par exemple,un abrasif, un détergent et/ou )r 11 un humectant.

Lorsque les nouveaux composés sont administrés pour le traitement des yeux, ils peuvent être présentés 25 par exemple sous forme d'une solution aqueuse ou d'une pommade ophtalmique (dans une hase huileuse) ou sous forme d'une composition à dégagement imposé, par exemple un dispositif à insérer sous la paupière et propre à dégager le nouveau composé à une allure imposée.

30 Pour l’administration par voie orale ou rec tale, les composés peuvent être incorporés à un adjuvant ou excipient inorganique ou organique pharmaceutiquement acceptahle. Des exemples de ces adjuvants sont: pour les comprimés, pastilles et dragées: des 35 liants, par exemple des matières cellulosiques comme la cellulose microcristalline et la méthylcellulosej des / agents de désagrégation comme les amidons tels que 1 if6 don.de maïs; des stabilisants par exemple contre l’hydrolyse des constituants actifs; des agents aromatisants comme des sucres tels que le lactose;des charges, des stéarates et des lubrifiants inorganiques tels que le talc; 5 pour les sirops, suspensions, émulsions ou dis persions î un véhicule liquide dans lequel les constituants actifs peuvent être mis en solution ou suspension comme l’eau; et des agents de mise en suspension comme les dérivés de la cellulose, des gommes etc.

10 pour les capsules dures et molles: des di luants, par exemple le lactose; des agents de coulance · comme des stéarates; des excipients inorganiques, comme la silice ou le talc; des stabilisants et des dispersants.

15 pour les suppositoires: des huiles et cires naturelles ou synthétiques notamment; un grand nombre de bases émulsionnantes sont vendues comme spécialités et conviennent pour les suppositoires, ce sont notamment les bases de marque "Witepsol" consistant en triglycé-20 rides hydrogénés d’acide laurique avec addition de mono-glycérides et les bases de marque "Massupol“ qui consistent en esters glycéryliques d'acide laurique avec une très faible quantité de monostéarate de glycéryle.

pour les lavements, l’eau, le chlorure de so-2? dium, les tampons etc. et éventuellement des agents moussants.

La composition peut aussi contenir d’autres adjuvants par exemple une composition pour comprimés peut contenir des auxiliaires de glissement et de cou-30 lance favorisant le façonnage en comprimés, par exemple du stéarate de magnésium ou de la silice colloïdale, ou bien des agents mouillants favorisant la granulation, par exemple du dioctylsulfosuccinate de sodium. Les compositions peuvent aussi, si la chose est désirée, 35 contenir un colorant pharmaceutiquement acceptable et ,·' peuvent,si la chose est désirée, être enrobées de ma- / nière classique dans du sucre ou une pellicule. / / k7

Si la chose est désirée, la composition peut être présentée sous forme à dégagement lent,par exemple par enrobage des particules du médicament au moyen d'une couche d'unë substance dont il est à prévoir qu'elle se r ' 5 dissoudra ou se digérera lentement ou agira comme membra ne semi-perméable à travers laquelle le médicament peut = diffuser après ingestion de la composition. Il convient de mentionner spécifiquement les compositions kératini-sées.

10 Pour l’administration par inhalation, les.nou veaux composés peuvent être mis en composition avec un gaz comprimé, par exemple de l’azote, ou avec un agent propulseur liquéfié à l'état de composition pour aérosol sous pression, la composition contenant de préférence 15 là 20% en poids du nouveau composé. La composition con-• tient de préférence aussi moins d'environ 5% en poids d'eau et est plus avantageusement en substance anhydre.

L'agent propulseur liquéfié est de préférence gazeux à la température ambiante (20°C) et sous la pres-20 sion atmosphérique (760 mm de mercure) et doit de plus y être non toxique. Au nombre des agents propulseurs liqué fiés appropriés qui peuvent être utilisés, il convient de citer les alkanes comptant jusqu'à 5 atomes de carbone, comme le butane ou le pentane,et les chlorures d'al-25 kyle en 0-^ à comme les chlorures de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les agents propulseurs liquéfiés les plus appropriés sont les alkanes en à (de préférence en C-^ ou C2) fluorés et fluorochlorés tels que ceux vendus sous le nom de "Fréon". Les alkanes halogénés préférés - 30 sont de la formule générale où m représente un nombre entier inférieur à 3, n représente 0 ou un nombre entier, y représente 0 ou un nombre entier et z représente un nombre entier,qui satisfont à la relation n+y=z = 2 m+2. Des exemples de ces agents’ propulseurs 35 sont le dichlorodifluorométhane (propulseur 12), le 1,2- / dichlorotétrafluoroéthane (propulseur 11½). CC1F2-C1F2, J le trichloromonofluorométhane (propulseur 11),le dici^-j/ ' 1*8 ' romonof luorométhane (propulseur 21) , le monochlorodiflu— orométhane (propulseur 22), le trichlorotrifluoroéthane * (propulseur 113) et le monochlorotrifluorométhane (propulseur 13)- Les mélanges de ces agents propulseurs peu-1 ’ 5 vent être utilisés pour une amélioration des propriétés de tension de vapeur, par exemple le propulseur 11 avec le propulseur 12 ou le propulseur 12 avec le propulseur 111*. La Demanderesse préfère les compositions exemptes de propulseur 11. Il est désirable que la tension de va- 2 10 peur du propulseur utilisé soit de 3500 à 7000 g/cm et de préférence de 3500 à 1*550 g/crn^ à 2i*°C.

La composition peut aussi contenir un agent tensio-actif, par exemple un agent tensio-actif non ionique solide ou liquide ou un agent tensio-actif anioni-15 que solide.

L'agent tensio-actif anionique solide préféré est le dioctylsulfosuccinate de sodium.

La quantité d'agent tensio-actif à utiliser est en relation avec la teneur en solides de la suspension 20 et la granulométrie des solides.

S Lors de l'utilisation d'un agent tensio-actif non ionique liquide, celui-ci doit avoir un indice d'équilibre hydrophile-lipophile de moins de 10 et de pré-rérence de 1 à 5- 25 La Demanderesse préfère que l'agent tensio-ac tif forme 0,05 à 1,5% du poids de la composition compLète.

Des agents ^ensio-actifs non ioniques appropriés sont les phospholipides comme les pbospbolipides endogènes, les esters ou esters partiels d'acides gras .30 de 6 à 22 atomes de carbone comme 1'acide-caproïque, octoïque, lâurique, palmitique, stéarique, linoléique, linolénique, oléostéarique ou oléique avec un alcool aliphatique polyhydroxylé ou son anhydride cyclique comme 1'éthylèneglycol, le glycérol, 1'érythritol, l'arabitol, 35 le mannitol, le sorbitol, les anhydrides d'hexitol issus / du sorbitol (les esters du sorbitan vendus sous le nom / de "Spans") et les dérivés polyoxyéthyléniques et polyo h9 propyléniques de ces esters. Les esters mixtes, comme les mélanges de glycérides naturels,conviennent. les agents tensio-actifs non ioniques liquides préférés sont les oléates de sorbitan, par exemple ceux vendus sous le 5 nom d'"Arlacel C" (sesquioléate de sorbitan), de "Span 80" (monooléate de sorbitan) et de "Span 85" (trioléate * de sorbitan). D'autres agents tensio-actifs non ioniques appropriés sont le monolaurate de sorbitan, le tétraolé-ate de polyoxyéthylène sorbit.an,le pentaoléate de poly-- 10 oxyéthylène sorbitan, le dioléate de polyoxypropylène mannitol et la lécithine..

Pour l'inhalation à l'état de composition pulvérulente, les nouveaux composés à l'état finement divisé peuvent être utilisés en mélange avec un véhicule 15 dont la granulométrie est plus élevée qui comprend des particules dont le diamètre atteint, par exemple,kOO microns. La Demanderesse préfère que pour au moins 90% en poids, les particules du nouveau composé aient une granulométrie effective inférieure à 10 microns (et de préfé-20 rence de 0,01 à 10 microns),que pour au moins 90% en poids r les particules du véhicule aient une granulométrie effec tive inférieure à Π-00 microns et que pour au moins 50% en poids, les particules du véhicule aient une granulométrie effective supérieure à 30 microns. La granulométrie ef-25 fective pour les particules de moins de 30 microns peut être mesurée avec un compteur de Coulter. La granulome-" trie effective des particules de plus de 30 microns peut être mesurée à l'aide d’un crible à flux d'air de marque Alpine.

30 II est désirable que pour au moins 9% en poids les particules du nouveau composé aient une granulométrie . effective de 0,01 à 10 microns. De préférence, les particules du nouveau composé ont pour au moins 90% et plus avantageusement pour au moins 95% en poids une granulo-35 métrie effective de 1 à 10 microns. Avantageusement, / les particules du nouveau composé ont pour au moins 50% / en poids une granulométrie effective de 2 à 6 micron 5ο

Le spectre, granulométrique du véhicule dépend du dispositif d'inhalation particulier au moyen duquel la composition doit être dispersée. Il est cependant désirahle d'éviter les particules véhiculaires de * 5 moins de 10 microns dè manière à réduire au minimum les particules non médicamenteuses pénétrant profondément dans les poumons. Une fraction élevée de grosses particules peut donner une sensation de sable dans la bouche de l'utilisateur et est donc moins préférée. L'utilisa- - . 10 tion d'un véhicule de forte granulométrie peut également susciter des difficultés lors du remplissage au moyen de machines qui comprennent un accessoire doseur qui prend la poudre en la puisant dans un lit par le dessus. Tou«* tefois, l'utilisation d'un véhicule de forte granulomé-l5 trie peut faciliter le remplissage au moyen de machines remplissant une forme par le dessus,mais peut favoriser la ségrégation de la composition pendant le transport ou l’emmagasinage. Par conséquent, il est désirable que pour au moins 95% en poids, les particules du véhicule 20 aient une granulométrie effective de moins de î-t-OO mi-? crons. De préférence, les particules du véhicule ont pour au moins 50% et plus avantageusement pour au moins 70% en poids une granulométrie effective de 30 à l50 microns et spécialement de 30 à 80 microns.

25 Da composition contient de préférence 2 à 50% et plus spécialement 5 à 25% mais en particulier 10 à 15% en poids du nouveau composé et 50 à 9.8%, plus spécialement 75 à 95% et en particulier 85 à 90% en poids du véhicule.

'30 Le nouveau composé finement divisé peut être amené à l'intervalle granulométrique désiré, par exemple " par broyage aux boulets, broyage par énergie de fluide, précipitation ou séchage par pulvérisation. Le véhicule peut être préparé par séchage par pulvérisation ou bro-35 yage, puis collecte de la fraction désirée, par exemple / par classification dans un flux d'air et/ou criblage. y Les compositions pulvérulentes peuvent êtr^^y' OU.MJ. MDB. 29 '51 ) préparées par mélange de leurs constituants ensemble en un stade ou de préférence en plusieurs stades (par exemple deux)dans un mélangeur, comme un mélangeur planétaire ou un mélangeur à agitateur.

-5 Le -véhicule peut être toute matière non toxique qui est chimiquement inerte à l'égard du nouveau composé et qui est acceptable pour l'inhalation ou l'administration par le nez. Des exemples de véhicules qui peuvent· v être utilisés sont notamment des sels inorganiques comme 10 le chlorure de sodium ou le carbonate de calcium; des sels organiques comme le tartrate de sodium ou le lactate de calcium; des composés organiques comme l'urée ou la propylidone; des monosaccharides, comme le lactose, le mannitol, l'arabinose ou le dextrose monohydraté; des 15 disaccharides comme le maltose ou le saccharose ; des po- ’ lysaccharides, comme des amidons, dextrines ou dextranes.

Un véhicule particulièrement préféré'· est le lactose, par exemple le lactose cristallin.

Les compositions pulvérulentes peuvent généra-20 lement être introduites dans des capsules scellées en \ gélatine, en matière plastique ou d'autres natures. Le récipient est de préférence rempli sans tassement qus-qu'à moins d'environ 80% en volume et de préférence moins d'environ 50% en volume au moyen de la composition pul-25 vérulente.

En variante, pour l'inhalation, les nouveaux composés peuvent être présentés sous forme de pastilles ou de granules tendre d'un diamètre de 10 à 1000 microns et de préférence de 30 à 500 microns et compre-30 nant un aggloméré de particules du médicament, lesquelles ont pour au moins 90% en poids un diamètre inférieur à 10 microns.

Le granule ou comprimé tendre a de préférence une cohésion interne telle qu'il reste intact 35 lors de l'introduction dans un récipient,par exemple.une / capsule,au moyen d'une, machine de remplissage automati- / que ou semi-automatique, de même que dans 1 es'c 0ndition^wy 52 du transport et de l’emmagasinage et lorsqu’il est fluidisé dans le récipient du dispositif au moyen duquel il est envisagé de distribuer les comprimés ou capsules, mais est fragmenté en particules d’une granulométrie 5 thérapeutiquement efficace à l'extérieur de ce récipient au sortir de ce dernier.

La Demanderesse a découvert que des comprimés ou granules tendres satisfaisants à utiliser dans des insufflateurs du type décrit dans le brevet anglais , 10 n°l.l82.779 (vendus sous le nom de "Spinhaler n)et action nés par l’inhalation de l'homme ont une granulométrie moyenne de 50 à 250 microns, de préférence de 120 à 160 microns et plus avantageusement d’environ 1^0 microns.

15 Certains des nouveaux composés, mélanges ou .compositions de l'invention sont susceptibles de contamination ou de dégradations à l’usage. Par conséquent, les composés peuvent être mélangés avec un ou plusieurs agents de conservation ou de stérilisation, par exemple 20 dans des compositions liquides multidoses. En variante, i les composés peuvent être emballés de façon à éviter la contamination et la dégradâtion,par exemple ils peuvent être emballés dans des récipients scellés conçus pour contenir une dose unique comme une capsule, un sachet, 25 une ampoule, une fiole etc. ou bien peuvent être emballés dans un récipient opaque ou coloré empêchant la dégradation sous les effets de la lumière.

L'invention est illustrée sans être limitée -par les exemples suivants dans lesquels les températu-30 res sont données en °C.

EXEMPLE 1 - 6-Chloro-^—oxo-10-~propyl-^H-nÿrannor3,2-g 1 a uinol éine- 2,8-dicarboxylate de disodium (a) é-Chloro-S-méthoxycarbonyl-h-oxo-lO-propyl-H-Htyranno-35 Γ.3«2-glauinoléine-2-carboxylate d’éthyle " On ajoute goutte à goutte sous agitation / 1,32 ml de chlorure de phosphoryle à une solution de 1^ / 53 de *f, 6-dioxo-8-méthoxycarbonyl-10-propyl~îfH, 6H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2-carboxylate d’éthyle dans 20 ml de benzène sec. On agite le mélange complet ensuite à la température ambiante pendant 2b heures. On verse le mé-. 5 lange de réaction dans de l'eau, on l’extrait à l'acéy täte d’éthyle, on lave l’extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide brun clair gu'on purifie par chromato-- 10 graphie sur une colonne afin d’obtenir 0,62 g du composé ' du sous-titre sous la forme d'un solide cristallin brun clair fondant à 176-178.°.

Analyse pour ^20^18^^6 calculé C, 59,5; H, h,5; h, 3,5; Cl, 8,8% 15 trouvé C, 59,if; H, if,8; h, 3Λϊ Cl, 8,5%

La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé du sous-titre a bien été obtenu.

(b) Acide 6-chloro~V-oxo~lQ-bropyl-hH-pyrannor3,2-glaui-20 noléine-2,8-dicarboxyliq ue [ . On met 1,313 g de 6-chloro-8-méthoxycarbonyl- if-oxo-10-pr opyl-ifïï-pyxanno [3,2-g] quinoléine-2-carboxy-late d'éthyle en suspension dans 3OO ml de méthanol bouillant au reflux et sous agitation, on ajoute goutte 25 à goutte 65 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium

On chauffe le mélange complet alors au reflux pendant 10 minutes, on le refroidit, on le verse dans de l’eau et on l'acidifie. On extrait dans l'acétate d'éthyle le produit ainsi précipité, on lave l'extrait à l'eau, on 30 le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide . pour obtenir 1,05 g du composé brut du sous-titre sous la forme d'un solide jaune. On dissout ce solide jaune dans une solution de bicarbonate de sodium, on filtre la so-35 lution et on acidifie le filtrat. On recueille par filtration le produit précipité qu’on lave à l’eau et qu’on/ sèche pour obtenir 0,77 g du composé du sous-titre fo:^^ 5k dant à 3^-0 °·

Analyse pour? C^yH-^^ClHO^ calculé C, 56,Η·; H, 3j3; Nj 3}87% trouvé C, 56,0; H, 3,7; N, 3,87% -. ‘5 La spec:troscopie de résonance magnétique nu cléaire confirme que le composé du sous-titre a bien été obtenu.

(c) 6-Chlor o-H—oxo-lO-propyl-^H-pyrannoΓ.3«2-glquinolein.e- 2.8- dicarbQ3çylate de disodium 10 On ajoute 0,292 g de bicarbonate de sodium à 0,629 g d’acide 6-chloro-H— oxo-10-propyl-^H-pyranno -[3,2-g].quinoléine-2,8-dicarboxylique en suspension dans de l'eau et on agite le mélange jusqu'à dissolution complète. On filtre la solution,puis on ajoute de l'acé-15 tone au filtrat. On recueille par filtration le produit •précipité qu'on sèche pour obtenir 0,6 g du composé du titre.

Analyse pour C^yH^Cllte^NOg . 7,k% ïï20 calculé C, 1*6,6; H, 3,1; H, 3,1; Cl, 7,9% 20 trouvé 0, î+6,6; H, 2,9; 1, 3,0; Cl, 8,2% i La spectroscopie de résonance magnétique nu cléaire confirme que le composé du titre a bien été ob tenu.

EXEMPLE 2 - 2 5 6-Méthoxy-H—oxo-10-pronvl-H-H-pvr anno Γ3,2-glquinoléine- 2.8- dicarboxvlate de disodium (a) 6-Méthoxy-8-méthoxvcarbonvl-^-oxo-lO-pronvl-^H-nvranno Γ3 %2-glquinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On lave 0,053 g d'hydrure de sodium en disper-30 sion à 50% dans l'huile aveG de l'éther sec,puis on le met en suspension dans Ί0 ml de diméthylformamide sec en atmosphère d'azote sec. On dissout 0,39 g de 8-mêthoxy-carbonyl-Π·, 6-dioxo~10-propyl-î*H, ôH-pÿranno [3,2-g]quinolé.-ine-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformami-35 de sec et on ajoute la solution goutte à goutte sous agi- j tation à la suspension d'hydrure de sodium ci-dessus. On agite le mélange complet à la température ambiante pe2^ 55 dant 2 heures, puis on y ajoute goutte à goutte 0,23 ml d ' iodométhane et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 2 heures. On verse le tout alors dans de l'eau et on extrait le nouveau mélange à l'acéta-5 te d'éthyle,puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide jaune qu'on recristallise dans un mélange de cyclohexane et de dichloroéthane pour recueillir 0,2 g du composé du sous-= 10 titre fondant à 180-182°.

(b) Acide 5-méthoxy-^-οχο-10-propyl-H-H-pyrairnoΓ3.2-gl-quinoléine-2,8-dicarboxylique

On met 2,355 g du produit obtenu au stade (a) en suspension dans **-00 ml de méthanol bouillant au 15 reflux sous agitation et on ajoute goutte à goutte •122 ml d'une’ solution d'hydroxyde de sodium Ο,ΙΪΓ. On chauffe la solution au reflux pendant encore 5 minutes au terme de l'addition,puis on la refroidit et on la verse dans 500 ml d'eau, après quoi on acidifie le mélan-20 ge. On recueille par filtration le produit précipité i qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour collecter 1,7 g du bis acide.

Oh met 1,7 g du bis-.acide en suspension dans 100 ml d'eau et on ajoute 0,8 g de bicarbonate de so-25 dium à la suspension. On filtre la solution résultante et on lyophilise le filtrat pour recueillir 1,2 g du sel disodique. On purifie celui-ci par chromatographie liquide sous haute pression avec inversion de phase en utilisant comme éluant un mélange de méthanol et d'acé-30 täte d'ammonium aqueux. On ajoute de l'acide chlorhydrique au produit obtenu à l'état de solution du sel d'ammonium et on recueille par filtration le bis-acide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 0,1*88 g du composé recherché fondant à 273° avec décom-35 position.

(o) é-Méthoxy-^-oxo-lO-propyl-^H-nvrannoΓ3-,2-g~]quinoléina- j 2,8-dicarboxylate de disodium . /)/ ; 56

On dissout 0,^08 g du produit obtenu au stade (b) dans 80 ml d'eau contenant 0,192 g de bicarbonate de sodium. On filtre la solution et on lyhphilise le filtrat pour obtenir 0,½5 g du composé recherché.

* 5 Analyse pour C^gH-^Na^NQy . 1^,6% ÏÏ^O

calculé C, ^6,1; H, Λ-Λ; N, 3,0% trouvé C, 1*6,1; H, **,5; N, 2,5% EXEMPLE 3 -

Acide 6-méthylamino-^oxo-10-pr opyl-^H-pyranuo Γ3. 2-g]-10 quinoléine-2,8-dicarboxylique (a) 1-(½Ac étyl-3 -hydroxy~2-pr opylphényl) aminofumarate de diméthyle

On chauffe au reflux pendant 7 heures 19 g de ^amino-2~hydroxy-3“propylacétophénone et 1^,5 ml 15 .(16,8 g) d'acétylènedicarboxylate de diméthyle dans 200 ml d'éthanol. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir 36½ g du produit se présentant sous forme d'une huile. La structure du composé est confirmée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire 20 et la spectroscopie de masse.

* (b) 6-Acéty 1 -7-hydoxy-8-propyl-k--oxouinoléine-2- carboxylate de méthyle

On ajoute 30 g du produit obtenu au stade (a) à 300 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux. On 25 chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 5 minutes au terme de 1'addition,puis on le refroidit et on le verse dans un grand volume d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60-80°. On recueille par filtration le produit précipité qu'on lave à l'éther ^ de pétrole et qu'on sèche pour obtenir 20 g d'un solide brun. Par recristallisation dans un grand volume de cyclohexane, on obtient le composé fondant à 169-170°.

(c) 6-Acétyl-U—chloro-7-hTdroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle 35 On dissout 3 g (0,0099 mole) du produit du stade (b) dans 50 ml de benzène sec et on ajoute 2,5 ml / de chlorure de phosphoryle à la solution qu'on fait /y y/ bouillir au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange de réaction, on le verse dans de l'eau et on extrait le nouveau mélange à l'éther,puis on lave l7extrait éthéré à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magné-5 sium. On évapore le solvant de l'extrait pour obtenir 2,8 g d'un solide brun-jaune. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient des aiguilles jaunes fondant à 163-16½0.

(d) Acide 6-aoétyl-7~hydroxy-^-méthylamino-8-propyiq.ui-10 noléine-2-carboxvlique A 8,9 g du produit du stade (c), on ajoute 100 ml de méthylamine à 33% en poids dans l'éthanol et on chauffe le tout à l'autoclave à 100° pendant 17 heures.· On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans 15 un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. On sépare la . couche organique qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore! le solvant de la phase organique pour obtenir 9,0 g de N-méthyl-7-hydro-xy-^-mé thylamino- 6 - [(1-méthyl-imino)éthyl]-8~propyl-qui~ 20 noléine-2-carboxamide.

A 7,0 g de l'amide, on ajoute 3?0 ml d’acide y sulfurique à 70% et on chauffe le mélange au reflux pendant ½5 minutes. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de l'ammoniaque aqueuse sous refroidis-25 sement dans de la glace jusqu'à ce que le pH soit de 7.

On recueille par filtration le produit gélatineux qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 6,½ g du composé du sous-titre .

(e) 6-Acétyl-7-hvdroxv^-méthvlamino-8-propylquinoléine-30 2-carboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant 1 heure 6,½ g du produit brut du stade (d) dans 500 ml d'éthanol qu'on a préalablement saturé de chlorure d'hydrogène gazeux. On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise avec 35 de l'ammoniaque d'une densité de 0,880 et on l'extrait / à l'acétate d'éthyle,puis on lave l'extrait organique à / l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On r/ li / i ^ 1 *** ' 58 .............. ' chasse le solvant par évaporation pour obtenir 8,0 g d’un solide jaune résiduel. On recristallise ce solide dans l’éthanol pour obtenir 3>8 g d’aiguilles jaunes fondant à 219-220°.

i 5 (f) ô-Méthylamno-^·-oxo-1O-propyl-H-H-pyranno(-3,2-g]qui noléine-2 ,8-dicarboxylate de diéthyle

Qa ajoute 3,6 g du produit du stade (e)etl1fg d’oxalate de di éthyle en solution dans l50 ml de dimé-thylformamide sec à 2,3 g d’hydrure de sodium à 5CP/o dans 10 1 ’huile lavé à 1 ’ éther et mis' en suspension dans 120 ml de diméthylformamide sec, en opérant sous agitation et en atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction pendant 2k heures,puis on le verse dans de l’eau, on acidifie le nouveau mélange à l'acide acétique glacial et 15 on l’extrait à l'acétate d'éthyle,puis on lave l'extrait 'à l’eau et on le sèche. On évapore le solvant pour obtenir une huile qu’on dissout dans 300 ml d’éthanol qu’on a préalablement saturé de chlorure d’hydrogène gazeux, puis on chauffe le mélange au reflux pendant l5 minutes.

20 On refroidit le mélange de réaction, on l'alcalinise * avec de l'ammoniaque d'une densité de 0,880 et on re,- cueille par filtration le solide précipité qu’on lave à l^éau et qu’on sèche pour obtenir 1 g du produit. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,9 g du 25 produit cristallin fondant à 235-237°.

(g) é-Méthvlamino-k—oxo-10-bropyl-^H-x)yrannor3,2-glqui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On agite 1,932 g du produit du stade (f) dans 200 ml de méthanol au reflux tandis qu'on y ajoute goutte 30 à goutte 9,38 ml de solution d’hydroxyde de sodium 1ÏF.

On agite le mélange de réaction au reflux pendant encore 2 heures, on le refroidit, on le filtre et on évapore le filtrat à siccitê. On dissout le résidu dans 100 ml d’eau et on filtre la solutionjpuis on ajoute un grand i 35 volume d'acétone au filtrat jusqu’à.fin de précipitation, y On recueille par filtration le sel bis-sodique qu'on sè- / ehe pour obtenir 1,55 g du composé recherché. j b \ 59

Analyse pour ïï2° calculé 0, 1+9,7; H, i+,1; Ή, 6,k% trouvé G, 1+9,7; H, i+,5; N, 6,l+% EXEMPLE 1+ - * 5 Acide ô-éthylthio-^-oxo-lO-propyl-^H-pyrβιπιοΓ3 >2-glaui- noléine-28~dicarboxylique (a) 6-Acétyl~n--éthylthio-7-hydroxy-8--propylquinoléine- 2-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acétyl-^-chloro-7-hydro-· 10 xy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 50 ml de diméthylf ormamide sec goutte à goutte à une solution agitée de thioéthylate de sodium (s’obtenant par addition de 0,773 g d'éthanethiol à 0,6 g d'hydrure de sodium à 5cV/o dans de l'huile dans 30 ml de diméthylf ormamide sec 15 en atmosphère d'azote). Otn agite la solution pourpre pendant 2 heures,puis on la verse dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, 20 puis qu'on sèche. Par évaporation du solvant, on-obtient { 0,8 g du composé recherché qu'on recristallise dans le cyclohexane pour recueillir 0,52 g d'aiguilles jaunes fondant à 193-195°.

(b) 6-Ethylthi 0-8-méthoxycarbonvl-*+-0x0-10-propyl-i+H- 25 T>yranao[3,2-g1quinoléine-2-carboxylatei d'éthyle

On convertit 2,7 g du produit du stade (a) en 2,35 g du composé du sous-titre qui est un solide jaune pâle en opérant comme dans l'exemple 3(f). La structure du composé est confirmée par la spectroscopie de réso-30 nance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse.

(c) 6-Ethylthio-H—oxo-10-propyl-Î+H-pyrannor3,2~g~l quinoléine-2 ,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 1,958 g du produit du stade (b) en 1,3 g du produit du sous-titre en opérant comme dans 35 l'exemple 3(g). .

Analyse pour . H^O j calculé G, 50,8; H, 3,8; îï, 3,1; S, 7,1$ ^ 60 trouvé G, 5l,l; H, H-,1; K, 2,9; S, 6,9% EXEMPLE 5 - 6-Chloro-^toxo-IO-uropyl-H-H-pyrannoΓλ -, 2-glauinoléine- 2.8- dicarboxvlate de diéthyle 5 On ajoute 1,0 g de ô-acétyl-1*-chloro-7-hydro- xy-8-propyl-quinoléine-2-carboxylate de méthyle et 3,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 25 ml de diméthylformami-de sec à 0,65 g d'hydrure de sodium à 50% lavé à l'éther et mis en .suspension dans 25 ml de diméthylformamide sec, 10 en opérant sous agitation en atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures à la température ambiante,puis on le verse dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide acétique aqueux,puis on sépa-re la couche organique qu'on lave soigneusement à l'eau 15 et qu'on sèche. On évapore le solvant et on dissout le •résidu dans 100 ml de dioxanne,puis on fait barboter du chlorure d'hydrogène sec dans la solution pendant 20 minutes. On verse le mélange de réaction dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution organique soigneu-20. sement à l'eau et avec une solution saturée de bicarbo-i nate de sodium,puis à nouveau à l'eau,après quoi on la sèche. On évapore le solvant et on triture le résidu dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de hO à 60° pour obtenir 0,9 g du composé recherché.

25 I<a spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure. On convertit le produit en l'acide libre et en le sel de diso-diurn suivant les techniques des exemples l(b) et (c).

EXEMPLE 6 - 30 Acide é-bromo-^-oxo-lO-pro-pyl-^H-nvrannofa ,2-g]quinolé-ine-2,8-dicarboxylique (a) h-, 6-Dioxo-1O-pro-pyl-^H, 6H-pyranno Γ 3,2-glquinoléine- 2.8- dicarboxylate de diméthvle

On agite et on chauffe au reflux une dispersion 35 de 9,0 g (0,026 mole) d'acide 6-dioxo-10-propyl-^H,6H- pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique dans 300 ml / de méthanol pendant h5 minutes au cours desquelles on in- / ôl troduit du chlorure d’hydrogène sec dans la solution.

Après repos à la température ambiante jusqu’au lendemain, on répète ce traitement pendant encore 2 heures.

Après refroidissement, on sépare les insolubles qu'on lave - 5 au méthanol et à l'éther et qu'on sèche pour obtenir 6,4-g (66°/o) du composé du sous-titre sous la forme d'un solide jaune. La spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire confirment la structure.

(b) é-Bromo-k-oxo-lO-propyl-kH-nyrannor.^, 2-glquinoléine- - 10 2,8-dicarboxylate de diméthyle

On agite et on chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 5, 5 g (0,014-8 mole) de l’ester dimé-thylique du stade (a) et de 8,5 g (0,0296 mole) de bromure de phosphoryle dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane. Après 15 refroidissement, on verse la solution dans du méthanol 'et on évapore le mélange à siccité. On dissout le résidu dans de l’acétate d’éthyle et on lave la solution avec de l’eau, avec me solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l’eau, après quoi on la sèche 20 sur du sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le ! filtrat pour obtenir, sous la forme d’un solide rose,le composé recherché énoncé au sous-titre. On purifie ce solide par chromatographie sur de la silice pour obtenir 4-,5 g (70¾) d’un produit de couleur chamois fondant à 25 179-180°.

(c) Acide 6-bromo-4— oxo-10-propyl-4-H-pyrartnor3,2-gl-quinoléine-2,8-dicarboxylique

On convertit une solution de 3,8 g (8,75 millimoles) de l’ester diméthylique obtenu au stade (b) en 30 le produit du sous-titre qu’on recueille en quantité de 2,k g sous la forme d’un solide jaune en opérant comme dans l’exemple 2Cd). Le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure attendue.

35 Analyse pour C^^ïï^gBrlTO^ . ^ B^O

calculé, 0, 4-9,1-, H, 3,15;. ST, 3,37% . / trouvé 0, 4-9,0; H, 3,V ; ΪΓ, 3,05% , / 62 (d.) 6-Bromo-h-oxo-10~propyl-l-frH-pyraiino Γλ « 2-glquinoléine- 2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute 2,166 g (5,22 millimoles) du produit du stade (c) lentement à une solution de 0,876 g » 5 (10,H-Π- millimoles) de bicarbonate de sodium dans 3 5 ml d'eau. On filtre la solution résultante et on lyophili-.. se le filtrat pour obtenir 2,23 g (93%) d'un solide brun gui est le sel recherché. Le spectre de résonance.magnétique nucléaire est compatible avec la structure requise.

10 Analyse pour C^H^QBrlTI^Oy. 3? 6% ïïgO

calculé 0,Λ3,7; Ή, 2,56; N, 3,0% trouvé C, Vf, 1; H, 2,9%; Ή, 2,7% EXEMPLE 7 - 6-Méthyl-H— oxo-lO-propyl-^H-pyranno Γ 32-glquinoléine-2.8- 1.5 dicarboxylate de disodium (a) Acide -2-(^-acétyl-3-hydroxy-2-propyl)phénylamino-V-oxop ent ano Iq ue

On fait fondre 37,2 g de ^-amino-2~hydroxy-3-propyl-phényléthanone au bain de vapeur et on y ajoute 20 20,0 g d'acide E-l*-oxo-pent-2-énoïque . On chauffe ? alors le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes pour obtenir 53 g du composé brut du sous-titre dont on recristallise un échantillon de 1 g dans l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide qu'on sèche sous pression 25 réduite à 70° pendant 5 heures pour collecter 0,2 g du composé du sous-titre fondant à 1^6-1^8°.

(b) Acide 6-acétyl-7-hydroxy-1f-méthyl-8-propylquinoHélne 2-c arb oxylique

On ajoute 500 ml d'acide polyphosphorique sous 30 vive agitation à 50,0 g du produit obtenu au stade (a).

On chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minu-• tesjpuis on le verse dans un mélange glacé d’eau et d’acé tate d'éthyle. On agite le tout pendant 1 heure.On extrait le mélange résultant à l'acétate d'éthyle,puis on 35 lave l'extrait organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On acidifie l'extrait dans le bi- / carbonate de sodium et on l'extrait à son tour dans d^j 63 l’acétate d’éthyle,puis on sèche le nouvel extrait organique sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir 16,5 g du composé brut du sous-titre. On , 5 recristallise un échantillon de 1 g de celui-ci dans de l’éthanol pour obtenir 0,7 g du composé pur du sous-titre sous forme d'aiguilles orange fondant à 125-127°.

(c) 6-Acétyl-7-hydroxy-^-méthyl-8-propyl-quinoléine-2- . carboxylate d'éthyle 10 On dissout 6,5 g du produit du stade (b) dans 500 ml d’éthanol sec. On fait barboter ensuite du chlorure d’hydrogène sec dans cette solution jusqu'à saturation. On chauffe la nouvelle solution au bain de vapeur pendant 90 minutes. On verse le mélange ensuite 15 dans de l'eau et on extrait le tout à l’éther. On lave la couche éthérée avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la filtre. Par élimination partielle du solvant du filtrat, on fait cristalliser 20 un solide jaune à partir de la solution. On recueille F les cristaux par filtration pour obtenir 1,1 g du com posé du sous-titre fondant à l50-l5l°.

(d) 6-Méthvl-^—oxo-10-nropyl-hH-pyrannon , 2-glquirtoLéine- 2,8-dicarboxylate de diéthyle 25 Ou ajoute 0,8 g de sodium métallique à 100 ml d’éthanol sec,puis on chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à fin de réaction. On ajoute unesuspension de *t,9 g du produit obtenu au stade (c) et de 8,5 ml d'oxalate de diéthyle dans 250 ml d’éthanol sec rapide-· 30 ment à la solution d'éthylate de sodium ci-dessus formé© au préalable. On poursuit le chauffage pendant 15 minu-_ tes,puis on verse le mélange dans de l'eau, on acidifie le tout à l'acide chlorhydrique dilué et on effectue une extraction dans du chloroforme. On sèche l'extrait chlo-35 roformique sur du sulfate de magnésium et on le filtre, ^ puis on chasse les constituants volatils du filtrat sous / vide pour obtenir une huile. w f.

6*+

On ajoute 250 ml d'une solution éthanolique saturée de chlorure d'hydrogène à l'huile et on chauffe le mélange au reflux pendant 3° minutes,après quoi on le verse dans de l'eau et on extrait le tout à l'acétate 5 d'éthyle, puis on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le filtre avant de chasser les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide brun y orangé. On purifie le solide par chromatographie sur du gel de silice constituant la phase stationnaire qu'on 10 élue avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 1+0 à 60°. On recristallise le produit résultant dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 80 à 100° pour obtenir 0,8 g du composé du sous-titre fondant à 165-168°. 15 (e) Acide 6-méthyl-V-oxo-lO-propyl-*+H-nyrannor.3 ,2-gl-qui- • noléine-2,8-dicarboxylique

On ajoute *+8,8 ml d’une solution d’hydroxyde de sodium 0,105 molaire à une solution agitée de 0,9^72 g du produit du stade (d) dans 200 ml dye-20 vhanol qu'on a mise au bain de vapeur. On poursuit le ^ chauffage pendant 90 minutes. On filtre le mélange en suite et on chasse les constituants volatils du filtrat sous pression réduite. On dissout l'huile résultante dans 50 ml d'eau distillée et on ajoute à la solution 25 un excès d'acétone pour faire précipiter le sel de bis-sodium. On dissout le sel dans de l'eau, on acidifie la solution et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle,puis on sèche l'extrait au moyen de sulfate de magnésium et on le filtre,après quoi on chasse les constituants vola-30 tils du filtrat sous pression réduite pour obtenir 0,3 g du composé pur du sous-titre fondant à 252-2¾°.

(f) 6-Méthyl-i+-oxo-10-propyl-*+H-pyranno Γ3 - 2-glquinoLéine- 2,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 1,0 g du produit du stade (d) en , 35 0,75 g du composé du titre en opérant comme dans l'exem-/ pie 3(g)- /

Analyse pour O^gÏÏ^MagO^ . 1,5 H20 (6,6 %) ^ r

flD.MJ.MTVR. ?Q

65 calculé C, 52,b-, H, 3,9; Ή, 3Λ% trouvé G, 52,if; H, 3,9; H, 3 La spectroscopie de r ésonance magnétique nucléaire confirme que le composé recherché a bien été 5 obtenu.

EXEMPLE 8 - ^ Acide if, 6-dioxo-10-propyl-ifHv6H-pyranno Γ3 , 2-gjqûinoléme- 2,7~dicarboxylique ~ (a) if. 6-Dioxo-lO-propyl-ifH, éH-pyranno Γλ, 2-gl quinoléine- 10 2,7-dicarboxylate de diéthyle

On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures un mélange de 1,5 g (0,005^5 mole) de 7-amino-if-oxo-8-pr opyl-ifïï-l-benz opyr anne-2-c arb oxylat e d'éthyle et de 1,17 g (1,1 ml soit 0,005^5 mole) d'étho-15 xyméthylènemalonate de diéthyle dans 20 ml de toluène 'sec. On ajoute un supplément de 0,5 ml d ' éthoxyméthy-lènemalonate de diéthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. On chasse les constituants volatils par évaporation,puis on ajoute le résidu en 20 5 minutes à ifO m.1 d'éther diphénylique préalablement i chauffé à 25°C. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le laisse refroidir et on le verse dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de ifO à 60°. On sépare les insolubles par filtration et 25 on les lave avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de ifO à 60°,puis on les chauffe à l'ébullition dans de l'éther et on les cristallise à l'éthanol pour obtenir 0,38 g du composé du sous-titre se présentant sous la forme d'un solide brun pâle fondant à 232-30 23½0.

Cb) Acide ½, ô-dioxo-lO-Oronvl-U-H. 6H-pyrannoi λ. 2-glauino-léine-2,7-dicarboxylique

On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 2,95 g (0,007½ mole) du produit du stade (a) et - . 35 de 25 ml d’acide bromhydrique aqueux à ½7% dans 100 ml ^ d'acide acétique glacial,puis on laisse refroidir le / mélange pour obtenir en deux récoltes 2,29 g du composé^ j 66 du sous-titre sous la forme d'un solide chamois qu’on sèche soigneusement sous vide pour chasser le résidu d'acide acétique. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment 5 la structure du produit.

(c) h, ô-Dioxo-lO-eropyl-^H, 6H-pyrannol3 ,2-glquinplédne- 2.7- dicarboxylate de disodium

On convertit 1,5 g (0,ΟΟΠ-37 mole) du diacide obtenu au stade (b) en le sel disodique qu'on obtient en 10 quantité de 1,22 g sous la forme d'une poudre chamois en opérant comme dans l'exemple l(c).

Analyse pour σΐ7ΗΐΛ°7· 5,1% H20 calculé C, 5o,0; H, 3,3; N, 3Λ% trouvé C, 50,0; H, 3?7; N? 3,2% 15 EXEMPLE 9 - 6-Ghlor o-h-oxo-7,10-dipr opyl-H-H-pyr annofS, 2~glquinob3ine- 2.8- dicarboxvlate de disodium (a) H·, 6-Pioxo-lO-propyl-hH, 6H-pyrannof3.i2-glquinoléine- 2.8- dicarboxylate de diéthyle 20 On convertit 3,9 g d'acide l*,6-dioxo-10-propyl- J 1*H,6H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique en 3,0 g du composé du sous-titre se présentant sous la forme d'une poudre jaune fondant à 211-213° en opérant comme dans l'exemple 6(a) et en utilisant de l'éthanol.

25 (b) ^-0x0-6-Çprop-2-ényloxy)-10-propyl-H-H-pyranno(3,2-g7- quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On agite pendant 17 heures 3,0 g du produit du stade (a), 1,6 g de carbonate de potassium anhydre et 1,26 g (0,902 ml) de bromure d'allyle dans du dimé-30 thylformamide sec. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche pour obtenir 3,0 g d'un produit jaune pâle fondant à l5l“l53°- (c) U-, 6-I)ioxo~7-(2-propenyl)-10~nropyl-H-H, 6H-pyranno-35 r3.2-g1auinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On chauffe au reflux pendant 90 minutes 0,5 g ;/ du produit du stade (b) dans 5 ml de diéthylaniline, 67

On refroidit le mélange de réaction et on le verse dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°,puis on recueille par filtration le produit précipité gu'on lave soigneusement à l'éther de.pétrole et 5 gu'on sèche. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,1½ g de cristaux jaunes fondant à 137-139°.

(d) h* 6-Dioxo~7.,10-dipropyl-k-H·, éH-pyrannofl.2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylate de diéthyle - On dissout 0,? g du produit du stade (c) dans 10 50 ml d'éthanol, puis on ajoute 0,1 g de charbon palladié à ^ et on effectue une hydrogénation sous une pression de 3 atmosphères jusqu'à fin d'absorption de l'hydrogène.

On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir 0,½ g du composé recherché.

15 Par recristallisation dans l'éthanol aqueux, on obtient l'ester fondant à 127-130°* (e) 6-0hloro-V-oxo-7-, 10-dipronvl-^H-nyrannoΓ3 »2-gl-quino-léine-2,8-dicarbo:xyiate de diéthyle

On ajoute 1,12 ml d'oxychlorure de phosphore 20 à 1,8 g du produit du stade (d) dans 100 ml de benzène l et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de Pacé-• täte d'éthylejpuis on lave la phase organique soigneusement à l'eau. On sépare la couche organique, on la sè-25 ehe et on en évapore le solvant pour obtenir 1,7 g d'.un. résidu. Par recristallisation dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80°, on obtient 1,16 g du composé recherché fondant à 1^+5-1^7°.

CO Acide 6-chloro-H-oxo-7. IQ-diOropyl-^H-pyrannoP^-gl-30 quinoléine-2,8-dicarboxylique

On ajoute goutte à goutte 28,9 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,111- sous agitation et en l5 minutes à 0,61+6 g du diester obtenu au stade (e) dans 100 ml de méthanol bouillant au reflux. On chauffe le mélange 35 au reflux et on l’agite pendant encore 3 heures,puis on filtre la solution et on évapore le filtrat. On dissout / le résidu dans 100 ml d'eau et on acidifie la solutio:^/^/ ητ\ τ\Λ*τ -ΜΎνο on 68 : On recueille par filtration l'acide précipité qu'on lave 1 à l'eau et 'qu'on sèche pour recueillir 0,4 g du composé recherché. Par recristallisation dans l'acétate d'éthy-le, on obtient 0,24 g du composé fondant à 204° avec dé“ 5 composition .

(g) élQhlor0“4“0X0“7.10-drpro-pyl“4B>--pyranno Γ.3,2-gl-aui“ noléine-2.,8-dicarboxylate de disodium

On convertit 0,668 g du produit du stade (f) en le composé recherché en opérant comme à 1»exemple 3 (g).

10 Analyse pour ^2(^2.6^^^2^6 · 8j53% B^O

calculé C, 49,03; H, 4,22; N, 2,86; Cl, 7,25% trouvé C, 49,03; H, 4,27; 3T, 2,96; Cl, 7,24% . · . On peut hydrolyser les produits des stades h), c) et d) en les acides libres.

15 EXEMPLE 10 -

Acide 7“Chloro-5“méthoxy-4-oxQ“4H“pyrannor3,2-h1quino-léine-2,9-dicarboxylique (a) N-(3“Acétyl-2-hydroxy-4-méthoxyphényl)acétamide

On ajoute 12,9 g de l“(3~amino-2-hydroxy-6-20 méthoxyphényl)éthanone à un mélange de 3 ml d'acide acé-l tique et de 20 ml d'eau,puis on chauffe le tout à 60°.

Qu ajoute 9,5 ml d'anhydride acétique et on chauffe le nouveau mélange au bain de vapeur pendant 30 minutes.

On verse le mélange de réaction dans de l'eau et on exé-25 cute une extraction à l'éther, après quoi on sèche l'ex-trait éthéré sur du sulfate de magnésium et on le filtre, puis on évapore les constituants volatils du filtrat sous vide pour obtenir un solide d'un brun doré qu'on . . triture dans du chloroforme et qu'on sèche sous pression 30 réduite afin de recueillir 3,7 g du composé du sous-titre fondant à 160-162°.

(b) 8-Amino ~ 6-méthoxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxy-late d'éthyle

On fait réagir 1,4 g de sodium avec l5o ml 35 d'éthanol. On refroidit la solution résultante et on l'agite vivement,puis on y ajoute une suspension de3,5S / / du produit du stade (a) et de 5,4 ml d'oxalate de diéthy-^ ï CD.MJ.MDB. 29 69 le dans 50 ml d’éthanol. Qn chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on le verse dans de l'eau et on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait organique avec un peu d'eau et on le sèche sur 5 du sulfate de magnésium. Après filtration, on évapore le solvant du filtrat sous vide. Qn obtient de la sorte une huile à laquelle on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'éthanol. On chauffe la solution résultante au reflux jusqu’au lendemain. Qn chasse 10 les constituants volatils sous vide pour obtenir 2,3 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure.

(c) (5-Méthoxy-2-éthoxycarbonyl-h~oxo-hH-1-benzopyranne-l5 8-yl)-amino-but-2-ène~l,h"dioate de diméthvle A 2,3 g du produit du stade (b), on ajoute 200 ml d'éthanol et 1,3 ml d'acétylènedicarboxylate de diméthyle. Qn chauffe l'ensemble au reflux pendant 2h heures. Qn chasse alors les constituants volatils sous 20 vide pour obtenir un solide jaune orangé poisseux qu'on > triture dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther di- éthylique. Par filtration sous pression réduite, on recueille le solide résultant pour obtenir 1,8 g du composé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magné-25 tique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure.

(d) 5-Méthoxy-2-éthoxycarbonvl-hf7-dioxo-hH,7H-Ovranno-Γ3,2-hlquinoléine-9~carboxylate de méthyle

On ajoute 1,8 g du produit du stade (c) à 50 ml 30 d'éther diphénylique bouillant au reflux. On poursuit le chauffage au reflux pendant 5 minutes,puis on laisse refroidir le mélange. Qn ajoute de l'éthe;r de pétrole à bas point d'ébullition et par filtration sous pression réduite, on recueille le produit précipité qu'on lave 35 avec un peu d'éther diéthylique afin d'obtenir 1,0 g du composé brut du sous-titre. On triture ce solide dans J un mélange d'acétate d'éthyle chaud et de chloroforme, / ni / (jf * i / 70 puis on filtre le tout sous pression réduite et on sèctLe les solides. On recristallise les solides dans du toluène et on les sèche sous vide à 89°C en présence de pentoxyde de phosphore pendant quatre heures pour recueillir 5 0,% du composé du sous-titre fondant à 260-261°.

ï (e) 7-Chlor o-5-méthoxy~9~méthoxycarhonyl-h-oxo-^H-pyranr nof32-h1quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute 1 ml de chlorure de phosphoryle aune solution agitée de 1 g du produit du stade (d) dans- du 10 dichloroéthane sec et on agite le tout à la température ambiante pendant 7 heures. On ajoute encore 1 ml de . chlorure de phosphoryle et on poursuit l'agitation pendant 2 jours. On verse prudemment le contenu du ballon dans de l'eau et on extrait le tout au chloroforme,. on i5 clarifie l'extrait au moyen de charbon et on le sèche sur ' du sulfate de magnésium. On ajoute un peu de gel de silice au filtrat et on le filtre à nouveau,puis on chasse les constituants volatils du nouveau filtrat pour obtenir, sous la forme d'un solide blanc cassé,0,h g du com-20 posé du sous-titre. La spectroscopie de résonance magné-I tique nucléaire et la spectroscopie de masse confirment la structure du produit.

(f) Acide 7-chloro-5-méthoxy-h-oxo-WH-nyrannoΓ3 . 2-hlqui-noléine-2,9-dicarboxylique 25 On ajoute 5,2 ml d'acide chlorhydrique concen tré à 2,6 g du produit du stade (e) dans 20 ml d'acide acétique glacial et on chauffe le tout au bain de vapeur pendant 3 heures au cours desquelles un solide se dépose lentement par cristallisation dans la solution. Qn-re-30 froidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante et on recueille par filtration le solide cristallisé qu'on lave trois fois à l'acide acétique glacial et deux fois à l'éther diéthylique. On sèche le solide jaune· pâle résultant en présence de pastilles d'hydroxyde de 35 sodium à 90° sous une pression de 1 mm Hg pendant 150 minutes pour obtenir 0,8 g du composé du sous-titre. / La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire oon-p^ j .7 i- 71 firme la structure.

(g) 7-Chloro-5-méthoxy~4-oxo~4H-pyrannor3, 2-hlquinoléine- 2,9-Aicarboxylate Ae Aisodium A 0,7316 g du produit du stade (f) en suspension 5 aqueuse, on ajoute 0,45g de bicarbonate de sodium et on agite le mélange jusqurà dissolution complète. On ajoute de l'acétone pure à la solution et on refroidit le mélange. On recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche sous pression réduite à 80° pendant 4 heures ·: 10 pour isoler 0,38 g Au composé Au titre.

Analyse pour C-^H^Clï^NOr, 5,26% R^O

calculé C, 4*3,3; H, 2,1; N, 3,4*; Cl, 8,5% trouvé C, 4-3,3; H, 2,04; U, 3,2; Cl, 8,4% la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire con-15 firme également que le composé recherché a bien été 'obtenu.

EXEMPLE 11 -

Acide 6-chloro-4-oxo-10-(prop-2~ényl)-4H-~pyrannor3,2-gl-r quinoléine-2,8-dicarboxylique 20 (a) 8-(Prop-2-ényl)-7~amino-4-oxo~4H~benzopyranne-2-car'~ boxylate A'éthyle

On ajoute 20 g de l-(4~acétylamino-3-(prop-2~ ényl)-2-hydroxyphényl)éthanone et 30,95 g (28,7 ml) d'oxalate de diéthyle sous agitation à une solution 25 d'éthylate de sodium préalablement préparée par addition de 9,7 g de sodium à 243,4 ml d’éthanol anhydre. ·

On agite le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait dans du chloroforme le produit pré-30 cipité,puis on sèche l'extrait et on l'évapore à sicci-té sous pression réduite. On dissout le solide résiduel jaune dans 324,5 ml d'éthanol sec frais,puis on ajoute 3,25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le nouveau mélange de réaction au reflux pendant 17 heures.

35 On verse le mélange complet dans l500 ml d'eau,puis on extrait le nouveau mélange à l'acétate d'éthyle, on lave t l'extrait à l’eau et on le sèche sur du sulfate de ma-/) /

/ / L

72 gnésium. On évapore le solvant de l'extrait jusqu'à sic-citéjpuis on triture le résidu avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de hO à 60° pour obtenir 19,6 g d'un solide cristallin brun. On recristallise 5 1,0 g de ce produit brut dans l'éthanol pour obtenir un solide cristallin fondant à 1^-2,5-l*i3 ° · (b) H-(2-Ethoxycarbonyl-k—oxo-8-(prop-2-ényl)-^H-l-ben-zopyrame-7-yl)-2-aminobut-2-ène-l,V-dioate de diméthyle.

- On chauffe au reflux pendant 17 heures 18,6 g 10 du produit obtenu au stade (a) et 11,95 g (10,86 ml) d'acé tylènedicarboxylate de diméthyle dans lh8 ml d'éthanol. On refroidit le mélange de réaction à 10° et on recueille par filtration le produit précipité qu'on lave avec un peu d’éthanol et qu'on sèche pour obtenir 15 15,8 g du produit. On recristallise une prise de 0,9 g •dans l'éthanol pour obtenir un solide cristallin fondant à 1^8-1^8,5°.

(c) 8-Héthoxycarbonyl-lK6-dioxo-10-(prop-2-ényl)-^H,6H-pyr anao [3,2-g] quinoléine-2-carboxy 1 ate A ' éthyle 20 On ajoute 1^-,0 g du produit du stade (b) sous > agitation à 200 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 5 minutes,puis on le refroidit et on le verse dans 2000 ml d'éther de pétrole d’un intervalle d'ébul-25 lition de 60 à 80°. On recueille par filtration le produit précipité qu'on sèche et qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 3*5 g d’un solide jaune. Analyse pour C^QH^yNOy calculé 0, 62,5; H, If,7; N, 3,6% 30 trouvé 0, 62,5; H, 5; H, (d) 6~Chloro-8--méthoxycarbonyl~h—oxo-lO-Kprop^-ény^-^-H-pyramior^ ,2-glquinoléine-2-carboxylate d'éthvl-e

On chauffe au reflux pendant 6 heures 2,9 g du produit du stade (c) avec 2,33 g (1,½ ml) de chlorure 35 de phosphoryle dans 17^,1 ml de dichlorométhane sec. On / laisse le mélange de réaction refroidir,puis on l'évapore / à siccité sous pression réduite. On élue le produit brut/ f 73 sur une colonne de gel de silice au moyen d’un mélange l5:l de chloroforme et d’acétate d’éthyle,puis on recris-tallise le produit ainsi purifié dans l’acétate d'éthyle pour obtenir 1,12 g du produit sous forme d’aiguilles * 5 jaune foncé fondant à I97~l98°.

(e) 6-Cfiloro-^-oxo-10~(nrop-2-ényl)-^H~-pyrannor3,2-gl qui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute goutte à goutte 2k,9 ml de solution d’hydroxyde de sodium 0,1M sous agitation à 0,5 S ^ pro-10 duit du stade (d) dans 100 ml de méthanol pur chauffé au reflux. On chauffe le tout au reflux alors pendant - · encore 10 minutes au terme de 1'addition,puis on chasse le méthanol sous pression réduite et on fait précipiter le composé recherché par addition d'acétone. Par filtrait tion, on recueille le produit qu'on sèche sous vide à 60° pour obtenir 0,37 g d'un solide jaune foncé.

Analyse pour C^yH^gClHfTagOg. 3,99% E^O

calculé C, H-8,59; H, 2,3^; Έ, 3,3; 01, 8,7% trouvé C, ^8,53; H, 2,^V, N, 3,0^; 01, Q,k% 20 La spectroscopie de résonance magnétique nu- I cléaire confirme également la présence du composé du titre.

EXEMPLE 12 -

Acide ^-chloro-lO-oxo-lOH-pyrannoΓ2,3~hlquinoléine-2« 8-2 5 die arb oxylique (a) 5-Amino-V-oxo-^H-benzooyranne-2-carboxylate d ' éthyle On ajoute 10 g (38,022 millimoles) de 5-nitro-oxo-ij-ïï-benzopyranne-2-carboxylate d’éthyle dans 250 ml d'éthanol à 1 g de charbon palladié à 5% dans 50 ml 30 d’éthanol que contient un réacteur d'hydrogénation. On ajoute 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré au mélange ci-dessus. On hydrogène le mélange sous une pression de 3 atmosphères pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration à l'ai-35 de d'un auxiliaire de filtration qu'on lave ensuite au chloroforme. On évapore le filtrat pour obtenir 8,1 g / , (91,5%) d'un solide jaune. Le spectre de résonance ma·/1 / / / - l 7h .

gnétique nucléaire et le spectre de masse confirment que le composé recherché a bien été obtenu.

Cb) 8-Ethoxycarbonyl-2-méthoxycarbonyl-*K 10-dioxo-lfH. 103-pyr annof 2,3 ~h]quino1éine 5 Qu chauffe pendant 7 heures dans 180 ml d’étha nol 6,1 g (26,l8 millimoles) du produit du stade (a) et.

11 g (77jH-6 millimoles) d'acétylènedicarboxylate de di-méthyle. Qu refroidit le mélange de réaction et on le - dilue à l’eau. On chasse la moitié du yolume initial 10 d’éthanol et on extrait le mélange concentré à l’acétate d’éthyle. On lave la couche organique avec beaucoup d'eau,puis on la sèche et on l'évapore pour obtenir 8,? g (86%) d’un solide jaune.

Qu ajoute lentement 8,5 g (22,66 millimoles) • l5 du solide à 90 ml d'éther diphénylique préchauffé à ' 2h0° , en opérant en atmosphère d'azote et sous agitation. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On refroidit le mélange et on le verse dans 200 ml d’éther de pétrole d'un inter-20 valle d'ébullition de k-0 à 60° pour obtenir **· g (5l,3%) [ du composé du sous-titre se présentant sous la forme d'un solide gris clair fondant à 166-170°.

(c) 8-Ethoxycarbonyl-H—chloro-2-méthoxycarbonyl-10-oxo-10E-pyrannoΓ 2,3~hlquinoléine 25 Qu chauffe au reflux pendant 15 minutes 1,3 g (3,79 millimoles) du produit du stade (b) avec 0,69 ml de chlorure de phosphoryle dans 80 ml de dichloroéthane.

On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute de l’eau. On extrait le mélange au dichloroéthane,puis on 30 lave la couche organique à l’eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir un solide brun. On sèche celui-ci sous vide en présence de P20^ à 50° pour obtenir 0,9 g (66%) du composé du sous-titre.

Analyse compte tenu de la présence de 1,1% de H^O 35 calculé C, 55,8; H, 3Λ; ΙΓ, 3,6% ^ -trouvé C, 55,8; H, 3,6; DT, 3jh% · / (d) -H—Chl o r ο -10- oxo -1 OH-py r anno f 2,3-h1quinoléine-2,8-/~ / Ί' 75 dicarboxylate de disodium

On ajoute lentement 16,½ ml d'hydroxyde de sodium 0,1F à une solution bouillant au reflux de 1,3 g (3,6 millimoles) du produit du stade (c) dans du métha-5 nol. Après l’addition, on maintient le mélange au reflux pendant encore 15 minutes. On refroàdit le mélange et on le verse dans un grand volume d'acétone pour obtenir un fin précipité rose. On recueille le précipité par filtration et on recristallise le solide résultant dans 10 l'eau pour obtenir 0,6 g Qi-6%) du composé du sous-titre se présentant sous la forme d'un solide rose pâle.

Analyse compte tenu de la présence de 9,75% de H^O

calculé C, 1*0,8;' H, 2,1*8; F, 2,75; Cl, 7,3# trouvé C, 1*0,1*; H, 2,75; F, 2,7; Cl, 7,2% 15 EXEMPLE 13 - ’ 6-Chloro-l*-oxo-10-propyl-l*H-pyranno [3,2-g j quinoléine-2,8-dicarboxylate, de F- ( 2-hydroxy-2- [l*-iiydroxy~3 -hydr oxymé-thylphényl] éthyl)-1,1-diméthyléthylammonium et de sodium.

On mélange avec 20 ml d'eau pharmaceutiquement 20 pure 0,28½ g de N- ( 2 -hydr oxy-2 - [ ^hydr oxy~3 -hydr oxymé-I thylphényl] éthyl )-l, 1-diméthyl amine, 0,0997 g de bicar bonate de sodium pur et 0^52 g d'acide 6-chloro^-oxo-10-propyl^H-pyrarino[3,2-g]q^uinoléine-2,8-dicarboxylique contenant 5,2% d'eau,puis on agite le tout jusqu'à dis-25 solution complète. On filtre la solution et on la lyophilise pour obtenir 0,6 g du composé recherché se présen-• tant sous la forme d'un solide jaune.

Analyse pour calculé G, 5½.3; H, 5,27; F, ^22; Cl, 5,½% 30 trouvé C, 5½,27; H, 5,72; F, ½,63; Cl, 6,(3# EXEMPLE 1½ - 6-Chloro^-oxo-10-propyl^H-pyrannor3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylate de calcium : On dissout 0,5 g de 6-chloro-V-oxo-10~propyl- 35 to-pyranno[3,2_g,]q.uinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium dans 1 ml d'eau et on ajoute à cette solution une solu- / tion de 0,05 g de nitrate de calcium anhydre dans. 5 76 de méthanol» Après 1 heure d’agitation, on recueille le précipité et on le lave soigneusement à l’eau. Par séchage sous vide à 50°, on obtient 0,27 g du composé du titre se présentant sous la forme d'un solide jaune.

5 Analyse pour C-^yH^QCaClNO^. 50^0 calculé C, 1*1,57; H, 1*,12; ET, 2,85; Cl, 7,2% trouvé C, H-1,57; H, l*,03; ET, 3,13; Cl, 7,1% ' ' EXEMPLE 15 -

Acide 6-éthvlsulfinvl- Cet 6-éthylsulfonyl)-V-oxo-10-pro-10 pyl-lfE-pyr anno Γ.3,2-gl quinoléine-2,8-dicarboxylique (a) On ajoute 0,9 g de 6-éthylthio-8-méthoxycarbo-nyl-V-oxo-10-propyl-l+H-pyranno [3,2-g] qu±noléine-2-car-boxylate d'éthyle à 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 2,5 g d'acide m-chloroperbenzoïque au mélange. Après 15 3 jours d'agitation à la température ambiante, on séparé par filtration les solides en suspension et on lave la solution soigneusement avec une solution saturée de bisulfite de sodium,puis on la sèche et on l'évapore pour obtenir 0,68 g d'un résidu brun.

20 On sépare ce résidu en ses constituants par \ chromatographie liquide sous haute pression. On obtient ainsi deux fractions majeures à savoir: (i) le sulfoxyde (0,38 g) (ii) la sulfone (0,22 g) 25 On identifie ces deux composés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire et leur spectre de masse.

(b) 6-Ethylsulfinyl-^-oxo-lO-propyl-^H-pyrannof3,2-g~l-quinoléine-2,8~dicarboxylate de disodium 30 On hydrolyse 0,36 g du produit (i) du stade (a) en opérant comme dans l'exemple 3 (g) pour obtenir 0,18 g du composé du titre.

La structure est confirmée par le spectre de résonance magnétiçLue nucléaire et le spectre infrarouge.

35 (c) 6-Ethylsulf onyl-Π—oxo-10-propyl-^-H-pyr anno f3,2-g Ια uinoléine-2 ,8-dicarboxylate de disodium β

On hydrolyse le produit (ii) du stade (a) 77 opérant comme en (b) ci-dessus pour obtenir 0,12 g du composé du sous-titre.

la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge.

5 EXEMPLE 16 - *

Acide 2-hydroxy-9-oxo-5-i3ro-pyl-9H-pyrannoΓλ, 2-glquinoxa-léine-3i7-Aicarboxylique (a) 1 - (h-Ac étyl amino -2 -hydr oxy- 5-nitro-3 -P r opylphényl ) -^ ethanone 10 On met 58,75 g de l-(^-acétylamino~2-hydro:xy- 3-pr opylphényl)éthanone en suspension dans 750 ml d'acide acétique glacial et on ajoute à la suspension un mélange de 250 ml d'acide acétique glacial, de ^-8 ml d'anhydride acétique et de 19,2 ml d'acide nitrique con-15 centré, sous vive agitation. Après 18 heures, on rer- - cueille les insolubles, on les sèche sous vide pour obtenir 29,1 g du composé du titre. La structure du composé est confirmée par le spectre de résonance magnétique nu- . cléaire et le spectre de masse.

20 (b) 7-Aa,ino-6-nitro-^--oxo-8-nro'Pvl-i4-H-l-ben2;o'pvramie-2- .

> carboxylate de méthyle

On dissout 11,5 g de sodium dans 500 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 28 g du produit du stade (a) ci-dessus,puis après 5 minutes' d'agitation, 25 on ajoute au mélange 31>5 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange vivement agité de 2 litres de chloroforme, de ΠΌ0 ml d'eau et de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On 30 sèche la phase organique et on 1 ' évapore, puis on reprend le résidu dans H-00 ml d'éthanol contenant h ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution au reflux pendant b heures,puis on y ajoute 100 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'acide chlorhydrique concen-35 tré,après quoi on poursuit le chauffage à l'ébullition pendant 18 heures. On chasse l'éthanol sous vide et on / chauffe le résidu dans un mélange de l50 ml d'acide ac^~^7 78 tique glacial, de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 150 ml d'eau pendant 3 heures au reflux.

Après refroidissement, on recueille le précipité qu'on sèche et qu'on met en suspension dans 500 ml 5 de méthanol sec, après quoi on chauffe la suspension au reflux tandis qu'on y f.ait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux pendant 1 heure. On chasse le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis on sèche la solution sur du carbonate de potassium.

10 Par élimination du solvant, on obtient l5,l g du composé „ recherché. Par cristallisation dans le méthanol, on obtient un solide jaune fondant à l60-l6l°.

(c) 6,7-Piamino-h-oxo-8-nropyl-^H-l-benzopyranne-2-car-boxvlate de méthyle 15 On dissout 0,5 g du produit du stade (b) ci- • dessus dans l50 ml d'acétate d'éthyle contenant 5 ml d'acide acétique glacial et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous une pression de 3 atmosphères en présence de 0,1 g de charbon palladié à 5%· On sépare le ca-20 talyseur par filtration à travers du papier en fibre de t verre en opérant en atmosphère d'azote,puis on chasse le solvant à h0° et ensuite à 50°. On triture le résidu dans du chlorure de méthylène et on recueille le solide insoluble qu'on sèche pour obtenir 0,125 g d'un solide 25 brun fondant à 221-222°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse permettent d’identifier ce produit comme étant le composé du sous-titre.

(d) 2-Hydroxy"7-méthoxycarbQnyl-9-oxo-5-propyl-9H-pyranno-Γ3,2-g]quinoxaline-3-carboxylate d'éthyle.

30 On met 0,6 g du produit du stade (c) ci-dessus en suspension dans 25 ml d'éthanol et on ajoute 0,382 g de cétomalonate de diéthyle à la suspension. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures,puis on recueille 0,29 g du précipité résultant qu'on identifie par son 35 spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse comme étant le composé du sous-titre.

Spectre de résonance magnétique nucléaire, b dimétbylsu^^^ 79 foxyde 1,0 (3H,t), 1,¼ (3H, t), 1,6 (2H, m), 3,0 (2ÏÏ, t ), . U-,0 (3H, s), ^Λ(2Η, q), 6,95 (1H, s), 8,2 (lïï, s).

Spectre de masse M+ : 386, pic principal 283· (e) 2-Hydroxy-9-oxo-5-propyl-9H-pyrannoΓ.3,2-glquinoxa-5 line-3,7"dicarboxylate de disodium

On met Ο,Η-98 g du produit du stade (d) en suspension dans 200 ml d>éthanol agité au reflux et on ajoute goutte à goutte à la suspension 25,8 ml de solution d’hydroxyde de sodium Ο,ΙΪΓ. Après 18 heures, 10 on chasse le méthanol sous vide et on refroidit le résidu aqueux dans de la glace. On rejette le précipité résultant. On dilue la solution aqueuse avec 200 ml d'acétone, puis on recueille le.précipité qui se forme et on le sèche. On redissout le précipité dans un peu 15 d'eau et.on lyophilise la solution pour obtenir 0,25 g ‘d'une poudre rouge-brun.

. Analyse pour Cq6%o^2^a2°7 · 13,¼¼% H20 calculé C, lj-2,85; H, 3,7^; N, 6,25% trouvé G, H-2,85; H, 3,65; ΪΓ, 5,81% 20 Le spectre de résonance magnétique nucléaire i confirme la structure du composé du titre.

EXEMPLE 17 -

Acide 10-chloro-l-oxo~lH~pyrannor3,2-flquinoléine-3,8-dicarboxylique 25 (a) 10-Hydr oxy-l-oxo-lH-pyranno Γ3,2-f 1 quinoléine-38- dicarboxylate d*éthyle et de méthyle

On chauffe au reflux pendant 2 heures 3)9 g (16,7 millimoles) de 6-amino-V-oxo-^H-l~benzopyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'éthanol contenant 30 2,8¼ g (20 millimoles) d'acétylènedicarboxylate de di- méthyle. On refroidit la solution et on chasse le solvant à 1'évaporateur rotatif pour obtenir un solide vert.

On ajoute le solide en une fois à 50 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux et On poursuit le chauf-35 fage pendant 25 minutes. On laisse le mélange refroidir, puis on le verse dans un mélange de 25 ml d'éther diéthy-/ lique et de Π-O ml d'éther de pétrole d'un intervalle /

I ÖU

d'ébullition de W à 60° et on recueille par filtration le solide brun qu'on recristallise dans du chloro-forme pour obtenir 2,9 g (50,6%) du composé du titre se présentant sous la forme d'un solide vert foncé fondant 5 à 21*7-21*8,5°.

(b) IQ-Chloro-l-oxo-lH-pyranno^ ,2-f Ί quinoléine-λ. 8-di-carboxylate d'éthyle et de méthyle

On ajoute 0,9 g (7,5 millimoles) de chlorure de thionyle et ** gouttes de diméthylformamide à 1,35 g 10 (3,9 millimoles) du produit du stade (a) en suspension dans du dichloroéthane. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en ajoutant après 3 heures un supplément de 0,2 ml de chlorure de thionyle. On évapore le mélange à siccité et on triture le résidu dans de 15 l'éther pour obtenir 1,35 g (96%) d'un solide chamois 'fondant à 193° dont le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse révèlent qu'il est le composé du titre.

(c) Acide 10-chloro-l~oxo-lH-pyrannor3,2-fIquinoléine-.

20 3,8-dicarboxylique.

* On‘chauffe au reflux 300 mg (0,83 millimole) de 10-chloro-l-oxo-lH-pyranno[3,2-f ]quinoléine-3,8-di-carboxylate d'éthyle et. de méthyle dans 30 ml de métha-nol tandis qu'on ajoute goutte à goutte et sous agita-25 tion 16,6 ml (1,66 millimole) d'hydroxyde de sodium 0,1M en 90 minutes. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 2 heures, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On recueille par filtration le solide brun 30 qu'on sèche à l’étuve à vide en présence de pastilles d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi 210 mg (79%) du composé du titre analytiquement pur qui se décompose à 253°.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsul-35 foxyde hexadeutéré) 5, 8,^8, 8,13 (quadruplet AB, J=9H); / S, 8,33 (s, 1H); 7,2 (s, 1H). A/

EZEMHiE 18 - W

/ 81

Acide 10-chlor o qxo -U-H-pyr anno Γ 2, 8 -f ] quinol é ine-2., 8-di- carboxylique (a) 7-Amino-^—oxo-1i-H-l-'beiizopyjanne-2-car'boxylate d' e~ tliyle 5 On ajoute 3°, 88 g (0,16 mole) de K-(V-acétyl- 3-hydroxyphényl)acétamide à une solution de 18,½ g (0,8 atome-gramme) de sodium métallique dans 1200 ml d'éthanol sec. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes 58,½ g 10 (5^3 ml, soit 0,½ mole) d'oxalate de diéthyle. On chauffe le mélange résultant sous agitation pendant 2 heures à 60°? puis on le laisse refroidir et on le verse dans un mélange de 600 ml de chloroforme, de 85 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2000 ml d'eau.

15 On sépare la couche organique et on la mélange avec les - liqueurs chloroformiques de lavage de la couche aqueuse. On lave les extraits chloroformiques combinés soigneusement à l'eau,puis on les évapore à siccité. On reprend le résidu dans k-00 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml d'a-20 eide chlorhydrique concentré. On chauffe la solution > au reflux pendant 30 minutes, puis on l'évapore à sicci- té. On reprend le résidu dans de l'éther et on ajoute goutte à goutte de l'éthanol jusqu'à début de solidification du résidu. On sépare par filtration les insolu-25 blés qu'on lave à nouveau à l'éther,puis on recueille 20,5 g (55%) du produit du sous-titre se présentant sous la forme d'un solide brun fondant à 192-19½0. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

'30 (b) 2-(2-Ethoxycarbonyl·^-oxo^H-l-benzopyranne-7~ylami- no)but-2~ène-lA-dioate de diméthyle

On chauffe au reflux pendant 210 minutes une solution de b,2. g (0,018 mole) du produit du stade (a) et de 7,68 g (6,6 ml, 0,05½ mole) d'acétylènedicarboxy-35 late de diméthyle dans 200 ml d'éthanol. On chasse le solvant et on triture le résidu dans de l'éther. On / sépare par filtration les insolubles qu'on lave à l'é-/]/, f 82 ther pour obtenir ^,3 g (6½%) du produit recherché se présentant sous la forme d’un solide chamois fondant à lV7-l5l°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

5 (°) 8-Méthoxycarbonyl-^·,lO-dioxo-ifH, 10H-pyrannoΓ2,3-f 1- i» quinoléine-2-carboxylate d’éthyle

Qn chauffe l^-O ml d’éther diphénylique à 2^-0° et on y ajoute rapidement mais peu à peu 3*85 g (0,01027 ; mole) du produit du stade (b). On chauffe la solution 10 résultante au reflux pendant 5 minutes, puis on la laisse refroidir pour obtenir un précipité gélatineux. Qn ajoute celui-ci à un mélange d'éther et d’éther de pétrole d'un intervalle d’ébullition de hO à 60°,puis on laisse reposer le mélange. Qn sépare par filtration les insolu-l5 blés qu’on lave soigneusement à l'éther et qu’on sèche . sous vide pour obtenir 3*25 g (92%) du produit recherché se présentant sous la forme d'une poudre brun pâle fondant à 239-2^1°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

20 (d) 10-0hloro-8-méthoxycarbonyl-^—oxo-^-H-pyrannors ,3~f 1~ * quinoléine-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant l50 minutes un mélange de 2*0 g (0,00583 mole) de 8-méthoxycarbonyl-k, 10-di oxo -i+E, 1 OE-pyr anno [ 2,3 -f ] quinol éine-2-c arb oxyl a -2? te d’éthyle, de 1,1 ml (1,8 g, 0,01166 mole) de chlorure de phosphoryle et de 500 ml de 1,2-dichloroéthane sec.

On laisse refroidir la solution résultante, puis on la filtre et on évapore le filtrat à siccité. On triture . le résidu dans de l'éther pour obtenir 1,1 g (52%) du 30 produit du sous-titre sous la forme d'un solide blanc cassé léger fondant à 209°. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment la structure.

(e) 10-Chlor o-h-oxo-^H-pyraonoΓ 2„3 —f1quinoléine-2,8-35 dicarboxylate de disodium j

Qn hydrolyse le diester obtenu au stade (d) en / opérant comme dans l'exemple 11 (e) afin d'obtenir le oom.·^j 83

posé du titre. L'analyse élémentaire et le spectre de résonance magnétique nucléaire confirment la structure. Analyse pour C^H^ClBBa20g.2~ B^O

calculé Cl, 8,67; C, 1*1, 11*; H, 2,22; B, 3,1*3% 5 trouvé Cl, 8,57; C, 1*1,12· H, 2,Η·6; B, 3,19% EXEMPLE 19- l*-0xo-10"m?opyl-i*H-pyrannor3 . 2-glquinoléine-2·, 8-dicarbo~ xylate de disodium (a) 6-Acétyl•~7~liydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate 10 de méthyle

On ajoute 1,0 g de 6-acéty 1 -1*-éthylthi o-7-hy-droxy-8~pr opylquinoléine-2-cartoxylate de méthyle à 16 g (poids humide )de nickel de Raney(préalablement lavé à l'éthanol) dans 100 ml d'éthanol sec et on chauffe le mé~ . 15 lange au reflux pendant 90 minutes. On sépare le cata~ •lyseur par filtration,puis on.évapore le filtrat à sic-cité. On triture le résidu avec de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de **0 à 60°,puis on isole par filtration le solide jaune afin d’obtenir 0,6 g du 20 produit du sous-titre. Par recristallisation dans r l'éthanol, on obtient 0,2 g du composé fondant à 110-111°.

Cb) ^-Oxo-lO-nropyl-^-H-pyrannoΓλ, 2-glquinoléine-2,8-Βίο arb oxyl ate de diéthyle . On ajoute 1,75 g du produit du stade (a) et 25 ^,38 g d'oxalate de diéthyle en solution dans 50 ml d'éthanol sec sous agitation à une solution d'éthylate de sodium obtenue par addition de 0,35 g de sodium à 50 ml d'éthanol sec. On agite le mélange de réaction au reflux pendant 1 heure,puis on le refroidit et on le 30 verse dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide dïLop-hydrique dilué, après quoi on sépare la couche organique qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche·. On évapore le solvant et on ajoute au résidu 100 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène gazeux,puis on chauffe le 35 nouveau mélange au reflux pendant. 10 minutes. On refroi- j dit le mélange de réaction et on le verse dans de l'eau, j puis on recueille par filtration le produit précipité j (f il i r 8½ qu'on lave soigneusement à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 2,5 g du composé -recherché. Par recristallisation dans l’éthanol, on obtient 1,25 g du composé fondant à 168-171 5 (c) Acide 1*-oxo-10-propyl-l*H-pyrannoΓ3 ,2-glquinoléine- 2,8-dicarboxylique

On met 1,118 g du produit du stade (b) en suspension dans 100 ml de méthanol e.t on chauffe la suspension sous agitation au reflux tandis qu’on y ajoute 10 goutte à goutte 58,37 ml d’une solution d’hydroxyde de . sodium Ο,ΙΪΓ. On agite le mélange de réaction et on· le chauffe au reflux pendant encore l5 minutes, puis on le refroidit, on le filtre et on l'acidifie. On recueille par filtration le produit précipité qu’on lave à l'eau l5 et qu'on sèche pour obtenir 0,852 g de l’acide qui fond ‘à 252° avec décomposition.

(d) h-Oxp-lO-propyl-^H-pyranno^ ,2-g~lquinoléine-2,8-dioarboxylate de disodium

On agite 0,629 g de l’hémihydrate du produit 20 du stade (c) et 0,31^5 g de bicarbonate de sodium dans 1 70 ml d'eau jusqu’à dissolution complète. On filtre la solution et on lyophilise le filtrat pour recueillir 0,658 g du sel recherché.

Analyse pour C^H^MagOg . 3 H^O 25 calculé C, 1*8,0; H, 1*,0; 3ST, 3,29?£ trouvé C, 1*8,3; H, i*,i; U, 3?05% EXEMPLE 20 -

Acide i*-oxo-6-phenoxy-10-propyl-i*H-pyrannoΓ32-gl-quino-léine-2,8-dicarboxylique 30 (a) 6~Acétyl-7-hydroxy~l*-phénoxy-8-propyl-quinoléine-2- carboxylate de méthyle

On ajoute 10,0 g de phénol qu'on a broyé au mortier à 0,36 g d’hydroxyde de potassium broyé dans un ballon immergé dans un bain d'huile. On agite le mélan-35 ge à 60-65° pendant 5 minutes avant d’y ajouter 1,0 g de / 6-ac étyl-1*-chloro~7-hydroxy-8-propyl-quinoléine-2-carbo- / xylate de méthyle. On agite le nouveau mélange à 60-65/ / 85 pendant 90 minutes,puis on chasse le phénol par entraînement à la vapeur.

On sépare le produit recherché du mélange résiduel par filtration et on le sèche pour recueillir 5 0,81 g du composé du sous-titre se présentant en cristaux jaunes fondant à 195-196°.

(h) H— Oxo-ô-nhénoxy-lO-Oronyl-hH-pyrannofl. 2-g~lauinoléi-ne-2,8-dicarboxylate de diéthyle

On dissout 0,25 g de sodium sous agitation dans 10 50 ml d’éthanol sec et après dissolution, on y ajoute 1,0 g du produit du stade (a) et 2,69 g d’oxalate de di-éthyle,outre 30 ml d’éthanol sec.

On agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 1 heure,puis on le chauffe au reflux 15 pendant 90 minutes. On verse le mélange de réaction - dans de l'eau glacée et on l'acidifie au moyen d’acide acétique glacial jusqu’à pH 5. On extrait le produit dans de l’acétate d'éthyle et on lave l'extrait organique à l’eau^puis on le sèche. On chasse le solvant par 20 évaporation pour obtenir une huile rouge qu'on dissout j( dans 50 ml de dioxanne,après quoi on fait barboter du chlorure d’hydrogène anhydre pendant l5 minutes dans la solution. On verse le mélange complet dans de l’acétate d'éthyle,puis on lave la phase organique avec de 25 l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, après quoi on la sèche. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir une huile rouge foncé. On fait cristalliser l’huile dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de *+0 à 60° et on sèche les solides pour 30 obtenir 0,6 g du composé du sous-titre à l'état brut.

On recristallise ce composé dans l'éthanol pour obtenir 0,2 g du composé recherché fondant à 173~178° après fusion partielle à l6l°.

(c) H—0xo-6-phénoxy-10-propyl-hH-pyrannoΓ3.2-glquinoléi-35 ne-2,8-dicarboxylate de disodium /

On agite 0,^-162 g du produit du stade (b) dans j 50 ml de méthanol bouillant au reflux et on y ajoute f /

U

i.

86

goutte à goutte 17,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1M. On agite le mélange complet et on le chauffe au reflux pendant l5 minutes au terme de 1'addition,puis on le refroidit et on le filtre, après quoi on évapore 5 le filtrat à siccité. On ajoute 30 ml d'eau au résidu et on ajoute de l'acétone à la solution jusqu'à précipitation complète. Par filtration, on recueille le produit . qu'on sèche pour obtenir 0,22 g du composé recherché. Analyse pour ^23^5^a2^7* 6,3% H^O

10 , calculé C, 55,85; H, 3,7; N, 2,8% trouvé C, 55,85; H, 3,8; N, 2,69%

Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme que le composé recherché a bien été obtenu. EXEMPLE 21 - 15 JT. ET ' -Dinhényl-6-chlor o-H—oxo-10-pr onvl-^H-nvranno Γ 3,2-gl - ‘ quinoléine-2„8-dicarboxamide

On agite une suspension de 3 S de 6-chloro-V-oxo-lO-propyl~^H-[3,2-g]pyrannoquinoléïne-2,8-dicarboxy— late de disodium dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane et on 20 y ajoute goutte à goutte 0,5 ml d’acide sulfurique con-i centré. On ajoute ensuite l5 ml de chlorure de thiony- le,puis 2 gouttes de ΐΓ,ίΓ-diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 210 minutes,puis on décante la solution du sulfate salin et on l'évapore. On re-25 dissout le résidu dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane et on ajoute la solution à une solution agitée de 20 g d'aniline dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane. On laisse reposer le mélange pendant 30 minutes,puis on recueille par filtration. le précipité qu'on lave avec de l'éther de pé-30 trole d'un intervalle d'ébullition de ^0 à 60°. On chasse les traces de solvant sous vide à 5θ° et on triture la poudre résiduelle soigneusement dans de l'eau,puis on la sèche à nouveau sous vide à 5o° pour obtenir 2,65 g du composé du titre se présentant sous la forme d'une pou-35 dre jaune fondant au delà de 315°. -Le spectre de réso- J nance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont^ / satisfaisants. / J/ 87 EXEMPLE 22 -

Acide 1.10-dioxo-lH, 10H~thiopyranno Γ32-f Ί quinoléine-3, 8-dicarboxylique (a) Chlorhydrate de 6-amino-^—oxo-^H-l~benzothiopyranne-, 5 2-carboxylate d1 éthyle

On ajoute 16,7 g de ^-acétamidothiophénol à une solution de 16,8 g d'hydroxyde de potassium et de 16,76 g de sel monopotassique d'acide acétylènedicarbo-xylique dans 200 ml d'eau. On chauffe le mélange au re-10 flux pendant 2 heures, puis on le refroidit et on laye la solution à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle.

On ajoute 35 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange et on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle. Par séchage et évaporation, on obtient 7,0 g d'un solide jaune l5 qu'on met en suspension dans 50 ml d'acide tétraphospho-• rique vivement agité et on chauffe la suspension au bain de vapeur. Après 1 heure, on verse le mélange de réaction dans un grand volume d'eau glacée et on recueille le précipité. On dissout le précipité dans une solution 20 saturée de bicarbonate de sodium,puis.on filtre la nou-* velle solution et on réacidifie le filtrat. On filtre la suspension résultante et on sèche le produit solide sous vide,puis on le met en suspension dans 100 ml dfé-thanol sec. On sature la suspension au moyen de chlo-25 rure d'hydrogène gazeux tandis qu'on la chauffe au reflux pendant 1 heure. Par refroidissement, on obtient un précipité qu'on recueille,puis qu'on sèche à l’air pour isoler 1,2 g du produit du sous-tibre se présentant sous la forme d'une poudre grise. Le spectre de 30 résonance magnétique nucléaire confirme la structure.

(b) Ester méthylique et éthylique et ester diéthylique d ' acide 1,10-dioxo-lH, 10H-thiopyr anno Γ3 -, 2-f Iquinoléine-3 -8-dicarboxyliaue

On met 0,71 g du chlorhydrate d'amine obtenu 35 au stade (a) en suspension dans 25 ml d'éthanol et on ajoute à la suspension 21 mg dé bicarbonate de sodium, / 0,355 g d'acétylènedicarboxylate de diméthyle et 2 gout-n/ 88 tes de triéthylamine. On. chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures?puis on ajoute un supplément de 0,2 ml d'acétylènedicarboxylate de diméthyle. Après encore 3 heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange 5 et on le verse dans 100 ml de chloroforme, puis on lave la phase organique soigneusement à l'eau. On sèche la couche organique et on l'évapore. Par extractions répé-, têes à chaud du résidu au moyen d'éther de pétrole d'un ... intervalle d'ébullition de 100 à 120°, on obtient 1,3 g 10 d'une huile jaune-orange.

On dissout une fraction de 1 g de cette huile dans un peu d'éther diphénylique et on ajoute la solu- . tion à 20 ml d'éther diphénylique bouillant au reflux. Après 5 minutes, on refroidit le mélange et on le dilue 15 avec un grand volume d'éther de pétrole d'un intervalle •d'ébullition de 60 à 80°. On recueille le précipité qui se forme et on le chauffe à l'ébullition dans de l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 100 à 120°.

On recristallise le résidu solide dans 1'acétonitrile 20 pour obtenir 0,23 g d'un solide jaune léger. f Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment que le produit obtenu est un mélange de l'ester méthylique et éthylique et de l'ester diéthylique dans le rapport de 7:2.

2? (c) 1,1 Ο-Di oxo ~7H1 OH-thi opyr anno Γ3 <. 2-f ] quinoléine-3 > 8- dicarboxylate de disodium

On met le mélange des esters obtenus en (b) en suspension dans 50 ml de méthanol sec et on chauffe le mélange au reflux sous vive agitation tandis qu'on y 30 ajoute goutte à goutte 10,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1N. Au terme de l'addition, on pour-. suit le chauffage pendant 30 minutes,puis on refroidit le mélange, on le filtre et on l'évapore. On ajoute 20 ml d'eau pour dissoudre le résidu éventuel,puis on 35 ajoute un grand volume d’acétone pour former un précipité. On recueille le solide par filtration à l'aide d'un filtre en fibres de verre et on le redissout im^^^ 89 diatement dans la quantité minimale d'eau,puis on lyophilise la solution.

Qn obtient ainsi ΐ5θ mg du composé du sous- titre.

5 Analyse pour C^H^NN^OgS. 11.911^0 calculé C, 1*1,01; H, 2,6; ΪΓ, 3,1*% trouvé C, 1*1,05; H, 2,1*7; U, 3,77% EXEMPLE 23 -

Acide l*-oxo-10-propyl-6 - (l-pyrrolidino) -l*H-pyrarmo-.

10 Γ3 , 2-g1quinoléine-2,8-dicarboxylique (a) Acide 6-ac étyl-7-bydroxy-l*-(l-pyrrolidino ) -8-propyl-q uinoléine-2-carb oxyliq ue

En appliquant le procédé de l'exemple 3(d), on prépare ce composé dont la structure est confirmée par · 15 le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spec-tre de masse.

(b) 6-Acétyl-7-3iydroxy-i*-(l-pyrrolidino)-8-propyl-quino-1éine-2-carboxylate d1 éthyle

En appliquant le procédé de l'exemple 3e, on 20 convertit le produit du stade (a) en son ester éthylique i qu'on identifie par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

(c) l*-0xo-lQ-propyl-6-(l-pyrrolidino)-l*H-pyrannor3-.2-g1” ouinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle 25 En opérant comme dans l'exemple 3(f), on con vertit le produit du stade (b) en le composé du sous-titre qu'on identifie par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

(d) i*-0xo-10-propyl-6-(l-pyrrolidino)-l*H-pyrannoΓ3,2-gl-30 quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium

En appliquant le procédé de l'exemple 3(g), on convertit le produit du stade (c) en le composé du sous-» titre dont on confirme la structure par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

35 Spectre de résonance magnétique nucléaire S diméthylsul-foxyde 0,9 (3H,t), 1,6 (i*H,m), 1,8 (2H,m), 2,8 0*H,m), / 3,6 (2H,t), 7,3 (1H,s), 7,5 (lïï,s), 8,7 (IE*,s). ^ 90 EXEMPLE 2h -

Acide 10- c hl or ο -1 - oxo-1H-thiopyr anno Γ 3,2-f1guinol éine-3 ·. 8-dicarboxylique (a) lO-Chloro-8-méthoxycarbonyl-l-oxo-lH-thiopyranacr 5 Γλ ^2-f1quinoléine-3-carboxylate d1 éthyle

On chauffe 0,3 g de 8-méthoxycarbonyl-1,10-dioxo-ΙΗ, 10H-thi opyr anno[3,2-f]quino1éine~3 ~G arb oxylate > d'éthyle, 0,19 g de chlorure de thionyle et une goutte de diméthylformamide sec au reflux dans 2? ml de di-10 chloroéthane sec pendant 150 minutes au terme desquelles on ajoute un supplément de 0,2 ml de chlorure de thionyle. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 72 heures à la température ambiante,puis on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide l5 et on chromatographie le résidu sur du gel de silice 'qu’on élue au moyen de chloroforme. On obtient ainsi 0,13 S du composé du sous-titre sous la forme d'un solide brun qu'on identifie par son spectre de résonance magnétique nucléaire et son spectre de masse.

20 (¾) 10-Chlor o-l-oxo-lH-thiopyr anno Γ.3,2-f 1 quinoléine-3,8- \ dicarboxylate de disodium

On hydrolyse le diester obtenu au stade (a) en opérant comme dans l'exemple 22(c).

On obtient ainsi 0,095 g du produit sous la 25 forme d'un solide jaune.

Analyse pour O^H^ClMTagO^S.^,1^ H^O

calculé C, 37,1*6; H, 3,12; N, 2,6% trouvé C, 37Λ6; H, 2,72; ΙΓ, 2,03% EXEMPLE 25 - 30 IT.F'-di-5-tétrazolvl-6-chloro-l4—oxo-10-nronyl-l*H-pyranno- /3.2*-g7-quinoléine-2.8-dicarboxamide (a) Sel disodique de N-,H'-di-5-tétrazolyl-6-cliloro-V-oxo-lO-Oropyl-ifH-pyranno/3,2-g/ quinoléine-2.8-dicarboxamide On agite une suspension de 3 g de 6-chloro-l*— 35 oxo-10-propyl-l*ïï-pyranno/3,2-£7 quinoléine-2,8-dicarboxy- late de disodium dans 80 ml de 1,2-dichloroéthane et on I y ajoute goutte à goutte 0,5 ml d'acide sulfurique con-^/’ 91 centré. On ajoute l5 · ml de chlorure de thionyle,puis 2 gouttes de Ν,ΒΓ-diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pendant 210 minutes, puis on l'évapore à siccité. On aj.oute un supplément de 50 ml de 1,2-di-5 chloroéthane et on verse la suspension résultante dans un mélange agité de 20 ml de 1,2-dichloroéthane, de 20 ml de pyridine sèche et de 2,1 g de 5-aminotétrazole monohydraté. On chauffe ce nouveau mélange au bain de vapeur pendant 16 heures, puis on l'évapore. On triture 10 le :résidu avec de l'éther diéthylique,puis avec de l'acide chlorhydrique 0,OIN glacé et avec de 1 'eau.. On disperse ensuite les insolubles dans l5 ml d'eau et on ajoute 0,55 g de bicarbonate de sodium solide à la dispersion. On assure ainsi une dissolution presque complète 15 et on filtre la solution,puis on y ajoute environ W ml d'acétone. Il se forme un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on rince à 1'acétone,puis qu'on sèche sous vide à 70° pour obtenir 0,7 g d'une poudre jaune-vert. Le spectre de résonance magnétique nucléaire con-20 firme que le composé du titre a bien été obtenu.

\ (b) N,N*-di-5-tétrazolyl-6-chloro-i+-oxo-10-propyl-^-H- pyranno/3. 2-g/ quinoléine-2,8-dicarboxamide

On dissout le produit du stade (a) dans 10 ml dreau et on acidifie la solution avec quelques gouttes 25 d'acide chlorhydrique 0,1N. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau,puis qu'on sèche et qu'on broie pour recueillir 0,09 g d'une poudre de couleur kaki fondant au delà de 31°°· EXEMPLE 26 - > 30 Acide 6-chloro-10-méthyl-4~oxo-4H-pyrannor3.2-glauinolé-ine-2,8-dicarboxylique (a) Acide 2-C2~carboxy-8-méthvl-4~oxo-4H-quinoléine-7-Tloxy)but-2-ène-l,4-dioîque

On ajoute goutte à goutte 12,3 ml d'acétylène-35 dicarboxylate de diméthyle à 12,4 g de 3~amino~2-méthyl- phénol dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante. f Après 30 minutes, on ajoute 0,5 ml d'hydroxyde de N-b^^/ ? 92 zyltriméthylammonium et 12,3 ml d'acétylène die arboxyla-te de diméthyle,puis on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant h heures. On refroidit la solution et on la verse dans 500 ml de chloroforme,puis on lave 5 la phase organique 5 x avec 200 ml d’eau à chaque reprise. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile foncée à laquelle on ajoute 70 g d'acide polyphos-phorique. On agite le nouveau mélange au bain de vapeur 10 pendant 30 minutes,puis on le verse sur de la glace et on extrait le nouveau mélange 2 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On combine les extraits organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis- on les concentre sous vide pour obtenir 27Λ g d'une l5 huile foncée. On dissout l'huile dans 200 ml d'éthanol • contenant 12 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. On refroidit la solution limpide,puis on en chasse l'éthanol par distillation sous vide et on acidifie le résidu avec 20 de l'acide chlorhydrique 5N afin d'obtenir,après repos ^ jusqu'au lendemain,12,7 g du composé du sous-titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la structure proposée.

(b) Acide lO-méthyl-h, 6-dioxo~hH,öH-pyrannofl2-glqui- 25 nolêine-2,8-dicarboxylique

On ajoute 5,8 g (17*U· millimoles) du produit du stade (a) peu à peu à 20 ml d'acide chlorosulfonique sous agitation et refroidissement au bain de glace. On .laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température 30 ambiante et on l'agite pendant encore 1 heure,puis on l'ajoute goutte à goutte à un mélange d'eau et de glace sous vive agitation. On recueille par filtration le solide brun qu'on recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir 2,82 g (5l%) d'un solide cristallin brun 35 clair contenant 1 équivalent molaire de diméthylformamide de cristallisation et fondant à 302°.

(c) Acide é-chloro-lO-méthyl-^-oxo-^H-pyrannorB.2-g]qui- 93 noléirie-2,8-dicarboxvlique

On met 3l5 mg (1 millimole) du produit du stade (b) en suspension dans 1+0 ml de 1,2-dichloroéthane séché sur chlorure de calcium et on ajoute 71½ mg 5 (0,M+ ml soit 6 millimoles) de chlorure de thionyle.

On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures,puis on chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle ; à 1'évaporateur rotatif. On dissout le résidu solide brun dans 50 ml d'acétone et on ajoute 5 ml d'eau à la 10 solution. On chauffe la solution au bain de vapeur pendant 10 minutes, puis on la refroidit pour permettre la cristallisation d'un solide brun clair qu'on recueille par filtration et qu'on sèche à l'étuve à vide pour recueillir le composé du titre se présentant sous la forme 15 d'un solide brun fondant à 320° avec décomposition.

' EZEKPLE 27 -

Acide 6-éthylamino-^—oxo-10-Î)ropyl-H-H-pyranno.r3,2-glqui-noléine-2,8-dicarboxvlique (a) Acide 6-acétyl-^-éthylamino-7-hydroxy-8-propylquino-20 léine-2-carboxylique » On chauffe à 100-° pendant 28 heures sous pres sion à l'autoclave 8,9 g (27,7258 millimoles) de 6-acé-tyl-b—ehloro-7-hydr oxy-8-pr opylquinoléine-2-c arb oxylate de méthyle et 2k ml d'éthylamine à 33% en poids dans 25 l’éthanol. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau,puis on le concentre,après quoi on exécute une extraction au chloroforme. On lave l'extrait organique à l'eau, on le sèche et on l'évapore pour obtenir 8,1 g (81%) d'un solide rouge.

30 Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure proposée.

On chauffe 8,1 g (21,8918 millimoles) de l'intermédiaire ci-dessus dans 360 ml d'acide sulfurique à 35 70% pendant 2 heures au bain de vapeur. On refroidit le mélange au bain de glace. On ajuste le pïï du mélange à / environ 7- On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle./]/ · ; ' iß '%

On sèche l'extrait organique et on l'évapore pour obtenir 6,5 g (9h%) d'un solide jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure proposée.

5 (b) 6-Acétyl-V-éthylamino-7-hydroxy-8-propylqüinoléine- 2-carboxylate d'éthyle

Au moyen de chlorure d'hydrogène gazeux, on sature le produit du stade (a) dans de l'éthanol et après fin du dégagement de la chaleur de solvatation, on 10 chauffe la solution brune au reflux pendant 5 heures au bain de vapeur·. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau,puis on le concentre,après quoi on ajuste son pïï à environ 7 avant d'effectuer l'extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le 15 sèche et on l'évapore; pour obtenir 6,2 g (82%) d'un so-'lide jaunâtre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure proposée.

(c) 6-Ethylamino-^— oxo-1O-propyl-hH-pyrannoΓ312-glquino-20 léine-2,8-dicarboxylate de diéthyle i On ajoute lentement un mélange de 2,2 g (6,3953 millimoles) du produit du stade (b) et de 8,5 g (58,2191 millimoles) d'oxalate de diéthyle dans 50 ml de diméthyl-formamide sec à une suspension agitée de 0,38 g (l5,83 25 millimoles) d'hydrure de sodium lavé à l'éther,en opérant en atmosphère d'azote. Au terme de l'addition, on poursuit l'agitation du mélange en atmosphère d'azote pendant 72 heures. On verse le mélange sur de la glace,puis on acidifie le tout à l'aide d'acide chlorhydrique dilué-30 On ajuste le-pH du mélange à environ 7 avant d'exécuter une extraction au moyen .d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le· sèche,puis on l'évapore pour obtenir un solide jaune clair. On dissout le solide dans l'acide chlorhydrique éthanolique et on chauffe la solu-r 35 tion au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau. On concen-/ tre ensuite le mélange,puis-on ajuste son pH à enviroiy^/ 95 7,après quoi on exécute une extraction au moyen d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait,on le sèche et on l'évapore pour obtenir 2 g (7b%) d'un solide brun. On recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir 1,5 g d'un 5 solide brun clair.

Analyse élémentaire calculé 0, 6H-, 77; H, 6,l5; N, 6,57% ; trouvé C, 65,00; H, 6,1+8; H, 6,31% - (d) 6-Ethylaaino-^~oxo~10-nropyl-^H-pyrannor3,2-glquino- 10 léine-2,8-dicarboxylate de disodium

En appliquant le procédé de l'exemple 3 (g)» on hydrolyse le produit du stade (c) en le sel disodique pour obtenir un solide de couleur crème.

Spectre de résonance magnétique nucléaire ό diméthylsul-15 foxyde 1,0 (3Ht), 1,3 (3H,t), 1,85 (2H,m), 3,7 (2H,t), \,6 (2H,q), 7,15 (l'H,s), 8,2 (lïï,s), 9,1 (lïï,s).

EXEMPLE 28 -

Acide 6-diméthylamino-H—oxo-10-propyl-t+H-pyranno Γ3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxylique 20 (a) Acide 6-acétyl-7-hydroxy-1+-diméthylamino-8-propyl- 1 _ quinoléine-2-carboxylioue

On chauffe à 100° sous pression à l'autoclave pendant 2b heures 6 g (18,6^-7^- millimoles) de 6-acétyl-V“ chloro-7-"hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de 25 méthyle dans 50 ml de diméthylamine à 33% en poids dans le méthanol. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau,puis on le concentre et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche,-puis on l'évapore pour obtenir un; solide brun. On chauffe le 30 solide pendant 6 heures au bain de vapeur dans l50 ml d'acide sulfurique à 70%. On refroidit le mélange et on ajuste son pH à environ 7 avant d'exécuter une extraction au moyen de chloroforme. On sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir 1,25 g d'un solide jaune. Le spectre 35 de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure requise. / (b) 6-Acétyl-7-hydroxy-1+-diméthylamino-8-propyl-quino^^/ • 96 ine-2-carboxylate d’éthyle

On. dissout 2 g (6,3291 millimoles) du produit du stade (a) dans de l’éthanol et ou fait "barboter du chlorure d'hydrogène dans la solution. Au terme du dé-5 gagement de la chaleur de solvatation* on chauffe la.solution au reflux pendant 2 heures au "bain de vapeur. On refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau,puis on le concentre}après quoi on l'alcalinise jusqu'à un pïï d'environ 6 au moyen d'une solution de ÏÏH·^. On extrait la · 10 solution résultante au moyen de chloroforme,puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir 1,6 g (76%) d'un solide brun. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse sont compatibles avec la structure requise.

15 (c) 6-Dimethylamino-^—oxo-10-propyl-^H-pyrannor3,2-g]- - quinoléine-2,8-die arboxylate de diéthyle

On ajoute lentement un mélange de 1,6 g 0*,8^26 millimoles) du produit du stade (b) et de 5*7 g (39,01*1 millimoles, soit 5,3 ml) d'oxalate de diéthyle 20 dans 60 ml de diméthylformamide sec lentement à une sus-( pension agitée de 0,29 g (12,0808 millimoles) d'hydrure de sodium lavé à 11 éther dans 10 ml de diméthylformamide sec, en opérant en atmosphère d'azote. Au terme de l·’addition, on agite le mélange pendant encore 7 heures. On 25 verse le mélange de réaction sur de la glace, puis on acidifie le tout à l'aide d'ac.ide chlorhydrique dilué.

• On ajuste le pH du mélange à environ 6 avant d'exécuter une extraction avec du chloroforme. On lave l’extrait chloroformique à l'eau, on le sèche et on l'évapore pour 30 obtenir un solide jaune. On reprend le solide dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique et on chauffe la solution au reflux au bain de vapeur pendant 3 heures. On refroidit la solution et on y ajoute de l'eau, puis on la concentre. On ajuste le mélange'à un pïï d'environ 7, ; 35 puis on l'extrait au moyen de chloroforme. On lave l'ex-/

trait à l'eau, on le sèche et on l'évapore pour obtenir . un solide brun. / L

97

Spectre de résonance magnétique nucléaire £ CDCl^: 0,9 (3H,t), 1Λ (6h, t), 1,8 (2H,m), 3,1 (6H,s), 3,5 (2H,m), h-,5 OtH,q), 7,0 (lH,s), 7,35 (lH,s), 8,9 (lïï,s).

(d) 6-Siméthylamino-^-oxo-10-oropyl-nii-pyrannor.3,2-gl-- 5 quinoléine-2,8-dicarboxylate Ae disodium

En opérant comme dans l'exemple 3(g), on hydrolyse le produit du stade (c) pour obtenir le composé du sous-titre.

h

Spectre de résonance magnétique nucléaire S diméthylsul-10 £ oxyde : 1,0 (3H,t), 1,8 (2H,m), 3,1 (6H,s), 3,5 (2H,t), 7,1 ClH,s), 7,5 (lH,s), 8,8 (lH,s).

EXEMPLE 29 -

Acide 6-dioxo-U-H, 6H-pyrannoF3,2-glquinazoline-2.,8-di-carboxylique l5 (a) 6-Acetyl-3 ,^--dihydr o-7-hydr oxy-^-oxo-quinazoléine-2-•carboxylate d'éthyle

On chauffe pendant 3 heures dans un bain d'huile préchauffé à 120° un mélange de 5 g (23,9 millimoles) de 3“acétyl-4—hydroxy-6-aminobenzoate de méthyle, de 20 2,h g (2*f,2 millimoles) de cyanoformiate d'éthyle, de I · 2,4· ml d'acide chlorhydrique concentré et de 31,9 ml a d'acide acétique glacial. On refroidit le mélange pour obtenir un solide blanc. On sépare le solide par filtration et on le lave à l'eau glacée,puis on le sèche sous 25 vide à 70°C pendant 2h heures en présence de P20^. ^e spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre • de masse sont compatibles avec la structure requise. Analyse élémentaire: calculé 0, 56,52; H, H-,38; N, 10,lH# 30 trouvé C, 56,if5; H, h, 52; N, 9,98% (b) 6-Dioxo-lj-H6H-qyrannoΓ3,2-g1quinazoléine-2,8-dicar-boxylate de diéthyle : '

On ajoute un mélange de H·,1** ml d'oxalate de diéthyle et de 1,1 g (3,98 millimoles) du produit du 35 stade (a) dans 50 ml d'éthanol à une solution fraîche- ment préparée de 0,68 g (9,99 millimoles) d'éthylate de/ 98 une suspension jaune. Au terme de l’additon, on chauffe le mélange au reflux au "bain de vapeur pendant 30 minutes pour obtenir une suspension brune. On refroidit le mélange et on le neutralise à l’acide chlorhydrique dilué pour * 5 former un précipité orange vif. On extrait le précipité dans du chloroforme, on sèche l’extrait et on l'évapore pour obtenir un solide orange vif. On redissout le solide dans du chlorure d'hydrogène éthanolique. On chauffe la solution au reflux pendant 3 heures au bain de vapeur. On 10 refroidit le mélange et on y ajoute de l'eau. Après concentration, on extrait le concentré dans du chloroforme.

On lave l'extrait organique avec de l'eau et on le sèche, puis on l'évapore pour obtenir 0,95 g (73%) d'un solide brun dont la structure est confirmée par le spectre de 15 résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

(c) h·, 6-Dioxo6H-pyrannoΓ3.2-glquinazoléine-2,8-dicar-boxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 3(g), on convertit le produit du stade (b) en le composé du sous-20 titre.

t Spectre de résonance magnétique nucléaire cidiméthylsul- foxyde: 1,0 (3H,t), 1,6 (2ïï,m), 3,2 (2ïï,t), 6,9 (lH,s), 8,5 (1H,s).

EXEMPLE 30 - 25 Acide ^-oxo-6-phénylamino-lO-proPYl-H-H-pyranno Γ.3,2-g~l-quinoléine-2,8-dicarboxylique (a) ,6-AcAtvl-7-hvdro_xy-k-nhânyl_aiaino-A-nronvJliuinolélne-· 2-carboxylate d'éthyle

On fait réagir 1,5 g de ô-acétyl-^t— chloro-7-30 hydroxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle avec 20 ml d'aniline à 175° a l'autoclave pendant 72 heures en présence de 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique. Après refroidissement, on sépare l'aniline et on chauffe le résidu au bain de vapeur pendant 12 heures avec de l'acide - 35 sulfurique à 70%. On verse le mélange de réaction sur de , la glace pilée et on le neutralise jusqu’à pH 7 avec une / solution ammoniacale. Par extraction à· l'acétate d'étl^p*^ 99 le,puis séchage et évaporation, on obtient une gomme qu’on reprend dans l'éthanol sec,après quoi on sature la solution de chlorure d’hydrogène gazeux pendant un chauffage au reflux d'une durée de 1 heure. Par évaporation du *- 5 solvant,puis trituration dans l’éther, on obtient 0,37 g du composé du sous-titre identifié par son spectre de résonance magnétique: nucléaire et son spectre de masse.

(h) h-Oxo-6-phénylamino-10-propyl-^H-pyrannof142rgla.iiir, noléine-2,8-dicarboxvlate de diéthyle 10 En opérant comme dans l'exemple 3(£)î on con vertit le produit du stade (a) en le composé du sous-titre dont la structure est confirmée par. le spectre de résonance magnétique nucléaire.

(c) ^-Oxo-é-phénylamino-lO-propyl-U-H-pyranno^,2-glqui-15 noléine-2,8-dicarboxylate de disodium

En opérant comme dans 1’exemple 3(g), °n convertit le produit du stade (b) en le.composé du titre identifié par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

20 Spectre de résonance magnétique nucléaire S diméthylsul- i foxyde: 0,95 (3H,t), 1,75 (2ïï,m), 3,7 (2H,t), 6,95 (1H,s), 7,8 (5E,m), 8,3 (lH,s), 8,75 (lH,s).

EXEMPLE 31 -

Acide ^-oxo-6-phénylthio-10-propyl-^-H-pyrannoΓ.3,2-gl-25 quinoléine-2,8-dicarboxylique (a) 6-^οβΐ7ΐ-7~ΕνΑηοχν-^-ηΕΘηγ11Μ.ο-8--·ρηθΌτ1αηίηο1β1ηβ~ • 2-carboxylate de méthyle

On ajoute 1,87 g de phénylthiol à une solution agitée bouillante de b,97 g de 6-acétyl-^-chloro-7-hydro-- " 30 xy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle dans 600 ml

de méthanol sec et on entretient 1'ébullition de la solution pendant 6 heures. On refroidit la suspension résultante pour séparer par filtration 2,2.g du composé du sous-titre qu'on recristallise dans le méthanol pourl’ob-35 tenir sous la forme d’aiguilles jaunes fondant àl7L“l72°. , (b~)8-Méthoxycarbonyl-n—oxo-ô-nhénylthio-lO-nropyl-H-H- / pyrannof3 -,2-g~lquinoléine-2-carboxylate d' éthyle /J

Î' 100

On ajoute lentement une solution de l+,0 g du produit du stade (a) et de 13,0 g d'oxalate de diéthyle dans 275 ml de diméthylformamide sec à une suspension agitée d’iiydrure de sodium lavé à l'éther (2,1 g sous 5 forme de dispersion à 50?é) dans 225 ml de diméthylf ormamide sec, en opérant en atmosphère d'azote On agite la suspension résultante pendant 1 semaine,puis on la verse dans 1000 ml d'eau. On acidifie la solution résultante au moyen d'acide acétique glacial,puis on la 10 rend saline par addition de saumure,après quoi on l'extrait deux fois au moyen de 500 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise avant de laver les extraits à l'éau, de les sécher et de les évaporer pour obtenir une huile brune. On dissout l'huile dans du dioxanne sec et on 15 fait barboter pendant l5 minutes du chlorure d'hydrogène - sec dans cette solution. On verse la solution alors dans de l'eau,puis on extrait le mélange deux fois avec 300 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise,après quoi on sèche l'extrait et on l'évapore pour obtenir un solide brun à 20 partir duquel on isole,sous forme de cristaux jaunes , l 1,5 g du composé du sous-titre après chromatographie sur de la silice qu’on élue avec un mélange 3:2 d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de Π-O à 60° et d'éther.

25 Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse confirment que le.composé recherché a bien été obtenu.

(g) U--0xo-6-phénylthio-10~nropyl-^-H-pyrannor3 , 2-gl-qui-noléine-2,8-dicarboxylate de disodium 30 En opérant comme dans l'exemple 3(g), °n hy drolyse le produit du stade (b) pour obtenir le composé recherché sous la forme d'un solide de couleur crème, caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire.

35 Spectre de résonance magnétique nucléaire <$ diméthylsul- / foxyde hexadeutéré: 1,0 (3H,t), 1,82 (2H,m), 3,7 (2H,t),/ 7,05 (lH,s) 7,6 (5H,m), 8,H· (lH,s), 8,9 (lH,s). ^ 101 EXEMPLE 12 - E-Garbamoyl-é-amino-^-oxo-lO-propyl-At-H-pyranno Γ 3 2-^1- quinoléine-2,8-dicarboxylate de disodium (а) Acide li-carDamoyl-6-amino-^—oxo-lQ-propyl-H-H-pyjaimo-5 Γ3,2-g~lquinoléine-2.,8-dicarbox;ylique

On maintient ensemble à l'état fondu à 175° pendant 6 heures 1 g de é-chloro-H—oxo-lO-propyl-^ïï-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle et 50 g d’urée. Après refroidissement, on ajoute le so-10 lide à 200 ml d'acide sulfurique à 70% et on chauffe le mélange au bian de vapeur pendant 8 heures. On verse le mélange dans 2000 ml d'eau glacée,puis on recueille le précipité et on le lave soigneusement à l'eau pour obtenir 0,15 g du composé du sous-titre identifié par son 15 spectre de résonance magnétique'nucléaire.

(б) E-0arbamoyl-6-amino-h-oxo-10-propyl-hH-pyranno-Γ3,2--2:1 quinoléine-2.,8-dicarboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 2(c), on convertit le produit du stade (a) en le composé du titre.

20 Spectre de résonance magnétique nucléaire S diméthylsul-\ foxyde: 0,9 (3H,t), 1,7 (2H,m), 3,6 (2H,t), 6,9 (lïï,s), 8,3 (1E,s), 9,0 (1H,s), 11,1 (2H,large).

EXEMPLE 33 - 6-0hloro-h-oxo-10-propyl-8-tétrazolyl-^H-pyranne[3,2-g]-25 quinoléine de 2-carboxylate de disodium (a) 6-Acétyl-^-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoléine-2- carboxamide

On fait réagir 2 g de 6-acétyl-^-chloro-7-by-droxy-8-propylquinoléine-2-carboxylate de méthyle avec 30 du méthanol saturé d'ammoniac pendant 2k- heures à 100° à l'autoclave. Par élimination du solvant, on obtient un solide qu'on chauffe à l'ébullition pendant 10 minutes dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2E,après quoi on refroidit le mélange et on en sépare le précipité qu'on 35 identifie par son spectre de résonance magnétique nuclé-^/ aire comme étant le composé du sous-titre. / (b) 8-Carbamoy1-6-chloro-h-oxo-10-nronvl-hE-nvranno- „ Ί.

102 [~3,2-glquinoleine-2-carboxylate d'éthyle

En opérant comme dans l'exemple 5, on convertit le produit du stade (a) en le composé du sous-titre dont la structure est confirmée par le spectre de réso-5 nance magnétique nucléaire.

(c) Acide 6-chloro-Ît--oxo-lO-Î>ropyl-8~tétrazolyl-i+H-"py-rarmof3,2-g1quinoléine-2~car'boxvlique

On chauffe 0,5 g du produit du stade (P) dans » 10 ml de chlorure de phosphoryle additionné de 10 ml de 10 diméthylformamide sec pendant 2 heures au hain de vapeur, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée. On sépare le précipité et on le sèche sous vide puis on le mélange avec 2 g d'azide de sodium et 5 g de chlorure d'ammonium,après quoi on met le tout en suspension pen-15 dant 18 heures dans du diméthylf ormamide sec chauffé à '100°.

On verse le mélange dans de l'eau et on recueille le précipité qu'on identifie comme étant le composé du sous-titre par son spectre de résonance magnéti-20 que nucléaire et son spectre de masse.

! (d) 6-Chloro-H·-oxo-l0-pronyl-8-1étrazolyl-U-H-pyrartno- fl,2-g]quinoléine-2-carboxylate de disodium

En opérant comme dans l'exemple 2(c), on convertit le produit du stade (c) en le composé du titre.

25 Spectre de résonance magnétique nucléaire diméthylsul-foxyde: 1,05 (3H,t), 1,75 (2ïï,n), 3,6 (2Ht), 6,95 (lïïs), 8,2 (ïH,s), 8,95 (l'H,s).

EXEMPLE 3** -

Acide 6-éthoxy-k—oxo-lO-propyl-^i- pyranno/3.2-g7atn noléîns-3*0 2,8-dicarboxylique (a) 6-Ethoxy-if-oxo-lO-nrορνΙ-^-Η-ηντannoΓλ. 2-glqUinoléine- 2.8-dicarhoxvlate de diéthyle

Otn ajoute 1,0 g de 6-acétyl-V-chloro-7-hydroxy- 8-propy 1 quino 1 éine-2-carhoxy 1 ate de méthyle et 357 ml 35 d'oxalate de diéthyle à 0,65 g d'hydrure de sodium lavé à l'éther dans 20 ml de diméthylformamide sec, en opérant/ à la température ambiante. Après 5 heures d’agitation,/ ï 103 on verse le tout dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide acétique aqueux au nouveau mélange. On lave la couche organique à l'eau et on la sèche, puis on l'évapore. On reprend le résidu dans 50 ml de solution étha-v 5 nolique saturée de chlorure d'hydrogène,après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes. On verse la solution dans de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium. Par séchage puis évaporation, on obtient un 10 solide qu'on triture dans de l'éther de pétrole à bas . point d'ébullition pour recueillir 1 g d'un solide qu'on identifie comme étant le composé du sous-titre par le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse.

15 (b) 6-Ethoxy-It-oxo-10-propyl-tfH-nyrannor3,2-g]quinoléine-» 2,8-dicarboxylate de disodium

On ajoute goutte à goutte 56,2 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1ΪΓ en 30 minutes à une suspension bouillant au reflux de 1,2 g du produit du stade 20 (a) dans 50 ml de méthanol. On poursuit le chauffage au f reflux pendant 30 minutes au terme de 1'addition,puis on refroidit le mélange, on le filtre et on en chasse le solvant complètement sous vide. On reprend le résidu dans de l'eau et on ajoute de l'acétone au mélange. On 25 recueille le précipité et on le sèche pour obtenir 1 g du composé du titre.

Analyse pour C^H^MagO^.l^HgO

calculé C, 51,5; H, 3,73; N, 3,16% trouvé C, 5l,25; H, 3,86; -3ST, 3,02% 30 EXEMPLE 35 “

Acide 6-chlorooxo-10-propyl-H-H-py rarmo Γ3 . 2-^1 quinoléine-2 ,8-dicarboxvlique (a) On dissout 1,31 g de chlorure de 6-chloro-V- oxo-10-pr opyl-k-H-pyr anno [3,2-g].quinoléine-2,8-dicarbo-35 nyle dans 50 ml de dichlorométhane et, sous vive agitation, on ajoute la solution goutte à goutte à 100 ml / d’eau à 5°· Après l’addition, on agite encore 1 heure^/·^ . 10½

On chasse le dichlorométhane par distillation sous vide et on recueille par filtration 1,1 g du composé du titre fondant à 34-0°.

0>) On ajoute 0,8 ml de réactif de Jones à 0,23 g 5 d'acide 6-chloro-8-formyl-4—oxo-lO-propyl-4-H-pyrarm.G»· [3?2-g]quinoléine-2-carboxylique dans 20 ml d'acétone et on laisse reposer le mélange à 0° pendant 20 minutes, puis on le dilue avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'extrait avec une solution 10 de hicarhonate de sodium à 1C%. Par acidification au moyen d'acide chlorhydrique 2N, on obtient 200 mg du composé du titre fondant à 3^+0°.

(c) On dissout 0,4-5 g d'acide(2-carboxy-4—chloro- 8-propyl-6-quinolylaxy)butenedioiqu.e dans 3 rai d'acide 15 chloriosülfçnique anhydre à 0°,puis on laisse la solution . se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 3 heures . On verse le mélange de réaction ensuite goutte à goutte dans 200 ml d'un mélange d'eau et de glace, après quoi on filtre le tout. Par recristallisation de la pou-20 dre chamois résultante dans l’acétate d'éthyle, on ob-^ tient 0,15 g du composé du titre fondant à 336-338°.

EXEMPLE 36 - 6-Chl or o -8 -mé thoxyc arb onyl-4— oxo -10-pr opyl-4-H-pyr armo-Γ3,2-æ1quinoléine-2--carboxylate d'éthyle 25 On dissout 4-,17 g de(2-éthoxycarbonyl~8-pro- pyl-4—oxo-4-H-l-b enz opyr anne-7“ylamino )-tr ans-but éno at e de diméthyle dans 4-0 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute 1,5 ml de chlorure de phosphoryle exempt de chlorure d'hydrogène et fraîchement distillé. On chauffe 30 la solution au reflux pendant 1 heure pour obtenir par refroidissement 1,4· g du composé du titre se présentant sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 184—186°. EXEMPLE 37 - 6-*Ethoxy~4—oxo-1O-propyl-4-H-pyr anno Γ312-g1quinoléine-2,8-35 dicarboxvlate de diéthyle

On met 4-,.0 g de 6-chloro-8-méthoxyc arbonyl-4— / oxo-1O-propyl-4-ïï-pyranno[3,2-g]quinoléine-2“carboxylat^T/ ιο5 d'éthyle en suspension dans 200 ml d'éthanol et on fait barboter du chlorure d'hydrogène dans la suspension de manière à entretenir le reflux. Après 30 minutes, on arrête le barbotage et on chauffe le mélange complet au j. 5 reflux pendant 2 heures. On chasse l'éthanol par dis tillation sous vide,puis on chromatographie l'huile résultante pour obtenir 1,2 g du composé du titre fondant - ' à 190-192° après cristallisation dans l'éthanol.

EXEMPLE 38 - 10 6-Chloro-3-méthoxycarbonyl-^-oxo-l O-nropyl-^H-pyr anno-Γ3 . 2-g]quinoléine-2-carboxylate d ' éthyle

On met 0,1+05 g de 6-chloro-2,3"’dihydro-8-mé-thoxyc arbonyl-1*—oxo-10-pr opyl-^H-pyr anno [3,2-g] quino-léine-2-c arboxylate d'éthyle en suspension dans 10 ml 15 de cymène et on chauffe la solution au reflux pendant 10 heures en présence de 0,200 g de charbon palladié à 5%·

On filtre le mélange à chaud pour séparer le catalyseur, puis on refroidit le filtrat et on le verse dans H-0 ml d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de ^0 à 20 60° pour obtenir un solide chamois pâle qu'on chr-omato- * graphie sur de la silice afin de recueillir 0,027 g du composé du titre fondant à 17^-176°.

EXEMPLE 39 - é-Méthylamino-U— oxo-1O-pr onvl-hH-pyranno Γ 3 -, 2-g] quino-25 lejjie-2 .A-hicarboxylate de diéthyle

On dissout 0,4- g de o-amino-h-oxo-lO-propyl-hH-pyranno [3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylate de diéthyle dans 15 ml de diméthylformamide sec et on ajoute la solution goutte à goutte et sous agitation à une sus-30 pension de 0,053 g d'hydrure de sodium lavé à l'éther sec (dispersion dans l'huile à 50%) dans 10 ml de diméthylformamide sec, en opérant en atmosphère d'azote sec. Après environ 30 minutes à la température ambiante, le mélange est devenu rouge foncé et on ajoute . 35 . 0,23 ml d'iodométhane goutte à goutte,puis on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant encore 5 / heures. On verse le mélange complet alors dans de Peau, / 106 puis on exécute une extraction au moyen de chloroforme.

On combine les extraits organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore sous vide, après quoi on chromatographie l'huile résultante sur de 5 l’alumine pour obtenir 0,11 g du composé du titre fondant à 235-237° après cristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE lfrO - 6-0hloro-8-méthoxycarbonyl-^-oxo-10-pronyl-^-H-pyr annc~ Γ3,2-g1quinoléine~2-carboxylate d'éthyle, ‘ . 10 On agite à l'obscurité pendant 2 Jours à la température ambiante 0,030 g de 6-chloro-8-méthoxycar-bonyl-lO-propyl-1!—thioxo-^H-pyranno [3,2-g]quinoléiiie-2-carboxylate d’éthyle dans 10 ml d'acétone contenant 0,2ml d'eau et 0,1 ml d'iodométhane. Par concentration du mé-15 lange de réaction, on obtient un solide chamois clair . qu’on recristallise dans l’éthanol pour isoler 0,015 g du composé du titre fondant à 176-179°· EXEMPLE kl - *4—0xo-10-propyl-^H-pyrannor3, 2-g] quinoléine-2,8-dicarbo-20 xylate de diéthyle j On dissout 2,85 g de 6-éthylthio-H—oxo-10-pro- pyl-^H-pyranno [3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylate d ' éthyle dans 200 ml d'éthanol et on y ajoute prudemment 30 g (poids humide) de nickel de Raney lavé à l'éthanol. On 25 chauffe le mélange au reflux pendant 90 minutes,puis on le filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat pour isoler par refroidissement 1,76 g du composé du titre fondant à 168-171°.

EXEMPLE h2 - 30 Acide 6-chloro-^-oxo-lO-propyl-^H-pyrannoΓ.3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique

On ajoute 20 ml d'acide hypophosphoreux froid à 5cç6 lentement à une solution de 3,7 g de nitrite de sodium dans 100 ml d'acide sulfurique dilué avec 50 ml 35 d'eau en maintenant la température de -5 Jusqu'à -10°.

On refroidit le mélange de réaction à -15° et on y / ^ -LU/ amino-6-chloro-4-oxo-10-propyl-4H-pyranao [3,2-g]quinolê~ ine-2,8-dicarboxylique dans 200 ml d’acide acétique tandis qu’on maintient la température entre -10 et -15°.

Au terme de l’addition, on agite la suspension pendant 5 1 heure, puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à ^ - + 5°. On conserve le mélange à l’armoire frigorifique jusqu'au lendemain pendant le dégagement d'azote et des oxydes d’azote. Par filtration du mélange de réaction, puis recristallisation dans l'acétate d’éthyle, on ob-10 tient 0,43 g du composé recherché fondant à 338-340°.

EXEMPLE 43 -

Acide 6-méthvl-4-oxo-10-OroOyl-4H-pyrairnof1.2-g]qulnole-±tift-.2 ,-8.-.8 .i-0'a-rh.oxylique.

On chauffe 1,5 g d'acide 6,7-dihydro-6-méthyl-15 4-oxo-10-propyl-4H-pyranno[3,2-g]quinoléine-2,8-dicar- . boxylique avec 5 g de soufre à l50° sous vive agitation. Après 48 heures, on extrait le mélange au moyen d’une solution saturée de bicarbonate de sodium. Par acidification, on obtient 0,12 g d'un précipité qu'on identifie 20 comme étant le composé du titre par le spectre de réso-^ nance magnétique et le spectre de masse.

EXEMPLE A -

On effectue l'évaluation clinique des composés . en exécutant l'essai de provocation par inhalation d'an-25 tigène décrit ci-après.

On choisit pour l'épreuve un volontaire humain souffrant d>asthme allergique spécifique. Chez ce patient, une crise d'asthme succède normalement à l’inhalation d'un antigène auquel il est spécifiquement sensible.

30 Le degré d'asthme ainsi provoqué peut être mesuré par examen répété de la résistance des voies respiratoires.

On utilise un spiromètre de conception appropriée pour mesurer le volume expiratoire forcé à une · seconde (Y E P ^ Q) et par conséquent la modification 35 de résistance des voies respiratoires. On estime l'activité anti-allergique d’un composé d'après la différence^,/ entre la réduction maximale de V E ^ Q en % après prov^/ r 108 cation témoin et provocation d’épreuve succédant à l’administration du médicament dans des conditions expérimentales identiques.

Les résultats des essais sont exprimés par un 5 pourcentage de protection que donne la formule suivante:

•O

[% maximal moyen de V E P q de provocation témoin ] -. \% maximal de V E I . n de pro- „„ lOurçontaee de vocation d’éprerasl U0

xo protection = 100 x [g ïïaÂHl;-¾¾ de' T Ë Q

de provocation témoin^/

Les composés cités en exemple et en particulier le composé de l'exemple 1 (ou composé A) assurent une l5 protection fort importante lors de la conduite de cet • essai.

EXEMPLE B -

Le composé A est sans effet sur la pression artérielle, le rythme cardiaque et le débit cardiaque 20 du chat anesthésié. Le composé A ne modifie pas la ré-f ponse cardiovasculaire à l'isoprénaline chez le chat et le rat et n'est donc pas contre-indiqué pour une administration avec des bronchodilateurs bêta-antagonistes. Le composé A n’induit pas de révulsion chez des rats qui 25 peuvent choisir entre des aliments contenant le composé A et les mêmes aliments n'en contenant pas.

La DL^o sous-cutanée du composé A chez la sou-^ ris et le rat est de plus de 2000 mg/kg.

EXEMPLE C - 30 Compositions pharmaceutiques (a) à usage topique 1. Crème huile dans eau =- Constituant % en poids

Arlacel 165 10 35 Paraffine blanche molle 10

Myristate d'isopropyle 5

Acide stéarique 5 / 109

Constituant % en poids

Solution de sorbitol 5

Composé A 0,5

Agent de conservation q,.s. e.g. 0,2% .. % 5 Eau distillée ad 100 2. Gel 1 Constituant % en poids.

Composé A 1,0

Carbomer BP 2,5 10 Propyl èneglycol 28,0

Hydroxyde de sodium 0,1+5

Eau distillée ad 100

Cette composition peut être emballée dans un tube en aluminium verni intérieurement, muni d’un bou-15 chon à visser et serti par pliage à l’autre extrémité.

•(b) Application rectale 3* Suppositoire

Constituant % en poids

Composé A 10 20 "Macrogol” 1+000 3° i 'Macrogol'1 6000 1+3

Eau distillée ad 100

Cette composition peut être emballée sous matière plastique.

25 (g) Voie orale

Comprimés mg/comprimé (i) Composé A (150 microns) 20

Cellulose microcristalline, pharmacopée britannique 175 2q Carboxyméthyïcellulose 1

Polyvinylpyrrolidone 2

Stéarate de magnésium 1,2

Silice colloïdale 0,8 200,0

On mélange le médicament finement broyé avec les excipients(à l'exclusion du stéarate de magnésium) pendant 20 minutes,puis on ajoute le stéarate de magnéj / 110 sium et on poursuit l'incorporation pendant encore 5 minutes. On presse le mélange final dans une matrice à poinçons concaves normaux d'un diamètre de 8,5 mm jusqu'à atteindre une résistance à l'écrasement diamétral 5 Schleuniger de 7 à 8 kg.

Capsules mg/capsule (ii) Composé A (l50 microns) 20

Lactose, pharmacopée ^ britannique 98

Carboxyméthylcellulose sodique 1

Stéarate de magnésium 0,5

Silice colloïdale 0,5 120,0

On mélange les poudres à sec en opérant comme e en (i)jpuis on introduit le mélange final dans des cap-15 suies de gélatine dure n°2 au moyen d'une machine à encapsuler.

Les comprimés ou capsules peuvent être conservés sans bourrage dans des boîtes en aluminium vernies intérieurement ou être présentés en emballage moulant sous pellicule de poly(chlorure de vinylidène)/feuille d'aluminium dans une enveloppe de feuille d'aluminium.

Comprimés mg/comprimé (iii) Composé A (90 microns) 200 ^ Bicarbonate de sodium, ^ pharmacopée britannique 80

Amidon de maïs (agent de désagrégation) 32

Amidon de maïs (liant) 8-16

Lactose, pharmacopée britannique 70-78 “ Stéarate de magnésium 2 1*00,00

On mélange le médicament, le lactose, le bicarbonate de sodium et l'amidon servant d'agent de dé-35 sagrégation et on humecte la poudre au moyen d'un empois aqueux à IQP/o en poids de l'amidon servant de liant (30 g / d'empois pour 100 g de poudre sèche). On fait passer Xa / 111 masse humide au tamis, à mailles de 1000 microns et on sèche les particules résultantes à 60° pendant 3 heures. On fait passer le produit sec au tamis à mailles de 710 microns et on mélange les particules avec du 5 stéarate de magnésium avant de les façonner à la presse en comprimés ayant une résistance à l'écrasement diamétral Schleuniger de 6 à 8 kg.

(d) Pastilles à sucer mg/p as tille

Composé A (micronisé) 10 10 Sucre, pulvérisé, pharmacopée britannique (1968) 765

Acide stéarique, pharmacopée britannique intragranulaire 6,00 extragranulaire 5,h0

Menthol, pharmacopée britannique 0,62 l5

Essence d'eucalyptus, pharmacopée britannique 1,80

Essence de citron, déterpénée, pharmacopée britannique 0,18

Solution pour la granulation: 2q Glucose liquide, pharmacopée britannique 5,50 1 Gélatine, pharmacopée britannique 5.50 800, 00 ’

On mélange le médicament, le sucre et l'acide stéarique intragranulaire, puis on humecte le mélange à 25 l'aide d'une solution aqueuse contenant 10% en poids de glucose liquide et 10% en poids de gélatine. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 1000 microns,puis on sèche les particules à 60° pendant 3 heures et on les fait passer à nouveau en travers le 30 tamis à mailles de 1000 microns. On dissout le menthol dans un mélange de 1’essence d’eucalyptus et de l’essence de citron et on incorpore la solution résultante pendant 10 minutes à environ 10% des granules secs.On ajoute les granules ainsi travaillés et l'acide stéarique extragranu-35 laireaux granules restants,puis on mélange le tout pendant encore 5 minutes. On façonne alors le mélange dans une matrice de 12 mm à poinçons plats et biseautés daiu^^/ 112 une presse conférant une résistance à l'écrasement diamétral Schleuniger de 7 à 9 kg.

On peut envelopper les pastilles à sucer en rouleaux dans un stratifié de feuille d’aluminium et , 5 présenter les rouleaux dans des tubes d’aluminium. f< ,, (e) Pâte pour application à la brosse

Constituant % en poids

Composé A 1

Carboxyméthylcellulose sodique 1,5 10 Glycérol 25

Nipastat 0,1

Propyl èneglycol 0,1*

Saccharine sodique 0,1

Eau 25,2 15 Laurylsulfate de sodium 2

Phosphate dicalcique dihydraté b-1

Parfum 0,7

On disperse le Eipastat dans le propylèneglycol et on chauffe le mélange à 50° avec le glycérol. On 20 ajoute la carboxyméthylcellulose sodigue sous vive agi- j tation pour favoriser la dispersion,puis on ajoute sous agitation lente l’eau contenant le médicament dissous.

On poursuit l’agitation pendant 20 minutes jusgu’à dispersion parfaite des constituants en maintenant toujours 25 le récipient à 50°, après guoi on fait le vide pour débarrasser la dispersion de l’air tandis qu’on poursuit l’agitation pendant encore 10 minutes. On mélange le phosphate dicalcique dihydraté sous vide et finalement, on ajoute de meme le laurylsulfate de sodium et le parfum 30 avant de refroidir le contenu du récipient à 25-30° et d’introduire la pâte,par exemple, dans des tubes d’aluminium portant une couche de vernis époxyde ou dans d’autres récipients.

(f) Composition intraveineuse ou gouttes pour les yeux 35 Composé A 0,50 g

Chlorure de sodium 0,8** g

Eau pour injection (pauvre en métaux) ad 100 ml^ f il3

On stérilise par filtration.

(g) Composition intramusculaire

Composé A 0}025 g

Propylèneglycol 3,0 ml - 5 Eau pour injection (pauvre en métaux) ad 550 ml

On exécute la préparation comme celle de la composition à injecter par voie intraveineuse et on peut la conditionner dans des ampoules ou des fioles multidoses en *= verre neutre.

10 (ii) Poudre à inhaler (a) poumon (pour inhalation)

Poids par % en poids capsule

Composé A (micronisé) 5 mg* 12,5*

Lactose criblé (en substance 3° à 80 microns) q.s.ad q.s.ad ¢0 mg 100,0 * en composé anhydre.

(b) nez (pour insufflation)

Poids par % en poids 20 capsule ^ Composé A (micronisé) 2,5 mg* 12,5*

Lactose criblé (en substance 30 à 80 microns) q.s.ad q.s.ad 20 mg 100,0 * en composé anhydre.

25 On utilise une capsule par narine.

Mode opératoire.

On introduit la moitié du lactose dans un mélangeur approprié et on ajoute le médicament micronisé.

On ajoute le reste du lactose et on travaille le tout jus-» 30 qu'à homogénéité. On introduit le mélange dans des cap sules de gélatine dure n°2 au moyen d'une machine de remplissage automatique ou semi-automatique.

(i) Aérosol (remplissage à froid) % en poids

Composé A (micronisé) 2,8339*

Trioléate de sorbitan 0,50V7 ^

Propulseur 11½ 38,6½½^ ^ f 21k

Propulseur 12 57,9668 * en composé anhydre Mode opératoire

On refroidit le propulseur 12 à -55° et on y 5 disperse le trioléate de sorbitan à l’aide d'un mélangeur exerçant un cisaillement intense. On disperse le médicament dans ce mélange et finalement, on ajoute le propulseur 11½ refroidi à -55° . On introduit le mélange à froid dans des récipients appropriés, on les munit 10 d'une valve doseuse et on les ferme par sertissage.

Ci) Aérosol (concentré et remplissage sous pression) % en poids (i) Concentré

Composé A (micronisé) 6,9009 15 Dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2393

Propulseur 11½ 92,8598

Mode opératoire.

On refroidit le propulseur 11½ à 0° et on y dissout le dioctylsulfosuccinate de sodium. On ajoute le 20 médicament micronisé gu’on disperse à l’aide d’un mélan- geur exerçant un cisaillement intense. On conserve le mélange à 0°.

(ii) Récipients

Poids par 25 récipient

Concentré 6,81 g

Propulseur 12 9Λ9 g

Mode opératoire.

On répartit le concentré à 0° dans les réci-30 pients gu’on ferme chacun par sertissage sur une valve doseuse appropriée. On introduit sous pression la guan- / tité voulue de propulseur 12 dans chague récipient. ^ l·

Claims (22)

1. Composé de formule: 5 *YYa^ 9 ' I H—ΈΓ Jb E 5 où une paire adjacente des radicaux représentés par R , fl η η

10 R , R' et R° forme une chaîne de formule -CZC (G1) =C (G2) -Z-, e\ et les autres d’entre R**, R®, R*7 et R®, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène ou d’halogène ou un radical alkyle, alkényle, l5 -EOg, -ER^R^, -OE^, -S(0)nE^ ou alkyle portant en posi-• tion de substitution un ou des radicaux hydroxyle, amino, alkoxy ou atomes d’oxygène de fonction carbonyle, n représente 0, 1 ou 2, 1 ? R et R , identiques ou différents, représentent chacun 20 un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, -C0EÏÏEJ, phé-i hyle ou phényle portant en position de substitution un ou des radicaux alkyle ou atomes d’halogène,ou bien et p E6 forment avec l’atome d’azote auquel ils sont unis un hétérocycle pentagonal ou hexagonal, 25 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou phényle, 1 2 l’un d’entre G et G représente un atome d’hydrogène et l’autre représente un radical E, chaque E, identique ou différent aux diverses positions, 30 représente un radical -COCSÏÏ, 5-tétrazolyle ou de formule: -C0HR10-C — E-R11 // N NE II 10 11 E et E , identiques ou différents, représentent chacun 35 un atome d’hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, phé-nylalkyle, alkanoyle ou alkoxycarbonyle, E10 représentant/ un atome d’hydrogène lorsque E représente un atome ^ /τη MT -, Λ d7hydrogène, chaque Z3identique ou différent aux diverses positions, représente un atome d'oxygène ou de soufre et un ou deux des atomes a, h, c et d sont des atomes d7azo- 9 5 te et les autres sont des atomes de carbone, R n'ayant pas de signification lorsque deux des atomes a, b, c et d sont des atomes d'azote, avec la restriction que lorsque (i) les atomes a,bet c sont des atomes de carbone et l'atome d est un atome 10 d'azote, (ii) E occupe la position ortho par rapport à l'atome d’azote et représente un radic.al -C00ÏÏ, 5-tétra- zolyle ou (IT-tétraz ol-5-yl)carboxamido non substitué, 9 1 (iii) R représente un atome d'hydrogène, (iv) G repré- 2 sente un atome d'hydrogène et G représente un radical E, 5 6 7 8 15 (v) R , R , R' et R° sont choisis parmi les atomes d'hy- . drogène et d'halogène et radicaux hydroxyle, alkyle, al-kényle, alkoxy et -ME et (vi) chaque Z représente un atome d'oxygène, alors R** ne représente pas un radical hydroxyle en position para par rapport à l'atome d7azote, 20 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. s 2 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel chacun des radicaux représentés par R3", R2, R3, R1*, R^, R6, R7, R8, R9, R10 et R11, lorsqu'ils contiennent du carbone, compte jusqu'à 8 atomes de car-25 bone.

3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel la chaîne de formule -CZC(G-^CCG2)-Z- est unie aux positions R6 et R7, la * partie -Z- de la chaîne occupant la position 7· 30 Π· - Composé suivant l'une quelconque des re vendications précédentes, dans la formule duquel la chaîne de formule -CZC(G^)=C(G2)-Z- répond à la formule -C0Cïï=C(C00H)-0-.

5. Composé suivant l'une quelconque des re-35 vendications précédentes, dans la formule duquel R^ représente un atome d’hydrogène et R8 représente un radi- /. cal alkyle. rm m.t mtvr. i n 117

6. Composé suivant la revendication 5jdans la O formule duquel R° représente un radical propyle.

7. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel un seul des * 5 atomes a, b, c et d est un atome d'azote.

8. Composé suivant la revendication 7j dans la formule duquel l'atome d est un atome d'azote.

9. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel un radical E 10 occupe une position adjacente à un atome d'azote de cycle.

10. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,dans la formule duquel les deux radicaux E sont identiques et sont des radicaux -C00H.

11. Composé suivant l'une quelconque des re-15 vendications précédentes, dans la formule duquel R** occupe la position para par rapport à un atome d’azote unique en position d.

12. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes,dans la formule duquel R** repré- 20 sente autre chose qu’un radical hydroxyle.

13. Composé suivant l'une quelconque cfes reven dications précédentes dans la formule,duquel R** représente un atome de chlore. 1½ - L'acide 6-chloro-1*-oxo-10-propyl-ifH-pyran-25 no[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique.

15. Le 6-chloro-^-oxo-10-propyl-^ïï-pyranno-[3 > 2-g]quinoléine-2,8-dicarhoxylate de disodium. 16. a) l'acide 6-méthoxy-^-oxo-10-propyl pyramo[3 5 2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique, 30 h) l'acide ô-méthylamino-V-oxo-lO-propyl- HR-pyranuo[3 5 2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique, c) l'acide 6-éthylthio-l*-oxo-10-propyl-l+H-pyramo[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique, d) l'acide 6-bromo-H— oxo-10-propyl-^H-py- 35 rannc[3î 2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique, / e) l'acide ô-méthyl-^-oxo-lO-propyl-^H-^ / pyranno[3,2-g] quinoléine-2,8-dicarboxylique, 118 £ ) 1 ' ac i de ^, 6 -di oxo -10-p r opyl -î+H, 6H-pyr an-no [3 5 2-g] quinol éine-2,7“dic arboxylique, g) l’acide ^-oxo*-6~(prop-2“ényloxy)-10-pxopyl-^-H-pyramotS , 2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, 5 h) l'acide k-,6-dioxo~7-(2-propéiiyl)-10- propyl-^-H, 6H-pyranno [3,2-g]qü.inoléine-2,8 -die arb oxyli que, i) l'acide H·,6-dioxo-7,10-dipropyl-îiH,6ïï-pyramo[3 5 2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, : j) l'acide é-chloro-V-oxo^jlO-dipropyl- 10 ^ïï-pyramo[3,2-g] quinol éine-2,8-dicarboxylique, k) l’acide 7_chloro-5“métb.oxy-i4--oxo-^H-pyranno[3,2-g] quinol éine-2, 9-dic arboxylique, l) l'acide 6-chloro-^-oxo-10-(prop-2-ényl ) -Π-Η-pyr anno [3,2-g] quinol éine-2,8-dic arboxylique, V) m) l'acide H—chl or 0 -10-oxo-1 OH-pyranno- [ 2,3 -h ] quinol éine -2,8 -die arb oxyl ique, n) l'acide 6-éthylsulfiuyl-^·-oxo-10-pro-pyl-H-H-pyranno [3,2-g] quinol éine-2,8-dic arboxylique, o) l'acide 6-éthylsulfonyl-H—oxo-10-pro— 20 pyl-^H-pyranno[3î2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, x p) l'acide 2-hydroxy-9-oxo-5-propyl-9ïï~ pyràrmo [ 3,2-g ] quinoxaline -3,7-dic arb oxylique, q) l'acide lO-cîiloro-l-oxo-lH-pyranno-[3,2-f]quinoléine-3,8-dic arboxylique, 25 r) l'acide lO-chloro-^-oxo-^H-pyranno- [2,3~f ]quinoléine-2,8-die arboxylique, s) l'acide î+-oxo-lO-propyl-^H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dic arboxylique, t) l'acide ^-oxo-6-ph.énoxy-lO-propyl-l+H-30 pyrannc[3,2-g]quinoléine-2,8“dicarboxylique, u) l'acide l,10-dioxo-lH,10ïï-tbiopyranrio-[3,2-l]quinoléine-3,8-dicarboxylique, v) l'acide 4-oxo-10-propyl-6-(l-pyrroli-dino) -^H-pyranno[3 5 2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, 35 w) l'acide 10-cliloro-l-oxo-lïï-tliiopyranno- [352-£]quinoléine-3,8-dicarboxylique, / x) le N,H'-di-5~tétrazolyl-6-chloro-W / 119 oxo-lO~propyl-*+H[3,2-g]pyrannoquinol éine-2,8-dicarböxami-de, y) l'acide 6-chloro-10-méthyl-*+~oxo-*+ïï-pyranno [3 5 2-g] quinol éine -2,8 -die art) oxylique, 5 z) l'acide 6-éthylamino~l+~oxo-10-propyl- *+ïï-pyramo[3,2-g ] quinoléine-2,8-die art oxylique, aa) l'acide 6-diméthylamino-*+-oxo~10-pro-pyl-*+ÏÏ-pyramo[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, bb) l'acide *+, 6-dioxo-hH, 6H-pyranno[3,2-g]-10 quinazoline-2,8-dicarboxylique, cc) l'acide *+-oxo-6-phénylamino-10-propyl~ *+H-pyranno[3 , 2-g] quinoléine-2,8-diearboxylique, dd) l'acide *+ - oxo - 6 -p hénylthiο-10-propy1-1+ïï-pyranno[3 5 2-g] quinol éine-2,8-dic arboxylique, l5 ee) l'acide N-carbamoyl-6-amino-*+-oxo-10- • propyl-*+H-pyranno[3,2-g] quinol éine-2,8-diearboxylique, ff) l'acide 6-chloro-h-oxo-10~propyl-8-té-tr azolyl-*+H-pyranno[3,2-g] quinol éine-2 -c arb oxylique, gg) l'acide ô-éthoxy-h-oxo-lO-propyl-i+H-20 pyramo[3 î 2-g] quinol éine-2,8-dicarboxylique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un'quelconque de ces acides.

17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I tel que 25 défini dans la revendication 1 ou un de ses dérivés phar-· maceutiquement acc.eptables comme constituant actif en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule phar-maceutiquement acceptable.

18. Procédé de production d'un composé de for-30 mule I suivant la revendication 1 ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables,caractérisé en ce que: (a) on produit un compose de formule Ι,ού. les deux radicaux E sont des radicaux ~C00ïï,en hydrolysant ou oxydant / sélectivement un composé correspondant de formule: a/ 35 ίί I . .............. 120 R^a τΑ I -ί-Ε9 III '5 8 D ? Eöa V*'' 5 6 7 8 où R'a, Ra, R'a et R°a ont les mêmes significations que 5 6 7 8 „ R , R , R' et E° ci-dessus, sauf qu’une paire adjacente des £ 6 π 8 radicaux représentés par R a, R a, R'a et R a peut repré« 10 senter une chaîne de formule -CZC(J^)=C(J^)Z-, l’un d’entre Ά et J2 représente un atome d’hydrogène et l’autre représente un radical Ί ΰ et/ou D. représentent un radical hydrolysahle ou oxydable en un radical -C00H et l'autre peut représenter un Ii. Q 15 radical -C00H et a, h, c, d, R , R , Z et la restriction • sont tels que définis ci-dessus, (b) on produit un composé de formule I,où Z représente un atome d'oxygène de fonction carbonyle en position k du cycle pyraimique ou thiopyrannique, en cyclisant un composé 20 correspondant de formule: ' X i* “YT 25 X ou un de ses esters. 5 6 7 8 formule où R'b, R b, R'b et R b ont les mêmes significa-5 6 7 8 tions que R , R , R' et R° ci-dessus,sauf qu’une paire 30 adjacente des radicaux représentés par R b, R b, R'b et 8 Rb, au lieu de former une chaîne de formule “CZC(G )=0(G )—Z—, représente les paires de radicaux: (i) -C0CH=CER ou -COCH(SOR1^ )-CH(OH)-COE" et -OH ou halogène ou 35 (ü) -H et -Z-0(C0E’')=CH-C0R» ou -Z-CH=C(00E'')2, R représente un atome d'halogène ou un radical -E", / -S(0)nR^ ou amino, chaque R",identique ou différent au^/ if. • / ? 121 diverses positions,représente un radical -0M ou un radical hydrolysable en radical -OM, M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, R^3 représente un radical alkyle ou phényle et . k -ï 9 5 a, b, c, d, E , E, EJ, E , n et la restriction sont tels que définis ci-dessus, et si nécessaire ou désirable, en hydrolysant le radical -COR" en un radical -COOM, (c) on produit un composé de formule I, où au moins un 10 radical E est un radical 5-tétrazolyle, en faisant réagir un composé correspondant de formule I dont au moins un radical E est un radical -CH, avec un azide dans un solvant inerte dans les conditions de réaction, 15 (d) on produit un composé de formule I, où au moins un radical E est un radical de formule II, en faisant réagir un composé correspondant de formule I, .où au moins un radical E est un radical -C00H,ou un halogénure d'acide, ester ou anhydride mixte correspondant,avec un composé 20 de formule: > R10HH - C —H - R11 1 // \ HH V ^H^ où R"^ et R"**^ ont les significations ci-dessus, 25 (e) on produit un composé de formule I, où au moins un parmi R , R^ et les autres d'entre B?, R^, B? et R^ représente un atome d'halogène, en halogénant sélectivement un composé correspondant de formule: R^q If 30 p6 1 B q TY ‘-U vSp«; ^ R q 35 ou un ester ou H-oxyde correspondant, formule où a, b, c, d et E ont les significations ci- / U- 9^ 6 7 8 / dessus et R^q, R7q, R?q, E q, R'q et R q ont les mêmes / V f 122 k q 5 6 7 8 . significations que R , R , R , R , R' et R ci-dessus, sauf qu'au moins l'un d'entre R^q, R7q, R7q, E 0.? O et R q représente un radical Q qui peut être remplacé par un atome d’halogène, ' 5 (f) on produit un composé de formule I, où les atomes a, b et c sont des atomes de carbone et l'atome d e.st un o % k atome d'azote, R représente un atome d'hydrogéné,R re- - présente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène en position para par rapport à l'atome d'azote et E repré-10 sente un radical -C00H ou un ester correspondant en position ortho par rapport à l'atome d'azote, ou bien on produit un composé de formule I, où. les atomes c et d sont des atomes d'azote, E représente un radical -COOïï ou un ester correspondant fixé en position b et R^ re-15 présente un radical hydroxyde ou un atome d'halogène fi- xé en position a, L, en cyclisant sélectivement et, au cas où R doit représenter un atome d'halogène, en halogénant simultanément un composé correspondant de formule:

20 R? * rIx^v, | VII R8

25 E où V représente un radical -C(C0R")=CH(C0R,t), -Cïï=C(C0R")^ ou -R=C(COR")0 .respectivement,et R'7, R , R , R°, R" et la restriction sont tels que définis ci-dessus, ^0 (g) orL produit un composé de formule I, où au moins l'un K, q 5 6 7 8 parmi R , R et les autres d'entre R , R , R et R représente un radical -OR^a où R^a représente un radical alkyle, alkényle ou phényle,en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester correspondant où

35 R1*, R^ et les autres d'entre R^, R^, R'7 et R^ ont les si- k 9 gnifications ci-dessus,sauf qu'au moins l’un parmi R , R / tï fi n u / et les autres d'entre R7, R , R/ et R° représente un rar·/ r 123 dical -OH et que la restriction n'est pas applicable, avec un composé de formule: R3aG VIH où R3 a a la signification ci-dessus et ·* 5 G représente un radical labile, (h.) on produit un composé de formule I,où. occupe la position ortho ou para par rapport à un atome d'azote et représente un radical -OR3, -SR3 ou -ER^R2,en faisant réagir un composé correspondant de formule I ou un ester 10 correspondant où R^ représente un radical labile,avec un composé de formule IX ou X respectivement, R3ZH IX HRR1R2 X 15 où Z, R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus, - (i) on élimine sélectivement les radicaux A et B d'un composé de formule: 6 ί ^ E H q

20 I $_E9 XL < Ε?ί\Α d*C° I8i E £ & π 8 où R^i, R i, R'i et R°i ont les mêmes significations que 25 R3, R , R' et R° ci-dessus sauf qu'une paire adjacente des radicaux représentés par R^i, R^i, R^i et R^i représente une chaîne de formule -GZ0A(G'*')-0B(G2)-Z-, 12 . Z, G , G , a, b, c, d et la restriction sont tels gue définis ci-dessus et '" 30 A et/ou B représentent des atomes d’hydrogène ou d’halo gène ou radicaux hydroxyle, alkoxy ou acyloxy, (j) on produit un composé de formule I où au moins l'un d'entre R'1', R2, R3, R**, R*\ R^, R'7, R3 et R^ représente “ un radical alkyle 35 (i) en réduisant sélectivement un composé correspon- 12 2 dant de formule I, où le radical correspondant R , R , R ,/ r\ R·*, R3, R'7, R3 ou R^ est un radical réductible j 12k radical alkyle ou (ii) en alkylant sélectivement un composé correspon- 1 p λ if dant de formule I où au moins l'un d'entre R , R , R , R , 5 6 7 8 9 R, R , R , R et R7 représente un atome d’hydrogène, - ' 5 (k) on produit un composé de formule I,où au moins l'un k 5 6 7 8 9 d’entre R , R , R , R , R et R représente un radical allyle ou allyle alkylê en position ortho ou para par rap-4 port à un autre d'entre r\ R , R^, b7, R® et R^qui re présente un radical hydroxyle,en soumettant un composé )i, h 10 correspondant de formule I.où au moins l'un d’entre R , R , 6 7 8 9 R , R', R et R représente un atome d’hydrogène en posi- \ k î tdon ortho ou para par rapport à un autre d'entre R , B?, R^, R'7, R® et qui représente un radical éther allyli-que ou éther allylique alkylé à l'effet d'une température 15 élevée, • (1) on produit un composé de formule I, où au moins l’un d’entre r\ R^, R^, R^, R^ éè R^ représente un radical -Mo,en réduisant sélectivement un composé correspondant 25 5 6 7 8 de formule I où au moins l’un d’entre R , R7, R , R , R° Q 20 et R7 représente un radical -ÏT02, \ (m) on produit un composé de formule I,où Z occupant la position if du cycle pyronique ou thiopyronique représente un atome d’oxygène- de fonction carbonyle,en convertissant un composé de formule: 2 5 5 6 £n > VS" aK 9 ΠΙ I 3— R7 '8 E 30. n ou un ester correspondant, ^67 8 formule où R7n, R n, R'n et R°n ont les mêmes significa- çf £ rj O tions que R7, R , R' et R ci-dessus,sauf qu’une paire ad-- jaeente des radicaux représentés par R^n, R^n, R^n et H^n 35 représente une chaîne de formule -C(R^R'*‘^)C(0^)=0(0^)-2-où R^ et R^ représentent ensemble un radical =S ou représentent ensemble une chaîne -éDa(CHp) Ta- où chaque la, / k -Λ. / 125 identique ou différent aux diverses positions,représente lit -S-, -0- ou -HH- et x représente 1, 2 ou 3;°u bien R et R^ représentent ensemble un radical où R*^ 17 et R , identiques ou différents, représentent chacun un .. - 5 atome d’hydrogène ou un radical alkyle, nitrile, carbo- xyester, cycloalkyle ou phényle portant éventuellement :,· en position de substitution un ou des atomes d’halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, halogénoalkyle, hydroxy- 15 17 alkyle ou alkoxyalkyle, ou encore E et S ' forment avec 10 l'atome de carbone auquel ils sont unis un radical alicyclique et k 9 1 2 a, b, c, d, R , R , G , G , Z et la restriction sont tels que définis ci-dessus en un composé correspondant de formule I, 15 (n) on produit un composé de formule I,où au moins l’un • d'entre r\ R^, R^, R'7, R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, (i) en réduisant sélectivement un composé correspon- K h £ dant de formule I où au moins l'un d'entre R , R , R , 7 8 9 ^

20 R , R et Ry représente un atome d'halogène ou un radi- \ cal -SR^ ou (ii) en éliminant sélectivement un radical de blocage d'un composé correspondant de formule I ou d'un ester correspondant dont au moins l'un d'entre E^, E^, E^, R'7, g o 25. et R représente un radical de blocage, ) i Q (o) on produit un composé de formule Ijoù R et E ,identiques ou différents Représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle,en éliminant sélectivement les radicaux A et B d'un composé de jbrmule : / 30 H5 , R6 γ T 4-Λ E? YV

35 E où R^, E^, R'7, E^, E, A et B ont les significations ci- k 9 , , / dessus, R o et E o identiques ou differents,représentât^/ ; 126 chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alké-nyle et dans une paire adjacente des atomes a, h, c et d, les atomes sont unis par une double liaison, (p) on produit un composé de formule I,où R représente 5 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R représente un radical -COHHR^ en faisant réagir un composé cor- ’ Ί respondant de formule I où R représente un atome d'hy- 5 2 ; drogène ou un radical alkyle et R représente un atome O i d'hydrogène, avec un composé de formule R ÏTCO ou avec du y. 7 λ , 10 phosgène et une amine de formule RJKHo .ou en faisant ré- 1 ^ agir un composé de formule I,où R représente un atome 2 d'hydrogène et R représente un radical -COIŒb)}3·''''’60 une amine de formule R^HÏÏg où R^ a la signification ci-dessus, (q) on produit un composé de formule I, où les atomes a et 15 d sont tous deux des atomes d'azote, E représente un ra- • dieal COOH ou un ester correspondant fixé en position b et R1* représente un radical hydroxyle fixé en position c, en faisant réagir un composé de formule: e5 20 ’ I T 117 B8 2 5 6 7 8 25 où R , R , R' et R° ont les significations ci-dessus, avec l'alloxane ou l'acide mésoxaliçjue ou un ester correspondant , (r) on produit un composé de formule I,où les atomes b et d sont tous, deux des atomes d'azote,- le radical E est „ 30 un radical -COOH ou un ester correspondant fixé en posi tion c et R^ représente un radical hydroxyle fixé en position a, /y (i) en cyclisant un composé de formule: /// (J 35 /' 127 E5 CONHEs jy I8 où l’un d’entre Es et Et représente un atome d’hydrogène et l’autre représente un radical -COCOE1’ et v 7 fi E , E , E , Eu et E" ont les significations ci-dessus,ou <> % 10 (ii) en faisant réagir un composé de formule: R5 t R6 COE” Y xiii

15 E? E8 où B?, E8, E^, E8 et En ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule: NCCOE" XXV 20 où E" a la signification ci-dessus, s (s) on produit un composé de formule I,où au moins l'un d’entre e\ E'*, E8, E^, E8 et E^ représente un radical -S(0)mE8 où m représente 1 ou 2 et E8 a la signification ci-dessus,en oxydant sélectivement un composé correspon-25 dant de formule I où au moins Ihm d'entre E1*, E^, E8, E^7, E8 et E^ représente un radical -S(0) E8 où p représente Jb' 0 ou 1 respectivement ou (t) on produit un sel pharmaceutiquement acceptable d’un composé de formule I en faisant réagir un composé de for-30 mule: .6 / 35 È8p X £ f. n o / où E'p, E p, E'p et E°p ont les mêmes signifieations^^^/ 128 E"\ E^, HZ? et E^ ci-dessus,sauf qu’une paire adjacente ' 5^ 6 7 u des radicaux représentés par E p, E p, E'p et E p peut former une chaîne de formule ~Z~C(T^)=G(J^)GZ-, 1 2 l’un d'entre J et Σ représente un atome d'hydrogène 5 et l'autre représente un radical Σ et Σ représente un radical E (ou un ester correspondant ou un autre sel correspondant), un radical nitrile, un radical halogénure d'acide ou un radical amide et h 9 a, h, c, d, E , E , Z et la restriction sont tels que dé-10 finis ci-dessus avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable disponible et capable de convertir le radical Σ en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un radical E, et si nécessaire ou désirable, en convertissant le com-15 posé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement • acceptables ou réciproquement. L-ecnns ...............pianotes ...11¾.... ps.jis dont ---1...... c?o çorde ...MM...... · o : ’ : : Orio+ion _ ^ . / ,'i ! ;i wwiilOnCl ............... c.„iiiipÎif Luy.crr.'y^;, ία *£> ~ Charles München r