PT535645E - Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos - Google Patents
Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos Download PDFInfo
- Publication number
- PT535645E PT535645E PT92116760T PT92116760T PT535645E PT 535645 E PT535645 E PT 535645E PT 92116760 T PT92116760 T PT 92116760T PT 92116760 T PT92116760 T PT 92116760T PT 535645 E PT535645 E PT 535645E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- phenyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 (3aS-cis) -1,2,3,3a, 8,8a-hexahydro-1,3a, 8-trimethylpyrrolo [2,3 -b] indol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical class NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 9
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical class C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 5
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-amino-1-phenylmethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1[C@H](N)CCN1OCC1=CC=CC=C1 YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NSUMIHXJWJGUJE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzyl-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound O=C1C(N)CON1CC1=CC=CC=C1 NSUMIHXJWJGUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical class O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS CARBAMATO DE 4-AMINO-3-ISOXAZOLIDONAS E 3-AMINO-l-HI-DROXIPIRROLIDIN-2-ONAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" A presente invenção refere-se aos derivados do carbamato das 4-amino-3-isoxazolidinonas e 3-amino-l-hidroxipirrolidin-2--onas, ao processo para a sua preparação e à sua utilização como medicamentos. A WO-A-8 808 708 descreve determinados análogos de galantamina e a sua preparação e utilização para o tratamento da doença de Alzheimer. A ΕΡ-Ά-0 253 372 descreve determinados análogos de fisostigmina e a sua preparação e a sua utilização como agentes melhoradores da memória e analgésicos. A presente invenção apresenta os compostos com a Fórmula I descritos abaixo
em que R é
ou
OR5 1
R4 é hidrogénio, ou fenil (alquilo (Ci-C6)}, Rs é hidrogénio ou fenil(alquilo (Οχ-Οβ) ); X é hidrogénio, halogénio, alquilo (Cx—Ce) ou alcoxi (Ci-C6);
Ri é alquilo (Ci-C6) ou fenil (alquilo (Ci~C6) ); R2 é hidrogénio ou alquilo (Οχ-Οε) ; R3 é hidrogénio, alquilo (Ci-Ce) r alcenilo (até C6), alcinilo (até Οβ), fenil (alquilo (Cx-Ce) ), formilo, alquil (Ci~C6) carbonilo, fenil (alquil (Οχ-Οβ)) carbonilo ou alcoxi (Cx-Cs) carbonilo em que fenilo era cada ocorrência é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo (Ci~C6), alcoxi {Οχ-Οβ) , hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou nitro; ou um sal destes de adição ácido farmaceuticamente aceitável; compostos estes que são vantajosos para aleviar várias disfunções da memória caracterizado por uma deficiência colinérgica como a doença de Alzheimer.
Os compostos com a Fórmula I da presente invenção agrupa os compostos com a Fórmula IV e VI apresentados abaixo. R,
0R5 (IV)
(VI) 2 Γ ι~ Ν· --t A não ser que estabelecido ou indicado de outra forma, as definições seguintes devem aplicar-se na descrição e nas reivindicações juntas. 0 termo alquilo (Ci—Cg) tem o significado de um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do referido alquilo (Οχ-Οβ) incluem o metilo, o etilo, o n-propilo, o isopropilo, o isso-butilo, o sec-butilo e o pentilo ou o hexilo de cadeia linear ou ramificada. 0 termo halogénio significa fluoreto, cloro, bromo ou iodo.
Na descrição e nas reivindicações juntas, uma dada fórmula química ou nome deve englobar os isómeros geométricos, estereo, ópticos e tautoméricos quando estes isómeros existam.
Os compostos da presente invenção são preparados por utilização de um ou mais dos passos de síntese descritos abaixo.
Na descrição dos passos de síntese, as notações X, R e R1-R5 tem os significados respectivos dados acima a não ser que seja estabelecido ou indicado de outra forma.
PASSO A
Um composto com a Fórmula VIII (ver por exemplo, Hamer et al., US-A-4 791 107 sobre a síntese deste) é hidrolisado in situ e acoplado a um composto com a Fórmula IX, em que R é definido anteriormente excepto em que nem R4 nem R5 podem ser hidrogénio, para dar um composto com a Fórmula X. 3
(VIII) + R NH2 (IX) R.
Q
V
H / l N—C—0 x
(X)
Esta reacção é tipicamente conduzida deixando primeiro reagir o composto VIII com uma base forte o butóxido terciário de potássio a uma temperatura de 0o a 25°C e adicionando depois carbonildiimidazolo e o composto IX à mistura reaccional e agitando a mistura resultante a uma temperatura de -30° a +25°C.
Em relação à preparação dos compostos de partida com a Fórmula IX em que R é _^
remete-se o leitor, por exemplo para a EP-A-0 318 091 (1989). Em relação á preparação dos
compostos de partida com a Fórmula IX, em que R é , remete-se o leitor para J. Med. Chem., Y5, 1013 (1970). 4 Γ u
PASSO B
Faz-se reagir um composto com a Fórmula XV obtido a partir do PASSO A com 1,4-ciclohexadieno na presença de paládio em carbono para dar um composto com a Fórmula xvi (reacção de transferência de hidrogénio, ver Felix et al., J. Org. Chem., 43, 4194 (1978)). Esta reacçâo é tipicamente conduzida na presença de um solvente adequado como o etanol absoluto a uma temperatura de 0o a 25°. 0
0% (XVI)
PASSO C
Submete-se um composto com a Fórmula XVII obtido no PASSO A a uma reacção de hidrogenação conduzida como em rotina conhecida na técnica para dar um composto com a Fórmula XVIII. 5
u
H2, Pd/C
(XVIII)
Os compostos com a Fórmula I da presente invenção são vantajosos para o tratamento de várias disfunções de memória caracterizadas por uma deficiência colinérgica como a doença de Alzheimer. A actividade para aliviar estas disfunções da memória manifesta-se pela capacidade destes compostos inibirem a enzima acetilcolinesterase e desta forma aumentar os niveis de acetilcolina no cérebro.
Ensaio de Inibição da Colinesterase
As colinesterases encontram-se no corpo, quer no cérebro quer no soro. Contudo, somente a distribuição da acetilcolinesterase do cérebro (AchE) esta correlacionada com a inervação colinérgica central. É sugerido que a mesma inervação que está enfrquecida nos doentes de Alzheimer. Determinou-se in 6 f vitro a inibição da actividade da acetilcolinesterase no striatum do rato.
Inibição in vitro da Actividade da Acetilcolinesterase no Striatum do Rato A acetilcolinesterase (AChE), que é muitas vezes denominada colinesterase verdadeira ou especifica, encontra-se nas células dos nervos, no músculo esquelético, no músculo liso, em várias glândulas e nas células de sangue vermelhas. A AchE pode distinguir-se das outras colinesterases pelas especificidades do substracto e do inibidor e pela distribuição regional. A sua distribuição no cérebro correlaciona-se grosseiramente com a inervação colinérgica e a sua subfraccionação mostra um nível mais elevado nos nervos terminais.
De uma forma geral é aceite que o papel fisiológico da AchE é a hidrólise rápida e a inactivação da acetilcolina. Os inibidores da AchE mostram efeitos colinomiméticos marcantes nos orgãos com efeito colinergicamente inervado e têm sido utilizados terapeuticamente no tratamento do glaucoma, miasténia grave e ileus paralítico. Contudo, os estudos recentes têm sugerido que os inibidores de AchE podem também ser benéficos no tratamento da doença de Alzheimer. 0 método descrito abaixo foi utilizado na presente invenção para ensaiar a actividade da colinesterase. Isto é uma modificação de método de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). 7 Γ U,
Procedimento: A. Reaqentes- 1. Tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2P04.H20/100 ml H20 destilada (b) 13,40 g Na2HPO4.7H2O/100 ml H20 destilada (c) adicionar (a) a (b) até o pH atingir 7,2 (d) Diluir 1:10 2. Substracto em tampão (a) 198 mg de cloreto de acetiltiocolina (10 mM) (b) levar para 100 ml com tampão fosfato 0,05 M, pH 7,2 (reagente 1) 3. DTNB em tampão (a) 19,8 mg de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico (DTNB) (0,5 mM) (b) levar para 100 ml com tampão fosfato 0,05 M pH 7,2 (reagente 1) 4. Faz-se uma solução mãe 2 mM do medicamento a ensaiar e leva-se para o volume com DTNB 0,5 mM (reagente 3). Os medicamentos são diluídos em série (1:10) de forma que a concentração final (em cada cuvete) é 10~4M e varrem-se pela actividade. Se activo, os valores de IC50 são determinados a partir da actividade inibidora das concentrações subsequentes. B. Preparação do Tecido-
Decapitaram-se ratos masculinos Wistar, removeram-se os cérebros imediatamente, dissecou-se livremente corpora striata pesou-se e homogeneizou-se em 19 volumes (aproximadamente 7 mg proteína/ml) de tampão 8 Γ L-Zr de fosfato 0,05 Μ, ρΗ 7,2 utilizando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adicionou-se uma aliquota de 25 microlitro do homogeneizado a 1,0 mililitro de veiculo ou várias concentrações do medicamento a ensaiar e pré-incubou-se durante 10 minutos a 37°C. C. Ensaio-
Mediu-se a actividade da enzima com o espectrofotómetro Beckman DU-50. Este método pode ser utilizado para as determinações de IC50 e para a medição das constantes cinéticas.
Valores estabelecidos no Instrumento Módulo Cinético "Soft-Pac" #598273 (10)
Programa #6 "Kindata":
Fonte - Vis
Comprimento de onda - 412 nm "Sipper" - nenhum
Cuvetes - cuvetes de 2 ml utilizando 6 auto analisadores
Branco - 1 por cada concentração de substracto Intervalo de tempo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para a cinética)
Tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos para a cinética)
Traço - sim
Abertura - escala automática Declive - com incrementos Resultados - sim (dá declive)
Factor - 1 9
Os reagentes são adicionados às cuvetes de branco e de amostra como se segue:
Branco:
Controlo: 0,8 ml Tampão de Fosfato/DTNB 0,8 ml Tampão/Substracto 0,8 ml Tampão Fosfato/DTNB/Enzima 0,8 ml Tampão Fosfato/Substracto
Medicamento: 0,8 ml Tampão Fosfato/DTNB/Medicamen- to/Enzima 0,8 ml Tampão Fosfato/substracto
Os valores do branco foram determinados para cada corrida para controlar a hidrólise não enzímátíca do substracto e estes valores foram automaticamente subtraídos pelo programa "kindata" disponível no módulo "soft-pac" da cinética. Este programa também calcula a velocidade de alteração da absorvância para cada cuvete.
Determinações de ICso A concentração de substracto é 10 mM diluído a 1:2 em ensaio dando uma concentração final de 5 mM. A concentração de DTNB é 0,5 mM dando uma concentração de 0,25 mM. declive do controlo- declive do medicamento x 100 % de Inibição= declive do controlo 10 Γ
Os valores de IC50 são calculados a partir da análise log--"probit".
Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos da presente invenção e para a fisostigmina (composto de referência) são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Composto IC50 (μΜ) (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol~ 5-il[2-oxo-l-(fenilmetoxi)-3R-pirrolidinil]carbamida 0, 067 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-il[2- (fenilmetil) -3-oxo-4R-isoxazolidinil]carbamato hemi-hidrato 0,50 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-Hexahidro-1,3a, 8-trimetilpirrolo[2, 3-b]indol-5-il[2-oxo-l-(hidroxi)-3R-pirrolidinil] carbamato, sal de citrato 2,31 (Composto de Referência) Fisostigmina 0,034
Esta utilidade é depois demonstrada pela capacidade destes compostos para repor a deficiência colinérgica de memória no Ensaio de Esquecimento no Escuro descrito abaixo. 11 f
Ensaio de Esquecimento no Escuro
Neste ensaio testam-se ratos em relação à sua capacidade para se lembrarem de estímulos desagradáveis durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contém um compartimento escuro; uma luz forte incandescente condu-lo ao compartimento escuro, onde é provocado um choque eléctrico através dos pratos de metal no chão. Remove-se o animal do dispositivo de ensaio e ensaia-se novamente, 24 horas mais tarde, em relação à capacidade de se lembrar do choque eléctrico.
Se se administrar escopolamina, um agente anticolinérgico que é conhecido por provocar enfraquecimento da memória antes de uma exposição inicial do animal à câmara de ensaio, o animal torna a entrar no compartimento escuro logo após ter sido colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num intervalo maior antes da re-entrada no compartimento escuro.
Os resultados para um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito da escopolamina é bloqueado, manifestado-se por um aumento do intervalo entre ser colocado na câmara de ensaio e a re-entrada no compartimento escuro.
Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos da presente invenção e os da tacrina (composto de referência) são apresentados na Tabela 2. 12
Tabela 2
Dose (xag/kg de pe- % de Animais com so de corpo, s.c.) Falta de Memória
Composto
Reversível Induzida pela Escopolamina (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa- 0,3 27 27 hidro-1,3a,8-trimetilpirrol [2,3-b]indol-5-il[2- (fenilmetil)-3-oxo-4R-isoxazolidin.il] carbamato hemi-hidrato (Composto de Referência)
Tacrina 0,63 13
As quantidades efectivas dos compostos da invenção podem ser administradas a um doente por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parenteralmente na forma de soluções estéreis ou suspensões, e em alguns casos intravenosamente na forna de soluções estéreis. Os produtos finais isentos de base, quando eles próprios são eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis com fins de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade.
Os ácidos vantajosos para a preparação dos sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem os ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, o broiuidrico, o sulfúrico, o nítrico, o fosfórico e o perclórico, assim como os ácidos orgânicos como os ácidos tartárico, cítrico, acético succínico, maleíco, fumárico, 2-naftalenossulfónico e oxálico. 13 Γ
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo edível, ou podem ser incluídos em cápsulas de gelatina, ou sob a forma de comprimidos. Com o fim de administração oral terapêutica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de compostos activos, mas pode variar dependendo da forma particular e podem convenientemente estar entre 4% e 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que uma dose adequada será obtida. As composições e preparações de acordo com a presente invenção são preparadas de forma que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 - 300 miligrama de composto activo.
Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os trociscos e os análogos podem também conter os seguintes ingredientes: um ligante como uma celulose micro-cristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente como o amido ou a lactose, um agente desintegrante como o ácido alginico, o Primogel, o amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio ou o Sterotex; um glidante como o dióxido de silicone coloidal; e pode ser adicionado um agente adoçante como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo; ou o aroma de laranja. Quando a forma da unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, para além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos .Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca, ou outros 14 Γ agentes de revestimento. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose com agente adoçante e determinados conservantes, tintas, corantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas composições variadas devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Com o fim de administração terapêutica parenteral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas podem variar entre 0,5 e 30% do peso deste. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que uma dosagem adequada será obtida. As composições e preparações preferidas de acordo cora a presente invenção são preparadas de forma que a unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligrama de composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como a água para injecção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos? agentes anti--bacterianos como o álcool benzilico ou os metil parabenos; anti-oxidantes como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes como o ácido etilenodiaminotetracético; tampões como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser colocada em seringas descartáveis ou frasquinhos feitos de vidro ou de plástico de dose múltipla. 15
Os exemplos de compostos da presente invenção incluem: (3aS-cis)-1,2,3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2- (fenilmetoxi) -3-oxo-4R-isoxazolidinil]carba-mato; (3aS-cis)-1,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2, 3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3R-pirrolidinil]carba-mato; (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2, 3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (hidroxi) -3R-pirrolidinil]carbamato; (3aS-cis)-1,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2- (fenilmetil) -3-oxo-4S-isoxazolidinil]carba~ mato; (3aS-cis)-1,2,3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3S-pirrolidinil]carba-rnato; (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (hidroxi) -3S-pirrolidinil]carbamato; (3aS-cis)-1,2, 3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2- (feniletil) -3~oxo-4R-isoxazolidinil]carba-mato; (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3R-pirrolidinil]carba-mato; Ϊ (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l, 3a, 8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2- (feniletil) -3-oxo-4S-isoxazolidinil]carba-mato; (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l, 3a, 8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (feniletoxi) -3S-pirrolidinil]carba-mato; (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa~hidro-l, 3a, 8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[3-oxo-4R-isoxazolidinilJcarbamato; e (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirro-lo[2,3-b]indol-5-il[3-oxo-4S-isoxazolidinil]carbamato;
Os exemplos seguintes são apresentados com vista a ilustrar a presente invenção. (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hxdro-l,3a,8-trimetilpxrrolo[2,3-b]indol-5-il[2- (fenilmetil) -3-oxo-4R-xsoxazolidinil] carbamato bemi-hidrato A um sistema reaccional completamente isento de ar e humidade adicionou-se fisostigmina como base livre (0,55 g) e tetra-hidrofurano anidro, desgaseifiçado (THF, 5 ml) . Arrefeceu--se a mistura até 0°C, tratou-se com terc-butóxido de potássio (0,22 g) e agitou-se a esta temperatura durante 20 minutos. Baixou-se a temperatura para -30°C, e tratou-se a mistura com ácido acético glacial (0,10 ml) e carbodiimidazolo (0,26 g), e manteve-se a -30°C durante quatro horas. Preparou-se uma solução a partir de 4-amino-2-(fenilmetil)-3-isoxazolidinona (0,30 g) em 17 y t THF (2 ml) e em seguida adicionou-se ácido acético glacial (0,56 ml), e deixou-se aquecer a mistura agitada até à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se THF num evaporador rotativo e tomou-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) . Lavou-se a mistura sucessivamente com salmoura (2 x 50 ml), NaHC03 saturado (2 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo âmbar escuro que foi purificado por HPLC preparativa (sílica gel) com 5% de metanol em diclorometano como solvente de carga e eluente. Combinaram-se as fracções apropriadas e concentrou-se até se obter uma espuma amarela (0,40 g) que era pura por TLC (sílica gel).
Análise:
Calculado em relação a: C24H28N4O4.I/2 h2o %C 64, 64 %H 6,56 %N 12,58% Obtido: %C 64,94 %H 6,47 %N 12,94%
Exemplo 2 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hxdro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3R- pirr o 1 idini 1] carbamato
Fez-se vácuo num frasco redondo de três gargalos de 50 ml e passou-se N2 para excluir completamente o ar e a humidade. Adicionou-se fisostigmina (0,64 g) seguidO de THF anidro (7 ml, desgaseificado recentemente). Arrefeceu-se a solução até -5°C e tratou-sc com terc-butóxido de potássio (0,287 g) através de um tubo de adição de "gooche". A mistura tornou-se amarelo vivo e agitou-se a esta temperatura durante 15 minutos sob N2. Baixou-se a temperatura até -30°C (banho de gelo seco/MeOH) e adicionou-se ácido acético (0,13 ml), seguido de carbonildiimidazolo seco 18 (0,27 g) . A solução tornou-se vermelho vivo para castanho e manteve-se a esta temperatura durante 3,5 horas. Adicionou-se através de uma cânula uma solução de (3R)-3-amino-l-fenil-metoxipirrolidin-2-ona (0,48 g) em THF (2 ml) ao mesmo tempo que ácido acético (0,70 ml). Deixou-se a mistura aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Em seguida arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e neutralizou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de potássio. Removeu-se o THF num evaporador rotativo e dissolveu--se o resíduo em EtOAc. Extraiu-se a mistura duas vezes com salmoura, secou—se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo âmbar. Purificou-se o material através de HPLC preparativa (coluna de sílica gel) com 5% de metanol em DCM utilizado como solvente de carga e eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 0,27 g de uma espuma, que foi triturada com éter dietílico e hexano para dar um sólido de baixo ponto de fusão, pf 55-65°C.
Análise;
Calculado em relação a: %N 12,44% %N 12,28% C25H30N4O4 %C 66, 65 %H 6,71
Obtido: %C 66,03 %H 6,71
Exemplo 3 (3aS-cxs)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hxdro-l,3a,8-trlmetxlpirrolo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (hidroxx) -3R-pirrolidinil]carbamato, sal de citrato A uma solução de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8--trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3R-pirro-lidinil]carbamato (0,26 g) em etanol absoluto (6 ml) adicionou-se paládio 10% em carvão activado (0,24 g) sob atmosfera de azoto com agitação. Adicionou-se 1,4-ciclohexadieno (0,90 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a solução durante 12 horas.
Detectou-se a formação de produto por TLC utilizando uma mancha de FeCl3 a 2% (etanol). Filtrou-se a mistura através de Celite® e lavou-se repetidamente com etanol seguido de diclorometano.
Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se através de coluna de cromatografia flash (sílica gel) utilizando metanol 30% em DCM como eluente para dar um sólido de cor acastanhada (0,15 g) . Suspendeu-se o material em éter dietílico seco, e adicionou-se metanol gota-a-gota até todo o material ficar em solução. Adícionou-se um equivalente de solução 0,1 M de ácido cítrico em éter dietílico. Filtrou-se o sal precipitado, e secou-se sob pressão reduzida sobre tolueno, p.f. 133°C - 153°C. O material era puro por TLC.
Análise:
Calculado em relação a: %H 5,84 %N 10,14% %H 5,98 %N 10,19% C24H32N4O11 %C 52,17
Obtido: %C 52,05
Lisboa, 11 de Junho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
20
Claims (11)
- \) L-Cj REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula I,em que R é I ou 'N^^O I ORc em que R4 é hidrogénio, ou fenil(alquilo (Ci-Cô) ) ; R5 é hidrogénio ou fenil(alquilo (Ci~C6) ) ; X é hidrogénio, halogénio, alquilo (Ci-C6) ou alcoxi (Ci-C6) ; Ri é alquilo (Ci-C6) ou fenil (alquilo (Ci-C6) ) ; R2 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; e R3 é hidrogénio ou alquilo (Ci-C6), alcenilo (até C6) , alcinilo (até Ce), fenil(alquilo(Ci~C6) ) , formilo, alquil (Ci-C6) carbonilo, fenil (alquil (Ci-C6) ) carbonilo ou alcoxi (Ci-Ce) carbonilo em que fenilo em cada ocorrência é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), hidroxi, halogénio, trifluorometilo ou nitro; ou um sal destes de adição ácido farmaceuticamente aceitável; 1 Γ u t
- 2. Composto definido de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é fenil (alquilo (Ci-Cê) ), Ri, R2 e R3 são alquilo (Ci-C6) e X é hidrogénio, em que fenilo é opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.
- 3. Composto definido de acordo com a reivindicação 2, em que Ri, R2 e R3 são metil e X é hidrogénio, R4 é benzilo e R5 é hidrogénio ou benzilo.
- 4. Composto definido de acordo com a reivindicação 1, que é carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metilpirrolo[2, 3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (fenilmetoxi) -3R-pirro-lidinil] ou um sal deste de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
- 5. Composto definido de acordo com a reivindicação 1, que é carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-tri-metilpirrolo[2, 3-b]indol-5-il[2- (fenilmetil) -3-oxo-4R--isoxazolidinil] ou um sal deste de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composto definido de acordo com a reivindicação 1, que é carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2, 3-b]indol-5-il[2-oxo-l- (hidroxi) -3R-pirrolidinil] ou um sal deste de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
- 7. Composição farmacêutica, que compreende como ingrdiente activo um composto com a fórmula I definido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e um veículo adequado para este. 2
- 8. Utilização do composto com a fórmula I definido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para a preparação de um medicamento tendo actividade no alivio da disfunção da memória.
- 9. Processo para a preparação de um composto com a fórmula I definido de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo a hidrólise de um composto com a fórmula VIIIem que Ri, R2, R3 e X são definidos de acordo com a reivindicação 1, e a reacção do intermediário resultante com um compostos com a fórmula R NH2, em que R é definido de acordo com a reivindicação 1, na presença de carbonildiimidazolo.
- 10. Processo definido de acordo com a reivindicação 9, compreendendo a reacção de um composto com a fórmula I, em que R é o grupo ORc e R5 é fenil (alquilo (Cx-Ce) ), em que fenilo é opcionalmente substituído de acordo com a reivindicação 1, com 1,4-ciclo--hexadieno na presença de paládio em carvão, para formar um 3 composto com a fórmula 1, era que R é o grupo indicado acima e R5 é hidrogénio.
- 11. Processo definido de acordo com a reivindicação 9, compreendendo a hidrogenação de um composto com a fórmula I, em que R é o grupoem que R5 é fenil (alquilo (Ci~C6) ), em que fenilo é opcionalmente substituído de acordo com a reivindicação 1 para formar um composto com a fórmula I, em que R é o grupo indicado acima e R5 é hidrogénio. Lisboa, 11 de Junho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/769,268 US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT535645E true PT535645E (pt) | 2001-09-27 |
Family
ID=25084962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT92116760T PT535645E (pt) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5153193A (pt) |
EP (2) | EP1069125A3 (pt) |
JP (1) | JP2703157B2 (pt) |
KR (2) | KR100276143B1 (pt) |
AT (1) | ATE201024T1 (pt) |
AU (1) | AU649882B2 (pt) |
CA (1) | CA2079548C (pt) |
CZ (1) | CZ281982B6 (pt) |
DE (1) | DE69231817T2 (pt) |
DK (1) | DK0535645T3 (pt) |
ES (1) | ES2157201T3 (pt) |
FI (2) | FI102178B1 (pt) |
GR (1) | GR3036334T3 (pt) |
HU (1) | HU215120B (pt) |
IL (1) | IL103304A (pt) |
MX (1) | MX9205577A (pt) |
NO (1) | NO301884B1 (pt) |
NZ (1) | NZ244540A (pt) |
PT (1) | PT535645E (pt) |
RU (1) | RU2103271C1 (pt) |
TW (1) | TW208009B (pt) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
US6323196B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US6323195B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US6316439B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
DE69913138T2 (de) * | 1999-03-31 | 2004-08-26 | Eisai Co., Ltd. | Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen |
JP2003529602A (ja) * | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
AU2001217709B2 (en) * | 2000-11-16 | 2005-10-13 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure |
CA2543322A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Sention, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
US7549431B1 (en) * | 2004-11-10 | 2009-06-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Protective enclosure |
TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1974782U (de) | 1967-07-04 | 1967-12-14 | Filzfabrik Fulda G M B H & Co | Matratzenschoner. |
US4791107A (en) | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
KR100195399B1 (ko) * | 1987-05-04 | 1999-06-15 | 보니데이비스 | 알쯔하이머 병 치료용 의약 |
GB8727792D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB8823605D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
US5061721A (en) * | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1991
- 1991-10-01 US US07/769,268 patent/US5153193A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-21 TW TW081107422A patent/TW208009B/zh active
- 1992-09-29 FI FI924370A patent/FI102178B1/fi active
- 1992-09-29 NZ NZ244540A patent/NZ244540A/en unknown
- 1992-09-30 JP JP4261196A patent/JP2703157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 DK DK92116760T patent/DK0535645T3/da active
- 1992-09-30 EP EP00121827A patent/EP1069125A3/en not_active Withdrawn
- 1992-09-30 KR KR1019920017878A patent/KR100276143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 IL IL10330492A patent/IL103304A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 AU AU26065/92A patent/AU649882B2/en not_active Ceased
- 1992-09-30 AT AT92116760T patent/ATE201024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 RU SU5052874A patent/RU2103271C1/ru active
- 1992-09-30 NO NO923803A patent/NO301884B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ES ES92116760T patent/ES2157201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CZ CS922990A patent/CZ281982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 EP EP92116760A patent/EP0535645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DE DE69231817T patent/DE69231817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 PT PT92116760T patent/PT535645E/pt unknown
- 1992-09-30 MX MX9205577A patent/MX9205577A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CA CA002079548A patent/CA2079548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 HU HU9203129A patent/HU215120B/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 FI FI981710A patent/FI981710A0/fi unknown
-
2000
- 2000-01-27 KR KR1020000004035A patent/KR100271416B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401186T patent/GR3036334T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT535645E (pt) | Derivados carbamato de 4-amino-3-isoxazolidonas e 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas processo para a sua preparacao e sua aplicacao como medicamentos | |
US5077289A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
JP2961013B2 (ja) | 〔(アリールアルキルピペリジン−4−イル)メチル〕−2a,3,4,5−テトラヒドロ−1(2H)−アセナフチレン−1−オン類および関連化合物 | |
KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US5231093A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
US5455245A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
HU210179B (en) | Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
IE70596B1 (en) | 1- (Pyridinylalkyl) -1H-indoles indolines and related analogs | |
US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
US5234941A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
PT98644B (pt) | Processo para a preparacao de 1-(piridinilalquil)-1h-indoles indolinas e compostos analogos com eles relacionados |