NO301884B1 - Karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-1-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-1-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av legemidler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-l-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-l-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farma-søytiske preparater og forbindelsenes anvendelse.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel: hvor R-^ er

hvor

R4er fenyllaverealkyl;

R5er hydrogen og fenyllaverealkyl; og

R2er

hvor

R7er laverealkyl;

R3er laverealkyl; og

Rg er laverealkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse av formel I som angitt ovenfor og definert i medfølgende krav 1 samt en egnet bærer for denne forbind-elsen .

Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt anvendelse av en forbindelse med formel I som definert ovenfor og i medfølgende krav 1 for fremstilling av et legemiddel som har hukommelsesdysfunksjonsdempende aktivitet.

Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen har som underordnede forbindelser følgende forbindelser:

Med mindre annet er angitt eller antydet skal følgende definisjoner gjelde i foreliggende sammenheng.

Betegnelsen laverealkyl skal bety en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, iso-butyl, sek-butyl og rett og forgrenet pentyl og heksyl.

En gitt kjemisk formel eller navn skal i foreliggende sammenheng omfatte alle geometriske, stereo-, optiske og teutomere isomerer der slike isomerer eksisterer.

Foreliggende forbindelser fremstilles ved anvendelse av ett eller flere av de nedenfor beskrevne syntesetrinn.

I beskrivelsen av syntesetrinnene skal betegnelsen R], ha de ovenfor angitte respektive betydninger med mindre annet er angitt eller antydet.

TRINN A

En forbindelse med formel VIII (se for eksempel Hamer et al, US patent 4.791.107 med hensyn til dens syntese) hydrolyseres in situ og kobles med en forbindelse med formel IX, hvor R^er som definert ovenfor med unntakelse for at hverken parameteren R4eller R5(benyttet for definisjon av R^og utgjørende en del derav) kan være hydrogen, for oppnåelse av en forbindelse med formel X

Reaksjonen utføres typisk ved først å la forbindelse VIII reagere med en sterk base slik som kalium-tert.-butoksyd ved en temperatur fra 0 til 25 °C og deretter tilsetning av karbonyldiimidazol og forbindelse IX til reaksjonsblandingen og omrøring av den resulterende blanding ved en temperatur fra -30 til +25°C.

Med hensyn til fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IX hvor R^er

skal det for eksempel vises til EP-patentsøknad 0.318.091 (1989). Når det gjelder fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IX hvor R^er 1013 (1970).

vises det til J. Med. Chem. 13,

TRINN B

En forbindelse med formel XV oppnådd fra trinn A får reagere med 1,4-cykloheksadien i nærvær av palladium-på-karbon for oppnåelse av en forbindelse med formel XVI (hydrogenover-føringsreaks jon, se Felix et al, J. Org. Chem. , 43, 4194

(1978)). Denne reaksjonen utføres typisk i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som absolutt etanol ved en temperatur fra 0 til 25°C.

TRINN C

En forbindelse med formel XVII oppnådd fra trinn A utsettes for en hydrogeneringsreaksjon utført på rutinemessig måte som kjent innen teknikken for oppnåelse av en forbindelse med formel XVIII

Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en kolinergisk mangel slik som Alzheimers sykdom.

Aktiviteten for demping av slike hukommelsesdysfunksjoner manifisteres gjennom disse forbindelsers evne til å inhibere enzymet acetylkolinesterase og derved øke acetylkolinnivåene i hjernen.

Kol inesterase- inhiberingsanalyse

Kolinesteraser finnes i hele kroppen, både i hjernen og i serum. Bare hjerne-acetylkolinesterase (AChE)-fordeling blir imidlertid korrelert med kolinergisk innervasjon. Denne samme innervasjonen antydes å være svekket hos Alzheimer-pasienter. Man har bestemt in vitro-inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rottestriatum.

In vitro- inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rottestriatum

Acetylkolinesterase (AChE), som enkelte ganger kalles ekte eller spesifikk kolinesterase, finnes i nerveceller, skjelettmuskulatur, glatt muskulatur, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan skjeldnes fra andre kolinesteraser ved substrat- og inhibitorspesifIsiteter og ved regional fordeling. Dets fordeling i hjerne korrelerer grovt sett med kolinergisk innervasjon og subfraksjonering viser det høyeste nivået i nerveterminaler.

Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen til AChE er den hurtige hydrolysen og inaktiveringen av acetylkolin. Inhibitorer for AChE viser markerte kolinomimetiske effekter i kolinergisk-innerverte effektororganer og har blitt benyttet terapeutisk i behandlingen av glaukom, myastenia gravis og paralytisk ileus. Nylige studier har imidlertid antydet at AChE-inhibitorer også kan være nyttige i behandlingen av Alzheimers sykdom.

Den nedenfor beskrevne metode ble benyttet i foreliggende oppfinnelse for bestemmelse av kolinesteraseaktivitet. Dette er en modifikasjon av metoden ifølge Ellman et al, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).

Prosedyre:

A. Reagenser

1. 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2

(a) 6,85 g NaH2P04-H2O/100 ml destillert H20 (b) 13,40 g Na2HP0'7H2O/100 ml destillert H20 (c) tilsett (a) til (b) inntil pH når 7,2

(d) fortynn 1:10

2. Substrat i buffer

(a) 198 mg acetyltiokolinklorid (10 mM)

(b) bring til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,

pH 7,2 (reagens 1)

3. DTNB i buffer

(a) 19,8 mg 5 ,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB)

(0,5 mM)

(b) bring til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,

pH 7,2 (reagens 1)

4. En 2 mM forrådsoppløsning av testlegemidlet prepareres i et egnet oppløsningsmiddel og bringes til volum med 0,5 mM DTNB (reagens 3). Legemidler seriefortynnes (1:10) slik

at sluttkonsentrasjonen (i cuvette) er 10"^ M og bedømmes for aktivitet. Dersom aktivitet finnes bestemmes ICgø-verdier frå-den inhiberende aktiviteten til etter-følgende konsentrasjoner.

B. Vevpreparering

Wistar-hannrotter dekapiteres, hjerner fjernes hurtig, corpora striata fridissekeres, veies og homogeniseres i 19 volumer (ca 7 mg protein/ml) av 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ved anvendelse av en Potter-Elvehjem-homogenisator. En 25 mikroliter aliquote av homogenatet tilsettes til 1,0 ml bærer eller forskjellige konsentrasjoner av testlegemidlet og preinkuberes i 10 min ved 37°C.

C. Analyse

Enzymaktivitet måles med Beckmann DU-50 spektrofotometere. Denne metoden kan benyttes for ICsQ-bestemmelser og for måling av kinetiske konstanter.

Instrumentinnstlllinger

Kinetics Soft-Pac Module nr 598273 (10) Program nr 6 Kindata:

Kilde - Vis

Bølgelengde - 412 nm

Sipper - ingen

Cuvetter - 2 ml cuvetter ved bruk av auto

6-prøvetaker

Blindprøve - 1 for hver substratkonsentrasjon

Intervalltid - 15 sek (15 eller 30 sek for

kinetikk)

Total tid - 5 min (5 eller 10 min for

kinetikk)

Plotting - ja

Spennvidde - autoskala

Kurvehelling - økende

Resultater - ja (gir kurvehelling)

Faktor - 1

Reagenser tilsettes til blindprøven og prøvecuvetter som følger:

Blindprøve: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB

0,8 ml buffer/substrat

Kontroll: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/enzym

0,8 ml fosfatbuffer/substrat

Legemiddel: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/lege middel/enzym

0,8 ml fosfatbuffer/substrat.

Blindprøveverdier bestemmes for hvert forsøk for undersøkelse med henblikk på ikke-enzymatisk hydrolyse av substrat og disse verdiene subtraheres automatisk ved hjelp av kindata-programmet som er tilgjengelig på "kinetics soft-pac module". Dette programmet beregner også hastigheten for absorbans-endring for hver cuvette.

For IC5Q- bestemmelser:

Substratkonsentrasjon er 1 mM fortynnet 1:2 i analyse hvilket gir sluttkonsentrasjon på 5 mM. DTNB-konsentrasjon er 0,5 mM hvilket gir 0,25 mM sluttkonsentrasjon.

IC5Q-verdier beregnes fra log-probitanalyse.

Resultater oppnådd ved denne analysen for noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fysostigmin (referanseforbindelse) er angitt i tabell i.

Denne nyttevirkning demonstreres ytterligere ved disse forbindelsers evne til å gjenopprette kolinergis mangelfull hukommelse i mørke-unngåelsesanalysen beskrevet i det nedenstående.

Mørke- unngåelsesanalvse

I denne analysen testes mus for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus plasseres i et kammer som inneholder et mørkt rom; et sterkt hvitglødende lys driver den inn i det mørke rommet hvor et elektrisk støt administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra testapparatet og testes på nytt, 24 timer senere, for dets evne til å huske det elektriske støtet. Dersom skopolamin, et antikolinergisk middel som er kjent for å forårsake humkommelsessvekkelse, administreres før et dyrs innledende eksponering overfor testkammeret, så vil dyret gå inn i det mørke rommet på nytt kort etter å ha blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Denne effekten av skopolamin blokkeres av en aktiv testforbindelse hvilket resulterer i et større intervall før gjenninngang i det mørke rommet.

Resultatene for en aktiv forbindelse uttrykkes som den prosent av en gruppe dyr i hvilke effekten av skopolamin blokkeres, som vist ved et forøket intervall mellom plasse-ring i testkammeret og gjenninntreden i det mørke rommet.

Resultatene av denne analysen for noen av de foreliggende forbindelser og de for takrin (referanseforbindelse) er angitt i tabell 2

Effektive mengder av foreliggende forbindelser kan admini-strers til en pasient ved hjelp av hvilke som helst av de forskjellige metoder, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttproduktene i form av de frie basene kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for slike formål som stabilitet, hensiktsmessighet med hensyn til krystallisering, forøket oppløselighet og lignende.

Syrer som er nyttige for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, samt organiske syrer slik som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, 2-naftalensulfonsyre og oksalsyre.

Foreliggende aktive forbindelser kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan innesluttes i gelatinkapsler, eller de kan presses til tabletter. For oral terapeutisk administrasjon kan foreliggende aktive forbindelser inkorporeres sammen med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5 % > aktive forbindelser, men kan varieres avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være fra 4 til ca 70 & av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral doseringsenhetform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel slik som mirkokrystallinsk cellulse, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens slik som stivelse eller laktose, et desintegrer- ingsmiddel slik som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksyd; og et søtningsmiddel slik som sukkrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metylsal i sylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer doseringsenhetens fysiske form, for eksempel som belegg. Tabletter eller piller kan således belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegninsmidler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som benyttes i fremstillingen av disse forskjellige preparatene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de benyttede mengder.

For parenteral terapeutisk administrasjon kan foreliggende aktive forbindelser inkorporeres i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0, 1 % aktiv forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og 30 % av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dose vil oppnås. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, fiskerte oljer, poly-etylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksydasjonsmidler slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterings-midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan innesluttes i engangssprøyter eller flerdoseampuller av glass eller plast.

Eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter: (3aS-cis)-l,2,3 , 3a, 8 , 8a-heksahydro-l, 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] -indol-5-yl[2(fenylmetyl)-3-okso-4R-isoksazolidinyl]-karbamat;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a,8-trimetylpyrrolo-[2 , 3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenylmetoksy )-3R-pyrroiidinyl] - karbamat;

(3aS-cis )-l ,2 ,3 , 3a,8,8a-heksahydro-l ,3a,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3R-pyrroiidinyl]-karbamat;

(3aS-cis )-l ,2 ,3 ,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a-8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-(fenylmetyl)-3-okso-4S-isoksazolidinyl]-karbamat;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heks ahy dr o-l , 3a ,8-trimetylpyroolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenylmetoksy )-3S-pyrrolidinyl]-karbamat;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l , 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3S-pyrrolidinyl]karbamat ;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a-trimetylpyrrolo[2,3-b] indol-5-yl [2-(f enyletyl )-3-okso-4R-isoksazolidinyl]karbamat;

(3aS-cis)l,2,3,3a,8 , 8a-heksahydro-l ,3a-trimetylpyrrolo[2 ,3-b]- indo 1-5-yl [2-okso-l -( f enyletoksy )-3R-pyr r ol idinyl] karbamat ;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heks ahy dr o-l , 3a ,8-tr imetylpyrrolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-( f enyletyl )-3-okso-4S-isoksazolidinyl]-karbamat;

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l , 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenyletoksy)-3S-pyrrolidinyl]-karbamat;

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a-8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-(fenylmetyl)-3-okso-4R-isoksazolidinyl]-karbamathemihydrat

Til et reaksjonssystem som er fullstendig fritt for luft og fuktighet ble det tilsatt fysostigmin som fri base (0,55 g) samt avgasset, vannfri tetrahydrofuran (THF, 5ml). Blandingen ble avkjølt til CC, behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,22

g) og omrørt ved denne temperaturen i 20 min. Temperaturen ble senket til -30°C og blandingen ble behandlet med iseddik

(0,10 ml) og karbonyldiimidazol (0,26 g) og holdt ved -30°C i 4 timer. En oppløsning fremstilt fra 4-amino-2-(fenylmetyl)-3-isokszolidinon (0,38 g) i THF (2 ml) og iseddik (0,56 ml) ble deretter tilsatt og den omrørte blanding fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten opptatt i etylacetat (100 ml). Blandingen ble vasket suksessivt med saltoppløsning (2 x 50 ml), mettet NaOHCH3(2 x 50 ml) og saltoppløsning (1 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket (NagSC^), filtrert og konsentrert til en mørk ravfarget olje som ble renset ved preparativ HPLC (silisiumdioksydgel) med 5 % metanol i diklormetan som innføringsoppløsningsmiddel og elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert til et gult skum (0,40 g) som var rent ved TLC (silisiumdioksydgel ).

Analyse:

Beregnet for:

<C>24<N>28N402,Vi H2° 64,64 * C; 6,56 % H; 12,58 % N Funnet: 64,94 % C; 6,47 % H; 12,94 % N

EKSEMPEL 2

( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a . 8 . 8a- trimetvlpyrrolo f 2 . 3- bl indol- 5- yl [ 2 - okso- l-( fenylmetoksy)- 3R- pyrrolidinyllkarbamat

En 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe ble evakuert og spylt med N2for på fullstendig måte å utelukke luft og fuktighet. Fysostigmin (0,64 g) ble tilsatt fulgt av vannfri THF (7 ml, nyavgasset). Oppløsningen ble avkjølt til -5°C og behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,287 g) via tilsetning gjennom sintret filterrør. Blandingen ble sterkt gul og ble omrørt ved denne temperaturen i 15 min under N2. Temperaturen ble senket til -30°C (tørris/MeOH-bad) og eddiksyre (0,13 ml) og eddiksyre ble tilsatt, fulgt av tørr karbonyldiimidazol (0,27 g). Oppløsningen fikk en lyserød til brun farge og ble holdt i denne temperaturen i 3,5 timer. En oppløsning av (3R)-3-amino-l-fenylmetoksypyrrolidin-2-on (0,48 g) i THF (2 ml) ble tilsatt via kanyle sammen med eddiksyre (0,70 ml). Blandingen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble deretter avkjølt med et isbad og nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Nevnte THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten oppløst i EtOAc. Blandingen ble ekstrahert to ganger med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en ravfarget olje. Materialet ble renset via preparativ HPLC (silisiumdioksydgelkolonne) med 5 # metanol i DCM benyttet som innføringsoppløsningsmiddel og elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert hvilket ga 0,27 g av et skum, som ble trituert med dietyleter og heksan til oppnåelse av et lavtsmeltende fast stoff, smp 55-65°C.

Analyse:

EKSEMPEL 3

( 3aS- cis)- l . 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l . 3a- 8- trimetylpyrrolo-[ 2 . 3- bl indol- 5- ylf2- okso- l-( hydroksy)- 3R- pyrroi idinyli - karbamat. sitratsalt

Til en oppløsning av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-ytimetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl-[2-okso-l-(fenylmet-oksyl)-3R-pyrrolidinyl]karbamat (0,26 g) i absolutt etanol (6 ml) ble det tilsatt 10 % palladium på aktivert karbon (0,24

g) under en nitrogenatmosfære med omrøring. 1,4-cykloheksadien (0,90 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og oppløsningen

ble omrørt i 12 timer. Produktdannelse ble detektert ved TLC ved bruk av en 2 # FeCL3(etanol) flekk. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og vasket gjentatte ganger med etanol fulgt av diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset via flammekolonnekromatografi (silisiumdioksydgel) ved bruk av 30 % metanol i DCM som elueringsmiddel for oppnåelse av et brunt fast stoff (0,15

g). Materialet ble suspendert i tørr dietyleter, og metanol ble tilsatt dråpevis inntil alt materiale hadde gått i

oppløsning. 1 ekvivalent av en 0,1 M oppløsning av sitronsyre i dietyleter ble tilsatt. Saltet som ble utfelt ble filtrert, og tørket under redusert trykk over toluen, smp 133-153°C. Materialet var rent ved TLC.

Analyse:

Claims (8)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:

hvor Ri er

hvor R4er fenyllaverealkyl; Rg er hydrogen og fenyllaverealkyl; og R2er

hvor R7er laverealkyl; R8er laverealkyl; og Rg er laverealkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at R4er fenyllaverealkyl, R5er hydrogen.

3- Forbindelse ifølge krav 2,karakterisertved at Rg er

hvor R7, Rg og Rg er metyl, R4er benzyl og R5er hydrogen<

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1 ,3a,8-tr ime tylpyrrolo [2 ,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(fenylmetoksy)-3R-pyrrolidinyl]karbamat eller et farmasøytisk akseptablet syreaddisjonssalt derav.

5 . Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a, 8-tr imetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy-3R-pyrrolidinyl]karbamat eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3R-pyrrolidinyl]karbamar eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

7. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse med formel I som definert i krav 1 og en egnet bærer for denne.

8. Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 for fremstilling av et legemiddel som har hukommelsesdysfunksjonsdempende aktivitet.