NO301884B1 - Karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-1-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-1-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av legemidler - Google Patents
Karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-1-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-1-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO301884B1 NO301884B1 NO923803A NO923803A NO301884B1 NO 301884 B1 NO301884 B1 NO 301884B1 NO 923803 A NO923803 A NO 923803A NO 923803 A NO923803 A NO 923803A NO 301884 B1 NO301884 B1 NO 301884B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- compounds
- compound
- lower alkyl
- carbamate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical class NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-1,3a,8-trimethylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- HFWDWEDGWXWNNF-PFATUAPWSA-N [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-[(3R)-2-oxo-1-phenylmethoxypyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C([C@H](C1=O)N(C2=CC=C3N(C)[C@@H]4[C@@](C3=C2)(C)CCN4C)C(O)=O)CN1OCC1=CC=CC=C1 HFWDWEDGWXWNNF-PFATUAPWSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 10
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N (3r)-3-amino-1-phenylmethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1[C@H](N)CCN1OCC1=CC=CC=C1 YZGUOBZPQDVTDL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LEZBHCPRQFAGGA-BKULYWANSA-N [(3aR,8bS)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl]-[(4R)-2-benzyl-3-oxo-1,2-oxazolidin-4-yl]carbamic acid Chemical compound C([C@H](C1=O)N(C2=CC=C3N(C)[C@@H]4[C@@](C3=C2)(C)CCN4C)C(O)=O)ON1CC1=CC=CC=C1 LEZBHCPRQFAGGA-BKULYWANSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-l-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-l-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farma-søytiske preparater og forbindelsenes anvendelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel: hvor R-^ er
hvor
R4er fenyllaverealkyl;
R5er hydrogen og fenyllaverealkyl; og
R2er
hvor
R7er laverealkyl;
R3er laverealkyl; og
Rg er laverealkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse av formel I som angitt ovenfor og definert i medfølgende krav 1 samt en egnet bærer for denne forbind-elsen .
Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt anvendelse av en forbindelse med formel I som definert ovenfor og i medfølgende krav 1 for fremstilling av et legemiddel som har hukommelsesdysfunksjonsdempende aktivitet.
Forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen har som underordnede forbindelser følgende forbindelser:
Med mindre annet er angitt eller antydet skal følgende definisjoner gjelde i foreliggende sammenheng.
Betegnelsen laverealkyl skal bety en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, iso-butyl, sek-butyl og rett og forgrenet pentyl og heksyl.
En gitt kjemisk formel eller navn skal i foreliggende sammenheng omfatte alle geometriske, stereo-, optiske og teutomere isomerer der slike isomerer eksisterer.
Foreliggende forbindelser fremstilles ved anvendelse av ett eller flere av de nedenfor beskrevne syntesetrinn.
I beskrivelsen av syntesetrinnene skal betegnelsen R], ha de ovenfor angitte respektive betydninger med mindre annet er angitt eller antydet.
TRINN A
En forbindelse med formel VIII (se for eksempel Hamer et al, US patent 4.791.107 med hensyn til dens syntese) hydrolyseres in situ og kobles med en forbindelse med formel IX, hvor R^er som definert ovenfor med unntakelse for at hverken parameteren R4eller R5(benyttet for definisjon av R^og utgjørende en del derav) kan være hydrogen, for oppnåelse av en forbindelse med formel X
Reaksjonen utføres typisk ved først å la forbindelse VIII reagere med en sterk base slik som kalium-tert.-butoksyd ved en temperatur fra 0 til 25 °C og deretter tilsetning av karbonyldiimidazol og forbindelse IX til reaksjonsblandingen og omrøring av den resulterende blanding ved en temperatur fra -30 til +25°C.
Med hensyn til fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IX hvor R^er
skal det for eksempel vises til EP-patentsøknad 0.318.091 (1989). Når det gjelder fremstillingen av utgangsforbindelsene med formel IX hvor R^er 1013 (1970).
vises det til J. Med. Chem. 13,
TRINN B
En forbindelse med formel XV oppnådd fra trinn A får reagere med 1,4-cykloheksadien i nærvær av palladium-på-karbon for oppnåelse av en forbindelse med formel XVI (hydrogenover-føringsreaks jon, se Felix et al, J. Org. Chem. , 43, 4194
(1978)). Denne reaksjonen utføres typisk i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel slik som absolutt etanol ved en temperatur fra 0 til 25°C.
TRINN C
En forbindelse med formel XVII oppnådd fra trinn A utsettes for en hydrogeneringsreaksjon utført på rutinemessig måte som kjent innen teknikken for oppnåelse av en forbindelse med formel XVIII
Forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved en kolinergisk mangel slik som Alzheimers sykdom.
Aktiviteten for demping av slike hukommelsesdysfunksjoner manifisteres gjennom disse forbindelsers evne til å inhibere enzymet acetylkolinesterase og derved øke acetylkolinnivåene i hjernen.
Kol inesterase- inhiberingsanalyse
Kolinesteraser finnes i hele kroppen, både i hjernen og i serum. Bare hjerne-acetylkolinesterase (AChE)-fordeling blir imidlertid korrelert med kolinergisk innervasjon. Denne samme innervasjonen antydes å være svekket hos Alzheimer-pasienter. Man har bestemt in vitro-inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rottestriatum.
In vitro- inhibering av acetylkolinesteraseaktivitet i rottestriatum
Acetylkolinesterase (AChE), som enkelte ganger kalles ekte eller spesifikk kolinesterase, finnes i nerveceller, skjelettmuskulatur, glatt muskulatur, forskjellige kjertler og røde blodceller. AChE kan skjeldnes fra andre kolinesteraser ved substrat- og inhibitorspesifIsiteter og ved regional fordeling. Dets fordeling i hjerne korrelerer grovt sett med kolinergisk innervasjon og subfraksjonering viser det høyeste nivået i nerveterminaler.
Det er generelt akseptert at den fysiologiske rollen til AChE er den hurtige hydrolysen og inaktiveringen av acetylkolin. Inhibitorer for AChE viser markerte kolinomimetiske effekter i kolinergisk-innerverte effektororganer og har blitt benyttet terapeutisk i behandlingen av glaukom, myastenia gravis og paralytisk ileus. Nylige studier har imidlertid antydet at AChE-inhibitorer også kan være nyttige i behandlingen av Alzheimers sykdom.
Den nedenfor beskrevne metode ble benyttet i foreliggende oppfinnelse for bestemmelse av kolinesteraseaktivitet. Dette er en modifikasjon av metoden ifølge Ellman et al, Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Prosedyre:
A. Reagenser
1. 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2
(a) 6,85 g NaH2P04-H2O/100 ml destillert H20 (b) 13,40 g Na2HP0'7H2O/100 ml destillert H20 (c) tilsett (a) til (b) inntil pH når 7,2
(d) fortynn 1:10
2. Substrat i buffer
(a) 198 mg acetyltiokolinklorid (10 mM)
(b) bring til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,
pH 7,2 (reagens 1)
3. DTNB i buffer
(a) 19,8 mg 5 ,5-ditiobisnitrobenzosyre (DTNB)
(0,5 mM)
(b) bring til 100 ml med 0,05 M fosfatbuffer,
pH 7,2 (reagens 1)
4. En 2 mM forrådsoppløsning av testlegemidlet prepareres i et egnet oppløsningsmiddel og bringes til volum med 0,5 mM DTNB (reagens 3). Legemidler seriefortynnes (1:10) slik
at sluttkonsentrasjonen (i cuvette) er 10"^ M og bedømmes for aktivitet. Dersom aktivitet finnes bestemmes ICgø-verdier frå-den inhiberende aktiviteten til etter-følgende konsentrasjoner.
B. Vevpreparering
Wistar-hannrotter dekapiteres, hjerner fjernes hurtig, corpora striata fridissekeres, veies og homogeniseres i 19 volumer (ca 7 mg protein/ml) av 0,05 M fosfatbuffer, pH 7,2 ved anvendelse av en Potter-Elvehjem-homogenisator. En 25 mikroliter aliquote av homogenatet tilsettes til 1,0 ml bærer eller forskjellige konsentrasjoner av testlegemidlet og preinkuberes i 10 min ved 37°C.
C. Analyse
Enzymaktivitet måles med Beckmann DU-50 spektrofotometere. Denne metoden kan benyttes for ICsQ-bestemmelser og for måling av kinetiske konstanter.
Instrumentinnstlllinger
Kinetics Soft-Pac Module nr 598273 (10) Program nr 6 Kindata:
Kilde - Vis
Bølgelengde - 412 nm
Sipper - ingen
Cuvetter - 2 ml cuvetter ved bruk av auto
6-prøvetaker
Blindprøve - 1 for hver substratkonsentrasjon
Intervalltid - 15 sek (15 eller 30 sek for
kinetikk)
Total tid - 5 min (5 eller 10 min for
kinetikk)
Plotting - ja
Spennvidde - autoskala
Kurvehelling - økende
Resultater - ja (gir kurvehelling)
Faktor - 1
Reagenser tilsettes til blindprøven og prøvecuvetter som følger:
Blindprøve: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB
0,8 ml buffer/substrat
Kontroll: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/enzym
0,8 ml fosfatbuffer/substrat
Legemiddel: 0,8 ml fosfatbuffer/DTNB/lege middel/enzym
0,8 ml fosfatbuffer/substrat.
Blindprøveverdier bestemmes for hvert forsøk for undersøkelse med henblikk på ikke-enzymatisk hydrolyse av substrat og disse verdiene subtraheres automatisk ved hjelp av kindata-programmet som er tilgjengelig på "kinetics soft-pac module". Dette programmet beregner også hastigheten for absorbans-endring for hver cuvette.
For IC5Q- bestemmelser:
Substratkonsentrasjon er 1 mM fortynnet 1:2 i analyse hvilket gir sluttkonsentrasjon på 5 mM. DTNB-konsentrasjon er 0,5 mM hvilket gir 0,25 mM sluttkonsentrasjon.
IC5Q-verdier beregnes fra log-probitanalyse.
Resultater oppnådd ved denne analysen for noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fysostigmin (referanseforbindelse) er angitt i tabell i.
Denne nyttevirkning demonstreres ytterligere ved disse forbindelsers evne til å gjenopprette kolinergis mangelfull hukommelse i mørke-unngåelsesanalysen beskrevet i det nedenstående.
Mørke- unngåelsesanalvse
I denne analysen testes mus for deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus plasseres i et kammer som inneholder et mørkt rom; et sterkt hvitglødende lys driver den inn i det mørke rommet hvor et elektrisk støt administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra testapparatet og testes på nytt, 24 timer senere, for dets evne til å huske det elektriske støtet. Dersom skopolamin, et antikolinergisk middel som er kjent for å forårsake humkommelsessvekkelse, administreres før et dyrs innledende eksponering overfor testkammeret, så vil dyret gå inn i det mørke rommet på nytt kort etter å ha blitt plassert i testkammeret 24 timer senere. Denne effekten av skopolamin blokkeres av en aktiv testforbindelse hvilket resulterer i et større intervall før gjenninngang i det mørke rommet.
Resultatene for en aktiv forbindelse uttrykkes som den prosent av en gruppe dyr i hvilke effekten av skopolamin blokkeres, som vist ved et forøket intervall mellom plasse-ring i testkammeret og gjenninntreden i det mørke rommet.
Resultatene av denne analysen for noen av de foreliggende forbindelser og de for takrin (referanseforbindelse) er angitt i tabell 2
Effektive mengder av foreliggende forbindelser kan admini-strers til en pasient ved hjelp av hvilke som helst av de forskjellige metoder, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Sluttproduktene i form av de frie basene kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for slike formål som stabilitet, hensiktsmessighet med hensyn til krystallisering, forøket oppløselighet og lignende.
Syrer som er nyttige for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, samt organiske syrer slik som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, 2-naftalensulfonsyre og oksalsyre.
Foreliggende aktive forbindelser kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan innesluttes i gelatinkapsler, eller de kan presses til tabletter. For oral terapeutisk administrasjon kan foreliggende aktive forbindelser inkorporeres sammen med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eleksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5 % > aktive forbindelser, men kan varieres avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være fra 4 til ca 70 & av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en oral doseringsenhetform inneholder mellom 1,0 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel slik som mirkokrystallinsk cellulse, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens slik som stivelse eller laktose, et desintegrer- ingsmiddel slik som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksyd; og et søtningsmiddel slik som sukkrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metylsal i sylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetformen er en kapsel kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type inneholde en flytende bærer slik som en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer doseringsenhetens fysiske form, for eksempel som belegg. Tabletter eller piller kan således belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegninsmidler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som benyttes i fremstillingen av disse forskjellige preparatene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de benyttede mengder.
For parenteral terapeutisk administrasjon kan foreliggende aktive forbindelser inkorporeres i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0, 1 % aktiv forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og 30 % av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dose vil oppnås. Foretrukne preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltoppløsning, fiskerte oljer, poly-etylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabener; antioksydasjonsmidler slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterings-midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan innesluttes i engangssprøyter eller flerdoseampuller av glass eller plast.
Eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter: (3aS-cis)-l,2,3 , 3a, 8 , 8a-heksahydro-l, 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] -indol-5-yl[2(fenylmetyl)-3-okso-4R-isoksazolidinyl]-karbamat;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a,8-trimetylpyrrolo-[2 , 3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenylmetoksy )-3R-pyrroiidinyl] - karbamat;
(3aS-cis )-l ,2 ,3 , 3a,8,8a-heksahydro-l ,3a,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3R-pyrroiidinyl]-karbamat;
(3aS-cis )-l ,2 ,3 ,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a-8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-(fenylmetyl)-3-okso-4S-isoksazolidinyl]-karbamat;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heks ahy dr o-l , 3a ,8-trimetylpyroolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenylmetoksy )-3S-pyrrolidinyl]-karbamat;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l , 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3S-pyrrolidinyl]karbamat ;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a-trimetylpyrrolo[2,3-b] indol-5-yl [2-(f enyletyl )-3-okso-4R-isoksazolidinyl]karbamat;
(3aS-cis)l,2,3,3a,8 , 8a-heksahydro-l ,3a-trimetylpyrrolo[2 ,3-b]- indo 1-5-yl [2-okso-l -( f enyletoksy )-3R-pyr r ol idinyl] karbamat ;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heks ahy dr o-l , 3a ,8-tr imetylpyrrolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-( f enyletyl )-3-okso-4S-isoksazolidinyl]-karbamat;
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l , 3a ,8-trimetylpyrrolo-[2 ,3-b] indol-5-yl [2-okso-l-(fenyletoksy)-3S-pyrrolidinyl]-karbamat;
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
(3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l ,3a-8-trimetylpyrrolo-[2,3-b] indol-5-yl[2-(fenylmetyl)-3-okso-4R-isoksazolidinyl]-karbamathemihydrat
Til et reaksjonssystem som er fullstendig fritt for luft og fuktighet ble det tilsatt fysostigmin som fri base (0,55 g) samt avgasset, vannfri tetrahydrofuran (THF, 5ml). Blandingen ble avkjølt til CC, behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,22
g) og omrørt ved denne temperaturen i 20 min. Temperaturen ble senket til -30°C og blandingen ble behandlet med iseddik
(0,10 ml) og karbonyldiimidazol (0,26 g) og holdt ved -30°C i 4 timer. En oppløsning fremstilt fra 4-amino-2-(fenylmetyl)-3-isokszolidinon (0,38 g) i THF (2 ml) og iseddik (0,56 ml) ble deretter tilsatt og den omrørte blanding fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten opptatt i etylacetat (100 ml). Blandingen ble vasket suksessivt med saltoppløsning (2 x 50 ml), mettet NaOHCH3(2 x 50 ml) og saltoppløsning (1 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket (NagSC^), filtrert og konsentrert til en mørk ravfarget olje som ble renset ved preparativ HPLC (silisiumdioksydgel) med 5 % metanol i diklormetan som innføringsoppløsningsmiddel og elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert til et gult skum (0,40 g) som var rent ved TLC (silisiumdioksydgel ).
Analyse:
Beregnet for:
<C>24<N>28N402,Vi H2° 64,64 * C; 6,56 % H; 12,58 % N Funnet: 64,94 % C; 6,47 % H; 12,94 % N
EKSEMPEL 2
( 3aS- cis)- 1. 2. 3. 3a . 8 . 8a- trimetvlpyrrolo f 2 . 3- bl indol- 5- yl [ 2 - okso- l-( fenylmetoksy)- 3R- pyrrolidinyllkarbamat
En 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe ble evakuert og spylt med N2for på fullstendig måte å utelukke luft og fuktighet. Fysostigmin (0,64 g) ble tilsatt fulgt av vannfri THF (7 ml, nyavgasset). Oppløsningen ble avkjølt til -5°C og behandlet med kalium-tert-butoksyd (0,287 g) via tilsetning gjennom sintret filterrør. Blandingen ble sterkt gul og ble omrørt ved denne temperaturen i 15 min under N2. Temperaturen ble senket til -30°C (tørris/MeOH-bad) og eddiksyre (0,13 ml) og eddiksyre ble tilsatt, fulgt av tørr karbonyldiimidazol (0,27 g). Oppløsningen fikk en lyserød til brun farge og ble holdt i denne temperaturen i 3,5 timer. En oppløsning av (3R)-3-amino-l-fenylmetoksypyrrolidin-2-on (0,48 g) i THF (2 ml) ble tilsatt via kanyle sammen med eddiksyre (0,70 ml). Blandingen fikk gradvis oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble deretter avkjølt med et isbad og nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Nevnte THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten oppløst i EtOAc. Blandingen ble ekstrahert to ganger med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til en ravfarget olje. Materialet ble renset via preparativ HPLC (silisiumdioksydgelkolonne) med 5 # metanol i DCM benyttet som innføringsoppløsningsmiddel og elueringsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert hvilket ga 0,27 g av et skum, som ble trituert med dietyleter og heksan til oppnåelse av et lavtsmeltende fast stoff, smp 55-65°C.
Analyse:
EKSEMPEL 3
( 3aS- cis)- l . 2. 3. 3a. 8. 8a- heksahydro- l . 3a- 8- trimetylpyrrolo-[ 2 . 3- bl indol- 5- ylf2- okso- l-( hydroksy)- 3R- pyrroi idinyli - karbamat. sitratsalt
Til en oppløsning av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-ytimetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl-[2-okso-l-(fenylmet-oksyl)-3R-pyrrolidinyl]karbamat (0,26 g) i absolutt etanol (6 ml) ble det tilsatt 10 % palladium på aktivert karbon (0,24
g) under en nitrogenatmosfære med omrøring. 1,4-cykloheksadien (0,90 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og oppløsningen
ble omrørt i 12 timer. Produktdannelse ble detektert ved TLC ved bruk av en 2 # FeCL3(etanol) flekk. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og vasket gjentatte ganger med etanol fulgt av diklormetan. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset via flammekolonnekromatografi (silisiumdioksydgel) ved bruk av 30 % metanol i DCM som elueringsmiddel for oppnåelse av et brunt fast stoff (0,15
g). Materialet ble suspendert i tørr dietyleter, og metanol ble tilsatt dråpevis inntil alt materiale hadde gått i
oppløsning. 1 ekvivalent av en 0,1 M oppløsning av sitronsyre i dietyleter ble tilsatt. Saltet som ble utfelt ble filtrert, og tørket under redusert trykk over toluen, smp 133-153°C. Materialet var rent ved TLC.
Analyse:
Claims (8)
1.
Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
hvor Ri er
hvor
R4er fenyllaverealkyl;
Rg er hydrogen og fenyllaverealkyl; og
R2er
hvor
R7er laverealkyl;
R8er laverealkyl; og
Rg er laverealkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at R4er fenyllaverealkyl, R5er hydrogen.
3-
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisertved at Rg er
hvor R7, Rg og Rg er metyl, R4er benzyl og R5er hydrogen<
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1 ,3a,8-tr ime tylpyrrolo [2 ,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(fenylmetoksy)-3R-pyrrolidinyl]karbamat eller et farmasøytisk akseptablet syreaddisjonssalt derav.
5 .
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a, 8-tr imetylpyrrolo-[2,3-b]indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy-3R-pyrrolidinyl]karbamat eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at den utgjøres av (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetylpyrrolo-[2,3-b]-indol-5-yl[2-okso-l-(hydroksy)-3R-pyrrolidinyl]karbamar eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse med formel I som definert i krav 1 og en egnet bærer for denne.
8.
Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 for fremstilling av et legemiddel som har hukommelsesdysfunksjonsdempende aktivitet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/769,268 US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO923803D0 NO923803D0 (no) | 1992-09-30 |
NO923803L NO923803L (no) | 1993-04-02 |
NO301884B1 true NO301884B1 (no) | 1997-12-22 |
Family
ID=25084962
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO923803A NO301884B1 (no) | 1991-10-01 | 1992-09-30 | Karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-1-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-1-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av legemidler |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5153193A (no) |
EP (2) | EP0535645B1 (no) |
JP (1) | JP2703157B2 (no) |
KR (2) | KR100276143B1 (no) |
AT (1) | ATE201024T1 (no) |
AU (1) | AU649882B2 (no) |
CA (1) | CA2079548C (no) |
CZ (1) | CZ281982B6 (no) |
DE (1) | DE69231817T2 (no) |
DK (1) | DK0535645T3 (no) |
ES (1) | ES2157201T3 (no) |
FI (2) | FI102178B1 (no) |
GR (1) | GR3036334T3 (no) |
HU (1) | HU215120B (no) |
IL (1) | IL103304A (no) |
MX (1) | MX9205577A (no) |
NO (1) | NO301884B1 (no) |
NZ (1) | NZ244540A (no) |
PT (1) | PT535645E (no) |
RU (1) | RU2103271C1 (no) |
TW (1) | TW208009B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
IT1253007B (it) * | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Aesculapius Farma Srl | Derivati dell'eserolina ad attivita' anticolinesterasica,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
US6316439B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US6323195B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US6323196B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
WO2000059544A1 (fr) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des medicaments nootropes |
DE50101827D1 (de) * | 2000-03-31 | 2004-05-06 | Sanochemia Pharmazeutika Ag Wi | Neue derivate und analoga von galanthamin |
AU2001217709B2 (en) * | 2000-11-16 | 2005-10-13 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure |
WO2005042475A2 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Sention, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
US7549431B1 (en) * | 2004-11-10 | 2009-06-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Protective enclosure |
TWI487486B (zh) | 2009-12-01 | 2015-06-11 | Syngenta Participations Ag | 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1974782U (de) | 1967-07-04 | 1967-12-14 | Filzfabrik Fulda G M B H & Co | Matratzenschoner. |
US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
DE3856594D1 (de) * | 1987-05-04 | 2008-11-27 | Bonnie Davis | Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit |
GB8727792D0 (en) * | 1987-11-27 | 1987-12-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB8823605D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
US5061721A (en) * | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1991
- 1991-10-01 US US07/769,268 patent/US5153193A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-21 TW TW081107422A patent/TW208009B/zh active
- 1992-09-29 NZ NZ244540A patent/NZ244540A/en unknown
- 1992-09-29 FI FI924370A patent/FI102178B1/fi active
- 1992-09-30 NO NO923803A patent/NO301884B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 KR KR1019920017878A patent/KR100276143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 IL IL10330492A patent/IL103304A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 RU SU5052874A patent/RU2103271C1/ru active
- 1992-09-30 MX MX9205577A patent/MX9205577A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 JP JP4261196A patent/JP2703157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 EP EP92116760A patent/EP0535645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 AT AT92116760T patent/ATE201024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CZ CS922990A patent/CZ281982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 DK DK92116760T patent/DK0535645T3/da active
- 1992-09-30 AU AU26065/92A patent/AU649882B2/en not_active Ceased
- 1992-09-30 CA CA002079548A patent/CA2079548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 DE DE69231817T patent/DE69231817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 ES ES92116760T patent/ES2157201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 PT PT92116760T patent/PT535645E/pt unknown
- 1992-09-30 EP EP00121827A patent/EP1069125A3/en not_active Withdrawn
- 1992-10-01 HU HU9203129A patent/HU215120B/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-06 FI FI981710A patent/FI981710A/fi unknown
-
2000
- 2000-01-27 KR KR1020000004035A patent/KR100271416B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-07 GR GR20010401186T patent/GR3036334T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO301884B1 (no) | Karbamatderivater av 4-amino-3-isoksazolidinoner, 3-amino-1-hydroksypyrrolidin-2-oner og 1-amino-1-cyklopropankarboksylsyreanaloger, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling av legemidler | |
JP2961013B2 (ja) | 〔(アリールアルキルピペリジン−4−イル)メチル〕−2a,3,4,5−テトラヒドロ−1(2H)−アセナフチレン−1−オン類および関連化合物 | |
US5231093A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
NO175310B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo(2,3-b)indolderivater | |
US5264442A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
US5234941A (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs | |
JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔2,3−b〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
NO177710B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive slektede analoger | |
NO177053B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av teraupeutisk aktive (1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinimino)cykloheksankarboksylsyrer | |
EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
JPH0670034B2 (ja) | カルバモイル−1−(ピリジニルアルキル)−1h−インドール類、インドリン類および関連類似体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MARCH 2001 |