JPH05194519A - ４−アミノ−３−イソオキサゾリジノン類、３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン類および１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸類似体のカルバメート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ Ｒ₁ＨＮ−ＣＯＯＲ₂ （Ｉ） で表される４−アミノ−３−イソオキサゾリジノン類、
３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン類お
よび１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸類似体
のカルバメート誘導体。ここでＲ₁は 等（ｎは１，２；Ｒ_３はＯＨ，低級アルコキシ等；
Ｒ_４，Ｒ_６はＨ，低級アルキル等）であり、そしてＲ₂
は 等（Ｒ₇は低級アルキル等；Ｒ₈，Ｒ₉，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁は
Ｈ，低級アルキル等）である。 【効果】 この化合物はコリン作用性欠損を特徴とする
種々の記憶機能障害、例えばアルツハイマー病の治療剤
とし有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の構成】本発明は下記の式Ｉ Ｒ₁ＨＮ−ＣＯＯＲ₂ （Ｉ） を有する化合物に関する。

【０００２】上記式ＩにおいてＲ₁は下記の基

【化１２】 （ここでｎは１または２であり；Ｒ₃はヒドロキシ、低
級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級
アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり；Ｒ
₄は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
あり；Ｒ₅は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり；そしてＲ₆は
水素または低級アルキルであるが、ただしＲ₆が低級ア
ルキル基である場合にはそれはメチレン水素原子のうち
の１つを置き換えるものとする）であり、そしてＲ₂は
下記の基

【化１３】 （ここでＸは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシであり；Ｒ₇は低級アルキルまたはアリール
低級アルキルであり；Ｒ₈は水素または低級アルキルで
あり；Ｒ₉は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル、低級
アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル
または低級アルコキシカルボニルであり；Ｒ₁₀は水素、
低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキ
ルカルボニルであり；そしてＲ₁₁は水素、低級アルキル
またはアリール低級アルキルである）である。

【０００３】該化合物はコリン作用性欠損を特徴とする
種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病の軽減に有
用である。

【０００４】本発明の式Ｉの化合物は下記の式II〜VII
を有する化合物を包含する。

【０００５】

【化１４】

【０００６】

【化１５】

【０００７】

【化１６】

【０００８】

【化１７】

【０００９】特記しない限り本明細書中では下記の定義
を適用する。「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味す
る。該低級アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル並びに
直鎖状および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルがある。

【００１０】「アリール」の用語は、置換基の各々が独
立して低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロである置換基
１、２または３個で場合により置換されているフェニル
基を意味する。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味する。

【００１１】本明細書中において、記載の化学式または
化学名は幾何異性体、立体異性体、光学異性体および互
変異性体の全てを、このような異性体が存在する場合に
包含する。

【００１２】〔製造方法〕本発明化合物は１種以上の下
記合成工程を用いることによって製造される。この合成
工程の記載中、ｎ、ＸおよびＲ₁〜Ｒ₁₁の表示は特記し
ない限り前記の各意味を有する。

【００１３】工程Ａ 式VIIIの化合物（合成に関しては例えばHamer et al.,
米国特許第４,７９１,１０７号参照）を反応系中におい
て加水分解し、次に式IX〔ここでＲ₁は前記の定義を有
するが、Ｒ₄またはＲ₅（Ｒ₁を定義しかつＲ₁の一部分を
構成するのに用いられている）のいずれもは水素である
ことはできない〕の化合物と結合させると式Ｘの化合物
が得られる。

【００１４】

【化１８】

【００１５】この反応は代表的には最初に化合物VIIIを
強塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドと約０°〜２５℃
において反応させ、次いで反応混合物にカルボニルジイ
ミダゾールおよび化合物IXを加え、得られた混合物を約
−３０°〜＋２５℃で撹拌することにより遂行される。

【００１６】Ｒ₁が下記の基

【化１９】 である式IXの出発化合物の製造については、例えばヨー
ロッパ特許出願第０,３１８,０９１号（１９８９）を参
照できる。

【００１７】Ｒ₁が下記の基

【化２０】 である式IXの出発化合物の製造については、J. Med. Ch
em., 13，1013（1970）を参照できる。

【００１８】工程Ｂ 式XIで示されるガランタミンまたは置換ガランタミン類
似体を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中において
カルボニルジイミダゾールと約０°〜３０℃で反応さ
せ、次いで得られた反応中間体を酢酸の存在下で化合物
IXと約０°〜４０℃において反応させると式XIIの化合
物が得られる。

【００１９】

【化２１】

【００２０】ガランタミンはヒガンバナ科植物（amaryl
lidaceae＝コーカシアスノードロップ）から単離される
天然産物であって、今日では商業的に入手できる。ガラ
ンタミンの全合成に関しては、例えばBarton and Kirb
y, J. Chem. Soc., 1962, 806；Koga, Heterocycles,
8, 277（1977）；およびSzewczyk et al., J. Heterocy
clic Chem., 25, 1809（1988）を参照できる。

【００２１】前記と同様に、式XIIIの化合物をカルボニ
ルジイミダゾールと反応させ、得られた反応中間体を前
記と実質的に同一の手法で化合物IXと反応させると、式
XIVの化合物が得られる。

【００２２】

【化２２】

【００２３】工程Ｃ 工程ＡまたはＢで得られた式XVの化合物を炭素上パラジ
ウムの存在下で１,４−シクロヘキサジエンと反応させ
ると式XVIの化合物が得られる（水素転移反応、Felix e
t al., J. Org. Chem., 43, 4194（1978）参照）。この
反応は代表的には適当な溶媒例えば無水エタノールの存
在下で約０〜２５°で遂行される。

【００２４】

【化２３】

【００２５】工程Ｄ 工程ＡまたはＢで得られた式XVIIの化合物を、当技術で
知られている常套手法で行う水素化反応に付すと式XVII
Iの化合物が得られる。

【００２６】

【化２４】

【００２７】

【本発明化合物の効果】式Ｉの本発明化合物はコリン作
用性欠損を特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツ
ハイマー病の治療に有用である。

【００２８】このような記憶機能障害を軽減させる活性
は、これらの化合物が酵素アセチルコリンエステラーゼ
を阻害しかつそれにより脳中のアセチルコリンレベルを
増加させ得る能力によって証明される。

【００２９】コリンエステラーゼ阻害検定 コリンエステラーゼは脳中および血清中の両方で身体中
に見出される。しかし、脳中アセチルコリンエスタラー
ゼ（ＡＣｈＥ）分布だけは中枢のコリン作用性神経支配
に相関している。該神経支配がアルツハイマー患者では
弱められていることが示唆されている。本発明者等はラ
ット線条体におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害を
インビトロで測定した。

【００３０】インビトロでのラット線条体におけるアセ
チルコリンエステラーゼ活性の阻害 真性または特異的コリンエステラーゼと称されることも
あるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は神経細
胞、骨格筋、平滑筋、種々の腺および赤血球中に見出さ
れる。ＡＣｈＥは基質および阻害剤の各特異性により並
びに限局性分布によりその他のコリンエステラーゼと区
別されうる。脳中におけるその分布はコリン作用性神経
支配におおよそ相関し、サブ分画化（subfractionatio
n）は神経末端において最高レベルを示す。

【００３１】ＡＣｈＥの生理学的役割がアセチルコリン
の迅速加水分解および不活化であることは一般に認めら
れている。ＡＣｈＥの阻害剤はコリン性神経支配される
エフェクター器官中において顕著なコリン様作用を示
し、そして緑内障、重症性筋無力症および麻痺性腸閉塞
症の処置に治療的に使用されている。しかし、最近の研
究によれば、ＡＣｈＥ阻害剤はまたアルツハイマー症の
治療にも有益でありうることが示唆された。

【００３２】本発明ではコリンエステラーゼ活性を検定
するのに下記手法を用いた。これはEllman et al. Bioc
hem. Pharmacol. 7, 88（1961）の手法の変形である。

【００３３】操作 Ａ．試薬 １．０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液、pH７.２ (ａ) ６.８５ｇ ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ／１００ml蒸留
Ｈ₂Ｏ (ｂ) １３.４０ｇ Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏ／１００ml
蒸留Ｈ₂Ｏ (ｃ) pHが７.２になるまで(ａ)を(ｂ)に加える (ｄ) １：１０に希釈する ２．緩衝液中の基質 (ａ) １９８mgアセチルチオコリンクロライド（１０m
M） (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液、pH７.２(試薬１)を用い
て１００mlにする ３．緩衝液中のＤＴＮＢ (ａ) １９.８mg ５,５−ジチオビスニトロ安息香酸(Ｄ
ＴＮＢ)(０.５mM) (ｂ) ０.０５Ｍ燐酸塩緩衝液、pH７.２(試薬１)を用い
て１００mlにする ４．供試薬物の２mM原液は適当な溶媒中で、０.５mM Ｄ
ＴＮＢ（試薬３）を用いて定容量になるまで加えて調製
される。薬物を、最終濃度（キュベット中の）が１０^-4
Ｍであるように連続的に希釈（１：１０）し次いで活性
についてスクリーニングする。活性である場合には、Ｉ
Ｃ₅₀値をその後の各濃度の阻害活性から測定する。

【００３４】Ｂ．組織調製 雄のウィスター（Wistar）ラットを断頭し、脳を迅速に
取り出し、脳線条体を自由に切開し、計量しついでポッ
ター−エルベジェム（Potter-Elvehjem）ホモジナイザ
ーを用いて１９容量（約７mg蛋白質／ml）の０.０５Ｍ
燐酸塩緩衝液、pH７.２中で均質化する。該ホモジネー
トの２５μｌアリコートを１.０mlのビヒクルまたは種
々の濃度の供試薬物に加えついで３７℃で１０分間プレ
インキュベートする。

【００３５】Ｃ．検定 酵素活性をベックマン（Beckman）ＤＵ−５０分光光度
計で測定する。該手法はＩＣ₅₀測定のためおよび反応速
度定数（kinetic constant）の測定のために使用するこ
とができる。

【００３６】器具の設定 Kinetics Soft-Pac Module #598273(10) Program #6 Kindata： ソース（Source）− Ｖｉｓ 波長（Wavelength）− ４１２nm シッパー（Sipper）− なし キュベット（Cuvettes）− 自動６−サンプラー使用の
２mlキュベット ブランク（Blank）− 基質濃度毎に１つ 間隔時間(Interval time)− １５秒(反応速度について
は15秒または30秒) 全時間（Total time）− ５分（反応速度については５
分または１０分） プロット（Plot）− イエス スパン（Span）− 自動目盛り スロープ（Slope）− 増加 結果（Results）− イエス（スロープを与える） ファクター（Factor）− １

【００３７】試薬をブランクおよびサンプルの各キュベ
ットに下記のように加える。 ブランク：０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ ０.８ml緩衝液／基質 対照：０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質 薬物：０.８ml燐酸塩緩衝液／ＤＴＮＢ／薬物／酵素 ０.８ml燐酸塩緩衝液／基質

【００３８】ブランク値を各実験に対して、基質の非酵
素的加水分解を抑制するために測定し、これらの値をカ
イネティックスソフト−パックモジュール（Kinetics S
oft-Pac Module）で利用可能なキンデータプログラム
（Kindata program）によって自動的に控除する。この
プログラムはまた各キュベットに対して吸光度変化率を
計算する。

【００３９】ＩＣ₅₀測定について 基質濃度は１０mMであるが、検定時には１：２に希釈さ
れて最終濃度は５mMになる。ＤＴＮＢ濃度は０.５mMで
あるが、最終濃度は０.２５mMになる。

【００４０】

【数１】 ある種の本発明化合物およびフィソスチグミン（標準化
合物）に関する該検定の結果は下記表１に示すとおりで
ある。

【００４１】

【表１】

【００４２】さらにこの有用性は、下記の暗所回避検定
（Dark Avoidance Assay）での本発明化合物が、コリン
作用性において欠陥のある記憶を回復させうる能力によ
っても証明される。

【００４３】暗所回避検定 該検定ではマウスを、２４時間不快刺激を記憶しうる能
力について試験する。暗区画を有する部屋の中にマウス
を入れ、強い白熱光でそのマウスを暗区画に導き、そこ
で床上の金属プレートを介して電気ショックを与える。
動物を試験装置から出しついで２４時間後に再び電気シ
ョックを記憶しうる能力について試験する。

【００４４】記憶障害を惹起させることが知られている
抗コリン性剤であるスコポラミンを、動物が最初の試験
室にさらされる前に投与する場合には、その動物は２４
時間後に試験室に入れられるとすぐ後に暗区画中に再び
入る。スコポラミンのこの作用は活性供試化合物によっ
て遮断され、試験室に入れられてから暗区画中へ再入す
るまでの間隔がより長くなる。

【００４５】活性化合物に対する結果は、試験室中に入
れられてから暗区画中に再入する間の間隔の増大によっ
て表わされる、スコポラミンの作用が遮断された動物群
の％として表現される。

【００４６】いくつかの本発明化合物およびタクリン
（標準化合物）についての該検定の結果は下記表２に示
すとおりである。

【００４７】

【表２】

【００４８】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども安定性、結晶化の便宜性、溶解性増
大等のためにそれらの製薬的に許容しうね酸付加塩の形
態で調製されかつ投与されうる。

【００４９】本発明の製薬的に許容しうる酸付加塩を調
製するのに有用な酸には無機酸例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、２−ナフタレンスルホン酸およびシュウ酸があ
る。

【００５０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、本発明の活性化合
物は賦形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チュ
ーインガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は
少なくとも０.５％の活性化合物を含有すべきである
が、しかし個々の形態によって変更されることができそ
して好都合には単位重量の４％〜約７５％であるのがよ
い。このような組成物中における活性化合物の量は、適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物
１.０〜３００mgを含有するように調製される。

【００５１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチ
等；湿潤剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはス
テロテックス(Sterotex)；滑沢剤例えばコロイド性二酸
化珪素；および甘味剤例えば庶糖もしくはサッカリンま
たは香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルもし
くはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には前記型の物質の外に液状担体例え
ば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他種
々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すなわち
錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶コーティ
ング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に
甘味剤としての庶糖およびある種の保存剤、色素ないし
着色剤および香料を含有することができる。これら種々
の組成物を調製する際に用いる物質は、その使用量にお
いて当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならない。

【００５２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約３０
％で変更させてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
用量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するよ
うに調製される。

【００５３】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレンアルコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入する
ことができる。

【００５４】本発明化合物の例は下記のとおりである。

【００５５】（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル〔２−（フェニル
メチル）−３−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（フェニルメチル）−３
−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
メトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキシ）
−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−〔〔〔（１,２,３,３ａ,８,８ａ−
ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３
−ｂ〕インドール−５−イル）オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸メチルエステル； （３ａＳ−シス）−〔〔〔（１,２,３,３ａ,８,８ａ−
ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３
−ｂ〕インドール−５−イル）オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕シクロプロパンカルボン酸； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−１−
〔〔〔（４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−
３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３
ａ,３,２−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−６−イル）オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−１−
〔〔〔（４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−
３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３
ａ,３,２−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−６−イル）オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル；

【００５６】（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル〔２−（フェニル
メチル）−３−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕
カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキシ）
−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−（フェニルエチル）−３−オ
キソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルエト
キシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−（フェニルエチル）−３−オ
キソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルエト
キシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−メチル−３−オキソ−４Ｒ−
イソオキサゾリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（メトキシ）−
３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（メトキシ）−
３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート；

【００５７】〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−
４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２
−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−
１−（フェニルメトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カル
バメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−（フェニルメチル）−
３−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロ
キシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔３−オキソ−（４Ｒ）−イ
ソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−１−
〔〔〔（４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−
６−ヒドロキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３
ａ,３,２−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−３−イル）オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−１−
〔〔〔（４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−
６−ヒドロキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３
ａ,３,２−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−３−イル）オキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕シクロプロパンカルボン酸メ
チルエステル； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔１−〔（ジエチルアミノ）
カルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔３−オキソ−４Ｒ−イソオキ
サゾリジニル〕カルバメート；

【００５８】（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル〔３−オキソ−４
Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔１−〔（ジエチルアミノ）カ
ルボニル〕シクロプロピル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔１−〔（ジエチルアミノ）カルボ
ニル〕シクロプロピル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−〔（メチル）−３−オ
キソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−〔（メチル）−３−オ
キソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルメトキシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（メチル）−３−オキソ
−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔３−オキソ−４Ｓ−イソオ
キサゾリジニル〕カルバメート；

【００５９】〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−
４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メト
キシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−
ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−６−イル〔３−オキソ−４
Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔３−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾ
リジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキシ）
−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキシ）
−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロ
キシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルメトキシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバ
メート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロ
キシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルメトキシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバ
メート；

【００６０】〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−
４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メト
キシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−
ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１
−（ヒドロキシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カ
ルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
メトキシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメ
ート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキ
シ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
メトキシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメ
ート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
メトキシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキ
シ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキ
シ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
エトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロ
キシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルエトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート；

【００６１】〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−
４ａ,５,９,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒド
ロキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２
−ef〕〔２〕ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−
１−（フェニルエトキシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カル
バメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（フェニルエチル）−３
−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（フェニルエチル）−３
−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（フェニルメチル）−３
−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−メチル−３−オキソ−４
Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−（フェニルメチル）−
３−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−（フェニルエチル）−
３−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−（フェニルエチル）−
３−オキソ−４Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメー
ト； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルエト
キシ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（メトキシ）−
４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート；

【００６２】（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８
ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
〔２,３−ｂ〕インドール−５−イル〔２−オキソ−１
−（メトキシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カル
バメート； （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルエト
キシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメー
ト； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
エトキシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメ
ート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−４−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルエトキシ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバ
メート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−５−メチル−３−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（フェニ
ルエトキシ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート； 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１１
−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕
ベンゾアゼピン−３−イル〔２−オキソ−１−（メトキ
シ）−３Ｓ−ピロリジニル〕カルバメート；および （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−（メチル）−３−オキソ−４
Ｓ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート。

【００６３】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。

【００６４】実施例１ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−（フェニルメチル）−３−オ
キソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート半水
和物 空気および水分が完全に除かれている反応系に、遊離塩
基としてのフィソスチグミン（０.５５ｇ）および脱気
した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ml）を加え
た。混合物を０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド
（０.２２ｇ）で処理しついでこの温度で２０分間撹拌
した。温度を−３０℃に下げ、混合物を氷酢酸（０.１
０ml）およびカルボニルジイミダゾール（０.２６ｇ）
で処理しついで−３０℃で４時間保持した。次に、ＴＨ
Ｆ（２ml）および氷酢酸（０.５６ml）中で４−アミノ
−２−（フェニルメチル）−３−イソオキサゾリジノン
（０.３８ｇ）から調製した溶液を加え、撹拌したこの
混合物を一夜室温に放置して加温した。ＴＨＦを回転蒸
発器で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ml）中に取
り入れた。混合物を逐次、ブライン（２×５０ml）、飽
和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ml）およびブライン（１×５
０ml）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ ₄）、濾過しついで濃縮して濃こはく色油状物を得、
それを充填溶媒および溶離剤としてジクロロメタン中の
５％メタノールを用いた調製用ＨＰＬＣ（シリカゲル）
により精製した。適切な各フラクションを合一しついで
濃縮して、ＴＬＣ（シリカゲル）によれば純粋である黄
色泡状物（０.４０ｇ）を得た。 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄・1/2 Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：Ｃ ６４.６４％ Ｈ ６.５６％ Ｎ １２.
５８％ 実測値：Ｃ ６４.９４％ Ｈ ６.４７％ Ｎ １２.
９４％

【００６５】実施例２ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート ５０ml三つ口丸底フラスコを排気し、Ｎ₂でフラッシュ
して完全に空気および水分を除去した。フィソスチグミ
ン（０.６４ｇ）ついで無水ＴＨＦ（７ml、新たに脱気
した）を加えた。溶液を−５℃に冷却し、グーチ管でカ
リウムｔ−ブトキシド（０.２８７ｇ）を加えて処理し
た。混合物は明るい黄色になり、これをＮ₂下でこの温
度において１５分間撹拌した。温度を−３０℃に下げ
（ドライアイス／ＭｅＯＨ浴）、酢酸（０.１３ml）を
加え次いで乾燥カルボニルジイミダゾール（０.２７
ｇ）を加えた。溶液は明赤色〜茶色になり、これをこの
温度で３.５時間保持した。ＴＨＦ（２ml）中に溶解し
た（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルメトキシピロリ
ジン−２−オン（０.４８ｇ）の溶液を酢酸（０.７０m
l）とともにカニューレで加えた。混合物を放置して徐
々に室温に加温し、一夜撹拌した。次に混合物を氷浴で
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。Ｔ
ＨＦを回転蒸発器上で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に
溶解した。混合物をブラインで２回抽出し、乾燥し（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）、濾過しついで濃縮してこはく色油状物を得
た。この物質を充填溶媒および溶離剤として用いるＤＣ
Ｍ中の５％メタノールにより調製用ＨＰＬＣ(シリカゲ
ルカラム)で精製した。適切な各フラクションを合一し
ついで濃縮して泡状物０.２７ｇを得、これをジエチル
エーテルおよびヘキサンで摩砕して低融点を有する固形
物を得た。融点５５〜６５℃。 元素分析値（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄として）： 計算値：Ｃ ６６.６５％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １２.
４４％ 実測値：Ｃ ６６.０３％ Ｈ ６.７１％ Ｎ １２.
２８％

【００６６】実施例３ （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（ヒドロキシ）
−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート、クエン酸塩 窒素雰囲気下、無水エタノール（６ml）中に溶解した
（３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,８ａ−ヘキサヒ
ドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ〔２,３−ｂ〕イ
ンドール−５−イル〔２−オキソ−１−（フェニルメト
キシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート（０.２６
ｇ）の溶液に活性炭上の１０％パラジウム（０.２４
ｇ）を撹拌しながら加えた。１,４−シクロヘキサジエ
ン（０.９０ml）を室温で加え、その溶液を１２時間撹
拌した。生成物の生成は、２％ＦｅＣｌ ₃（エタノー
ル）染料を用いたＴＬＣによって調べた。混合物をセラ
イト（Celite^R)で濾過し、エタノール次いでジクロロメ
タンで繰り返し洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離
剤としてＤＣＭ中の３０％メタノールを用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精
製して黄褐色固形物（０.１５ｇ）を得た。この物質を
乾燥ジエチルエーテル中に懸濁し、全ての物質が溶液に
なるまでメタノールを滴加した。ジエチルエーテル中に
溶解したクエン酸の０.１Ｍ溶液１当量を加えた。沈殿
した塩を濾過し、減圧下トルエンで乾燥した。融点１３
３℃〜１５３℃。この物質はＴＬＣにより純粋であっ
た。 元素分析値（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₁₁として）： 計算値：Ｃ ５２.１７％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １０.
１４％ 実測値：Ｃ ５２.０５％ Ｈ ５.９８％ Ｎ １０.
１９％

【００６７】実施例４ 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−（フェニルメチル）−３
−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびＮ₂入口を具備した三つ口
丸底フラスコにガランタミン（０.３０ｇ）を仕込み、
排気しついでＮ₂でパージして、痕跡量の空気および水
分を全て除去した。固形物を脱気した無水ＴＨＦ（９m
l）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０.２０
ｇ）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌し、０℃
に冷却し、氷酢酸（０.２０ml）次にＴＨＦ（２ml）中
の４−アミノ−２−フェニルメチル−３−イソオキサゾ
リジノン（０.２４ｇ）の溶液で処理した。混合物を室
温で１２時間撹拌し、０℃に冷却しついで飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エ
チル中で溶解し、次に逐次、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液
（１×１００ml）およびブライン（１×１００ml）で洗
浄しついで乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。混合物を濾過し、
濃縮してこはく色油状物を得、それを充填溶媒および溶
離剤としてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いたＨＰＬＣ
（シリカゲル）で精製した。適切な各フラクションを合
一し、濃縮して黄褐色固形物を得た。この物質はＴＬＣ
によれば純粋のようであり、その質量スペクトル（化学
イオン化、ＭＨ⁺ ５０６）は標記の生成物に一致した。

【００６８】実施例５ 〔４ａＳ−（４ａα,６β,８ａＲ＊）〕−４ａ,５,９,
１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−
メチル−６Ｈ−ベンゾフロ〔３ａ,３,２−ef〕〔２〕ベ
ンゾアゼピン−６−イル〔２−オキソ−１−（フェニル
メトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕カルバメート グーチ管、ゴム製隔膜およびＮ₂入口を具備した三つ口
丸底フラスコを排気し、窒素でパージして痕跡量の空気
および水分の全てを除去した。容器にガランタミン
（０.３９ｇ）および脱気した無水ＴＨＦ（１１.０ml）
を仕込んだ。氷浴で０℃に冷却後、カルボニルジイミダ
ゾール（０.２６ｇ）をグーチ管により加え、混合物を
室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却
し、氷酢酸（０.１０ml）、次にＴＨＦ（４.０ml）中の
（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルメトキシピロリジ
ン−２−オン（０.３３ｇ）の溶液で処理した。混合物
をＮ₂の下で室温において２０時間撹拌した。混合物を
０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加えてpHを７
〜８にした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加え
た。有機相を逐次、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１０
０ml）およびブライン（１×１００ml）で洗浄しついで
乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。濾過し、溶媒を除去してこは
く色油状物を得、それをＤＣＭ中の５％メタノールを充
填しそしてそれで溶離させるＨＰＬＣ（シリカゲル）に
より精製した。適切な各フラクションを合一しついで濃
縮して、淡黄色の吸湿性泡状物４００mgを得た。この物
質はＴＬＣによれば純粋のようであり、その質量スペク
トル（化学イオン化、ＭＨ⁺ ５２０）は標記生成物と一
致した。 元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆として）： 計算値：Ｃ ６７.０４％ Ｈ ６.０４％ Ｎ ８.０
９％ 実測値：Ｃ ６６.４２％ Ｈ ６.４１％ Ｎ ８.４
０％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 491/048 7019−4Ｃ (72)発明者 デニーズ・メアリー・フラナガン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08807. ブリツジウオーター．フアインダーンアベ ニユー94−ビー２ (72)発明者 ロレンス・エル・マーテイン アメリカ合衆国ニユージヤージー州08833. レバノン．コンコードロード16

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ Ｒ₁ＨＮ−ＣＯＯＲ₂ （Ｉ） を有する化合物またはその製薬的に許容しうる酸付加
   塩。上記式ＩにおいてＲ₁は下記の基 【化１】 （ここでｎは１または２であり；Ｒ₃はヒドロキシ、低
   級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アミノ、低級
   アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり；Ｒ
   ₄は水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルで
   あり；Ｒ₅は水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
   ルまたは低級アルキルカルボニルであり；そしてＲ₆は
   水素または低級アルキルであるが、ただしＲ₆が低級ア
   ルキル基である場合にはそれはメチレン水素原子の１つ
   を置き換えるものとする）であり、そしてＲ₂は下記の
   基 【化２】 （ここでＸは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
   アルコキシであり；Ｒ₇は低級アルキルまたはアリール
   低級アルキルであり；Ｒ₈は水素または低級アルキルで
   あり；Ｒ₉は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルキニル、アリール低級アルキル、ホルミル、低級
   アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル
   または低級アルコキシカルボニルであり；Ｒ₁₀は水素、
   低級アルキル、アリール低級アルキルまたは低級アルキ
   ルカルボニルであり；そしてＲ₁₁は水素、低級アルキル
   またはアリール低級アルキルである）である。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が 【化３】 （ここでＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびｎは前述の定義を有す
   る）であり、そしてＲ₂が 【化４】 （ここでＲ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＸは前述の
   定義を有する）である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₄がアリール低級アルキルであり、Ｒ₅
   が水素またはアリール低級アルキルであり、Ｒ₆が水素
   であり、ｎが１であり、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀およびＲ
   ₁₁が低級アルキルでありそしてＸが水素である、請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂が 【化５】 （ここでＲ₇、Ｒ₈およびＲ₉はメチルであり、そしてＸ
   は水素である）であり、Ｒ₄がベンジルであり、Ｒ₅が水
   素またはベンジルでありそしてＲ₆が水素である、請求
   項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 （３ａＳ−シス）−1,２,３,３ａ,８,８
   ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
   〔２,３−ｂ〕−インドール−５−イル〔２−オキソ−
   １−（フェニルメトキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕また
   はその製薬的に許容しうる酸付加塩である、請求項１記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,
   ８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
   〔２,３−ｂ〕−インドール−５−イル〔２−（フェニ
   ルメチル）−３−オキソ−４Ｒ−イソオキサゾリジニ
   ル〕またはその製薬的に許容しうる酸付加塩である、請
   求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 （３ａＳ−シス）−１,２,３,３ａ,８,
   ８ａ−ヘキサヒドロ−１,３ａ,８−トリメチルピロロ
   〔２,３−ｂ〕−インドール−５−イル〔２−オキソ−
   １−（ヒドロキシ）−３Ｒ−ピロリジニル〕またはその
   製薬的に許容しうる酸付加塩である、請求項１記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 活性成分としての請求項１記載の式Ｉの
   化合物および適当な担体を含有する医薬組成物。
9. 【請求項９】 記憶機能不全軽減活性を有する医薬を製
   造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造に
    おいて ａ） 式VIII 【化６】 （式中Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＸは請求項１記載の定義を
    有する）の化合物を加水分解し、次に得られた中間体を
    カルボニルジイミダゾールの存在下で式Ｒ₁ＮＨ₂（ここ
    でＲ₁は請求項１記載の定義を有する）の化合物と反応
    させて式Ｉ〔ここでＲ₁は請求項１記載の定義を有しそ
    してＲ₂は下記の基 【化７】 （ここでＸ、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は請求項１記載の定義
    を有する）である〕の化合物を得るか、または ｂ） 式 【化８】 （式中Ｒ₁₀およびＲ₁₁は請求項１記載の定義を有する）
    の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、次に
    得られた中間体を式Ｒ₁ＮＨ₂（式中Ｒ₁は請求項１記載
    の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｉ〔式中Ｒ₁
    は請求項１記載の定義を有しそしてＲ₂は基 【化９】 （ここでＲ₁₀およびＲ₁₁は請求項１記載の定義を有す
    る）である〕の化合物を得、 ｃ） 必要によっては、式Ｉ〔式中Ｒ₁は基 【化１０】 （ここでＲ₆は請求項１記載の定義を有しそしてＲ₅はア
    リール低級アルキルである）である〕の化合物を炭素上
    パラジウムの存在下で１,４−シクロヘキサジエンと反
    応させて式Ｉ（式中Ｒ₁は上記に記載の基であり、その
    際Ｒ₆は上記の定義を有しそしてＲ₅は水素である）の化
    合物を得、 ｄ） 必要によっては、式Ｉ〔式中Ｒ₁は基 【化１１】 （ここでＲ₆は請求項１記載の定義を有しそしてＲ₅はア
    リール低級アルキルである）である〕の化合物を水素化
    して式Ｉ（式中Ｒ₁は上記の基であり、その際Ｒ₆は上記
    の定義を有しそしてＲ₅は水素である）の化合物を得る
    ことからなる、請求項１記載の化合物の製造方法。