KR20240025659A - 프라노프로펜의 제조 방법 및 프라노프로펜과 불순물을 포함하는 조성물 - Google Patents

프라노프로펜의 제조 방법 및 프라노프로펜과 불순물을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의학 분야에 속하며 프라노프로펜(pranoprofen)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프라노프로펜 및 불순물을 함유하는 조성물, 품질 관리 방법, 프라노프로펜 합성용 중간체 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 종래 기술의 결함을 극복하고, 합성 경로를 단축하고, 공정 조건에 대한 요구 사항을 낮추고, 공정 운영을 단순화하고, 노동 안전성을 향상시키고, 산업 생산에 보다 적합하고, 환경 친화적이며 수율이 더 높다.

Description

프라노프로펜의 제조 방법 및 프라노프로펜과 불순물을 포함하는 조성물
본 발명은 의학 분야에 속하며, 프라노프로펜(pranoprofen)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 프라노프로펜과 불순물을 함유하는 조성물, 품질 관리 방법, 프라노프로펜을 합성하기 위한 중간체 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 중간체 화합물은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로 이루어지는 군에서 선택된다.
프라노프로펜은 1981년 요시토미야쿠힌 주식회사(Yoshitomiyakuhin Corporation)에 의해 개발되어 상장된 프로피온산 계열의 비스테로이드성 소염진통제이며; 이후, 센쥬 제약 주식회사(Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)에 의해 점안제 형태로 개발되어 1988년 일본에서 프라노풀린(Pranopulin)이라는 상품명으로 상장되었고, 이는 외안부 및 전안부 염증(안검염, 결막염, 각막염, 공막염, 표재성 공막염, 홍채모양체염, 수술 후 염증)의 증상 치료에 사용된다. 프라노프로펜은 프로피온산 계열의 비스테로이드성 항염증제에 속하며 화학명은 다음과 같다: (2RS)-2-(10-수소-9-옥사-1-아자-안트라센-6-일)프로피온산, 및 CAS 등록 번호: 52549-17-4. 프라노프로펜의 효과는 아스피린, 인도메타신, 및 이부프로펜보다 더 강하다. 그 작용 메커니즘은 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)의 활성을 억제하고, 에이코사테트라엔산(eicosatetraene acid) 유도체의 합성을 차단하고, 프로스타글란딘의 합성을 감소시킴으로써, 염증 매개체의 기능을 차단하여 약리 효과를 발휘하는 것이다.
프라노프로펜의 구조식은 하기 화학식 0으로 표시된다:
프라노프로펜의 합성에 대한 많은 보고서가 있으며, 그 주요 차이점은 프라노프로펜의 측쇄를 확립하기 위하여 다양한 방법들이 사용된다는 것이고, 이는 하기와 같이 구체적으로 나열된다:
경로 1: 이는 재배치의 개념에 기초한다. 2-하이드록시-프로필케탈과 염화설포닐의 재배열에 의한 2-아릴 프로피온산을 제조하는 방법을 보고하는 문헌(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 4015-4018)이 있다. 일본 특허 (JP4288080, JP4288081)를 참조하여, Jin Qingrong et al.은 "프라노프로펜의 합성 연구 개선" (Fine Chemical Intermediates, 2009, 39 (3), 37-39)에서 2-클로로니코틴산 및 페놀을 원료로서 사용하여, 친핵성 치환 및 PPA 고리화 반응을 거쳐 5H-[1]-벤조피란[2,3-b]피리딘-5-원을 얻고, 이어서 수소화붕소칼륨 환원 및 산성 가수분해를 거쳐 5H-[1]-벤조피란[2,3-b]피리딘을 얻고, 이어서 2-클로로프로피오닐 클로라이드와 아실화 반응을 거쳐 핵심 중간체 6-(2-클로로프로피오닐)-10H-9-옥사-1-아잔텐을 얻었다고 보고했다. 메톡시드나트륨과 반응하여 하이드록시케탈을 얻고, 이어서 염화설포닐을 사용하여 하이드록시의 설포닐화, 재배열 및 가수 분해를 거쳐 프라노프로펜을 얻었다.
경로 1의 단점은 생산 공정에 폴리인산(PPA: polyphosphoric acid)이 사용되고, 후처리 공정에서 다량의 인 함유 폐수가 생성되어 환경 보호에 도움이 되지 않고; 2-클로로프로피오닐 클로라이드와 염화설퍼릴(sulfuryl chloride)이 또한 공정에 사용되며, 냄새가 매우 자극적이어서 생산 인력의 노동 보호에 도움이 되지 않으며; 재배열 반응이 마지막에 배치되어 관련 물질을 정제하기 어렵고 최종 생성물의 품질 관리가 불편하다는 것이다.
경로 2: 이는 측쇄 "2+1"을 사용하고, 카르복실을 도입하기 위해 시안화물을 탄소원으로서 사용하고, 탄소쇄를 연장하기 위해 시안화물을 사용하는 개념에 기초한다. 경로 2에서, 2-클로로니코틴산과 p-에틸페놀을 원료로서 사용하고, 친핵성 치환과 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 고리 폐쇄를 거쳐 7-에틸-5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘-5-원을 얻고, 할로겐화 반응과 환원 반응을 거쳐 α-할로-5H-[1]-벤조피란[2,3-b]피리딘-7-에탄을 얻고, 이어서 시안화물을 사용하여 탄소쇄 연장을 거쳐 α-메틸-5H-[1]-벤조피란[2,3-b]피리딘-7-아세토니트릴을 얻고, 최종적으로 시아노 가수분해를 거쳐 프라노프로펜을 얻는다.
경로 2의 단점은 독성이 강한 시약 시안화물이 생산에 사용되어 안전 위험이 증가하고 노동 보호에 도움이 되지 않는다는 것이다.
경로 3: 이는 측쇄 "2+1"을 사용하고, 카르복실을 도입하기 위해 CO2를 탄소원으로서 사용하고, 탄소쇄를 연장하기 위해 CO2를 사용하는 개념에 기초한다. 이 경로에서, 2-클로로니코틴산과 p-에틸페놀을 원료로서 사용하고, 친핵성 치환과 프리델-크래프트 고리 폐쇄를 거쳐 7-에틸-5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘-5-원을 얻고, 할로겐화 반응과 환원 반응을 거쳐 α-할로-5H-[1]-벤조피란[2,3-b]피리딘-7-에탄을 얻고, 이 할로겐화 탄화수소는 마그네슘과 반응하여 그리냐드(Grignard) 시약을 형성하고, 이어서 이산화탄소를 공급하고, 산성 조건 하에서 가수분해를 거쳐 프라노프로펜을 얻는다.
경로 3의 단점은 반응에 높은 조건, 즉, 그리냐드 반응이 필요하고, -80℃의 극저온 조건이 필요하며, 조건이 상대적으로 가혹하고, 산업 생산에 도움이 되지 않는다는 것이다.
경로 4: 이는 측쇄 "2+1"을 사용하고, 메틸을 도입하기 위해 요오도메탄을 탄소원으로서 사용하는 개념에 기초한다. 2-클로로니코틴산과 p-하이드록시페닐아세토니트릴 또는 메틸 4-하이드록시페닐아세테이트를 출발 물질로서 사용하여, 치환 반응과 프리델-크래프트 고리 폐쇄 반응을 통해 7-R-5H-[1]-벤조피라노 [2,3-b]피리딘-5-원(R=COOMe, CN)을 얻는다. 이어서, 수소화붕소나트륨으로 환원 및 이소프로판올 염산염으로 가수분해를 수행하여 7-R-5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘(R=COOMe, CN)을 얻는다. 요오도메탄을 사용하여, α 위치에 메틸을 도입하고, 이어서 시아노 또는 에스테르기의 가수분해를 수행하여 프라노프로펜을 얻는다.
경로 4의 단점은 요오도메탄을 사용하여 메틸을 도입할 때, 반응 선택성이 떨어지고, 디메틸화된 불순물의 정제가 어려워, 제품 품질에 도움이 되지 않는다는 것이다. 또한 요오도메탄은 독성이 강한 시약이기 때문에, 생산 및 연구원들의 건강에 도움이 되지 않는다.
경로 5: 이는 측쇄 "1+1+1"을 사용하여 세 개의 탄소 측쇄를 구축하는 것에 기초한다. 이 경로에서, 2-클로로니코틴산 및 페놀을 원료로서 사용하고, 고리 폐쇄를 위해 친핵성 치환 및 옥시염화인-촉매화된(phosphorus oxychloride-catalyzed) 프리델-크래프트 반응을 거쳐 5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘-5-원을 얻고, 이어서 Na-Hg/에탄올로 환원 및 이소프로판올 염산염으로 가수분해를 거쳐 삼환계 모체인 5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘을 생성한다. 이어서, 첫 번째 탄소는 클로로메틸화에 의해 도입되고, 두 번째 탄소는 시안화에 의해 도입되고, 최종적으로 세 번째 탄소는 요오도메탄에 의해 도입되어 메틸 α-메틸-5H-[1]-벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세테이트를 얻고, 이는 최종적으로 가수분해되어 프라노프로펜을 얻는다.
경로 5의 단점은 노동력, 에너지 소비 및 수율에 영향을 미치는 반응 단계들이 길다는 것이다. 또한, 옥시염화인, 시안화물, 및 요오도메탄과 같은 독성이 강한 시약이 생산에 사용되어, 안전 위험이 증가하고 생산 인력과 연구원들의 건강에 도움이 되지 않고; 요오도메탄을 도입하면 분리 및 제거가 어려운 디메틸화된 불순물이 또한 용이하게 생성되므로, 제품 품질에 영향을 미친다.
또한, 안정성 및 불순물과 관련하여, 일본 약전에서는 총 불순물이 1.0%를 초과해서는 안 되고, 단일 불순물이 0.5%를 초과해서는 안 된다고 규정하고 있으나, 불순물의 구조에 대한 명확한 규정은 없다. 프라노프로펜은 현재 중국 약전에 포함되어 있지 않으므로, 관련 규정이 없다.
일반적으로 말하면, 선행 기술에서 프라노프로펜을 합성하는 것에는 많은 결함이 있으며, 이는 주로 하기 측면들에 집중되어 있다: 합성 경로가 길고 총 수율이 더 낮음; 예를 들면, 경로 1의 총 수율은 23.7%, 경로 3의 총 수율은 29.2%, 경로 5의 총 수율은 3.7%임 (경로 2 및 경로 4는 많은 기존 기술을 활용하지만, 이들의 총 수율은 명확하게 보고되지 않음); 개인의 안전을 보장하는 데 도움이 되지 않는 독성이 강한 화학 시약의 사용; 산업 생산 등에 도움이 되지 않는 가혹한 반응 조건. 불순물 및 불순물 함량 측면에서도, 또한 개선의 여지가 있다. 예를 들면, 배치 공정 중에 생성물이 저하되고 불순물이 서서히 증가한다. 또한, 벌크 약품의 불순물 함량이 높으면, 점안제 제품의 품질에 영향을 미친다. 따라서, 벌크 약품의 순도를 향상시키고 불순물의 종류와 양을 감소시키는 것이 필요하다.
현재, 프라노프로펜의 합성 공정을 혁신하고 상업 생산에 보다 적합한 공정 기술을 개발하는 것이 필요하다.
발명가들은 심도 있는 연구와 창의적인 작업을 통해 프라노프로펜을 제조하는 새로운 방법을 획득했다. 발명자들은 놀랍게도 이 방법이 종래 기술의 단점을 극복하고, 합성 경로를 단축하고, 공정 조건에 대한 요구 사항을 낮추고, 공정 운영을 단순화하고, 노동 안전성을 개선하고, 산업 생산에 보다 적합하고, 환경 친화적이며, 수율이 더 높다는 것을 발견했다.
따라서, 하기 발명이 제공된다:
(I)
본 발명의 일 양상은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이고,
여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 A로 표시되는 화합물과 화학식 B로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 I로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
여기서,
X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고;
R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
화학식 A 화합물과 화학식 B 화합물의 구조식들은 각각 하기와 같고:
여기서,
X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고,
여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 A로 표시되는 화합물(2-할로겐화 니코틴산)은 2-클로로니코틴산, 2-브로모니코틴산 및 2-요오도니코틴산에서 선택되며; 바람직하게는 2-클로로니코틴산 또는 2-브로모니코틴산이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 B로 표시되는 화합물(4-하이드록시페닐케톤 화합물)은 4-하이드록시프로피오페논, 4-하이드록시부티로페논 및 4-하이드록시페닐펜틸케톤에서 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시스템 온도는 60℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이고, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 120℃, 95℃ 내지 110℃, 105℃ 내지 120℃, 105℃ 내지 115℃, 110℃ 내지 120℃, 95℃ 내지 105℃, 105℃ 내지 110℃, 95℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃ 또는 120℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 3시간 내지 7시간, 4시간 내지 6시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 A로 표시되는 화합물과 화학식 B로 표시되는 화합물은 반응 용매로서 유기 용매에서 반응하고, 바람직하게는, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드이고; 보다 바람직하게는, 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 A로 표시되는 화합물과 화학식 B로 표시되는 화합물은 촉매의 작용 하에 반응하고, 바람직하게는, 촉매는 요오드화제1구리(cuprous iodide)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시스템은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 산 결합제를 더 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 몰비 계산에 따르면, 화학식 A로 표시되는 화합물:화학식 B로 표시되는 화합물:촉매:산 결합제는 1:(1 내지 5):(0.05 내지 1):(1 내지 4)이고, 바람직하게는 1:(1 내지 3):(0.05 내지 0.1):(1 내지 2)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 화학식 I로 표시되는 화합물을 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하며, 바람직하게는, 하기 단계들을 포함한다:
반응 시스템을 냉각(예를 들면, 50℃ 이하로)하고, 물을 첨가하고, pH 3-4로 산성화하고, 침전된 고체를 수집하고, 물을 첨가하여 분산시키고, pH 7-7.5가 되도록 조정하고, 고체를 여과하고, 여과액을 pH 3-4까지 산성화하고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
이론에 제한되지 않고, 화학식 I로 표시되는 화합물은 분리되지 않고, 직접적이고 연속적으로 반응을 거쳐 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조할 수 있지만, 분리 및 정제 공정이 없는 경우 화학식 I로 표시되는 화합물의 미반응 출발 물질이 제2 단계 반응 (화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 반응)에도 참여하여 제2 단계에서 추가 IBD를 소비하고 또한 새로운 불순물을 생성하여 제품의 순도를 감소시키고 후처리 및 정제의 어려움을 증가시키기 때문에 바람직한 방식은 아니다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
2-할로겐화 니코틴산(화학식 A로 표시되는 화합물), 요오드화제1구리 및 반응 용매를 반응 용기에 첨가하고, 60℃ 내지 150℃의 온도에서 제어하고, 산 결합제 및 4-하이드록시페닐케톤 화합물(화학식 B로 표시되는 화합물)을 첨가하고, 60℃ 내지 150℃의 온도로 제어하고, 2시간 내지 8시간 동안 반응시키는 단계;
냉각 후, 물을 첨가하고, pH 3-4로 산성화를 수행하고, 침전된 고체를 수집하고, 물을 첨가하여 분산시키고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하고, 고체를 여과하고, 여과액을 pH 3-4로 산성화하고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 중간체 2-[4-(1-옥소알킬)페녹시]-3-피리딘카르복시산(화학식 I로 표시되는 화합물)을 얻는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 60%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 80%, 또는 75% 내지 85%의 수율을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 I로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 또한 다른 용도들을 갖고, 예를 들면, , 또는 등과 같은 다른 여러 화합물들을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있고, 여기서 R은 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
(II)
본 발명의 일 양상은 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이고,
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 I로 표시되는 화합물과 화학식 C로 표시되는 화합물 및 화학식 D로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 II로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하고:
여기서,
R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
바람직하게는, R은 R1보다 탄소 원자를 하나 더 갖는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 바람직하게는 2-[4-(1-옥소프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 2-[4-(1-옥소부틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산 또는 2-[4-(1-옥소펜틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산이고, 보다 바람직하게는 2-[4-(1-옥소프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산이다. 바람직하게는, 화학식 I로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 더 포함한다:
화학식 I로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시스템 온도는 -5℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 -5℃ 내지 20℃이고, 보다 바람직하게는 -5℃ 내지 15℃, -5℃ 내지 10℃, -5℃ 내지 5℃, 5℃ 내지 20℃, 5℃ 내지 15℃, 5℃ 내지 10℃, 10℃ 내지 20℃, 10℃ 내지 15℃, 15℃ 내지 20℃, -5℃, 5℃, 10℃, 15℃ 또는 20℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 0.8시간 내지 1.2시간, 0.2시간, 0.4시간, 0.6시간, 0.8시간, 1시간, 1.2시간, 1.4시간, 1.6시간, 1.8시간 또는 2시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 반응 용매로서 유기 용매에서 화학식 C로 표시되는 화합물과 반응하고, 바람직하게는, 유기 용매는 트리메틸 오르쏘포르메이트(trimethyl orthoformate)이다. 이론에 제한되지 않고, 트리메틸 오르쏘포르메이트는 반응 용매일 뿐만 아니라, 반응에 참여하는 기질이기도 하다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 화학식 C로 표시되는 화합물과 촉매의 작용 하에 반응하고, 바람직하게는, 촉매는 산이고, 바람직하게는, 산은 농축 황산, 염산, 인산 및 아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 농축 황산이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 몰비 계산에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물:요오도벤젠디아세테이트:산은 1:(1-3):(1-4)이고, 바람직하게는 1:(1-2):(1-3)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 화학식 II로 표시되는 화합물을 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하며, 바람직하게는, 하기 단계들을 포함한다:
알칼리성 용액(예를 들면, 중탄산나트륨 수용액)을 첨가하여 중화시키고, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄)로 추출을 수행하고, 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
이론에 제한되지 않고, 화학식 II로 표시되는 화합물을 분리하지 않고, 직접적이고 연속적으로 후속 반응을 거쳐 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 경우, 과량의 트리메틸 오르쏘포르메이트가 다음 단계 반응에 참여하여 수율을 감소시키고 불순물을 생성할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식 I로 표시되는 화합물과 트리에틸 오르쏘포르메이트를 반응 용기에 첨가하고, 산 용액을 천천히 첨가하고, 반응 온도를 -5℃ 내지 30℃로 조절하는 단계;
요오도벤젠 디아세테이트를 천천히 첨가하고, 반응 온도를 -5℃ 내지 30℃로 조절하는 단계;
산 용액을 다시 천천히 첨가하고, 반응 온도를 -5℃ 내지 30℃로 조절하는 단계;
반응을 0.5시간 내지 2시간 동안 온도를 유지하여 수행하고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출을 수행하고, 이어서 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 중간체 2-[4-(2-알콕시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산(화학식 II로 표시되는 화합물)을 얻는 단계.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 II로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 또한 다른 용도들을 갖고, 예를 들면, , 또는 등과 같은 다른 여러 화합물들을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있고, 여기서 R은 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
(III)
본 발명의 일 양상은 화학식 III로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이고,
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 II로 표시되는 화합물로부터 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
상기 반응 방식은 하기에 도시된 바와 같이 두 가지 반응을 포함하며; 가운데 대괄호 안의 생성물은 분리되지 않고; 바람직하게는, 후속 반응을 위해 직접적으로 공급된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 II로 표시되는 화합물은 바람직하게는 2-[4-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 2-[4-(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산 또는 2-[4-(2-프로폭시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산이고; 보다 바람직하게는 2-[4-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산이다. 바람직하게는, 화학식 II로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
화학식 II로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함하고:
(1) 화학식 II로 표시되는 화합물을 아실화제와 반응시켜 반응 생성물을 얻는 단계,
(2) 루이스산의 작용 하에서 단계 (1)의 반응 생성물로부터 화학식 III로 표시되는 화합물을 생성하는 단계;
바람직하게는, 하기 단계를 더 포함한다:
(3) 화학식 III로 표시되는 화합물을 분리하고; 바람직하게는, 단계 (2)에서 얻은 반응 생성물을 20℃ 아래로 냉각하고(예를 들면, 냉수를 첨가하여 ??칭함), pH를 조정하고, 감소된 압력 하에서 용매를 제거하여 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (1)의 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 20℃ 또는 20℃ 내지 25℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (1)의 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 0.8시간 내지 1.2시간, 0.2시간, 0.4시간, 0.6시간, 0.8시간, 1시간, 1.2시간, 1.4시간, 1.6시간, 1.8시간 또는 2시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (1)은 하기 단계를 더 포함한다:
얻은 반응 생성물을 -10℃ 내지 0℃로 냉각하는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (2)의 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 20℃ 또는 20℃ 내지 25℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (2)의 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 0.8시간 내지 1.2시간, 1시간 내지 1.5시간, 0.2시간, 0.4시간, 0.6시간, 0.8시간, 1시간, 1.2시간, 1.4시간, 1.5시간, 1.6시간, 1.8시간 또는 2시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 아실화제는 염화옥살릴 및 염화티오닐에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 루이스산은 촉매이고; 바람직하게는, 루이스산은 무수 삼염화알루미늄 및 사염화티타늄에서 선택되는 1종이고, 바람직하게는 무수 삼염화알루미늄이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 유기 용매는 디클로로메탄 및/또는 N,N-디메틸포름아미드이다. 이론에 제한되지 않고, 디클로로메탄은 반응 용매이고, N,N-디메틸포름아미드의 양은 0.1당량에 불과하여 촉매로서 더 적합하다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 II로 표시되는 화합물과 아실화제의 몰비는 (1:1) 내지 (1:5)이고, 바람직하게는 1:(1.5-3)이고, 특히 바람직하게는 1:2.5이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 II로 표시되는 화합물과 염화옥살릴의 몰비는 (1:1) 내지 (1:5)이고, 바람직하게는 1:(1.5-3)이고, 특히 바람직하게는 1:2.5이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 단계 (3)은 하기 작업들을 포함한다:
단계 (2)의 반응 생성물에 냉수를 첨가하여 반응을 ??칭하고, 유기상을 분리하고, pH 7-8로 조정하고(예를 들면, 탄산나트륨 용액으로), 이어서 유기상을 분리하고; 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때까지 감소된 압력 하에서 유기상을 농축하고, 메탄올 또는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매를 첨가하여 3시간 내지 8시간(바람직하게는 5시간 내지 6시간) 동안 고해(beating)하고, 여과 후, 여과 잔류물을 메탄올로 헹구고 건조하여 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻는다. 본 발명의 일부 구현예에서, 메탄올과 디클로로메탄의 부피 비율은 1:(0-0.4)이고, 바람직하게는 1:(0.1-0.2)이다.
이론에 제한되지 않고, 본 발명자들은, 화학식 III로 표시되는 화합물이 분리되지 않으면, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조할 때 시스템에 다량의 삼염화알루미늄이 존재하기 때문에 직접 및 연속 반응에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조할 수 없다는 것을 발견했다. 단계 4의 반응 중에, 메탄올과 반응하여 수율에 영향을 미친다. 또한, 삼염화알루미늄을 수소화붕소칼륨/수소화붕소나트륨과 혼합하면, 화학식 III로 표시되는 화합물의 메틸에스테르를 추가로 환원하여 화학식 IV로 표시되는 화합물이 아닌 알코올을 생성할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식 II로 표시되는 화합물, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 제1 반응 용기에 첨가하고, 혼합 및 교반하고, 15℃ 내지 25℃로 유지한 온도에서 아실화 시약을 첨가하고, 0.5시간 내지 2시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, -10℃ 내지 0℃로 냉각하여 대기하는 단계;
루이스산과 디클로로메탄을 제2 반응 용기에 첨가하고, 고르게 교반하고, 제1 반응 용기의 용액을 15℃ 내지 25℃로 유지한 온도에서 첨가하고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 20℃ 아래로 유지한 온도에서 냉수를 천천히 첨가하여 ??칭하는 단계;
유기상을 유지하고, 탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정되고, 액체 분리를 거친 다음, 감소된 압력 하에서 유기상을 농축하는 단계;
증류액이 더 이상 증발하지 않으면, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매를 첨가하여 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후, 고체를 메탄올로 헹구고, 건조하여 중간체 2-(10-옥소-9-옥사-1-아자-안트라센-6-일)프로피오네이트 화합물(화학식 III의 화합물)을 얻는 단계.
본 발명자들은 또한 놀랍게도 얻은 생성물에 특정 불순물들이 포함되어 있음을 발견하였고, 그 불순물들은 화학식 II로 표시되는 화합물의 부산물과 화학식 II로 표시되는 화합물을 통과시켜 생성되었으며, 이들은 화학식 III 화합물-IMP-A, 화학식 III 화합물-IMP-B, 화학식 III 화합물-IMP-C 등으로 명명되고, 그 구조들은 하기와 같고:
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
발명자는 이 세 가지 불순물들이 후속 반응에서 통과되면 프라노프로펜의 구조와 유사한 하기와 같은 불순물들로 유도체화될 수 있다고 추측한다:
이론에 제한되지 않고, 이러한 유도체화 불순물들의 구조들이 프라노프로펜의 구조와 매우 유사하기 때문에, 최종 생성물에서 분리 및 제거가 어려울 것으로 추측된다. 따라서, 이러한 불순물들은 사전에 정련함으로써 제거되어야 하며, 이 세 가지 불순물들의 한도는 제어되어야 한다. 예를 들면, 각 불순물은 중간 생성물의 총 질량의 0.1%를 초과하지 않아야 하고(이 세 가지 불순물들의 전환에 의해 생성되는 불순물들의 최대량은 0.1%를 초과하지 않아야 함), 최종 생성물의 품질은 업스트림 단계에서 제어할 수 있으므로, 최종 생성물은 파생 불순물들에 대해 추가로 검사할 필요가 없다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하기 단계는 정련에 의해 이러한 불순물들을 제거하는 데 사용된다:
용매 디클로로메탄을 증류 제거한 후, 메탄올 또는 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매를 펄프 세척(즉, 고해)에 사용하는 단계. 최적화된 용매 비율을 사용함으로써, 불순물들을 원하는 수준으로 제어할 수 있다.
발명자는 복수의 배치의 실험 데이터로 검증을 수행하였으며, 이 세 가지 불순물들을 0.1% 아래로 제어하는 경우, 이 세 가지 불순물들의 유도체화 불순물들은 최종 생성물 프라노프로펜에서 검출되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 III로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 III로 표시되는 화합물은 또한 다른 용도들을 갖고, 예를 들면, , 또는 등과 같은 다른 여러 화합물들을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있으며, 여기서 R은 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
(IV)
본 발명의 일 양상은 화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이고,
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 III로 표시되는 화합물로부터 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고:
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 III로 표시되는 화합물은 바람직하게는 메틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트, 에틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트렌-6-일)프로피오네이트 또는 프로필 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트이고; 보다 바람직하게는 메틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트이다. 바람직하게는, 화학식 III로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
화학식 III로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 화학식 III로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조된다. 바람직하게는, 환원제는 수소화붕소이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 온도는 20℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 40℃, 30℃ 내지 35℃, 또는 35℃ 내지 40℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 1시간 내지 100시간, 2시간 내지 50시간, 3시간 내지 40시간, 4시간 내지 30시간, 5시간 내지 25시간, 6시간 내지 20시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간 또는 20시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 유기 용매는 디클로로메탄 및 메탄올(혼합 용매)이다. 이론에 얽매이지 않고, 디클로로메탄은 용매이고, 메탄올은 용매이자 수소 공급원을 제공하는 기질이다. 디클로로메탄과 메탄올의 몰비는 1:(2.11-3.16)이고, 바람직하게는 1:2.11이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III로 표시되는 화합물의 질량(g):혼합 용매의 부피(mL)는 1:(5-15)이고, 바람직하게는 1:(8-10)이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 III로 표시되는 화합물과 환원제의 몰비는 (1:0.8) 내지 (1:1.2)이고, 바람직하게는 1:0.9-1.1이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 화학식 IV로 표시되는 화합물을 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하며, 바람직하게는 하기 단계들을 포함한다:
반응 생성물을 -10℃ 내지 10℃로 냉각하고, pH 5.5-6.5로 조정하는 단계; 바람직하게는, 희석된 산 용액(예를 들면, 30% 아세트산 수용액)을 pH 5.5-6.5까지 천천히 첨가하는 단계(이론에 제한되지 않으며, 산의 기능은 반응에서 과잉 환원제를 ??칭하는 것이고, 산은 희석된 무기산 또는 희석된 유기산 중 어느 하나일 수 있음); 희석된 산은 30% 이하의 농도를 갖는 무기산 또는 유기산일 수 있음;
-10℃ 내지 10℃에서 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반을 수행하고, 정제수를 첨가하고, 유기상을 수집하고 포화 중탄산나트륨과 정제수로 순차적으로 세척하는 단계;
세척한 유기상을 40℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜 황록색 오일을 얻는 단계;
결정화 용매를 첨가하고 20℃ 내지 40℃에서 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반하는 단계; 및
정제수를 천천히 적하하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 바람직하게는, 결정화 용매는, 메탄올 수용액(바람직하게는, 메탄올:물은 1:2임), 아세톤 수용액(바람직하게는, 아세톤:물은 1:2임), 메탄올, 아세톤 및 물의 혼합물(바람직하게는, 메탄올:아세톤:물은 1:1.5:5임), 바람직하게는 메탄올, 아세톤 및 물의 혼합물(바람직하게는, 메탄올:아세톤:물은 1:1.5:5임)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III로 표시되는 화합물의 질량(g):결정화 용매의 부피(mL)는 1:5이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식 III로 표시되는 화합물, 디클로로메탄 및 메탄올을 반응 용기에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃의 온도에서 교반하여 용해시키는 단계;
수소화붕소를 천천히 첨가하고, 20℃ 내지 40℃에서 6시간 내지 20시간 동안 온도를 유지하여 반응시키고, -10℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, -10℃ 내지 10℃의 온도로 제어하여 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반하고, 정제수를 첨가하고, 유기상을 수집하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 정제수로 다시 세척하는 단계;
유기상을 40℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜 황록색 오일을 얻는 단계;
메탄올/아세톤의 혼합 용액을 첨가하고 20℃ 내지 40℃에서 15분간 교반하여 분산시키고, 정제수를 천천히 적하하여 1시간 내지 5시간(바람직하게는 2시간) 동안 결정화하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하여 중간체 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 화합물(화학식 IV의 화합물)을 얻는 단계.
이론에 얽매이지 않고, 아세트산의 기능은 과량의 수소화붕소나트륨을 ??칭하는 것이고, 완전한 ??칭을 보장하기 위해 pH 범위가 제어된다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
화학식 IV로 표시되는 화합물은 또한 다른 용도들을 갖고, 예를 들면, , , , , 또는 등과 같은 다른 여러 화합물들을 합성하기 위한 중간체로서 사용될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이다.
(V)
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물) 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이고, 하기를 제조하는 단계를 포함한다:
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및/또는
화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르;
바람직하게는, 화학식 I로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되고;
바람직하게는, 화학식 II로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되고;
바람직하게는, 화학식 III로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되고;
바람직하게는, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 합성 경로는 하기와 같이 표시된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 2-할로겐화 니코틴산(화학식 A로 표시되는 화합물)과 4-하이드록시페닐케톤 화합물(화학식 B로 표시되는 화합물)을 출발 물질로서 사용하여, 중간체 2-[4-(1-옥소알킬)페녹시]-3-피리딘카르복시산(화학식 I로 표시되는 화합물)을 요오드화제1구리의 존재 하에 울만(Ullmann) 축합 반응에 의해 제조하는 단계;
(2) 산과 요오도벤젠디아세테이트의 작용 하에, 중간체 2-[4-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소알킬)페녹시]-3-피리딘카르복시산(화학식 II로 표시되는 화합물)을 트리메틸 오르쏘포르메이트의 재배열 반응에 의해 제조하는 단계;
(3) 할로겐화되어 산염화물을 형성한 후, 중간체 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 화합물(화학식 III로 표시되는 화합물)을 루이스산의 작용 하에 분자 내 고리 폐쇄에 의해 제조하는 단계;
(4) 수소화붕소로 환원시킨 후, 중간체 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 화합물(화학식 IV로 표시되는 화합물)을 제조하는 단계;
(5) 최종적으로, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 이소프로판올 염화수소로 환원, 염기로 가수분해 및 후처리 산성화를 통해 "원팟법(one-pot method)"에 의해 제조하는 단계.
화학식 A 화합물과 화학식 B 화합물의 구조식들은 하기와 같고:
여기서,
X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이며, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고,
여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물) 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 프라노프로펜을 제조하는 단계를 포함한다:
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함하고:
(1) 먼저 화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(환원 반응);
(2) 화학식 V로 표시되는 화합물로부터 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 단계(가수분해 반응);
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 바람직하게는 메틸 2-(10-하이드록실-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트, 에틸 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 또는 프로필 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트이고; 보다 바람직하게는 메틸 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 환원제와 반응하여 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 환원제는 이소프로판올 염화수소 및 이소프로판올 염산염에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 환원제의 몰비는 1:(1.5-3.5)이고, 바람직하게는 1:(2.5-3.5)이며, 예컨대 1:2.5, 1:3 또는 1:3.5이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 유기 용매는 이소프로판올이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 반응 온도는 50℃ 내지 90℃이고, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 60℃ 내지 70℃, 70℃ 내지 80℃, 또는 65℃ 내지 75℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (1)에서, 반응 시간은 적어도 0.5시간, 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 2시간 내지 6시간, 2시간 내지 4시간, 2시간 내지 3시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (2)에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 염기와 반응시켜(가수분해 반응) 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (2)에서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (2)에서, 반응 온도는 40℃ 내지 75℃이고, 바람직하게는 40℃ 내지 55℃, 40℃ 내지 50℃, 45℃ 내지 55℃, 40℃ 내지 45℃, 45℃ 내지 50℃, 또는 50℃ 내지 55℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (2)에서, 반응 시간은 적어도 0.5시간, 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 0.5시간 내지 10시간, 1시간 내지 8시간, 1.5시간 내지 6시간, 1.5시간 내지 4시간, 1.5시간 내지 3시간, 1.5시간 내지 2.5시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 반응 시스템으로부터 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 분리하는 단계를 더 포함하며; 바람직하게는, 하기 단계 (3)을 포함한다:
반응 시스템에 정제수를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 수상을 추출하는 단계;
수상을 수집하고 산으로 pH를 2-7로 조정하고(바람직하게는, 20% 묽은 산 용액으로 조정함), 서서히 고체를 침전시키는 단계;
여과하고, 정제수 및 메탄올로 여과 케이크를 연속적으로 헹구고, 진공에서 건조하여 조(crude) 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 얻는 단계; 및
메탄올로부터 재결정화(바람직하게는, 8 내지 12 부피의 메탄올, 예컨대 10 부피의 메탄올로 환류 하에 재결정화함)하여 정련된 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 얻는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (3)에서, pH는 바람직하게는 5-7이고, 보다 바람직하게는 5.5-6.5이고, 특히 바람직하게는 5.8-6.2이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 단계 (3)에서, 산은 아세트산, 인산, 염산 및 황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 아세트산 및/또는 염산이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 화학식 V로 표시되는 화합물을 분리하는 단계를 포함하지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 바람직하게는 메틸 2-(10-하이드록실-9-옥사-1-아잔텐-6-일)프로피오네이트, 에틸 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 또는 프로필 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트렌-6-일)프로피오네이트이고; 보다 바람직하게는 메틸 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 하기 단계를 더 포함한다:
화학식 IV로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조되는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 환원제의 몰비는 (1:1) 내지 (1:5)이고, 바람직하게는 (1:1) 내지 (1:3) 또는 (1:1.5) 내지 (1:3.5)이고, 보다 바람직하게는 (1:2) 내지 (1:3) 또는 (1:2) 내지 (1:3.5 )이고, 예컨대 1:2, 1:2.5 또는 1:3이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 하기 단계들을 포함한다:
화학식 IV로 표시되는 화합물, 환원제 및 이소프로판올을 반응 용기에 첨가하고, 교반하여 50℃ 내지 90℃로 가열하고, 2시간 내지 4시간 동안 온도를 유지하여 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시키고, 상온으로 냉각시킨 후 메탄올(메탄올을 용매로서 사용함)을 첨가하고, 이어서 알칼리수를 첨가하고(또는 알칼리수를 첨가하고, 이어서 상온으로 냉각시킨 후 메탄올을 첨가함), 2시간 동안 40℃ 내지 75℃에서 온도를 유지하여 반응시키는 단계;
정제수를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 수상을 추출하고, 수상을 수집하여 20% 묽은 산 용액으로 pH 2-7로 조정하고, 고체를 서서히 침전시키는 단계;
여과 후, 여과 케이크를 정제수 및 메탄올로 연속적으로 헹구는 단계;
조 생성물을 진공 건조하여 얻고, 메탄올 재결정화로 정련하여 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)의 최종 생성물을 얻는 단계.
본 발명의 일부 구현예에서, 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 제조하는 방법은 제조예 1a, 2c, 3c, 4b, 및 5a의 공정 단계들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 화학식 V로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이고, 화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하고:
여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 V로 표시되는 화합물은 화학식 IV로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 환원제는 이소프로판올 염화수소 및 이소프로판올 염산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 IV로 표시되는 화합물과 환원제의 몰비는 1:(1.5-3.5)이고, 바람직하게는 1:(2.5-3.5)이고, 예를 들면 1:2.5, 1:3 또는 1:3.5이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 유기 용매는 이소프로판올이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 온도는 50℃ 내지 90℃이고, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 60℃ 내지 70℃, 70℃ 내지 80℃, 또는 65℃ 내지 75℃이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 시간은 적어도 0.5시간, 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 2시간 내지 6시간, 2시간 내지 4시간, 2시간 내지 3시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간이다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 화학식 V로 표시되는 화합물은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명과 관련된 일부 중간체 화합물들을 하기 표 A에 나타냈다.
표 A: 본 발명과 관련된 일부 중간체 화합물들
(VI)
프라노프로펜 및 불순물을 포함하는 조성물로서, 여기서, 질량 백분율로 계산된, 조성물 내의 불순물의 함량은 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.25% 이하, 0.24% 이하, 0.23% 이하, 0.22% 이하, 0.21% 이하, 0.20% 이하, 0.19% 이하, 0.18% 이하, 0.17 % 이하, 0.16% 이하, 0.15% 이하, 0.14% 이하, 0.13% 이하, 0.12% 이하, 0.11% 이하, 0.10% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 질량 백분율로 계산된 조성물에서, 조성물 내의 프라노프로펜의 함량(순도)은 99% 이상, 99.1% 이상, 99.2% 이상, 99.3% 이상, 99.4% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.91% 이상, 99.92% 이상, 99.93% 이상, 99.94% 이상, 99.95% 이상, 99.96% 이상, 99.97% 이상, 99.98% 이상, 또는 99.99% 이상이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물의 함량은 0보다 크다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물은 프라노프로펜 및 불순물로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물들의 총합이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 최대 단일 불순물이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D, 및 불순물 L로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 1종, 임의의 2종, 임의의 3종 또는 임의의 4종을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D, 및 불순물 L로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 1종, 임의의 2종, 임의의 3종 또는 임의의 4종으로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 또는 불순물 L이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 C이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 D이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 L이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A 및 불순물 C이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A 및 불순물 D로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 C 및 불순물 D로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 C 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 D 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C 및 불순물 D로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 D 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 L로 이루어진다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 L을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 총 불순물 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물 A의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물 C의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08%, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물 D의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 불순물 L의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 가속 실험 후, 0개월과 비교하여, 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량의 변화(증가 또는 감소)는 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%를 초과하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 가속 실험 후, 0개월과 비교하여, 6개월 동안 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량의 변화(증가 또는 감소)는 300%, 250%, 200%, 150%, 130%, 120%, 110%, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5%를 초과하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 가속 실험 후, 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 조성물에서, 가속 실험 후, 6개월 동안 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량은 0.5% 이하, 0.45% 이하, 0.4% 이하, 0.35% 이하, 0.3% 이하, 0.25% 이하, 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이다.
불순물 A, 불순물 C, 불순물 D, 및 불순물 L의 구조들을 하기 표 B에 나타냈다.
표 B: 본 발명과 관련된 일부 불순물 화합물들
본 발명의 또 다른 양상은 상술한 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 조성물은 우세한 양의 프라노프로펜 화합물 및 하나 이상의 불순물을 함유하는 프라노프로펜 생성물이다. 통상의 기술자는 화합물의 합성, 정제 및/또는 저장 중에 불순물의 존재 또는 생성이 불가피하다는 것을 이해할 수 있다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 프라노프로펜은 순수한 프라노프로펜을 지칭한다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 가속실험은 "화학의약품의 안정성 연구를 위한 기술지침"의 규정에 따라 40℃±2℃ 및 RH75%±5%의 조건 하에서 수행되며; 바람직하게는, 동시에 측정된 3개 시료의 평균값을 취한다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 각 불순물 또는 총 불순물의 함량은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된다. 바람직하게는, 크로마토그래피 조건은: 옥타데실실란 결합 실리카겔을 필러(5㎛, 250mm×4.6mm)로서 사용하는 것, 표 10의 그래디언트 용출에 따라 0.05mol/L의 과염소산나트륨 수용액-메탄올(90:10, 과염소산을 첨가하여 pH를 3.2로 조정)을 이동상 A로서, 메탄올을 이동상 B로서 사용하는 것, 1.0ml/min의 유속, 40℃의 칼럼 온도, 275nm의 검출 파장을 포함한다. 또한 용출 프로그램을 표 10에 나타냈다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 프라노프로펜, 불순물, 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 또는 불순물 L의 함량은 조성물 내 질량 백분율에 따라 계산된 함량을 지칭한다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리 방법에 관한 것이고, (순수) 프라노프로펜의 함량 또는 그 안의 불순물의 함량을 검출하는 단계를 포함하며; 바람직하게는, 프라노프로펜 제품은 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 따른 조성물 또는 약제학적 제제이다. 바람직하게는, 이 방법은 고성능 액체 크로마토그래피이다. 바람직하게는, 크로마토그래피 조건은: 옥타데실실란 결합 실리카겔을 필러(5㎛, 250mm×4.6mm)로서 사용하는 것, 표 10의 그래디언트 용출에 따라 0.05mol/L의 과염소산나트륨 수용액-메탄올(90:10, 과염소산을 첨가하여 pH를 3.2로 조정)을 이동상 A로서, 메탄올을 이동상 B로서 사용하는 것, 1.0ml/min의 유속, 40℃의 칼럼 온도, 275nm의 검출 파장을 포함한다. 또한 용출 프로그램을 표 10에 나타냈다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리에 있어서 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 L로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 1종, 임의의 2종, 임의의 3종 또는 임의의 4종의 용도에 관한 것이고; 바람직하게는, 프라노프로펜 제품은 상술한 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 설명된 조성물 또는 약제학적 제제이다.
본 발명의 또 다른 양상은 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리에 있어서 하기의 불순물들 또는 불순물의 조합의 용도에 관한 것이고; 바람직하게는, 프라노프로펜 제품은 상술한 본 발명의 항목들 중 어느 하나에 설명된 조성물 또는 약제학적 제제이다:
불순물 L,
불순물 L 및 불순물 A,
불순물 L 및 불순물 C,
불순물 L 및 불순물 D,
불순물 L, 불순물 A 및 불순물 C,
불순물 L, 불순물 A 및 불순물 D,
불순물 L, 불순물 C 및 불순물 D,
또는
불순물 L, 불순물 A, 불순물 C 및 불순물 D.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물, 화학식 II로 표시되는 화합물, 화학식 III로 표시되는 화합물, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 프라노프로펜을 제조하는 방법에서, 제조 방법은 시안화칼륨, 요오도메탄과 같은 독성이 강한 화학 시약을 사용하지 않는다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 생산 중의 위험 및 작업자의 작업 중의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물, 화학식 II로 표시되는 화합물, 화학식 III로 표시되는 화합물, 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 프라노프로펜을 제조하는 방법에서, 제조 방법은 폴리인산과 같은 인 함유 화학 시약을 사용하지 않는다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 환경 오염을 감소시키고 환경에 보다 친화적이다.
본 발명에서, 용어 "C1-10 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜톡시, 2-펜톡시, 이소펜톡시, 네오-펜톡시, 헥실옥시, 2-헥실옥시, 3-헥실옥시 등과 같은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭하고; C2-10알킬, C1-6알킬, C2-6알킬, C1-3알킬 또는 C2-4알킬 등이고, 바람직하게는, C1-6알킬, C2-6알킬, C1-3알킬 또는 C2-4알킬이다.
본 발명의 유익한 효과
본 발명은 하기 기술적 효과들 (1) 내지 (11) 중 임의의 하나 이상을 달성한다:
(1) 본 발명에 사용되는 원료를 더 쉽게 구할 수 있다;
(2) 공정에서 불순물을 지속적으로 제거하고 제품 품질을 향상시키는 것에 유리하다;
(3) 시안화칼륨 및 요오도메탄과 같은 독성이 강한 화학 물질의 사용을 피하여, 생산 위험과 작업자의 작업 위험을 감소시킨다;
(4) 폴리인산과 같은 인 함유 화학 물질의 사용을 피하여, 환경 오염을 감소시키고 더욱 환경 친화적이다;
(5) 반응 단계들이 짧고 공정 경로가 단순화된다;
(6) 반응 조건이 온화하다;
(7) 조작이 용이하다;
(8) 산업 생산에 더욱 적합하다;
(9) 본 발명에 의해 제조된 화학식 0, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및/또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 수율은 상대적으로 높다;
(10) 본 발명에 의해 제조된 화학식 0, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및/또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 순도는 상대적으로 높다;
(11) 본 발명에 의해 제조된 화학식 0, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및/또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 수율과 순도 사이에 양호한 균형을 달성한다.
도 1은 시료의 고분해능 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 2a는 표준 제품의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 2b는 시료의 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 3a는 중성 표준 제품의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
도 3b는 산성 표준 제품의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
도 3c는 염기성 표준 제품의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
도 3d는 중성 시료의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
도 3e는 산성 시료의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
도 3f는 알칼리성 시료의 UV 스펙트럼을 나타낸다.
이하에서 본 발명의 구현예들을 실시예들과 관련하여 상세히 설명하겠지만, 통상의 기술자는 하기 실시예들이 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해할 것이다. 실시예에서 특정 조건을 제시하지 않은 경우, 종래 조건 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따라 수행했다. 제조업체를 제시하지 않은 시약 또는 장치의 경우, 이들 모두는 상업적으로 이용 가능한 종래 제품이었다.
제조예 1a 내지 1i: 2-[4-(1-옥소프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산 (화합물 I-A ) 또는 2-[4-(1-옥소부틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산 (화합물 I-B )의 제조
1a:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(2.4g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(26.9g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과하고, 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 얻은 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 85.6%, 및 순도 97.53%의 화합물 I-A 29.5g을 얻었다.
1b:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.2g, 0.05당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(26.9g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과하고, 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 얻은 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 얻은 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 85.5% 및 순도 97.36%의 화합물 I-A 29.4g을 얻었다.
1c:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후 여과하고, 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 얻은 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 얻은 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 86.0% 및 순도 97.68%의 화합물 I-A 23.1g을 얻었다.
1d:
2-브로모니코틴산(50.0g, 1당량), N,N-디메틸포르마진(dimethylformazine)(50ml), 요오드화제1구리(4.7g, 0.1당량)를 500ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(52.5g, 2당량)과 4-하이드록시부티로페논(81.3g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 250g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후 여과하고, 얻은 여과 케이크를 2L의 비커에 옮기고, 500g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 얻은 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고 깨끗한 2L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 83.0% 및 순도 97.11%의 화합물 I-B 58.4g을 얻었다.
1e:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포르마잔(dimethyl formazan)(20.0g), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산칼륨(27.4g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 얻은 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 85.0% 및 순도 97.44%의 화합물 I-A 22.9g을 얻었다.
1f:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포르마잔(20.0g), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 중탄산나트륨(16.6g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 80.6% 및 순도 96.87%의 화합물 I-A 21.6g을 얻었다.
1g:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포르마잔(20.0g), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 중탄산칼륨(19.8g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 80.2% 및 순도 96.56%의 화합물 I-A 21.5g을 얻었다.
1h:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 60℃ 내지 65℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 75℃ 내지 80℃로 올리고, 10시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 83.4% 및 순도 96.48%의 화합물 I-A 22.4g을 얻었다.
1i:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 120℃ 내지 125℃로 올리고, 4시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 87.0% 및 순도 96.11%의 화합물 I-A 23.4g을 얻었다.
비교예 1j 내지 1w
1j:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(13.5g, 1당량)과 4-하이드록시프로피오페논(19.1g, 1당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 74.2%, 및 순도 93.88%의 화합물 I-A 25.6g을 얻었다.
1k:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(13.5g, 1당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 79.1% 및 순도 96.43%의 화합물 I-A 27.2g을 얻었다.
1l:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(13.5g, 1당량)과 4-하이드록시프로피오페논(57.2g, 3당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 78.8% 및 순도 96.57%의 화합물 I-A 27.1g을 얻었다.
1m:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(13.5g, 1당량)과 4-하이드록시프로피오페논(76.3g, 4당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 79.7%, 및 순도 95.29%의 화합물 I-A 27.4g을 얻었다.
1n:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(13.5g, 1당량)과 4-하이드록시프로피오페논(95.3g, 5당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 500ml의 비커에 옮기고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 78.9% 및 순도 95.11%의 화합물 I-A 27.2g을 얻었다.
1o:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(26.9g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 85.9% 및 순도 95.73%의 화합물 I-A 29.6g을 얻었다.
1p:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(40.4g, 3당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 71.1% 및 순도 94.53%의 화합물 I-A 24.5g을 얻었다.
1q:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(4.8g, 0.2당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(53.8g, 4당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 70.2% 및 순도 94.17%의 화합물 I-A 24.2g을 얻었다.
1r:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(12.1g, 0.5당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(26.9g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 86.1% 및 순도 94.77%의 화합물 I-A 29.7g을 얻었다.
1s:
2-클로로니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(24.2, 1.0당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(26.9g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(38.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 87.3% 및 순도 93.85%의 화합물 I-A 30.1g을 얻었다.
1t:
2-요오도니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.5g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(17.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(24.1g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 4시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 89.4% 및 순도 91.98%의 화합물 I-A 19.5g을 얻었다.
1u:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), 디메틸설폭사이드(20.0g), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 110℃ 내지 115℃로 올리고, 5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 78.9% 및 순도 96.38%의 화합물 I-A 21.2g을 얻었다.
1v:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 130℃ 내지 135℃로 올리고, 4시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 87.3% 및 순도 93.14%의 화합물 I-A 22.4g을 얻었다.
1w:
2-브로모니코틴산(20.0g, 1당량), N,N-디메틸포름아미드(20ml), 요오드화제1구리(1.9g, 0.1당량)를 250mL의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 75℃ 내지 80℃로 가열하고, 탄산나트륨(21.0g, 2당량)과 4-하이드록시프로피오페논(29.7g, 2당량)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 온도를 140℃ 내지 150℃로 올리고, 3시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 반응액을 50℃로 냉각하고, 100g의 물을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. pH 3-4로 산성화한 후, 여과로 얻은 여과 케이크를 1L의 비커에 옮기고, 200g의 물을 첨가하고, 고르게 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH 7-7.5로 조정하여 여과하고, 여과 케이크를 적당량의 물로 세척하고, 여과액을 유지하고, 깨끗한 1L의 비커에 옮겼다. 생성된 여과액을 pH 3-4로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 여과 후, 생성된 여과 케이크를 60℃에서 공기 건조하여 수율 86.8%, 순도 91.32%의 화합물 I-A 23.3g을 얻었다.
표 1
제조예 2a 내지 2d: 2-[4-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸) 페녹시]-3-피리딘카르복시산(화합물 II-A ) 및 2-[4-(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸) 페녹시]-3-피리딘카르복시산(화합물 II-B )의 제조.
2a:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 15℃ 내지 20℃로 제어된 온도에서 약 10분 내지 15분 내에 천천히 첨가하고; 첨가 후, 반응 용액을 15℃ 내지 20℃에서 15분 동안 교반했다. 온도를 0℃로 낮추고, 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하했다. 농축 황산을 적하한 후, 온도를 10℃ 내지 20℃로 천천히 되돌리고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후, 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 76.0% 및 순도 97.34%의 황백색의 화합물 II-A 16.9g을 얻었다.
2b:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 5℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 5℃ 내지 10℃로 제어된 온도에서 약 10분 내지 15분 내에 천천히 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 5℃ 내지 10℃에서 15분 동안 교반했다. 온도를 0℃로 낮추고, 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 농축 황산을 적하한 후, 온도를 5℃ 내지 10℃로 제어하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후, 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 72.4% 및 순도 96.28%의 황백색의 화합물 II-A 16.1g을 얻었다.
2c:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 반응 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 -5℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 -5℃ 내지 0℃로 제어된 온도에서 약 10분 내지 15분 내에 천천히 첨가하고, 첨가 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 15분 동안 교반했다. 온도를 -5℃로 낮추고, 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 -5℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 농축 황산을 적하한 후, 온도를 -5℃ 내지 0℃로 제어하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후, 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 71.6% 및 순도 95.61%의 황백색의 화합물 II-A 15.9g을 얻었다.
2d:
화합물 I-B(50.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(150g)를 500ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 농축 황산(26.4g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(113.3g, 2당량)를 10℃ 내지 20℃로 제어된 온도에서 약 10분 내지 15분 내에 천천히 첨가하고, 첨가 후, 반응 용액을 10℃ 내지 20℃에서 15분 동안 교반했다. 온도를 0℃로 낮추고, 농축 황산(26.4g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하했다. 농축 황산을 적하한 후, 온도를 10℃ 내지 20℃로 천천히 되돌리고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후, 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 75.4% 및 순도 96.98%의 황백색의 화합물 II-B 41.5g을 얻었다.
비교예 2e 내지 2p
2e:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(200g)를 500ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 요오도벤젠디아세테이트(23.7g, 1당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후, 반응 용액을 15분 동안 교반했다. 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 온도를 105℃로 올려 환류하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행했다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 74.5% 및 순도 89.73%의 황백색의 화합물 II-A 16.5 g을 얻었다.
2f:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(23.7g, 1당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 72.4% 및 순도 92.86%의 황백색의 화합물 II-A 16.1 g을 얻었다.
2g:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 첨가 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 요오도벤젠디아세테이트(23.7g, 1당량)를 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 70.8% 및 순도 93.16%의 황백색의 화합물 II-A 15.7 g을 얻었다.
2h:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 71.9% 및 순도 93.68%의 황백색의 화합물 II-A 16.0 g을 얻었다.
2i:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(71.2g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(3.7g, 0.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 71.7% 및 순도 93.01%의 황백색의 화합물 II-A 15.9 g을 얻었다.
2j:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(7.4g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(7.4g, 1당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 72.3% 및 순도 94.28%의 황백색의 화합물 II-A 16.1 g을 얻었다.
2k:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 72.9% 및 순도 94.64%의 황백색의 화합물 II-A 16.2 g을 얻었다.
2l:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(100g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합하고, 이어서 농축 황산(14.8g, 2당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 5분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 농축 황산(14.8g, 2당량)을 천천히 적하하고, 농축 황산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 상온으로 냉각 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 72.3% 및 순도 93.45%의 황백색의 화합물 II-A 16.1 g을 얻었다.
2m:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60.0g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 염산(30.1g, 1.5당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 염산(30.1g, 1.5당량)을 천천히 적하하고, 염산의 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 67.1% 및 순도 93.33%의 황백색의 화합물 II-A 14.9g을 얻었다.
2n:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60.0g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 85% 인산(12.8g, 1.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 이어서 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 85% 인산(12.8g, 1.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 64.5% 및 순도 91.79%의 황백색의 화합물 II-A 14.3g을 얻었다.
2o:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60.0g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 아세트산(10.8g, 1.5당량)을 천천히 첨가하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 천천히 첨가하고, 첨가 후 15분 동안 교반했다. 아세트산(10.8g, 1.5당량)을 천천히 적하하고, 적하 후, 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 55.7% 및 순도 88.67%의 황백색의 화합물 II-A 12.4g을 얻었다.
2p:
화합물 I-A(20.0g, 1당량)와 트리메틸 오르쏘포르메이트(60g)를 250ml의 반응 병에 첨가하고, 교반하여 고르게 혼합하고, 이어서 반응 용액을 0℃ 내지 10℃로 냉각시켰다. 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 15분 동안 교반하고, 요오도벤젠디아세테이트(47.5g, 2당량)를 20℃ 아래로 제어된 온도에서 약 10분 내지 15분 내에 천천히 첨가하고, 첨가 후, 반응 용액을 15분 동안 교반했다. 0℃ 내지 10℃로 냉각시킨 후, 농축 황산(11.1g, 1.5당량)을 10℃ 아래로 제어된 온도에서 천천히 적하하고, 농축 황산을 적하한 후, 혼합물을 25℃ 내지 30℃로 가열하고, 1시간 동안 온도를 유지하여 반응시켰다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 여과 후 여과 케이크를 여과액이 거의 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 일정한 중량까지 60℃에서 송풍 건조하여 수율 73.1% 및 순도 94.96%의 황백색의 화합물 II-A 16.2g을 얻었다.
표 2
제조예 3a 내지 3g: 메틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 (화합물 III-A ) 및 에틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 (화합물 III-B )의 제조
3a:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 첨가 후, 적하 후 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고; 적하하여 옮긴 후, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후, 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 이어서 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척했다. 디클로로메탄을 감소된 압력 하에서 농축하여 회수하고; 증류액이 더 이상 증발하지 않은 후, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후, 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 86.8% 및 순도 99.55%의 화합물 III-A 16.3g을 얻었다.
3b:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후, 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(26.6g, 3당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 적하 후 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후, 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 이어서 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수했다. 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후, 여과 케이크를 메탄올로 세척하고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 84.1% 및 순도 99.59%의 화합물 III-A 15.8g을 얻었다.
3c:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후, 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(35.4g, 4당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 84.3% 및 순도 99.54%의 화합물 III-A 15.9g을 얻었다.
3d:
화합물 II-B(40.0g, 1당량), 디클로로메탄(200ml), N,N-디메틸포름아미드(0.9g)를 500ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(24.2g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(33.9g, 2당량)과 디클로로메탄(200ml)을 1000ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(80ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(200ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(200ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 85.7% 및 순도 99.26%의 화합물 III-B 32.2g을 얻었다.
3e:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 87.1% 및 순도 99.67%의 화합물 III-A 16.4g을 얻었다.
3f:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매(100ml, 용매 비율 1:0.1)를 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 85.6% 및 순도 99.71%의 화합물 III-A 16.1g을 얻었다.
3g:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매(100ml, 용매 비율 1:0.2)를 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 83.5% 및 순도 99.73%의 화합물 III-A 15.7g을 얻었다.
비교예 3h 내지 3p
3h:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(9.3g, 1.1당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(9.7g, 1.1당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 76.8% 및 순도 91.26%의 화합물 III-A 14.4g을 얻었다.
3i:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(9.7g, 1.1당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 79.2% 및 순도 94.07%의 화합물 III-A 14.9g을 얻었다.
3j:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(16.9g, 2당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(9.7g, 1.1당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 78.7% 및 순도 94.11%의 화합물 III-A 14.8g을 얻었다.
3k:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(25.3g, 3당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(9.7g, 1.1당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 78.2% 및 순도 93.84%의 화합물 III-A 14.7g을 얻었다.
3l:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(13.3g, 1.5당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 81.8% 및 순도 98.57%의 화합물 III-A 15.4g을 얻었다.
3m:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화옥살릴(12.6g, 1.5당량)을 적하하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(44.3g, 5당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 85.1% 및 순도 98.71%의 화합물 III-A 16.0g을 얻었다.
3n:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8g, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 사염화티타늄(25.2g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 넣고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올(100ml)을 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 72.4% 및 순도 95.43%의 화합물 III-A 13.6g을 얻었다.
3o:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 첨가 후 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매(100ml, 용매 비율 1:0.3)를 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 79.9% 및 순도 99.78%의 화합물 III-A 15.0g을 얻었다.
3p:
화합물 II-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(100ml), N,N-디메틸포름아미드(0.5g)를 250ml의 반응 병 A에 첨가하고, 교반하여 혼합하고, 이어서 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 염화티오닐(11.8, 1.5당량)을 첨가하고, 적하 후 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 온도를 유지했다. 또한, 무수 삼염화알루미늄(17.7g, 2당량)과 디클로로메탄(100ml)을 500ml의 반응 병 B에 첨가하고, 교반하여 혼합했다. 반응 병 A의 염화아실 용액을 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도에서 반응 병 B에 적하하여 옮기고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응을 수행하고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 반응 용액을 냉수로 천천히 옮겨 20℃ 아래로 제어된 온도에서 ??칭했다. 반응 용액을 15분 내지 30분 동안 교반하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 유지하고, 디클로로메탄(40ml)으로 수상을 추출하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 중탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄 층을 정제수(100ml)로 1회 세척하고, 감소된 압력 하에서 농축하여 디클로로메탄을 회수하고, 증류액이 더 이상 증발하지 않을 때, 메탄올/디클로로메탄 혼합 용매(100ml, 용매 비율 1:0.4)를 첨가하여 20℃ 내지 25℃에서 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 여과 케이크를 메탄올로 헹구고, 45℃에서 송풍 건조하여 수율 77.0% 및 순도 99.81%의 화합물 III-A 14.5g을 얻었다.
표 3
제조예 4a 내지 4c: 메틸 2-(10-하이드록실-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 (화합물 IV-A ) 및 에틸 2-(10-하이드록실-9-옥소-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 (화합물 IV-B )의 제조
4a:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(2.7g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 온도를 8시간 동안 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 생성된 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 81.5% 및 순도 96.72%의 화합물 IV-A 16.4g을 얻었다.
4b:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(2.7g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 35℃ 내지 40℃에서 6시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 생성된 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 82.5% 및 순도 98.46%의 화합물 IV-A 16.6g을 얻었다.
4c:
화합물 III-B(30.0g, 1당량), 디클로로메탄(120ml) 및 메탄올(120ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(3.8g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 35℃ 내지 40℃에서 6시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 반응 용액을 1L의 비커에 옮기고 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(180ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(60ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액(30ml)으로 1회 세척하고; 정제수(60ml)로 다시 1회 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(30.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(75ml/75ml)에 첨가하고, 20℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(300ml)를 천천히 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 79.8% 및 순도 98.77%의 화합물 IV-B 24.1g을 얻었다.
비교예 4d 내지 4l
4d:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(1.3g, 0.5당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 12시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 첨가 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 1회 세척했다. 생성된 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 아세톤(100ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 74.7% 및 순도 89.86%의 화합물 IV-A 15.0g을 얻었다.
4e:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(1.6g, 0.6당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 12시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 1회 세척했다. 생성된 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 아세톤(100ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 76.4% 및 순도 92.58%의 화합물 IV-A 15.4g을 얻었다.
4f:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(2.7g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 10시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 생성된 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 아세톤(100ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 81.4% 및 순도 94.86%의 화합물 IV-A 16.4g을 얻었다.
4g:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(2.7g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 10시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올(100ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 83.5% 및 순도 93.97%의 화합물 IV-A 17.8g을 얻었다.
4h:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(2.7g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 10시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 81.0% 및 순도 95.23%의 화합물 IV-A 16.3g을 얻었다.
4i:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소칼륨(3.8g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 10시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 결합된 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 천천히 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 80.0% 및 순도 95.28%의 화합물 IV-A 16.1g을 얻었다.
4j:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소리튬(3.8g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 15℃ 내지 20℃에서 10시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 78.7% 및 순도 94.03%의 화합물 IV-A 15.9g을 얻었다.
4k:
화합물 III-A(20.0g, 1당량), 디클로로메탄(80ml) 및 메탄올(80ml)을 500ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃에서 5분 내지 10분 동안 교반하여 용해시켜 투명한 용액을 얻고, 약 30분 이내에 수소화붕소나트륨(3.8g, 1당량)을 천천히 첨가하고, 첨가 후, 20℃ 내지 25℃에서 8시간 동안 온도를 유지하고, 이어서 -5℃ 내지 5℃로 낮추고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, 적하 후, 반응 용액을 -5℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고, 정제수(120ml)를 첨가하고, 교반하여 층으로 분리하고, 유기상을 분리하고; 수상을 디클로로메탄(40ml)으로 1회 추출하고, 디클로로메탄 상을 결합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 1회 세척하고; 정제수(40ml)로 다시 세척했다. 얻은 디클로로메탄 용액을 35℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜(-0.09Mpa) 황록색 오일(20.0g)을 얻고, 이를 메탄올/아세톤 혼합 용액(50ml/50ml)에 첨가하고, 25℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반 하에 용해 및 분산시켜 황록색 투명한 용액을 얻었다. 정제수(200ml)를 적하하여 2시간 동안 결정화하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 정제수로 세척하고, 40℃에서 어두운 곳에서 진공 건조하여 수율 81.5% 및 순도 95.86%의 화합물 IV-A 16.4g을 얻었다.
표 4
제조예 5a 내지 5g: 프라노프로펜의 제조
5a:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 79.9% 및 순도 99.62%의 조 프라노프로펜 14.3g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5b:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 60℃ 내지 65℃로 가열하여 2.5시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 80.5% 및 순도 99.27%의 조 프라노프로펜 14.4g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5c:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 70℃ 내지 75℃로 가열하여 2.5시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 79.9% 및 순도 99.48%의 조 프라노프로펜 14.3g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5d:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화칼륨(15.7g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 79.4% 및 순도 99.63%의 조 프라노프로펜 14.2g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5e:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 81.6% 및 순도 99.68%의 조 프라노프로펜 14.6g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5f:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 염산으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 81.6% 및 순도 99.67%의 조 프라노프로펜 14.6g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
5g:
화합물 IV-B(20.0g, 1당량), 염산(23.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(10.7g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 염산으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 79.5% 및 순도 99.62%의 조 프라노프로펜 13.6g을 얻었다. 프라노프로펜의 조 생성물을 메탄올로 재결정화하여 순도 99.9% 초과 및 단일 불순물 함량이 0.05% 미만인 프라노프로펜 최종 생성물을 얻었다.
비교예 5h 내지 5t
5h:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(10.6g, 1.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 50℃ 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 73.2% 및 순도 97.76%의 조 프라노프로펜 13.1g을 얻었다.
5i:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 이소프로판올 염화수소(29.0g, 13.2wt.%, 1.5당량), 이소프로판올(208ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 50℃ 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 73.2% 및 순도 97.78%의 조 프라노프로펜 13.1g을 얻었다.
5j:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(14.2g, 2당량), 및 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 50℃ 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 이어서 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 74.3% 및 순도 98.12%의 조 프라노프로펜 13.3g을 얻었다.
5k:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(17.7g, 2.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 50℃ 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 76.0% 및 순도 98.63%의 조 프라노프로펜 13.6g을 얻었다.
5l:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 50℃ 내지 55℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 76.6% 및 순도 98.77%의 조 프라노프로펜 13.7g을 얻었다.
5m:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 탄산나트륨(29.7g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 77.7% 및 순도 98.79%의 조 프라노프로펜 13.9g을 얻었다.
5n:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 탄산칼륨(38.8g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 50℃ 내지 55℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 77.1% 및 순도 98.92%의 조 프라노프로펜 13.8g을 얻었다.
5o:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 60℃ 내지 65℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 20% 아세트산 수용액으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 78.2% 및 순도 98.86%의 조 프라노프로펜 14.0g을 얻었다.
5p:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 황산으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 76.6% 및 순도 98.81%의 조 프라노프로펜 13.7g을 얻었다.
5q:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 인산으로 pH 5-6로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 77.7% 및 순도 98.64%의 조 프라노프로펜 13.9g을 얻었다.
5r:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 염산으로 pH 4-5로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 82.1% 및 순도 98.74%의 조 프라노프로펜 14.7g을 얻었다.
5s:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 염산으로 pH 6-7로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 74.3% 및 순도 99.77%의 조 프라노프로펜 13.3g을 얻었다.
5t:
화합물 IV-A(20.0g, 1당량), 염산(24.8g, 3.5당량), 이소프로판올(240ml)을 250ml의 반응 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고 80℃ 내지 85℃로 가열하여 환류 하에서 2시간 동안 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 농축하여 거품성 오일(24g)을 얻었다. 상온으로 냉각 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 수산화나트륨(11.2g, 4당량)과 정제수(40ml)로 제조한 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 40℃ 내지 45℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300ml)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(100ml)로 수상을 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 이를 10% 묽은 염산으로 pH 3-4로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 수율 약 83.8% 및 순도 98.53%의 조 프라노프로펜 15.0g을 얻었다.
표 5
실험예 1: 구조적 특성화
프라노프로펜 시료는 본 발명에서 상술한 공정에 따라 합성되었으며, 이 시료 배치의 합성 공정은 1a, 2c, 3c, 4b, 및 5a의 제조 조건에 따라 수행되었다. 프라노프로펜의 표준 제품은 중국 국가식품약품감독관리국(Chinese National Institute for Food and Drug Control)에서 직접 구매했다.
구조적 확인을 수행했다.
화합물 원소 구성:
(1) 고분해능 질량 분석법(HRMS)
장치 모델: Bruker SolariX 7.0T (FT-ICR MS).
시험 조건: ESI 이온화 모드.
시험 결과: 도 1과 같음. 시험 결과는 고분해능 질량 스펙트럼에서 준분자 이온 피크 m/z 254.081876은 [M-H]- 피크였고, 해당 원소 조성은 C15H12NO3이므로, 시료의 원소 조성은 C15H13NO3이며, 이는 분자의 자유 염기 모이어티의 원소 구성과 일치했음을 나타냈다.
(2) 적외선 스펙트럼(IR)
장치 모델: Bruker IFS-55 적외선 광도계 (2015년판 중국 약전 일반 규정 0402에 따라 수정됨).
실험 방법: KBr 태블릿 방법.
실험 결과: 측정된 데이터를 하기 표 6에 나타냈다. 표준 적외선 스펙트럼을 도 2a에 나타냈다. 시료의 적외선 스펙트럼을 도 2b에 나타냈다.
표 6: 시료의 적외선 스펙트럼 판단 데이터
분석:
a. 3427.6cm-1 에서의 흡수 피크는 -O-H 신축 진동 피크이며, 분자에 카르복실기가 존재할 수 있음을 나타낸다.
b. 2968.2cm-1, 2943.1cm-1, 2881.9cm-1 및 1465cm-1 내지 1376cm-1에서의 흡수 피크는 C-H 신축 및 굽힘 진동 피크이며, 분자에 메틸기와 메틸렌기가 존재할 수 있음을 나타낸다.
c. 1706.7cm-1 에서의 흡수 피크는 C=O 신축 진동 피크이며, 분자에 카르보닐기가 존재할 수 있음을 나타낸다.
d. 1608.6cm-1, 1584.3cm-1, 및 1499.5cm-1에서의 흡수 피크는 벤젠 고리의 C=C 신축 진동 피크이고, 767.8cm-1은 벤젠 고리의 C-H 굽힘 진동 피크이고, 804.0cm-1은 벤젠 고리의 C=C 굽힘 진동 피크이며, 분자에 벤젠 고리가 존재했음을 나타낸다.
결론: 시료의 적외선 스펙트럼에서 작용기의 흡수 피크의 위치, 피크 형태 및 강도는 프라노프로펜의 분자 구조와 일치했고; 시료의 적외선 스펙트럼은 기준 물질의 적외선 스펙트럼과 일치했으며, 일본 약전 JP17 버전의 해당 스펙트럼과 일치했다.
(3) 자외선 스펙트럼(UV)
장치 모델: 애질런트 캐리-60(Agilent cary-60) UV 분광계
용액 제조: 이 시료 0.02g을 채취하여, 1mol/L의 염산 용액에 첨가하여 용해시키고 100ml로 희석하여 모액(mother liquor)으로 한다; 상기 모액 10ml를 채취하고, 물을 첨가하여 100ml로 희석하여 중성 시험 시료로 한다.
상기 모액 10ml를 채취하고, 1mol/L의 염산 용액을 첨가하여 100ml로 희석하여 산성 시험 시료로 한다; 상기 모액 10ml를 채취하고, 1mol/L의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 100ml로 희석하여 알칼리성 시험 시료로 한다. 시험 결과를 하기 표 7 및 도 3a 내지 도 3f에 나타냈다.
표 7: 시료 및 표준 제품의 UV 측정 결과
분석: 시료의 UV 스펙트럼에서 시료의 피크 형태 및 최대 흡수 파장은 기준 물질의 피크 형태 및 최대 흡수 파장과 일치했다.
결론: 시료의 자외선 흡수는 프라노프로펜의 분자 구조와 일치했고; 시료의 자외선 스펙트럼은 기준 물질의 자외선 스펙트럼과 일치했다.
(4) 핵자기공명(NMR)
1H-NMR
장치 모델: 브루커 AV-600 핵자기공명장치.
시험 조건: 용매 DMSO-d6, TMS 내부 표준.
시험 데이터를 하기 표 8에 나타냈다.
표 8: 시료의 NMR H 스펙트럼 데이터 분석
분석:
δ12.34ppm의 단일 피크는 카르복실 수소였다.
δ7.09ppm의 1H는 벤젠 고리의 8번-위치 상의 수소였다.
δ7.16ppm의 1H는 벤젠 고리의 7번-위치 상의 수소였다.
δ7.18의 1H는 벤젠 고리의 5번-위치 상의 수소였다.
δ7.15ppm의 1H는 피리딘 고리의 3번-위치 상의 수소였다.
δ7.72ppm의 1H는 피리딘 고리의 4번-위치 상의 수소였다.
δ8.13ppm의 1H는 2번-위치 피리딘 고리 상의 수소였다.
δ4.11ppm의 2H 일중항(singlet)은 10번-위치 메틸렌 상의 수소였다.
δ3.66ppm의 1H 사중항(quartet)은 15번-위치 이소프로필 수소였고, 이는 17번-위치 메틸 수소와 결합하였고, 분열로 인한 사중항이었다.
δ1.36ppm의 3H 이중항(doublet)은 17번-위치 메틸 수소였고, 이는 15번-위치 이소프로필 수소와 결합하였고, 분열로 인한 이중항이었다.
결론: 시료의 1H-NMR 스펙트럼 데이터는 프라노프로펜의 구조와 일치했으며, 시료의 스펙트럼은 기준 물질의 스펙트럼과 일치했다.
13C-NMR
기기 모델: 브루커 AV-600 핵자기공명장치.
시험 조건: 용매 DMSO-d6, TMS 내부 표준.
시험 데이터를 하기 표 9에 나타냈다.
표 9: 시료의 NMR C 스펙트럼 데이터 분석
분석:
프라노프로펜 분자는 1개의 1차 탄소, 1개의 2차 탄소, 7개의 3차 탄소, 및 6개의 4차 탄소를 포함하여 15개의 탄소 원자를 함유하고; 13개의 수소 원자를 함유하고, 분석 결과는 하기와 같다:
1. δ175.39ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 15번-위치 및 17번-위치 탄소 상의 수소 원자와 관련되었고, 16번-위치 카르복실 탄소로 확인될 수 있었다.
2. δ157.83ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 2번-위치 및 4번-위치 상의 피리딘 고리 수소 원자 및 10번-위치 메틸렌 상의 수소 원자와 관련되었고, 11번-위치 산소 결합 피리딘 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
3. δ150.03ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 5번-위치, 7번-위치, 8번-위치 상의 벤젠 고리 수소 원자 및 10번-위치 메틸렌 탄소 상의 수소 원자와 관련되었고, 14번-위치 산소 결합 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
4. δ136.71ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 7번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소, 15번-위치 이소프로필 탄소 상의 수소, 및 17번-위치 메틸 상의 수소와 관련되었고, 6번-위치 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
5. δ120.00ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 8번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소 및 10번-위치 메틸렌 탄소 상의 수소와 관련되었고, 14번-위치 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
6. δ115.62ppm의 탄소는 4차 탄소 원자였고, 이는 HMBC 스펙트럼에서 4번-위치 피리딘 고리 탄소 상의 수소 및 10번-위치 메틸렌 탄소 상의 수소와 관련되었고, 12번-위치 피리딘 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
7. δ146.26ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 2번-위치 피리딘 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 3번-위치 및 4번-위치 피리딘 고리 탄소 원자 상의 수소 원자와 관련되었고, 2번-위치 피리딘 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
8. δ138.89ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 4번-위치 피리딘 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 2번-위치 피리딘 고리 탄소 상의 수소 및 10번-위치 메틸렌 탄소 상의 수소와 관련되었고, 4번-위치 피리딘 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
9. δ127.79ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 5번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 10번-위치 메틸렌 수소 및 15번-위치 이소프로필 수소와 관련되었고, 5번-위치 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
10. δ127.01ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 7번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 5번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소 및 15번-위치 이소프로필 수소와 관련되었고, 7번-위치 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
11. δ120.27ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 3번-위치 피리딘 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 10번-위치 메틸렌 수소와 관련되었고, 3번-위치 피리딘 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
12. δ116.41ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 8번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 수소가 없는 것과 관련되었고, 8번-위치 벤젠 고리 탄소로 확인될 수 있었다.
13. δ27.19ppm의 탄소는 3차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 15번-위치 이소프로필 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 5번-위치 및 7번-위치 벤젠 고리 탄소 상의 수소 원자와 관련되었고, 15번-위치 이소프로필 탄소로 확인될 수 있었다.
14. δ43.94ppm의 탄소는 2차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 10번-위치 메틸렌 수소와 관련되었고, 10번-위치 메틸렌 탄소로 확인될 수 있었다.
15. δ18.54ppm의 탄소는 1차 탄소 원자였고, 이는 HSQC 스펙트럼에서 17번-위치 메틸 탄소 상의 수소와 관련되었고, HMBC 스펙트럼에서 15번-위치 이소프로필 수소와 관련되었고, 17번-위치 메틸 탄소로 확인될 수 있었다.
결론: 시료의 13C-NMR 스펙트럼 데이터는 프라노프로펜의 구조와 일치했으며, 시료의 스펙트럼은 기준 물질의 스펙트럼과 일치했다.
요약:
(1) 이 시료의 IR, UV, NMR, 및 MS 측정 결과는 기준 물질의 측정 결과와 일치했고, 따라서 이들은 동일한 구조 및 동일한 결정 형태의 화합물들이었고, 즉, 이 시료는 프라노프로펜이었다.
(2) 고분해능 질량분석법에 의해 측정된 시료 m/z 295.201619는 [M-H]- 피크였고, 해당 원소 조성은 C15H12NO3이므로, 시료의 원소 조성은 C15H13NO3였고, 이는 분자의 유기 염기 모이어티의 구조와 일치했다.
(3) UV 스펙트럼은 260nm 내지 270nm에서 강한 흡수 피크를 나타냈고, IR 스펙트럼은 1591.9cm-1, 1521.1cm-1, 804.0cm-1 및 767.8cm-1에서 흡수 피크를 나타냈고, 1H-NMR 스펙트럼은 δ7.30ppm, δ7.25ppm, δ6.87ppm에서 흡수 피크를 나타냈고, 13C-NMR 스펙트럼은 δ118.14ppm, δ113.35ppm 및 δ109.91ppm에서 흡수 피크를 나타냈으며, 세 개의 치환된 벤젠 고리 구조 단편이 존재했음을 나타냈다.
(4) IR 스펙트럼의 1706.7cm-1에서의 흡수 피크와 13C-NMR 스펙트럼의 δ175.39ppm에서의 흡수 피크는 카르보닐 구조 단편의 존재를 나타냈다.
요약하면, 시료의 분자 구조는 프라노프로펜의 분자 구조와 일치했다.
실험예 2: 안정성 연구
1. 실험 시료
본 발명의 공정에 따라, 최적의 실험 조건 하에서 킬로그램 규모로 3개의 스케일업 배치들을 제조했고, 각각 20190101, 20190201, 및 20190202로 명명했다. 3개의 배치들은 독립적인 배치에서 제조된 생성물이고, 합성 공정은 1a, 2c, 3c, 4b, 및 5a의 제조 조건에 따라 수행되었으며, 이들은 메탄올로 정련 및 정제(즉, 메탄올 재결정화)하여 얻었다. 3개의 배치들의 생성물들의 순도는 각각 99.91%, 99.90% 및 99.95%였다.
2. 실험 방법
"화학 약품의 안정성 연구에 관한 기술 지침"의 관련 규정에 따라, 위의 3개의 배치들의 시료들을 채취하여 40℃ ± 2℃ 및 RH 75% ± 5%의 조건 하에서 6개월 동안 시험했다. 그리고 실험 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 및 6개월이 끝날 때, 지표 검출을 위해 시료를 채취했다.
크로마토그래피 조건:
실험은 고성능 액체 크로마토그래피(2015년판 중국 약전 일반 규정 0512)에 따라 수행되었으며, 옥타데실실란 결합 실리카겔을 필러(5㎛, 250mm×4.6mm)로서 사용하고; 0.05mol/L 과염소산나트륨 수용액-메탄올(90:10, 과염소산을 첨가하여 pH 3.2로 조정)을 이동상 A로서 사용하고, 메탄올을 이동상 B로서 사용하고, 하기 표에 따라 그래디언트 용출을 수행하고, 유속은 1.0ml/분이고, 칼럼 온도는 40℃이고, 검출 파장은 275nm였다. 용출 절차를 하기 표 10에 나타냈다.
표 10: 용출 절차
10μl의 시험 용액을 정밀하게 채취하여 액체 크로마토그래프에 주입했다. 시험 용액의 크로마토그램에 불순물 피크가 있는 경우, 단일 불순물은 0.1%를 초과하지 않아야 하며, 불순물의 합계는 0.5%를 초과하지 않아야 한다.
검출 대상 불순물은 총 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 L 및 최대 단일 불순물이며; 검출 조건은 상기와 동일하다.
불순물 A의 제조 방법: 정제수(140ml)와 수산화나트륨(14.8g)을 1000ml의 3목 플라스크에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 이어서 화합물 III-A(35g) 및 무수 메탄올(20ml)을 첨가하고, 45℃로 가열하여 2시간 동안 반응시키고, 이어서 20℃ 내지 30℃로 냉각하고, 70ml의 정제수를 첨가하여 희석하고, 반응액을 105ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 수상을 수집했다. 수상을 20% 인산 수용액으로 pH 5-6으로 조정하여 백색 고체를 침전시키고, 30분 동안 교반하고, 흡입으로 여과하고, 여과 케이크를 105ml의 물로 세척하고, 50℃에서 송풍 건조하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
불순물 C의 제조 방법: 2-클로로니코틴산(30g, 0.19mol), 4-에틸페놀(69.6g, 0.57mol) 및 무수 탄산칼륨(52.5g, 0.38mol), 요오드화제1구리(1.8g, 0.01mol) 및 N,N-디메틸포르밀(30ml)을 500ml의 3목 플라스크에 첨가하고, 100℃ 내지 110℃로 가열하여 6시간 동안 반응시키고, 30℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 이어서 120ml의 물을 첨가하여 희석하고, 2L의 플라스틱 비커에 옮기고, 30% 인산으로 pH 3-4로 조정하고, 흡입으로 여과하고, 여과 케이크를 석유 에테르로 헹궜다. 여과 케이크를 100ml의 물에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7-8로 조정하고, 흡입으로 여과하고, 여과액을 수집하고, 30% 인산으로 pH 3-4로 조정하고, 흡입으로 여과하고, 여과 케이크를 건조시켰다.
37g의 고체를 채취하여 1000ml의 3목 플라스크에 첨가하고, 125g의 폴리인산을 첨가하고, 120℃ 내지 130℃로 가열하여 4시간 동안 반응시키고, 이어서 20℃ 내지 30℃로 냉각하고, 600ml의 물을 첨가하고, 흡입 여과 후 여과 케이크를 200ml의 물로 세척하고, 얻은 여과 케이크를 60℃에서 송풍 건조하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
불순물 D의 제조 방법: 프라노프로펜(15g), N,N-디메틸포름아미드(4.5ml) 및 무수 메탄올(90ml)을 250ml의 3목 플라스크에 첨가하고, 시스템을 현탁시켰다. 디클로로메탄(20ml) 내의 염화티오닐 용액(8.4g)을 적하하고, 적하 반응 후 20℃ 내지 30℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 시스템을 500ml의 단일 목 병에 옮기고, 명백한 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 55℃의 수욕에서 감소된 압력 하에서 농축하고, 생성된 농축액을 150ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7-8로 조정하고, 10분 동안 교반하고, 방치하여 액체 분리되도록 했다. 유기상을 각각 100ml의 포화 중탄산나트륨 수용액과 100ml의 포화 염수로 세척했다. 유기상을 명백한 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 45℃의 수욕에서 감소된 압력 하에서 농축하여 백색 고체를 얻고, 이것에 100ml의 n-헥산을 첨가하여 30분 동안 교반하고, 흡입으로 여과하고, 여과 케이크를 40℃에서 진공 건조하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
불순물 L의 제조 방법: THF(150ml)와 화합물 IV-A(25g)를 500ml의 단일 목 병에 첨가하고, 투명해질 때까지 용해시키고, 이어서 아세톤(30.7g)을 첨가하고 교반하여 무색 용액을 얻었다. 삼염화알루미늄(23.5g)을 배치에 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 담황색 용액을 얻고, 이를 4시간 동안 반응시키고, 명백한 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 45℃에서 압력 하에서 농축하고, 이어서 농축액을 100ml의 물에 따르고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 2-3으로 조정하고, 100ml의 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 결합하여 50ml의 물로 세척하고, 유기상을 채취하여 명백한 증류액이 증류 제거되지 않을 때까지 45℃에서 감소된 압력 하에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 생성물을 얻었다. 얻은 생성물(25g), 메탄올(125ml), 물(12.5ml) 및 수산화나트륨(9.2g)을 교반하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500ml의 비커에 옮기고, 정제수(300g)를 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트(90g)로 수상을 각각 4회 추출하고, 수상을 분리한 후, 20% 아세트산 수용액으로 pH 약 5.8로 조정하고, 백색 분말 고체를 서서히 침전시켰다. 여과 후 여과 케이크를 정제수와 차가운 메탄올로 차례로 헹구고, 40℃에서 진공 건조하여 목적으로 하는 생성물을 얻었다.
시험 용액의 제조: 이 생성물 50mg을 채취하고, 용매(아세토니트릴-물=1:1)에 용해하고 50ml로 희석하여 시험 용액을 얻었다.
혼합 불순물의 대조 원액: 각 불순물 A, C, D, 및 L의 10.0mg을 각각 계량하고, 10.0ml의 메스 플라스크에 각각 첨가하고, 이어서 메탄올을 첨가하여 용해 및 희석하여 표시하고, 상기 각 용액들의 1.0ml를 채취하여 100.0ml의 메스 플라스크에 첨가하고, 이어서 용매를 첨가하여 희석하고 표시하여 불순물의 대조 원액을 얻는다.
혼합 불순물의 대조 용액: 시험 용액 1.0ml를 정확하게 채취하고, 용매를 첨가하여 100.0ml로 희석하고; 상기 용액 1.0ml를 정확하게 채취하고, 혼합 불순물의 대조 원액 1.0ml를 첨가하고, 10.0ml로 용매를 첨가하여 혼합 불순물의 대조 용액을 얻었다.
시스템 적합 용액의 제조: 혼합 불순물의 대조 원액 1.0ml를 정확하게 채취하고, 시험 용액을 첨가하여 10ml로 희석하여 시스템 적합 용액을 얻는다.
대조 용액 제조: 시험 용액 1.0ml를 채취하고, 용매를 첨가하여 10.0ml로 희석하고, 상기 용액 1.0ml를 채취하고, 용매를 첨가하여 100.0ml로 희석하여 대조 용액을 얻는다.
3. 실험 결과
실험 결과를 하기 표 11에 나타냈다.
표 11
참고: 최대 단일 불순물은 일반적으로 공지되지 않은 최대 단일 불순물을 지칭하며, 공지된 불순물은 불순물 코드로 직접 표현했다.
결과는 본 발명에 의해 제조된 3개 배치들의 생성물들의 품질이 안정적이고 신뢰할 수 있음을 나타냈다.
본 발명의 구체적인 구현예들을 상세히 설명했지만, 통상의 기술자는 개시된 모든 교시들에 기초하여 이러한 세부 사항에 다양한 수정 및 치환이 이루어질 수 있으며, 이러한 변경들은 모두 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 청구범위 및 그것의 임의의 균등물들에 의해 제공된다.

Claims (89)

  1. 프라노프로펜(pranoprofen) 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법으로서,
    하기를 제조하는 단계를 포함하는, 방법:
    화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
    화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
    화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및/또는
    화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,

    여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    ① 화학식 A로 표시되는 화합물과 화학식 B로 표시되는 화합물을 출발 물질로 사용하고, 요오드화제1구리(cuprous iodide)의 존재 하에 울만(Ullmann) 축합 반응을 수행하여 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    ② 산과 요오도벤젠디아세테이트의 작용 하에, 트리메틸 오르쏘포르메이트(trimethyl orthoformate)에서 재배열 반응을 수행하여 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    ③ 할로겐화를 거쳐 염화아실을 형성하고, 이어서 루이스산의 작용 하에 분자 내 고리 폐쇄를 수행하여 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    ④ 수소화붕소 환원을 거쳐 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
    ⑤ 최종적으로, "원팟법(one-pot method)"을 통해 이소프로판올 염화수소 환원, 알칼리 가수분해, 및 후처리 산성화를 거쳐 프라노프로펜을 얻는 단계;
    여기서, 상기 화학식 A 화합물과 상기 화학식 B 화합물의 구조식들은 하기와 같고:

    여기서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이며, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고;

    여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  3. 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제조하는 방법으로서,
    화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 프라노프로펜을 제조하는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    (1) 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 화학식 V로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 화학식 V로 표시되는 화합물로부터 프라노프로펜을 제조하는 단계;

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 IV로 표시되는 화합물은 메틸 2-(10-하이드록실-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트, 에틸 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 또는 프로필 2-(10-하이드록시-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트인, 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물은 환원제와 반응하여 상기 화학식 V로 표시되는 화합물을 얻고;
    바람직하게는, 상기 환원제는 이소프로판올 염화수소 및 이소프로판올 염산염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고;
    바람직하게는, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 상기 환원제의 몰비는 1:(1.5-3.5)이고, 바람직하게는 1:(2.5-3.5)이고, 예컨대 1:2.5, 1:3 또는 1:3.5인, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 상기 유기 용매는 이소프로판올인, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 반응 온도는 50℃ 내지 90℃이고, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 60℃ 내지 70℃, 70℃ 내지 80℃ 또는 65℃ 내지 75℃인, 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 반응 시간은 적어도 0.5시간, 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 적어도 2시간, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 2시간 내지 6시간, 2시간 내지 4시간, 2시간 내지 3시간인, 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 화학식 V로 표시되는 화합물은 염기와 반응하여 프라노프로펜을 제조하고;
    바람직하게는, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 반응 온도는 40℃ 내지 75℃이고, 바람직하게는 40℃ 내지 55℃, 40℃ 내지 50℃, 45℃ 내지 55℃, 40℃ 내지 45℃, 45℃ 내지 50℃, 또는 50℃ 내지 55℃인, 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 반응 시간은 적어도 0.5시간, 적어도 1시간, 적어도 1.5시간, 0.5시간 내지 10시간, 1시간 내지 8시간, 1.5시간 내지 6시간, 1.5시간 내지 4시간, 1.5시간 내지 3시간 또는 1.5시간 내지 2.5시간인, 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 더 포함하고,
    (3) 상기 반응 시스템에서 프라노프로펜(화학식 0으로 표시되는 화합물)을 분리하는 단계;
    바람직하게는, 단계 (3)은,
    정제수를 상기 반응 시스템에 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 상기 수상을 추출하는 것;
    상기 수상을 수집하고 산으로 pH 2-7로 조정하고(바람직하게는, 20% 묽은 산 용액으로 조정함), 서서히 고체를 침전시키는 것;
    여과 후, 상기 여과 케이크를 정제수 및 메탄올로 차례로 세척하고, 진공에서 건조하여 조(crude) 프라노프로펜을 얻는 것; 및
    정련된 프라노프로펜을 메탄올로부터 재결정화하여 얻는 것(바람직하게는 8배 내지 12배 부피의, 예컨대 10배 부피의, 메탄올을 사용하여 환류 하에서 재결정화를 수행함)
    을 포함하는, 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (3)에서, 상기 pH는 바람직하게는 5 내지 7이고, 보다 바람직하게는 5.5 내지 6.5이고, 특히 바람직하게는 5.8 내지 6.2인, 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (3)에서, 상기 산은 아세트산, 인산, 염산 및 황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 아세트산 및/또는 염산인, 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 V로 표시되는 화합물을 분리하는 단계를 포함하지 않는, 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 상기 환원제 및 이소프로판올을 반응 용기에 첨가하고, 교반하여 50℃ 내지 90℃로 가열하고, 2시간 내지 4시간 동안 온도를 유지하여 반응시키고, 55℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시키고, 상온으로 냉각시키고 메탄올을 첨가하고(메탄올을 용매로서 사용함), 이어서 알칼리수를 첨가하고(또는 알칼리수를 첨가하고, 이어서 상온으로 냉각시키고 메탄올을 첨가함), 2시간 동안 40℃ 내지 75℃에서 반응시키는 단계;
    정제수를 상기 반응 용액에 첨가하고, 이어서 에틸아세테이트로 상기 수상을 추출하고, 상기 수상을 수집하여 20% 묽은 산 용액으로 pH 2-7로 조정하고, 고체를 서서히 침전시키는 단계;
    여과 후, 상기 여과 케이크를 정제수 및 메탄올로 차례로 세척하는 단계;
    진공 건조를 수행하여 조 생성물을 얻고, 이를 메탄올 재결정화로 정련하여 프라노프로펜을 얻는 단계.
  18. 프라노프로펜 및 불순물을 포함하는 조성물로서,
    질량 백분율에 따르면, 상기 조성물 내의 상기 불순물의 함량은 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.25% 이하, 0.24% 이하, 0.23% 이하, 0.22% 이하, 0.21% 이하, 0.20% 이하, 0.19% 이하, 0.18% 이하, 0.17 % 이하, 0.16% 이하, 0.15% 이하, 0.14% 이하, 0.13% 이하, 0.12% 이하, 0.11% 이하, 0.10% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    질량 백분율에 따르면, 상기 조성물 중의 프라노프로펜의 함량은 99% 이상, 99.1% 이상, 99.2% 이상, 99.3% 이상, 99.4% 이상, 99.5% 이상, 99.6% 이상, 99.7% 이상, 99.8% 이상, 99.9% 이상, 99.91% 이상, 99.92 % 이상, 99.93% 이상, 99.94% 이상, 99.95% 이상, 99.96% 이상, 99.97% 이상, 99.98% 이상, 또는 99.99% 이상인, 조성물.
  20. 제18항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불순물의 함량은 0보다 큰, 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 프라노프로펜 및 상기 불순물로 이루어지는, 조성물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불순물은 총 불순물 또는 최대 단일 불순물인, 조성물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불순물은 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및 불순물 L로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 1종, 임의의 2종, 임의의 3종 또는 임의의 4종으로 이루어지거나 또는 포함하는, 조성물:
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 총 불순물의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하인, 조성물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 또는 불순물 L의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 또는 0.005% 이하인, 조성물.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    가속 실험 1개월, 2개월 또는 3개월 후, 상기 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량은 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07 % 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이고,
    바람직하게는, 상기 가속 실험은 "화학의약품의 안정성 연구를 위한 기술지침"의 규정에 따라 40℃±2℃ 및 RH75%±5%의 조건 하에서 수행되는, 조성물.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    가속 실험 6개월 후, 상기 총 불순물, 최대 단일 불순물, 불순물 A, 불순물 C, 불순물 D 및/또는 불순물 L의 함량은 0.5% 이하, 0.45% 이하, 0.4% 이하, 0.35% 이하, 0.3% 이하, 0.25% 이하, 0.2% 이하, 0.15% 이하, 0.12% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 또는 0.01% 이하이고,
    바람직하게는, 상기 가속 실험은 "화학의약품의 안정성 연구를 위한 기술지침"의 규정에 따라 40℃±2℃ 및 RH75%±5%의 조건 하에서 수행되는, 조성물.
  28. 약제학적 제제로서,
    제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 상기 조성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 제제.
  29. 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리 방법으로서,
    프라노프로펜 함량 및/또는 내부의 불순물 함량을 검출하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 프라노프로펜 제품은 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 상기 조성물 또는 제28항에 따른 상기 약제학적 제제이며; 바람직하게는, 상기 방법은 고성능 액체 크로마토그래피인, 방법.
  30. 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리에 있어서 하기의 불순물들 또는 불순물들의 조합들의 용도로서,
    불순물 L,
    불순물 L 및 불순물 A,
    불순물 L 및 불순물 C,
    불순물 L 및 불순물 D,
    불순물 L, 불순물 A 및 불순물 C,
    불순물 L, 불순물 A 및 불순물 D,
    불순물 L, 불순물 C 및 불순물 D,
    또는
    불순물 L, 불순물 A, 불순물 C 및 불순물 D;

    ;
    바람직하게는, 상기 프라노프로펜 제품은 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 상기 조성물 또는 제28항에 따른 상기 약제학적 제제인, 용도.
  31. 프라노프로펜 제품의 품질 검사 또는 품질 관리에 있어서 하기의 불순물들 또는 불순물들의 조합들의 용도로서,
    불순물 L,
    불순물 L 및 불순물 A,
    불순물 L 및 불순물 C,
    불순물 L 및 불순물 D,
    불순물 L, 불순물 A 및 불순물 C,
    불순물 L, 불순물 A 및 불순물 D,
    불순물 L, 불순물 C 및 불순물 D,
    또는
    불순물 L, 불순물 A, 불순물 C 및 불순물 D;

    ;
    바람직하게는, 상기 프라노프로펜 제품은 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 상기 조성물 또는 제28항에 따른 상기 약제학적 제제인, 용도.
  32. 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

    여기서, R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  33. 제32항에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 A로 표시되는 화합물과 화학식 B로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서,
    X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고;
    R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 2-클로로니코틴산, 2-브로모니코틴산 및 2-요오도니코틴산으로 이루어지는 군에서 선택되는, 제조 방법.
  35. 제33항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 B로 표시되는 화합물은 4-하이드록시프로피오페논, 4-하이드록시부티로페논 및 4-하이드록시발레로페논으로 이루어지는 군에서 선택되는, 제조 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시스템의 온도는 60℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃이고, 보다 바람직하게는 95℃ 내지 120℃, 95℃ 내지 110℃, 105℃ 내지 120℃, 105℃ 내지 115℃, 110℃ 내지 120℃, 95℃ 내지 105℃, 또는 105℃ 내지 110℃인, 제조 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 1시간 내지 10시간, 2시간 내지 8시간, 3시간 내지 7시간, 또는 4시간 내지 6시간인, 제조 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 상기 화학식 B로 표시되는 화합물과 반응 용매로서 유기 용매에서 반응하고, 바람직하게는, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드이고; 보다 바람직하게는, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드인, 제조 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 상기 화학식 B로 표시되는 화합물과 촉매의 작용 하에 반응하고, 바람직하게는, 상기 촉매는 요오드화제1구리인, 제조 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시스템은, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 산 결합제를 더 포함하는, 제조 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    몰비 계산에 따르면, 상기 화학식 A 화합물:상기 화학식 B 화합물:상기 촉매:상기 산 결합제는 1:(1-5):(0.05-1):(1-4)이고, 바람직하게는 1:(1-3):(0.05-0.1):(1-2)인, 제조 방법.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 상기 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하고, 바람직하게는, 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    상기 반응 시스템을 냉각(예를 들면, 50℃ 이하로)하고, 이어서 물을 첨가하고, pH 3-4로 산성화하고, 상기 침전된 고체를 수집하고, 물을 첨가하여 분산시키고, pH 7-7.5가 되도록 조정하고, 여과하여 고체를 제거하고, 상기 여과액을 pH 3-4로 산성화하고, 상기 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 화학식 A로 표시되는 화합물, 요오드화제1구리 및 상기 반응 용매를 반응 용기에 첨가하고, 60℃ 내지 150℃의 온도를 갖도록 제어하고, 상기 산 결합제 및 상기 화학식 B로 표시되는 화합물을 배치에 첨가하고, 60℃ 내지 150℃로 제어된 온도에서 2시간 내지 8시간 동안 반응시키는 단계;
    상기 반응 용액을 냉각시키고, 이어서 물을 첨가하고, pH 3-4로 산성화하고, 상기 침전된 고체를 수집하고, 물을 첨가하여 분산시키고, pH 7-7.5로 조정하고(바람직하게는, 중탄산나트륨으로 조정함), 여과하여 고체를 제거하고, 상기 여과액을 pH 3-4로 산성화하고, 상기 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  44. 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 제32항에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도로서,
    바람직하게는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 용도.
  45. 제32항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로서,
    이는 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 사용되고; 바람직하게는, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  46. 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  47. 제46항에 따른 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 I로 표시되는 화합물과 화학식 C로 표시되는 화합물 및 화학식 D로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서,
    R은 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R은 C2-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸과 같은 C2-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R은 R1보다 탄소 원자를 하나 더 가짐.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 바람직하게는 2-[4-(1-옥소프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 2-[4-(1-옥소부틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산 또는 2-[4-(1-옥소펜틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산이고, 보다 바람직하게는 2-[4-(1-옥소프로필)페녹시]-3-피리딘카르복시산인, 제조 방법.
  49. 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시스템의 온도는 -5℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 -5℃ 내지 20℃이고, 보다 바람직하게는 -5℃ 내지 15℃, -5℃ 내지 10℃, -5℃ 내지 5℃, 5℃ 내지 20℃, 5℃ 내지 15℃, 5℃ 내지 10℃, 10℃ 내지 20℃, 10℃ 내지 15℃, 또는 15℃ 내지 20℃인, 제조 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 또는 0.8시간 내지 1.2시간인, 제조 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 상기 화학식 C로 표시되는 화합물과 반응 용매로서 유기 용매에서 반응하고, 바람직하게는, 상기 유기 용매는 트리메틸 오르쏘포르메이트인, 제조 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 상기 화학식 C로 표시되는 화합물과 촉매의 작용 하에 반응하고, 바람직하게는, 상기 촉매는 산이고, 바람직하게는, 상기 산은 농축 황산, 염산, 인산 및 아세트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 농축 황산인, 제조 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    몰비 계산에 따르면, 상기 화학식 I 화합물:상기 요오도벤젠디아세테이트:상기 산은 1:(1-3):(1-4)이고, 바람직하게는 1:(1-2):(1-3)인, 제조 방법.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 상기 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하고, 바람직하게는, 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
    상기 반응 시스템에 알칼리성 용액(예를 들면, 중탄산나트륨 수용액)을 첨가하여 중화시키고, 유기 용매(바람직하게는 디클로로메탄)로 추출하고, 상기 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 이어서 상기 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 트리에틸 오르쏘포르메이트를 반응 용기에 첨가하고, 상기 산 용액을 천천히 첨가하고, 반응 온도가 -5℃ 내지 30℃가 되도록 제어하는 단계;
    요오도벤젠디아세테이트를 천천히 첨가하고, 반응 온도가 -5℃ 내지 30℃가 되도록 제어하는 단계;
    상기 산 용액을 천천히 첨가하고, 반응 온도가 -5℃ 내지 30℃가 되도록 제어하는 단계;
    상기 반응은 0.5시간 내지 2시간 동안 온도를 유지하여 수행되고, 이어서 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출 후 상기 수상을 유지하고, pH 3-4로 산성화하고, 상기 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 상기 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  56. 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 제46항에 따른 상기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도로서,
    바람직하게는, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 용도.
  57. 제46항에 있어서,
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로서,
    이는 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 사용되고; 바람직하게는, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  58. 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 II로 표시되는 화합물로부터 화학식 III로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  59. 제58항에 있어서,
    하기에 도시된 바와 같이, 하기 반응들을 포함하고:

    바람직하게는, 상기 괄호 안에 도시된 생성물은 분리되지 않고; 바람직하게는, 이는 후속 반응에 직접적으로 사용되는, 제조 방법.
  60. 제58항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 바람직하게는 2-[4-(2-메톡실-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산, 2-[4-(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산 또는 2-[4-(2-프로폭시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산이고; 보다 바람직하게는 2-[4-(2-메톡시-1-메틸-2-옥소에틸)페녹시]-3-피리딘카르복시산인, 제조 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    (1) 화학식 II로 표시되는 화합물을 아실화제와 반응시켜 반응 생성물을 얻는 단계,
    (2) 루이스산의 작용 하에서 단계 (1)의 상기 반응 생성물로부터 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 생성하고;
    바람직하게는, 하기 단계를 더 포함하는 단계:
    (3) 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 분리하고; 바람직하게는, 단계 (2)에서 얻은 상기 반응 생성물을 20℃ 아래로 냉각하고(예를 들면, 냉수를 첨가하여 ??칭함), pH를 조정하고, 감소된 압력 하에서 상기 용매를 제거하여 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 20℃, 또는 20℃ 내지 25℃인, 제조 방법.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 또는 0.8시간 내지 1.2시간인, 제조 방법.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)은 하기 단계를 더 포함하는, 제조 방법:
    상기 생성된 반응 생성물을 -10℃ 내지 0℃로 냉각하는 단계.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 반응 온도는 10℃ 내지 30℃이고, 바람직하게는 15℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 20℃, 또는 20℃ 내지 25℃인, 제조 방법.
  66. 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 반응 시간은 적어도 0.2시간, 적어도 0.4시간, 적어도 0.6시간, 적어도 0.8시간, 적어도 0.9시간, 적어도 1시간, 0.2시간 내지 2시간, 0.4시간 내지 1.6시간, 0.6시간 내지 1.4시간, 0.8시간 내지 1.2시간, 또는 1시간 내지 1.5시간인, 제조 방법.
  67. 제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 아실화제는 염화옥살릴 및 염화티오닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 제조 방법.
  68. 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 상기 루이스산은 촉매이고; 바람직하게는, 상기 루이스산은 무수 삼염화알루미늄 및 사염화티타늄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 제조 방법.
  69. 제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (1) 및/또는 단계 (2)의 상기 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 상기 유기 용매는 디클로로메탄 및/또는 N,N-디메틸포름아미드인, 제조 방법.
  70. 제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 아실화제의 몰비는 (1:1) 내지 (1:5)이고, 바람직하게는 1:(1.5-3)이고, 특히 바람직하게는 1:2.5인, 제조 방법.
  71. 제58항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물과 염화옥살릴의 몰비는 (1:1) 내지 (1:5)이고, 바람직하게는 1:(1.5-3)이고, 특히 바람직하게는 1:2.5인, 제조 방법.
  72. 제58항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (3)은 하기 작업들을 포함하는, 제조 방법:
    단계 (2)의 상기 반응 생성물에 냉수를 첨가하여 상기 반응을 ??칭하고, 상기 유기상을 분리하고, pH 7-8로 조정하고(예를 들면, 탄산나트륨 용액으로), 이어서 상기 유기상을 분리하고; 상기 증류액이 더 이상 증류하지 않을 때까지 감소된 압력 하에서 상기 유기상을 농축하고, 이어서 메탄올 또는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매를 첨가하여 3시간 내지 8시간(바람직하게는 5시간 내지 6시간) 동안 고해(beating)하고, 여과 후 상기 여과 잔류물을 메탄올로 헹구고, 건조하여 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻고; 본 발명의 일부 구현예에서, 메탄올과 디클로로메탄의 부피 비율은 1:(0-0.4)이고, 바람직하게는 1:(0.1-0.2)임.
  73. 제58항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 화학식 II로 표시되는 화합물, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 제1 반응 용기에 첨가하고, 혼합 및 교반하고, 15℃ 내지 25℃의 온도에서 아실화 시약을 첨가하고, 0.5시간 내지 2시간 동안 온도를 유지하여 반응시키고, 이어서 -10℃ 내지 0℃로 냉각하여 추후에 사용하는 단계;
    상기 루이스산과 디클로로메탄을 제2 반응 용기에 첨가하고, 고르게 교반하고, 15℃ 내지 25℃로 제어된 온도 하에서 상기 제1 반응 용기의 용액을 첨가하고, 1시간 내지 1.5시간 동안 온도를 유지하여 반응시키고, 20℃ 아래로 제어된 온도 하에서 냉수를 천천히 첨가하여 ??칭하는 단계;
    상기 유기상은 유지되고, 탄산나트륨 용액으로 pH 7-8로 조정되고, 액체 분리를 거친 다음, 감소된 압력 하에서 상기 유기상이 농축되는 단계;
    상기 증류액이 더 이상 증류되지 않으면, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매를 첨가하여 5시간 내지 6시간 동안 고해하고, 여과 후 상기 여과 잔류물을 메탄올로 헹구고, 건조하여 상기 화학식 III로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  74. 제58항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 III로 표시되는 얻은 화합물에서, 하기 세 개의 화합물들 각각의 함량은 0.1% 이하이고, 바람직하게는 0.05% 이하인, 제조 방법:

    여기서, R1은 독립적으로 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  75. 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도로서,

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    바람직하게는, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 제58항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 용도.
  76. 화학식 III로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로서,
    이는 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 사용되며;

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    바람직하게는, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 제58항 내지 제74항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  77. 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  78. 제77항에 따른 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    상기 화학식 III로 표시되는 화합물로부터 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법:

    여기서, R1은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 바람직하게는, R1은 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1-C3 직쇄 또는 분지쇄 알킬임.
  79. 제78항에 있어서,
    상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 메틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트, 에틸 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트 또는 프로필 2-(10-옥소-9-옥사-1-아잔트라센-6-일)프로피오네이트인, 제조 방법.
  80. 제78항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 환원제와 반응하여 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 제조하고; 바람직하게는, 상기 환원제는 수소화붕소이고, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨인, 제조 방법.
  81. 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 온도는 20℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 30℃ 내지 40℃, 30℃ 내지 35℃, 또는 35℃ 내지 40℃인, 제조 방법.
  82. 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 시간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 1시간 내지 100시간, 2시간 내지 50시간, 3시간 내지 40시간, 4시간 내지 30시간, 5시간 내지 25시간, 또는 6시간 내지 20시간인, 제조 방법.
  83. 제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응은 반응 용매로서 유기 용매에서 수행되고, 바람직하게는, 상기 유기 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매이고; 바람직하게는, 디클로로메탄과 메탄올의 몰비는 1:(2.11-3.16)이고, 바람직하게는 1:2.11이고;
    바람직하게는, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물의 질량(g):상기 혼합 용매의 부피(mL)는 1:(5-15)이고, 바람직하게는 1:(8-10)인, 제조 방법.
  84. 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 III에 의해 표시되는 화합물과 상기 환원제의 몰비는 (1:0.8) 내지 (1:1.2)이고, 바람직하게는 1:0.9-1.1인, 제조 방법.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 상기 반응 시스템으로부터 분리하는 단계를 더 포함하고; 바람직하게는, 하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 반응 생성물을 -10℃ 내지 10℃로 냉각하고, pH 5.5-6.5로 조정하고; 바람직하게는, 희석된 산 용액(예를 들면, 30% 아세트산 수용액)을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하는 단계;
    -10℃ 내지 10℃에서 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반을 수행하고, 이어서 정제수를 첨가하고, 상기 유기상을 수집하고, 포화 중탄산나트륨과 정제수로 차례로 세척하는 단계;
    상기 세척한 유기상을 40℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜 황록색 오일을 얻는 단계;
    결정화 용매를 첨가하고 20℃ 내지 40℃에서 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반하는 단계; 및
    정제수를 천천히 적하하고, 상기 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  86. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결정화 용매는 메탄올 수용액(바람직하게는, 메탄올:물은 1:2임), 아세톤 수용액(바람직하게는, 아세톤:물은 1:2임), 및 메탄올, 아세톤 및 물의 혼합물(바람직하게는, 메탄올:아세톤:물은 1:1.5:5임)로 이루어지는 군에서 선택되고;
    바람직하게는, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물의 질량(g):상기 결정화 용매의 부피(mL)는 1:5인, 제조 방법.
  87. 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계들을 포함하는, 제조 방법:
    상기 화학식 III로 표시되는 화합물, 디클로로메탄 및 메탄올을 반응 용기에 첨가하고, 15℃ 내지 30℃의 온도에서 교반하여 용해시키는 단계;
    상기 수소화붕소를 천천히 첨가하고, 20℃ 내지 40℃로 제어된 온도에서 6시간 내지 20시간 동안 반응시키고, 이어서 -10℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 30% 아세트산 수용액을 pH 5.5-6.5까지 천천히 적하하고, -10℃ 내지 10℃로 제어된 온도에서 5분 내지 30분(바람직하게는 15분) 동안 교반하고, 정제수를 첨가하고, 상기 유기상을 수집하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 정제수로 다시 세척하는 단계;
    상기 유기상을 40℃에서 감소된 압력 하에서 농축하여 건조시켜 황록색 오일을 얻는 단계;
    메탄올/아세톤의 혼합 용액을 첨가하고, 20℃ 내지 40℃에서 15분 동안 교반하여 분산시키는 단계;
    정제수를 천천히 적하하여 1시간 내지 5시간(바람직하게는, 2시간) 동안 결정화하고, 상기 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
  88. 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 있어서 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 용도로서,
    바람직하게는, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물은 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 용도.
  89. 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르로서,
    이는 프라노프로펜 또는 프라노프로펜의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 제조에 사용되고; 바람직하게는, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물은 제78항 내지 제87항 중 어느 한 항에 따른 상기 제조 방법에 의해 제조되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
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