JPH03145484A - 置換ジベンゾフラン及びその利用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２．８−置換ジベンゾフラン、これを含有する
組成物及びロイコトリエンＢ４の作用を抑制するための
当該組成物を利用する方法に係わる。

［従来の技術］ ロイコトリエンＢ　　（ＬＴＢ４）はリポキシゲナーゼ
経路によるアラキドン酸の代謝生成物であり、好中球、
マクロファージ、肥満細胞、上皮細胞などのような種々
の炎症性細胞によって生成される。ＬＴＢ４の構造は下
記の通り： 細胞レベルでは、ＬＴＢ４が放出されると特に好中球に
おいて白血球の凝集及び運動（ケモキネシス及び化学走
性）を誘発する。白血球の機能に対するＬＴＢ４の他の
生物学的作用として、リゾチーム酵素の放出、表面Ｃ３
ｂ受容体の圧出、血白球内ｃＧＭＰレベルの上昇などが
ある。また、ＬＴＢ４が試験管内免疫反応のリンパ球成
分を調整できるとの所見も得られている。これを裏付け
る現象として、促進する誘発因子及び抑制する細胞毒性
Ｔリンパ球の増殖をそれぞれ抑止及び促進するＬＴＢ４
の作用と、単球及びリンパ球生成の転形がある。

ＬＴＢ４の作用はこの分子と作用を受ける細胞の膜に存
在する特殊受容体との相互作用によって仲介される。

全身的には、静脈内投与されるとＬＴＢ４は好中球を減
少させる。細胞レベルでは、ＬＴＢ４を眼内注入すると
好中球の蓄積が観察され、ラビット及びヒトに注射する
と血漿滲出を伴なう好中球蓄積が観察される。

白血球に対する化学的誘引剤としての作用に鑑み、ＬＴ
Ｂ４は乾癬、関節炎、通風、ノウ胞性線維症、炎症性腸
疾患及び微小肺塞栓症候群などのような種々の炎症状態
の原因と関連づけられている。事実、白血球の浸潤を特
投与する症状における仲介物質としてのＬＴＢ４の重要
性を推測することができる。

ＬＴＢ４とその受容体との相互作用拮抗剤が上記炎症状
態や免疫系障害の治療に利用されている。

［発明の概要］ 本発明は下記−数式で表わされる２、８−置換ジベンゾ
フランをベースとする新しい種類の化合物に係わる。

この新規化合物はＬＴＢ４と細胞受容体の特殊な相互作
用によって仲介されると考えられるある種の細胞反応を
抑制することが立証されている。

式（Ａ）の化合物を含有する薬剤及びこの薬剤を利用す
る治療方法も本発明の範囲に含まれる。

［詳細な説明コ 本発明の新規化合物は式（Ａ）で表わされる２゜８−置
換ジベンゾフランジオールである。

式（Ａ）において、 ｎは好ましくはｔ乃至５の整数、 Ｒ１は、（直鎖、分枝または環式）アルキル；フェニル
；　（オルト−、パラ−、メタ−のＦ、　　Ｃ１、Ｂｒ
、Ｉ、−ＣＦ３．−０ＣＨ３，アルキル。

−ＣＮ、−ＮＨ、−ＣＯＮＨ２またはＮｏ、、。

及びジー及びトリー置換フェニルのような）置換フェニ
ル；ｎ＝１乃至５または５以上であり、フェニル環も置
換置を含むことのできるＰｈ（ＣＨ−ルまたはアラルキ
ルであるとしてＣ０２Ｒ”）；アルカノエート塩（例え
ば、ＣＯ２Ｎ　ａまたは４またはＲ５が他のＲ４置換基
の１つであるか、またはＲ４及びＲ５がテトラシル、−
（ＣＨ２）５　　またはＸがＯ，Ｓ、ＮＲ６（Ｒ６＝Ｈ
，アルキル、アリールまたは置換アリール）であるとし
て（−ＣＨ２ＣＨ２）２Ｘのような環を構成する）とし
てＣ（Ｏ）ＮＲ’　Ｒ５）；エーテル（ＯＲ）；チオエ
ーテル（ＳＲ）、スルホキシド（ＳＯＲ）、スルホン（
ＳＯ２Ｒ）；スルフィン酸（ＳＯ２Ｈ）；スルホン酸（
Ｓｏ３Ｈ）；チオ酸（Ｏ８０２Ｈ，０８Ｏ３Ｈなど）の
半エステル；またはこの半エステルから誘導されるスル
ホンアミドである。

本発明の代表的な化合物を調製するための４通りの合成
フローを以下に示す。これらの化合物■ において、Ｒはベンジル（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、Ｒ２及び
ｎは代表的化合物を表■に示すと共に、合成フローにも
示した通りである。

表■にはその番号を記入しなかったフローＩ−■に示す
化合物は新規の置換ジベンゾフランの製造に際して有用
な中間生成物である。

フローＩ 八、ｎ”　　ｌ、　　Ｒ１−Ｃ１１２Ｃ６！１５ＬＩＲ
２−０）１ １２　　　雪Ｎ（ＣＨ３）２ Ｔ　−ＳＬ　＋ＣＩ＋３＋　２Ｃ（ＣＪＩ　３フローＩ
Ｉ。

八、ｎ　−２，Ｒ”　ｍ　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ｆａｎｄ　２
５．　　八、　　ｎ　−：ｌｌＴ　−Ｓｉ（ＣＨ３１２
ＣｆＣＪ１３ ７０−Ｉｆｆ＋ 八、　　ｎ　−３，Ｒ”　−Ｃ１１２Ｃ６１（５〒−５
ｉ（ＣＨ３＋２１＋ｔｃ−Ｉ′＋３＋３フローエＶ： 八、　　ｎ　−４，Ｒ１−Ｃｌ１２Ｃ６１１５Ｔ沁Ｓ工
ＩＣ１１３１２Ｃ（ＣＪｌ　３フロー１−ｒＶに示した
合成に関して以下に概説する。

“ジベンゾフランの臭素置換”　（Ｒｅｃｙｔｒａｖ、
Ｃｈｉｍ、　　１９４８．　６７、１７５　Ｈに発表さ
れたＢｕｎ　−）１ｏｉ、Ｎｇ。

Ｐｈ、及びＲｏ７ｅ＋、　Ｒ，の論文；　Ｂｅｔ、　　
１９２２　、５５．１６５９に発表されたＭａ７ｅｒ、
　　Ｆ、及びＫｔｉｅｇｃｒ、　Ｗ、の論文；及びＪ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９３４．５６．２
４７３に発表されたＧｉｌｍａｎ、　Ｈ，；　Ｂｌｏｗ
ｎ、　Ｇ、　Ｅ、　；　Ｂｙｖａｔｅｔ、　Ｗ。

Ｇ、；及びＫｉ＋ｋｐａＨｉｃｋ　；　Ｗ、　Ｈ，の論
文）に記載されているように２−ブロモ−８−フェニル
アセチルベンゾフラン（１，フローｌ）を調製したのち
、これを塩化フェニルアセチルでアシル化した（上記Ｂ
ｕｕ　−Ｈｏｉを参照）。■中のケト基を、０〜１００
℃において２元ヒドリドまたはヒドリド錯体で、好まし
くは周囲温度において水、エタノールまたはその他の脂
肪族アルコール、またはこれらの混合物のような適当な
プロトン性溶媒に溶かした水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ
　ａ　Ｂ　Ｈ４）を還流ながら還元してアルコール２を
得た。４〜ｌＯ％の水を含む２−プロパツールを約１時
間にわたって還流させて好ましい成果が得られた。次い
で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、また
はＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチルスルホキシド。

テトラメチルウレアなどのようなその他の非プロトン性
溶媒中で、公知の方法（Ｊ、　ＡＩｎ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ。

１９７２、　９４．　６１９０に発表されたＣｏｔｅ７
．　　Ｅ、Ｊ、及びＶｅｎｋａｔｅｓｖａｒｌｕの方法
）によりｉｎ　５ｉｔｕ形成されるＴＢＤＭＳ−イミダ
ゾール、またはその他のＴＢＤＭＳ−Ｎ−アルキルまた
はアリールアミンまたは共役塩基と２とを０．−１００
℃、好ましくは周囲温度において反応させることにより
、アルコール官能基と適当な不活性の保護基、好ましく
は第３ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）とで誘導体
を形成して３を得た。保護基としてはほかにトリアルキ
ルシリルアリール・ジアルキルシリル・エーテルなどを
使用することができ、除去可能なアルキルまたはアラル
キルエーテル官能基も使用できる。エーテル溶媒、好ま
しくは還流テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でＭｇター
ニング（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）と反応させることによって
３から調製した３の有機金属誘導体、好ましくはグリニ
ヤール試薬を−８０乃至１００℃、好ましくはＯ乃至２
５℃においてアセトアルデヒドと反応させ、酸性条件下
で処理することによりエタノール誘導体４を得た。

Ａ、　　ｎ＝１　（フロー■）である化合物Ａを下記の
ように調製した。

（１）４に含まれるエーテルまたはシリルエーテルによ
って保護されたＯＨを、エーテル、特にシリルエーテル
をへき関する性質を有する試薬で解放することによって
ジオール６　（Ａ、　　ｎ＝１゜Ｒ＝ＣＨＣＨ、Ｒ２＝
Ｈ）を得た。上記　６５ 試薬としては、特にルイス酸のような酸；特に水酸化ナ
トリウムのような塩基、即ち、金属水酸化物；特にテト
ラブチルアンモニウム・フルオライド（ＴＢＡＦ）また
はその他の有機可溶性フルオライドのようなフッ化塩、
または錯化によって可溶化されたフッ化物、例えば、ク
ラウンエーテルで錯化された金属フッ化物、または有機
媒質中で相間移動剤によって可溶化されたフッ化塩など
がある。好ましい条件として、周囲温度においてテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）にテトラブチルアンモニウム・
フルオライドを溶かした。

（２）これに代わる方法として、適当な酸化剤でアルコ
ール４を酸化させることによってメチルケトン５を得た
。好ましい試薬は０〜１００℃、好ましくは周囲温度に
おいて無極有機溶媒、好ましくはジクロロメタンまたは
クロロホルムに溶かしたクロロクロム酸ピリジウムのよ
うなりロム系酸化剤であるが、これと同じかまたはその
他の溶剤に他の酸化剤を溶かしたものを使用してもよい
。

酸性試薬または反応及び処理の過程で生成する酸をアル
ミナで中和するか、または混合物を酢酸ナトリウムで緩
衝する（Ｃｏｎｙ、　Ｅ、　Ｊ及びＳｕｇｇｓ、　１．
　Ｗ“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　”　１９
７５．　２６４７）　ｏ試薬としては、Ｃｈｅｎｇ、Ｙ
、−３，；Ｌｉｕ、　Ｗ、　　−Ｌ、及びＣｈｅｎ、　
　Ｓが５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　　１９８０．　２２３に
発表したアルミナで支持された試薬クロロクロム酸ピリ
ジウムが極めて便利である。

次いで１２５℃乃至その前後の温度でＤＭＦに溶かした
炭酸マグネシウムメチル（ＭＭＣ）で化合物５をβ−ケ
ト酸７のエノールのマグネシウムキレート（ＭＭＣ−ア
ダクト）に変換しくＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、
１９５９．　８１．２５９８に掲載された５ｔｉｌｅ＋
、　Ｍ、の論文）、酸性化すると共に、ヘプタンから直
接晶析することによって上記マグネシウムキレートから
遊離酸７を得た。化合物７は溶液の状態で迅速に炭酸基
を失うのが観察された。

調製したばかりの７を、０〜１００℃のアルコール水溶
液、好ましくは周囲温度の水性２−プロパツールに溶か
したＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のような適当な２元ヒドリドまた
はヒドリド錯体で還元すると、酸性化と同時にヒドロキ
シ酸８が得られた。例えばＴＨＦに溶かしたＴＢＡＦを
使用して、４から６への変換について上述したようにＴ
ＢＤＭＳ保護基を除去することによってジオールカルボ
ン酸１１（Ａ、　ｎ＝１．　Ｒ’　＝ＣＨＣＨ、Ｒ２＝
Ｃ６５ ０□Ｈ）を得た。

（３）これに代わる方法として、標準的な手順に従い、
ヒドロキシ酸８を対応のカルボン酸エステルに、好まし
くは、８を低温のエーテル性ジアゾメタンと反応させる
ことによってメチルエテスル９に変換した。９を０〜１
５０℃の単独の、または不可性溶媒に溶かした、好まし
くは６５℃の密封管内のＤＭＦに溶かしたジメチルアミ
ンで処理することによってヒドロキシアミドｌＯを得た
。上述のように保護されているＯＨ基を、例えばＴＨＦ
に溶かしたＴＢＡＦによってその保護から解放し０６Ｈ
５，Ｒ＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２］を得た。

５のＭＭＣアダクトを表Ｈに示す官能化ω−ハロゲン化
物でｉｎ　５ｉｌｏ　Ｃ−アルキル置換することにより
、ｎ〉１である化合物ＡをいずれもＣ−アセチル化合物
５から調製した。

Ｂ、　　ｎ＝２　（フロー■）である化合物Ａを下記の
ように調製した。

（１）先に述べた例と同様にＤＭＦに溶かした５のＭＭ
Ｃ−アダクトをブロモ酢酸エチルで処理したのち、酸で
処理したところ、中間生成物１３のアルキル置換、部分
的エステル交換、及び脱炭酸が起こった。条件の１つと
して、０〜２００℃の適当な不活性溶媒中のＭＭＣ−ア
ダクトをα−ハロゲン化カルボン酸エステルと反応させ
ることも考えられるが、結果に照らして、無水ＤＭＦ中
のＭＭＣ−アダクトを窒素奪回下で１００℃のメチルα
−ヨードエステルと１４０分にわたって反応させるのが
好ましい条件であった。例えばＴＨＦに溶かしたＴＢＡ
Ｆによって上記脱保護法でエステル１４　ａ　、　１４
　ｂの混合物をヒドロキシ・ケト・エステル１８　ａ　
、　１８　ｂに変換した。１８ａと１８ｂの混合物を、
例えばアルコール水溶液、好ましくは水性２−プロパツ
ールに溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のような適当な２元ヒ
ドリドまたはヒドリド錯体で還元することによってヒド
ロキシラクトン２４及びトリオール２５（Ａ、　ｎ＝３
．　Ｒ＝ＣＨＣＨ、Ｒ２＝２　６　５ ０Ｈ）の２＝１混合物を得た。これをカラムクロマトグ
ラフィーによって分離した。ヒドロキシラクトン２４の
アルコール溶液、好ましくはメタノール溶液を水性アル
カリまたはアルカリ土金属水酸化物、好ましくは水酸化
ナトリウムで処理することにより、２４をジオールカル
ボン酸アルカリまたはアルカリ土金属塩、好ましくはナ
トリウム２＝　ＣＯ２Ｎ　ａ　）に変換した。

（２）上述したように形成した５のＭＭＣ−アダクトを
Ｎ、　Ｎ−ジメチルブロモアセトアミド及びＮ−ブロモ
アセトピロリジン、またはその他の適当な反応性α−ハ
ロアミド、特に対応のヨードアミドでアルキル化してケ
トアミド１５．　１６をそれぞれ生成させることによっ
てアミド２２．２３　［Ａ。

ｎ＝２．　Ｒ＝ＣＨＣＨ、Ｒ２＝それぞれ　６５ Ｃ（Ｏ）　Ｎ　（ＣＨ）　　及びＣ（Ｏ）Ｎ　（ＣＨ２
）２ ４］を得た。このアルキル化反応は周囲温度と２５０℃
の間で進行させることができるが、適当な反応性α−ハ
ロアミドと９０〜１２０℃で反応させてＡのアミド（ｎ
＝２）を生成させるのが最適である。例えば、ＴＨＦに
溶かしたＴＢＡＦを利用して上述のようにブロックを解
いてヒドロキシ・ケト・アミド１９．２０をそれぞれ生
成させた。好ましくは適当な２元ヒドリドまたはヒドリ
ド錯体、例えば、アルコール水溶液、好ましくは水性エ
タノールまたは２−プロパツールに溶かしたＮａＢＨ４
で０〜１５０℃、最も好ましくは５５〜８５℃において
１９または２０中のケト官能基を還元した。

（３）上述のように調製した５のＭＭＣ−アダクトを、
ブロモアセトニトリルまたはその他のハロアセトニトリ
ルで処理した結果、同様の条件下でケトニトリル１７が
得られた。

Ｃ，５のＭＭＣ−アダクトを適当なアルキルβ−ハロプ
ロピオネート、例えば、メチル３−ブロモプロピオネー
トまたは、好ましくは、メチル３−ヨードプロピオネー
トでアルキル化して得たケトエステル２７からｎ＝３（
フロー■）である同族体Ａが得られた。条件の１つとし
て。０〜２００’Ｃの適当な不活性溶媒、好ましくは５
０〜５５℃のＤＭＦを窒素奪回下で使用する。

（１）　２７中の７８０ＭＳ保護基を、例えばＴＨＦに
溶かしたＴＢＡＦを使用することにより上記条件下で除
去してヒドロキシ・ケト・エステル３４を生成させた。

水性アルカリまたはアルカリ土金属酸化物またはその他
の水性またはアルコールベース、好ましくはメタノール
に溶かした水性水酸化ナトリウムで加水分解することに
よって３５を生成させ、水性無機酸で処理することによ
り遊離酸３６に変換した。便利な方法としては２元ヒド
リドまたはヒドリド錯体、好ましくは０−１００℃、さ
らに好ましくは周囲温度乃至約６０℃の水性ＮａＢＨ４
でナトリウム塩３５を還元したのち、これを酸性化する
ことにより、ラクトン４４及びヒドロキシ酸４Ｓの１：
１混合物を生成させた。水性アルカリまたはアルカリ土
類水酸化物、好ましくは周囲温度のメタノールに溶かし
た水酸化ナトリウムと反応させることにより４４及び４
５の混合物をジオール・カルボン酸アルカリまたはアル
カリ土類金属塩、好ましくはナトリウム塩４０　［Ａ、
　　ｎ＝３．　　Ｒ’　＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｃ０
２Ｎａコに変換した。

希無機酸、好ましくは希塩酸でエステル２７を加水分解
することにより容易にケト酸３０を得ることができた。

（２）ケト・エステル２７を、０〜２００℃の温度にお
いて単独または不活性溶媒と混合した形の、好ましくは
単独で密閉管に充填したジメチルアミンと８０〜９５℃
で５時間にわたって反応させることによりケトアミド２
８を得た。これに代わる方法として、０〜２１）０℃の
無水不活性溶媒に溶かした。

好ましくは１０５℃のＤＭＦに溶かしたＮ、　Ｎ−ジメ
チル−３−ハロプロピオンアミド（ハローＣＩ。

Ｂｒ、Ｉ）と５のＭ　Ｍ　Ｃアダクトを反応させて２８
を生成させた。同様の反応に適用される条件を利用し、
例えばＴＢＡＦ及びＴＨＦで２８中の７８０ＭＳ保護基
を除去することによってヒドロキシ・ケト・アミド３７
を得た。ヒドロキシ・ケト・アミド３７を適当な２元ヒ
ドリドまたはヒドリド錯体、好ましくは０〜１０１１℃
の温度においてアルコール水溶液に溶かしたＮ　ａ　Ｂ
　Ｈ４で還元した。周囲温度乃至約６０℃の水性エタノ
ールが最適であり、この還元によってジオール・アミド
４１　［Ａ、　　ｎ＝２ ３、Ｒ＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２
］を得た。

（３）アルキルまたはアリール・エステル、好ましくは
メチル・エステル２７を単独または不活性溶媒に溶かし
たピロリジンと、好ましくは単独かつ還流状態のピロリ
ジンと反応させてケト・アミド２９を得た。保護されて
いるＯＨ基を上記条件で、例えば、ＴＨＦに溶かしたＴ
ＢＡＦで解放することによりヒドロキシ・ケト・アミド
３８を得た。ヒドロキシ・ケト・アミド３８を２元ヒド
リドまたはヒドリド錯体、好ましくは０〜１００℃のア
ルコール水溶液に溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４で、さらに
好ましくは約５５℃のエタノールに溶かしたＮ　ａ　Ｂ
　Ｈ４で１時間または１時間以内の時間にわたって還元
し、ジオール・アミド４２　［Ａ、　　ｎ　＝　３．　
’Ｒ１＝　ＣＨ２０６Ｈ５，Ｒ＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２）
４］を得た。

（４）０〜２００℃においてアルカリまたはアルカリ土
類金属の希釈水溶液または水性アルコール溶液中でエス
テル２７を加水分解してカルボン酸塩を得た。好ましい
方法として、水酸化ナトリウムの水性メタノール溶液を
煮沸してカルボン酸ナトリウム３１を得た。このカルボ
ン酸ナトリウム３１を水浴温度のベンゼンに溶かした塩
化オキサリル及びピリジンで酸塩化物に変換し、（Ｊ、
　ＡＢ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ。

ｃ、　　１９４８．７０．２４２７に掲載されたＷｉｌ
ｄｓ、＾、Ｌ、及び５ｈｕｎｋ、　Ｃ，Ｈ，の論文）、
これを充分な量のモルホリンと反応させてケトン・アミ
ド３３を得た。カルボン酸塩から酸塩化物３２を直接生
成させる。上記方法は極めて好都合であるが、上記以外
にも利用できる方法がある。他の試薬としては、塩化チ
オニル、塩化ホスホリン、三塩化リン（及びこれらのハ
ロゲン類似化合物）がカルボン酸またはカルボン酸塩か
らハロゲン化アシルへの変換に利用される（例えば、Ｂ
ｕｅｈｌｅ＋、　　Ｃ，＾、及びＰｅａｒｓｏｎ、　Ｄ
、Ｅ、著″５ｕｒｖｅ７　ａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５７
ｎｆｈｅｓｅｓ　　、　Ｖａｔ。

１、ｐｐ、　　１１５９−８６１参照）。３３中のＴＢ
ＤＭＳ基を例えば、ＴＨＦに溶かしたＴＢＡＦを使用し
て除去することによってヒドロキシ・ケトン、・アミド
３９を得た。２元ヒドリドまたはヒドリド錯体、好まし
くは０〜１５０℃の水性または水性アルコール溶媒に溶
かしてＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を利用して前記ヒドロキシ・ケ
トン・アミド３９を還元することによってジオールアミ
ド４３　［Ａ、ｎ＝３．Ｒ２＝Ｎ　（ＣＨＣＨ）０］を
得た。６０℃またはこれに近い　　２２ 温度の水性エタノールにＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を溶かすのが
最適条件であった。

Ｄ、　　５のＭＭＣアダクトを４−ブロモ酪酸メチルま
たは関連の４−ハロ酪酸塩エステルでアルキル化してエ
ステル４６を生成させ、これを無水ピロリジンと共に加
熱してアミド４８に変換することに２ より、ｎ＝４．Ｒ＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｒ＝Ｎ（ＣＨ２）
４である同族体Ａ（フロー■）を調製した。好ましい条
件は化合物１６．２９の調製に関して上述した条件と同
様である。これに代わる方法として、エステル２７をア
ミド３３に変換するのに利用されるのと同様の多重工程
製法によってエステル４６をアミドに変換することがで
きた。例えばＴＨＦに溶かしたＴＢＡＦを利用する上記
方法によって４８中の被保護ＯＨ基を解放して５０を得
た。２元ヒドリドまたはヒドリド錯体、好ましくは０〜
１５０℃の水性アルコール溶媒、例えば、６０℃または
約６０℃の水性エタノールに溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈｔ
。

を利用して５０中のケトン基を還元することによりジオ
ールアミド５１を得た。

以上に述べた方法によって調製した多様な新規ジベンゾ
フランを抗ＬＴ８４作用について分析評価した結果、試
験管内でＬＴＢ４作用を著しく抑制することが判明した
。

本発明は治療すべきＬＴＢ４仲介反応に拮抗するに有効
な量の単数または複数の置換ジベンゾフランを活性成分
として通常の投薬形態で含有する薬剤にも係わる。投薬
形態としては、カプセル、錠剤、キャプレット、菓子錠
剤、水薬、エリキシール及び懸濁剤のような経口投薬形
態：注射可能なプロピレン・グリコール溶液及び等浸透
圧食塩水溶液のような非経口投薬形態；及びグリコール
またはアルコール溶液、ローション、クリーム、油性軟
膏、パウダー、エアロゾルスプレーのような局所投薬形
態などを挙げることができる。これらすべて投薬形態が
医薬分野の当業者には公知の賦形剤、希釈剤、佐薬、結
合剤及び添加剤を含有できる。適当な投薬形態及び賦形
剤はＲｅｍｉｎｇｊｏｎｓ　Ｐｈａ＋ｍａｃｅ＋ｕｉｃ
ａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ第１７版（１９８５年）に例示
されている。

本発明は上記薬剤を１日に１乃至４回患者に投与するこ
とにより内因性ＬＴＢ４の作用に拮抗できるように人畜
患者を治療する方法にも係わる。

人畜患者はぜん息、炎症性及びアレルギー性障害、免疫
系障害、敗血症ショック、移植拒絶反応、腎疾患、その
他のＬＴＢ４仲介反応のような症状に対して上記治療を
必要とするであろう。その他の具体的な症状としては乾
癬、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、微小肺塞栓症候群な
どがある。

下記の例は本発明のいくつかの置換ジベンゾフランの製
法及びこれらの製法によって得られる新規化合物の生物
学的分析評価を詳細に説明するものであるが、これらの
例は本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の実
施に際して、これらの例に示す初発材料、試薬、合成方
法または実験条件だけを採用しなければならないと解釈
すべきではない。

例１ １　（１６，１４ｇ１４４．２ｍｍｏｌ）及び２−　Ｐ
　ｒＯＨ（６５ｍＬ）の撹拌混合物を約４５℃にまで加
熱し、Ｈ２Ｏ（６，５ｍＬ）に溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ
４（Ｏ，６５ｇ　１１７、２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し
、１時間にわたって還流させた。ある程度冷却された混
合物にアセトン（２，５ｍＬ）を添加して余剰Ｎ　ａ　
Ｂ　Ｈ４を分解させ、２０分後、上層をデカントし、少
量の底層を２−ＰｒＯＨ（３Ｘ４　ｍＬ）で洗浄した。

１つにまとめた２−ＰｒＯＨ溶液を濾過し、減圧下で蒸
発させることによりシロップ状の２を得、カラム・クロ
マトグラフィー（シリカゲル４０ｇ　、　７０〜２３０
メッシュ、Ｅ　ｔ　２０）によって微量の不純物を除去
した。生成物分画を減圧下で乾燥状態近くまで蒸発させ
た。残留物をヘプタン（５０ｍＬ）で処理し、接種し、
渦巻かせながら発熱結晶させた。濾過し、固形物をヘプ
タン（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃において４時間にわ
たり真空乾燥させて融点９４〜９５．５℃の純粋な２　
（１５，８ｇ　、　９７％）を得た。溶媒が残っている
段階でも、固形物は電荷をピックアップした。母液から
分離された少量の２次収穫物は融点７９〜ｇ’１℃の綿
毛状針状結晶であり、１次収穫物と全く同じ　ＨＮＭＲ
（ＣＤＣ１３”）スペクトルを示した。

Ｃ２０Ｈ＋ｓ　Ｂｒ　Ｏ２［Ｍｗ３６７．２４］の計算
値：Ｃ１６５，４１；　Ｈ，４，１２；　Ｂ　ｒ、　２
１．７６　、実測値：Ｃ１６５，７４；　Ｈ，４，１５
；　Ｂ　ｒ、　２１．８２゜例２ 一晩放置したのち、 ＭＦ （３５ ＩＩＬ１ 減圧下に Ｃａ　Ｈ２から蒸溜し、４人分子ふるい上に貯蔵）に２
　（Ｉ［１，ｈ　、　２９．４ａ＋ｍｏｌ）　、イミダ
ゾールＣ５，Ｏｇ。

７３ｍｍｏｌ）及び第３ブチルクロロジメチルシラン（
５，３２ｇ　、　３５．３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を
氷／Ｈ２０（２５０ｍＬ）中へ注入した。この混合物を
Ｅｔ２０　（２Ｘ６ＧＯＩＬ）で抽出した。抽出物をＨ
２Ｏ（４Ｘ５０ｍＬ）で洗浄し乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏａ　）、濃縮してシロップ状にし、これをヘプタン（
１５ｍＬ）に溶かし、接種した。３（７゜６５ｇ）の１
次収穫物を一晩放置して無色の硬い核として分離し、こ
れを濾過し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。

溶媒を蒸発させ、ヘプタン（５ｍＬ）を添加し、接種す
ることにより、融点が同じ６８．５〜７１℃の２次収獲
物（２，１９ｇ　）を得た。

母液中の物質をシリカゲルによるクロマトグラフィーで
分画した［７５ｇ；５％ＰｈＨ／ヘプタン（３０（１ｍ
Ｌ）　、次いで２Ｑ％ＰｈＨ／ヘプタンコ。初期分画は
不純物を含み、後期分画は融点６８〜６９．５℃の純粋
な３　（３，５ｈ　　；合計９９．６％）を含み、この
純粋な３は容易に電荷をピックアップした。ＴＬＣ（シ
リカゲル、２０％ＰｈＨ／ヘプタン）：ＲｆＯ，７５；
ＧＣ（ＣＰ　　Ｓｉｌ　ｔ９−ＣＢ、　ｌＯｍ、　５ｐ
ｓｉ　Ｈｅ、　２３０℃）　　：　Ｒｔ　１６．０７ｍ
１ｎ０Ｃ２６Ｈ２９Ｂ　ｒ０２Ｓ　ｉ　　［ＭＷ　４８
１．５０　］の計算値：　Ｃ，６４，８６；　Ｈ，６，
０７；　Ｂ　ｒ、　１６．５９　、実測値：　Ｃ，６４
，７４；　Ｈ，６，０９；　Ｂ　ｒ、　１６．５１゜例
　　３ ［反応開始剤］　　ＥｔＭｇＢｒの調製原料であるＥｔ
Ｂｒを洗浄液が無色になるまで濃Ｈ２ＳＯ４で、次いで
ＨＯ，水性Ｎａ２ＣＯ３，Ｈ２Ｏ２ で順次洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、Ｐ　
２０５から蒸溜し、４人分子ふるい上で貯蔵した。

頂部に無水硫酸カルシウム充填管を配設した凝縮器を装
備し、Ｍｇターニング（Ｏ，２９ｇ　、　１２ｍｍｏｌ
）を含む乾燥した３ネツクフラスコを無水Ｎａで洗浄し
た。無水Ｔ、ＨＦ　（１０，Ｑ　ｍＬ）にＥｔＢｒ（１
，１４ｇ　、　１０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液３　
ｍＬを添加すると、自然発生的な発熱反応が起こった。

ゆるやかな還流速度と同じ速度で約１５分にわたって残
りのＥｔＢｒ溶液を撹拌混合物に添加した。混合物を加
熱して４５分にわたって還流を持続させたのち、ＴＨＦ
　（１０ｍＬ）で希釈した。このＥｔＭｇＢｒ溶液を隔
膜密栓したフラスコ中に保管したところ、少なくとも１
週間にわたってすぐれた反応開始剤の性能を維持した。

４を合成するため、Ｍｇ　（ＯＪ５ｇ　Ｓ１４！１１１
１１０１．１．７当量）を上記ＥｔＭｇＢｒ溶液（５，
０ｍＬ）　テ処理し、次いでＴＨＦ　（２［１ｍＬ）に
３　（４，０ｇ。

８．３ｍｍｏｌ　　；真空乾燥したもの）を溶かした溶
液で処理した。この撹拌混合物をＮａ雰囲気下で２．５
時間にわたってゆるやかに還流させ、約０℃まで冷却し
、約３分にわたり、それまで無水硫酸カルシウム上に保
管されていたＣ　Ｈ３ＣＨＯ（１４，３ｍｍｏ１ｓｔ、
７当量）のＴＨＦ溶液（６，５ｍＬ、　２．２５Ｍ）で
滴下処理した。混合物を一晩中周囲温度で撹拌してから
、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ　（１０ｍＬ）　テ処理した。０
．５時間後、ＴＨＦ層をデカントし、底層に残った機物
質をＥｔ、、Ｏで抽出した。ＴＨＦ及びＥｔ２０混合溶
液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒を蒸発させ
シロップ状にし、これをカラム・クロマトグラフィー（
シリカゲル１８０ｇ。

ＭＲスペクトルのＰｈＨ１モルを含有するシロップ（３
，６８ｇ）状の４を得た。純粋な４の収量は３、１３ｇ
　、　８４％であった。ＴＬＣ（シリカゲル／ＰｈＨ）
：ＲｆＯ，３ｏ元素分析のためサンプルを６５℃で真空
乾燥した。

Ｃ２８Ｈ３４０３Ｓｉ［ＭＷ４４６，６７］の計算値：
Ｃ，７５，２９、Ｈ，７，６７゜実測値：　Ｃ，？５．
４２　；　Ｈ。

７．７６゜ Ｍｇと３との反応を開始させるためにＢｒＣＨＣＨＢｒ
を使用したり、やや不純な３を使用２ したところ劣った結果が得られた。

例４ １−　　［２−［（８−Ｕ−ヒドロキシ）−２−フェニ
ルエチル］ジベンゾフラニルコエタノール（６） ４　（Ｏ，２５，０，５６ｍｍｏｌ）　、ＴＨＦ　（６
，５ｍ　Ｌ）及びＢｕ４ＮＦ　（Ｏ，７３ｍＬ、ＴＨＦ
中ＬＭ）の溶液を一晩放置したのち、ＴＨＦ　（２０ｍ
Ｌ）でシリカゲル（４，５ｇ）を介して抽出濾過した。

溶媒を蒸発させて得られたシロップをクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１７ｇ　、　ＣＨＣ１３’）で分画した
。初期分画は不純物を含有し、後期分画から粘りのある
シロップ状の純粋な６（約０．１９ｇ　、　１００％）
を得、これを２［１ｈにわたって４０℃で真空乾燥した
。

ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）：ＲｆＯ，ｌ。

このジアステレオマー混合物をＥｔ２０から晶析させる
試みは敗した。

Ｃ２２Ｈ２ｏＯ３［ＭＷ３３２゜４０］の計算値：Ｃ，
？９．４９　　；　Ｈ，６，０６゜実測値：　Ｃ，７９
，２３、Ｈ，６，＋６゜例５ ＣＨ２ＣＩ２　（ＨｍＬ＞に４　（３，７９ｇ　、約７
．８ｆｆｉｍｏｌ、約０．３ｇのＰｈＨを含有）を溶か
した溶液にアルミナ（ｌａｇ　）及びクロロクロム酸ピ
リジニウム（３，４ｇｓ　１６ｍｍｏｌ、２当量）を添
加した。無水硫酸カルシウム充填管で保護された混合物
を一晩中撹拌した。濾過によって固形物を除去し、ＣＨ
２Ｃｌ２及びＰｈＨで洗浄した。濾液と洗液の混合液を
減圧下で蒸発させた。残留物のうちＰｈＨ可溶部分をＰ
ｈＨを共にアルミナ（６０ｇ　）を介して抽出濾過し、
溶媒を蒸発させることによって無色シロップを得、これ
をヘプタン（約３　ｍＬ）に溶かし、接種した。ヘプタ
ンを蒸発させて融点９３〜９４．５℃の純粋な５　（３
，００ｇ　、　９３％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル／
ＰｈＨ）：Ｒｆ［１，７゜Ｃ２８Ｈ３２０３Ｓ　ｉ　　
［ＭＷ４４４．５５１の計算値：Ｃ９７５，６４；　Ｈ
，７，２５゜実測値：　Ｃ，７５，７３；　Ｈ，７゜３
１゜ 例６ ル］ ３−オキソプロピオン酸（７） ＤＭＦ　（３，ＯｍＬ、減圧下にＣ！　Ｈ２から蒸溜し
、４人分子ふるい上に貯蔵）及びマグネシウム・メチル
・カーボネート（１５ｍＬ、ＤＭＦ中２Ｍ、１７当量）
に５　（Ｏ，７８ｇ　Ｓｌ、　７５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ
２雰囲気下で撹拌しながら溶かした溶液を１１０分にわ
たって（外部熱源から）１２５℃に加熱し、冷却後、氷
及び水（約６０ｇ）に注入し、ＨＣＩ水溶液（４５ｍＬ
、１．４　Ｎ）で処理してｐＨ＜２とした。Ｅｔ２０　
（６０ｍＬ）と共にシェーキングして溶液のｐＨが４と
なったから、さらにＭ　ＣＩ　（１，５ｍＬ）を添加し
てｐＨを約２に調整した。２次的なエーテル性抽出物（
２５ａ＋Ｌ）と混合した有機層を氷水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳ０４）、減圧下に溶媒を蒸発させることによ
り、’ＨＮＭＲスペクトル通りに７（７８％）及び５（
２２％）を含有する残留物が得られた。この生成物をヘ
プタン（５ｍＬ）に溶かし、接種し、濾過し、固形物を
ヘプタン（５ｍＬ）洗浄した結果、融点１０５〜１０６
．５℃（可変）の純粋な？　（Ｏ，５８ｇ　、　６８％
）が得られた。

ＴＬＣ（シリカゲル、２０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１
３）：Ｒｆ約０ ４゜ Ｃ２９Ｈ３２０５Ｓ　ｉ　　［ＭＷ４１１８．５６］の
計算値：Ｃ１７１，２ｇ　　、　Ｈ，６，６０，実測値
：　Ｃ，７１，２１１；　Ｈ，５゜６６゜ 例７ 調製したばかりの化合物７　（Ｏ，５７ｇ　、　１．１
７ｍｍｏｌ）を２−　Ｐ　ｒＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁
させ、撹拌し、水（１，ＯｍＬ）にＮａ　ＢＨ４（Ｏ，
２５ｇ　、　６．６ｍｍｏｌ　）を溶かした溶液で滴下
処理した。水素が発生し、混合物が発熱し、別の固形物
が分離した。飛散した物質を２−　Ｐ　ｒＯＨ（５ｍＬ
）で洗浄し、洗浄液を３時間にわたって撹拌し、アセト
ン（５ｍＬ）で処理することにより余剰Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ
４を分解させた。０．５時間後、揮発性物質の大部分を
減圧下に蒸発させた。残留物を氷水及び、Ｅｔ２０によ
る抽出後水性層のｐＨが２となるのに充分なＨＣＩ水溶
液（１，４Ｎ１約５．ＯｍＬ）で処理した。２次的なエ
ーテル性抽出物と混合している有機層を氷水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去してシロップ状に
し、これをシリカゲル（３０ｇ　）で分画した。ＣＨＣ
ｌ３が少量の４（脱炭酸生成物５の還元によって生成）
を溶離した。５及び１゜％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　
ａがシロップ状の８（Ｏ，５１ｇ１８９％）を生成させ
た。ＴＬＣ（シリカゲル、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ　
３）；　Ｒｆ約０，３゜−晩かけて４０℃で真空乾燥処
理した結果、生成物がガラス状に硬化した。

Ｃ２９Ｈ３４０５Ｓｉ　［ＭＷ４９０，６８コの計算値
：Ｃ９７０，９９、Ｈ，６，９８゜実測値：　Ｃ，７０
，８４；　Ｈ，７００゜ 例８ ＴＨＦ　（３ｍＬ）及びＢ　ｕ　４Ｎ　Ｆ　（１，３５
ｍＬｌＬＭ、１．６当量）に８　（Ｏ，４２ｇ　、　０
．８６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、無水硫酸カルシウ
ム充填管で保護されたＮ２流で濃縮し、５日間放置した
。シリカゲル（７ｇ）を介してＴＨＦで抽出濾過するこ
とにより、１１のＢ　ｕ　４Ｎ　　塩及び第３ブチルジ
メチルシリル化合物（’ＨＮＭＲスペクトル分析）を含
有する分画Ａ　（Ｏ，１８ｇ　）を得た。２Ｃ％ＭｅＯ
＋ Ｈ／ＣＨＣｌ　　による溶離で１１のＢ　ｕ　４Ｎ　　
塩のほかに無機Ｂｕ　　Ｎ＋塩をも含有する分画Ｂ（Ｏ
，５４ｇ）を得た。Ｂを８２０　（５ｍＬ）及びＨＣｌ
　　（Ｏ，５４ｍＬ、　１．４　Ｎ）で処理することに
よりて水溶液Ｃ及びガムを得、これをＨ２Ｏで洗浄し、
ＰｈＨ処理と減圧蒸発によって乾燥させた。ガム（（１
，２５ｇ）を構成するのは１１及び約Ｑ、５ｍｏｆのＢ
ｕ４Ｎ＋塩の混合物であった。クロマトグラフィー（シ
リカゲル、７ｇ１２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　ａ　
）によってシロップ状の１１　（６０Ｂ）を得、これを
ＣＨＣｌ３で処理した。溶液を濾過によって清澄にした
のち、溶媒を蒸発させながら徐々に固形物を形威した。

次いで固形物をＥｔ２０で処理すると、この固形物の外
観が徐々に変化した。数時間後これを濾過して１次収獲
物として純粋な１１　（５５ｍｇ）を得た。

カラムを１５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３でさらに
連子 離してＢ　ｕ　４　Ｎ　　種を含有する固形物（Ｏ，１
３ｇ　）を得た。分画Ａと混合した固形物をＭ　ｅ　Ｏ
Ｈに溶解させ、ＨＣＩ水溶液ＣＤ、９ｍＬ、　１．４　
Ｎ）で処理し、次いでＨ２Ｏ（約４０　ｍＬ）で処理す
ることによってミルク状溶液を得、この溶液からガムを
徐々に分離した。デカントし、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下
にＰｈＨで共沸乾燥処理してガムを形威し、これをＥｔ
２０に溶解させた。濾過によって清澄化したのち、溶液
がゆっくりと１１　（２次収獲物、１３５ｍｇ　）を沈
殿させた。結晶が起こるのは大気中のＨ２Ｏがエーテル
性溶液によって徐々に吸収される場合だけであり、小粒
結晶が存在しても、Ｅｔ２０の急激な蒸発でガムが形成
したと考えられる。

一晩放置したのち、（上記）ＨＣＩ水溶液がさらにガム
を沈殿させた。このガムを上述のように処理して（即ち
、液をデカントし、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＰｈＨを添加し、
蒸発させ、次いでＥｔ２０を添加し、混合物を一晩放置
して結晶させて）３次収獲物（４３，４ｍｇ　：合計７
２％）を得た。この結晶物質を一晩かけて６５℃で真空
乾燥させたのち、８５℃以上で一部融解させ、もつと高
い温度で一部再凝固させ、次いで透明なガス含有融成物
１４９〜１５９℃を形成した。融成物のＴＬＣは広範囲
にわたる分解が起こったことを示唆した。

Ｃ２３Ｈ２００５ Ｃ，７０，Ｑ４　　、　Ｈ。

５．５９゜ Ｎ２０　［ＭＷ３９４．４３］の計算値：５．６２゜実
測値：　Ｃ，７０，２３；　Ｈ。

例９ （９） Ｅ　ｔ　２０　（８ｍ　Ｌ　）に酸８（約０．７６ｇ、
　１．５５ｍｍｏｆ）を溶かした水冷溶液を、ＣＨ２Ｎ
　２の黄色が定着するまで約１分にわたってエーテル性
ＣＨ２Ｎ２　（ＯＢａｎｉｃ　５７ｎｔｈｅｓｅｓ、　
Ｃｏ１１４ｏ１．］Ｉ、　ｐｐ４６１゜１６６　、　Ｎ
ｏｔｅ　ａに記載されている方法でＮ−ニトロソメチル
ウレアから調製）で点滴処理した。３０分後、溶液を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させた。シリ
カゲル（４０ｇ　）によるクロマトグラフィーによって
残留物を精製し、先ずＣＨＣｌ３で溶離し、２％Ｍ　ｅ
　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　３でシロラフ状の９　（Ｏ，９ｇ
）を得た。このシロップは約３０％のＣＨＣｌ３を含有
した。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）：ＲｆＯ，２
゜一部を２２時間にわたって８０℃で真空乾燥した。

Ｃ３ｏＨ３，０５Ｓ　ｉ　　［ＭＷ　５０４．７］の計
算値二〇。

７１．３９　、　Ｈ，？、１９゜実測値：　７］、４４
　　；　Ｈ，７，２０゜例１０ ＤＭＦ　（８ｍＬ）及びジメチルアミド（５１ＩＩＬ１
４人分子ふるい上で乾燥）にエステル９（約０．６ｇ。

１、１９ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を５日間にわたって
密封ガラスびん中で６５℃に加熱した。冷却した溶液を
氷＋８２０　（５０ｇ　）に注入して得た。ミルク状懸
濁液をＨＣＩ水溶液（２９ｍＬ、　１．４　Ｎ）で酸性
化してｐＨ４としたところ、半固形ガムが得られた。ガ
ムのＣＨＣｌ３溶液（３０ｍＬ）を乾燥させ（ＭｇＳ０
４）、減圧下で蒸発させることによりシロップを形成し
、これをシリカゲル（５０ｇ　）で分留した。溶離液で
あるＣ　ＨＣ１３（２００ｍＬ　）及び２ＸＥ　ｔ　２
０／　ＣＨＣＩ　ａ　　（２５０ｍｌ　）を廃棄した。

さらに２％−Ｅ　ｔ、、Ｏ／ＣＨＣ１３（５０ｍＬ）及
び５ＸＥ　ｔ２０／ＣＨＣ１３（ｌＩｌ［１ｍＬ）を追
加して９　（Ｏ，ｉ９ｇ　）を溶離させた。５及び１０
％Ｅｔ２０／ＣＨＣｌ３　（それぞれ２００ｍＬ、　ｌ
ＯＱｍＬ）による分留で１０　（Ｏ，３６ｇ　、未回収
９に対して８６％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、１５
％Ｅｔ２０／ＣＨＣｌ３）：ＲｆＯ，４゜シロップをＥ
ｔ２０から晶析することは不可能であった。１０の一部
を２４時間にわたって６５℃、θ、１　トルで乾燥させ
ることによって高粘性シロップを得た。

Ｃ３，Ｈ２９Ｎｏ４Ｓ　ｉ　＋０．３３Ｅ　ｔ　２’Ｏ
［ＭＷ　５３９９８〕の計算値：Ｃ，７ｆ、６２　　、
　Ｈ，７，８４，Ｎ、　２５９゜実測値：Ｃ，７１，５
（ｌ及び７１．４２　；　Ｈ，７，６３及び７．６５　
；　Ｎ、　２．５ｇ。

例１１ ＴＨＦ　（２ｍＬ）及びＢｕ４ＮＦ　（１，２ｍＬＳＴ
ＨＦ中１．１Ｍ、２．１当量）に１０　（Ｏ，３２ｇ　
、　０．６２ｍｍ０＋）を溶かした溶液をＮ２雰囲気下
で一晩中撹拌し、水牛Ｈ２０を添加して得たガムを、水
性相をデカントしたのち、ＣＨＣｌ　ａ　　（３０ｍＬ
）に溶解させた。この溶液を氷水（２Ｘ２０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させてシ
ロップを得、これをシリカゲル（３５ｇ　）で分留し、
先ずＣＨＣｌ　ａ　　（ＩＱＯｍＬ）で溶離した。１０
％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ　ａ　　（ＩＱＯｍＬ）は第３
ブチルジメチルシリル化合物を不純物として含む１２を
溶離した。

再度のクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ　）にお
いて、１％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３が不純物を溶
離し、１１１％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　３が１２を
溶離させた。ＴＬＣ（シリカゲル約８％Ｍ　ｅ　ＯＨ／
　ＣＨＣ１’）：Ｒｆ［１，２゜１２のＣＨＣｌ　　溶
液を蒸発さ３ せ、残留物を１６．５時間にわたって０．ｌトルで乾燥
させることにより、４．４％ＣＨＣｌ３　（Ｏ，２４ｇ
　　；９２％）を含む泡状の１２を得た。

ＣＨＮｏ　　＋０．１５ＣＨＣ１３［ＭＷ４２１．８５
２５４ ９コの計算値：　Ｃ，７１，ｆｉｌ　　；　Ｈ，６，０
１；　Ｎ、　３．３２゜実測値：Ｃ，７１，６３及び？
１．５９　　；　Ｈ，６，１１及び６゜＋６　：　Ｎ、
　３．３＋。

例１２ 無水ＤＭＦ　（３ｍＬ）に溶解させた化合物５（Ｏ，１
４ｇ　、　１．６５ｍｍｏｌ）を、１１０分にわたって
無水Ｎ２雰囲気下でマグネシウム・メチル・カーボネー
ト（ＭＭＣ，１５ｍＬ、２Ｍ、１８当量）と共に１２５
℃に加熱することによりカルボン酸マグネシウムアダク
トに変換した。冷却した溶液を、無水ＤＭＦ　（１ｍＬ
）に溶かしたブロモ酢酸エチル（Ｏ８３ｇ　、　５ｍｍ
ｏｌ、３当ｊｉｌ）で処理し、１４０分にわたって１０
０℃に加熱した。この溶液を約５０℃に冷却してから氷
（約１００ｇ）を含む水に注入し、ＨＣＩ水溶液（４０
ｍＬ）　、１．４　Ｍ）　テ処理すると、初期の多量の
沈殿物が溶解し、褐色固形物が分離した。

Ｅ　ｔ　２０　（２Ｘ　２５　ｍＬ　）で抽出し、抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて得た
オレンジ色のシロップをシリカゲル（６５ｇ　）クロマ
トグラフィーにかけた。ＰｈＨが微量の不純物及び５を
溶離し、次いでエチル／メチルエステル混合物１４ｂ、
１４ａを溶離させた。５．１０及び２５％ＣＨＣｌ３／
ＰｈＨ（それぞれ２００ｍＬ）で続きこの混合物（合計
０．６６ｇ、約８０％）を溶離した。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、２ＸＰｈＨによる展開）　　：Ｒｆそれぞれ０，４
５及び０．４゜メチル・エステル（１４ａ）を多量に含
む最終分留で得られたガム（Ｏ，２３ｇ）をヘプタンで
処理して晶析し、融点８５．５〜８７℃の生成物を得た
。このガムを元素分析した。

Ｃ３１Ｈ３６０５Ｓｉ　［ＭＷ５１６．７２コの計算値
：Ｃ１７２，０６、Ｈ，７，０２゜実測値：　Ｃ，７２
，１０、Ｈ。

７、Ｏ３゜ 例１３ 例４の場合と同様に、エステル１４ａ及び１４ｂ（Ｏ，
４４ｇ）中のＴＢＤＭＳ保護基を除去した。粗生成物を
シリカゲル（８ｇ）で分留した。ＰｈＨはエステル１８
ａ及び１８ｂの一部（約１０％）と−緒にシリコン化合
物を溶離し、１０及び２０％Ｅｔ２０／ＰｈＨは１８ａ
及び１８ｂの残り（約７０％）を溶離した。最終分画中
の物質を晶析（Ｅｔ２０）することによって融点１０３
〜１０５℃の純粋メチルエステル１８ａのサンプルを得
た。

Ｃ２５Ｈ，，２０５［ＭＷ　４０２．４５１の計算値二
〇。

？４．６１　　；　Ｈ，５，５１，実測値：　Ｃ，７４
，６５；　Ｈ，５５８゜ 例　　１４ ４−　　［２−［８−（１−ヒドロキシ）−２−フ二二
ルエチル］ジベンゾフラニル］ １゜ ４−ジ （２４） ２−　Ｐ　ｒＯＨ（５ｍＬ）にエステル１８ａ及び１８
ｂの混合物（Ｏ，２４ｇ）を溶かした高温溶液を冷却し
たのち、Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈａ水溶液（２２ｍｇ、　１モル
当量、０．２５ｍＬ）で処理し、９０ｍ１ｎにわたって
撹拌した。

アセトン（Ｏ，５ｍＬ）を添加し、３０分にわたって撹
拌し続け、溶液をデカントし、少量の底層をＮ２０で処
理し、Ｅｔ２０で抽出した。２−ＰｒＯＨ溶液とＥｔ２
０溶液を混合し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　５０４）、減圧下
で蒸発させた。残留物をシリカゲル（８ｇ）を介して２
％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３で抽出濾過し、ラクト
ン２４　［１１０ｍｇ　、　５０％、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、約４％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３）　　：Ｒｆ
ｆｌ、５］及び微量のジヒドロキシエステル２１ａ及び
２１ｂ　（ＴＬＣ：　ＲｆＯ！　）を得た。５％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ３はシロップ状のトリオール２５（５０ｍ
ｇ）を溶離し、これを−晩生６５℃で真空乾燥して吸湿
性の硬質ガラス（４１，７ｍｇ１１９％）に変換した。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１３）　
：　ＲｆＯ，２５゜ ＣＨＯ＋０．４１Ｈ２０［ＭＷ　３８３．８４１の２４
　２４　４ 計算値：　Ｃ，７５，１０、Ｈ，６，５２゜・実測値：
Ｃ，７５０８、Ｈ，６，６Ｇ。

例　　１５ 少量のエステル２１を含むラクトン２４　（１００Ｂ　
。

約０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）をＮ
ａＯＨ水溶液（１，３ｍＬ、　０．５８Ｍ、約２．８当
量）で点滴処理した。１０分後、溶液を減圧下で濃縮し
て高粘性の黄色シロップとし、これをＤ　Ｉ　Ａ　Ｉ　
０ＮＨＰ−２０樹脂（三菱化成、Ｍ　ｅ　ＯＨで、次い
でＨ２Ｏで洗浄したビーズ３０　ｍＬ）で分留した。Ｈ
２Ｏ（５０ｍＬ）　、５．１０及び２５％Ｍ　ｅ　ＯＨ
／　Ｈ２０（それぞれ３０　ｍＬ）で順次溶離したのち
、５０％Ｍｅ　ＯＨ／　Ｈ２０（約１２０ｍＬ）で２６
　（９０ＩＩ１ｇ、約７２％）を溶離した。シロップの
水溶液を濾過して清澄化し、減圧下で揮発分を除去した
。残りのシロップＭｅＯＨで処理すると少量の綿状固形
物が分離し、これを濾過で除去した。溶液を蒸発させ、
残留物を２４時間にわたって６５℃、０．１）ルで乾燥
させた。

ＣＨＯＮａ　＋２Ｈ２０＋２．５％不活性物２４　２１
　５ 質［ＭＷ　４６０．　＋５　］の計算値：　Ｃ，６２，
６４；　Ｈ。

５．４８゜実測値：Ｃ，６２，６８及び６２．５７　　
、　Ｈ，５，４５及び５．４７゜ 例１６ ミ　ド　（１５） 例６の場合と同様に、ただし例６の場合よりも少量のマ
グネシウム・メチル・カーボネート（７，５当量）を使
用して５　（Ｏ，７８ｇ　、　１．７５ｍｍｏｌ）から
調製したＭＭＣアダクトの溶液を、無水ＤＭＦ　（Ｏ，
９ｍＬ）に溶かしたＮ、　Ｎ−ジメチルブロモアセトア
ミド（Ｏ，９５ｇ　、　５７ｍｍｏｌ、　３．３当量）
で処理し、次いで１時間にわたり１２０℃に加熱した。

冷却した溶液を氷＋Ｈ２０（７５ｇ　）に注入し、ＨＣ
１（１，４Ｍ）で酸性してｐＨ〜３にした。濾過によっ
て分離した粗生成物をＣＨＣｌ３によるシリカゲル（５
０ｇ　）クロマトグラフィーで精製した。

初期分画は副生成物及び５（約０．０５ｇ）を含有した
。後期分画を蒸発させてシロップを得た。このシロップ
はへブタンから晶析できず、３時間にわたって６５℃で
真空乾燥することによって１５　（Ｏ，６８ｇ　；未回
収分の７８％）が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル／ＣＨ
Ｃｌ３　：ＲｆｆＯ，４゜Ｃ３２Ｈ３９Ｎｏ４Ｓ　ｉ　
　［ＭＷ　５２９．７６　］の計算値：Ｃ，７２，５５
、Ｈ，？、４２；　Ｎ、　２．６４゜実測値：Ｃ９７２
，５１：Ｈ，７，４８；Ｎ、　２．５５゜例１７ 例１１の場合と同様に１５　（約０．６３ｇ　、　１．
２ｍｍｏｌ　）からＴＢＤＭＳ基を除去した。シリカゲ
ル（５０ｇ　）によるクロマトグラフィーで生成物を精
製した。

先ずＣＨＣｌ　３（１７５ｍＬ）で溶離し、５％Ｍ　ｅ
　ＯＨ／ＣＨＣｌ３で１９を溶離、これをＥｔ２０から
徐々に晶析して融点１３６〜１３７℃の無色固形物を得
た。ＴＬＣ（シリカゲル、約５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３
）：ＲｆＯ，３゜７時間にわたって６５℃、Ｏ１ｌトル
で乾燥させたのち、固形物（Ｏ，４４ｇ　、　８８％）
は少量のＥｔ　　Ｏを含有した（’ＨＮＭＲスペクトル
分析）。

Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４＋０．０５Ｃ４ＨｌｏＯ［ＭＷ４１
９．２］の計算値：　Ｃ，７５，０７；　Ｈ，６，１３
；　Ｎ、　３．３４゜実測値：Ｃ，７５，０６、Ｈ，６
，０７；　Ｎ、　３Ｊ６゜例　　１８ １９　（Ｏ，２０ｇ、　０．４８ｍｍｏｌ）の常温エタ
ノール溶液（８ｍＬ）を、ＮａＢＨ４（２８，０ｍｇ５
　Ｑ、７４ｍｍｏｌ。

１．５モル当量）を８２０　（Ｏ，２ｍ　Ｌ　）に溶か
した溶液で処理し、５５℃において３０分にわたり撹拌
した。

この混合物を冷却し、アセトン（Ｏ，５ｍＬ）を添加し
、３０分にわたって撹拌を続けた。減圧下で溶液を濃縮
して得られた残留物を氷＋Ｈ２０（ａｏｇ　）で処理し
、ｐＨ３まで酸性化し、ＣＨＣｌ３　（４Ｘ　２０ｍＬ
）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、１２
トルで蒸発させてから０．ｌトル、４０℃、２日間乾燥
させることにより、ＣＨＣｌ３を含まない泡状の２２　
（Ｏ，１９ｇ、　９６％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル
、約１５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３　）　　：Ｒ
ｆＯ，５゜ ＣＨＮｏ　　＋０．７　Ｎ２０　［ＭＷ　４３０．１２
　］６２７４ の計算値：　Ｃ，？２．６０　　、　Ｈ，６，６６；　
Ｎ、　３．２６゜実測値：Ｃ，７２，５６及び７２．５
１　　、　Ｈ，６，５５及び５．５８　；Ｎ、３．１５
；　　（Ｃ１，Ｏ）。

例　　１９ （１６） 下記のようにしてＮ−ブロモアセチルピロリジンを調製
した。ＣＨＣｌ　３　　（３０ｍＬ　、アルミナを介し
て抽出濾過してＥｔＯＨを除去）に溶かし、約Ｏ℃に冷
却し、無水硫酸カルシウム充填管で保護した撹拌溶液を
１０分にわたり、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）にピロリジン
を溶かした溶液（６，ＯｍＬ。

７３ｍｍｏｌ、１．８当量）で処理した。さらに３０分
経過したのち、溶液を氷水（４Ｘ　５ＱｍＬ）及びＮａ
ＨＣＯ３（２０ｍＬ１０、［１２Ｍ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させることにより、−
１７℃で凝固する低粘性黄色液状のブロモアミド（５，
５８ｇ、　８０％）を得た。

例６で述べたように、ただし、マグネシウム・メチル・
カーボネート量を減らして（８，８ｍＬ、　ＤＭＦ中２
Ｍ５１０当量）化合物５　（Ｏ，７８ｇ、　１．７５ｍ
ｍｏｆ）のカルボン酸マグネシウム・アダクトを調製し
た。ＤＭＦ　（１ｍＬ）にＮ−ブロモアセチル・ピロリ
ジン（１，Ｏｇｓ　５．２ｍｍｏｌ　、３当量）を溶か
した溶液を添加し、この溶液をＮ２雰囲気下で１時間に
わたって１００℃に加熱したが、この時点でもはやＣＯ
２は発生しなかった。冷却した溶液を氷水に注入し、Ｈ
ＣＩ水溶液（２３ｍＬ１１．４　Ｍ）で処理してｐＨ４
とした。おそらくは塩基性Ｍｇ塩がガム放水不可溶生成
物にトラップされているため、混合物をＣＨＣｌ　ａ　
　（４０ｍＬ　）で抽出したのちｐＨが増大したから、
ＣＨＣｌ３と一緒にシェーキングしたのちＨＣＩを追加
してｐＨを４とした。有機層をＮ２０で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で揮発分を除去してシロップ
を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
３５ｇ）によって分留した。ＰｈＨが微量の副生成物を
溶離し、ｔｏ％Ｅｔ２０／ＰｈＨが未反応の５を溶離し
、５０％Ｅｔ２０／ＰｈＨ及びＥｔ２０がシロップ状ア
ミド１６を溶離した。アミド１６をヘプタンに溶解させ
てスクラッチすると、融点９１−１０１℃の綿状無色固
形物（Ｏ，７５ｇ　、　７６％）に変換された。ＴＬＣ
（シリカゲル、Ｅｔ２０）：ＲｆＯ１４゜６５℃で真空
乾燥すると硬質のガラスが得られ、これを引掻いて細か
くすると静電気を帯びた。

Ｃ３４Ｈ４１Ｎｏ４Ｓ　ｉ　　［ＭＷ５５５．８コの計
算値：Ｃ，７３，４ｇ　、　Ｈ，７，４４，Ｎ、　２．
５２゜実測値：Ｃ２７３，５２、Ｈ，？、４５；　Ｎ、
　　２．５２゜例２Ｏ Ｎ　雰囲気下でＴＨＦ　（２，８ｍＬ）及びＢ　ｕ　４
ＮＦ　（２，３ｍＬ、ＴＨＦ中ＬＭ）に化合物１６　（
Ｏ，７０ｇ　。

１、２６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を３．５時間にわた
って周囲温度に、次いで一晩生４℃に維持した。氷及び
Ｎ２０を添加してガム状にし、これをＣＨＣｌ　　　（
３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を氷／　Ｈ２０（２Ｘ　
２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）減圧下に
溶媒を蒸発させてシロップを得、これをヘプタン（１５
ｍＬ）で処理すると融点＋４４−１４５０Ｃの固形物（
Ｏ，５５ｇ　、　９８％）に変換した。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）：ＲｆＯ８５゜ Ｃ２８Ｈ，Ｎ０４［ＭＷ４４１．５４］の計算値：Ｃ１
７６，１７；　Ｈ，６、Ｉｓ；Ｎ、　３．１７゜実測値
：Ｃ，７６，０７　　、　Ｈ，６，１８，Ｎ、　　３．
１６゜例２１ ケトン２０　（Ｏ，５０ｇ　）を高温２−ＰｒＯＨ（５
ｍＬ）に添加したが溶解せず、ＣＨＣｌ　ａ　　（９ｍ
Ｌ）をも添加して初めて溶解した。冷却した溶液をＨＯ
（Ｏ，２５ｍＬ）に溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（４４ｍ
ｇ１１．０５モル当量）で処理し、−晩生強く撹拌して
から１５分にわたって沸騰させることにより還元を完了
させた。溶液を冷却し、アセトン（１，５ｍＬ）を添加
し、３０分にわたって撹拌を続けてから、Ｈ２Ｏ（ＩＯ
ｍＬ）及びＣＨＣｌ　ａ　　（１５ｍＬ）を添加するこ
とにより、ミルク状の２層を形成した。水性層を別に用
意したＣ　ＨＣｌ　３（ＩＯｍＬ）で抽出し、混合ＣＨ
Ｃｌ　　溶液をＨ２０（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）　、重圧下に蒸発させて得たシロップを
２％及び５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３で溶離する
クロマトグラフィー、（シリカゲル、３５ｇ）によって
精製した。−晩学０．１トルで乾燥させた生成物２３は
５０℃付近で高粘性シロップとなる無色の硬い泡状物質
（Ｏ，４９ｇ　、　９６％）であった。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ
　３）：ＲｆＯ，３゜ Ｃ，，８Ｈ２９Ｎｏ４＋０．１９ＣＨＣ１３［ＭＷ４４
３．５５］の計算値：Ｃ，７２，６２、Ｈ，６，３１；
Ｎ、　３．００；Ｃ１，４，３４゜実測値：　Ｃ，７２
，６５及び７２．６０　、Ｈ。

６．３８及び６．３８　、　Ｎ、　２．９８及び２．９
７；　Ｃｌ、　４．３３゜例２２ 例１６で述べたように５　（Ｏ，７８ｇ　、　１．７５
ｍｍｏｌ）から調製したＭＭＣアダクトを２時間にわた
って９０℃のブロモアセトニトリル（Ｏ，３７ｍＬ、　
５．３ｍｍ。

３当量）で処理し、周囲温度で一晩放置した。公知のよ
うに酸水溶液で処理したのち、ＣＨＣｌ３（２ｘ　２５
　ｍ　Ｌ、次いで１５ｍＬ）で抽出し、抽出物を氷水（
２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下
に溶媒を蒸発させて得た液体（５ｇ）をＥ　ｔ　２０　
（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷水（４０及び
２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発さ
せて得たシロップをシリカゲル（６０ｇ　）で分留した
。ＰｈＨが微量の副生成物を、次いで５　（Ｏ，１５ｇ
　）及び１７を溶離させた。

１７をＥｔ２０から再結晶させて無色固形物（Ｏ，３７
ｇ１未回収５に対して５４％）を得た。この固形物は融
点が１３９−１４０℃であり、静電気を帯びる。

ＴＬＣ（シリカゲル、ＰｈＨ）：Ｒｆ約０．４゜Ｃ３０
Ｈ３３Ｎ　Ｏ３Ｓ　ｌ　　［ＭＷ４８３−６９コの計算
値二〇、　？４．５０　　、　Ｈ，６，８８；　Ｎ、　
２．９０゜実測値二〇。

？４．４１　　、　Ｈ，６，９２；　Ｎ、　２．８６゜
例　　２３ ［製法Ａコ 例１９で述べたように化合物５　（３，１ｇ１７ｍｍｏ
ｌ）をそのＭＭＣアダクトに変換した。３−ブロモプロ
ピオン酸メチル（６，２ｍＬｓ　１５ｍｍｏｌ、８．２
当量）を添加し、この溶液を２１時間にわたって５０−
５５℃に加熱し、次いで２時間にわたって１００℃に加
熱した。冷却した溶液を氷＋Ｈ２０（１５０ｇ）に注入
し、酸性化（１，４Ｎ　　ＨＣＩ、約５０ｍＬ）として
ｐＨ４とし、Ｅ　ｔ　２０　（１２５ｍＬ）で抽出した
。抽出物を氷／　Ｈ２０（５０ｍ　Ｌ　）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下に蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０ｇで分
留した。ＰｈＨが微量の副生成物を、次いで５（１，５
７ｇ　、　５１％）を溶離し、５％Ｅｔ２０／ＰｈＨが
シロップ状の２７（１モル当量のＰｈＨを含めて１．８
７ｇ、すなわち、１．６３ｇまたは未回収５に対して８
９％の純粋な２７）を溶離した。このシロップをヘキサ
ンで処理して接種すると徐々に融点６８−７２℃の固体
に変化した。ＴＬＣ（シリカゲル、ＰｈＨ）：Ｒｆ　　
Ｏ，３５゜ Ｃ３２Ｈ３８Ｎｏ５Ｓ　ｉ　［Ｍ　５３０．７４　］　
：　Ｃ，７２，４２、Ｈ，７，２２゜実測値：　Ｃ，？
２．５５　　；　Ｈ，７，２８゜［製法Ｂコ ＭＭＣアダクト形成、そのアルキル化、及び粗生成物の
単離は製法Ａの場合と同様に行われた。

ただし、反応を１．６４ｇの５にスケールダウンし、ブ
ロモ誘導体の代わりに３−ヨードプロピオン酸メチルを
使用した。

３−ブロモプロピオン酸メチル（３，３ｍＬ、　３０．
２ｍｍｏりのアセトン溶液（２０ｍＬ）を周囲温度で撹
拌しなからＮａ　Ｉ　（５，８ｇ、　３８．７ｍｍｏｌ
）で処理することによって３−ヨードプロピオン酸メチ
ルを調製した。２時間後、混合物を４５分にわたって５
０℃に加熱し、冷却し、濾過した。減圧下に濾液を濃縮
し、Ｅ　ｔ　２０　（３０ｍＬ）で希釈し、氷／冷Ｈ２
０（２Ｘ　２０ＤＩＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、減圧下に溶媒を蒸発させてヨードエステル（９５
％）及び臭素エステル（５％）から成る（ＩＨ−ＮＭＲ
スペクトル分析）液体（６，５７ｇ　。

約９５％）を得、これを精製せずに使用した。

ヘプタン（５ｍＬ）に粗アルキル化生成物２７（１，９
７ｇ）を溶かした溶液を減圧下約５５℃において蒸発さ
せて残留ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３を除去した。ヘプタン
（３ｍＬ）からの晶析によって融点６９−７２℃の２７
　Ｃｏ、　９ｔ１ｇ　）を得た。母液中の物質をシリカ
ゲル（７５ｇ　）を介してＰｈＨで抽出濾過した結果、
ＰｈＨは数種類の副生成物と未反応の５（約２６％）を
溶離した。５％Ｅｔ２０／ＰｈＨによって溶離した生成
物（ｆｌ、４７ｇ）をヘプタン（４ｍＬ）から再晶析し
て純粋な２７　（Ｏ，２８ｇ　；未回収の５に対して合
計７８％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ＰｈＨ）Ｒｆ
　　１１．３５゜例２４ 無水ＴＨＦ　（１，５ｍＬ）及びＢｕ４ＮＦ　（１，５
ｍＬ。

ＴＨＦ中ＬＭ、１．ｇ当量）　ニ２７　（［１，４１ｇ
　、　０．７７１１１１１１ｏｆ）を溶かした溶液を２
．５時間にわたってＮ２雰囲気下で撹拌した結果、２７
は全く残留しなかった。

［ＴＬ、Ｃ分析］ この溶液をＣＨＣＩ　３　（２５ＩＩＩＬ　）を希釈し
、Ｈ２０（２×２５ｍＬ　）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて得たシロップをカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ　）にかけ、先
ずＣＨＣ１３（２５ｍＬ　）で溶離し、次いで５％Ｅｔ
　　Ｏ／ＣＨＣｌ３で３４を溶離した。

減圧下に溶媒を蒸発させて得たシロップ状の３４（Ｏ，
３９ｇ　　；　　０．３１ｇ＝　１００％）はＣＨＣｌ
３を含有していた。ＴＬＣ（シリカゲル、約１０％Ｅｔ
２０／ＰｈＨ）：Ｒｆ　　Ｏ，７゜Ｅｔ２０／ヘプタン
またはＥｔ２０から生成物を晶析する試みは失敗に終っ
た。６５℃、０．１）ルで乾燥させたが、化合物はシロ
ップ状のままであり、Ｅｔ２０を吸蔵した。

Ｃ２５Ｈ２２０５＋０．２（Ｃ２Ｈ５）２０［ＭＷ４１
７゜２８］の計算値：　Ｃ，？４．２６　　、　Ｈ，５
，８ｔ１．実測値：Ｃ２７４，２９及び？４．２５　　
、　Ｈ，５，８９及び５，９２゜例２５ 吉草酸（３６） Ｍ　ｅ　ＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、
ＬＭ）に３４　（Ｏ，２９ｇ　、約０．７２ｍｍｏｌ）
を溶かした溶液を２時間にわたって周囲温度で撹拌して
得た混合物を１時間にわたって沸騰させた。Ｎ２雰囲気
下で溶媒の大部分を蒸発させた結果、はとんど無色のペ
ーストＡ（化合物３５）が得られた。部分サンプルを８
２０　（２ｍＬ）で処理し、ＨＣＩ（１，４Ｍ）で酸性
化し、ＣＨＣｌａ　　（３Ｘ１．５ｍＬ）で抽出した。

抽出物を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、減圧下に溶媒
を蒸発させて得たシロップ状の３６（２０ｍｇ）を２４
ｈにわたり６５℃、０．１トルで乾燥させると泡状を呈
した。

Ｃ２５Ｈ２２０５＋Ｑ、Ｑ８ＣＨＣ１３［ＭＷ４１２．
０１］の計算値：　Ｃ，７３，１１、Ｈ，５，４Ｇ、実
測値：Ｃ９７３，０６及び？３．０１　　、　Ｈ，５，
６４及び５．６６゜例２６ 約０．６７ｍｍｏｌのナトリウム塩３５を含有する例２
５のペーストＡを８２０　（５ｍＬ）で処理し、温めて
溶解させ、冷却してから撹拌しながら、Ｈ２０（Ｏ，５
ｍＬ）に溶かしたＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（２５，４ｍｇ）　
テ処理した。１５分後、磁気撹拌棒の周りに全体がゼラ
チン状の球を形成した。７０分にわたり約６０’Ｃに加
熱したのち、得られた溶液をアセトン（Ｏ，５ｍＬ）で
処理し、放冷した。氷及びＨＣｌ　（１，４Ｎ、　１゜
３ｍＬ）を添加してｐＨを約２とし、混合物をＣＨＣｌ
３　（合計４０ｍＬ）で２度抽出し、抽出物を氷／ＨＯ
で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、減圧下で
蒸発させることによって泡状生成物を得たが、これをＥ
ｔ２０から晶析することは不可能であった。この生成物
は１：１の割合で４４及び４５から威ることか判明した
（　Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペトクル分析）　、ＴＬＣ（
シリカゲル、約１５％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　ａ　）
　、Ｒｆはそれぞれ０．９及び０．４゜ 例２７ ｅ　ＯＨ （７ ｍＬ） に混合物４４゜ ４５　（Ｏ，２５ｇ ） を溶かした溶液を濾過して清澄化したのち、２時間にわ
たりＮａＯＨ水溶液（１，４ｍＬ、　０．７１Ｍ、約１
．６当量）と共に撹拌し、減圧下に約１　ｍＬに濃縮し
、Ｈ２０（２ｍＬ）で希釈し、−晩装置した。

この溶液をＤＩＡＩＯＮ　　ＨＰ−２０樹脂（約３５ｍ
Ｌのビーズ）で抽出濾過し、Ｈ２０及び５．１０゜及び
２５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０（それぞれ３０ｍＬ）で
順次溶離し、５０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈ２０（１００ｍ
Ｌ　）で４０　（Ｏ，１２ｇ　”）の分画工を、ＭｅＯ
Ｈ（４０ｍＬ）で４０　（（１，ｌＯｇ　）の分画■を
それぞれ溶離した。減圧下に溶媒を蒸発させると、分画
Ｉは無色の濁ったシロップ状を呈し、分画■は淡黄色の
透明なシロップ状を呈した。分画Ｉ及び■の’ＨＮＭＲ
（Ｄ　２０　）スペクトルとＴＬＣ及びＨＰＬＣ停留時
間は同じであった。ＨＰＬＣ：　Ｒｔ＝ＩＯ，９８ｍ１
ｎ。

５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　　Ｃ−１８（１０μｍ　）　４
．６　　Ｘ３００ｍｍ　、８０　：２Ｇ　　０．　ＯＩ
Ｍ　　Ｆｉｓｈｅｒリン酸塩（ｐＨ６，１１５）緩衝液
：ＣＨ３ＣＮ１流量２　ｍＬ／分、ＵＶ検出器（２５４
ｍｍ）。

各分画をＨ２０（５ｍＬ）に溶かして凍結乾燥処理した
結果、かさ張った非晶質固形物を得た。

続く移送の過程で固形物が崩れて粘着性の物質となり、
これを−晩学６５℃、０．ｌ）ルで乾燥させた。

４Ｑ−Ｉ　（７）分析：　Ｃ２５Ｈ２３０５Ｎａ＋１．
［１５Ｈ２０［ＭＷ４４５．３７］　　：　Ｃ，６７，
４２；　Ｈ，５，ｆｉ８゜実測値：Ｃ，６７，４２及び
６７．３４　　、　Ｈ，５，６９及び５．７５゜４Ｏ−
ＩＩの分析：Ｃ２５Ｈ２３０５Ｎａ＋１．３Ｈ２０［Ｍ
Ｗ４４９．８７１　　：　Ｃ，６６，７５、Ｈ，５，７
４゜実測値：Ｃ，６６，８９；　Ｈ，５，９９゜ 例２８ ミ　ド　（２８） 一２０℃のＣＨＣ１３（２２ｍＬ）に３−ブロモプロピ
オニル・クロライド（５，２２ｇ　％　Ａｌｄｒｉｃｈ
　、テクニカルグレード）を溶かした溶液に撹拌しなが
ら約５分かけて、ＣＨＣｌ　３（１８ｍＬ−アルミナを
通して抽出濾過し、４大分子ふるい上で乾燥）に溶かし
たＭ　ｅ　２　Ｎ　Ｈ（２，３４ｇ　ｓ　５２ｍｍｏｌ
、約１．７当量）の水冷溶液を添加した。溶液を周囲温
度まで温めた（４５分）のち、氷／　Ｈ２０（４Ｘ　２
５ｍＬ　）で、次いで水性層をアルカリ性にするのに充
分なＮａＯＨ水溶液（４，２ｍＬ、　２．５　Ｍ）で順
次抽出し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）減圧下に溶媒
を蒸発させた。残留物を蒸留して（５５−５７℃、０．
＋５）ル）無色透明な液体０．１４ｇ　）を得た。ＧＣ
／ＭＳ。

’ＨＮＭＲスペクトル分析、及び元素分析の結果、この
液体は（約１：３の割合で）Ｎ、Ｎ−ジメチル　３−ク
ロロ−及び３−ブロモ−プロパンアミドの混合物であっ
た。

Ｃ５Ｈ，ｏＮｏ　Ｃ１ｏ、　２６Ｂ　ｒ　Ｉ］、　７４
の計算値：ｃ。

３５．６４　　；　Ｈ，５，９８；Ｎ、　　８Ｊ１．ハ
ロゲ／、　　４０．５７゜実測値：Ｃ，３５，８０及び
３５．７９　　；　Ｈ，５，９９及び６゜０１；Ｎ、　
８．２８及び８．２７；ハロゲン（Ｂｒ７４％及びＣｌ
２６％）　、　４０．３１　。

例１９で述べたようにケトン５　（Ｏ，８９ｇ　、　２
ｍｍｏｆ）から調製したＭＭＣアダクトの溶液を無水Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）に溶かしたハロプロパンアミド混合物（
１，０８ｇ）で処理したのち、７５分にわたり　１０５
℃に加熱し、−晩装置し、別に用意したハロプロパンア
ミド（合計１．０ｇ、約８当量）で処理し、１時間にわ
たり　１（１５℃に加熱し、氷に注ぎ、ＨＣＩ（１，４
Ｍ、１８ｍＬ）で処理することによって粘着性固形物を
得、これを濾過し、Ｎ２０で洗浄してからＣＨＣｌ　３
（４ＱｍＬ）に溶解させた。この溶液を乾燥させ（Ｍｇ
Ｓ０４）、減圧下に溶媒を蒸発させた。得られたシロッ
プをシリカゲル（５０ｇ　）で分留した。Ｐ　ｈ　Ｈ（
２００１ＩＩＬ）　、及び２．５、及び２０％Ｅ　ｔ２
０／ＰｈＨ（それぞれＩＩＩＱｍＬ）が主として５　（
Ｏ，７５ｇ　）を溶離し、Ｅｔ２０がアミド２８（Ｏ，
０８ｇ、未回収５に対して約５０％）を溶離した。

ＴＬＣ（シリカゲル、Ｅｔ、、Ｏ）：Ｒｆ約０．４゜一
部を２０時間にわたり６５℃、０．１トルで乾燥させて
高粘性の無色シロップを得た。

Ｃ３３Ｈ４１ＮＯ４Ｓｉ　［ＭＷ５４３．７８］の計算
値：Ｃ，１２，８９；　Ｈ，７，６１１・Ｎ、２．５＆
。実測値二Ｃ２？３．０３　　、　Ｈ，７，６８；　Ｎ
、　２．４９゜例２９ Ｎ、　Ｎ−ジメチル−５−［２−［８−（１−ヒドロキ
シ）−２−フェニルエチルコジベンゾフラ例１１で述べ
た方法で２８　（Ｏ，２９ｇ　、　０．５ｍｍｏｌ　）
のブロックを解いた。粗生成をシリカゲル（６５ｇ　）
で分留した、ＣＨＣｌ　３　　（２００ｍＬ　）及び２
％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ　３（１５０ｍＬ）がシリコン
化合物を溶離し、２及び５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ
　ａ　　（それぞれ５０ｍＬ及び１６０ｍＬ）が’ＨＮ
ＭＲスペクトルによれば約１１１１０１８２０を含有す
るシロップ状の３７　（Ｏ，１９ｇ　、　８０％）を溶
離した。ＴＬＣ（シリカゲル、Ｅｔ２０）；Ｒｆ　　Ｏ
，４５゜一部を２日間にわたり６５℃、Ｑ、１）ルで乾
燥させた。

Ｃ２７Ｈ２，Ｎｏ　４　＋Ｑ、２９Ｈ２０［ＭＷ４３４
．７４コ　の計算値：　Ｃ，７４，６０：　Ｈ，６，４
０；　Ｎ、　３．２２゜実測値：　Ｃ，７４，７５及び
７４．７１　　；　Ｈ，６，４０及び６．４３；Ｎ、３
．２０゜ 例３０ ニル］ 　５ 一ヒドロキシペンタンアミド（４１） 例１８の場合と同様の方法で３７　（Ｏ，１８ｇ　、　
０．４２ｍａ＋ｏｌ）を還元すると共に生成物を単離さ
せ、周囲温度、Ｑ、Ｈルで乾燥させて泡状の４１　（Ｏ
，１７ｇ　、約１００％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル
、約１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ　Ｑ、６゜ ＣＨＮｏ　＋　１．２Ｈ２０［ＭＷ４５３．１６］の７
２９４ 計算値：　Ｃ，？１．５６　　、　Ｈ，６，９９；　Ｎ
、　３．Ｑ９゜実測値：　Ｃ，７１，６２及び７１．５
６　　；　Ｈ，６，７９及び６．８２　；Ｎ、３．０４
；ハロゲン、　　Ｑ、０゜例３１ ン（２９） ＮＨ４Ｃ１結晶を含有するピロリジン（３ｍＬ。

４人分子ふるい上で乾燥）にエステル２７　（Ｉ］、　
２９ｇ　。

０、５５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を２７時間にわたり
無水Ｎ２雰囲気下に還流させた。余剰ピロリジンの大部
分を沸騰で除去した。残留物のＣＨＣｌ３溶液（３０ｍ
Ｌ）を、ＨＣＩ（約０．５ｍＬ、　　１．４Ｎ）を含有
する氷／　Ｎ２０　（２５ｍＬ）で、次いで氷／Ｈ２０
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ
て得たオレンジ色のシロップをシリカゲル（４０ｇ　）
で分留した。ＣＨＣｌ３で微量の不純物を溶離し、１％
Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３で溶離したアミド２９を
真空乾燥することにより高粘性シロップ（Ｏ，３２ｇ、
約１００％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、約３％Ｍｅ
　ＯＨ／　Ｅ　ｔ２０）　　二Ｒｆ　　Ｏ，３゜１７ｈ
にわたり６５℃、０．１トルで乾燥させた分析サンプル
もシロップであった。化合物は最終的に結晶し、融点９
０−９１’Ｃであった。

Ｃ３５Ｈ４３ＮＯ４Ｓ　ｉ　　［ＭＷ５６９．８２］の
計算値二Ｃ，７３，７７、Ｈ，７，６＋、　Ｎ、　２．
４６゜実測値：Ｃ９７３，５０；　Ｈ，７，６３，Ｎ、
　２．４１０例　　３２ 例１１で述べた方法でアミド２９（約０．３０ｇ　、　
０．５ｍｍｏｌ）のブロックを解くと共に生成物を単離
させて得たシロップをシリカゲル（４０ｇ　）によるク
ロマトグラフィーによって精製した。即ち、先ずＣＨＣ
ｌ３で溶離し、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ　　によ
り、Ｅｔ２０で処理すれば凝固するシ０ツブを得た。こ
れを濾過することで融点１３７−１３１１℃の無色固形
物３８　（Ｏ，１８ｇ　、約７５％）を得、これを２４
時間にわたり６５℃、０．１）ルで乾燥させた。ＴＬＣ
（シリカゲル、約７％ＭｅＯＨ／ＣＨｃｉ３）：Ｒｆ　
Ｏ，５゜ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ　Ｏ４［ＭＷ４５５．．５６コの計算値
：Ｃ１？６．４６　　；　Ｈ，６，４２１Ｎ、　３．０
８゜実測値：Ｃ，７６，３４、Ｈ，６，４６；　　Ｎ、
　　３．０４゜例３３ 化合物３８（約０．１５ｇ　、　０．３３ｍｍｏｌ）を
例Ｉ８で述べた方法で還元した。この濃縮反応混合物を
ＣＨＣｌａ　　（３５ｍＬ）及び氷水（２５ｍＬ）で処
理した。

有機層を氷水（２５ＩＩＩＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させて硬い泡状の４２（Ｏ，
１６ｇ、　　１００％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、
約１５％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨＣ１３）　　：　Ｒｆ　Ｏ
，４゜加熱すると４２が＞５０℃で軟化し始め、気体を
トラップしている粘性シロップとなる。分析結果に照ら
して、硬い泡状生成物の内部にいくつかの溶媒がトラッ
プされている。

ＣＨＮｏ　　＋０．１７ｃＨｃ　１　　＋０．２０Ｈ２
０２９３１４３ ［ＭＷ４８１．４７］の計算値：　Ｃ，７２，７７、Ｈ
，６，６１。

Ｎ、　２．９１　；　Ｃｌ、　３．７６゜実測値：Ｃ，
７２，８２及び７２．７７　：　Ｈ，６，６１及び６．
６３　、　Ｎ、　２．８９及び２．８９；Ｃ１，３，８
０゜ 例３４ ン（３３） エステル２７　（Ｏ，９８ｇ　、　１．８５ｍｍｏｌ）
　、Ｍ　ｅ　ＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（５
，７５ｍＬ、　０．３３Ｎ）の混合液を撹拌しながら、
２．５時間にわたりその沸点近くに加熱した。減圧下に
この透明溶液を濃縮するとオイルが分離し、容積が約１
０ｍＬになった時点でかさ張った泡状物質が形成された
。

この混合物をＣＨＣｌ３で希釈した。溶液を水で抽出し
ようとするとイマルジョンが形成されたから、飽和Ｎａ
Ｃ１水溶液を添加した。イマルジョンが分離したら、Ｃ
ＨＣｌ３層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発さ
せて得られた高粘性シロップ状のナトリウム塩３１を無
水ベンゼン（１５ｍＬ）に溶解させ、再び溶媒を蒸発さ
せて乾燥状態にした。

以下に述べるように酸塩化物３２を介して３１をアミド
３３に変換した。無水ベンゼン（１６ｍＬ）及びピリジ
ン（３滴）を溶媒とする上記シロップ（３１１１，５ｍ
ｍｏｌ　）の８０％溶液を、無水ベンゼン（１５ｍＬ）
を溶媒とする塩化オキザリル（Ｏ，２５ｍＬ、　２．９
ｍｍ。

１）の撹拌溶液にＮ２雰囲気下で少しずつ添加し、水浴
で冷却した。１０分に亘って３１の約半分を添加したと
ころでガスの発生が認められたので、反応混合物にピリ
ジン（３滴）を添加したところ、黄色固形物が分離し、
ガスが解放された。残りの３１にピリジン（８滴）を添
加したのち、追加の塩化オキザリル（合計０．１３ＩＩ
ＩＬ％　４．５１１１１１１０１．３当量）を添加し、
３０分にわたって撹拌を続けてから、モルホリン（１，
３ｍＬ、　１５ｍｍｏｌ、４人分子ふるい上で乾燥）を
約１分かけて低温混合物に滴下した。この混合物を一晩
生周囲温度で放置した。黄色ワックス状固形物をベンゼ
ン（４０ｍＬ）で濾過及び洗浄した無色濾液を氷冷水（
３Ｘ　２５ｍＬ）　、希ＨＣ１（シェーキング後ｐＨ４
とするのに充分な量）、及び水で順次洗浄し、乾燥させ
（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、減圧下に蒸発させて３３を主成
分とするシロップを得た。カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、９０ｇ　１Ｅ　ｔ　２０）によって微量の
不純物を溶離し、次いでアミドを溶離し、これをＰｈＨ
に溶解させた。揮発分を蒸発させることにより、１モル
のＰｈＨを含有する３３を得た。（’Ｈ−ＮＭＲスペク
トル分析、０．８４ｇ　、　２７から約９０％）。７時
間にわたり、６５℃、０．１）ルで乾燥させて得たサン
プルは硬いガラスであった。ＴＬＣ（シリカゲル、Ｅ＋
２０）Ｒｆ約０．２、（３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｐ　ｈ　
Ｈ）　：Ｒｆ約０．４゜ ｃ　３５Ｈ４３Ｎ　Ｏ５Ｓ　ｔ　　［ＭＷ５８５．８２
］の計算値：Ｃ，７１，７６；　Ｈ，７，４０；　Ｎ、
　２．３９゜実測値二〇。

？＋、８６　　；　Ｈ，？。４４；　　Ｎ、　　２．３
６゜例３５ 例２４の手順に従って化合物３３　（Ｏ，７５ｇ　、約
１．３ｍｍｏｌ）のブロックを解いた。無水ＣＨＣｌ３
抽出物を蒸発させて得た透明シロップにＥｔ、、０（約
４０　ｍＬ）を添加すると不透明になり徐々に結晶した
。固形物をＥｔ２０の一部で洗浄し、予備実験において
（約０．３７１の３３から）得られた同様に物質と混合
し、クロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ）で精製し
た。ＣＨＣ１３溶離物（３００ｍＬ）を廃棄した。４％
Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　３により初期分画で不純な
３９　（６５ｍｇ、約７％）が溶離され、次いで融点１
６０．５〜１６１．５℃の純粋な３９が得られた。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ約
０．５゜ Ｃ２，Ｈ２，Ｎｏ５＋０．１４ＣＨＣ＋３［ＭＷ４８１
１．２７］の計算値：　Ｃ，？１．６８　　、　Ｈ，６
，０２；　Ｎ、　２．８７゜実測値：Ｃ，７１，７３及
び７１．７０　　、Ｈ，６，１６及び６．＋８゜Ｎ、２
．８７゜ 例３６ ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、　０．９ｍｍｏｌ　）による３
９（Ｏ，４０ｇ、０゜８５ｍｍｏｌ）の還元（例１８を
参照）は約６０’Ｃで７０分に完了した。アセトンによ
る余剰Ｎａ　ＢＨ４の分解及び減圧下での（約５　ｍＬ
への）濃縮で得られた混合物をＣＨＣ１３Ｃ４Ｄ　ｍＬ
）で処理し、冷水（先ず４０　ｍＬで、次いで２Ｘ３０
ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
減圧下で蒸発させて得られたシロップをＣＨ２Ｃｌ、。

（５ｍＬ）に溶解させ、再び溶媒を蒸発させた。

このプロセスを繰返し、２２時間にわたって０．１トル
で乾燥させたのち、かさ張った泡状固形物としての４３
　（Ｏ，４０ｇ　、　１００％）を得た。ＴＬＣ（シリ
カゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１３）：　Ｒｆ約０．
５゜ Ｃ２９Ｈ３，Ｎｏ５＋Ｏ，ｌ１３ＣＨ２Ｃ１３＋０．４
５Ｈ２０［ＭＷ４８３．８７１の計算値：　Ｃ，？１．
９９　　；　Ｈ，６゜６６　；　Ｎ、　２．８９゜実測
値：　Ｃ，７２，０５及び７１．９８　；Ｈ，６，７０
及び６．７３　；　Ｎ、　２．９０゜例３７ 例１９に述べた方法で５　（３，１ｇ、　７　ｍｍｏｌ
）から調製したＭＭＣアダクト冷却溶液を１６時間にわ
たって５０℃に、６時間にわたって８５〜９０’Ｃに加
熱してから一晩周囲温度に放置した。アルキル化の過程
でＣＯ２の発生は観察されなかった。この溶液を水＋氷
（約２０Ｏｇ）に注入し、Ｅ　ｔ　２０　（１２５ｍＬ
　）による抽出後のｐＨが４となるのに充分なＨＣＩ水
溶液（１，４５Ｎ、　９２０ＩＬ）で処理した。水性層
をＥ　ｔ　２０　（５０ｍＬ）で再び抽出し、混合Ｅｔ
２０溶液を氷＋Ｈ２０で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４
）、減圧下に蒸発させて高粘性の黄色シロップを得、こ
れをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル２７５ｇ
、　Ｐ　ｈ　Ｈ）で分留した。初期分画はエチルケトン
４７　（Ｏ，６２ｇ　、　１９℃無色シロップ）を含有
した。ＴＬＣ（シリカゲルＰｈＨ）：ＲｆＯ，７５゜中
間分画からは５及び４−ブロモ酪酸メチル（２゜４７ｇ
、約１：１，５Ｗ：Ｗ）の混合物が得られ、後期分画か
らは淡黄色高粘性シロップ状の４６（１，５２ｇ１４３
％）が得られた。ＴＬＣ（シリカゲルＰｈＨ）：Ｒｆ約
０．２゜４丁及び４６のサンプルを５時間にわたり、８
０℃、［１，１トルで乾燥させた。化合物４６をヘプタ
ンから晶析して融点６９〜７１℃の無色固形物を得た。

Ｃ３３Ｈ４００５Ｓ　ｔ　　［ＭＷ５４４．７７コの計
算値：Ｃ０７２，７６；　Ｈ，７，４１＋、実測値：　
Ｃ，７２，９１、Ｈ。

７．４４゜ Ｃ２９Ｈ３４０３Ｓ　ｉ　　［ＭＷ４５８．６１１］の
計算値：Ｃ９７５，９４；　Ｈ，７，４？。実測値：　
Ｃ，７５，９５、Ｈ。

７．５２゜ ＰｈＨ（無水、１０ｍＬ）に無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を
溶かした冷溶液に１０分かけて４−ブロモブチリル・ク
ロライド（３，５ｍＬ、　３０ｍｍｏｌ）を滴下するこ
とによって４−ブロモ酪酸メチルを調製した。

この溶液を約１時間にわたって周囲温度に放置し、Ｐｈ
Ｈで（５０ｍＬに）希釈し、洗浄液が酸性でなくなるま
で氷＋８２０　（４×２５　ｍＬ　）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳ０４）、減圧下に蒸発させて無色の液体（６
，２ｇ）を得た。この液体は’ＨＮＭＲスペクトルに照
らしてエステル１モルにつき約１／３モルのＰｈＨを含
有した。

例３８ ン（４８） （４八分子ふるいで乾燥させた）ピロリジンを使用に先
立って蒸留した（沸点８６℃）。ピロリジン（３，８ｍ
Ｌ）に４６　（ｆｌ、　８０ｇ　Ｓｌ、　４７ｍｍｏｌ
）を溶かした溶液を無水硫酸カルシウムで防湿し、２４
時間にわたって８５℃に加熱してからＮ２雰囲気下で蒸
発させて得られた高粘性深紅色シロップをＣＨＣｌ３　
　（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、シェーキン
グ後のｐＨが５〜６となるのに充分なＨＣｌ　（約１．
２ｍＬ、　１．４５Ｎ）を含有する氷＋Ｈ２０（３０ｍ
Ｌ）で抽出した。非乳化ＣＨＣｌ３層を分離し、水性層
及びイマルジョン中間層を再びＣＨＣｌ３で抽出した。

混合有機溶液を少量のＨＣＩを含む水子Ｈ２０で、次い
で水子Ｈ２０で洗浄しく洗浄ごとに水性及びイマルジョ
ン層をＣＨＣｌ３で再抽出）、最後にシェーキング後の
ｐＨが８となるのに充分なＮａＯＨを含有する飽和Ｎａ
ｃｉ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。混合ＣＨＣｌ３溶
液を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下に蒸発させて得ら
れた残留物をカラム・クロマトグラフィー　（８０ｇシ
リカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で分留した。生
成物４８をヘプタンから晶析して融点１Ｇ！−１０３℃
の黄白色固形物（Ｏ，６５ｇ　。

７７％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル、Ｅｔ２０）：Ｒ
ｆ約ｆ１．３゜ Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ４Ｓｉ　［ＭＷ５８３．８５］の計算
値：Ｃ，７４，０６；　Ｈ，７，７７、Ｎ、　２．４Ｇ
、実測値二〇。

？４．００　　、　Ｈ，７，７８；　Ｎ、　　２．４８
゜１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１３（ＩＱＱｍＬ）で溶離する
ことにより酸４９　（Ｏ，０６ｇ　、　８％）が得られ
、これをＥｔ２０から晶析して融点１３２〜１３３．５
℃の固形物を得た。

Ｃ３２Ｈ３８０５Ｓｉ［ＭＷ５３０．７４］の計算値：
Ｃ９？２．４２　、　Ｈ，７，２２゜実測値：　Ｃ，７
２，２７、Ｈ。

７．２８゜ 例　　３９ 例１１で述べた方法で４８　（［１，６０ｇ　、　１．
０３ｍｍｏｌ）のブロックを解いた。氷＋Ｈ２０（約４
０ｇ）を添加して得た混合物をＣＨＣｌ　ａ　　（５０
ｍＬ１次いで４Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳ０４）、減圧下に蒸発させた。得られ
たガムをＥ　ｔ　２０　（３Ｘ　５　ｍＬ）と共に撹拌
する凝固した。Ｅｔ２０から沈殿した固形分を濾過した
。

Ｅｔ２０を蒸発させ、０．ｌトルで乾燥させて第３収獲
分の固形物を得た。この手順を採用すれば、一部がガム
にトラップされているすべてのＳｉ含有化合物を除去す
ることができる。混合固形物をカラム・クロマトグラフ
ィー（シリカゲル７５ｇ）で精製した。即ち、先ずＣＨ
Ｃｌ　ｇ　　（１５０ｍＬ　）で溶離し、次いで５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣ１３（ＩＱＱｍＬ）で溶離したシロップ
をＥｔ２０（約５　ｍＬ）に溶解させ、接種すると、融
点１２８〜１２９．５℃の黄白色固形物として５Ｇ　（
Ｏ，４＆、　、約１００％）が沈殿した。ＴＬＣ（シリ
カゲルｌＯ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）：Ｒｆ約０．６゜ Ｃ３ｏＨ３，Ｎ０４　［ＭＷ４６９．５９］の計算値：
Ｃ２７６，７３；　Ｈ，６，６５；Ｎ、　２．９８゜実
測値：Ｃ，７６゜５５　、　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　　
３．　Ｏｎ０例４０ −ヒドロキシ−ヘキサノイル］ピロリジン（５１）５時
間かけて５０　（Ｏ，４１１！　、　０．８５ｍｍｏｌ
）を還元し、例３６に述べた方法で５１を単離した。乾
燥させた生成物はかさ張った泡状を呈した（Ｏ．４０ｇ
　、　９７％）　。ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ３）：ＲｆＤ、４゜ Ｃ３ｏＨ３３ＮＯ４〔ＭＷ４７１．６０コの計算値：Ｃ
２？６．４１　　、Ｈ，７，０５；Ｎ、　２．９７゜実
測値：Ｃ，７６゜１８；Ｈ，７，１２；Ｎ、　　２．９
４゜ＣＨＮｏ　　　　＋０．０７Ｈ２０［ＭＷ４７２．
８６１　の０３３４ 計算値：　Ｃ，７６，２０；　Ｈ，？、Ｇ６；　Ｎ、　
２．９６゜生物学的活性の評価分析（ＬＴＢ４） 各化合物をＬＴＢ４によって誘発される細胞機能の２つ
の試験内モデルで試験した。測定された細胞反応はＬＴ
Ｂ４と細胞受容器との特殊な相互作用によって仲介され
るものと推定され、この試験の結果は表■に示す通りで
ある。

細胞反応としては、１）ＬＴＢ４によって誘発される精
製ヒト好中球の顆粒破壊（ミエロペルオキシダーゼ放出
）と、２）ＬＴＢ４によって誘発されるラテックスビー
ズに対するヒト好中球の接着がある。それぞれの反応に
対する効果を測定するため、推定されるそれぞれの拮抗
物質を３０μＭにおいて試験した。選択した化合物を濃
度応答方式で試験した。

１）好中球顆粒破壊試験 ヒト静脈血から２段階沈澱法によって好中球を分離し、
不純物としての赤血球を選択的に溶解させる。ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０、２５％ハンクス緩
衝液で５μｇのＣｙｊｏｃｈａｌａｓｉｎＢ／ｍｌ細胞
と共に５分間にわたってあらかじめ好中球を３７℃に保
温した。拮抗物質を含有するクレブスリンガ−緩衝液と
拮抗物質を含有しないクレブスリンガ−緩衝液とに混入
した刺戟物質（ＬＴＸＩＧ’）を添加して最終容積を１
．０ｍｌ　としてから適当な時間にわたって３７°Ｃに
保温する。反応時間が終わったら４℃において５分間に
わたり３０００ｒｐｍ遠心分離によって好中球を分離す
る。

ポリスチレン管に上澄みの部分サンプル（Ｏ，２ｍ１）
を添加し、これに０．５ｍｌ　＞２５％ハンクスＢＳＡ
、　０．５［０１ＭＰＯ緩衝液（Ｏ，２Ｍ　　Ｎ　ａ　
Ｐ　Ｏ４。

ｐＨ６，２）を添加し、呈色反応を開始させるため、０
．２ｍｌの１　：　Ｉ　　Ｖ／ＶＯ，０５％Ｈ２Ｏ２：
１．２５ｍｇ／ｍｌジメトキシベンチジン（ＤＭＢ）を
添加する。

反応を室温で１５分間持続させ、０．０５ｍ１　２％ア
ジ化ナトリウムを添加することによって停止させる。

呈色を分光測光器によって（４６０ｎｍ　）定量化する
。

こうしてＬＴＢ４刺戟によるミエロペルオキシダーゼ（
ＭＰＯ）放出量を測定することができる。

細胞中のＭＰＯ総量を測定するため、刺戟されないコン
トロール管内の好中球をＯ，Ｑｌｍｌ、ｌＯ％Ｔｒｉｔ
ｏｎ　ＴＸで溶解させ、呈色反応及び分光測光器の表示
値によってＭＰＯ総量を求める。所与濃度ＬＴ　Ｂ　４
の活性は放出ＭＰＯ総量に対する％として表現される。

所与の濃度における拮抗物質の活性はＬＴＢ　　の単一
濃度においてＬＴＢ４に誘発されて放出されるＭＰＯに
対する抑制％として表現される。

２）ラテックスビーズに対する好中球の接着エツペンド
ルフ遠心分離管にラテックスビーズ懸濁液（Ｏ，６ｍｌ
　　；　１０％水性懸濁液；粒度＝１μ）を注入し、遠
心分離によってビーズを分離し、上澄液を捨て、ビーズ
を１ｍｌ０，９％食塩水で洗浄する。分離したビーズに
０．５ｍ１食塩水及び２０ｍｇ／ｍヒト血清アルブミン
（ＨＳ　Ａ）を混入した０、５ｍｌクレプスリンガ−緩
衝液を添加する。ビーズ／アルブミン混合物を室温で１
０分間放置してから１分間にわたって遠心分離して上澄
を除去し、アルブミン被覆ビーズを食塩水で３度洗浄す
る。ビーズを１ｍｌのクレブスリンガ−緩衝液中に再び
懸濁させる。

好中球顆粒破壊試験について述べた方法でヒト好中球を
分離し、ＬＴＢ４及び推定拮抗物質を含むクレブスリン
ガ−緩衝液及び含まないクレブスリンガ−緩衝液それぞ
れ０．３ｍｌに１０７個の細胞を添加し、適当な時間に
わたって３７℃に保温する。

０、０５ｍ１にアルブミン被覆ビーズを加えて最終ビー
ズ濃度を１％Ｖ／ｖ１従ってビーズ対好中球の比を１０
０：１とする。細胞及びビーズを含む管を３７℃、１２
０振動／ｍｉｎの撹拌水浴中に配置して１０分間撹拌す
る。等容量の２．５％グルタルアルデヒド食塩水溶液を
添加することによって反応を停止させる。反応管を室温
で３０分間放置する。次いで細胞を食塩水で（５分間１
０００ｒｐＩＩｌ遠心分離により）３度洗浄することに
よって接着していないラテックスビーズを除去し、０．
３ｍ１食塩水中に再び懸濁させる。

湿マウントを用意し、４００Ｉ顕微鏡検査によって接着
度を検討する。接着度はそれぞれが少なくとも５０個の
好中球を有する５つの無作為配置フィールドをカウント
することによって求める。接着しているアルブミン被覆
ラテックスビーズを示す好中球％を表面に単数または複
数のビーズを有するすべての細胞をカウントすることに
よって求める。

拮抗物質の活性はＬＴＢ４によって誘発される接着に対
する抑制％として表現される。

表 ■ 本発明の種々の目的を達成すると共に実用条件に適応で
きる化合物、組成物及びその使用法を以上に説明した。

本発明の実施態様は多様であり、以上に述べた実施例に
種々の変更を加えることができるから、以上に挙げた実
施態様はあくまでも説明を目的とするものであり、本発
明の範囲を制限するものではない。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし ａ）ｎは１乃至５の整数； ｂ）Ｒ＾１は、アルキル；フェニル；置換フェニル；ｎ
   ＝１−５であり、フェニル環も置換分を含むことができ
   るＰｈ（ＣＨ＿２）ｎ；複素環式芳香族；及び複素環式
   アルキルから成るグループから選ばれ； ｃ）Ｒ＾２は、Ｒ＾３がアルキル、アリールまたはアラ
   ルキルであるＣＯ＿２Ｒ＾３；アルカノエート塩；Ｒ＾
   ４がＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ＾５＝Ｒ＾
   ４またはＲ＾５が他のＲ＾４置換分の１つであるか、ま
   たはＲ＾４及びＲ＾５が炭素環式または複素環式化合物
   であるＣ（Ｏ）ＮＲ＾４Ｒ＾５；エーテル；チオエーテ
   ル；スルホキシド；スルホン；テトラゾール；スルフィ
   ン酸；スルホン酸；及びチオ酸の半エステルまたはこの
   半エステルから誘導されるスルホンアミドから成るグル
   ープから選ばれる化合物。
2. （２）ｎが１乃至４である請求項第（１）項に記載の化
   合物。
3. （３）Ｒ＾１がベンジルである請求項第（２）項に記載
   の化合物。
4. （４）Ｒ＾２がＨ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２Ｎａ、Ｃ（Ｏ
   ）Ｎ（ＣＨ＿３）２、Ｃ（Ｏ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 Ｃ（Ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼またはＯＨ
   である請求項第（３）項に記載の化合物。
5. （５）ｎ＝１であり、Ｒ＾２がＨである請求項第（４）
   項に記載の化合物。
6. （６）ｎ＝１であり、Ｒ＾２がＣＯ＿２Ｈであることを
   特徴とする請求項第（４）項に記載の化合物。
7. （７）ｎ＝１であり、Ｒ＾２＝Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ＿３）
   である請求項第（４）項に記載の化合物。
8. （８）ｎ＝２であり、Ｒ＾２がＣＯ＿２Ｎａである請求
   項第（４）項に記載の化合物。
9. （９）ｎ＝２であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ＿３）
   である請求項第（４）項に記載の化合物。
10. （１０）ｎ＝２であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）▲数式、化学
    式、表等があります▼である請求項第（４）項に記載の
    化合物。
11. （１１）ｎ＝３であり、Ｒ＾２がＣＯ＿２Ｈである請求
    項第（４）項に記載の化合物。
12. （１２）ｎ＝３であり、Ｒ＾２がＣＯ＿２Ｎａである請
    求項第（４）項に記載の化合物。
13. （１３）ｎ＝３であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ＿３
    ）２である請求項第（４）項に記載の化合物。
14. （１４）ｎ＝３であり、Ｒ＾２がＣ（Ｏ）▲数式、化学
    式、表等があります▼である請求項第（４）項に記載の
    化合物。
15. （１５）ｎ＝３であり、Ｒ＾２＝Ｃ（Ｏ）▲数式、化学
    式、表等があります▼である請求項第（４）項に記載の
    化合物。
16. （１６）ｎ＝３であり、Ｒ＾２がＯＨである請求項第（
    ４）項に記載の化合物。
17. （１７）ｎ＝４であり、Ｒ＾２＝Ｃ（Ｏ）▲数式、化学
    式、表等があります▼である請求項第（４）項に記載の
    化合物。
18. （１８）投薬形態を具えた請求項第（１）項に記載の化
    合物を含む薬剤。
19. （１９）前記投薬形態がカプセル、錠剤、キャプレット
    、菓子錠剤、水薬、エリキシール及び懸濁剤から成るグ
    ループから選択された経口投薬形態である請求項第（１
    ８）項に記載の組成物。
20. （２０）前記投薬形態が注射可能なプロピレン、グリコ
    ール溶液及び等浸透圧食塩水溶液から成るグループから
    選択された非経口投薬形態である請求項第（１８）項に
    記載の組成物。
21. （２１）前記投薬形態が溶液、ローション、クリーム、
    軟骨、パウダー及びエアロゾルスプレーから成るグルー
    プから選択された局所投薬形態である請求項第（１８）
    項に記載の組成物。
22. （２２）請求項第（１）項に記載の化合物が人畜患者の
    ＬＴＢ＿４仲介反応に拮抗するのに有効な量だけ存在す
    る請求項第（１８）項に記載の組成物。
23. （２３）治療を必要とする人畜患者におけるＬＴＢ＿４
    仲介反応に対する拮抗作用を発揮させる方法であって、
    請求項第（２２）項に記載の薬剤を１日に１乃至４回投
    与する方法。
24. （２４）前記薬剤を経口投与する請求項第（２３）項に
    記載の方法。
25. （２５）前記薬剤を非経口投与する請求項第（２３）項
    に記載の方法。
26. （２６）前記薬剤を局所投与する請求項第（２３）項に
    記載の方法。
27. （２７）患者がぜん息、炎症性及びアレルギー性疾患、
    免疫系障害、敗血症性ショック、腎疾患、移植拒絶反応
    、乾癬、関節炎、通風、ノウ胞性線維症、炎症炎性腸疾
    患、及び微小肺塞栓症候群から成るグループから選択さ
    れる症状の治療を必要とする場合に適用される請求項第
    （２３）項に記載の方法。