JPS6179A - ２ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、広義には代謝経路阻害剤に関する。

詳しくは、本発明はロイコトリエンＤ、　（ＬＴＤ４）
の阻害剤であり、したがってＬＴＤ、に関連する諸症状
、たとえばアレルギー反応とくに喘息〔グリフイン（Ｍ
、　Ｇｒｉｆｆｉｎ　）ほか：ず・ニュー−イングラン
ド・ジャーナル俸オプ・メデイシン（Ｎ。

Ｅｉｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍａｄ、　）、６０８巻、４３６
頁（１９８３）参照〕、炎症状態および冠血管収縮を予
防または緩解するのに有用な、式Ｉの新規化合物に関す
る。

ＬＴＤ４は５−リボキシデナーゼ経路の生成物であり、
アナフィラキシ−の遅反応性物質（５Ｒ８−Ａ）の主活
性成分であって、アレルギー反応時に放出される強力な
気管支収縮性物質である〔ルイスほか（Ｒ，Ａ、　Ｌｅ
ｗｉｓ　＆　Ｋ、Ｆ、　Ａｕ５ｔｅｎ　）　：ネイチャ
ー（Ｎａｔｕｒｅ　）、２９６巻、１０３〜１０８頁（
１９８））参照〕。ヒトおよびモルモットに投与すると
、ＬＴＤ４は次の２つの機構、すなわち１）平滑筋の刺
激により直接的に、および２）呼吸平滑筋の収縮を惹起
するトロンボキシンＡ２の放出により間接的に、気管支
収縮を起こさせる。喘息の管理には抗ヒスタミン剤が無
効であることから、５ＥＳ−Ａはアレルギー発作時に起
こる気管支収縮のメディエータ−であろうと考えられて
いる。ＬＴＤ。

はまた、他の炎症状態たとえば慢性関節リウマチにも関
与しているものと思われる。さらに、ＬＴＤ４は強力な
冠血管収縮剤で、心筋の収縮力や摘出心の冠血流にも影
響することが知られている〔ミケラッシー（Ｆ、　Ｍｉ
ｃｈｅ１ａθ日１）ほか：サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ
　）、２１７巻、８４１頁（１９８２）；ゾルケ（Ｊ、
Ａ、　Ｂｕｒｋｅ　）ほか：ジャーナル・オプ嗜ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラビー（
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｋｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　
）、２２１巻、２３５頁（１９８２）参照〕、 従来技術 ある種の２−アルキル化クロマノン−２−イル誘導体が
従来技術として知られている。ヨーロッパ特許出願第０
０７９６３７号および米国特許出願第０６１５６０６５
５号（後者は本発明と同一の出願人によるものである）
には、２−アルキル化クロマノン−２−イルアルカン酸
が開示されている。本発明において請求されている化合
物はカルボン酸官能基をもたないので、従来技術のクロ
マノン−２−イルアルカン酸とは区別される。

開示され請求された要素の組合せにより、米国特許出願
筒′６５５号にも、本明細書に請求されて化合物に関連
するある種の２−アルキル化クロマノン−２−イルアル
カンジオールおよびケトアルカノールが開示されている
ようにみえる。しかしながら、本発明の特徴である特定
の要素の組合せ、と＜Ｖｃ２−アルキル−２−ケトアル
カノールおよび２−アルキル−２−アルカンジオールは
これまで報告されていないし、本発明の化合物を製造可
能な方法も記載されていない。米国特許出願第７３５５
号に記載されている化合物では、側鎖のケト基（または
そのケト基を還元して形成されたヒドロキシメチレン基
）は常にクロマノン核に直接結合していなければならな
い（すなわち、以下の式Ｉでは、２がメチレン炭素原子
の介在がなく直接クロマノン核の２位に結合していなけ
ればならない）。本発明の化合物では、常に介在するア
ルキレン鎖がある。しかも、側鎖のケトン官能基をもつ
米国特許出願筒′ろ５５号における先行技術ノ化合物は
すべて、２−アルキルクロマノンではなく、２−カルボ
キシクロマノンのアシル化生成物として形成されなけれ
ばならｈい。これに対し、本発明の化合物は閉環によっ
て形成され（以下の反応式Ａ参照）、シたがって２−カ
ルボキシル官能基を必要とせず、クロマノン環から離れ
たケトン基の生成が可能になる。

発明の要旨 本発明は式Ｉの化合物に関する。

式中、Ｙはａ），ＣＨ２）ｍ−１ｂ）＝（Ｃ′Ｂ、）ｐ
−〇ＨＯＩ（，ＣＨ３）ｑ−またばｃ）　　（ｃｐ２）
ｒｃｏ　（ＣＢ２）ｓ−であり、２はばそれぞれ同種ま
たは異種の、１個から６個までの炭素原子を有するアル
キル基であり、Ｒ４はａ）水素またはｂ）　１個から６
個までの炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ５およ
びＲ６はそれぞれ同種または異種で、ａ）水素またはｂ
）２個から６個までの炭素原子を有するアルカノイル基
であり、Ｂ７およびＲ８はａ）水素またはｂ）　２個か
ら６個までの炭素原子を有するアルカノイル基であり、
Ｒ９は１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基
であり、ｎは１から１０までの整数であり、ｍは２から
７までの整数であり、ｐおよびｑはそれぞれ１から５ま
での整数であるが和ｐ　４−　ｑは６以下であり、ｒお
よび日はそれぞれ１から５まで力整数であるが和ｒ＋θ
は６以下である。

１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基の例に
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルおよびその異性型があり、一般にはアルキルと呼
ばれる。

２個から６個までの炭素原子を有するアルカメイル基の
例には、アセチル、プロパノイル、プタノイル、ペンタ
ノイルおよびその異性型がある。

発明の記述 本発明の化合物は、本技術分野の熟練者には公知のいく
つかの方法によって製造できる。たとえば、芳香環を結
合基Ｙを介して結合させる特定の反応順序は、合成上の
便宜からまた収率を最大にするように選択される。以下
の反応式に、本発明の化合物の製造に使用できる方法の
一部を例示する。以下に記載の化合物は本技術分野の熟
練者には公知のカラムクロマトグラフィー法により、通
常、精製される。

反応式Ａ 反応式Ａには、式■のジヒドロピラノン中間体の製造方
法を例示する。

弐ｉの３装置ｍジヒドロキシアセトフェノンと式■のア
ルケノンを塩基触媒の存在下に縮合させＩｔ／ て式■のアルケニル置換ジヒドロベンゾビラノンを得る
。好ましい縮合条件としては、非反応性有機溶媒たとえ
ばトルエン中で、縮合時に生成する水を除去するための
たとえばディーンーシュターク（Ｄ６ａｎ−８ｔａｒｋ
　）捕集器のような装置を付して、原料化合物を還流下
に加熱する方法がある。第２のフェノール性ヒドロキシ
基をたとエバアセチル化によって化合物Ｖを生成させて
保護したのち、アルケニル基をエポキシ化して、式■の
中間体化合物に導く。好ましいアセチル化法ではピリジ
ン中無水酢酸が使用される。好ましいエポキシ化法では
、非反応性溶媒たとえばジクロロメタン中、ｍ−クロロ
過安息香酸が使用される。次に、アセチル保護基を除去
するために塩基加水分解を行うと、式■の中間体が得ら
れる。好ましい加水分解条件は、メタノール中炭酸カリ
ウムまたは炭酸ナトリウムとの攪拌である。

■ 反応式Ｂ 反応式Ｂには、式Ｖ（反応式Ａ参照）の中間体製造の別
法を例示する。

式■のアルケニル化合物（すなわち、式■“においてＲ
４が水素の化合物）を酸化的に分解して式■のアルデヒ
ドに導く。この分解にはたとえばｔ−ゾチルアルコール
またはジオキサンのような有機溶媒中退ヨウ素酸ナトリ
ウムと四酸化オスニウムを用いる方法を利用できる。イ
リドまたはウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により、
このアルデヒドを、式Ｖ（式中Ｒ４はアルキルである）
の延長されたアルケニル中間体に変換する。好ましい方
法には、アルキルトリフェニルホスホニウムハライｒ塩
を不活性溶媒中たとえばブチルリチウムのような強塩基
と反応させてホスホラン試薬に導く方法がある。かくし
て生成したホスホランを冷溶媒たとえば一２０°でジメ
チルスルホキシドで希釈し、アルデヒドと反応させる。

反応式〇 反応式Ｃには、本発明の化合物の２個の芳香環を結合さ
せる方法を例示する。

式Ｘの３−［換ジヒドロキシアセトフェノンをω−ブロ
モアルカノールでアルキル化すると式Ｘ＋の中間体が得
られる。好ましい方法では相転移条件が採用される。す
なわち、反応原料を硫酸水素テトラブチルアンモニウム
、水酸化ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの混合
物中、還流下に攪拌する。得られた式■の中間体を式Ｖ
ｌｌ　（反応式Ａ参照）の化合物とカップリングさせる
と、本発明の弐■の化合物が生成する。好ましい縮合方
法では、非反応性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン
中、トリフエニルホスンインとア・戸ジカルボン酸ジエ
チルエステルが用いられる。弐■の化合物は、本発明の
他の化合物の製造にも使用できる。

たとえば、エポキシド基を酢酸中酢酸す）　ＩＪウムと
反応させて開裂すれば、本発明力式雁およびＸＩＶ　ノ
化合物、アセトキシアルコールが生成する。

本発明の他のアンル化化合物も同様に製造できる。

構造異性体は、たとえばクロマトダンフィー法で分離し
２てもよく、また混合物のまま次の反応に使用し、つい
で得られた生成物を分離してもよい。

反応図ＥからＧまでには、式■および唐の化合物から誘
導される化合物をさらに製造する過程を例示するもので
ある。

反応式りは本発明の他の化合物を生成することができる
次反応工程のひとつを例示するものである。

（’ＸＩＩＴ＋ＸＩＶ） 反応式り 弐■および証の個々力化合物または分離されていない化
合物の混合物を加水分解すれば、式Ｗのジヒドロキシ化
合物な得ることができる。

好ましい加水分解方法では、含水メタノール中水酸化リ
チウムが使用される。

反応式Ｅには、本発明のケトンの一製造方法を例示する
。

化合物ＸＩＶとの混合物または純粋な形の式■のアセト
キシアルコール化合物を、弐■のケトンを生成するよう
、な酸化条件で処理する。好ましい酸化方法では、ジョ
ーンズ試薬 ■ ０　　　　　反応式Ｅ （アセトン溶液中で無水クロム酸と硫酸水浴液の付加物
を使用）を用いる。塩基性条件下、たとえばメタノール
中炭酸カリウムで加水分解してアセチル基を除去すると
、弐■のケトアルコールが得られる。

反応式ＥＶｃついて述べた条件下では、式■の化合物の
一部は、反応図Ｆに示すように、成層の生成物とは異な
る生成物に酸化される場合がある。

Ｂ４カアルキルの場合、式■の化合物のジョーンズ酸化
では、式ＸＶＩ　（反応酸Ｅ参照）の化合物の構造異性
体である成鳥のアセトキシケトンを生成する。反応式Ｅ
に示したように塩基性加水分解を行うと、アセトキシケ
トン潤は、式■の相邑するケトアルコールに変換する。

しかしながら、Ｒ４が水素の場合には、ジョーンズ酸化
では弐雁の化合物は常に、式へのカルボン酸に変換され
る（アセトキシアルコール■とＸＩＶの混合物から生成
するジョーンズ酸化生成物の混合物は、したがって、塩
基性水溶液中にカルボン酸へを抽出して、最初に分離す
ることができる）。塩基性加水分解を行ったのち酸性に
すると、式別の相当するアルコールが得られる。

ＸＩＶ　　（Ｅ’−Ｈ） 反応式Ｇ 反応式Ｇに示すように、弐■においてＲ４が水素である
化合物をもつと緩和な条件で酸化すると、カルボン酸で
はなくて弐扉のアルデヒドが得られる。

より緩和な好ましい酸化方法としては、非反応性有機溶
媒たとえはジクロロメタン甲、Ｆｌｕ〜２５℃で、コリ
ンズ試薬（無水クロム酸と２当量のピリジンの錯化合物
）を用いる方法がある。別法として、ジクロロメタン中
室温で、ピリジニウムクロロクロメートで酸化してもア
ルデヒドが得られる。前述のように、弐唐のアセトキシ
化合物を塩基加水分解すれば、式罵の相当するアルコー
ルが得られる。

故応弐Ｈ 架橋基Ｙ（式Ｉ参照）にアルコールまたはケトン基を有
する本発明の化合物は、以上の反応式ＡからＧまでに記
載した方法とはまた別の方法で製造される。一般的な方
法のひとつを反応式Ｈに例示する。

式ＸＸｒＶのエポキシアセトフェノン誘導体４式■（反
応式Ａ参照）のアルケニル置換ジヒドロピラノンと反応
させると、式ＸＸＶにおいて架橋基がヒドロキシル基を
有する弐■の化合物が生成する。

好ましい反応条件によれば、極性有機溶媒たとえばジメ
チルホルムアミド中、原料化合物を、塩基たとエバベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとともに、１
１０〜１２０℃に約２日間加熱する。アルケニル基は相
当するジオールに変換され、本発明の式罵の化合物を生
成する。好ましい方法として、含水ｔ−ブチルアルコー
ル−アセトン溶液中、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシ
ドと触媒量の四酸化オスミウムを用いて処理すると、弐
罵においてＲ４が水素である化合物は、弐河のケト化合
物に変換される。酸化前に−級ヒドロキシル基は選択的
に保護しておく。好ましい保護基はトリフェニルメチル
（トリチル）基であり、これは化合物罵を乾燥ピリジン
中トリチルクロリドと反応させることにより、式罵中に
示すようにエーテルを形成する。次に、上述のようＫ（
反応式ＥおよびＦ参照）ソヨーンズ酸化を行い、酸性条
件下好ましくはｔ−ブチルアルコール中９０％トリフル
オロ酢酸水溶液でトリチル基を除去すると、本発明の弐
頂の化合物が得られる。この式豆■の保護化合物を酸化
する後者の方法は、式Ｗ（反応式り参照）の化合物を式
■（反応式Ｅ参照）の化合物に変換する際にも使用でき
る。ただし、いずれの場合も　Ｒ４は水素であることが
好ましい。

本発明の好ましい態様としては、以下の一般構造 で示される弐罵の化合物を挙げることができる。

さらに特定すれば、好ましい態様は、式■におは水素ま
たは低級アルキル（すなわち炭素原子１個から６個まで
を有する）であり、Ｒ５およびＲ６はいずれも水素であ
るが、一方が水素、他方は低級アルカノイル（すなわち
炭素原子２個から６個までを有する）であり　、Ｒ７お
よびＲ８は水素または低級アルカノイルであり′、Ｒ９
は低級アルキルである〕であり、ｎは２がら４までの整
数である化合物である。

本発明のとくに好ましい態様は、以下の一般構造 で示される式■の化合物である。さらに特定すれば、好
ましい態様は、式ＸＸＸにおいて２がキル（すなわち、
炭素原子１個から６個までを有する）であり、Ｒ６は水
素または低級アルカノイル（すなわち、炭素原子２個か
ら６個までを有する）であり、Ｒ７は水素または低級ア
ルカノイルである〕である化合物である。

本発明の化合物はモルモットにおいて抗アレルギー活性
を示し、これはＬＴＤ、誘発平滑筋収縮に対するｉｎ　
ｖｉｔｒｏ　（摘出結腸切片）での拮抗およびＬＴＤ４
誘発気管支収縮に対するｉｎ　ｖ’ｉｖｏでの拮抗によ
り明らかにされた。実施例に例示した本発明化合物の抗
アレルギー活性は、以下の方法によって試験した。

モルモットから単離した結腸組織の切片を、０．１　ｍ
ｃｇ／　ｍｌの硫酸アトロピンおよびｉ、Ｑｍｃｇ／ｍ
Ｊのビリラミンマレイン酸塩を含有する改良タイロード
液（食塩８．０４６ｇ／／、塩化カリウム０．２００．
？／ｌ、塩化カルシウムー水和物ｐ、１３２１１／ｌ、
塩化マグネシウム六水和物ＣＪＡＯ６９／ｌ！、炭酸水
素ナトリウム１０口Ｏｇ／’ｌ、リン酸二水素ナトリウ
ム０．０５８．？／Ａ’およびデキストロース１．００
ｇ＃）中に固定した。組織切片を２種以上の濃度のＬＴ
Ｄ、またはブラジキニン三酢酸塩（アゴニスト）で刺激
して、再現性のある筋収縮を生じさせた。対照溶液を試
験化合物の溶液または懸濁液１．０’ｘ１０５ｍ）で置
換し、６０分間インキュベートした。各アゴニストを再
び適当な溶液に導入し、収縮があらかじめ測定した対照
の収縮にほぼ等しくなるかまたは大過剰のアゴニストが
添加されるまで、必要に応じて用量を増加させた。試験
化合物とアゴニストの各組合せについて、以下の用量比
すなわち同じ収縮応答を生じる、試験化合物の存在下に
おけるアゴニスト濃度と試験化合物の非存在下における
アゴニスト濃度の比を計算した。試験化合物によって、
一連のブランク処置試験で得られた用量比に比べて有意
な（ｐ　＜　０．０５　）　ＬＴＤ、に対する用量比が
得られた場合、その濃度の試験化合物を活性と判定した
（試験化合物の各濃度について２回試験を行い、はじめ
の２回の試験結果が一致しない場合は６回目の試験を実
施した）。ＬＴＤｊに対して活性であるが、プラジキニ
ン三酢酸塩に対しては活性でない化合物は、選択的ＬＴ
Ｄ４アンタゴニストと判定した。

選択的ＬＴＤ＋アンタゴニストについては、さらに受容
体親和性を調べるために、ｐＡ２も測定した、１）Ａ２
値は、用量比が２となるアンタゴニストのモル濃度の対
数にマイナスを付した値である。ｐＡ２値はアルンラク
シャナとシルト（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　＆５ｃｈ
ｉｌｄ　）の方法〔ブリティッシュ・ジャーナル・オプ
”　７７−　マコロジー（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　）、第２巻、１８９頁、１９４７年〕により
、−１に強制されたシルトプロットスロープ（５ｃｈｉ
ｌｄｐｌｏｔ　５ｌｏｐθ８）を用いて計算した〔タラ
リダ（Ｔａ１ｌａｒｉｄａ、　Ｒ−Ｔ、　）およびムレ
，Ｍｕｒｒａｙ。

Ｒ，Ｂ、　）　：　＝ンピコーータプログラムによる薬
理計算便覧（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃ　Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈ　Ｃｏｍ
ｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａｍｓ　）１．＝ニーヨーク（
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、スプリンガーーフエルラーク（
Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−ｖｅｒｌａｇ　）、１９８）年刊、
６６〜６５頁参照〕。

この試験には、体重３００〜６５０ｇの成熟雄ハートレ
一種モルモットを絶食させて用し・た。試験動物にはす
べて、内因性エピネフリンおよびヒスタミンによる気管
支収縮作用を遮断するためにそれぞれプロプラノロール
およびビリラミンを、またトロンボキサンＡ２の合成を
遮断するためにインドメサシンを前処置した。動物はベ
ント／々ルビタールで麻酔し、ネズミ用呼吸装置に固定
した。

気管内圧トランスジューサーにより、気管内通気圧を連
続的に測定した。ベースライン記録が得らレタノち、Ｌ
ＴＤ４　（２０Ｄ　ｎｇ　）を静脈内に投与し、気管内
通気圧のアゴニスト誘発変化を測定した、呼吸平滑筋に
対するＬＴＤ、作用の直接成分に拮抗する化合物は、Ｌ
ＴＤ４によって生じる気管内通気圧の増大を阻止する。

ＬＴＤ、　８発気管支収縮に対する試験化合物力効果を
測定するため、ＬＴＤ４チャレンジに先立って適当な間
隔で、試験化合物を動物に静脈内（体重１ｋｌ？あたり
１０■〕または胃内（体重１　ｋｇあたり１００■）投
与した。気管内通気圧がビークル対照動物の場合に比べ
てステニープントの片側を検定で有意ＶＣ（ｐ＜０．０
５）低下したとき、試験化合物を活性と判定した。

式Ｉの化合物は、そのＬＴＤ、アンタゴニストとしての
活性により、哺乳類動物の喘息、他のアナフィラキシ−
状態、炎症および冠血管収縮の治療に有用である。通常
の熟練度を有する内科医または獣医であれば、上述の状
態を示しているかどうかは容易に判断できる。好ましい
有用性は喘息の治療に対するものである。選ばれた投与
経路に関係なく、本発明の化合物は、本技術分野の熟練
者に公知の慣用方法で、製薬的に許容できる剤型に処方
される。

本発明の化合物は多くの剤型として投与できる。

好ましい投与方法は、経口または薬剤の作用を局所に限
定できる方法である。たとえば、喘息の場合、化合物は
エア・戸−ルまたは他の適当なスプレーを用いて吸入さ
せることができる。慢性関節リウマチのような炎症状態
の場合、化合物は直接、患部の関節に注射することがで
き３，本発明の化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末
剤、顆粒剤のような経口投与用剤型として投与すること
もできる。また、製剤技術において公知の剤型として、
血管内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することもで
きる。一般的には、好ましい投与剤型は経口である。治
療には、本発明の化合物の有効量力・つ非毒性量を使用
する。本発明の化合物による予防または治療のための用
量は、各種の因子により、すなわち、種類、年齢、体重
、性別、患者の病状、重篤度、投与経路、使用する特定
の化合物等によって決定される。通常の熟練度を有する
内科医または獣医であれば、病状の進行を予防または阻
止するのに必要な薬剤の有効量ケ、容易に決定し、処方
することができる。この場合、内科医または獣医は、最
初は比較的低用量を使用し、次に最大の応答が得られる
まで用量を増量していくのが通常である。本発明の化合
物の投与量は、通常、０．１〜１０１Ｖ／に１ｉ＋から
経口で約５０ｍ９／ｋｇまでの範囲である。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法をさらに詳
細に例示するものである。以上に説明した本発明はこれ
らの実施例によってその精神または範囲を限定されるも
のではない。本技術分野の熟練者には、これらの化合物
の製造に使用できる以下の製造方法について、条件およ
び処理に公知の改変が可能なことは容易に理解できるで
あろう。

実施例中、温度はとくに指示のない限り、すべて摂氏で
表示した。

例１　２，３−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２−メチル−８−７’ロピル−２１（１−ベ
ンゾピラン−４−オン２ ．４−ジヒドロキシ−６−ブロビルアセトフエノン２５
．！７（１２９ミリモル）、５−一・キセノ−２−オン
１５ｍ１（約１２９ミリモル）およびぎロリジン５．４
ｍ１（６４ミリモル）ヲ）ルエン１６０ｄにとり、この
混合物をディ〜ンーシュターク捕集器を付して６時間還
流加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、順次、水、２Ｎ塩酸および水で洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、
残留物を放置して結晶化させた。粗製の固体をヘキサン
と摩砕し、濾葉した。シリカゲル上高速カラムクロマト
グラフィー（溶出液として１０容量係酢酸エチル−トル
エンを使用）に付してさらに精製すると、標記化合物２
３．５　！Ｊが、分析して純粋な固体として得られた。

融点９７．５〜９８．５°。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３　）　：δ（ｐ、ｐｍ　）　０．
９６　（ｔ　、　　３　Ｈ。

７’ｏビ＃ＣＨ３）　；　１．３８　（ｓ、　３Ｈ，２
−メチルＣＨ３）　；　６．５２．７．７２　（ａのセ
ット、芳香族）元素分析：ＣエフＨ２２０３として計算
値、Ｃ７４，４２、Ｈ８，０８、分析値、ｃ　７４．４
７、Ｈ８，１４例２７−アセトキシ−２，３−ブテニル
）−６，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン例 １の標記生成物４．０ｇをピリジン２５Ｍにとり、これ
に無水酢酸６．０麻を加えた。アセチル化終了後、混合
物を約０°に冷却し、メタノールと１５分間攪拌し、ジ
エチルエーテルで抽出した。

エーテル層を冷２％塩酸、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、分
析でほぼ純粋な標記化合物４．９２　ｇが得られた。

ｎｍｌ”　（ＣＤＣＡ’３　）　：δ（ｐｐｍ　）　０
．９２　（ｔ　、　　６ＬプロピルＣＢ３）　；　１．
３８　（ｅ、３Ｈ１２−メチル”Ｈ３）　：　２．３１
　（ｓ　−、３）１１７　セチルＣＥ３　）　：４．９
８（ｍ、２Ｈ，アルケニルＣＨ２）　；　５．７５（ｍ
ｓｌＨ，アルケニルＣＨ）　：　７．６５．７．７２（
ｄのセット、芳香族） 元素分析”　１９Ｈ２４０４として計算値、Ｃ７２，１
２；Ｈ７，６５、分析値、Ｃ７１，５４、）１７．６１
例３７−アセトキシ−２，２−オキシラニルエチル）−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−２計り
−ペン１戸ピランー４−オン例２の標記生成物５．２　
ｇ（１７，９４１７モル）を純度８０俤のｍ−クロロ過
安息香酸４．２３　ｇ（約１９．６ミリモル）とジクロ
ロメタン５０ａ中にとり、０°でエポキシ化を開始させ
た。反応混合物を室温に９時間放置した。水を加え、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液
、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で濃縮した。高速カラムクロマトグラフィーで精
製すると、標記化合物１’５．７３ｇ）が油状物として
得られ、これをさらに精製することなく次の反応にそい
まま使用した。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３　）　：δ（ｐｐｍ　）’０．９
２　（ｔ、　　３　Ｂ。

プロピルＣ）！３）；１．３８（ｓ、３Ｈ，２−メチル
ｃ）１３）　；　２．ろ２　（８％　３　”ｚ　アセチ
ルＣ）！３）　；６．６６．７−７２　Ｃａのセット、
芳香族）赤外吸収（ＣＨＣｌ３　）　：　１７６２．１
６９０．１５９８．１４２９．１１００．１０２０硼−
１例４　２，２−オキシラニルエチル）−３，４−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−２−メｆルー８−プロピルー２
Ｈ−１−ベンゾぎラン−４−オン例６の標記生成物５．
７ｇをメタノール８３ｍＡにとり、この溶液１で炭酸カ
リウム６ｆｉを加えた。室温で攪拌したのち、混合物を
真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。

有機相を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン１
：１（容量比）に再び溶かした。シリカゲルの厚い（約
７ｃＩｒＬ）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮する
と、標記化合物（４，２９，９）が油状物として得られ
た。これをさらに精製することなくそのまま次の反応に
使用した。

ｎｍｒ　　（ＣＤＣ／３　　）　　：　　δ　（ｐｐｍ
　　）　　０．９５（ｆ、ｓ　　３　Ｈ。

プロピルＣＨ３）　＋　１−３７　（ｓ　−、３Ｈ％　
　２−メチルＣＨ３）　；　６．４５．７．６２　（ｄ
のセット、芳香族）赤外吸収（ＣＨＣｌ３）　：　３６
００．３３５１］。

１６７５．１６００，１４３８．１１００．１０１３ｃ
１ｒＬ−１例５　３，４−アセチル−６−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロパツール２．４−ジヒド
ロキシ−６−プロピルアセトフェノン１　［：１．Ｉ　
Ｆ　（５２ミリモル）、６−プロモプロパノール４．７
　ｒｎｌ　（約５２ミリモル）、硫酸水素テトラブチル
アンモニウム１７．７．９（５２ミリモル）、６Ｎ水酸
化ナトリウム３４．６ｍｌ約１０４ミリモル）およびジ
クロロメタン１００Ｍの混合物を２．５時間、還流下に
撹拌した。冷却後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上クロマトグ
ラフィー（最初、５容量係酢酸エチル−トルエン、つい
で５０％酢酸エチル−トルエンを使用）により精製する
と、標記化合物１０．７Ｉ！が得られた。この生成物は
さらに精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３　）　：　δ（ｐｐｍ）０．９３
　（ｔ、３Ｅ、プロピルＣＨ３）　：　２．５５　（日
、３Ｂ、アセチルＣ）１３）　：　３．８６．４．１８
（ｔのセット、それぞれ２）］、０ＣＨ２）、６．４７
．７．６０　（ａのセット、芳香族） 例６　７−４３，４−アセチル−６−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−２，２−オキシラ
ニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プ
ロピル−２Ｈ−１−ベン〜戸ビランー４−オン 例４の標記生成物４．１６　、！ｉ’　（１４，３ミリ
モル）、例５の標記生成物３．６３９（１４，４ミリモ
ル）およびトリフェニルホスフィン３．７７　ｇ（１４
，４ミルモル）をテトラヒドロフラン４０ｍ１にとり、
この溶液にアゾジカルボン酸ジエチルエステル２．２７
ｍ−１１！（約１４．５ミリモル）を加えた。２日間室
温に放置し、混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテ
ルに溶解し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮
し、残留物をシリカケゞル上高速カラムクロマトグラフ
ィー（約１０〜２０容量係の酢酸エチル−トルエンを溶
出液として使用）によって精製した。最初の溶出分画を
濃縮すると、分析上純粋な標記化合物３．９２　、？が
得られた。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３　）　：δ（ｐｐｍ）０．９０（
ｔ、６Ｂ、プロピルＣＥ３）：　１．３６（ｓ、３ｎ、
２−メチルＣｌ３３　）　；　２．５４　（θ、３Ｈ１
アセチルＣＨ−３）　：４．２３（ｔ、４Ｈ１ＱＣ）Ｉ
２）　：　６．４７．６．５５．７．５６．７．７２　
（ａのセット、芳香族）元素分析：　Ｃ３１１（４００
７として計算値、Ｃ７０，９７、Ｈ７，６Ｂ、分析値、
Ｃ７０，６４、Ｈ７，７７例７２，４−アセトキシ−６
−ヒドロキシブチル）−７−［３，４−アセチル−６−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシクー
６，４−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−２１（
−１−ベンゾピラン−４−オンおよび２，６−アセトキ
シ−４−ヒドロキシブチル）−７，３，４−アセチル−
６−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）フロボキシ
〕−３，４−ジヒドロ−２−′メチルー８−プロピル−
２Ｈ−１−ベン１戸ピランー４−オン例６の標記生成物
３．９　、！７　（７，４ミＩＪモル）と無水酢酸ナト
リウム０．６１．９　（７，２ミリモル）を酢酸６３ゴ
にとり、この溶液を室温に３日間、４５゜でさらに２日
間放置した。真空中で濃縮したのち、反応混合物をシリ
カゾル上クロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル
−トルエンを使用）に付し、標記化合物の４−アセトキ
シ異性体と３−アセトキシ異性体の約２＝１混合物３．
４ｇを得た。

この異性体混合物を、さらに精製することな（そのまま
、次の反応に使用した。

ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３　）　：δ（ｐｐｍ　）　０．８
９　（ｔ、　　６１（。

プロピルｃ）＋３）　：　１．３５　（θ、３Ｈ１２−
メチルＣＨ３）　＋　２−０７　（ｓ　、約２Ｈゝ４−
アセトキシ”異性体）＋２．０３（Ｓ、約１ＨＮ　’　
３−　アセ）　キシ“異性体）　：　２．５４　（日、
６Ｈ１アセチルＣ）１３）；３．５〜４．３　（ｍ、　
７　Ｂ、　０ＣＥ２および０ＣＨ）；６．４１．６．５
３．７．５５．７．７０　（ａのセット、芳香族） 元素分析：　Ｃ３３Ｂ４４０９として計算値、Ｃ６７，
７９、Ｈ７，５８、分析値、Ｃ６７，３５、）１７．６
１例８　２，４−アセトキシ−３−オキンプテル）−７
−〔３，４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メ
チル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン 例７の生成物１．０　、？　（２ミリモル）をアセトン
５Ｍにとり、この溶液を冷却しく０°）、８Ｎジョーン
ズ試薬０．４３ｍＡ’を加えた。この混合物を室温まで
温めたのち、水を加え、粗生成物をジエチルエーテルに
抽出した。有機相を２係炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮した。残留物を、シリカゲルでコーティングしたスピ
ニングディスク上、クロマトグラフィーに付しく溶出液
として酢酸エチル−ヘキサンを使用）、精製した。最初
の溶出分画を濃縮すると、融点１１４〜１１７°の標記
化合物４１１１？が生成した。酢酸エチル−シクロヘキ
サンから再結晶すると、分析的に純粋な標記化合物が得
られた。融点１１８〜１２ｏ０ｎｍｒ　（ＣＤＣ／３）
　：δ（ｐｐｍ）０．８９（ｔ、６Ｈ。

プロピル３Ｉ（）；１．３３（８，６Ｈ１２−メチルＣ
Ｈ３）：２．１５（ｓ、３Ｈ，７セトキシｃＨ３）；２
．５５　（日、３Ｈ，アセチルＣＨ３）　；　４−２２
　（ｔ％４Ｈ，０ＣＨ２）　；　４．６４　（ｓ、２　
Ｈ、Ｃ０−ＣＩ（２０）　：６．４０．６．５６．７，
５５．７．７０　（ａのセット、芳香族） 元素分析：　Ｃ３３Ｈ４２０９として計算値、Ｃ６８，
０２、）１７．２６、分析値、Ｃ６７，８６、）１７．
３１例９２−アセトキシ−４−Ｃ７−Ｃ６，４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロ２ルフエノキシ）プロポ
キシ）−３，４−ジヒドロ−２＝メチル−４−オキソ−
８−プロピル−２）１−１−ベンゾビラン−２−イル〕
酪酸 標記化合物は、例８における炭酸水素ナトリウム水溶液
を希塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、ジエチルエーテルで抽
出し、濃縮乾固することによって短離される。

例１０　７，５，’４−アセチルー６−ヒドロキシー２
−プロ２ルフエノキシ）プロポキシ〕−６，４−ゾヒド
ロ−２，４−ヒドロキシ−６−オキツブチル）−２−メ
チル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン半水和物例８の標記生成物２６８■と炭酸カリウム１
９１１ｎ９をメタノール７ｍｌ中、０°で攪拌した。１
時間後に酢酸０．７０Ｍと水６０ゴを加え、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。シリカデルでコーティングしたスｆニングディスク
上クロマトグラフィー（溶出液として容量比６０：４０
：１の酢酸エチル−ヘキサン−酢酸を使用）ＶＣ付して
精製すると、分析して純粋な標記化合物１６４ｍ９が得
られた。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３　）　：δ（ｐｐ’ｍ　）０．８
９　（ｔ、　　６Ｈ。

プロピＡ／ＣＨ３）　：　１．４０　（Ｅ３Ｓ　　３）
１％　　２−メチルＣＨ３）　；　２．５４　（ｓ、３
　Ｈ％アセチルＣ）１３）　；４．２３（ｔ、４Ｉ（，
０ＣＲ２）　：　６．４１．６．５４．７．５５．７．
７４　（ａのセット、芳香族）元素分析’　０３１Ｈ４
００９”　ｌ／／２Ｈ２０として計算値、Ｃ６７，７６
、Ｈ７，５２、分析値、Ｃ’　６７．９３、Ｈ７，６５ 例１１　４−Ｃ７−Ｃ６，４−ア七チルー６−ヒドロキ
シー２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２
Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酪
酸例 ９の標記生成物を５０容ｉ％含水メタノール中２係水酸
化ナトリウムとともに４時間攪拌して加水分解する。混
合物を希塩酸で酸性（ｐＨ３）にし、ジエチルエーテル
中妃抽出する。エーテル層を濃縮すると標記化合物が得
られる。

例１２　７−Ｃ”、，４−アセチル−６−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロポキシツー６，４−ジヒ
ドロ−２−１３，４−ジヒドロキシブチル）−２−メチ
ル−８−プロピル−２１（−１−ベンゾぎラン−４−オ
ン水和物例 ７に記載の生成物混合物５００ｍ９をメタノール３ｍ７
！にとり、この溶液に水酸化リチウム１４４ｍ９の水１
ｍｌ溶液を加えた。−夜室温に放置したのち、反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、真空中で濃縮した。シリカケゞルでコーティ
ングしたスピニングディスク上クロマトグラフィー（溶
出液として酢酸エチル−シクロヘキサン−酢酸５０：５
０：８（容量比）を使用）に付すと、分析して純粋な標
記化合物３３１１ｎ９が得られた、 ｎｍｒ　（ＣＤＣＪ３　）　：δ（ｐｐｍ　）　０．９
０　（ｔ　、　　６　Ｈ。

プロピルＣＩ（３）：１．３６（８，３Ｈ，２−メチル
ＣＨ３）　：　２．５５　（ｓ、　３Ｎ（、アセチルＣ
Ｉ（３）’　＋約３．５　（ｍ、　−Ｃ）ＩｏＢ−ｃＨ
−ｏＨおよびＨ２Ｏ）　；　４．２２（ｔ、　　４Ｈ，
０ＣＲ２）：　　６．４２、６．５３、７．５５．７．
６９　（ａのセット、芳香族）元 素分析：Ｃ３□Ｈ４□０８・月２０として計算値、Ｃ６
６，４１；　Ｈ７，９１、分析値（’　６６．０９、Ｈ
７，８５ 例１３３，７−アセドキシー６．４−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−イル）プロパナール 例２の標記生成物３．１６．？（１０ミＩＪモル）をｔ
−ブチルアルコール６ＱｍｌＶｃとり、この溶液に、過
ヨウ素酸ナトリウム４．５　、！ｉ’　（２１ミリモル
）を水１５ｆｆｌｌＣ溶かした溶液および四酸化オスミ
ウム１０■を加える。約４時間後、反応混合物を濾過し
てヨウ素酸ナトリウムを除去し、濾液を真空中で濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルに溶かし、２％亜硫酸ナ
トリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。標記の
粗化合物をそのまま、直ちに次の反応に使用する。

例１４７−アセトキシ−２，６−ペンテニル）−３，’
４−ジヒドロー２−メチル−８−プロＶルー２Ｈ−１−
ベンゾビラン−４−オンエチルトリフェニルホスホニウ
ムプロミド４．５ｇ（１２ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン７０祷中冷（Ｄｏ）懸濁液に、ヘキサ７９１．
６Ｍブチルリチウム７．５ｍｌ：（約１２ミリモル）を
力ａえる。１時間後、生成したホスホラン溶液なジメチ
ルスルホキシド４３ｍＡ’で希釈し、−２’Ｏｏに冷却
スる。例１３の標記生成物的３．０　ｇを加え、混合物
を約１時間攪拌し、ついで放置して温度を室温まで上昇
させる。酢酸ｉ、ｏｍを加え、混合物をジエチルエーテ
ル１５０Ｍで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム士で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカダル
上りロマトグラフィーに付して精製すると、標記化合物
が得られる。

例１５　２−Ｃ２，３−メチルオキシラン−２−イル）
エチル）−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メ
チル−８−プロピル−２Ｅｌ−ベンゾビラン−４−オン 標記化合物は、例３および４に記載した一般方法により
、例１４の標記生成物から製造される。

例１６　７１３−１４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−２，２，３−メ
チルオキシラン−２−イル）エテルＪ−３．４−ジヒド
ロー２−メチル−８−プロピル−２）１−１−ベンｆ　
ビラン−４−オン標記化合物は、例６に記載した一般方
法により、例１５の標記生成物から製造される。

例１７　２，４−アセトキシ−３−ヒドロキシペンチル
）−７−［３，４−アセチル−３−ヒＦＯ−］］Ｐシー
２−プロピルフェノキシプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オンおよび２，”、−アセトキシ−４−ヒドロ
キシペンチル）−７−［３，４−アセチル−３−ヒＰロ
キシー２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−６．４
−ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−２Ｂ−１−ペ
ンｆｔラン−４−オン標記生成 物の混合物は、酢酸中酢酸ナトリウムの代わりにゾメチ
ルホルムアごド中ベンジル）　ＩＪメチルアンモニウム
ヒドロキシドと酢酸を使用するほかは、例７に記載した
と類似の方法によって製造される。生成した混合物はさ
らに精製することなく、以下の反応にそのまま使用され
る。

例１８　７−〔３，４−アセチル−６−ヒドロキシ−２
−プロ２ルフエノキシ）プロポキシクー６，４−ジヒド
ロ−２，３，４−ジヒドロキシペンチル）−２−メチル
−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 標記化合物は、例１２力方法により、例１７の標記生成
物の混合物から製造される。

例１９　２，４−アセトキシ−６−オキソペンチル）−
７，３，４−アセチル−６−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）フロポキシ〕−６．４−ゾヒドロ−２−メ
チル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾｔランー４−オ
ンおよび ２，６−アセトキシ−４−オキソペンチル）−７−４３
，４−アセチル−６−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）プロポキシ〕−６，４−ジヒドロ−２−メチル−
８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン標記
化合物 は例８に記載した一般方法によって製造される。クロマ
トグラフィーによって精製すると、標記した２種の構造
異性体化合物が部分的に分離される。

例２０　７−［３，４−アセチル−６−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロポキシクー３，４−ジヒド
ロ−２，４−ヒドロキシ−３−オキソペンチル）−２−
メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−１−ベンゾピラン−
４−オン例１０に記載の方法を用い、４−アセトキシ構
造異性体を多く含む例１９のクロマトグラフィー分画の
単離物を加水分解する。クロマトグラフィーによって精
製すると、標記化合物が得られる。

例２１　７−〔３，４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロポキシクー６，４−ジヒド
ロ−２，６−ヒドロキシ−４−オキソペンチル）−２−
メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン例１ ０１ｃ記載の方法を用い、６−アセトキシ構造異性体を
多く含む例１９のクロマトグラフィー分画の単離物を加
水分解する。クロマトグラフィーによって精製すると、
標記化合物が得られる。

例２２　７−〔３，４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）
−２，３−ブテニル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル
−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 例１の標記生成物５．５ｇ（２０ミＩＪモル）と２−ヒ
ドロキシ−４，２−オキシラニルエチル）−３−プロピ
ルアセトフェノン７．５　ｇ（３０ミＩＪモル）を乾燥
ジメチルホルムアミドｔ５０ｍｌにとり、この溶液にベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド２滴を加え
る。混合物を１１０〜１２０゜に約２日間加熱し、冷却
したのち真空中で濃縮乾固する。シリカゲル上クロマト
グラフィー（溶出液としてアセトン−ヘキサンを使用）
に付して精製すると、標記化合物が得られる。

例２３　７−［３，４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）
−３，４−ジヒドロ−２，３゜４−ジヒドロキシブチル
）−２−メチル−８−プロピル−２）１−１−ペンゾヒ
ランー４−オン例２２の標記生成物７．８ｇ（１４ＭＩ
Ｊモル）のｔ−ブチルアルコール−アセトン−水３：３
：１（容量比）混合物１００ＴｎＩ！溶液に、４−メチ
ルモルホリンＮ−オキシド−水和物２．２ｇ（１６ミｌ
Ｊモル）と四酸化オスミウム１０■を加える。−夜室温
で攪拌したのち、混合物を真空中で濃縮する。

残留物を酢酸エチル中にとり、希塩酸、水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮す
る。シリカゾルコーティングしたスピニングディスク上
クロマトグラフィーに付して精製すると、標記化合物が
得られる。

例２４　７，３，４−アセチル−６−ヒドロキシー２−
プロピルフェノキシ）−２〜オキンプロポキシ］−３，
４−ジヒドロ−２，４−ヒドロキシ−６−オキソブチル
）−２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−１−ベンゾ
ピラン−４−オン例２ろの標記化合物５．６ｇ（１０ミ
！Ｊモル）とトリフェニルメチルクロリド（トリチルク
ロリド）３．１　、！９　（１１ミリモル）の乾燥ピリ
ジン５０−溶液を１００″′に約６時間加熱する。冷却
後、水約５ｍｌを加え、混合物を真空中で濃縮する。得
られた粘稠な油状物を水中で６回研磨し、各回とも上澄
液を注意深く傾瀉する。残留物を真空中で完全に乾燥す
る。出発原料の１級アルコール基がトリチル基で保護さ
れた中間体粗生成物をさらに精製することなく、次の酸
化反応に使用する。２個の二級アルコール基の酸化は、
８Ｎのジョーンズ試薬４．Ｑｍｌを使用するほかは例８
に記載した方法により実施する。残留物を、シリカゲル
でコーティングしたスピニングディスク上クロマトグラ
フィーに付して精製した（溶出液としては酢酸エチル−
ヘキサンを使用）。Ｎ製されたトリチル保護中間体を、
９０％トリフルオロ酢酸水浴液とｔ−ブチルアルコール
の約３：１（容量比）混合物４０＋＋ｔｌ中で攪拌する
。、５分後、混合物を冷戻酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、真空中で濃縮する。

残留物を酢酸エチル中にとり、水、食塩水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固する
。シリカゾルでコーティングしたスピニングディスク上
クロマトグラフィーに付して精製すると、標記化合物が
得られる。

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙはａ）−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、 ｂ）−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＣＨＯＨ−（ＣＨ＿２）＿ｑ
   −またはｃ）−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｓ−であり、Ｚはａ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｃ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ またはｄ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ同種または異種
   の、１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基で
   あり、Ｒ＾４はａ）水素またはｂ）１個から６個までの
   炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ＾５およびＲ＾
   ６はそれぞれ同種または異種で、ａ）水素またはｂ）２
   個から６個までの炭素原子を有するアルカノイル基であ
   り、Ｒ＾７およびＲ＾８はａ）水素またはｂ）２個から
   ６個までの炭素原子を有するアルカノイル基であり、Ｒ
   ＾９は１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基
   であり、ｎは１から１０までの整数であり、ｍは２から
   ７までの整数であり、ｐおよびｑはそれぞれ１から５ま
   での整数であるが和ｐ＋ｑは６以下であり、ｒおよびｓ
   はそれぞれ１から５までの整数であるが和ｒ＋ｓは６以
   下である〕で示される化合物
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物
4. （４）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒド
   ロ−２−（３，４−ジヒドロキシブチル）−２−メチル
   −８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンで
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物
5. （５）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３、４−ジヒド
   ロ−２−（３，４−ジヒドロキシペンチル）−２−メチ
   ル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物
6. （６）２−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシブチル）
   −７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３、４−ジヒドロ−
   ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ４−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
7. （７）２−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシペンチル
   ）−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
   −２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
   −４−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
8. （８）２−（５−アセトキシ−４−ヒドロキシブチル）
   −７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−
   ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ４−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
9. （９）２−（３−アセトキシ−４−ヒドロキシペンチル
   ）−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
   プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
   −２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
   −４−オンである特許請求の範囲第３項記載の化合物
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物
11. （１１）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒ
    ドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−オキソブチル）−２
    −メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
    −オンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物
12. （１２）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒ
    ドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−オキソペンチル）−
    ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−オンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物
13. （１３）２−（４−アセトキシ−３−オキソブチル）−
    ７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
    ピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２
    −メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
    −オンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物
14. （１４）２−（４−アセトキシ−３−オキソペンチル）
    −７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
    ロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−
    ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−オンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物
15. （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物
16. （１６）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒ
    ドロ−２−（３−ヒドロキシ−４−オキソペンチル）−
    ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−オンである特許請求の範囲第１５項記載の化合物
17. （１７）２−（３−アセトキシ−４−オキソペンチル）
    −７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
    ロピルフェノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−
    ２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−オンである特許請求の範囲第１５項記載の化合物
18. （１８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物
19. （１９）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−２−（２−オ
    キシラニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−
    ８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであ
    る特許請求の範囲第１８項記載の化合物
20. （２０）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−２−〔２−（
    ３−メチルオキシラン−２−イル）エチル〕−３，４−
    ジヒドロ−２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−オンである特許請求の範囲第１８項記載
    の化合物
21. （２１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物
22. （２２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第２１項記載の化合物
23. （２３）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ
    〕−３，４−ジヒドロ−２−（３，４−ジヒドロブチル
    ）−２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−４−オンである特許請求の範囲第２２項記載の化合
    物
24. （２４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物
25. （２５）７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
    ２−プロピルフェノキシ）−２−オキソプロポキシ〕−
    ３，４−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−オキソ
    ブチル）−２−メチル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−オンである特許請求の範囲第２４項記載
    の化合物