JPH0441483A - ベンゾチアジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗脂血剤として有用な新規ベンゾチアジン誘導
体に関する。

（従来の技術） 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の１つで
あると考えられており、高脂血症の治療・予防剤として
、従来から、コレステロールや胆汁酸の吸収阻害、ある
いは超低比重リポ蛋白（■ＬＤＬ）の合成・分泌抑制作
用をもつ、例えばクロフィブレート〔化学名：　２−（
４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル
エステル〕、プロブコール〔化学名＝４．４“−〔（１
メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビス（２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）フェノール〕〕などが用い
られている。

一方、最近では、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）がコレステロールの前
駆体であるメバロン酸となる生合成系を触媒する酵素（
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ〕を阻害すれば、コレステ
ロールの生合成を阻害しうるとの考えに基づき、このよ
うな作用機作に基づく抗脂血剤の開発が望まれている。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、優れたＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用
を有し、抗脂血剤、とりわけ高コレステロール血症の予
防・治療剤として有用な新規ベンゾチアジン誘導体を提
供するものである。

（課題を解決するための手段） 本発明は一般式 （但し、Ｒ１及びＲ２は同一または異なってハロゲノフ
ェニル基または低級アルキル基を表し、ｘ、Ｙ及びＺは
、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエチレ
ン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合してエチ
レン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示される（２．４−ジ置換ベンゾチアジン−３イル）
−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸誘導体またはその薬
理的に許容しうるエステル、アミド、ラクトンもしくは
塩に関する。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えばベンゾチアジン環の２
位がハロゲノフェニル基もしくは低級アルキル基で置換
されたメチン基、４位がハロゲノフェニル基もしくは低
級アルキル基で置換された窒素原子の化合物、またはベ
ンゾチアジン環の２位が低級アルキル基で置換された窒
素原子、４位がハロゲノフェニル基で置換されたメチン
基の化合物である。

かかる化合物（１）の具体例としては、ベンゾチアジン
環２位もしくは４位の置換基Ｒ１及びＲ２が炭素数１〜
６、とりわけ炭素数１〜４の低級アルキル基またはフル
オロフェニル基の化合物があげられる。

本発明の化合物（１）は、遊離カルボン酸、その薬理的
に許容しうるエステル、アミド、ラクトンもしくは塩の
いずれの形ででも医薬用途に用いることができる。エス
テルの具体例としては、低級アルキルエステル、フェニ
ル低級アルキルエステルが、アミドの具体例としては、
非置換アミド、モノ低級アルキルアミド、ジ低級アルキ
ルアミドがあげられる。また、化合物（Ｉ）のラクトン
は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
構造を有する。さらに、薬理的に許容しうる塩としては
、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩
基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩があげられる。

本発明の化合物は、２個の不斉炭素原子に基づく４種の
光学異性体及びその混合物をいずれも包含するが、非ラ
クトン型化合物（Ｉ）の場合は（３Ｒ”　、５Ｓ　”　
）型のものがとりわけ医薬として好ましく、ラクトン型
化合物（１−ａ）の場合は、（４Ｒ”　、６Ｓ　”　）
型のものがとりわけ好ましい。

本発明の化合物（Ｎまたはそのエステル、アミド、ラク
トンもしくは塩は、経口的にも非経口的にも投与するこ
とができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる。

投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状態によっ
ても異なるが、通常、１日当たり約０゜０５〜Ｉ　Ｏｍ
ｇｌｋｇ、とりわけ０　、　２〜５　ｔｎｇ／ｋｇ程度
とするのが好ましい。

本発明の化合物（、Ｉ　）は、下記のようにして製造で
きる。例えば、−船蔵 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アルデヒド化合物又はその塩と一般式％式％（） （但し、−ＣＯＯＲ”は保護されていてもよいカルボキ
シル基を表す、） で示されるアセト酢酸化合物またはその塩とを反応させ
、得られた一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
中間体（ＩＶ）またはその塩を還元し、−ＣＯＯＲ”が
保護されたカルボキシル基の場合には、所望により、保
護基を除去して製造することができる。

アセト酢酸化合物ＣＩ［Ｉ）及び中間体（ＩＶ）のカル
ボキシル基の保護基としては、加水分解、還元、加溶媒
分解、酸処理の如き通常の処理により容易に除去しうる
保護基をいずれも用いることができる。このような保護
基としては、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置
換フェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等）、ベン
ズヒドリル基などがあげられる。

アルデヒド化合物（ＩＩ）またはその塩とアセト酢酸化
合物（Ｉ［［）またはその塩との反応は、適当な塩基の
存在下に実施することができる。塩基としては、水素化
アルカリ金属、低級アルキルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミド等を適宜用いることができる。アルデヒ
ド化合物（ＩＩ）は、慣用の有機酸または無機酸との塩
として、またＣ０ＯＲ’が遊離のカルボキシル基である
アセト酢酸化合物（ＩＩＩ）は慣用の有機塩基または無
機塩基との塩として反応に供することもできる。本反応
は適当な溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、あるいはこれらの混合溶媒）中、冷却下
〜室温、とりわけ、−６０°Ｃ〜室温で実施するのが好
ましい。

中間体（ＩＶ）の還元反応は、ケトン部位を選択的に還
元しうる還元剤、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、水
素化ホウ素アンモニウム等を用いて適宜実施でき、トリ
低級アルキルホウ素、ジ低級アルキル低級アルコキシホ
ウ素等のホウ素化合物の共存下より好適に実施できる。

中間体（ＩＶ）が遊離カルボン酸である場合は、例えば
、アルカリ金属塩として反応に供してもよい。この反応
は、適当な？容媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンあるいはこれらの混合溶媒）中、冷却下、例え
ば−１００〜０°Ｃで実施するのが好ましい。

基−ＣＯＯＲ’が保護されたカルボキシル基である場合
、上記還元反応生成物からの保護基（Ｒ３）の除去は、
加水分解、還元、加溶媒分解、酸処理の如き常法によっ
て実施することができる。

さらにかくして得た遊離カルボン酸型化合物（１）のエ
ステル及びアミドは、Ｍ離カルボン酸型の化合物（１）
を、例えば低級アルカノール、フェニル低級アルカノー
ル等と酸触媒（例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等）の存在下反
応させるか、又は例えば、アンモニア、低級アルキルア
ミン、ジ低級アルキルアミンと常法により反応させて得
ることができる。またラクトン型化合物（１−ａ）は遊
ｇ１１カルボン酸型の化合物（１）を加熱処理して得る
ことができる。

なお、本発明の原料化合物（Ｉｔ）は、新規化合物であ
り、例えば （１）−船蔵 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を例えば、酸化してＳ、Ｓ−ジオキシド体とした
後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及び（Ｅ）−
３−）リブチルスタニル２−プロペン−１−オールと順
次反応させ、生成物の水酸基をさらに酸化するか又は、
（２）−船蔵 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を塩基の存在下閉環反応させ、チオニルクロリド
で処理して、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とした後、該化合物のカルボキシル基を還元して
アルデヒド基とし、次いで叶ｇ。

５ｙｎｔｈ、、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ、　６．３５８　
（１９８８）に記載の方法に準じて処理することにより
製造することができる。

（作用） 実験例 コレスチラミン投与ラットの肝臓から調製したミクロゾ
ーム（注）に、検体のジメチルスルホキシド溶液及び”
　Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ（基質）を添加した。この溶液を
１０分間インキュベートした後、６Ｎ塩酸を加えて反応
を止め、１５分間３７°Ｃに放置した後遠心分離した。

その上清液をＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０Ｆ２５４
　、　Ｍｅｒｃｋ）上にスポットして、トルエンニア七
トン＝１＝１で展開した。１４Ｃ−メバロノラクトンの
スポットを採取し、そのアイソトープ量をシンチレーシ
ョンカウンター（ｔｙｐｅ　４６４０　Ｔｒｉ−Ｃａｒ
ｂ。

パラカード）で測定して、生成したメバロノラクトン量
を算出した。対照群（試験化合物非添加群）と試験化合
物添加群のメバロノラクトン量がら、試験化合物による
ＨＭＧＲ活性阻害率を算出した。結果は第１表に示す通
りである。

（注）　　ミクロシー１．のＨＭＧＲ活性はＮ、　Ｌ、
　Ｙｏｕｎｇらの方法〔メソッド　イン　エンザイモロ
ジ−（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）
、７１．４９８　（１９８１））に準じて測定した。

第１表　ＨＭＧＲ阻害作用（％） （実施例） 実施例１ （１）４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
３．５４ｇのクロロホルム３５ｍ１溶液にメタクロル過
安息香酸６．９７ｇを加え、室温で１時間撹拌する０反
応液を洗浄、乾燥後、減圧乾固し、残渣をイソプロピル
エーテルで結晶化して４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン　Ｓ、Ｓ−ジオキシド３．８１ｇを無色
固体として得る。

ｍ、ｐ、　　　１７７〜１７９℃ （２）本島５００■、２．６−ジーｔ−ブチル−４−メ
チルピリジン６２０■及びトリフルオロメタンスルホン
酸無水物８３０■の１．２−ジクロルエタン１５ｄ溶液
を１４．５時間還流する。溶媒を留去し、残渣に水を加
え、酢酸エチル抽出する、有機層を洗浄、乾燥後、減圧
乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０　：　１）で精
製して４−（４−フルオロフェニル）−２〜イソプロピ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オール・トリ
フルオロメタンスルフォネー）Ｓ、Ｓ−ジオキシド３９
０■を淡褐色油状物として得る。

（３）本島８５０■、（Ｅ）−３−トリブチルスタニル
−２−プロペン−１−オール１．０５ｇ、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム（０）２０■、塩化リ
チウム２６０■及びジオキサン１０ｄの混液をアルゴン
雰囲気下、９０℃で２゜５時間反応させる。冷接、フッ
化カリウム水溶液を加え、析出する不溶物をろ過する。

酢酸エチル抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、減圧乾固し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１７２）で精製して（Ｅ）
−３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル〕−２
−プロペンー１−オールＳ、Ｓ〜ジオキシド５１０■を
淡褐色油状物として得る。

ＩＲν、、、　　（ｃｎ＋　−’）　　：３４Ｂ０，１
６０５，１４７０，１３５０．１２７０（４）本島４９
０確の塩化メチレン溶液１０ｄに活性二酸化マンガン１
．１４ｇを加え、室温で一夜撹拌する。不溶物をろ去し
、溶媒を留去後４、残渣をイソプロピルエーテルで結晶
化して（Ｅ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
−イル〕フロベナール　Ｓ、Ｓ−ジオキシド３７０■を
淡黄色固体として得る。

ｍ、ｐ、　　　１９２〜１９４℃ 実施例２ （１）２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
４．０ｇを実施例１−（１１と同様に処理して２−（４
−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン　Ｓ、Ｓ−ジオ
キシド５．３１ｇを無色油状物として得る。

ＩＲｖｌｌ、−（ｃｍ　−’）　　＝　１６９０．１３
２０．１１６０（２）本島４．８９ｇを実施例１−（２
１と同様に処理して２−（４−フルオロフェニル）−４
−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−
オール・トリフルオロメタンスルフォネート　Ｓ。

Ｓ−ジオキシド４．９６ｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１２４〜１２７℃ （３）本島１．８４ｇを実施例１−（３）と同様に処理
して（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−４
−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−
イル〕−２−プロペンー１−オールＳ、Ｓ−ジオキシド
４００■を無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１８５℃ （４）本島５７０■を実施例１−（４１と同様に処理し
て（Ｅ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−４−
イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イ
ル〕プロペナール　Ｓ、Ｓ−ジオキシド４００■を黄色
結晶として得る。

ｍ−ｐ、　　　１８０〜１８３℃（分解）実施例３ （１）４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メ
チルエステル　Ｓ、Ｓ−ジオキシド１９１ｇ、テトラヒ
ドロフランｌＱ＋ｎｌ、メタノール１６−及び水６ｄの
混合物に水酸化ナトリウム２．３９ｇを加え、２．５時
間室温で撹拌する。

溶媒を留去し、残渣を塩酸酸性とした後、酢酸エチル抽
出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣に
チオニルクロリド１２．１ｇを加え１５分間還流する。

過剰のチオニルクロリドを留去し、トルエン共沸を２回
行い、核油状物をテトラヒドロフラン３０−に溶かし、
水素化ホウ素ナトリウム６４４■を加え、水冷撹拌下、
水０゜３１Ｒ１を滴加し、室温で一夜撹拌する。水冷下
１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出、洗浄、乾
燥後、ジメチルスルホキシド３５ｄに溶かし、トリエチ
ルアミン５．１４ｇ、次いでスルファトリオキシドピリ
ジン錯体４．６７ｇを加え、室温で２時間撹拌する。氷
水を加え、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４＝１）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して４−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアルデヒド　Ｓ、Ｓ−ジオキシド１．３８ｇを無
色プリズム晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１１１．５〜１１２．５℃（２１６０％
水素化ナトリウム２４２■のテトラヒドロフラン１４−
懸濁液に、水冷下、ジエチル２（シクロヘキシルアミノ
）ビニルホスホネート１．５２ｇのテトラヒドロフラン
１２−溶液を滴下し、２０分間撹拌する。これに４−（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１
゜２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアルデヒドＳ、
Ｓ−ジオキシド１．３４ｇのテトラヒドロフラン７−溶
液を加え、室温で２．５時間、次いで加熱還流を４０分
間行う、氷水処理し、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸
エチル抽出し、洗浄、乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝３７１）で精製して（Ｅ）−３−（４−（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−イルツープロペナール　Ｓ
、Ｓ−ジオキシド１．１０ｇを黄色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１８０〜１８２℃ 実施例４ （１）６０％水素化ナトリウム８４■、テトラヒドロフ
ラン５−及びアセト酢酸メチル２４０■の混合物をアル
ゴン雰囲気下、室温で１５分間撹拌する。反応後、−５
〜０℃に冷却し、１．６Ｎｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液１．３＋ｄｌｉ下Ｌ５℃で１５分間撹拌後、（Ｅ
）　−３−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソ
プロピル−４−Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル
ツープロペナール　Ｓ、Ｓ−ジオキシド２６０■のテト
ラヒドロフラン５１ｎ！溶液を一６０℃で滴下する。

５分後、飽和塩化アンモニア水で処理し、酢酸エチル抽
出する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製して（Ｅ）−７−（
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イル〕−５−ヒドロ
キシー３オキソ−６−ヘプテン酸メチルエステル　Ｓ。

Ｓ−ジオキシド２８０■を淡黄色油状物として得る。

収率８２％ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４８７　（Ｍ”）　、２６４　
（ｂａｓｅ）乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１１）で分離精製して（±）−（３Ｒ”５Ｓ”）
−（Ｅ）−７−（４−（４−フルオロフェニル）−２−
イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル　
Ｓ、Ｓ−ジオキシド２４０ｍｇを無色固体として得る。

収率９１％ 園、ｐ、　：　１７７〜１８３℃ ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　４９０　（Ｍ”＋１）
１２７０．１２２０ （２）本島２６０■、テトラヒドロフラン５１Ｒ１及び
ＩＭのトリエチルボラン−テトラヒドロフラン溶液０．
８５−の混合物を室温で１０分間撹拌し、６０℃に冷却
して、水素化ホウ素ナトリウム４０■及びメタノール０
．４−を加え同温で１５分間撹拌する。反応液を３０％
過酸化水素水と氷の混液に注ぎ、酢酸エチル抽出し、有
機層を洗浄、（３）本島２１０■、メタノール３ｄ、テ
トラヒドロフラン３−及びＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
０６−の混合物を室温で、２時間撹拌する０反応後、溶
媒を留去し、残渣を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイ
ヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製）充填カラムクロマ
トで精製（溶媒；メタノール：水＝１：１）して（±）
−（３Ｒ”、５Ｓ”）−（Ｅ）−７−（４−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸ナトリウム　Ｓ、Ｓ−ジオキシド１８０崎
を無色粉末として得る。

収率８４％ ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：５２０　（Ｍ’＋Ｎａ）
、４９Ｂ（Ｍ”＋１）、１７７讃、ｐ、　：　１９２　
〜１９４　℃ ＭＳ　　（請／ｚ）：　４５７　　（Ｍ”）（４）　　
本島１００■の水１０ａｄ溶液を１０％塩酸で酸性とし
、酢酸エチル抽出し、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣にトルエン２〇−及びテトラヒドロフラン
１０−を加え、−夜前熱還流する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール−２０：１）で分離精製し、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（±）〜トラン
スー（Ｅ）−６−（２−（４−（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−１，４−ペン’／’チアジンー
３−イル〕エチニル〕−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−２Ｈ−ピラン−２−オン　Ｓ。

Ｓ−ジオキシド４０■を無色プリズム晶として得実施例
５〜６ （１）　　実施例２〜３の生成物を実施例４−（１１と
同様に処理して下記第２表記載化合物を得る。

第２表 （２）　　上記（１）の生成物を実施例４−（２）と同
様に処理して下記第３表記載の（３Ｒ”、５３′″）型
化合物を得る。

第３表 （４）　　上記（３）の生成物を実施例４−［４）と同
様に処理して下記第５表記載の（±）−トランス−（Ｅ
）型化合物を得る。

第５表 （３）上記（２）の生成物を実施例４−　＋３）と同様
に処理して下記第４表記載の（３Ｒ”、５Ｓ”）型化合
物を得る。

第４表 〔原料化合物の製造〕 参考例１ （１）３−メチル酪酸１５．２ｇ、チオニルクロリド３
０Ｉｄ及び四塩化炭素１５ｄの混合物を７０°Ｃで３０
分間攪拌し、室温でＮ−ブロモスクシンイミド３２．５
ｇ、４７％臭化水素酸５滴及び四塩化炭素１０ｄを加え
、９０°Ｃで１．５時間還流する。固体をろ取し、洗浄
後、溶媒を留去し、残渣を蒸留（ｂ、ｐ、６５〜７０°
Ｃ１３０ｍｍＣ１３Ｏシて淡黄色油状物質１８．５２ｇ
を得る。本島１１．０ｇを水冷下、冷メタノール５０ｄ
に加え、攪拌下、室温で１０分間攪拌する。メタノール
を留去して２−ブロモ−３−メチル酪酸メチルエステル
１０．８ｇを無色油状物として得る。

（２）本島３．５ｇ、２−アミノチオフェノール３０ｇ
及び酢酸ナトリウム５．６８ｇのエタノール３５ｄ混液
をアルゴン雰囲気下−夜攪拌する。

エタノールを留去し、残渣に水を加え、析出晶をろ取、
洗浄後、乾燥して２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン２５６ｇを無色結晶と
して得る。

ｍ、ｐ、　　　１４９〜１５１°Ｃ （３）　　本島２．９７　ｇ、パラフルオロブロモベン
ゼン１０ｍ、酢酸カリウム２．１ｇ及び銅粉２．６ｇの
混合物を１６０〜１７０°Ｃで２日間加熱攪拌する。不
溶物をろ去し、イソプロピルエーテルで洗浄し、ろ液と
洗浄液を合わせて減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝１０　：　１）で精製Ｌ７４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オン３．５４ｇを無色結晶として得る
。

ｍ、ｐ、　　　１１！ｌＪ〜１２０°Ｃ参考例２ （１）２−アミノチオフェノール１２．６ｇ及び酢酸ナ
トリウム２３．６ｇのエタノール１５０ｄ懸濁液にα−
ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル２３
．６ｇを加え、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去し、洗
浄、乾燥後、テトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン混液か
ら再結晶して２（４−フルオロフェニル）−３−オキソ
−３，４ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン２１
７ｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　２１６〜２１９°Ｃ （２）本島５．１４ｇ、イソプロピルヨーシト４゜８ｇ
、フッ化カリウム−アルミニウムオキシド５０ｇ及びジ
メトキシエタン１００戚の混合物を９０°Ｃで一夜加熱
攪拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２０）で精製して２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−イソプロピル−２Ｈ−１，４−
ペンツチアジン−３（４Ｈ）−オン５．ｌＯｇを無色固
体として得る。

ｍ、ｐ、　　　９２〜９５°Ｃ 参考例３ （１）　　４’−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾフェ
ノン１４．９ｇ、水酸化カリウム５．４１ｇ及びメタノ
ール７５ｍ１の混合物に水冷攪拌下、ジメチルチオカル
バモイルクロリドｉｏ、６ｇを滴下し、室温で、２時間
撹拌する。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出する。

有機層を洗浄、乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン混液から再結晶して無色プリズム晶１８．２ｇ　（ｍ
。

ｐ、９８〜９９℃）を得る。

本島９．６２ｇをアルゴン雰囲気下、２２０〜２３０℃
で２時間加熱撹拌する。冷接、酢酸エチル抽出し、洗浄
、乾燥後、減圧乾固した残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　
：　１）で精製して褐色油状物５．７５ｇを得る。

本島５．０１ｇのエタノール４〇−溶液に水酸化カリウ
ム５．３８ｇの水溶液２０ｍｆを加え、アルゴン雰囲気
下、７５〜８０℃で５０分間加熱撹拌する。冷接、１０
％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥
後、減圧乾固した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）
で精製して４°−フルオロ−２−メルカプトベンゾフェ
ノン２．５８ｇを淡黄色油状物として得る。放置するこ
とにより結晶化する。

ｍ、ｐ、　　　５２．５〜５３．５℃ （２）　　本島２．８ｇにジエチルエーテル３０ｄ及び
水３０ｗｌ１を加え、水冷、撹拌下、塩素を内温１゜℃
以下で２時間導通する０反応液をジエチルエーテルで希
釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物３．４
５ｇを得る。

本島に塩化メチレン４０ｗＬｉ、水４０ｍ１及びＮイソ
プロピルグリシンメチルエステル・塩酸塩２４ｇを加え
、水冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム５．０６ｇを加え、
室温で１．５時間撹拌する。

塩化メチレン層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を！去し
、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再
結晶してＳ−（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニ
ル〕−スルホニルーＮ−イソプロピルグリシンメチルエ
ステル３．６ｇを無色プリズム晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１６５．５〜１６６．５℃（３）　　ジ
イソプロピルアミン３．３ｇのテトラヒドロフラン２０
Ｍ１溶液に氷−メタノール冷却下、ｎ−ブチルリチウム
１．６Ｍヘキサン溶液１８．６ｄを一５〜＋５℃で滴下
し、−５℃で１０分間撹拌する。該溶液を一６０℃まで
冷却し、Ｓ−〔２−（４−フルオロベンゾイル）フェニ
ル〕−スルホニルーＮ−イソプロピルグリシンメチルエ
ステル２．３４ｇのテトラヒドロフラン５〇−溶液を滴
下する。−５５〜−２５℃で３０分間反応させ、塩化ア
ンモニウム溶液で反応を停止させる。酢酸エチル抽出し
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去して残渣２．６ｇを得る。

本島を塩化メチレン２０Ｍ１に溶かし、ピリジン２．８
６ｇを加え、冷却撹拌下、チオニルクロリド２．１６ｇ
の塩化メチレン６−溶液を滴下し、室温で一夜撹拌する
。反応液を減圧乾固し、残渣を氷水処理し、塩酸酸性と
した後、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（？８媒；ｎ−ヘキサ
ンー酢酸エチル＝５　：　１）で精製して４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチルエステルＳ、Ｓ
−ジオキシド１．５６ｇを無色油状物として得る。放置
することにより結晶化する。

ｍ、ｐ、　　　１０９〜１１０℃ （発明の効果） 本発明の目的物（１）またはその薬理的に許容しうるエ
ステル、アミド、ラクトンもしくは塩は、優れたＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を有し、抗脂血剤として
有用であり、例えば冠動脈疾患、動脈硬化、高脂血症、
家族性高コレステロール血症、黄色腫（キサンドーマ）
及び類似疾患の治療、緩和及び予防に用いることができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なってハロゲ
   ノフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエ
   チレン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合して
   エチレン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示されるベンゾチアジン誘導体またはその薬理的に許
   容しうるエステル、アミド、ラクトンもしくは塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なってハロゲ
   ノフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエ
   チレン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合して
   エチレン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示される請求項１記載の化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なってハロゲ
   ノフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエ
   チレン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合して
   エチレン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示される化合物またはその塩を還元し、−ＣＯＯＲ＾
   ３が保護されたカルボキシル基の場合には、所望により
   、保護基を除去し、さらに要すれば、生成物をその薬理
   的に許容しうるエステル、アミド、ラクトンもしくは塩
   とすることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ベンゾチアジン誘導体またはその薬理的に許容しうるエ
   ステル、アミド、ラクトンもしくは塩の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なってハロゲ
   ノフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエ
   チレン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合して
   エチレン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示されるアルデヒド化合物またはその塩と一般式 ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾３ （但し、−ＣＯＯＲ＾３は保護されていてもよいカルボ
   キシル基を表す。） で示されるアセト酢酸化合物またはその塩とを反応させ
   、かくして得た一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   化合物またはその塩を還元し、−ＣＯＯＲ＾３が保護さ
   れたカルボキシル基の場合には、所望により、保護基を
   除去し、さらに要すれば、生成物をその薬理的に許容し
   うるエステル、アミド、ラクトンもしくは塩とすること
   を特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ベンゾチアジン誘導体またはその薬理的に許容しうるエ
   ステル、アミド、ラクトンもしくは塩の製法。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一または異なってハロゲ
   ノフェニル基または低級アルキル基を表し、Ｘ、Ｙ及び
   Ｚは、Ｘが窒素原子を表し、ＹとＺが互いに結合してエ
   チレン基を形成するか、またはＸとＹが互いに結合して
   エチレン基を形成し、Ｚが窒素原子を表す。） で示されるアルデヒド化合物またはその塩。