JP2976003B2 - ４位置換イソキノロン誘導体 - Google Patents
４位置換イソキノロン誘導体Info
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- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は優れた３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ルCoA（HMG−CoA）還元酵素阻害作用を有する新規な４
位置換イソキノロン誘導体に関する。
ルCoA（HMG−CoA）還元酵素阻害作用を有する新規な４
位置換イソキノロン誘導体に関する。
本発明の化合物は哺乳動物におけるコレステロール生
合成の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素の活性を阻害
し、コレステロール性合成を抑制するので高コレステロ
ール血症，および密接に関連するアテローム生動脈硬化
症，あるいはこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞
などの虚血性心疾患及び脳梗塞，脳卒中などの脳血管障
害など）の予防，治療薬として有用である。
合成の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素の活性を阻害
し、コレステロール性合成を抑制するので高コレステロ
ール血症，および密接に関連するアテローム生動脈硬化
症，あるいはこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞
などの虚血性心疾患及び脳梗塞，脳卒中などの脳血管障
害など）の予防，治療薬として有用である。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ 従来、菌・カビ培養液から単離されたラクトン誘導
体，例えばコンパクチン，メビノリン,CS−514がHMG−C
oA還元酵素の阻害剤であることが公知である［A.Endo,
J.Med.Chem.,28,401（1985）］。純合成化合物に関して
も近年HMG−CoA阻害活性を有する化合物が開示されてお
り、例えば７位に六員環複素環基が置換された3,5−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン（又はヘプタン）酸誘導体が
HMG−CoA還元酵素阻害活性を有することが米国特許第4,
761,419号（キノリン），ヨーロッパ特許出願第307,342
A号および第306,929A号（ピリジン），ヨーロッパ特許
出願第324,347A号（ピリジン），ヨーロッパ特許出願第
307,342A号および第308,736A号（ピリジン）で開示され
ているが、複素環基として４位置換イソキノロン環を有
した化合物は従来全く合成されておらず、優れたHMG−C
oA還元酵素阻害作用，血中コレステロール低下作用を有
し、高コレステロール血症予防・治療薬として有用な４
位置換イソキノロン誘導体は今迄に見出されていなかっ
た。
体，例えばコンパクチン，メビノリン,CS−514がHMG−C
oA還元酵素の阻害剤であることが公知である［A.Endo,
J.Med.Chem.,28,401（1985）］。純合成化合物に関して
も近年HMG−CoA阻害活性を有する化合物が開示されてお
り、例えば７位に六員環複素環基が置換された3,5−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン（又はヘプタン）酸誘導体が
HMG−CoA還元酵素阻害活性を有することが米国特許第4,
761,419号（キノリン），ヨーロッパ特許出願第307,342
A号および第306,929A号（ピリジン），ヨーロッパ特許
出願第324,347A号（ピリジン），ヨーロッパ特許出願第
307,342A号および第308,736A号（ピリジン）で開示され
ているが、複素環基として４位置換イソキノロン環を有
した化合物は従来全く合成されておらず、優れたHMG−C
oA還元酵素阻害作用，血中コレステロール低下作用を有
し、高コレステロール血症予防・治療薬として有用な４
位置換イソキノロン誘導体は今迄に見出されていなかっ
た。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは７位置換−3,5−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン（又はヘプタン）酸誘導体がHMG−CoA還元酵素阻
害作用を有することに着目し、その７位置換基について
広範な化学修飾を行い、一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは−CH2−CH2−または−CH＝CH−を、 Ｙは を、Ｚは酸素または硫黄原子を、R1,R2はそれぞれ独立
して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は複素環基を、Ａ環は置換基を有していてもよい六員同
素環を表わす。］で表わされる新規４位置換イソキノロ
ン誘導体、そのエステルまたは塩の創製に成功しそれら
の化合物が優れたHMG−CoA還元酵素阻害作用を有してい
ること、従ってコレステロール生合成抑制作用を有する
ことを見出し、これに基づいてさらに検討を重ねて本発
明を完成した。
プテン（又はヘプタン）酸誘導体がHMG−CoA還元酵素阻
害作用を有することに着目し、その７位置換基について
広範な化学修飾を行い、一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは−CH2−CH2−または−CH＝CH−を、 Ｙは を、Ｚは酸素または硫黄原子を、R1,R2はそれぞれ独立
して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は複素環基を、Ａ環は置換基を有していてもよい六員同
素環を表わす。］で表わされる新規４位置換イソキノロ
ン誘導体、そのエステルまたは塩の創製に成功しそれら
の化合物が優れたHMG−CoA還元酵素阻害作用を有してい
ること、従ってコレステロール生合成抑制作用を有する
ことを見出し、これに基づいてさらに検討を重ねて本発
明を完成した。
即ち、本発明は、 （１）一般式（Ｉ）で表わされる新規４位置換イソキノ
ロン誘導体、そのエステルまたは塩， （２）一般式（II） ［式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、R1,R2,X,ZおよびＡ環は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付して、
一般式（Ia） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるヒドロキシ化合物を生成し、所望によりこれを加水
分解，および好ましくは不活性溶媒中で加熱または実施
例水剤と処理することによって一般式（Ib） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるラクトン化合物に環化し、または所望により（Ia）
のエステル体あるいは（Ib）を加水分解反応に付して、
一般式（Ic） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるヒドロキシカルボン酸化合物とし、また所望により
（Ic）を一般式（Id） ［式中、Mn+は陽イオンを、他の全ての記号は前記と同
意義を示す。］で表わされる（Ic）の薬学的に許容し得
る塩に変換することからなる新規４位置換イソキノロン
誘導体の製造法， （３）一般式 ［式中、Ｒ′は前記のＲと同意義を、R1,R2およびＡ環
は前記と同意義］で表わされるイソキノロン誘導体、そ
のエステルまたは塩，および （４）化合物（Ｉ）、そのエステルまたは塩を含有して
なるコレステロール生合成阻害剤に関するものである。
ロン誘導体、そのエステルまたは塩， （２）一般式（II） ［式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、R1,R2,X,ZおよびＡ環は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩を還元反応に付して、
一般式（Ia） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるヒドロキシ化合物を生成し、所望によりこれを加水
分解，および好ましくは不活性溶媒中で加熱または実施
例水剤と処理することによって一般式（Ib） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるラクトン化合物に環化し、または所望により（Ia）
のエステル体あるいは（Ib）を加水分解反応に付して、
一般式（Ic） ［式中、全ての記号は前記と同意義を示す。］で表わさ
れるヒドロキシカルボン酸化合物とし、また所望により
（Ic）を一般式（Id） ［式中、Mn+は陽イオンを、他の全ての記号は前記と同
意義を示す。］で表わされる（Ic）の薬学的に許容し得
る塩に変換することからなる新規４位置換イソキノロン
誘導体の製造法， （３）一般式 ［式中、Ｒ′は前記のＲと同意義を、R1,R2およびＡ環
は前記と同意義］で表わされるイソキノロン誘導体、そ
のエステルまたは塩，および （４）化合物（Ｉ）、そのエステルまたは塩を含有して
なるコレステロール生合成阻害剤に関するものである。
上記一般式中、R1およびR2で示される置換基を有して
いてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アルケニル基などが挙
げられる。アルキル基としては、たとえば炭素数１から
10の直鎖状または分枝状のものが好ましく、その例とし
てはたとえばメチル，エチル,n−プロピル，イソプロピ
ル,n−ブチル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル,1,1
−ジメチルプロピル,n−ペンチル，イソペンチル,n−ヘ
キシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノナニ
ル，デカニルなどが挙げられる。該アルキル基は置換基
を有していてもよい。この様な置換基はアルキル基のい
ずれの位置に置換していてもよく、同一または異なって
１から５個、好ましくは１から３個置換していてもよ
い。そのような置換基としては、たとえばハロゲン，ア
ミノ（アシル，アルキル，アルケニル，シクロアルキ
ル，アリールを置換基として有していてもよい。）シア
ノ，シクロアルキル，アルケニル，ヒドロキシ，アルコ
キシ（ハロゲン，アリール，シクロアルキル，アルコキ
シを置換基として有していてもよい。），アリール（ハ
ロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルアミノ，カル
バモイル，アルキルスルホニル，シアノ，アシルオキ
シ，アラルキルオキシを置換基として有していてもよ
い。），上記のアリールと同様の置換基を有していても
よいアリールオキシ，複素環（オキソ，アリール，アル
ケニレン，ハロゲノアルキル，アルキル，アルコキシ，
ハロゲン，カルバモイル，シアノを置換基として有して
いてもよい。），アシル，アシルオキシ，カルバモイル
オキシ，アルコキシカルボニルオキシ，アラルキル（ア
ルキル，アルコキシ，ハロゲン，シアノを置換基として
有していてもよい。），アラルキルオキシ（アシルオキ
シ，アルキル，アルコキシ，ハロゲンを置換基として有
していてもよい。），アルキルスルホニル，アリールス
ルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アリ
ールチオ，複素環基−チオ（シアノ，アルキル，ハロゲ
ン，オキソを置換基として有していてもよい。），複素
環（シアノ，アルキル，ハロゲン，オキソを置換基とし
て有していてもよい。）−アルキル−チオ，カルボキ
シ，アルキルオキシカルボニル，アリールオキシカルボ
ニル（アシルオキシ，ハロゲン，アルコキシを置換基と
して有していてもよい。），アミノカルボニル，モノ−
およびジ−アルキルアミノカルボニル，フタルイミド，
スクシンイミドで示される基などが挙げられる。
いてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アルケニル基などが挙
げられる。アルキル基としては、たとえば炭素数１から
10の直鎖状または分枝状のものが好ましく、その例とし
てはたとえばメチル，エチル,n−プロピル，イソプロピ
ル,n−ブチル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル,1,1
−ジメチルプロピル,n−ペンチル，イソペンチル,n−ヘ
キシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノナニ
ル，デカニルなどが挙げられる。該アルキル基は置換基
を有していてもよい。この様な置換基はアルキル基のい
ずれの位置に置換していてもよく、同一または異なって
１から５個、好ましくは１から３個置換していてもよ
い。そのような置換基としては、たとえばハロゲン，ア
ミノ（アシル，アルキル，アルケニル，シクロアルキ
ル，アリールを置換基として有していてもよい。）シア
ノ，シクロアルキル，アルケニル，ヒドロキシ，アルコ
キシ（ハロゲン，アリール，シクロアルキル，アルコキ
シを置換基として有していてもよい。），アリール（ハ
ロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルアミノ，カル
バモイル，アルキルスルホニル，シアノ，アシルオキ
シ，アラルキルオキシを置換基として有していてもよ
い。），上記のアリールと同様の置換基を有していても
よいアリールオキシ，複素環（オキソ，アリール，アル
ケニレン，ハロゲノアルキル，アルキル，アルコキシ，
ハロゲン，カルバモイル，シアノを置換基として有して
いてもよい。），アシル，アシルオキシ，カルバモイル
オキシ，アルコキシカルボニルオキシ，アラルキル（ア
ルキル，アルコキシ，ハロゲン，シアノを置換基として
有していてもよい。），アラルキルオキシ（アシルオキ
シ，アルキル，アルコキシ，ハロゲンを置換基として有
していてもよい。），アルキルスルホニル，アリールス
ルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アリ
ールチオ，複素環基−チオ（シアノ，アルキル，ハロゲ
ン，オキソを置換基として有していてもよい。），複素
環（シアノ，アルキル，ハロゲン，オキソを置換基とし
て有していてもよい。）−アルキル−チオ，カルボキ
シ，アルキルオキシカルボニル，アリールオキシカルボ
ニル（アシルオキシ，ハロゲン，アルコキシを置換基と
して有していてもよい。），アミノカルボニル，モノ−
およびジ−アルキルアミノカルボニル，フタルイミド，
スクシンイミドで示される基などが挙げられる。
シクロアルキル基としてはたとえば炭素数３から８の
ものが好ましく、その例としてはたとえばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチル，シクロオクチルなどが挙げられる。
ものが好ましく、その例としてはたとえばシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，
シクロヘプチル，シクロオクチルなどが挙げられる。
アリール（aryl）基としては、たとえばフェニル，ナ
フチル，ビフェニルなどが挙げられる。該アリール基は
置換基を有していてもよい。この様な置換基はアリール
基のいずれの位置に置換していてもよく、同一または異
なって１から５個、好ましくは１から３個置換していて
もよい。該置換基の例としては、たとえば、前記アルキ
ル基が有していてもよい置換基と同様の基、あるいはシ
クロアルキル，アルケニル，アルケニレンなどの基が挙
げられる。
フチル，ビフェニルなどが挙げられる。該アリール基は
置換基を有していてもよい。この様な置換基はアリール
基のいずれの位置に置換していてもよく、同一または異
なって１から５個、好ましくは１から３個置換していて
もよい。該置換基の例としては、たとえば、前記アルキ
ル基が有していてもよい置換基と同様の基、あるいはシ
クロアルキル，アルケニル，アルケニレンなどの基が挙
げられる。
アルケニル基としては、たとえば炭素数２から６のも
のが好ましく、その例としてはたとえばエチレン，アリ
ル（allyl）,1,3−ブタジエニル,2,4−ペンタジエニル,
1,3,5−ヘキサトリエニルなどが挙げられる。該アルケ
ニル基は上記アルキル基と同様に置換基を有していても
よく、その置換基としては、たとえば炭素数１から６の
アルキル（前記のアルキル基が有していてもよい置換基
と同様の基を有していてもよい。），ハロゲン，アリー
ル（ハロゲン，アルキル，アルコキシを置換基として有
してもよい。），アシルなどの基が挙げられる。上記ア
ルケニルは二重結合に関する異性体（E,Z体）を包含す
る。
のが好ましく、その例としてはたとえばエチレン，アリ
ル（allyl）,1,3−ブタジエニル,2,4−ペンタジエニル,
1,3,5−ヘキサトリエニルなどが挙げられる。該アルケ
ニル基は上記アルキル基と同様に置換基を有していても
よく、その置換基としては、たとえば炭素数１から６の
アルキル（前記のアルキル基が有していてもよい置換基
と同様の基を有していてもよい。），ハロゲン，アリー
ル（ハロゲン，アルキル，アルコキシを置換基として有
してもよい。），アシルなどの基が挙げられる。上記ア
ルケニルは二重結合に関する異性体（E,Z体）を包含す
る。
上記一般式中、R1およびR2で示される複素環基として
は、たとえば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子
を含む５〜７員複素環基,2〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基,1〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子
または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、こ
れらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環基，
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合
していてもよい。
は、たとえば１個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子
を含む５〜７員複素環基,2〜４個の窒素原子を含む５〜
６員複素環基,1〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子
または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、こ
れらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環基，
ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合
していてもよい。
上記の複素環基の具体例としては、たとえば、２−ピ
リジル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリミジニル，ピラ
ジニル，ピリダジニル，ピペラジニル，ピラゾリル，イ
ミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリ
ル，イソキサゾリル，キノリル，テトラゾリル，チアジ
アゾリル，オキサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾ
リル，チエニル，ピロリル，フリル，ピロリジニル，イ
ミダゾリジニル，ジチエタニル，テトラヒドロピラニ
ル，テトラヒドロフラニル，ベンゾチエニル，ピラニ
ル，インドリル，イソインドジニル，クロマニルなどが
挙げられる。該複素環基は置換基を有していてもよく、
置換基の数は任意でよいが通常は１〜６個程度である。
そのような置換基としては、たとえばアミノ（アシル，
ハロゲン置換アルキルアシル，フェニル，アルキルを置
換基として有していてもよい。），ハロゲン，ニトロ，
スルホ，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシ，オキソ，チ
オキソ,C1-10アルキル（アリール，ハロゲン，アルコキ
シ，アルキルスルホニル，ジアルキルアミノを置換基と
して有していてもよい。），シクロアルキル，アルコキ
シ，炭素数１〜４のアシル，アリール（ハロゲン，アル
キル，アルコキシを置換基として有していてもよ
い。），オキソ，チオキソ,C1-6アルキル−チオ［アリ
ール，ハロゲン，アルコキシ，アルキルスルホニル，ジ
アルキルアミノを置換基として有していてもよい。］，
複素環（アルキル，アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，シ
アノ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスルホニルを置
換基として有していてもよい。）で表わされる基などが
挙げられる。
リジル,3−ピリジル,4−ピリジル，ピリミジニル，ピラ
ジニル，ピリダジニル，ピペラジニル，ピラゾリル，イ
ミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，オキサゾリ
ル，イソキサゾリル，キノリル，テトラゾリル，チアジ
アゾリル，オキサジアゾリル，トリアジニル，トリアゾ
リル，チエニル，ピロリル，フリル，ピロリジニル，イ
ミダゾリジニル，ジチエタニル，テトラヒドロピラニ
ル，テトラヒドロフラニル，ベンゾチエニル，ピラニ
ル，インドリル，イソインドジニル，クロマニルなどが
挙げられる。該複素環基は置換基を有していてもよく、
置換基の数は任意でよいが通常は１〜６個程度である。
そのような置換基としては、たとえばアミノ（アシル，
ハロゲン置換アルキルアシル，フェニル，アルキルを置
換基として有していてもよい。），ハロゲン，ニトロ，
スルホ，シアノ，ヒドロキシ，カルボキシ，オキソ，チ
オキソ,C1-10アルキル（アリール，ハロゲン，アルコキ
シ，アルキルスルホニル，ジアルキルアミノを置換基と
して有していてもよい。），シクロアルキル，アルコキ
シ，炭素数１〜４のアシル，アリール（ハロゲン，アル
キル，アルコキシを置換基として有していてもよ
い。），オキソ，チオキソ,C1-6アルキル−チオ［アリ
ール，ハロゲン，アルコキシ，アルキルスルホニル，ジ
アルキルアミノを置換基として有していてもよい。］，
複素環（アルキル，アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，シ
アノ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスルホニルを置
換基として有していてもよい。）で表わされる基などが
挙げられる。
上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえ
ば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる。
ば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる。
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数
１〜10、さらに１〜6,あるいは１〜４のものが好まし
く、その例としてはたとえば、メチル，エチル,n−プロ
ピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチル,sec
−ブチル,n−ペンチル，イソペンチル,n−ヘキシル，イ
ソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなど
が挙げられる。
１〜10、さらに１〜6,あるいは１〜４のものが好まし
く、その例としてはたとえば、メチル，エチル,n−プロ
ピル,i−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,t−ブチル,sec
−ブチル,n−ペンチル，イソペンチル,n−ヘキシル，イ
ソヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなど
が挙げられる。
上記置換基としてのシクロアルキルとしては、炭素数
３〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
どが挙げられる。
３〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプロピ
ル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルな
どが挙げられる。
上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数１〜
４のものが好ましく、その例いとしてはたとえばメトキ
シ，エトキシ,n−プロポキシ,i−プロポキシ,n−ブトキ
シ,i−ブトキシ,t−ブトキシなどが挙げられる。
４のものが好ましく、その例いとしてはたとえばメトキ
シ，エトキシ,n−プロポキシ,i−プロポキシ,n−ブトキ
シ,i−ブトキシ,t−ブトキシなどが挙げられる。
上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェ
ニル，ナフチルなどが挙げられる。
ニル，ナフチルなどが挙げられる。
上記置換基としての複素環としては、前記した複素環
と同様のものが挙げられる。
と同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアシルとしては、炭素数１〜６さ
らに１〜４のものが好ましく、たとえばホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイルなどが挙
げられる。
らに１〜４のものが好ましく、たとえばホルミル，アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリ
ル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイルなどが挙
げられる。
上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベン
ジル，フェネチル，フェニルプロピルなどが挙げられ
る。
ジル，フェネチル，フェニルプロピルなどが挙げられ
る。
上記置換基としてのアルケニルあるいはアルケニレン
としては、前記したアルケニルと同様のものが挙げられ
る。
としては、前記したアルケニルと同様のものが挙げられ
る。
上記各基における置換基は、１〜３個であることが好
ましい。
ましい。
上記一般式中、Ａ環は炭素原子からなる六員環を示
し、ベンゼン環 またはシクロヘキセン環 を示す。これらＡ環は置換基を有していてもよい。該置
換基は、Ａ環のいずれの位置に置換していてもよく、同
一または異って１から５個、好ましくは１〜３個置換し
ていてもよい。このような置換基としては、たとえば、
前記R1およびR2においてアリール基が有していてもよい
置換基と同様の基が挙げられる。
し、ベンゼン環 またはシクロヘキセン環 を示す。これらＡ環は置換基を有していてもよい。該置
換基は、Ａ環のいずれの位置に置換していてもよく、同
一または異って１から５個、好ましくは１〜３個置換し
ていてもよい。このような置換基としては、たとえば、
前記R1およびR2においてアリール基が有していてもよい
置換基と同様の基が挙げられる。
上記一般式中、Ｒで示されるカルボキシル基はエステ
ル化されていてもよく、該エステル残基としては、たと
えば、炭素数１から４のアルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピル,t−ブチルなど）あるいは置換アルキル基
（例、ベンジル，ジフェニルメチル，メトキシメチル,
2,2,2−トリクロロメチルなど）などが挙げられる。
ル化されていてもよく、該エステル残基としては、たと
えば、炭素数１から４のアルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピル,t−ブチルなど）あるいは置換アルキル基
（例、ベンジル，ジフェニルメチル，メトキシメチル,
2,2,2−トリクロロメチルなど）などが挙げられる。
上記一般式中、Mn+で示される陽イオンは薬学的に許
容し得る陽イオンを示し、例えば金属（例、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アルミニウ
ム，亜鉛）から誘導される陽イオン、あるいはアンモニ
アまたは有機窒素含有塩基（例、トリエチルアミン，ピ
ペリジン，ピロリジン，ピリジン）などが誘導される陽
イオンが挙げられる。
容し得る陽イオンを示し、例えば金属（例、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アルミニウ
ム，亜鉛）から誘導される陽イオン、あるいはアンモニ
アまたは有機窒素含有塩基（例、トリエチルアミン，ピ
ペリジン，ピロリジン，ピリジン）などが誘導される陽
イオンが挙げられる。
本発明において、目的化合物（Ｉ）は式（Ia），
（Ib），（Ic），（Id）を包含する化合物である。
（Ib），（Ic），（Id）を包含する化合物である。
（Ia）で表わされるヒドロキシ体は（II）で表わされ
るケト体を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。
るケト体を還元反応に付すことにより製造することがで
きる。
還元カルボニル基をアルコールに変換する還元剤を用
いて行うことができる。通常、不活性溶媒中で金属水素
化物が用いられる。たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素亜鉛，シアノ
水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素リチウム
などを用いて行なうことができる。好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムが用いられる。本反応ではトリエチルホ
ウ素，トリ−ｎ−ブチルホウ素などトリアルキルホウ素
の存在下に行うことが好ましい。反応溶媒としてはメタ
ノール，エタノールのような低級アルコール類，ジエチ
ルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、あるいはベンゼン，トルエンなどの炭化水素
類を単独、または混合物として用いることができる。好
ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物
が用いられる。反応温度は通常約−100℃から40℃、好
ましくは約−80℃から25℃で行なわれる。還元剤の使用
量は化合物（II）に対し通常１〜２当量、好ましくは１
〜1.5当量である。反応時間は用いられる原料，還元
剤，反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常約10分
間から８時間である。
いて行うことができる。通常、不活性溶媒中で金属水素
化物が用いられる。たとえば、水素化ホウ素ナトリウ
ム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素亜鉛，シアノ
水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素リチウム
などを用いて行なうことができる。好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムが用いられる。本反応ではトリエチルホ
ウ素，トリ−ｎ−ブチルホウ素などトリアルキルホウ素
の存在下に行うことが好ましい。反応溶媒としてはメタ
ノール，エタノールのような低級アルコール類，ジエチ
ルエーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、あるいはベンゼン，トルエンなどの炭化水素
類を単独、または混合物として用いることができる。好
ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物
が用いられる。反応温度は通常約−100℃から40℃、好
ましくは約−80℃から25℃で行なわれる。還元剤の使用
量は化合物（II）に対し通常１〜２当量、好ましくは１
〜1.5当量である。反応時間は用いられる原料，還元
剤，反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常約10分
間から８時間である。
このようにして得られる化合物（Ia）のうち、カルボ
ン酸エステルは所望により、その酸（Ic），そのラクト
ン（Ib）あるいはその塩（Id）へ変換され、また各々は
常法により相互に変換することができる。
ン酸エステルは所望により、その酸（Ic），そのラクト
ン（Ib）あるいはその塩（Id）へ変換され、また各々は
常法により相互に変換することができる。
ヒドロキシカルボン酸（Ic）はエステル（Ia）または
ラクトン（Ib）を通常の方法によって加水分解すること
によって製造できる。一般に加水分解は不活性溶媒中で
塩基を用いて行なわれ、生成する（Ic）の塩を酸処理し
て遊離の（Ic）が得られる。
ラクトン（Ib）を通常の方法によって加水分解すること
によって製造できる。一般に加水分解は不活性溶媒中で
塩基を用いて行なわれ、生成する（Ic）の塩を酸処理し
て遊離の（Ic）が得られる。
該加水分解に用いられる条件としては、塩基としては
アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化
物、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムまたは
水酸化カリウムまたは水酸化バリウム，アルカリ金属炭
酸塩，たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム，あ
るいはアルカリ金属アルコラート，たとえばナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムメトキシ
ド，カリウムエトキシドなどが用いられ、好ましくは水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムが用いられる。反応溶
媒としては、水あるいはメタノール，エタノールのよう
なアルコール類、あるいはテトラヒドロフラン，ジオキ
サンのようなエーテル類などが単独であるいは混合物で
用いられる。塩基の使用量は（Ia）に対して通常約１〜
３当量、好ましくは約１から1.5当量が用いられる。反
応温度は約０℃から100℃好ましくは約10℃から40℃で
行われる。反応時間は用いられる原料，塩基，反応温
度，溶媒の種類によって異なるが、通常約30分間から６
時間である。本反応によって、使用した塩基のカチオン
を対イオンとした（Ic）の塩が得られるが、この塩を酸
で処理してカルボン酸（Ic）を単離することができる。
酸としては、通常たとえば塩酸，臭化水素酸，リン酸，
硫酸水素カリウムなどの無機酸が用いられる。
アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化
物、たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムまたは
水酸化カリウムまたは水酸化バリウム，アルカリ金属炭
酸塩，たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム，あ
るいはアルカリ金属アルコラート，たとえばナトリウム
メトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムメトキシ
ド，カリウムエトキシドなどが用いられ、好ましくは水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムが用いられる。反応溶
媒としては、水あるいはメタノール，エタノールのよう
なアルコール類、あるいはテトラヒドロフラン，ジオキ
サンのようなエーテル類などが単独であるいは混合物で
用いられる。塩基の使用量は（Ia）に対して通常約１〜
３当量、好ましくは約１から1.5当量が用いられる。反
応温度は約０℃から100℃好ましくは約10℃から40℃で
行われる。反応時間は用いられる原料，塩基，反応温
度，溶媒の種類によって異なるが、通常約30分間から６
時間である。本反応によって、使用した塩基のカチオン
を対イオンとした（Ic）の塩が得られるが、この塩を酸
で処理してカルボン酸（Ic）を単離することができる。
酸としては、通常たとえば塩酸，臭化水素酸，リン酸，
硫酸水素カリウムなどの無機酸が用いられる。
（Id）で表わされる塩は前記（Ia）または（Ib）から
（Ic）を製造する際中間体として生成するので、これを
常法により単離することによって得られる。また、
（Ic）を所望の陽イオンを含む塩基と常法処理すること
によって（Id）へ変換することもできる。
（Ic）を製造する際中間体として生成するので、これを
常法により単離することによって得られる。また、
（Ic）を所望の陽イオンを含む塩基と常法処理すること
によって（Id）へ変換することもできる。
（Ib）で表わされるラクトン体はヒドロキシカルボン
酸（Ic）が自発的に環化することにより生成する場合も
あるが、好ましくは（Ic）を無水の不活性溶媒中で加熱
することによって製造できる。該溶媒としてはベンゼ
ン，トルエン，キシレンなどの炭化水素類，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類などが単独であ
るいは混合物として用いられる。本反応ではｐ−トルエ
ンスルホン酸，メタンスルホン酸などのスルホン酸化合
物，酢酸，トルフルオロ酢酸などのカルボン酸化合物，
塩化水素，臭化水素，硫酸などの無機酸化合物、あるい
は三フッ化ホウ素エチルエーテルなどのLewis酸化合物
を触媒として使用すると好ましい場合がある。このよう
な酸触媒の使用量は（Ic）に対し0.001当量から0.1当量
である。反応温度は50℃から200℃、好ましくは70℃か
ら150℃である。（Ic）から（Id）への変換は脱水剤、
たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド,1−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド,1
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートなどのカル
ボジイミド類と０℃から50℃で、塩化メチレン，クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類などの溶媒中で
反応させることによっても行うことができる。
酸（Ic）が自発的に環化することにより生成する場合も
あるが、好ましくは（Ic）を無水の不活性溶媒中で加熱
することによって製造できる。該溶媒としてはベンゼ
ン，トルエン，キシレンなどの炭化水素類，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類などが単独であ
るいは混合物として用いられる。本反応ではｐ−トルエ
ンスルホン酸，メタンスルホン酸などのスルホン酸化合
物，酢酸，トルフルオロ酢酸などのカルボン酸化合物，
塩化水素，臭化水素，硫酸などの無機酸化合物、あるい
は三フッ化ホウ素エチルエーテルなどのLewis酸化合物
を触媒として使用すると好ましい場合がある。このよう
な酸触媒の使用量は（Ic）に対し0.001当量から0.1当量
である。反応温度は50℃から200℃、好ましくは70℃か
ら150℃である。（Ic）から（Id）への変換は脱水剤、
たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド,1−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド,1
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートなどのカル
ボジイミド類と０℃から50℃で、塩化メチレン，クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類などの溶媒中で
反応させることによっても行うことができる。
このようにして得られる目的化合物（Ｉ）は、自体公
知の手段，例えば濃縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，カ
ラムクロマトグラフィー，結晶化，再結晶，凍結乾燥な
どにより単離精製することができる。
知の手段，例えば濃縮，液性変換，転溶，溶媒抽出，カ
ラムクロマトグラフィー，結晶化，再結晶，凍結乾燥な
どにより単離精製することができる。
目的化合物（Ｉ）は、Ｙ部分に関して２個の不斉炭素
を含むため、理論上４種類の異性体が存在し、さらにＸ
部分が−CH＝CH−である場合に二重結合に関する２種類
の異性体が存在する。本発明はそれらの各異性体、およ
びそれらの混合物の双方を包含する。これら異性体のう
ち、Ｘが−CH＝CH−の場合はＹに関しては、 の基またはそのエステルまたはその塩である場合は、3
R,5Sの立体配置あるいはそのラセミ体3RS,5SRの立体配
置が好ましく、Ｙが である場合は4R,6Sの立体配置あるいはそのラセミ体4R
S,6SRの立体配置が好ましい。
を含むため、理論上４種類の異性体が存在し、さらにＸ
部分が−CH＝CH−である場合に二重結合に関する２種類
の異性体が存在する。本発明はそれらの各異性体、およ
びそれらの混合物の双方を包含する。これら異性体のう
ち、Ｘが−CH＝CH−の場合はＹに関しては、 の基またはそのエステルまたはその塩である場合は、3
R,5Sの立体配置あるいはそのラセミ体3RS,5SRの立体配
置が好ましく、Ｙが である場合は4R,6Sの立体配置あるいはそのラセミ体4R
S,6SRの立体配置が好ましい。
また、Ｘが−CH2CH2−である場合はＹに関しては、Ｙ
が上記の鎖状構造の場合、3R,5Rの立体配置あるいはそ
のラセミ体3RS,5RSの立体配置が好ましく、Ｙが上記の
ラクトン構造の場合は4R,6Rの立体配置あるいはそのラ
セミ体4RS,6RSの立体配置が好ましい。
が上記の鎖状構造の場合、3R,5Rの立体配置あるいはそ
のラセミ体3RS,5RSの立体配置が好ましく、Ｙが上記の
ラクトン構造の場合は4R,6Rの立体配置あるいはそのラ
セミ体4RS,6RSの立体配置が好ましい。
また、Ｘが−CH＝CH−である場合はＥ−立体配置が好ま
しい。
しい。
化合物（Ｉ）は優れたHMG−CoA還元酵素阻害作用を有
している。HMG−CoAは哺乳動物におけるコレステロール
生合成の律速酵素であり、結果として、本化合物はコレ
ステロール生合成の抑制剤である。従って本化合物は哺
乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
マ，ウシ，ヒツジ，サル，ヒトなど）における高コレス
テロール血症，および密接に関連するアテローム性動脈
硬化症，あるいはこれらに起因する各種疾患（例、心筋
梗塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞，脳卒中などの脳血
管障害など）の予防，治療薬として有用である。
している。HMG−CoAは哺乳動物におけるコレステロール
生合成の律速酵素であり、結果として、本化合物はコレ
ステロール生合成の抑制剤である。従って本化合物は哺
乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウ
マ，ウシ，ヒツジ，サル，ヒトなど）における高コレス
テロール血症，および密接に関連するアテローム性動脈
硬化症，あるいはこれらに起因する各種疾患（例、心筋
梗塞などの虚血性心疾患及び脳梗塞，脳卒中などの脳血
管障害など）の予防，治療薬として有用である。
本発明の化合物を上記の医薬品として用いる場合、適
宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができる。投
与量は化合物（Ｉ）の種類、投与ルート、症状、患者の
年令などによっても異るが、例えば成人の高コレステロ
ール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重1k
gあたり約0.005〜100mg、好ましくは約0.05〜50mgで、
この量を１日１〜３回に分割投与するのが好ましい。
宜の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤と混
合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形
態で経口的または非経口的に投与することができる。投
与量は化合物（Ｉ）の種類、投与ルート、症状、患者の
年令などによっても異るが、例えば成人の高コレステロ
ール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重1k
gあたり約0.005〜100mg、好ましくは約0.05〜50mgで、
この量を１日１〜３回に分割投与するのが好ましい。
上記方法において原料化合物として用いられるＸが−
CH＝CH−である化合物（II a），および−CH2CH2−であ
る化合物（II b）は新規化合物であり、たとえば反応図
１に示す方法により製造できる。
CH＝CH−である化合物（II a），および−CH2CH2−であ
る化合物（II b）は新規化合物であり、たとえば反応図
１に示す方法により製造できる。
［式中、R1,R2,R,X,ZおよびＡ環は前記と同意義を、
Ｒ′はＲと同意義を、Ｒ″はカルボキシル基の保護基を
示す。］ 図１においては、出発原料として、式（III）で示さ
れる２−アシル安息香酸誘導体が用いられる。
Ｒ′はＲと同意義を、Ｒ″はカルボキシル基の保護基を
示す。］ 図１においては、出発原料として、式（III）で示さ
れる２−アシル安息香酸誘導体が用いられる。
第１工程は、化合物（III）を式（XIV） ［式中、R1およびＲ′は前記と同意義を示す］で表わ
されるアミンと反応させ、（III）のカルボキシル基を
アミド基へ変換し、化合物（IV）を得る工程である。
されるアミンと反応させ、（III）のカルボキシル基を
アミド基へ変換し、化合物（IV）を得る工程である。
本反応では化合物（III）のカルボン酸の反応性誘導
体と化合物（XIV）を反応させることにより行うことが
できる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば
酸ハライド，活性エステル，酸無水物，アミド化合物，
活性チオエステル等が用いられ、特に酸ハライド，たと
えば酸クロリド，酸ブロミドが好んで用いられる。酸ク
ロリドを用いる場合塩基の存在下実施することが好まし
く、用いられる塩基としては、たとえば脂肪属第三アミ
ン（たとえばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ト
リプロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ
−メチルピペリジン,N−メチルピロリジン，シクロヘキ
シルジメチルアミン,N−メチルモルホリンなどの第三ア
ミン，たとえばジ−ｎ−ブチルアミン，ジイソブチルア
ミン，ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミ
ン，たとえばピリジル，ルチジン，γ−コリジンなどの
芳香族アミン，たとえばリチウム，ナトリウム，カリウ
ムなどのアルカリ金属，たとえばカリウム，マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩な
どが用いられる。
体と化合物（XIV）を反応させることにより行うことが
できる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば
酸ハライド，活性エステル，酸無水物，アミド化合物，
活性チオエステル等が用いられ、特に酸ハライド，たと
えば酸クロリド，酸ブロミドが好んで用いられる。酸ク
ロリドを用いる場合塩基の存在下実施することが好まし
く、用いられる塩基としては、たとえば脂肪属第三アミ
ン（たとえばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ト
リプロピルアミン，トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ
−メチルピペリジン,N−メチルピロリジン，シクロヘキ
シルジメチルアミン,N−メチルモルホリンなどの第三ア
ミン，たとえばジ−ｎ−ブチルアミン，ジイソブチルア
ミン，ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミ
ン，たとえばピリジル，ルチジン，γ−コリジンなどの
芳香族アミン，たとえばリチウム，ナトリウム，カリウ
ムなどのアルカリ金属，たとえばカリウム，マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩な
どが用いられる。
本方法においては化合物（III）に対して化合物（XI
V）を通常約１当量用いるが、反応に支障のないかぎ
り、いづれかを過剰用いてもよい。塩基の使用量は副生
するハロゲン化水素を捕捉する量を用いるのが、過剰用
いてもよい。
V）を通常約１当量用いるが、反応に支障のないかぎ
り、いづれかを過剰用いてもよい。塩基の使用量は副生
するハロゲン化水素を捕捉する量を用いるのが、過剰用
いてもよい。
本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチ
ルエーテル，ジイソプロピルエーテル，プロピレンオキ
シド，ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム，ジクロロメタン,1,2−ジクロロエタン,1,1,1
−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、たと
えばベンゼン，トルエン,n−ヘキサンなどの炭化水素
類、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、たとえばアセトニトリ
ルなどのニトリル類など通常の有機溶媒が単独または混
合して用いられる。また、前述の塩基のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することもできる。反応温度は、反
応が進行するかぎり特に限定されないが、通常約−50℃
ないし150℃好ましくは約−30℃ないし80℃で行なわれ
る。用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類によ
り異なるが、通常数十分間から数十時間で反応は終了す
るが、ときに数十日間を要することもある。
は、たとえばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチ
ルエーテル，ジイソプロピルエーテル，プロピレンオキ
シド，ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム，ジクロロメタン,1,2−ジクロロエタン,1,1,1
−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、たと
えばベンゼン，トルエン,n−ヘキサンなどの炭化水素
類、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、たとえばアセトニトリ
ルなどのニトリル類など通常の有機溶媒が単独または混
合して用いられる。また、前述の塩基のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することもできる。反応温度は、反
応が進行するかぎり特に限定されないが、通常約−50℃
ないし150℃好ましくは約−30℃ないし80℃で行なわれ
る。用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類によ
り異なるが、通常数十分間から数十時間で反応は終了す
るが、ときに数十日間を要することもある。
化合物（III）の酸ハライドは、常法に従って容易得
ることができる。即ち、例えば塩化チオニル，オキザリ
ルクロリド，五塩化リン，三臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて、これらと（III）とを反応させ、常法に従っ
て後処理すればよい。
ることができる。即ち、例えば塩化チオニル，オキザリ
ルクロリド，五塩化リン，三臭化リン等のハロゲン化剤
を用いて、これらと（III）とを反応させ、常法に従っ
て後処理すればよい。
第２工程は、化合物（IV）を塩基と処理して、分子内
付加反応させ閉環体（Ｖ）を得る工程である。本反応で
用いられる塩基としては、1,5−ジアザビシクロ「4.3.
0］ノン−５−エン（DBN）,1,8−ジアザビシクロ「5,4,
0］ウンデセ−７−エン（DBU）,N−ベンジルトリメチル
アンモニウム ヒドロキシ（Triton B）のような有機塩
基，ナトリウムメトキシド，ナリウムエトキシド，水酸
化ナトリウム，水素化カリウム,n−ブチルリチウム，リ
チウムジイソプロピルアミドのような無機塩基が好んで
用いられているが、第１工程で用いられるような塩基も
用いることができる。塩基の使用量は（IV）に対して通
常0.5〜20当量，好ましくは１〜５当量が用いられる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、第
１工程で用いられるような溶媒が用いられる。反応温度
は使用する塩基の種類によって異なるが、通常約−80℃
から200℃，好ましくは約−50℃から150℃で行なわれ
る。反応時間は、用いられる原料，塩基，反応温度，容
媒の種類により異なるが、通常約10分間から24時間であ
る。
付加反応させ閉環体（Ｖ）を得る工程である。本反応で
用いられる塩基としては、1,5−ジアザビシクロ「4.3.
0］ノン−５−エン（DBN）,1,8−ジアザビシクロ「5,4,
0］ウンデセ−７−エン（DBU）,N−ベンジルトリメチル
アンモニウム ヒドロキシ（Triton B）のような有機塩
基，ナトリウムメトキシド，ナリウムエトキシド，水酸
化ナトリウム，水素化カリウム,n−ブチルリチウム，リ
チウムジイソプロピルアミドのような無機塩基が好んで
用いられているが、第１工程で用いられるような塩基も
用いることができる。塩基の使用量は（IV）に対して通
常0.5〜20当量，好ましくは１〜５当量が用いられる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、第
１工程で用いられるような溶媒が用いられる。反応温度
は使用する塩基の種類によって異なるが、通常約−80℃
から200℃，好ましくは約−50℃から150℃で行なわれ
る。反応時間は、用いられる原料，塩基，反応温度，容
媒の種類により異なるが、通常約10分間から24時間であ
る。
第３工程は、化合物（Ｖ）を転移脱水反応に付して新
規な４位置換イソキノロン誘導体（VI a）とする工程で
ある。本反応は公知文献には見られない新規の転移反応
である。本反応は通常酸性触媒の存在下に行うことが好
ましい。該酸性触媒としてはたとえばｐ−トルエンスル
ホン酸，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホ
ン酸などのスルホン酸化合物，酢酸，トリフルオロ酢酸
などのカルボン酸化合物，塩化水素，臭化水素，硫酸な
どの無機酸化合物，三フッ化ホウ素エチルエーテル，三
塩化ホウ素，三臭化ホウ素，三沃化ホウ素，塩化アルミ
ニウム，塩化ジエチルアルミニウム，トリエチルアルミ
ニウム，トリイソブチルアルミニウム，四塩化チタン，
塩化亜鉛，塩化すず（II），塩化すず（IV）などのLewi
s酸化合物などが用いられる。酸性触媒の使用量は
（Ｖ）に対して１当量から過剰量，好ましくは１〜100
当量が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては第１工程で用いられるような溶媒が用い
られる。また上記の酸が液体である場合、該酸を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は使用する酸の種類によっ
て異なるが、通常約−10℃から200℃好ましくは20℃か
ら150℃で行なわれる。反応時間は用いられる原料，塩
基，反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常約30分
間から24時間である。
規な４位置換イソキノロン誘導体（VI a）とする工程で
ある。本反応は公知文献には見られない新規の転移反応
である。本反応は通常酸性触媒の存在下に行うことが好
ましい。該酸性触媒としてはたとえばｐ−トルエンスル
ホン酸，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホ
ン酸などのスルホン酸化合物，酢酸，トリフルオロ酢酸
などのカルボン酸化合物，塩化水素，臭化水素，硫酸な
どの無機酸化合物，三フッ化ホウ素エチルエーテル，三
塩化ホウ素，三臭化ホウ素，三沃化ホウ素，塩化アルミ
ニウム，塩化ジエチルアルミニウム，トリエチルアルミ
ニウム，トリイソブチルアルミニウム，四塩化チタン，
塩化亜鉛，塩化すず（II），塩化すず（IV）などのLewi
s酸化合物などが用いられる。酸性触媒の使用量は
（Ｖ）に対して１当量から過剰量，好ましくは１〜100
当量が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては第１工程で用いられるような溶媒が用い
られる。また上記の酸が液体である場合、該酸を溶媒と
して用いてもよい。反応温度は使用する酸の種類によっ
て異なるが、通常約−10℃から200℃好ましくは20℃か
ら150℃で行なわれる。反応時間は用いられる原料，塩
基，反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常約30分
間から24時間である。
第４工程は（VI a）のＲ′がカルボン酸エステルであ
る場合そのエステル基をカルボキシル基へ変換し、化合
物（VII）を得る工程である。
る場合そのエステル基をカルボキシル基へ変換し、化合
物（VII）を得る工程である。
本反応（VI a）のＲ′のエステル基の種類に応じて種々
の公知方法［例、T.W.Greene,Protective Groups in O
rganic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,New York,1981,
p157−187］により実施される。たとえば（VI a）のエ
ステル基がメチルエステル，エチルエステルなどのよう
な低級アルキルエステルである場合、化合物（I a）ま
たは（I b）を（I c）へ変換する工程で用いられた塩基
性条件下の反応と同様の方法が用いられる。本反応によ
って、（VII）は使用した塩基のカチオンを対イオンと
する塩の形で得られるので、この塩を常法により酸で処
理してカルボン酸（VII）へ変換し、単離する。該酸と
しては、たとえば塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸水素
カリウムなどの無機酸が用いられる。
の公知方法［例、T.W.Greene,Protective Groups in O
rganic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,New York,1981,
p157−187］により実施される。たとえば（VI a）のエ
ステル基がメチルエステル，エチルエステルなどのよう
な低級アルキルエステルである場合、化合物（I a）ま
たは（I b）を（I c）へ変換する工程で用いられた塩基
性条件下の反応と同様の方法が用いられる。本反応によ
って、（VII）は使用した塩基のカチオンを対イオンと
する塩の形で得られるので、この塩を常法により酸で処
理してカルボン酸（VII）へ変換し、単離する。該酸と
しては、たとえば塩酸，臭化水素酸，リン酸，硫酸水素
カリウムなどの無機酸が用いられる。
第５工程は（VII）のカルボキシル基を活性化し、次
いで炭素原子２個を延長してβ−ケト体（VIII）を得る
工程である。本工程は公知のカルボキシル基の増炭反応
方法［例、D.W.Brooks,L.D.−L.Lu,and S.Masamune,Ang
ew.Chem.Int.Ed.Engl.,18,72（1979）］あるいはそれに
準じた方法を（VII）に適用することによって実施され
る。たとえば本工程を実施するに当っては、まず（VI
I）をたとえばテトラヒドロフラン，ジメトキシエタン
などの溶媒中，（VII）に対して１〜２当量の、たとえ
ば1,1′−カルボニルジイミダゾールあるいは1,1′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等のような試
薬と０℃から50℃で反応させてイミダゾライドとし、次
いでイミダゾライドを単離することなく、（VII）に対
し１〜３当量の次式 （Ｒ″COOCH2COO）2Mg （XV） ［式中Ｒ″はカルボキシル基の保護基を示す］で表わさ
れるマロン酸誘導体のマグネシウム塩と０℃から50℃で
１〜48時間反応させることによって行われる。
いで炭素原子２個を延長してβ−ケト体（VIII）を得る
工程である。本工程は公知のカルボキシル基の増炭反応
方法［例、D.W.Brooks,L.D.−L.Lu,and S.Masamune,Ang
ew.Chem.Int.Ed.Engl.,18,72（1979）］あるいはそれに
準じた方法を（VII）に適用することによって実施され
る。たとえば本工程を実施するに当っては、まず（VI
I）をたとえばテトラヒドロフラン，ジメトキシエタン
などの溶媒中，（VII）に対して１〜２当量の、たとえ
ば1,1′−カルボニルジイミダゾールあるいは1,1′−カ
ルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等のような試
薬と０℃から50℃で反応させてイミダゾライドとし、次
いでイミダゾライドを単離することなく、（VII）に対
し１〜３当量の次式 （Ｒ″COOCH2COO）2Mg （XV） ［式中Ｒ″はカルボキシル基の保護基を示す］で表わさ
れるマロン酸誘導体のマグネシウム塩と０℃から50℃で
１〜48時間反応させることによって行われる。
第６工程は（VIII）のカルボニル基を還元してアルコ
ール体（IX）を得る工程である。本工程は前記の（II）
から（I a）への変換と同様の方法によって実施できる
が、本工程ではホウ素化合物の添加は特に必要としな
い。Ｒ″で示される保護基としては、カルボキシル基の
保護基として知られているものが適宜に用いられる。例
えば、上記Ｒで示されるエステル化されたカルボキシル
基におけるエステル基が使用されうる。かかる保護基と
して好適な例は例えば炭素数１から４のアルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル,t−ブチルなど）ある
いは置換アルキル基（例、ベンジル，ジフェニルメチ
ル，メトキシメチル,2,2,2−トリクロロメチルなど）な
どが挙げられる。
ール体（IX）を得る工程である。本工程は前記の（II）
から（I a）への変換と同様の方法によって実施できる
が、本工程ではホウ素化合物の添加は特に必要としな
い。Ｒ″で示される保護基としては、カルボキシル基の
保護基として知られているものが適宜に用いられる。例
えば、上記Ｒで示されるエステル化されたカルボキシル
基におけるエステル基が使用されうる。かかる保護基と
して好適な例は例えば炭素数１から４のアルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル,t−ブチルなど）ある
いは置換アルキル基（例、ベンジル，ジフェニルメチ
ル，メトキシメチル,2,2,2−トリクロロメチルなど）な
どが挙げられる。
第７工程は（IX）のエステル基をカルボキシル基へ変
換し、化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程は前記の
第４工程における条件と同様の条件が用いられる。
換し、化合物（Ｘ）を得る工程である。本工程は前記の
第４工程における条件と同様の条件が用いられる。
第８工程は（Ｘ）のカルボキシル基を活性化し、次い
で炭素原子２個を延長してβ−ケト体（II a）を得る工
程である。本工程は前記の第５工程における条件と同様
の条件が用いられる。
で炭素原子２個を延長してβ−ケト体（II a）を得る工
程である。本工程は前記の第５工程における条件と同様
の条件が用いられる。
第９工程は（VI a）の不飽和カルボキシエステル基を
アリルアルコール基に変換して（XII）を得る工程であ
る。本反応は通常金属水素化物を還元剤として用いて行
なわれる。たとえば、還元剤として水素化アルミニウム
イソブチルが好ましく用いられ、テトラヒドロフラン，
ジメトキシエタンなどのエーテル類あるいはベンゼン，
トルエンなどの炭化水素類などの溶媒中で、−80℃から
25℃の温度で実施される。本工程またはカルボン酸（VI
I）を用いて、公知方法によって得られる酸ハライドま
たはカルボン酸活性エステルを経て、第６工程の還元反
応と同様の反応によっても実施できる。
アリルアルコール基に変換して（XII）を得る工程であ
る。本反応は通常金属水素化物を還元剤として用いて行
なわれる。たとえば、還元剤として水素化アルミニウム
イソブチルが好ましく用いられ、テトラヒドロフラン，
ジメトキシエタンなどのエーテル類あるいはベンゼン，
トルエンなどの炭化水素類などの溶媒中で、−80℃から
25℃の温度で実施される。本工程またはカルボン酸（VI
I）を用いて、公知方法によって得られる酸ハライドま
たはカルボン酸活性エステルを経て、第６工程の還元反
応と同様の反応によっても実施できる。
第10工程は（XII）のアルコールを酸化してアルデヒ
ド基に変換して（XIII a）を得る工程である。本反応は
酸化剤として、たとえば活性化ジメチルスルホキシド
（DMSO）を用いる方法［例、DMSO−（COCl）２法、A.J.
Mancuss,D.S.Brownfain,and d.Swern,J.Org.Chem.,44,4
148（1979）;DMSO−ピリジン・三酸化硫黄法,J.R.Parik
h and W.V.E.Doering,J.Am.Chem.soc.,89,5505（196
7）など］あるいは活性化二酸化マンガンを用いる方法
［例、E.F.Pratt and J.F.Van de Castle,J.Org.Che
m.,26,2973（1961）など］など公知方法、あるいはそれ
に準じた方法により行うことができる。化合物（XIII
a）は、また（VI a）または（VII）から適当な還元剤を
用いることにより、直接製造することもできる。たとえ
ば（VII）を用いる場合、その酸クロリドを経て、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）と
水素化トリブチルスズにより還元反応を行うことにより
実施される。
ド基に変換して（XIII a）を得る工程である。本反応は
酸化剤として、たとえば活性化ジメチルスルホキシド
（DMSO）を用いる方法［例、DMSO−（COCl）２法、A.J.
Mancuss,D.S.Brownfain,and d.Swern,J.Org.Chem.,44,4
148（1979）;DMSO−ピリジン・三酸化硫黄法,J.R.Parik
h and W.V.E.Doering,J.Am.Chem.soc.,89,5505（196
7）など］あるいは活性化二酸化マンガンを用いる方法
［例、E.F.Pratt and J.F.Van de Castle,J.Org.Che
m.,26,2973（1961）など］など公知方法、あるいはそれ
に準じた方法により行うことができる。化合物（XIII
a）は、また（VI a）または（VII）から適当な還元剤を
用いることにより、直接製造することもできる。たとえ
ば（VII）を用いる場合、その酸クロリドを経て、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）と
水素化トリブチルスズにより還元反応を行うことにより
実施される。
第11工程は（XIII a）のアルデヒド基にアセト酢酸ユ
ニットを付加させ（II a）を得る工程である。本反応は
アセト酢酸エステルのナトリウムリチウムジアニオンを
用いて公知方法［例、G.A.Kraus and P.Gottschalk,J.
Org.Chem.,48,2111（1983）］あるいはそれに準じた方
法で行なわれる。たとえば、アセト酢酸エステルをテト
ラヒドロフラン中で、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチ
ルリチウムと反応させそのジアニオンとし、これにアル
デヒド（XIII a）を反応させる。
ニットを付加させ（II a）を得る工程である。本反応は
アセト酢酸エステルのナトリウムリチウムジアニオンを
用いて公知方法［例、G.A.Kraus and P.Gottschalk,J.
Org.Chem.,48,2111（1983）］あるいはそれに準じた方
法で行なわれる。たとえば、アセト酢酸エステルをテト
ラヒドロフラン中で、水素化ナトリウムおよびｎ−ブチ
ルリチウムと反応させそのジアニオンとし、これにアル
デヒド（XIII a）を反応させる。
反応は通常約−80℃から25℃で行なわれる。
第12工程は（VI a）の不飽和カルボキシル（またはエ
ステル）基を飽和アルコール基へ還元し、（XI）を得る
工程である。本反応ではたとえば水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化リチウムを用いる公知方法［例、Y.Hamada and
T.Shioiri,Chem.Pharm.Bull.,30,1921（1982）］ある
いはそれに準じた方法で行なわれる。たとえば（VI a）
をテトラヒドロフランとエチルアルコールの混合溶媒中
で（VI a）に対して３−10当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化リチウムと約10℃から80℃で反応させることに
より実施される。
ステル）基を飽和アルコール基へ還元し、（XI）を得る
工程である。本反応ではたとえば水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化リチウムを用いる公知方法［例、Y.Hamada and
T.Shioiri,Chem.Pharm.Bull.,30,1921（1982）］ある
いはそれに準じた方法で行なわれる。たとえば（VI a）
をテトラヒドロフランとエチルアルコールの混合溶媒中
で（VI a）に対して３−10当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム−塩化リチウムと約10℃から80℃で反応させることに
より実施される。
第13工程は（XI）のアルコールをアルデヒド基に酸化
し（XIII b）を得る工程であり、第10工程における条件
と同様の条件が用いられる。かくして得られる（XIII
b）は前記第11工程の方法と同様の方法により化合物（I
I b）へ変換することができる。
し（XIII b）を得る工程であり、第10工程における条件
と同様の条件が用いられる。かくして得られる（XIII
b）は前記第11工程の方法と同様の方法により化合物（I
I b）へ変換することができる。
第14工程は、化合物（VI a）のオキソ基をチオキソ基
に変換し化合物（VI b）を得る工程である。本工程はア
ミド基をチオアミド基に変換するチオ化試薬，例えば五
硫化リン,2,4−ビスメチルチオ−1,3,2,4−ジチアジホ
スフェタン2,4−ジスルフィド,2,4−ビス（４−フェノ
キシフェニル）−1,3,2,4−ジチアホスフェタン2,4−ジ
スルフィド,2,4−ビス（４−フェニルチオフェニル）−
1,3,2,4−ジチアホスフェタン 2,4−ジスルフィド,2,4
−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチアホ
スフェタン2,4−ジスルフィドのような硫黄とリンを含
む化合物（VI a）を反応させて行なうことができる。チ
オ化試薬の使用量は（VI a）に対して0.5当量から20当
量好ましくは0.5当量から10当量が用いられる。本反応
は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、第１工程
で用いられるような溶媒を用いることができ、さらにピ
リジン，ピコリンのような有機塩基を溶媒として用いる
こともできる。反応温度は使用するチオ化試薬の種類あ
るいは使用量によって異なるが、通常約10℃から200
℃，好ましくは約10℃から150℃である。反応時間は用
いられる原料，チオ化試薬の種類および使用量，反応温
度，溶媒により異なるが、通常約１時間から24時間であ
る。本工程によりＺがＳである化合物（VI b）を製造す
ることができる。また本工程と同様のチオ化反応を前述
の化合物（XI,Z＝Ｏ）および化合物（XII,Z＝Ｏ）に適
用して、それぞれ対応するＺがＳである化合物に変換す
ることもでき、これらのチオ化された化合物を用いてＺ
がＯである化合物の場合と同様の方法によりＺがＳであ
る化合物（II a,II b）を製造することができる。
に変換し化合物（VI b）を得る工程である。本工程はア
ミド基をチオアミド基に変換するチオ化試薬，例えば五
硫化リン,2,4−ビスメチルチオ−1,3,2,4−ジチアジホ
スフェタン2,4−ジスルフィド,2,4−ビス（４−フェノ
キシフェニル）−1,3,2,4−ジチアホスフェタン2,4−ジ
スルフィド,2,4−ビス（４−フェニルチオフェニル）−
1,3,2,4−ジチアホスフェタン 2,4−ジスルフィド,2,4
−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチアホ
スフェタン2,4−ジスルフィドのような硫黄とリンを含
む化合物（VI a）を反応させて行なうことができる。チ
オ化試薬の使用量は（VI a）に対して0.5当量から20当
量好ましくは0.5当量から10当量が用いられる。本反応
は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、第１工程
で用いられるような溶媒を用いることができ、さらにピ
リジン，ピコリンのような有機塩基を溶媒として用いる
こともできる。反応温度は使用するチオ化試薬の種類あ
るいは使用量によって異なるが、通常約10℃から200
℃，好ましくは約10℃から150℃である。反応時間は用
いられる原料，チオ化試薬の種類および使用量，反応温
度，溶媒により異なるが、通常約１時間から24時間であ
る。本工程によりＺがＳである化合物（VI b）を製造す
ることができる。また本工程と同様のチオ化反応を前述
の化合物（XI,Z＝Ｏ）および化合物（XII,Z＝Ｏ）に適
用して、それぞれ対応するＺがＳである化合物に変換す
ることもでき、これらのチオ化された化合物を用いてＺ
がＯである化合物の場合と同様の方法によりＺがＳであ
る化合物（II a,II b）を製造することができる。
反応図１の中間体である化合物（VI a）および（XIII
a）は反応図２に示す方法によっても製造できる。
a）は反応図２に示す方法によっても製造できる。
［式中、R1,R2,R′およびＡ環は前記と同意義を示
す。］ 反応図２の方法においては、出発原料として式（XVI
I）で示される１−（2H）−イソキノリノン誘導体が用
いられる。第15工程は（XVII）の４位へホルミル基を導
入して、化合物（XVIII）を得る工程である。本工程は
一般にVilsmeier−Haack反応［原著,A.Vilsmeier and
A.Haack,Chem.Ber.60,119（1927）；総説，例,H.Eiling
sfeld,M.Seefelder and H.Weidinger,Angew.Chem.72,83
6（1960）］と称されている反応が用いられる，本反応
は不活性溶媒（例、アセトニトリル，テトラヒドロフラ
ン，ジクロロメタンクロロホロム，ベンゼン，トルエ
ン）中で行なわれ、N,N−ジメチルホルムアミド,N−メ
チルホルムアニリドのようなN,N−ジ置換ホルムアミド
とオキシ塩化リン，五塩化リン，ホスゲン，塩化チオニ
ルのような酸ハライド類から調製されるVilsmeier試薬
と（XVII）を反応させて実施される。反応温度はVilsme
ier試薬の調製の際は、通常−10℃から35℃好ましくは
０℃から10℃、続く（XVII）との反応は20℃から120
℃，好ましくは60℃から100℃である。Vilsmeier試薬は
（XVII）に対して、通常１〜20当量，好ましくは１〜10
当量が用いられる。反応時間は用いられる原料，試薬，
反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常１時間から
48時間である。
す。］ 反応図２の方法においては、出発原料として式（XVI
I）で示される１−（2H）−イソキノリノン誘導体が用
いられる。第15工程は（XVII）の４位へホルミル基を導
入して、化合物（XVIII）を得る工程である。本工程は
一般にVilsmeier−Haack反応［原著,A.Vilsmeier and
A.Haack,Chem.Ber.60,119（1927）；総説，例,H.Eiling
sfeld,M.Seefelder and H.Weidinger,Angew.Chem.72,83
6（1960）］と称されている反応が用いられる，本反応
は不活性溶媒（例、アセトニトリル，テトラヒドロフラ
ン，ジクロロメタンクロロホロム，ベンゼン，トルエ
ン）中で行なわれ、N,N−ジメチルホルムアミド,N−メ
チルホルムアニリドのようなN,N−ジ置換ホルムアミド
とオキシ塩化リン，五塩化リン，ホスゲン，塩化チオニ
ルのような酸ハライド類から調製されるVilsmeier試薬
と（XVII）を反応させて実施される。反応温度はVilsme
ier試薬の調製の際は、通常−10℃から35℃好ましくは
０℃から10℃、続く（XVII）との反応は20℃から120
℃，好ましくは60℃から100℃である。Vilsmeier試薬は
（XVII）に対して、通常１〜20当量，好ましくは１〜10
当量が用いられる。反応時間は用いられる原料，試薬，
反応温度，溶媒の種類により異なるが、通常１時間から
48時間である。
第16工程は（XVII）の４位へα，β−不飽和アルデヒ
ド基を導入して（XIII a）を得る工程である。本工程も
第15工程と同様の型の反応（Vilsmeier型反応）が用い
られる。本工程では第15工程におけるN,N−ジ置換ホル
ムアミドの代りに、３−N,N−ジ置換アミノアクロレイ
ン［例、３−N,N−ジメチルアミノアクロレイン,3−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）アクロレイン］な
どを用いて、第15工程記載の方法と同様の方法で実施で
きる。
ド基を導入して（XIII a）を得る工程である。本工程も
第15工程と同様の型の反応（Vilsmeier型反応）が用い
られる。本工程では第15工程におけるN,N−ジ置換ホル
ムアミドの代りに、３−N,N−ジ置換アミノアクロレイ
ン［例、３−N,N−ジメチルアミノアクロレイン,3−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）アクロレイン］な
どを用いて、第15工程記載の方法と同様の方法で実施で
きる。
第17工程は（XVIII）のアルデヒド基をα，β−不飽
和カルボン酸エステル基へ変換し（VI a）を得る工程で
ある。本工程は一般にWittig反応またはその変法（Horn
er−Wittig反応）と称される反応［総説，例,A.W.Johns
on,“Ylid Chemistry",Academic press,New York ＆ L
ondon,1966］が用いられる。本反応では（VI a）への変
換に適当な基を有する有機ホスホニウム塩（例、トリフ
ェニルカルボメトキシ（又はエトキシ）メチルホスホニ
ウムブロミド）または有機亜リン酸ジエステル類（例、
カルボメトキシ（又はエトキシ）メチルジエチルホスホ
ナート，カルボメトキシ（又はエトキシ）メチルジメチ
ルホスホナート）を用いて塩基（例、水素化ナトリウ
ム，ナトリウムアミド，カリウムｔ−ブトキシド，水酸
化ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウムエトキシ
ド，トリエチルアミン，ピリジン）の存在下に行なわれ
る。該試薬類は（XVIII）に対して１から10当量，好ま
しくは１から３当量を用いて不溶性溶媒（例、エタノー
ル，エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼン，
トルエン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド）中、−80℃から使用する溶媒の沸点付近まで、好ま
しくは−30℃から100℃の温度で反応は実施される。反
応時間は用いられる原料，試薬，反応温度，溶媒の種類
により異なるが、通常0.5時間から24時間である。
和カルボン酸エステル基へ変換し（VI a）を得る工程で
ある。本工程は一般にWittig反応またはその変法（Horn
er−Wittig反応）と称される反応［総説，例,A.W.Johns
on,“Ylid Chemistry",Academic press,New York ＆ L
ondon,1966］が用いられる。本反応では（VI a）への変
換に適当な基を有する有機ホスホニウム塩（例、トリフ
ェニルカルボメトキシ（又はエトキシ）メチルホスホニ
ウムブロミド）または有機亜リン酸ジエステル類（例、
カルボメトキシ（又はエトキシ）メチルジエチルホスホ
ナート，カルボメトキシ（又はエトキシ）メチルジメチ
ルホスホナート）を用いて塩基（例、水素化ナトリウ
ム，ナトリウムアミド，カリウムｔ−ブトキシド，水酸
化ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウムエトキシ
ド，トリエチルアミン，ピリジン）の存在下に行なわれ
る。該試薬類は（XVIII）に対して１から10当量，好ま
しくは１から３当量を用いて不溶性溶媒（例、エタノー
ル，エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベンゼン，
トルエン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド）中、−80℃から使用する溶媒の沸点付近まで、好ま
しくは−30℃から100℃の温度で反応は実施される。反
応時間は用いられる原料，試薬，反応温度，溶媒の種類
により異なるが、通常0.5時間から24時間である。
第18工程は（XVIII）のアルデヒド基をα，β−不飽
和アルデヒド基へ変換し、（XIII a）を得る工程であ
る。本工程も、第17工程と同様の型の反応（Wittig型反
応）が用いられる。本工程では有機ホスホニウム塩また
は有機亜リン酸ジエステル類として第17工程で使用した
化合物の代わりに（XIII a）への変換に適当な基を有す
る化合物を用いて行なわれる。たとえば、該化合物とし
てジエチル２−（シクロヘキシルイミノ）ホスホネート
［文献Nagata and Y.Hayase,J.Chem.Sco.（Ｃ），1969,
460］を用いて、第17工程と同様の条件下に反応させ、
生成する（XIII a）のエナミンを酸（例、希塩酸，シュ
ウ酸）で加水分解して（XIII a）を得ることができる。
和アルデヒド基へ変換し、（XIII a）を得る工程であ
る。本工程も、第17工程と同様の型の反応（Wittig型反
応）が用いられる。本工程では有機ホスホニウム塩また
は有機亜リン酸ジエステル類として第17工程で使用した
化合物の代わりに（XIII a）への変換に適当な基を有す
る化合物を用いて行なわれる。たとえば、該化合物とし
てジエチル２−（シクロヘキシルイミノ）ホスホネート
［文献Nagata and Y.Hayase,J.Chem.Sco.（Ｃ），1969,
460］を用いて、第17工程と同様の条件下に反応させ、
生成する（XIII a）のエナミンを酸（例、希塩酸，シュ
ウ酸）で加水分解して（XIII a）を得ることができる。
上記第１から18工程の各工程で得られる化合物は、自
体公知の精製手段たとえば濃縮，液性変換，転溶，溶媒
抽出，カラムクロマトグラフィー，結晶化，再結晶など
により精製，採取していてもよいし、混合物のまヽ各々
次工程反応に使用してもよい。
体公知の精製手段たとえば濃縮，液性変換，転溶，溶媒
抽出，カラムクロマトグラフィー，結晶化，再結晶など
により精製，採取していてもよいし、混合物のまヽ各々
次工程反応に使用してもよい。
図１の出発原料化合物（III）は公知の方法［例、P.A
eberli,P.Eden,J.H.Gogerty,W.J.Houlihan,and C.Penbe
rthy,J.Med.Chem.,18,177（1975）;J.Gronowska and H.
M.Mokhtar,Tatrahedron,38,1657（1982）など］あるい
はそれに準じた方法によ合成することができる。もう一
方の原料化合物（XIV）は４−ハロゲノクロトン酸エス
テルを式（XVI） R1NH2 （XVI） で表わされるアミンと常法により反応させることにより
合成できる。
eberli,P.Eden,J.H.Gogerty,W.J.Houlihan,and C.Penbe
rthy,J.Med.Chem.,18,177（1975）;J.Gronowska and H.
M.Mokhtar,Tatrahedron,38,1657（1982）など］あるい
はそれに準じた方法によ合成することができる。もう一
方の原料化合物（XIV）は４−ハロゲノクロトン酸エス
テルを式（XVI） R1NH2 （XVI） で表わされるアミンと常法により反応させることにより
合成できる。
また反応図２の原料化合物（XVII）は公知の種々の方
法によって製造できる。たとえば式（XIX） で表わされる1H−２−ベンゾピラン−１−オン類［総
説,R.D.Barry,Chem.Rev.,64,229（1964）］と式（XVI）
で表わされるアミンとから公知の方法［例、L.Legrand
and N.Lozac'h,Bull.Soc.Chim.,1966,3828;A.Rose a
nd N.P.Buu−Ho,J.Chem.Sco.,1968,2205;D.W.Brown,
S.F.Dyke,M.Sainsbury and G.Hardy,J.Chem.Sco.,1971,
3219;B.K.Sarkhel and J.N.Srivastava,Indian J.Che
m.,16B,1034（1978）］あるいはそれに準じた方法によ
り製造できる。
法によって製造できる。たとえば式（XIX） で表わされる1H−２−ベンゾピラン−１−オン類［総
説,R.D.Barry,Chem.Rev.,64,229（1964）］と式（XVI）
で表わされるアミンとから公知の方法［例、L.Legrand
and N.Lozac'h,Bull.Soc.Chim.,1966,3828;A.Rose a
nd N.P.Buu−Ho,J.Chem.Sco.,1968,2205;D.W.Brown,
S.F.Dyke,M.Sainsbury and G.Hardy,J.Chem.Sco.,1971,
3219;B.K.Sarkhel and J.N.Srivastava,Indian J.Che
m.,16B,1034（1978）］あるいはそれに準じた方法によ
り製造できる。
目的化合物（Ｉ）のうち、Ｙが の基である場合の3R、5Sの立体配置を有する化合物、ま
たはＹが の基である場合の4R,6Sの立体配置を有する化合物は、
たとえば光学活性な化合物（XXIII）を用いて製造され
る。
たはＹが の基である場合の4R,6Sの立体配置を有する化合物は、
たとえば光学活性な化合物（XXIII）を用いて製造され
る。
［式中、Ｒはカルボキシル基の保護基を、他の記号は
前記と同意義を示す。］ 化合物（XXIII）は、アルデヒド体（XIII a）から反
応図３に示すような方法により製造される。
前記と同意義を示す。］ 化合物（XXIII）は、アルデヒド体（XIII a）から反
応図３に示すような方法により製造される。
第19工程は（XIII a）のアルデヒド基に化合物（XX）
［（Ｓ）−（−）−２−acetoxy−1,1,2−triphenyleth
anol］のアニオンを作用させ光学活性なアルコール体
（XXI）を製造する工程である。化合物（XX）は（Ｓ）
−（＋）−マンデル酸から公知の方法［R.Devant,U.Mah
ler and M.Braun,Chem.Ber.,121,397−406（1988）によ
り合成され、（XIII a）との反応は公知方法（R.Devant
ら上記文献記載）あるいはそれに準じた方法で行なわれ
る。たとえば、（XX）を不活性溶媒（例、テトラヒドロ
フラン）中で２〜2.5当量の塩基（例、リチウムジイソ
プロピルアミド）を用いて（XX）のジアニオンを生成さ
せ、（XIII a）を反応させる。反応は通常約−100℃か
ら10℃で行なわれる。
［（Ｓ）−（−）−２−acetoxy−1,1,2−triphenyleth
anol］のアニオンを作用させ光学活性なアルコール体
（XXI）を製造する工程である。化合物（XX）は（Ｓ）
−（＋）−マンデル酸から公知の方法［R.Devant,U.Mah
ler and M.Braun,Chem.Ber.,121,397−406（1988）によ
り合成され、（XIII a）との反応は公知方法（R.Devant
ら上記文献記載）あるいはそれに準じた方法で行なわれ
る。たとえば、（XX）を不活性溶媒（例、テトラヒドロ
フラン）中で２〜2.5当量の塩基（例、リチウムジイソ
プロピルアミド）を用いて（XX）のジアニオンを生成さ
せ、（XIII a）を反応させる。反応は通常約−100℃か
ら10℃で行なわれる。
第20工程は、（XXI）のエステル基を交換して（XXI
I）を得る工程である。本反応は、通常溶媒（例、メタ
ノール，エタノールのようなアルコール類）中で行なわ
れ、塩基（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシドのようなアルコキシド類）を用いて、約−30℃か
ら30℃で行なわれる。
I）を得る工程である。本反応は、通常溶媒（例、メタ
ノール，エタノールのようなアルコール類）中で行なわ
れ、塩基（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシドのようなアルコキシド類）を用いて、約−30℃か
ら30℃で行なわれる。
第21工程は、（XXII）のエステル基に酢酸ユニットを
付加させて（XXIII）を得る工程である。本反応は、不
活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、酢酸エステル
（例、メチル，エチル,t−ブチルエステル）を塩基
（例、リチウムジイソプロピルアミド）で処理してアニ
オンとし、これに（XXII）を反応させる。反応は通常約
−80℃から30℃で行なわれる。化合物（XXIII）は（XXI
I）から反応図１の第７工程および第８工程で記載の方
法によっても製造される。また反応図１における（IX）
から（II a）の製造においても、第7,第８工程の方法の
他、第21工程の方法を用いることもできる。
付加させて（XXIII）を得る工程である。本反応は、不
活性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、酢酸エステル
（例、メチル，エチル,t−ブチルエステル）を塩基
（例、リチウムジイソプロピルアミド）で処理してアニ
オンとし、これに（XXII）を反応させる。反応は通常約
−80℃から30℃で行なわれる。化合物（XXIII）は（XXI
I）から反応図１の第７工程および第８工程で記載の方
法によっても製造される。また反応図１における（IX）
から（II a）の製造においても、第7,第８工程の方法の
他、第21工程の方法を用いることもできる。
本発明化合物を評価するための生物試験法は以下のと
おりである。
おりである。
ラット肝ミクロゾームHMG−CoA還元酵素阻害作用 実験法 雄Sprague−Dawleyラット（体重300−400g）を５％コ
レスチラミン添加食で５日間飼育し肝ミクロソームを調
製した。決ミクロゾームのHMG−CoA還元酵素活性はシャ
ピロ（Shapiro）ら、バイオケム・バイオフィジカ・ア
クタ（Biochem.Biophys.Acta）、370巻、36頁（1974
年）を一部変法して測定した。この操作において酵素活
性はNADPHの存在下に基質［３−14C］−HMG−CoA］から
14C−メバロナートの生成を測定することによって検定
される。14C−メバロナートはそのラクトンに転化さ
れ、シリカ薄層クロマトグラフィー（50:50のベンゼ
ン：アセトン中で展開）により分離される。
レスチラミン添加食で５日間飼育し肝ミクロソームを調
製した。決ミクロゾームのHMG−CoA還元酵素活性はシャ
ピロ（Shapiro）ら、バイオケム・バイオフィジカ・ア
クタ（Biochem.Biophys.Acta）、370巻、36頁（1974
年）を一部変法して測定した。この操作において酵素活
性はNADPHの存在下に基質［３−14C］−HMG−CoA］から
14C−メバロナートの生成を測定することによって検定
される。14C−メバロナートはそのラクトンに転化さ
れ、シリカ薄層クロマトグラフィー（50:50のベンゼ
ン：アセトン中で展開）により分離される。
HMG−CoA還元酵素阻害を測定するため、ジメチルスル
ホキシドに溶解し、緩衝液（100mMリン酸バッファー、2
0mM EDTA・2Na、10mMジチオスレイトール）中に希釈し
た試験化合物をミクロソーム（120μｇ蛋白）と37℃で1
5分間インキュベートし、その後d,l−［３−14C］−HMG
−CoA（0.5mM、500dpm/nmol）およびNADPH（20mM）を添
加して37℃で30分間インキュベートした。本発明化合物
のうち代表的化合物の10-6モル濃度（Ｍ）での阻害活性
を阻害率（％）として表１に示す。対照としてメビノリ
ン［メルク（Merck）社製］の阻害活性を併せ示す。
ホキシドに溶解し、緩衝液（100mMリン酸バッファー、2
0mM EDTA・2Na、10mMジチオスレイトール）中に希釈し
た試験化合物をミクロソーム（120μｇ蛋白）と37℃で1
5分間インキュベートし、その後d,l−［３−14C］−HMG
−CoA（0.5mM、500dpm/nmol）およびNADPH（20mM）を添
加して37℃で30分間インキュベートした。本発明化合物
のうち代表的化合物の10-6モル濃度（Ｍ）での阻害活性
を阻害率（％）として表１に示す。対照としてメビノリ
ン［メルク（Merck）社製］の阻害活性を併せ示す。
この表は本発明化合物及び公知のメビノリンと対比し
て予想外に優れたHMG−CoA還元酵素阻害活性を有するこ
とを立証している。
て予想外に優れたHMG−CoA還元酵素阻害活性を有するこ
とを立証している。
発明を実施するための最良の形態 本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明
されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。
されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限
定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範
囲で変化させてもよい。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採取した。カラムクロマトグラフィー用
のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル60（70−230メ
ッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約10℃から35℃
を意味する。実施例，参考例中の略号は以下を意味す
る。
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採取した。カラムクロマトグラフィー用
のシリカゲルはメルク社製のシリカゲル60（70−230メ
ッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約10℃から35℃
を意味する。実施例，参考例中の略号は以下を意味す
る。
J :カップリング定数 Hz:ヘルツ s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテット m :マルチプレット b :ブロード 参考例１ ４−イソプロピルアミノクロトン酸 エチルエステル イソプロピルアミン（7.7g）とトリエチルアミン（1
3.2g）のエタノール（200ml）溶液に室温でかきまぜな
がら４−ブロモクロトン酸 エチルエステル（25.0g）
を１時間を要して滴下し、5.5時間室温でかきまぜる。
溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて1N−塩酸で
抽出する。塩酸層に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム
（粉末）を加えてアルカリ性とする。分離する油状物を
除去後、酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後乾燥（Na
2SO4）し、溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色油状物
（14.6g）として得られる。
3.2g）のエタノール（200ml）溶液に室温でかきまぜな
がら４−ブロモクロトン酸 エチルエステル（25.0g）
を１時間を要して滴下し、5.5時間室温でかきまぜる。
溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて1N−塩酸で
抽出する。塩酸層に酢酸エチルを加え、炭酸カリウム
（粉末）を加えてアルカリ性とする。分離する油状物を
除去後、酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後乾燥（Na
2SO4）し、溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色油状物
（14.6g）として得られる。
NMR（90MHz,CDCl3）ppm:1.05（6H,d,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,2.83（1H,m）,3.38（2H,dd,J＝6.2Hz）,
4.18（2H,q,J＝7Hz）,5.96（1H,dt,J＝16.2Hz）,6.98
（1H,dt,J＝16.6Hz） 参考例１ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸 メチルエステル 工程１ ４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾ
イル）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルアミノ｝クロト
ン酸 エチルエステル ２−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）安息
香酸（融点119−120℃）（3.66g）とピリジン（0.03m
l）のベンゼン（50ml）溶液に塩化チオニル（1.5ml）を
加え、１時間加熱還流する。溶媒を留去すると２−（４
−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）安息香酸 クロ
リド が得られる。本品を塩化メチレン（40ml）に溶解し、４
−イソプロピルアミノクロトン酸 エチルエステル（参
考例Ｉ）（3.6g）とトリエチルアミン（3.0ml）の塩化
メチレン（40ml）溶液に加え、室温で16時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
する。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4）後溶媒を留去する
と標題化合物が淡かっ色油状物（5.50g）として得られ
る。
H,t,J＝7Hz）,2.83（1H,m）,3.38（2H,dd,J＝6.2Hz）,
4.18（2H,q,J＝7Hz）,5.96（1H,dt,J＝16.2Hz）,6.98
（1H,dt,J＝16.6Hz） 参考例１ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸 メチルエステル 工程１ ４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾ
イル）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルアミノ｝クロト
ン酸 エチルエステル ２−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）安息
香酸（融点119−120℃）（3.66g）とピリジン（0.03m
l）のベンゼン（50ml）溶液に塩化チオニル（1.5ml）を
加え、１時間加熱還流する。溶媒を留去すると２−（４
−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）安息香酸 クロ
リド が得られる。本品を塩化メチレン（40ml）に溶解し、４
−イソプロピルアミノクロトン酸 エチルエステル（参
考例Ｉ）（3.6g）とトリエチルアミン（3.0ml）の塩化
メチレン（40ml）溶液に加え、室温で16時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
する。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4）後溶媒を留去する
と標題化合物が淡かっ色油状物（5.50g）として得られ
る。
NMR（90MHz,CDCl2）ppm:1.17（3H,d,J＝7Hz）,1.25（3
H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.70（3H,s）,3.85
−4.25（3H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.73,6.03（tota
l 1H,each,d,J＝16Hz）,6.6−7.6（8H,m） 工程２ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ニル］−２−プロペン酸 エチルエステル 工程１で得られる化合物（5.40g）の無水トルエン（1
50ml）懸濁液に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エン（DBU）（5.4ml）を加え、かきまぜながら0.
5時間加熱還流する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加え、硫酸水素カリウム水、水で順次洗浄する。酢
酸エチル層は乾燥（Na2SO4）後、溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（3.60g）として得られる。
H,d,J＝7Hz）,1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.70（3H,s）,3.85
−4.25（3H,m）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.73,6.03（tota
l 1H,each,d,J＝16Hz）,6.6−7.6（8H,m） 工程２ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ニル］−２−プロペン酸 エチルエステル 工程１で得られる化合物（5.40g）の無水トルエン（1
50ml）懸濁液に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エン（DBU）（5.4ml）を加え、かきまぜながら0.
5時間加熱還流する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加え、硫酸水素カリウム水、水で順次洗浄する。酢
酸エチル層は乾燥（Na2SO4）後、溶媒を留去すると標題
化合物が無色結晶（3.60g）として得られる。
融点 178−179℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再
結晶） NMR（90MHz,CDCl3）ppm:0.42（3H,d,J＝7Hz）,1.01（3
H,d,J＝7Hz）,1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.63（1H,b）,4.10
（3H,S）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,4.73（1H,s）,4.79（1
H,m）,5.88（1H,d,J＝16Hz）,6.1−7.6（7H,m）,8.12
（1H,d,J＝8Hz） 元素分析値 C24H26NO5F 計算値 C,67.43;H,6.13;N,3.28 実測値 C,67.61;H,6.23;N,3.24 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−２−プロペン酸エ
チルエステル 三フッ化ホウ素エチルエーテル（1ml）のトルエン（3
ml）溶液に110℃で加熱しながら、工程２で得た化合物
（75mg）のトルエン（2ml）溶液をかきまぜながら30分
間を要して加え、そのままさらに30分間かきまぜる。冷
後、反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を留去する
と標題化合物が淡黄色油状物（70mg）（（Ｅ）−３−
［1,2−ジヒドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−イソキノリニル］−２−プロペン酸エチルエステル
との約2:1の混合物）として得られる。
結晶） NMR（90MHz,CDCl3）ppm:0.42（3H,d,J＝7Hz）,1.01（3
H,d,J＝7Hz）,1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.63（1H,b）,4.10
（3H,S）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,4.73（1H,s）,4.79（1
H,m）,5.88（1H,d,J＝16Hz）,6.1−7.6（7H,m）,8.12
（1H,d,J＝8Hz） 元素分析値 C24H26NO5F 計算値 C,67.43;H,6.13;N,3.28 実測値 C,67.61;H,6.23;N,3.24 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−２−プロペン酸エ
チルエステル 三フッ化ホウ素エチルエーテル（1ml）のトルエン（3
ml）溶液に110℃で加熱しながら、工程２で得た化合物
（75mg）のトルエン（2ml）溶液をかきまぜながら30分
間を要して加え、そのままさらに30分間かきまぜる。冷
後、反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水
および水で洗浄後、乾燥（Na2SO4）し、溶媒を留去する
と標題化合物が淡黄色油状物（70mg）（（Ｅ）−３−
［1,2−ジヒドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−イソキノリニル］−２−プロペン酸エチルエステル
との約2:1の混合物）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.25,1.26（total 3H,each t,
J＝7Hz）,1.46,1.59（each 2H,d,J＝6.8Hz）,1.68,1.69
（each 1H,d,J＝6.8Hz）,3.71（1H,s）,3.79（2H,s）,
3.99（0.67H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.51（0.33H,
m）,5.73（0.33H,d,J＝16.0Hz）,5.96（0.67H,d,J＝16.
2Hz）,6.65−7.88（7H,m）,8.48（1H,m）． EI−MS m/z:409（M+） 工程４ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４イソキノリニル］−２−プロペン酸 工程３で得た化合物（3.00g）のエタノール（70ml）
溶液に室温でかきまぜながら1N−NaOH（13ml）を加え
る。反応液を室温で18時間かきまぜた後、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を硫
酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液は水洗後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると標
題化合物が無色結晶（1.85g）として得られる。
J＝7Hz）,1.46,1.59（each 2H,d,J＝6.8Hz）,1.68,1.69
（each 1H,d,J＝6.8Hz）,3.71（1H,s）,3.79（2H,s）,
3.99（0.67H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.51（0.33H,
m）,5.73（0.33H,d,J＝16.0Hz）,5.96（0.67H,d,J＝16.
2Hz）,6.65−7.88（7H,m）,8.48（1H,m）． EI−MS m/z:409（M+） 工程４ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４イソキノリニル］−２−プロペン酸 工程３で得た化合物（3.00g）のエタノール（70ml）
溶液に室温でかきまぜながら1N−NaOH（13ml）を加え
る。反応液を室温で18時間かきまぜた後、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を硫
酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液は水洗後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると標
題化合物が無色結晶（1.85g）として得られる。
融点 265−267℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再
結晶） NMR（400MHz,CDCl3）ppm:1.460（3H,d,J＝6.8Hz）,1.58
5（3H,d,J＝6.8Hz）,3.799（3H,s）,3.986（1H,septet,
J＝6.8Hz）,5.946（1H,d,J＝16.1Hz）,6.763（1H,dd,J
＝10.5,2.4Hz）,6.799（1H,dt,J＝8.3,8.3,2.4Hz）,7.0
72（1H,dd,J＝8.3,6.4Hz）,7.343（1H,d,J＝16.1Hz）,
7.536（1H,ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz）,7.678（1H,ddd,J＝
8.5,7.3,1.5Hz）,7.857（1H,d,J＝8.1Hz）,8.507（1H,d
d,J＝8.3,1.0Hz） 元素分析値 C22H20NO4F 計算値 C,69.28;H,5.29;N,3.67 実測値 C,68.99;H,5.19;N,3.64 標題化合物を得た母液から（Ｅ）−３−［1,2−ジヒ
ドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イソキノ
リニル］−２−プロペン酸が淡黄色泡状物（0.85g）と
して得られる。
結晶） NMR（400MHz,CDCl3）ppm:1.460（3H,d,J＝6.8Hz）,1.58
5（3H,d,J＝6.8Hz）,3.799（3H,s）,3.986（1H,septet,
J＝6.8Hz）,5.946（1H,d,J＝16.1Hz）,6.763（1H,dd,J
＝10.5,2.4Hz）,6.799（1H,dt,J＝8.3,8.3,2.4Hz）,7.0
72（1H,dd,J＝8.3,6.4Hz）,7.343（1H,d,J＝16.1Hz）,
7.536（1H,ddd,J＝8.3,7.1,1.3Hz）,7.678（1H,ddd,J＝
8.5,7.3,1.5Hz）,7.857（1H,d,J＝8.1Hz）,8.507（1H,d
d,J＝8.3,1.0Hz） 元素分析値 C22H20NO4F 計算値 C,69.28;H,5.29;N,3.67 実測値 C,68.99;H,5.19;N,3.64 標題化合物を得た母液から（Ｅ）−３−［1,2−ジヒ
ドロ−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−３−イソキノ
リニル］−２−プロペン酸が淡黄色泡状物（0.85g）と
して得られる。
NMR（400MHz,CDCl3）ppm:1.684（3H,d,J＝6.6Hz）,1.69
4（3H,d,J＝6.8Hz）,3.716（3H,s）,4.506（1H,septet,
J＝6.6Hz）,5.749（1H,d,J＝15.9Hz）,6.705（1H,dd,J
＝10.9,2.2Hz）,6.735（1H,dt,J＝8.3,8.3,2.4Hz）,6.9
96（1H,dd,J＝7.6,1.5Hz）,7.041（1H,dd,J＝8.3,6.6H
z）,7.457（1H,d,J＝15.9Hz）,7.475（1H,dt,J＝7.2,7.
2,1.6Hz）,7.514（1H,dt,J＝7.1,7.1,1.7Hz）,8.450（1
H,dd,J＝7.3,2.0Hz） 工程５ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−オキソ−４−
ペンテン酸 メチルエステル 工程４で得た化合物（740mg）の無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール
（CDI）（393mg）を加え、室温で２時間かきまぜた後、
マロン酸モノメチルエステル マグネシウム塩（300m
g）を加え、室温で14時間かきまぜる。溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水およ
び水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると
標題化合物が無色結晶（630mg）として得られる［ケト
−エノール混合物］。
4（3H,d,J＝6.8Hz）,3.716（3H,s）,4.506（1H,septet,
J＝6.6Hz）,5.749（1H,d,J＝15.9Hz）,6.705（1H,dd,J
＝10.9,2.2Hz）,6.735（1H,dt,J＝8.3,8.3,2.4Hz）,6.9
96（1H,dd,J＝7.6,1.5Hz）,7.041（1H,dd,J＝8.3,6.6H
z）,7.457（1H,d,J＝15.9Hz）,7.475（1H,dt,J＝7.2,7.
2,1.6Hz）,7.514（1H,dt,J＝7.1,7.1,1.7Hz）,8.450（1
H,dd,J＝7.3,2.0Hz） 工程５ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−オキソ−４−
ペンテン酸 メチルエステル 工程４で得た化合物（740mg）の無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール
（CDI）（393mg）を加え、室温で２時間かきまぜた後、
マロン酸モノメチルエステル マグネシウム塩（300m
g）を加え、室温で14時間かきまぜる。溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水およ
び水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると
標題化合物が無色結晶（630mg）として得られる［ケト
−エノール混合物］。
融点 164−166℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.47（3H,d,J＝6.8Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.8Hz）,3.45（1.4H,s）,3.72,3.74（total
3H,each s）,3.79,3.81（total 3H,each s）,4.03（1H,
m）,4.93（0.3H,s）,5.88（0.3H,d,J＝16.4Hz）,6.35
（0.6H,d,J＝16.4Hz）,6.73−7.87（6H,m）,8.51（1H,
d,J＝8Hz）,11.71（0.3H,s） 元素分析値 C25H24NO5F 計算値 C,68.64;H,5.52;N,3.20 実測値 C,68.31;H,5.50;N,3.19 工程６ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸 メチルエステル 工程５で得た化合物（600mg）のメタノール（40ml）
とテトラヒドロフラン（20ml）の混合溶液に水素化ホウ
素ナトリウム（70mg）を氷冷下加え、１時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、希塩
酸、水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する
と標題化合物が淡黄色粉末（540mg）として得られる。
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.47（3H,d,J＝6.8Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.8Hz）,3.45（1.4H,s）,3.72,3.74（total
3H,each s）,3.79,3.81（total 3H,each s）,4.03（1H,
m）,4.93（0.3H,s）,5.88（0.3H,d,J＝16.4Hz）,6.35
（0.6H,d,J＝16.4Hz）,6.73−7.87（6H,m）,8.51（1H,
d,J＝8Hz）,11.71（0.3H,s） 元素分析値 C25H24NO5F 計算値 C,68.64;H,5.52;N,3.20 実測値 C,68.31;H,5.50;N,3.19 工程６ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸 メチルエステル 工程５で得た化合物（600mg）のメタノール（40ml）
とテトラヒドロフラン（20ml）の混合溶液に水素化ホウ
素ナトリウム（70mg）を氷冷下加え、１時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、希塩
酸、水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する
と標題化合物が淡黄色粉末（540mg）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.45（3H,d,J＝6.8Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.8Hz）,2.30（2H,t−like）,3.71（3H,s）,
3.80（3H,s）,3.97（1H,m）,4.45（1H,m）,5.55（1H,d
d,J＝16.6Hz）,6.21（1H,d,J＝16Hz）,6.75（2H,m）,7.
04（1H,m）,7.45−7.72（3H,m）,8.48（1H,d,J＝8Hz） EI−MS m/z:439（M+） 工程７ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸 工程６で得た化合物（500mg）のメタノール（25ml）
溶液に室温でかきまぜながら1N−NaOH（3ml）を加え
る。反応液を室温で1.5時間かきまぜた後、溶媒を留去
する。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を
硫酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（410mg）として得られる。
（3H,d,J＝6.8Hz）,2.30（2H,t−like）,3.71（3H,s）,
3.80（3H,s）,3.97（1H,m）,4.45（1H,m）,5.55（1H,d
d,J＝16.6Hz）,6.21（1H,d,J＝16Hz）,6.75（2H,m）,7.
04（1H,m）,7.45−7.72（3H,m）,8.48（1H,d,J＝8Hz） EI−MS m/z:439（M+） 工程７ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−
４−ペンテン酸 工程６で得た化合物（500mg）のメタノール（25ml）
溶液に室温でかきまぜながら1N−NaOH（3ml）を加え
る。反応液を室温で1.5時間かきまぜた後、溶媒を留去
する。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を
硫酸水素カリウム水で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（410mg）として得られる。
融点 207−209℃（メタノール−エチルエーテルから再
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.45（3H,d,J＝6.6Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.6Hz）,2.26（2H,m）,3.80（3H,s）,3.98
（1H,m）,4.43（1H,m）,4.74（1H,b）,5.57（1H,dd,J＝
16.0,6.4Hz）,6.19（1H,d,J＝16.0Hz）,6.76（2H,m）,
7.05（1H,m）,7.49（1H,m）,7.63（1H,m）,7.76（1H,
m）,8.47（1H,d,J＝6.8Hz） 元素分析値 C24H24NO5F 計算値 C,67.75;H,5.69;N,3.29 実測値 C,67.58;H,5.58;N,3.26 工程８ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸 メチルエステル 工程７で得た化合物（361mg）の無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール
（170mg）を加え、室温で1.5時間かきまぜた後、マロン
酸モノメチルエステルマグネシウム塩（220mg）を加
え、室温で19時間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物に
酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水および水で順
次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡黄色油状物
（160mg）として得られる。
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.45（3H,d,J＝6.6Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.6Hz）,2.26（2H,m）,3.80（3H,s）,3.98
（1H,m）,4.43（1H,m）,4.74（1H,b）,5.57（1H,dd,J＝
16.0,6.4Hz）,6.19（1H,d,J＝16.0Hz）,6.76（2H,m）,
7.05（1H,m）,7.49（1H,m）,7.63（1H,m）,7.76（1H,
m）,8.47（1H,d,J＝6.8Hz） 元素分析値 C24H24NO5F 計算値 C,67.75;H,5.69;N,3.29 実測値 C,67.58;H,5.58;N,3.26 工程８ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−
２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
１−オキソ−４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸 メチルエステル 工程７で得た化合物（361mg）の無水テトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール
（170mg）を加え、室温で1.5時間かきまぜた後、マロン
酸モノメチルエステルマグネシウム塩（220mg）を加
え、室温で19時間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物に
酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水および水で順
次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡黄色油状物
（160mg）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.45（3H,d,J＝6.8Hz）,1.59
（3H,d,J＝6.6Hz）,2.51（2H,m）,3.45（2H,s）,3.76
（3H,s）,3.80（3H,d,J＝1.4Hz）,3.97（1H,m）,4.51
（1H,m）,5.52（1H,dd,J＝1.6,6.6Hz）,6.21（1H,d,J＝
16Hz）,6.76（2H,m）,7.04（1H,m）,7.45−7.70（3H,
m）,8.48（1H,d,J＝8.2Hz） EI−MS m/z:481（M+） 参考例２ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸 メチルエステル 工程１ ４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾイ
ル］−Ｎ−イソプロピルアミノ｝クロトン酸 エチルエ
ステル ２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸（3.66g）
とピリジン（0.03ml）のベンゼン（40ml）溶液に塩化チ
オニル（1.6ml）を加え、１時間加熱還流する。溶媒を
留去すると２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸
クロリド が得られる。本品を塩化メチレン（40ml）に溶解し、４
−イソプロピルアミノクロトン酸 エチルエステル（参
考例Ｉ）（3.9g）とトリエチルアミン（3.0ml）の塩化
メチレン（40ml）溶液に加え、室温で16時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
する。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4）後溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（4.59g）として得られる。
（3H,d,J＝6.6Hz）,2.51（2H,m）,3.45（2H,s）,3.76
（3H,s）,3.80（3H,d,J＝1.4Hz）,3.97（1H,m）,4.51
（1H,m）,5.52（1H,dd,J＝1.6,6.6Hz）,6.21（1H,d,J＝
16Hz）,6.76（2H,m）,7.04（1H,m）,7.45−7.70（3H,
m）,8.48（1H,d,J＝8.2Hz） EI−MS m/z:481（M+） 参考例２ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸 メチルエステル 工程１ ４−｛Ｎ−［２−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾイ
ル］−Ｎ−イソプロピルアミノ｝クロトン酸 エチルエ
ステル ２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸（3.66g）
とピリジン（0.03ml）のベンゼン（40ml）溶液に塩化チ
オニル（1.6ml）を加え、１時間加熱還流する。溶媒を
留去すると２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸
クロリド が得られる。本品を塩化メチレン（40ml）に溶解し、４
−イソプロピルアミノクロトン酸 エチルエステル（参
考例Ｉ）（3.9g）とトリエチルアミン（3.0ml）の塩化
メチレン（40ml）溶液に加え、室温で16時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、および水で順次洗浄
する。酢酸エチル層を乾燥（Na2SO4）後溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（4.59g）として得られる。
融点 106−107℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶） NMR（90MHz,CDCl3）ppm:1.20（6H,d,J＝7Hz）,1.27（3
H,t,J＝7Hz）,4.05（3H,bm）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,5.9
3（1H,d,J＝16Hz）,6.86（1H,dt,J＝16.6Hz）,7.00−7.
95（8H,m） 元素分析値 C23H24NO4F 計算値 C,69.51;H,6.09;N,3.52 実測値 C,69.71;H,6.11;N,3.56 工程２ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−３−３−イソキノリニル］−２
−プロペン酸 エチルエステル 工程１で得られる化合物（1.71g）の無水トルエン（7
5ml）懸濁液に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エン（1.7ml）を加え、かきまぜながら１時間加
熱還流する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加
え、硫酸水素カリウム水、水で順次洗浄する。酢酸エチ
ル層は乾燥（Na2SO4）後、溶媒を留去すると標題化合物
が無色結晶（1.42g）として得られる。
H,t,J＝7Hz）,4.05（3H,bm）,4.18（2H,q,J＝7Hz）,5.9
3（1H,d,J＝16Hz）,6.86（1H,dt,J＝16.6Hz）,7.00−7.
95（8H,m） 元素分析値 C23H24NO4F 計算値 C,69.51;H,6.09;N,3.52 実測値 C,69.71;H,6.11;N,3.56 工程２ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−３−３−イソキノリニル］−２
−プロペン酸 エチルエステル 工程１で得られる化合物（1.71g）の無水トルエン（7
5ml）懸濁液に1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
−７−エン（1.7ml）を加え、かきまぜながら１時間加
熱還流する。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加
え、硫酸水素カリウム水、水で順次洗浄する。酢酸エチ
ル層は乾燥（Na2SO4）後、溶媒を留去すると標題化合物
が無色結晶（1.42g）として得られる。
融点 220−221℃（アセトン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.41（3H,d,J＝7Hz）,0.99（3
H,d,J＝7Hz）,1.29（3H,t,J＝7Hz）,2.71（1H,s）,4.08
−4.22（3H,m）,4.78（1H,m）,6.08（1H,d,J＝16Hz）,
6.77−7.60（8H,m）,8.18（1H,m） 元素分析値 C23H24NO4F 計算値 C,69.51;H,6.09;N,3.52 実測値 C,69.53;H,6.16;N,3.46 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステル 工程２で得た化合物を用いて、参考例１の工程３と同
様に反応，処理すると、標題化合物とその位置異性体
｛（Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステ
ル｝が約4:3の混合物（NMRから判定）が得られる。この
混合物をイソプロピルエーテルで処理すると標題化合物
が無色結晶として得られ、さらに母液をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチ
ル）に付すと標題化合物とその位置異性体が各々無色結
晶として得られる。
ら再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.41（3H,d,J＝7Hz）,0.99（3
H,d,J＝7Hz）,1.29（3H,t,J＝7Hz）,2.71（1H,s）,4.08
−4.22（3H,m）,4.78（1H,m）,6.08（1H,d,J＝16Hz）,
6.77−7.60（8H,m）,8.18（1H,m） 元素分析値 C23H24NO4F 計算値 C,69.51;H,6.09;N,3.52 実測値 C,69.53;H,6.16;N,3.46 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステル 工程２で得た化合物を用いて、参考例１の工程３と同
様に反応，処理すると、標題化合物とその位置異性体
｛（Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
３−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステ
ル｝が約4:3の混合物（NMRから判定）が得られる。この
混合物をイソプロピルエーテルで処理すると標題化合物
が無色結晶として得られ、さらに母液をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチ
ル）に付すと標題化合物とその位置異性体が各々無色結
晶として得られる。
標題化合物の物理化学データ： 融点 167−169℃（イソプロピルエーテル−エーテルか
ら再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.53（6
H,d,J＝7Hz）,4.04（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,5.97
（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.40（5H,m）,7.55（1H,t,J＝
7Hz）,7.69（1H,t,J＝7Hz）,7.90（1H,d,J＝8Hz）,8.51
（1H,d,J＝8Hz） 元素分析値 C23H22NO3F 計算値 C,72.81,H,5.84,N,3.69 実測値 C,73.05,H,5.92,N,3.68 位置異性体の物理化学データ： 融点 110−111℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.69（6
H,d,J＝7Hz）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.52（1H,m）,5.69
（1H,d,J＝16Hz）,7.02−7.54（8H,m）,8.47（1H,m） 元素分析値 C23H22NO3F 計算値 C,72.81,H,5.84,N,3.69 実測値 C,72.65,H,5.91,N,3.69 以下、工程３記載の標題化合物を用いて、参考例１の
工程４−８と同様の工程を経て、参考例２の標題化合物
が得られる。各工程で得られる化合物の物理化学データ
を示す。
ら再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.53（6
H,d,J＝7Hz）,4.04（1H,m）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,5.97
（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.40（5H,m）,7.55（1H,t,J＝
7Hz）,7.69（1H,t,J＝7Hz）,7.90（1H,d,J＝8Hz）,8.51
（1H,d,J＝8Hz） 元素分析値 C23H22NO3F 計算値 C,72.81,H,5.84,N,3.69 実測値 C,73.05,H,5.92,N,3.68 位置異性体の物理化学データ： 融点 110−111℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.69（6
H,d,J＝7Hz）,4.16（2H,q,J＝7Hz）,4.52（1H,m）,5.69
（1H,d,J＝16Hz）,7.02−7.54（8H,m）,8.47（1H,m） 元素分析値 C23H22NO3F 計算値 C,72.81,H,5.84,N,3.69 実測値 C,72.65,H,5.91,N,3.69 以下、工程３記載の標題化合物を用いて、参考例１の
工程４−８と同様の工程を経て、参考例２の標題化合物
が得られる。各工程で得られる化合物の物理化学データ
を示す。
工程４ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 融点 233−234℃（酢酸エチルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,4.04（1
H,m）,5.96（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.28（5H,m）,7.56
（1H,dt,J＝7.1Hz）,7.71（1H,dt,J＝7.1Hz）,7.90（1
H,d,J＝7Hz）,8.51（1H,dt,8,1Hz）， 工程５ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−オキソ−４−ペンテン酸 メ
チルエステル［ケト−エノール型混合物］ 融点 123−125℃（イソプロピルエーテルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,3.44（1
H,s）,3.63,4.94（each ca.0.25H,each s）,3.72,3.74,
3.76（total 3H,each s）,4.04（1H,m）,5.87,5.97（ea
ch ca.0.25H,each,d,J＝16Hz）,6.36（each ca.0.5H,d,
J＝16Hz）,6.91−7.33（5H,m）,7.52−7.93（3H,m）,8.
51（1H,dd,J＝8,1.4Hz） 工程６ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
メチルエステル 融点 167−168℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,2.31（2
H,m）,3.45（1H,s）,3.71（3H,s）,4.03（1H,m）,4.47
（1H,m）,5.53（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.18（1H,dd,J＝1
6.2Hz）,7.11−7.24（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.49
（1H,dd,J＝8.1Hz） 工程７ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸 融点 225−227℃（アセトン−酢酸エチルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.52（6H,d,J＝7Hz）,2.29（2
H,m）,4.04（1H,m）,4.43（1H,m）,5.56（1H,dd,J＝16.
6Hz）,6.15（1H,dd,J＝16.1Hz）,7.2（4H,m）,7.50（1
H,t−like,J＝7Hz）,7.65（1H,t−like,J＝7Hz）,7.80
（1H,d,J＝8Hz）,8.47（1H,dd,J＝8.2Hz） 工程８ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸 メチルエステル 融点 147−149℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,2.54（2
H,m）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,4.04（1H,m）,4.50
（1H,m）,5.50（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.17（1H,dd,J＝1
6,1.4Hz）,7.13−7.75（7H,m）,8.49（1H,d,J＝8Hz） 参考例II ４−ｎ−プロピルアミノクロトン酸 エチルエステル ｎ−プロピルアミン（11.8g）とトリエチルアミン（2
0.2g）のエタノール（80ml）溶液に０℃でかきまぜなが
ら４−ブロモクロトン酸 エチルエステル（21.4g）を
1.5時間を要して滴下し、0.5時間室温でかきまぜる。溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて1N−塩酸で抽
出する。抽出液に炭酸カリウム（粉末）を加えてアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥
（Na2SO4）し溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色油状
物（13.5g）として得られる。
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 融点 233−234℃（酢酸エチルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,4.04（1
H,m）,5.96（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.28（5H,m）,7.56
（1H,dt,J＝7.1Hz）,7.71（1H,dt,J＝7.1Hz）,7.90（1
H,d,J＝7Hz）,8.51（1H,dt,8,1Hz）， 工程５ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−オキソ−４−ペンテン酸 メ
チルエステル［ケト−エノール型混合物］ 融点 123−125℃（イソプロピルエーテルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,3.44（1
H,s）,3.63,4.94（each ca.0.25H,each s）,3.72,3.74,
3.76（total 3H,each s）,4.04（1H,m）,5.87,5.97（ea
ch ca.0.25H,each,d,J＝16Hz）,6.36（each ca.0.5H,d,
J＝16Hz）,6.91−7.33（5H,m）,7.52−7.93（3H,m）,8.
51（1H,dd,J＝8,1.4Hz） 工程６ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
メチルエステル 融点 167−168℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,2.31（2
H,m）,3.45（1H,s）,3.71（3H,s）,4.03（1H,m）,4.47
（1H,m）,5.53（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.18（1H,dd,J＝1
6.2Hz）,7.11−7.24（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.49
（1H,dd,J＝8.1Hz） 工程７ （Ｅ）−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸 融点 225−227℃（アセトン−酢酸エチルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.52（6H,d,J＝7Hz）,2.29（2
H,m）,4.04（1H,m）,4.43（1H,m）,5.56（1H,dd,J＝16.
6Hz）,6.15（1H,dd,J＝16.1Hz）,7.2（4H,m）,7.50（1
H,t−like,J＝7Hz）,7.65（1H,t−like,J＝7Hz）,7.80
（1H,d,J＝8Hz）,8.47（1H,dd,J＝8.2Hz） 工程８ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６
−ヘプテン酸 メチルエステル 融点 147−149℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,2.54（2
H,m）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,4.04（1H,m）,4.50
（1H,m）,5.50（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.17（1H,dd,J＝1
6,1.4Hz）,7.13−7.75（7H,m）,8.49（1H,d,J＝8Hz） 参考例II ４−ｎ−プロピルアミノクロトン酸 エチルエステル ｎ−プロピルアミン（11.8g）とトリエチルアミン（2
0.2g）のエタノール（80ml）溶液に０℃でかきまぜなが
ら４−ブロモクロトン酸 エチルエステル（21.4g）を
1.5時間を要して滴下し、0.5時間室温でかきまぜる。溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えて1N−塩酸で抽
出する。抽出液に炭酸カリウム（粉末）を加えてアルカ
リ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗，乾燥
（Na2SO4）し溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色油状
物（13.5g）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.93（3H,t,J＝7Hz）,1.29（3
H,t,J＝7Hz）,1.34−1.72（2H,m）,2.45−2.68（2H,
m）,3.42（2H,dd,J＝5,2Hz）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.9
7（1H,d）,6.92−7.08（1H,m） 参考例III−１ ３−（４−フルオロフェニル）−1H−２−ベンゾピラン
−１−オン N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（25.5
g）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液にアルゴン
雰囲気下，−78℃でかきまぜながらｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.6M）（137ml）を20分間を要して加
え、同温度で20分間かきまぜる。この溶液に−78℃でか
きまぜながらN,N−ジエチル−２−メチルベンズアミド
（30.0g）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液を30
分間を要して加え、同温度で45分間かきまぜる。次い
で、この溶液に、−78℃でかきまぜながら、４−フルオ
ロベンズアルデヒド（21.6g）の無水テトラヒドロフラ
ン（60ml）溶液を30分間を要して加え、−78℃で30分
間、次いで室温で30分間かきまぜる。この反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で10分間かきまぜ
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水,1N−塩酸，
水で順次洗浄し乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去するとN,N
−ジエチル−２−［２′−（４−フルオロフェニル）−
２′−ヒドロキシエチル］ベンズアミドが油状物として
得られる。
H,t,J＝7Hz）,1.34−1.72（2H,m）,2.45−2.68（2H,
m）,3.42（2H,dd,J＝5,2Hz）,4.20（2H,q,J＝7Hz）,5.9
7（1H,d）,6.92−7.08（1H,m） 参考例III−１ ３−（４−フルオロフェニル）−1H−２−ベンゾピラン
−１−オン N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（25.5
g）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液にアルゴン
雰囲気下，−78℃でかきまぜながらｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.6M）（137ml）を20分間を要して加
え、同温度で20分間かきまぜる。この溶液に−78℃でか
きまぜながらN,N−ジエチル−２−メチルベンズアミド
（30.0g）の無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液を30
分間を要して加え、同温度で45分間かきまぜる。次い
で、この溶液に、−78℃でかきまぜながら、４−フルオ
ロベンズアルデヒド（21.6g）の無水テトラヒドロフラ
ン（60ml）溶液を30分間を要して加え、−78℃で30分
間、次いで室温で30分間かきまぜる。この反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で10分間かきまぜ
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水,1N−塩酸，
水で順次洗浄し乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去するとN,N
−ジエチル−２−［２′−（４−フルオロフェニル）−
２′−ヒドロキシエチル］ベンズアミドが油状物として
得られる。
本化合物をアセトン（500ml）に溶解し、０℃でかき
まぜながら、ジョーンズ試薬（８規定）（22ml）を加
え、０℃で15分間かきまぜる。反応液にイソプロピルア
ルコール（22ml）を加えて０℃で10分間かきまぜた後、
溶媒を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去する
とN,N−ジエチル−２−（４−フルオロベンゾイルメチ
ル）ベンズアミドが油状物として得られる。
まぜながら、ジョーンズ試薬（８規定）（22ml）を加
え、０℃で15分間かきまぜる。反応液にイソプロピルア
ルコール（22ml）を加えて０℃で10分間かきまぜた後、
溶媒を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去する
とN,N−ジエチル−２−（４−フルオロベンゾイルメチ
ル）ベンズアミドが油状物として得られる。
本化合物を酢酸（200ml）に溶解し、濃塩酸（200ml）
を加えて７時間加熱還流する。冷後、反応後に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水，水で順次洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去
すると標題化合物が無色結晶（21.6g）として得られ
る。
を加えて７時間加熱還流する。冷後、反応後に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水，水で順次洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去
すると標題化合物が無色結晶（21.6g）として得られ
る。
融点 134−135℃（ジエチルエーテルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:6.90（1H,s）,7.10−7.25（2
H,m）,7.45−7.60（2H,m）,7.65−7.95（3H,m）,8.31
（1H,d,J＝7.4Hz） 元素分析値 C15H9O2F 計算値 C,75.00;H,3.78 実測値 C,74.82;H,3.78 参考例III−２ 参考例III−１と同様の方法により、置換−1H−２−
ベンゾピラン−１−オン（Ｊ−２−Ｊ−６）が得られる
（表２）。
H,m）,7.45−7.60（2H,m）,7.65−7.95（3H,m）,8.31
（1H,d,J＝7.4Hz） 元素分析値 C15H9O2F 計算値 C,75.00;H,3.78 実測値 C,74.82;H,3.78 参考例III−２ 参考例III−１と同様の方法により、置換−1H−２−
ベンゾピラン−１−オン（Ｊ−２−Ｊ−６）が得られる
（表２）。
参考例IV 工程１ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（1.24g）とイソプロピル
アミン（20g）を用いて、参考例13工程１と同様に反
応，処理すると標題化合物が無色結晶（0.72g）として
得られる。
ル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（1.24g）とイソプロピル
アミン（20g）を用いて、参考例13工程１と同様に反
応，処理すると標題化合物が無色結晶（0.72g）として
得られる。
融点 154−156℃（ジエチルエーテルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.57（6H,d,J＝6.8Hz）,4.17
（1H,m）,6.32（1H,s）,7.10−7.70（7H,m）,8.41（1H,
d,J＝6.8Hz） 元素分析値 C18H16NOF 計算値 C,76.85;H,5.73;N,4.98 実測値 C,76.78;H,5.80;N,4.95 参考例IV 工程２ 1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１−オキソ−イソキノリン−４
−カルボキサルデヒド オキシ塩化リン（3ml）をジメチルホルムアミド（10m
l）中に０℃でゆっくりと加える。この溶液に参考例IV
工程１で得た化合物（651mg）を加えて80℃で1.5時間か
きまぜる。反応液を氷水に加え、室温で15分間かきまぜ
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸ナトリウム
水および水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去す
ると、標題化合物が無色結晶（293mg）として得られ
る。
（1H,m）,6.32（1H,s）,7.10−7.70（7H,m）,8.41（1H,
d,J＝6.8Hz） 元素分析値 C18H16NOF 計算値 C,76.85;H,5.73;N,4.98 実測値 C,76.78;H,5.80;N,4.95 参考例IV 工程２ 1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−１−オキソ−イソキノリン−４
−カルボキサルデヒド オキシ塩化リン（3ml）をジメチルホルムアミド（10m
l）中に０℃でゆっくりと加える。この溶液に参考例IV
工程１で得た化合物（651mg）を加えて80℃で1.5時間か
きまぜる。反応液を氷水に加え、室温で15分間かきまぜ
た後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸ナトリウム
水および水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去す
ると、標題化合物が無色結晶（293mg）として得られ
る。
融点 169−171℃ NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.55（6H,d,J＝7Hz）,4.05（1
H,m）,7.22−7.48（4H,m）,7.52−7.64（1H,m）,7.70−
7.84（1H,m）,8.45（1H,dd,J＝8.1Hz）,9.13（1H,d,J＝
8Hz）,9.37（1H,s） 元素分析値 C19H16NO2F 計算値 C,73.77;H,5.21;N,4.53 実測値 C,74.04;H,5.20;N,4.53 参考例IV 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 メチルエステル 参考例IV工程２で得た化合物（228mg）とメチルトリ
フェニルホスホラニリデンアセテート（500mg）のトル
エン（15ml）溶液を３時間加熱還流する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無
色結晶（216mg）として得られる。
H,m）,7.22−7.48（4H,m）,7.52−7.64（1H,m）,7.70−
7.84（1H,m）,8.45（1H,dd,J＝8.1Hz）,9.13（1H,d,J＝
8Hz）,9.37（1H,s） 元素分析値 C19H16NO2F 計算値 C,73.77;H,5.21;N,4.53 実測値 C,74.04;H,5.20;N,4.53 参考例IV 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 メチルエステル 参考例IV工程２で得た化合物（228mg）とメチルトリ
フェニルホスホラニリデンアセテート（500mg）のトル
エン（15ml）溶液を３時間加熱還流する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無
色結晶（216mg）として得られる。
融点 233−234℃ NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.53（6H,d,J＝7Hz）,3.71（3
H,s）,4.03（1H,m）,5.96（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.40
（5H,m）,7.48−7.75（2H,m）,7.88（1H,d,J＝8Hz）,8.
51（1H,d,J＝8Hz） 参考例IV 工程４ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 参考例IV工程３で得た化合物を用いて、メタノール中
で参考例１工程４と同様に反応，処理すると標題化合物
が無色結晶として得られる。
H,s）,4.03（1H,m）,5.96（1H,d,J＝16Hz）,7.10−7.40
（5H,m）,7.48−7.75（2H,m）,7.88（1H,d,J＝8Hz）,8.
51（1H,d,J＝8Hz） 参考例IV 工程４ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−４
−イソキノリニル］−２−プロペン酸 参考例IV工程３で得た化合物を用いて、メタノール中
で参考例１工程４と同様に反応，処理すると標題化合物
が無色結晶として得られる。
融点 237−238℃（酢酸エチルから再結晶） 本品のIR,NMRスペクトルは参考例２工程４で得た化合
物のそれらと合致した。
物のそれらと合致した。
参考例３−12,45−48（図4,表３） 置換−ベンゾイル安息香酸（化合物Ａ）とＮ−置換ア
ミノクロトン酸エステル（参考例I,II）を出発原料とし
て用いて、参考例１および２の工程１〜８と同様に反応
（図４），処理すると化合物3I〜12Iが得られる。参考
例（化合物）45,46については参考例IV工程１〜３の方
法により45D,46Dを合成し、各々45I,46Iへ変換した。45
D,46Dの合成については後記する。参考例47,48について
は、参考例１−12の置換−ベンゾイル安息香酸の代り
に、△１−（２−置換ベンゾイル）シクロヘキセンカル
ボン酸を用いて図４の方法により、47I,48Iを合成し
た。また46I〜48Iの合成においては、46H〜48Hを単離せ
ずに46G〜48Gに酢酸ｔ−ブチルのアニオンを作用させて
各々46I〜48Iのｔ−ブチルエステルとして単離した（こ
の場合の反応，処理は後記する参考例49工程３に準じて
実施した。）。各工程で得られる化合物の物理化学的性
状の一部を表３に示す。表中、参考例３−12および45,4
6のＡ環は を示し、参考例47,48のＡ環は を示す。
ミノクロトン酸エステル（参考例I,II）を出発原料とし
て用いて、参考例１および２の工程１〜８と同様に反応
（図４），処理すると化合物3I〜12Iが得られる。参考
例（化合物）45,46については参考例IV工程１〜３の方
法により45D,46Dを合成し、各々45I,46Iへ変換した。45
D,46Dの合成については後記する。参考例47,48について
は、参考例１−12の置換−ベンゾイル安息香酸の代り
に、△１−（２−置換ベンゾイル）シクロヘキセンカル
ボン酸を用いて図４の方法により、47I,48Iを合成し
た。また46I〜48Iの合成においては、46H〜48Hを単離せ
ずに46G〜48Gに酢酸ｔ−ブチルのアニオンを作用させて
各々46I〜48Iのｔ−ブチルエステルとして単離した（こ
の場合の反応，処理は後記する参考例49工程３に準じて
実施した。）。各工程で得られる化合物の物理化学的性
状の一部を表３に示す。表中、参考例３−12および45,4
6のＡ環は を示し、参考例47,48のＡ環は を示す。
表３中、油状物として得られた化合物のCDCl3中での2
00MHzNMRスペクトルデータ（ppm）を示す。
00MHzNMRスペクトルデータ（ppm）を示す。
3I: 1.51（3H,d,J＝7Hz）,1.59（1H,d,J＝7Hz）,2.42
−2.62（3H,m）,3.45（3H,m）,3.75（3H,s）,3.89（3H.
s）,4.08（1H,m）,4.45−4.62（1H,m）,5.50−5.67（1
H,m）,6.17−6.34（1H,m）,6.69−6.88（2H,m）,7.09
（1H,dt,J＝8.2Hz）,7.45−7.76（3H,m）,8.49（1H,d,J
＝8Hz） 4G: 1.48（3H,d,J＝7Hz）,1.60（3H,d,J＝7Hz）,2.21
−2.35（2H,m）,2.56−2.80（1H,m）,3.71（3H,s）,3.7
9（3H,s）,3.97（1H,m）,4.41−4.54（1H,m）,5.48−5.
65（1H,m）,6.25（1H,d,J＝16Hz）,6.80−6.97（2H,
m）,7.07−7.22（1H,m）,7.45−7.74（3H,m）,8.49（1
H,d,J＝7Hz） 10F: 0.74（3H,t,J＝7Hz）,1.45（1H,m）,1.66（1H,
m）,2.10（3H,s）,3.28（1H,m）,3.44（1,2H,s）,3.71,
3.74（total 3H,each s）,4.10（1H,m）,4.93（0.4H,
s）,5.86（0.4H,d,J＝16Hz）,6.35（0.6H,d,J＝16Hz）,
6.96−7.26（4H,m）,7.52−7.95（3H,m）,8.55（1H,d,J
＝7Hz）,11.7（0.4H,b） 10G: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.3−1.8（2H,m）,2.09（3
H,s）,2.32（2H,m）,2.8（1H,m）,3.15−3.35（1H,m）,
3.71（3H,s）,4.11（1H,m）,4.47（1H,m）,5.56（1H,d
d,J＝16.6Hz）,6.21（1H,d,J＝16Hz）,7.01−7.21（3H,
m）,7.50−7.83（3H,m）,8.53（1H,d,J＝8Hz） 10I: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.35−1.75（2H,m）,2.10
（3H,s）,2.50（2H,m）,2.61（1H,m）,3.2−3.3（1H,
m）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.05−4.20（1H,m）,
4.53（1H,m）,5.51（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.17（1H,d,J
＝16Hz）,6.57−7.21（3H,m）,7.49−7.81（3H,m）,8.5
2（1H,d,J＝8Hz） 11F: 0.76（3H,t,J＝7Hz）,1.47−1.64（2H,m）,3.49
（0.8H,s）3.6−3.7（1H,m）,3.73,3.74（total 3H,eac
h s）,3.8−4.0（1H,m）,4.96（0.6H,s）,5.89（0.6H,d
d,J＝16.1Hz）,6.37（0.4H,d,J＝16Hz）,6.98−7.31（4
H,m）,7.53−7.89（3H,m）,8.54（1H,d,J＝8Hz）,11.71
（0.6H,s） 11I: 0.75（3H,t,J＝7Hz）,1.39−1.72（2H,m）,2.48
−2.69（3H,m）,3.45（2H,s）,3.54−3.76（1H,m）,3.7
6（3H,s）,3.80−3.98（1H,m）,4.47−4.65（1H,m）,5.
48−5.64（1H,m）,6.23−6.38（1H,m）,6.89−7.10（2
H,m）,7.15−7.36（1H,m）,7.48−7.81（3H,m）,8.53
（1H,dd,J＝8.1Hz） 12F: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.50−1.62（2H,m）,2.98
（3H,s）,3.42（1.2H,s）,3.64−3.76（2H,m）,3.72,3.
73（total 3H,each s）,4.90（0.4H,s）,5.77（0.4H,d,
J＝16Hz）,6.27（0.6H,d,J＝16Hz）,7.01−7.40（6H,
m）,7.50−7.58（1H,m）,7.68−7.75（1H,m）,11.7（0.
4H,b） 12G: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.3（1H,m）,1.5−1.6（2
H,m）,2.26（2H,m）,2.98（3H,s）,3.70（3H,s）,3.64
−3.72（2H,m）,4.45（1H,m）,5.43（1H,dd,J＝16.6H
z）,6.25（1H,dd,J＝16.1Hz）,7.10−7.59（7H,m） 45F: 3.45（1.2H,s）,3.72,3.74（3H,each s）,4.15
（2H,dt,J＝24,4.9Hz）,4.65（2H,dt,J＝47,4.9Hz）,4.
94（0.4H,s）,5.86（0.4H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.36（0.6
H,d,J＝16Hz）,7.03（0.4H,d,J＝16Hz）,7.15−7.35
（4.6H,m）,7.50−7.80（2H,m）,7.85−7.95（1H,m）,
8.54（1H,d,J＝7.6Hz） 45G: 2.31（2H,d,like,J＝6.0Hz）,2.88（1H,bs）,3.7
0（3H,s）,4.14（2H,dt,J＝24,4.9Hz）,4.47（1H,m）,
4.64（2H,dt,J＝48,4.9Hz）,5.55（1H,dd,J＝10,6.0H
z）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,
7.50−7.85（3H,m）,8.51（1H,d,J＝8.0Hz） 45I: 2.51（2H,d,like,J＝6.0Hz）,2.64（1H,d,J＝4.0
Hz）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.14（2H,dt,J＝24,
4.9Hz）,4.55（1H,b）,4.65（2H,dt,J＝47,4.9Hz）,5.5
2（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,
7.10−7.35（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.51（1H,dd,
J＝7.0,0.8Hz） 46I（ｔ−ブチルエステル）： 1.47（9H,s）,2.49（2
H,d,J＝5.6Hz）,2.64（2H,t like,J＝8.0Hz）,2.82（1
H,d,J＝4.2Hz）,2.85（3H,s）,2.97（3H,s）,3.33（2H,
s）,4.10（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.52（1H,bm）,5.51
（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.22（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.
10−7.30（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.49（1H,dd,J
＝8.2,1.4Hz） 47B: 1.13（6H,d,J＝7Hz）,1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.60
−1.94（4H,m）,2.17−2.50（4H,m）,3.78（2H,d,J＝5H
z）,4.00−4.32（3H,m）,5.61（1H,d,J＝16Hz）,6.28−
6.50（1H,m）,7.00−7.18（2H,m）,7.82−8.03（2H,m） 48D: 0.71（3H,t,J＝7.4Hz）,1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.
55（2H,m）,1.7−1.8（4H,m）,2.6（4H,bs）,3.67（2H,
m）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,5.54（1H,d,J＝16Hz）,7.1−
7.2（4H,m） 48F: 0.71（3H,t,J＝7Hz）,1.42−1.91（6H,m）,2.50
−2.75（4H,m）,3.34（1,2H,s）,3.59−3.80（2H,m）,
3.69（1.8H,s）,3.71（1.2H,s）,4.79（0.4H,s）,5.41
（0.4H,dd,J＝16,1Hz）,5.90（0.6H,d,J＝16Hz）,6.88
（0.4H,d,J＝16Hz）,7.08（0.6H,d,J＝16Hz）,7.14−7.
37（4H,m） 参考例13 工程１ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエ
チル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（1.50g）のエタノール溶
液にβ−フェネチルアミン（5ml）を加え、６時間加熱
還流する。冷後、反応液に酢酸エチルを加えて、水、1N
塩酸、水で順次洗浄し、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去す
る。残留物を4N−塩化水素−酢酸エチル溶液（20ml）に
溶解し、室温で１時間かきまぜた後、反応液に水を加え
て酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO
4）後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（2.07g）
として得られる。
−2.62（3H,m）,3.45（3H,m）,3.75（3H,s）,3.89（3H.
s）,4.08（1H,m）,4.45−4.62（1H,m）,5.50−5.67（1
H,m）,6.17−6.34（1H,m）,6.69−6.88（2H,m）,7.09
（1H,dt,J＝8.2Hz）,7.45−7.76（3H,m）,8.49（1H,d,J
＝8Hz） 4G: 1.48（3H,d,J＝7Hz）,1.60（3H,d,J＝7Hz）,2.21
−2.35（2H,m）,2.56−2.80（1H,m）,3.71（3H,s）,3.7
9（3H,s）,3.97（1H,m）,4.41−4.54（1H,m）,5.48−5.
65（1H,m）,6.25（1H,d,J＝16Hz）,6.80−6.97（2H,
m）,7.07−7.22（1H,m）,7.45−7.74（3H,m）,8.49（1
H,d,J＝7Hz） 10F: 0.74（3H,t,J＝7Hz）,1.45（1H,m）,1.66（1H,
m）,2.10（3H,s）,3.28（1H,m）,3.44（1,2H,s）,3.71,
3.74（total 3H,each s）,4.10（1H,m）,4.93（0.4H,
s）,5.86（0.4H,d,J＝16Hz）,6.35（0.6H,d,J＝16Hz）,
6.96−7.26（4H,m）,7.52−7.95（3H,m）,8.55（1H,d,J
＝7Hz）,11.7（0.4H,b） 10G: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.3−1.8（2H,m）,2.09（3
H,s）,2.32（2H,m）,2.8（1H,m）,3.15−3.35（1H,m）,
3.71（3H,s）,4.11（1H,m）,4.47（1H,m）,5.56（1H,d
d,J＝16.6Hz）,6.21（1H,d,J＝16Hz）,7.01−7.21（3H,
m）,7.50−7.83（3H,m）,8.53（1H,d,J＝8Hz） 10I: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.35−1.75（2H,m）,2.10
（3H,s）,2.50（2H,m）,2.61（1H,m）,3.2−3.3（1H,
m）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.05−4.20（1H,m）,
4.53（1H,m）,5.51（1H,dd,J＝16.6Hz）,6.17（1H,d,J
＝16Hz）,6.57−7.21（3H,m）,7.49−7.81（3H,m）,8.5
2（1H,d,J＝8Hz） 11F: 0.76（3H,t,J＝7Hz）,1.47−1.64（2H,m）,3.49
（0.8H,s）3.6−3.7（1H,m）,3.73,3.74（total 3H,eac
h s）,3.8−4.0（1H,m）,4.96（0.6H,s）,5.89（0.6H,d
d,J＝16.1Hz）,6.37（0.4H,d,J＝16Hz）,6.98−7.31（4
H,m）,7.53−7.89（3H,m）,8.54（1H,d,J＝8Hz）,11.71
（0.6H,s） 11I: 0.75（3H,t,J＝7Hz）,1.39−1.72（2H,m）,2.48
−2.69（3H,m）,3.45（2H,s）,3.54−3.76（1H,m）,3.7
6（3H,s）,3.80−3.98（1H,m）,4.47−4.65（1H,m）,5.
48−5.64（1H,m）,6.23−6.38（1H,m）,6.89−7.10（2
H,m）,7.15−7.36（1H,m）,7.48−7.81（3H,m）,8.53
（1H,dd,J＝8.1Hz） 12F: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.50−1.62（2H,m）,2.98
（3H,s）,3.42（1.2H,s）,3.64−3.76（2H,m）,3.72,3.
73（total 3H,each s）,4.90（0.4H,s）,5.77（0.4H,d,
J＝16Hz）,6.27（0.6H,d,J＝16Hz）,7.01−7.40（6H,
m）,7.50−7.58（1H,m）,7.68−7.75（1H,m）,11.7（0.
4H,b） 12G: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.3（1H,m）,1.5−1.6（2
H,m）,2.26（2H,m）,2.98（3H,s）,3.70（3H,s）,3.64
−3.72（2H,m）,4.45（1H,m）,5.43（1H,dd,J＝16.6H
z）,6.25（1H,dd,J＝16.1Hz）,7.10−7.59（7H,m） 45F: 3.45（1.2H,s）,3.72,3.74（3H,each s）,4.15
（2H,dt,J＝24,4.9Hz）,4.65（2H,dt,J＝47,4.9Hz）,4.
94（0.4H,s）,5.86（0.4H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.36（0.6
H,d,J＝16Hz）,7.03（0.4H,d,J＝16Hz）,7.15−7.35
（4.6H,m）,7.50−7.80（2H,m）,7.85−7.95（1H,m）,
8.54（1H,d,J＝7.6Hz） 45G: 2.31（2H,d,like,J＝6.0Hz）,2.88（1H,bs）,3.7
0（3H,s）,4.14（2H,dt,J＝24,4.9Hz）,4.47（1H,m）,
4.64（2H,dt,J＝48,4.9Hz）,5.55（1H,dd,J＝10,6.0H
z）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,
7.50−7.85（3H,m）,8.51（1H,d,J＝8.0Hz） 45I: 2.51（2H,d,like,J＝6.0Hz）,2.64（1H,d,J＝4.0
Hz）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.14（2H,dt,J＝24,
4.9Hz）,4.55（1H,b）,4.65（2H,dt,J＝47,4.9Hz）,5.5
2（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,
7.10−7.35（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.51（1H,dd,
J＝7.0,0.8Hz） 46I（ｔ−ブチルエステル）： 1.47（9H,s）,2.49（2
H,d,J＝5.6Hz）,2.64（2H,t like,J＝8.0Hz）,2.82（1
H,d,J＝4.2Hz）,2.85（3H,s）,2.97（3H,s）,3.33（2H,
s）,4.10（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.52（1H,bm）,5.51
（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.22（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.
10−7.30（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.49（1H,dd,J
＝8.2,1.4Hz） 47B: 1.13（6H,d,J＝7Hz）,1.26（3H,t,J＝7Hz）,1.60
−1.94（4H,m）,2.17−2.50（4H,m）,3.78（2H,d,J＝5H
z）,4.00−4.32（3H,m）,5.61（1H,d,J＝16Hz）,6.28−
6.50（1H,m）,7.00−7.18（2H,m）,7.82−8.03（2H,m） 48D: 0.71（3H,t,J＝7.4Hz）,1.21（3H,t,J＝7Hz）,1.
55（2H,m）,1.7−1.8（4H,m）,2.6（4H,bs）,3.67（2H,
m）,4.10（2H,q,J＝7Hz）,5.54（1H,d,J＝16Hz）,7.1−
7.2（4H,m） 48F: 0.71（3H,t,J＝7Hz）,1.42−1.91（6H,m）,2.50
−2.75（4H,m）,3.34（1,2H,s）,3.59−3.80（2H,m）,
3.69（1.8H,s）,3.71（1.2H,s）,4.79（0.4H,s）,5.41
（0.4H,dd,J＝16,1Hz）,5.90（0.6H,d,J＝16Hz）,6.88
（0.4H,d,J＝16Hz）,7.08（0.6H,d,J＝16Hz）,7.14−7.
37（4H,m） 参考例13 工程１ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フェニルエ
チル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（1.50g）のエタノール溶
液にβ−フェネチルアミン（5ml）を加え、６時間加熱
還流する。冷後、反応液に酢酸エチルを加えて、水、1N
塩酸、水で順次洗浄し、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去す
る。残留物を4N−塩化水素−酢酸エチル溶液（20ml）に
溶解し、室温で１時間かきまぜた後、反応液に水を加え
て酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥（MgSO
4）後溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（2.07g）
として得られる。
融点 85−87℃（ジエチルエーテルから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:2.89（2H,t,J＝8.0Hz）,4.14
（2H,t,8.0Hz）,6.37（1H,s）,6.80−7.00（2H,m）,7.0
5−7.40（7H,m）,7.40−7.75（3H,m）,8.49（1H,d,J＝
8.0Hz） 元素分析値 C23H18NOF 計算値 C,80.45;H,5.28;N,4.08 実測値 C,80.39;H,5.74;N,3.95 参考冷13 工程２ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−フェニルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］プロプ−２−エナール オキシ塩化リン（3.7ml）の無水アセトニトリル（15m
l）溶液に、窒素雰囲気下−10℃でかきまぜながら３−
N,N−ジメチルアミノアクロレイン（3.7ml）の無水アセ
トニトリル（10ml）溶液を15分間を要して加える。この
溶液に参考例13工程１で得た化合物（1.8g）を加え、36
時間加熱還流する。冷後、この反応液を０℃に冷却した
水酸化ナトリウム（7.8g）水溶液（50ml）中にゆっくり
と加え、次いでクロロホルムを加えて室温でかきまぜた
後、セライトを用いて不溶物をろ別する。ろ液は水洗
し、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン）に付すと標題化合物が無色結晶（835mg）と
して得られる。
（2H,t,8.0Hz）,6.37（1H,s）,6.80−7.00（2H,m）,7.0
5−7.40（7H,m）,7.40−7.75（3H,m）,8.49（1H,d,J＝
8.0Hz） 元素分析値 C23H18NOF 計算値 C,80.45;H,5.28;N,4.08 実測値 C,80.39;H,5.74;N,3.95 参考冷13 工程２ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−フェニルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］プロプ−２−エナール オキシ塩化リン（3.7ml）の無水アセトニトリル（15m
l）溶液に、窒素雰囲気下−10℃でかきまぜながら３−
N,N−ジメチルアミノアクロレイン（3.7ml）の無水アセ
トニトリル（10ml）溶液を15分間を要して加える。この
溶液に参考例13工程１で得た化合物（1.8g）を加え、36
時間加熱還流する。冷後、この反応液を０℃に冷却した
水酸化ナトリウム（7.8g）水溶液（50ml）中にゆっくり
と加え、次いでクロロホルムを加えて室温でかきまぜた
後、セライトを用いて不溶物をろ別する。ろ液は水洗
し、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン）に付すと標題化合物が無色結晶（835mg）と
して得られる。
融点 133−134℃ NMR（200MHz,CDCl3）ppm:2.89（2H,t,J＝8Hz）,4.01（2
H,t,8.0Hz）,6.35（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,6.80−6.95
（2H,m）,7.02（1H,d,J＝16Hz）,7.05−7.30（7H,m）,
7.55−7.85（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.4Hz）,8.55−8.6
5（1H,m）,9.36（1H,d,J＝7.6Hz） 元素分析値 C26H20NO2F 計算値 C,78.57;H,5.07;N,3Z52 実測値 C,78.98;H,4.97;N,3.56 参考例13 工程３ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−フェニルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテン酸 メチルエステル 水素化ナトリウム（60％油状物）（129mg）の無水テ
トラヒドロフラン（15ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気
下、０℃でアセト酢酸メチル（0.29ml）をかきまぜなが
ら加え、そのまゝ10分間かきまぜる。この混合物を−78
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶
液）（2.7ml）を加え、10分間かきまぜた後、参考例13
工程２で得た化合物（748mg）の無水テトラヒドロフラ
ン（7ml）溶液を加えて−78℃で30分間かきまぜる。反
応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡
黄色油状物（768mg）として得られる。
H,t,8.0Hz）,6.35（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,6.80−6.95
（2H,m）,7.02（1H,d,J＝16Hz）,7.05−7.30（7H,m）,
7.55−7.85（2H,m）,7.93（1H,d,J＝8.4Hz）,8.55−8.6
5（1H,m）,9.36（1H,d,J＝7.6Hz） 元素分析値 C26H20NO2F 計算値 C,78.57;H,5.07;N,3Z52 実測値 C,78.98;H,4.97;N,3.56 参考例13 工程３ （Ｅ）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（２−フェニルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテン酸 メチルエステル 水素化ナトリウム（60％油状物）（129mg）の無水テ
トラヒドロフラン（15ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気
下、０℃でアセト酢酸メチル（0.29ml）をかきまぜなが
ら加え、そのまゝ10分間かきまぜる。この混合物を−78
℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶
液）（2.7ml）を加え、10分間かきまぜた後、参考例13
工程２で得た化合物（748mg）の無水テトラヒドロフラ
ン（7ml）溶液を加えて−78℃で30分間かきまぜる。反
応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）し、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡
黄色油状物（768mg）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:2.51（2H,d−like,J＝6Hz）,
2.60（1H,d,J＝4Hz）,2.87（2H,t−like,J＝8Hz）,3.45
（2H,s）,3.76（3H,s）,4.01（2H,t−like,J＝8Hz）,4.
54（1H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.24（1H,dd,J
＝16,1.4Hz）,6.85−7.00（2H,m）,7.05−7.35（7H,
m）,7.50−7.85（3H,m）,8.57（1H,dd,J＝7,0.8Hz）， EI−MS m/z:513（M+） 参考例14〜44 化合物Ｊ−１〜Ｊ−６と置換アミンを出発原料として
用いて、参考例13の工程１〜３と同様に反応（図５），
処理すると化合物14I−44Iが得られる。各工程で得られ
る化合物の物理化学的性状の一部を表４に示す。
2.60（1H,d,J＝4Hz）,2.87（2H,t−like,J＝8Hz）,3.45
（2H,s）,3.76（3H,s）,4.01（2H,t−like,J＝8Hz）,4.
54（1H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.24（1H,dd,J
＝16,1.4Hz）,6.85−7.00（2H,m）,7.05−7.35（7H,
m）,7.50−7.85（3H,m）,8.57（1H,dd,J＝7,0.8Hz）， EI−MS m/z:513（M+） 参考例14〜44 化合物Ｊ−１〜Ｊ−６と置換アミンを出発原料として
用いて、参考例13の工程１〜３と同様に反応（図５），
処理すると化合物14I−44Iが得られる。各工程で得られ
る化合物の物理化学的性状の一部を表４に示す。
表４中、油状物として得られた化合物のCDCl3中での2
00MHz NMRスペクトルデータ（ppm）を示す。
00MHz NMRスペクトルデータ（ppm）を示す。
17I: 0.74（3H,t,J＝7Hz）,1.05−1.25（2H,m）,1.45
−1.65（2H,m）,2.52（2H,m）,2.60（1H,d,J＝4Hz）,3.
44（2H,s）,3.75（3H,s）,3.75−3.85（2H,m）,4.53（1
H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1H
z）,7.10−7.30（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.51（1
H,dd,J＝8.1Hz） 18I: 0.79（3H,t,J＝7Hz）,1.00−1.30（4H,m）,1.45
−1.65（2H,m）,2.45−2.60（3H,m）,3.45（2H,s）,3.7
0−3.85（2H,m）,3.76（3H,s）,4.53（1H,b）,5.51（1
H,dd,J＝16,6Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.3
5（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.52（1H,d,J＝7Hz） 21I: 0.73（6H,d,J＝7Hz）,1.92（1H,m）,2.53（2H,
m）,2.62（1H,d,J＝4Hz）,3.45（2H,s）,3.65−3.90（2
H,m）,3.76（3H,s）,4.54（1H,b）,5.49（1H,dd,J＝16,
6Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.35（4H,m）,
7.45−7.85（3H,m）,8.52（1H,d,J＝8Hz） 22I: 0.50−0.65（2H,m）,0.75−0.85（2H,m）,1.28
（3H,t,J＝7Hz）,2.58（2H,d,5Hz）,2.70−2.85（2H,
m）,3.44（2H,s）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,4.58（1H,b）,
5.49（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.34（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.
05−7.35（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.47（1H,dd,J
＝7.8,1Hz） 24I: 2.40−2.55（2H,m）,2.57（1H,d,J＝4Hz）,3.42
（2H,s）,3.74（3H,s）,4.51（1H,b）,5.16（2H,s）,5.
49（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1Hz）,6.75
−7.25（9H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.59（1H,dd,J＝
8,1Hz） 28L: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.65（2H,m）,3.65
−3.80（2H,m）,5.72（1H,ddd,J＝16.8Hz）,7.15−7.60
（7H,m）,8.37（1H,dd,J＝8,1Hz）,9.37（1H,d,J＝8H
z） 28I: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.70（2H,m）,2.34
（1H,d,J＝4Hz）,2.35（2H,m）,3.43（2H,s）,3.65−3.
80（2H,m）,3.75（3H,s）,4.45（1H,b）,5.20（1H,dd,J
＝16,7Hz）,6.47（1H,ddd,J＝16,9,1Hz）,7.10−7.50
（6H,m）,8.34（1H,dd,J＝8,1Hz） 29L: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,3.65
−3.80（2H,m）,5.62（1H,dd,J＝16,8Hz）,7.10−7.35
（4H,m）,7.40−7.80（3H,m）,8.53（1H,dd,J＝8,1H
z）,9.40（1H,d,J＝8Hz） 29I: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.70（2H,m）,2.20
（1H,d,J＝4Hz）,2.30−2.45（2H,m）,3.43（2H,s）,3.
65−3.85（2H,m）,3.75（3H,s）,4.46（1H,s）,5.10（1
H,dd,J＝16,7Hz）,6.60（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.5
0（5H,m）,7.70（1H,dd,J＝8,1Hz）,8.51（1H,dd,J＝8,
1Hz） 30L: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,3.65
−3.85（2H,m）,3.83（3H,s）,5.54（1H,dd,J＝16,8H
z）,7.10−7.30（5H,m）,7.52（1H,t,J＝8Hz）,7.65（1
H,d,J＝16Hz）,8.17（1H,d,J＝8Hz）,9.36（1H,d,J＝8H
z） 30I: 0.71（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,2.11
（1H,d,J＝4Hz）,2.25−2.35（2H,m）,3.42（2H,s）3.6
5−3.85（2H,m）,3.75（3H,s）,3.82（2H,s）,4.41（1
H,b）,4.96（1H,dd,J＝16,7Hz）,6.61（1H,d,J＝16H
z）,7.05−7.30（5H,m）,7.46（1H,t,J＝8Hz）,8.16（1
H,dd,J＝8,1Hz） 33I: 2.52（2H,d,J＝6Hz）2.83（2H,t−like,J＝8H
z）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,3.97（2H,t−like,J＝
8Hz）,4.50−4.60（1H,m）,5.50（1H,dd,J＝16,6Hz）,
6.24（1H,d,J＝16Hz）,6.83（2H,d,J＝8Hz）,7.10−7.2
5（6H,m）7.50−7.85（3H,m）,8.54（1H,d,J＝8Hz） 35I: 2.52（2H,d like,J＝6Hz）,2.67（1H,d,J＝4H
z）,2.75−2.90（2H,m）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,
3.90−4.05（2H,m）,4.55（1H,b）,5.51（1H,dd,J＝16,
6Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.80−7.00（4H,
m）,7.10−7.25（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1
H,d,J＝7.6Hz） 36I: 2.29（3H,s）,2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.62
（1H,d,J＝3.8Hz）,2.75−2.95（2H,m）,3.45（2H,s）,
3.76（3H,s）,3.90−4.05（2H,m）,4.55（1H,bm）,5.51
（1H,dd,J＝16,6.2Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.
80（2H,d,J＝8Hz）,7.02（2H,d,J＝8Hz）,7.10−7.30
（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1H,d,J＝7.8Hz） 37I: 2.51（2H,d like,J＝6.1Hz）,2.63（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.80（2H,t like,J＝8.0Hz）,3.45（2H,s）,3.76
（6H,s）,3.98（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.54（1H,b）,
5.50（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.2H
z）,6.70−6,85（4H,m）,7.10−7.25（4H,m）,7.50−7.
80（3H,m）,8.56（1H,dd,J＝7.0, 38I: 2.49（2H,d like,J＝5.7Hz）,2.62（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.92（2H,t,J＝7.4Hz）,3.44（2H,s）,3.48（3H,
s）,3.75（3H,s）,4.03（2H,t,J＝7.4Hz）,4.52（1H,b
m）,5.45（1H,dd,J＝16,6.2Hz）,6.20（1H,dd,J＝16,1.
4Hz）,6.65−7.25（8H,m）,7.50−7.80（3H,m）,8.57
（1H,d,J＝7.8Hz） 39I: 2.52（2H,d like,J＝6.0Hz）,2.63（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.87（2H,t like,J＝8.0Hz）,3.45（2H,s）,3.76
（3H,s）,4.01（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.55（1H,b）,
5.51（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4H
z）,6.55−6.75（2H,m）,6,80−6,95（1H,m）,7.10−7.
30（5H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1H,d,J＝7.2H
z） 40I: 2.50（2H,d like,J＝5.8Hz）,2.65（1H,d,J＝4.2
Hz）,2.94（2H,t like,J＝7.8Hz）,3.44（2H,s）,3.75
（3H,s）,4.03（2H,t like,J＝7.7Hz）,4.54（1H,bm）,
5.49（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1.4H
z）,6.85−7.25（8H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1
H,d,J＝8.0Hz） 41L:3.20（3H,s）,3.58（2H,t,J＝5.8Hz）,4.05（2H,t,
J＝5.8Hz）,6.36（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,7.02（1H,d,J
＝16Hz）,7.15−7.40（4H,m）,7.55−7.80（2H,m）,7.9
2（1H,d,J＝8.2Hz）,8.55（1H,dd,J＝8.0,1.2Hz）,9.36
（1H,d,J＝7.6Hz） 41I: 2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.66（1H,d,J＝3.0
Hz）,3.19（3H,s）,3.45（2H,s）,3.56（2H,t,J＝6.0H
z）,3.75（3H,s）,4.04（2H,t,J＝6.0Hz）,4.53（1H,b
s）,5.50（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1.
4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.48−7.80（3H,m）,8.51
（1H,d,J＝8.0Hz） 42L: 1.93（3H,s）,2.60−2.70（2H,m）,3.95−4.10
（2H,m）,6.35（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,7.05（1H,d,J＝1
6Hz）,7.20−7.80（6H,m）,7.92（1H,d,8.4Hz）,8.55
（1H,d,J＝8.0Hz）,9.38（1H,d,J＝7.6Hz） 42I: 1.91（3H,s）,2.52（2H,d like,J＝6.0Hz）,2.55
−2.70（2H,m）,2.70（1H,d,J＝4.0Hz）,3.45（2H,s）,
3.75（3H,s）,3.95−4.10（2H,m）,4.54（1H,bs）,5.51
（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1.2Hz）,7.
15−7.35（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.50（1H,d,J＝
7.2Hz） 43I: 2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.61（1H,d,J＝4.0
Hz）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.40−4.60（3H,m）,
4.81（1H,dd like,J＝17,1.2Hz）,5.07（1H,dd like,J
＝10,1.2Hz）,5.50（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,5.65−5.90
（1H,m）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.30（4H,
m）,7.48−7.85（3H,m）,8.53（1H,d like,J＝8.2Hz） 参考例45 工程１ ２−（２−フルオロエチル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（6.0g）と２−フルオロ
エチルアミンを用いて参考例IV工程１と同様に反応，処
理すると標題化合物が無色結晶（5.67g）として得られ
る。
−1.65（2H,m）,2.52（2H,m）,2.60（1H,d,J＝4Hz）,3.
44（2H,s）,3.75（3H,s）,3.75−3.85（2H,m）,4.53（1
H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1H
z）,7.10−7.30（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.51（1
H,dd,J＝8.1Hz） 18I: 0.79（3H,t,J＝7Hz）,1.00−1.30（4H,m）,1.45
−1.65（2H,m）,2.45−2.60（3H,m）,3.45（2H,s）,3.7
0−3.85（2H,m）,3.76（3H,s）,4.53（1H,b）,5.51（1
H,dd,J＝16,6Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.3
5（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.52（1H,d,J＝7Hz） 21I: 0.73（6H,d,J＝7Hz）,1.92（1H,m）,2.53（2H,
m）,2.62（1H,d,J＝4Hz）,3.45（2H,s）,3.65−3.90（2
H,m）,3.76（3H,s）,4.54（1H,b）,5.49（1H,dd,J＝16,
6Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.35（4H,m）,
7.45−7.85（3H,m）,8.52（1H,d,J＝8Hz） 22I: 0.50−0.65（2H,m）,0.75−0.85（2H,m）,1.28
（3H,t,J＝7Hz）,2.58（2H,d,5Hz）,2.70−2.85（2H,
m）,3.44（2H,s）,4.21（2H,q,J＝7Hz）,4.58（1H,b）,
5.49（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.34（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.
05−7.35（4H,m）,7.45−7.80（3H,m）,8.47（1H,dd,J
＝7.8,1Hz） 24I: 2.40−2.55（2H,m）,2.57（1H,d,J＝4Hz）,3.42
（2H,s）,3.74（3H,s）,4.51（1H,b）,5.16（2H,s）,5.
49（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1Hz）,6.75
−7.25（9H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.59（1H,dd,J＝
8,1Hz） 28L: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.65（2H,m）,3.65
−3.80（2H,m）,5.72（1H,ddd,J＝16.8Hz）,7.15−7.60
（7H,m）,8.37（1H,dd,J＝8,1Hz）,9.37（1H,d,J＝8H
z） 28I: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.70（2H,m）,2.34
（1H,d,J＝4Hz）,2.35（2H,m）,3.43（2H,s）,3.65−3.
80（2H,m）,3.75（3H,s）,4.45（1H,b）,5.20（1H,dd,J
＝16,7Hz）,6.47（1H,ddd,J＝16,9,1Hz）,7.10−7.50
（6H,m）,8.34（1H,dd,J＝8,1Hz） 29L: 0.73（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,3.65
−3.80（2H,m）,5.62（1H,dd,J＝16,8Hz）,7.10−7.35
（4H,m）,7.40−7.80（3H,m）,8.53（1H,dd,J＝8,1H
z）,9.40（1H,d,J＝8Hz） 29I: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.45−1.70（2H,m）,2.20
（1H,d,J＝4Hz）,2.30−2.45（2H,m）,3.43（2H,s）,3.
65−3.85（2H,m）,3.75（3H,s）,4.46（1H,s）,5.10（1
H,dd,J＝16,7Hz）,6.60（1H,dd,J＝16,1Hz）,7.10−7.5
0（5H,m）,7.70（1H,dd,J＝8,1Hz）,8.51（1H,dd,J＝8,
1Hz） 30L: 0.72（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,3.65
−3.85（2H,m）,3.83（3H,s）,5.54（1H,dd,J＝16,8H
z）,7.10−7.30（5H,m）,7.52（1H,t,J＝8Hz）,7.65（1
H,d,J＝16Hz）,8.17（1H,d,J＝8Hz）,9.36（1H,d,J＝8H
z） 30I: 0.71（3H,t,J＝7Hz）,1.40−1.70（2H,m）,2.11
（1H,d,J＝4Hz）,2.25−2.35（2H,m）,3.42（2H,s）3.6
5−3.85（2H,m）,3.75（3H,s）,3.82（2H,s）,4.41（1
H,b）,4.96（1H,dd,J＝16,7Hz）,6.61（1H,d,J＝16H
z）,7.05−7.30（5H,m）,7.46（1H,t,J＝8Hz）,8.16（1
H,dd,J＝8,1Hz） 33I: 2.52（2H,d,J＝6Hz）2.83（2H,t−like,J＝8H
z）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,3.97（2H,t−like,J＝
8Hz）,4.50−4.60（1H,m）,5.50（1H,dd,J＝16,6Hz）,
6.24（1H,d,J＝16Hz）,6.83（2H,d,J＝8Hz）,7.10−7.2
5（6H,m）7.50−7.85（3H,m）,8.54（1H,d,J＝8Hz） 35I: 2.52（2H,d like,J＝6Hz）,2.67（1H,d,J＝4H
z）,2.75−2.90（2H,m）,3.45（2H,s）,3.76（3H,s）,
3.90−4.05（2H,m）,4.55（1H,b）,5.51（1H,dd,J＝16,
6Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.80−7.00（4H,
m）,7.10−7.25（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1
H,d,J＝7.6Hz） 36I: 2.29（3H,s）,2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.62
（1H,d,J＝3.8Hz）,2.75−2.95（2H,m）,3.45（2H,s）,
3.76（3H,s）,3.90−4.05（2H,m）,4.55（1H,bm）,5.51
（1H,dd,J＝16,6.2Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,6.
80（2H,d,J＝8Hz）,7.02（2H,d,J＝8Hz）,7.10−7.30
（4H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1H,d,J＝7.8Hz） 37I: 2.51（2H,d like,J＝6.1Hz）,2.63（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.80（2H,t like,J＝8.0Hz）,3.45（2H,s）,3.76
（6H,s）,3.98（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.54（1H,b）,
5.50（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.2H
z）,6.70−6,85（4H,m）,7.10−7.25（4H,m）,7.50−7.
80（3H,m）,8.56（1H,dd,J＝7.0, 38I: 2.49（2H,d like,J＝5.7Hz）,2.62（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.92（2H,t,J＝7.4Hz）,3.44（2H,s）,3.48（3H,
s）,3.75（3H,s）,4.03（2H,t,J＝7.4Hz）,4.52（1H,b
m）,5.45（1H,dd,J＝16,6.2Hz）,6.20（1H,dd,J＝16,1.
4Hz）,6.65−7.25（8H,m）,7.50−7.80（3H,m）,8.57
（1H,d,J＝7.8Hz） 39I: 2.52（2H,d like,J＝6.0Hz）,2.63（1H,d,J＝4.0
Hz）,2.87（2H,t like,J＝8.0Hz）,3.45（2H,s）,3.76
（3H,s）,4.01（2H,t like,J＝8.0Hz）,4.55（1H,b）,
5.51（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4H
z）,6.55−6.75（2H,m）,6,80−6,95（1H,m）,7.10−7.
30（5H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1H,d,J＝7.2H
z） 40I: 2.50（2H,d like,J＝5.8Hz）,2.65（1H,d,J＝4.2
Hz）,2.94（2H,t like,J＝7.8Hz）,3.44（2H,s）,3.75
（3H,s）,4.03（2H,t like,J＝7.7Hz）,4.54（1H,bm）,
5.49（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1.4H
z）,6.85−7.25（8H,m）,7.50−7.85（3H,m）,8.56（1
H,d,J＝8.0Hz） 41L:3.20（3H,s）,3.58（2H,t,J＝5.8Hz）,4.05（2H,t,
J＝5.8Hz）,6.36（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,7.02（1H,d,J
＝16Hz）,7.15−7.40（4H,m）,7.55−7.80（2H,m）,7.9
2（1H,d,J＝8.2Hz）,8.55（1H,dd,J＝8.0,1.2Hz）,9.36
（1H,d,J＝7.6Hz） 41I: 2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.66（1H,d,J＝3.0
Hz）,3.19（3H,s）,3.45（2H,s）,3.56（2H,t,J＝6.0H
z）,3.75（3H,s）,4.04（2H,t,J＝6.0Hz）,4.53（1H,b
s）,5.50（1H,dd,J＝16,5.8Hz）,6.23（1H,dd,J＝16,1.
4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.48−7.80（3H,m）,8.51
（1H,d,J＝8.0Hz） 42L: 1.93（3H,s）,2.60−2.70（2H,m）,3.95−4.10
（2H,m）,6.35（1H,dd,J＝16,7.6Hz）,7.05（1H,d,J＝1
6Hz）,7.20−7.80（6H,m）,7.92（1H,d,8.4Hz）,8.55
（1H,d,J＝8.0Hz）,9.38（1H,d,J＝7.6Hz） 42I: 1.91（3H,s）,2.52（2H,d like,J＝6.0Hz）,2.55
−2.70（2H,m）,2.70（1H,d,J＝4.0Hz）,3.45（2H,s）,
3.75（3H,s）,3.95−4.10（2H,m）,4.54（1H,bs）,5.51
（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.24（1H,dd,J＝16,1.2Hz）,7.
15−7.35（4H,m）,7.45−7.85（3H,m）,8.50（1H,d,J＝
7.2Hz） 43I: 2.51（2H,d like,J＝5.9Hz）,2.61（1H,d,J＝4.0
Hz）,3.44（2H,s）,3.75（3H,s）,4.40−4.60（3H,m）,
4.81（1H,dd like,J＝17,1.2Hz）,5.07（1H,dd like,J
＝10,1.2Hz）,5.50（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,5.65−5.90
（1H,m）,6.25（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.30（4H,
m）,7.48−7.85（3H,m）,8.53（1H,d like,J＝8.2Hz） 参考例45 工程１ ２−（２−フルオロエチル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（6.0g）と２−フルオロ
エチルアミンを用いて参考例IV工程１と同様に反応，処
理すると標題化合物が無色結晶（5.67g）として得られ
る。
融点 119−121℃（エーテル−ペンタンから再結晶） 工程２ 1,2−ジヒドロ−２−（２−フルオロエチル）−３−
（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−
４−カルボキサルデヒド 工程１で得た化合物（1.50g）を用いて参考例IV工程
２と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（1.
04g）として得られる。
（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−
４−カルボキサルデヒド 工程１で得た化合物（1.50g）を用いて参考例IV工程
２と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（1.
04g）として得られる。
融点 132−134℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−２−（２−フルオロエ
チル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステ
ル（化合物45D） 工程２で得た化合物（3.36g）を用いて参考例IV工程
３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（3.
30g）として得られる。
から再結晶） 工程３ （Ｅ）−３−［1,2−ジヒドロ−２−（２−フルオロエ
チル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−２−プロペン酸 エチルエステ
ル（化合物45D） 工程２で得た化合物（3.36g）を用いて参考例IV工程
３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（3.
30g）として得られる。
融点 136−137℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） 参考例46 工程１ ２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（5.0g）と２−アミノプ
ロピオニトリルと参考例IV工程１と同様に反応，処理し
た後、生成物をエタノール中、濃硫酸の存在下、加熱す
ると標題化合物が無色結晶（5.72g）として得られる。
から再結晶） 参考例46 工程１ ２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（2H）−イソキノリノン 参考例III−１で得た化合物（5.0g）と２−アミノプ
ロピオニトリルと参考例IV工程１と同様に反応，処理し
た後、生成物をエタノール中、濃硫酸の存在下、加熱す
ると標題化合物が無色結晶（5.72g）として得られる。
融点 125−126℃（エーテル−ペンタンから再結晶） 工程２ 1,2−ジヒドロ−２−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソ
キノリン−４−カルボキサルデヒド 工程１で得た化合物（3.2g）を用いて参考例IV工程２
と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（2.5
g）として得られる。
ル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソ
キノリン−４−カルボキサルデヒド 工程１で得た化合物（3.2g）を用いて参考例IV工程２
と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（2.5
g）として得られる。
融点 71−72℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル−
ペンタンから再結晶） 工程３ 1,2−ジヒドロ−２−（２−カルボキシエチル）−３−
（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−
４−カルボキサルデヒド 工程２で得た化合物（2.47g）をエタノール中で水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すると標題化合物が無色
結晶（2.07g）として得られる。
ペンタンから再結晶） 工程３ 1,2−ジヒドロ−２−（２−カルボキシエチル）−３−
（４−フルオロフェニル）−１−オキソイソキノリン−
４−カルボキサルデヒド 工程２で得た化合物（2.47g）をエタノール中で水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すると標題化合物が無色
結晶（2.07g）として得られる。
融点 204−205℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） 工程４ 1,2−ジヒドロ−２−［２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−オ
キソイソキノリン−４−カルボキサルデヒド 工程３で得た化合物（1.10g）をテトラヒドロフラン
中でオキザリルクロリドを用いて酸クロリドとし、次い
でジメチルアミンと処理すると標題化合物が無色結晶
（0.98g）として得られる。
から再結晶） 工程４ 1,2−ジヒドロ−２−［２−（N,N−ジメチルカルバモイ
ル）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−オ
キソイソキノリン−４−カルボキサルデヒド 工程３で得た化合物（1.10g）をテトラヒドロフラン
中でオキザリルクロリドを用いて酸クロリドとし、次い
でジメチルアミンと処理すると標題化合物が無色結晶
（0.98g）として得られる。
融点 154−157℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） 工程５ （Ｅ）−３−｛1,2−ジヒドロ−２−［（N,N−ジメチル
カルバモイル）エチル］−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル｝−２−プロペ
ン酸 エチルエステル（化合物46D） 工程４で得た化合物（900mg）を用いて参考例IV工程
３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（84
0mg）として得られる。
から再結晶） 工程５ （Ｅ）−３−｛1,2−ジヒドロ−２−［（N,N−ジメチル
カルバモイル）エチル］−３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル｝−２−プロペ
ン酸 エチルエステル（化合物46D） 工程４で得た化合物（900mg）を用いて参考例IV工程
３と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結晶（84
0mg）として得られる。
融点 96−98℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら再結晶） 参考例49 工程１ ［3S（Ｅ）］−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
（Ｓ）−1,2,2−トリフェニル−２−ヒドロキシエチル
エステル （Ｓ）−２−アセトキシ−1,1,2−トリフェニルエタ
ノール（520mg）の無水テトラヒドロフラン（20ml）懸
濁液にアルゴン雰囲気下、−78℃でリチウムジイソプロ
ピルアミドのヘキサン−テトラヒドロフラン溶液（21.2
％）（2.80ml）をかきまぜながら加える。この混合液を
０℃で30分間かきまぜた後、−90℃に冷却する。この溶
液に化合物16L（437mg）の無水テトラヒドロフラン（5m
l）溶液を10分間を要して加え、同温度で30分間かきま
ぜる。反応液を０℃で冷却した塩化アンモニウム水溶液
に加え、室温で10分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無
色結晶（630mg）として得られる。
ら再結晶） 参考例49 工程１ ［3S（Ｅ）］−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
（Ｓ）−1,2,2−トリフェニル−２−ヒドロキシエチル
エステル （Ｓ）−２−アセトキシ−1,1,2−トリフェニルエタ
ノール（520mg）の無水テトラヒドロフラン（20ml）懸
濁液にアルゴン雰囲気下、−78℃でリチウムジイソプロ
ピルアミドのヘキサン−テトラヒドロフラン溶液（21.2
％）（2.80ml）をかきまぜながら加える。この混合液を
０℃で30分間かきまぜた後、−90℃に冷却する。この溶
液に化合物16L（437mg）の無水テトラヒドロフラン（5m
l）溶液を10分間を要して加え、同温度で30分間かきま
ぜる。反応液を０℃で冷却した塩化アンモニウム水溶液
に加え、室温で10分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標題化合物が無
色結晶（630mg）として得られる。
融点 105℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから
再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.72（3H,t,J＝7.14Hz）,1.4
−1.7（2H,m）,2.23（2H,d−like,J＝5.8Hz）,2.40（1
H,b）,2.85（1H,s）,3.6−3.8（2H,m）,4.30（1H,b）,
5.39（1H,dd,J＝16.0,5.8Hz）,6.09（1H,dd,J＝16.0,1.
2Hz）,6.71（1H,s）,6.95−7.75（22H,m）,8.51（1H,d,
J＝7.2Hz） 元素分析値 C43H38NO5F 計算値 C,77.34;H,5.74;N,2.10 実測値 C,76,90;H,5.90;N,1.91 ▲［α］23 D▼＝−78.5゜（ｃ＝0.995,CH3CN） 工程２ ［3S（Ｅ）］−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−３−ヒドロキシ−４ペンテン酸 メチル
エステル 工程１で得た化合物（1.02g）の無水メタノール（15m
l）溶液に室温でNaOMeのメタノール溶液（4.1モル溶
液）（0.4ml）を加えて15分間かきまぜる。反応液を氷
冷下，酢酸で中和後、酢酸エチルを加え、水，炭酸水素
ナトリウム水，硫酸水素カリウム水および水で順次洗
浄，乾燥（MgSO4）する。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡黄色油状物（625m
g）として得られる。
再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.72（3H,t,J＝7.14Hz）,1.4
−1.7（2H,m）,2.23（2H,d−like,J＝5.8Hz）,2.40（1
H,b）,2.85（1H,s）,3.6−3.8（2H,m）,4.30（1H,b）,
5.39（1H,dd,J＝16.0,5.8Hz）,6.09（1H,dd,J＝16.0,1.
2Hz）,6.71（1H,s）,6.95−7.75（22H,m）,8.51（1H,d,
J＝7.2Hz） 元素分析値 C43H38NO5F 計算値 C,77.34;H,5.74;N,2.10 実測値 C,76,90;H,5.90;N,1.91 ▲［α］23 D▼＝−78.5゜（ｃ＝0.995,CH3CN） 工程２ ［3S（Ｅ）］−５−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−３−ヒドロキシ−４ペンテン酸 メチル
エステル 工程１で得た化合物（1.02g）の無水メタノール（15m
l）溶液に室温でNaOMeのメタノール溶液（4.1モル溶
液）（0.4ml）を加えて15分間かきまぜる。反応液を氷
冷下，酢酸で中和後、酢酸エチルを加え、水，炭酸水素
ナトリウム水，硫酸水素カリウム水および水で順次洗
浄，乾燥（MgSO4）する。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付すと標題化合物が淡黄色油状物（625m
g）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.72（3H,t,J＝7.4Hz）,1.45
−1.65（2H,m）,2.32（2H,d,J＝6.0Hz）,2.91（1H,d,J
＝4.2Hz）,3.60−3.85（2H,m）,3.70（3H,s）,4.47（1
H,m）,5.54（1H,dd,J＝16.0,6.2Hz）,6.24（1H,d,J＝1
6.0Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.52（1H,t,J＝7.6Hz）,
7.66（1H,t,J＝7.0Hz）,7.78（1H,d,J＝7.6Hz）,8.51
（1H,d,J＝7.8Hz） 工程３ ［5S（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプ
テン酸 ｔ−ブチルエステル酢酸ｔ−ブチル（0.81ml）
の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液にアルゴン雰囲
気下、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのヘキサ
ン−テトラヒドロフラン溶液（21.2％）（5.5ml）を加
え、20分間かきまぜる。この溶液に工程２で得た化合物
（581mg）の無水テトラヒドロフラン（3ml）溶液を加え
て、−30℃で30分間かきまぜる。反応液を氷冷下，飽和
塩化アンモニウム水溶液に加え、室温で10分間撹拌後、
酢酸エチルで抽出する。液抽出を炭酸水素ナトリウム
水，硫酸水素カリウム水および水で洗浄し、乾燥（MgSO
4）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に
付すと標題化合物が無色結晶（530mg）として得られ
る。
−1.65（2H,m）,2.32（2H,d,J＝6.0Hz）,2.91（1H,d,J
＝4.2Hz）,3.60−3.85（2H,m）,3.70（3H,s）,4.47（1
H,m）,5.54（1H,dd,J＝16.0,6.2Hz）,6.24（1H,d,J＝1
6.0Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.52（1H,t,J＝7.6Hz）,
7.66（1H,t,J＝7.0Hz）,7.78（1H,d,J＝7.6Hz）,8.51
（1H,d,J＝7.8Hz） 工程３ ［5S（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イソ
キノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプ
テン酸 ｔ−ブチルエステル酢酸ｔ−ブチル（0.81ml）
の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液にアルゴン雰囲
気下、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのヘキサ
ン−テトラヒドロフラン溶液（21.2％）（5.5ml）を加
え、20分間かきまぜる。この溶液に工程２で得た化合物
（581mg）の無水テトラヒドロフラン（3ml）溶液を加え
て、−30℃で30分間かきまぜる。反応液を氷冷下，飽和
塩化アンモニウム水溶液に加え、室温で10分間撹拌後、
酢酸エチルで抽出する。液抽出を炭酸水素ナトリウム
水，硫酸水素カリウム水および水で洗浄し、乾燥（MgSO
4）後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いる
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に
付すと標題化合物が無色結晶（530mg）として得られ
る。
融点 77−79℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル−
ペンタンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.73（3H,t,J＝7.4Hz）,1.47
（9H.s）,2.51（2H,d,J＝５＝5.8Hz）,2.71（1H,d,J＝
4.2Hz）,3.34（2H,s）,3.70−3.80（2H,m）,4.53（1H,
m）,5.51（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.22（1H,dd＝Ｊ＝16,
1.4Hz）,7.10−7.30（4H,m）,7.48−7.80（3H,m）,8.51
（1H,dd,J＝6.8,0.6Hz） 元素分析値 C29H32NO5F 計算値 C,70.57;H,6.53;N,2.84 実測値 C,70.32;H,5.54;N,2.74 実施例１−１ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル トリエチルボランのヘキサン溶液（1M）（0.35ml）を
無水テトラヒドロフラン（4ml）と無水メタノール（1m
l）の混合液にアルゴン雰囲気下、室温で加え25分間か
きまぜる。この溶液を−70℃に冷却し、（Ｅ）−７−
［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテン酸 メチルエステル（参考例１）（160m
g）の無水テトラヒドロフラン（1ml）と無水メタノール
（0.25ml）の混合溶液を加え、−70℃で25分間かきまぜ
た後、水素化ホウ素ナトリウム（16mg）を加え、さらに
同温で１時間かきまぜる。反応液を30％過酸化水素（0.
5ml）と水（1.5ミリ）の混合液に０℃で加え、10分間か
きまぜた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は亜硫酸水
素ナトリウム水および水で順次洗浄後、乾燥（NaSO4）
し溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと
標題化合物が無色結晶（145mg）として得られる。
ペンタンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.73（3H,t,J＝7.4Hz）,1.47
（9H.s）,2.51（2H,d,J＝５＝5.8Hz）,2.71（1H,d,J＝
4.2Hz）,3.34（2H,s）,3.70−3.80（2H,m）,4.53（1H,
m）,5.51（1H,dd,J＝16,6.0Hz）,6.22（1H,dd＝Ｊ＝16,
1.4Hz）,7.10−7.30（4H,m）,7.48−7.80（3H,m）,8.51
（1H,dd,J＝6.8,0.6Hz） 元素分析値 C29H32NO5F 計算値 C,70.57;H,6.53;N,2.84 実測値 C,70.32;H,5.54;N,2.74 実施例１−１ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル トリエチルボランのヘキサン溶液（1M）（0.35ml）を
無水テトラヒドロフラン（4ml）と無水メタノール（1m
l）の混合液にアルゴン雰囲気下、室温で加え25分間か
きまぜる。この溶液を−70℃に冷却し、（Ｅ）−７−
［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−
４−イソキノリニル］−５−ヒドロキシ−３−オキソ−
６−ヘプテン酸 メチルエステル（参考例１）（160m
g）の無水テトラヒドロフラン（1ml）と無水メタノール
（0.25ml）の混合溶液を加え、−70℃で25分間かきまぜ
た後、水素化ホウ素ナトリウム（16mg）を加え、さらに
同温で１時間かきまぜる。反応液を30％過酸化水素（0.
5ml）と水（1.5ミリ）の混合液に０℃で加え、10分間か
きまぜた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液は亜硫酸水
素ナトリウム水および水で順次洗浄後、乾燥（NaSO4）
し溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと
標題化合物が無色結晶（145mg）として得られる。
融点 163−165℃（酢酸エチル−エチルエーテルから再
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.2−1.5（2H,m）,1.45（3H,
d,J＝6.8Hz）,1.59（3H,d,J＝6.8Hz）,2.45（2H,m）,2.
94（1H,d,J＝30Hz）,3.62（1H,d,J＝9Hz）,3.74（3H,
s）,3.80（3H,d,J＝1.6Hz）,3.97（1H,m）,4.11（1H,
m）,4.34（1H,m）,5.51（1H,m）,6.18（1H,d,J＝16H
z）,6.74（2H,m）,7.07（1H,m）,7.45−7.75（3H,m）,
8.49（1H,d,J＝7.4Hz） EI−MS m/z:483（M+） 実施例１−２ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フロオト−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 ナトリウム塩 ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−オキソー−４−イソキノリニル］−3,
5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル
（実施例１−１）（84mg）のメタノール（2.0ml）溶液
に室温でかきまぜながら1N−NaOH（0.165ml）を加え
る。反応液を室温で１時間かきまぜた後、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を濃
縮し、濃縮液を凍結緩衝すると標題化合物が白色粉末
（74mg）として得られる。
結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.2−1.5（2H,m）,1.45（3H,
d,J＝6.8Hz）,1.59（3H,d,J＝6.8Hz）,2.45（2H,m）,2.
94（1H,d,J＝30Hz）,3.62（1H,d,J＝9Hz）,3.74（3H,
s）,3.80（3H,d,J＝1.6Hz）,3.97（1H,m）,4.11（1H,
m）,4.34（1H,m）,5.51（1H,m）,6.18（1H,d,J＝16H
z）,6.74（2H,m）,7.07（1H,m）,7.45−7.75（3H,m）,
8.49（1H,d,J＝7.4Hz） EI−MS m/z:483（M+） 実施例１−２ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フロオト−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 ナトリウム塩 ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−オキソー−４−イソキノリニル］−3,
5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル
（実施例１−１）（84mg）のメタノール（2.0ml）溶液
に室温でかきまぜながら1N−NaOH（0.165ml）を加え
る。反応液を室温で１時間かきまぜた後、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を濃
縮し、濃縮液を凍結緩衝すると標題化合物が白色粉末
（74mg）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:ca1.4（2H,m）,1.39（3H,d,J
＝7Hz）,1.52（3H,d,J＝7Hz）,2.27（2H,m）,3.40,3.63
（each 0.5H,m）,3.85（3H,s）,4.15（1H,m）,4.24（1
H,m）,5.50（1H,m）,6.37,6.31（each 1H,d,J＝16Hz）,
6.87−7.05（2H,m）,7.17（1H,m）,7.60（1H,m）,7.79
（2H,m）,8.28（1H,d,J＝8H） 元素分析値 C26H27NO6FNa・3.5H2O 計算値 C,56.31,H,6.18;N,2.53 実測値 C,56.44;H,5.85;N,2.56 実施例１−３ ［４α,6β（Ｅ）］−６−｛２−（1,2−ジヒドロ−３
−（４−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］
エテニル｝−４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−
（４−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−
3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル
（実施例１−１）（48mg）のメタノール（2ml）溶液に
室温でかきまぜながら1N−NaOH（0.12ml）を加える。反
応液を室温で30分間かきまぜた後、溶媒を留去する。残
留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1N−塩酸
で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、
乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると、［3R※,5S
※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸が無色油状物として得られ
る。この油状物をベンゼン（5ml）とテトラヒドロフラ
ン（1ml）の混合液に溶解し、水分分離器を付けて20分
間加熱還流する。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素
ナトリウム水および水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標
題化合物が無色結晶（10mg）として得られる。
＝7Hz）,1.52（3H,d,J＝7Hz）,2.27（2H,m）,3.40,3.63
（each 0.5H,m）,3.85（3H,s）,4.15（1H,m）,4.24（1
H,m）,5.50（1H,m）,6.37,6.31（each 1H,d,J＝16Hz）,
6.87−7.05（2H,m）,7.17（1H,m）,7.60（1H,m）,7.79
（2H,m）,8.28（1H,d,J＝8H） 元素分析値 C26H27NO6FNa・3.5H2O 計算値 C,56.31,H,6.18;N,2.53 実測値 C,56.44;H,5.85;N,2.56 実施例１−３ ［４α,6β（Ｅ）］−６−｛２−（1,2−ジヒドロ−３
−（４−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］
エテニル｝−４−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−
（４−フロオロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−
メチルエチル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−
3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 メチルエステル
（実施例１−１）（48mg）のメタノール（2ml）溶液に
室温でかきまぜながら1N−NaOH（0.12ml）を加える。反
応液を室温で30分間かきまぜた後、溶媒を留去する。残
留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1N−塩酸
で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液は水洗後、
乾燥（Na2SO4）し溶媒を留去すると、［3R※,5S
※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸が無色油状物として得られ
る。この油状物をベンゼン（5ml）とテトラヒドロフラ
ン（1ml）の混合液に溶解し、水分分離器を付けて20分
間加熱還流する。反応液に酢酸エチルを加え、炭酸水素
ナトリウム水および水で順次洗浄後、乾燥（Na2SO4）し
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付すと標
題化合物が無色結晶（10mg）として得られる。
NMR（200MHz,CDCl3）ppm:ca1.3（2H,m）,1.45（3H,d,J
＝7Hz）,1.57（3H,d,J＝7Hz）,2.65（2H,m）,3.80（3H,
s）,3.96（1H,m）,4.23（1H,m）,5.10（1H,m）,5.58（1
H,m）,6.23（1H,d,J＝16Hz）,6.76（2H,m）,7.06（1H,
m）,7.44−7.76（3H,m）,8.49（1H,d,J＝8Hz） EI−MS m/z:451（M+） 実施例２−１ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸 メチルエステル 参考例２で得た化合物を用いて実施例１−１と同様に
反応，処理すると標題化合物が無色結晶として得られ
る。
＝7Hz）,1.57（3H,d,J＝7Hz）,2.65（2H,m）,3.80（3H,
s）,3.96（1H,m）,4.23（1H,m）,5.10（1H,m）,5.58（1
H,m）,6.23（1H,d,J＝16Hz）,6.76（2H,m）,7.06（1H,
m）,7.44−7.76（3H,m）,8.49（1H,d,J＝8Hz） EI−MS m/z:451（M+） 実施例２−１ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸 メチルエステル 参考例２で得た化合物を用いて実施例１−１と同様に
反応，処理すると標題化合物が無色結晶として得られ
る。
融点 151−152℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.3（2H,m）,1.52（6H,d,J＝7
Hz）,2.45（2H,m）,3.03（1H,b）,3.57（1H,b）,3.74
（3H,s）,4.03（1H,m）,4.1（1H,m）,4.3（1H,m）,5.50
（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.14（1H,d,J＝16Hz）,7.2（4H,
m）,7.50（1H,t−like,J＝7Hz）,7.65（1H,t−like,J＝
7Hz）,7.76（1H,d,J＝8Hz）,8.48（1H,dd,J＝8.18Hz） EI/MS m/z:453（M+） 実施例２−２ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸 ナトリウム塩 実施例２−１で得た化合物を用いて実施例１−２と同
様に反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得ら
れる。
Hz）,2.45（2H,m）,3.03（1H,b）,3.57（1H,b）,3.74
（3H,s）,4.03（1H,m）,4.1（1H,m）,4.3（1H,m）,5.50
（1H,dd,J＝16,6Hz）,6.14（1H,d,J＝16Hz）,7.2（4H,
m）,7.50（1H,t−like,J＝7Hz）,7.65（1H,t−like,J＝
7Hz）,7.76（1H,d,J＝8Hz）,8.48（1H,dd,J＝8.18Hz） EI/MS m/z:453（M+） 実施例２−２ ［3R※,5S※（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１
−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸 ナトリウム塩 実施例２−１で得た化合物を用いて実施例１−２と同
様に反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得ら
れる。
NMR（200MHz,D2O）ppm:1.25−1.68（2H,m）,1.44（6H,
d,J＝7Hz）,2.27（2H,m）,3.54（1H,m）,4.10−4.30（2
H,m）,5.43（1H,dd,J＝16,7Hz）,6.17（1H,d,J＝16H
z）,7.25−7.40（4H,m）,7.51−7.65（1H,m）,7.65−7.
81（2H,m）,8.25（1H,d,J＝8Hz） 実施例３〜48 参考例３〜48で得た化合物を用いて、実施例１−1,1
−２と同様に反応（図６），処理すると、対応する化合
物３〜48−１（エステル），−２（Na塩）が得られる。
それらの物理化学データの一部を表５に示す。Na塩は凍
結乾燥により白色粉末として得られる（融点は未測
定）。
d,J＝7Hz）,2.27（2H,m）,3.54（1H,m）,4.10−4.30（2
H,m）,5.43（1H,dd,J＝16,7Hz）,6.17（1H,d,J＝16H
z）,7.25−7.40（4H,m）,7.51−7.65（1H,m）,7.65−7.
81（2H,m）,8.25（1H,d,J＝8Hz） 実施例３〜48 参考例３〜48で得た化合物を用いて、実施例１−1,1
−２と同様に反応（図６），処理すると、対応する化合
物３〜48−１（エステル），−２（Na塩）が得られる。
それらの物理化学データの一部を表５に示す。Na塩は凍
結乾燥により白色粉末として得られる（融点は未測
定）。
化合物３−46のＡ環は を示し、化合物48,48のＡ環は を示す。
実施例49−１ ［3R,5S（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フ
ロオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イ
ソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ｔブチルエステル参考例49で得た化合物を用いて実施
例１−１と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結
晶として得られる。
ロオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−４−イ
ソキノリニル］−3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ｔブチルエステル参考例49で得た化合物を用いて実施
例１−１と同様に反応，処理すると標題化合物が無色結
晶として得られる。
融点 117−119℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
ペンタンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.72（3H,t,J＝7.4Hz）,1.2−
1.7（2H,m）,1.48（9H,s）,2.35（2H,d like,J＝6Hz）,
3.28（1H,s）,3.70−3.85（2H,m）,3.71（1H,s）,4.09
（1H,b）,4.34（1H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,6.4Hz）,6.
20（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.48−
7.90（3H,m）,8.52（1H,dd,J＝7.4,1.6Hz） 元素分析値 C29H34NO5F 計算値 C,70.28;H,6.91;N,2.83 実測値 C,69.99;H,6.87;N,2.64 ▲［α］23 D▼＋20.4゜（ｃ＝1.045,CH3CN） 実施例49−２ ［3R,5S（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−イソキ
ノリニル］−3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 ナ
トリウム塩 実施例49で得た化合物を用いて実施例１−２と同様に
反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得られ
る。
ペンタンから再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.72（3H,t,J＝7.4Hz）,1.2−
1.7（2H,m）,1.48（9H,s）,2.35（2H,d like,J＝6Hz）,
3.28（1H,s）,3.70−3.85（2H,m）,3.71（1H,s）,4.09
（1H,b）,4.34（1H,b）,5.50（1H,dd,J＝16,6.4Hz）,6.
20（1H,dd,J＝16,1.4Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.48−
7.90（3H,m）,8.52（1H,dd,J＝7.4,1.6Hz） 元素分析値 C29H34NO5F 計算値 C,70.28;H,6.91;N,2.83 実測値 C,69.99;H,6.87;N,2.64 ▲［α］23 D▼＋20.4゜（ｃ＝1.045,CH3CN） 実施例49−２ ［3R,5S（Ｅ）］−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フ
ルオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ−イソキ
ノリニル］−3,5−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 ナ
トリウム塩 実施例49で得た化合物を用いて実施例１−２と同様に
反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得られ
る。
本品のNMRスペクトルは実施例16−２で得た化合物の
それと合致した。
それと合致した。
実施例49−３ ［4R,6S（Ｅ）］−６−｛２−［1,2−ジヒドロ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ
−４−イソキノリニル］エステル｝−４−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン 実施例49で得た化合物（245mg）のエタノール（5ml）
溶液に1N−NaOH（1ml）を加えて室温で15時間かきまぜ
る。反応液に水を加えて、エーテルで洗浄後、水層を2N
−HClを用いて酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去する
と、実施例49−２のカルボン酸が無色油状物として得ら
れる。この化合物をジクロロメタン（5ml）に溶解し、
氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（104mg）を加えて、室温で
1.5時間かきまぜる。反応液に酢酸エチルを加え、水
洗，乾燥（MgSO4）液、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付すと標題化合物が無色結晶（125mg）
として得られる。
（４−フルオロフェニル）−２−プロピル−１−オキソ
−４−イソキノリニル］エステル｝−４−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン 実施例49で得た化合物（245mg）のエタノール（5ml）
溶液に1N−NaOH（1ml）を加えて室温で15時間かきまぜ
る。反応液に水を加えて、エーテルで洗浄後、水層を2N
−HClを用いて酸性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後、溶媒を留去する
と、実施例49−２のカルボン酸が無色油状物として得ら
れる。この化合物をジクロロメタン（5ml）に溶解し、
氷冷下１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（104mg）を加えて、室温で
1.5時間かきまぜる。反応液に酢酸エチルを加え、水
洗，乾燥（MgSO4）液、溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン）に付すと標題化合物が無色結晶（125mg）
として得られる。
融点 158−159℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.73（3H,t,J＝7.2Hz）,1.45
−1.85（2H,m）,2.03（1H,d,J＝3.0Hz）,2.65（2H,dd l
ike,J＝6.8,4.6Hz）,3.65−3.85（2H,m）,4.27（1H,
m）,5.12（1H,m）,5.55（1H,dd,J＝16,6.4Hz）,6.28（1
H,d,J＝16Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.50−7.85（3H,
m）,8.52（1H,d,J＝7.4Hz） 元素分析値 C25H24NO4F 計算値 C,71.24;H,5.74;N,3.32 実測値 C,71.11;H,5.82;N,3.16 ▲［α］23 D▼＋51.2゜（ｃ＝1.04,CH3CN） 実施例50−１ （3R※,5R※）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸 メチルエステル 実施例１−１で得られた化合物（55mg）のメタノール
（10ml）溶液にトリエチルアミン（５γ）と10％パラジ
ウム炭素（50％含水）（30mg）を加えて、水素雰囲気下
室温で2.5時間かきまぜる。触媒をろ別し、メタノール
で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去すると標
題化合物が無色結晶（35mg）として得られる。
から再結晶） NMR（200MHz,CDCl3）ppm:0.73（3H,t,J＝7.2Hz）,1.45
−1.85（2H,m）,2.03（1H,d,J＝3.0Hz）,2.65（2H,dd l
ike,J＝6.8,4.6Hz）,3.65−3.85（2H,m）,4.27（1H,
m）,5.12（1H,m）,5.55（1H,dd,J＝16,6.4Hz）,6.28（1
H,d,J＝16Hz）,7.10−7.35（4H,m）,7.50−7.85（3H,
m）,8.52（1H,d,J＝7.4Hz） 元素分析値 C25H24NO4F 計算値 C,71.24;H,5.74;N,3.32 実測値 C,71.11;H,5.82;N,3.16 ▲［α］23 D▼＋51.2゜（ｃ＝1.04,CH3CN） 実施例50−１ （3R※,5R※）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸 メチルエステル 実施例１−１で得られた化合物（55mg）のメタノール
（10ml）溶液にトリエチルアミン（５γ）と10％パラジ
ウム炭素（50％含水）（30mg）を加えて、水素雰囲気下
室温で2.5時間かきまぜる。触媒をろ別し、メタノール
で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去すると標
題化合物が無色結晶（35mg）として得られる。
融点 138−140℃ NMR（200MHz,CDCl3）ppm:1.3−1.7（4H,m）,1.44（3H,
d,J＝7Hz）,1.57（3H,d,J＝7Hz）,2.44（2H,m）,2.1−
2.6（2H,m）,3.1（1H,m）,3.3（1H,m）,3.65（1H,m）,
3.79（3H,s）,3.89（1H,m）,4.2（1H,m）,6.8（2H,m）,
7.13（1H,m）,7.48（1H,m）,7.7（2H,m）,8.51（1H,
d）,J＝9Hz） EI−MS m/z:485（M+） 実施例50−２ （3R※,5R※）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸 ナトリウム塩 実施例50−１で得た化合物を用いて、実施例１−２と
同様に反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得
られる。
d,J＝7Hz）,1.57（3H,d,J＝7Hz）,2.44（2H,m）,2.1−
2.6（2H,m）,3.1（1H,m）,3.3（1H,m）,3.65（1H,m）,
3.79（3H,s）,3.89（1H,m）,4.2（1H,m）,6.8（2H,m）,
7.13（1H,m）,7.48（1H,m）,7.7（2H,m）,8.51（1H,
d）,J＝9Hz） EI−MS m/z:485（M+） 実施例50−２ （3R※,5R※）−７−［1,2−ジヒドロ−３−（４−フル
オロ−２−メトキシフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−１−オキソ−４−イソキノリニル］−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸 ナトリウム塩 実施例50−１で得た化合物を用いて、実施例１−２と
同様に反応，処理すると標題化合物が白色粉末として得
られる。
NMR（200MHz,D2O）ppm:1.2−1.6（4H,m）,1.38（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,2.3（2H,m）,2.5（2
H,m）,3.7（1H,m）,3.84（3H,s）,3.89（1H,m）,4.13
（1H,m）,7.04（2H,m）,7.27（1H,m）,7.63（1H,m）,7.
84（2H,m）,8.33（1H,d,J＝8.2Hz） SI−MS m/z:516（M+＋Na）,493（M+）
＝6.4Hz）,1.50（3H,d,J＝6.4Hz）,2.3（2H,m）,2.5（2
H,m）,3.7（1H,m）,3.84（3H,s）,3.89（1H,m）,4.13
（1H,m）,7.04（2H,m）,7.27（1H,m）,7.63（1H,m）,7.
84（2H,m）,8.33（1H,d,J＝8.2Hz） SI−MS m/z:516（M+＋Na）,493（M+）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−112967（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−165562（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−132547（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−45337（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−242570（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 217/24 C07D 405/06 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 ［式中、Ｘは−CH2−CH2−または−CH＝CH−を、 Ｙは を、Ｚは酸素または硫黄原子を、R1,R2はそれぞれ独立
して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基また
は複素環基を、Ａ環は置換基を有していてもよい六員同
素環を表わす。］で表わされる４位置換イソキノロン誘
導体、そのエステルまたは塩。 - 【請求項２】一般式 ［式中、Ｒはエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、X,Z,R1,R2およびＡ環は請求項（１）記載と同意
義を示す。］で表わされる化合物またはその塩を還元反
応に付し、所望により環化反応に付すことを特徴とする
一般式 ［式中、X,Y,Z,R1,R2およびＡ環は請求項（１）記載と
同意義を示す。］、そのエステルまたは塩の製造方。 - 【請求項３】請求項（１）記載の４位置換イソキノロン
誘導体、そのエステルまたは塩を含有してなるコレステ
ロール生合成阻害剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28060289 | 1989-10-27 | ||
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