JPS5890557A - 新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本尭明は新規な化合物、その製法ならびＫそれらを含有
する組成物に関する。

本発明によれば、式Ｉ を有する化合物およびその薬学的に費容しうる塩、エス
テルおよびアミドが提供される。こζで上式中％　’ｌ
、Ｒ１、”５％　Ｒ４，ＲｓおよびＲ−ｐは同一または
異慶りてそれぞれ水素、ヒドロキシ、ｃｌ〜Ｃ−−アル
キル、０１％Ｃ，−アルコキシ、７２ノ、Ｃ１〜Ｃ０−
アシル、Ｃ■〜Ｃ・−アジルア電ノ、ｃ愈〜Ｃ６−アル
ケニル、ハロゲン、ｔたはフェニル置換Ｃよ〜Ｃ６−ア
ルコキシであり、Ｘは場合によりヒドロキシ基によって
置換されていてもよ一１〜１０個の炭素原子を含有する
炭化水素鎖であり、人は−Ｑ−ＣＯＯＨであってこ″こ
でｑは存在しないかまたは６個を含めて６個までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン、アルケ
ニレンｔｔけアルケニレン基であり、馬およびＲｏは同
一または異なりてそれぞれ水素または０１〜Ｃ６−アル
キルであろかあるいはまた馬とＲｏとが一緒になって単
結合を構成し、Ｄ、ＹおよびＺは同一または馬なりてそ
れぞれ砿黄、酸素または−ＮＲ１゜−を表わしセしてＲ
□。は水素または０１〜Ｃ１−アルキルであるが但し、 １）Ｄ％２およびＹがすべて峻素である場合は凡および
Ｒ９は一緒になって単結合を構成することはなく、 Ｉ）Ｄが酸素である場合はＲ８とＲ９は一緒になって単
結合を構成し、Ｘは（ＣＨＩ　）ｅであり１人は−ＣＯ
ＯＨであ夛、Ｙおよび２の一方は硫黄であってもう一方
は酸素であり、そして８１％　ＲＩ、”ｌｌ５Ｒ４、−
およびシの少くと４１（１は水素以外のものである ものとする。

Ｒユ、Ｒ８、−１Ｒ４、−およびＲ９の１個またはそれ
以上がアルキルまたはアルコキシである場合、１〜４個
の炭素原子を有するものが好ましくセして直鎖状アルキ
ルまたはアルコキシ基が望ましい、具体的な好ましいア
ルキル基はメチル。

エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルでありそして好まし
いアルコキシ基はこれらに相当するアルコキシ、特にメ
トキシおよびエトキシである。

ベンジルオキシが特に好ましいフェニル置換アルコキシ
基である。

人と九の少くと屯１個およびこれと独立して”！、％、
　ＲａおよびＲ９の少くとも１側がアルキル基であるの
が好ましい。

８１％　Ｒ１，Ｒａｓ　Ｒ４、Ｒ６およびＲｙの１個ま
たはそれ以上がアシルまたはアジルア電）である場合。

アシル部分は特に２〜４個の炭素原子を有するアルカノ
イル部分であるのが望ましい。アセチルおよびアセチル
アオノが特に好ｔＬい。

Ｒ１，Ｒ愈、−およびＦ、の少くとも１個がアシルであ
るのが望ましい。

Ｒ工、Ｒ３、島およびＲ９の少くとも１個がヒドロキシ
＋あるのが望ましい。

Ｒ１，Ｒ露、Ｒｓ、−１＆およびＲ９の１個またはそれ
以上がアルケニルである場合、２〜４個の炭素原子を有
するものが好ましくそして特にビニルまたはアリルが好
ましい。

Ｒユ、八、ＲＪＩ、穐、＆およびＲ７の１個またはそれ
以上がハロゲンである場合、塩素、臭素または沃素が好
ましくそして特に塩素および臭素が好ましい。

−と−の少くとも１個が水素であるのが好ましい。

Ｒ４はそれが水素以外である場合は８−位忙あるのが好
ましい。

Ｒ，はそれが水素以外である場合は６−位にあるのが好
ましい。

基ＸＦｉＳ〜７個の炭素原子を有するのが好壇しく、そ
して直鎖状またば分枝鎖状でありうる。

これは場合によりヒドロキシ基によって置換されていて
もよい直鎖状アルキレン基が好ましい。

Ｘがとりうる好ましい基の異体的な例は１．３−トリメ
チレン、２−ヒドロキシ−１，３−）ジメチレン、およ
び１．Ｓ−−：ンタメチレンである。

Ｙおよび２はいずれも酸素であるのが好オしい。

基Ｑは存在しないかオたは２〜４個の炭素原子を有する
アルキレンまたはアルケニレンが好ましくそして直鎖基
例えばエチレン、１．２−ジメチレンまたは１，３−　
）ジメチレンが望ましい。

Ｒ−と為とが一緒になって単結合を構成するかまたはい
ずれも水素であるのが好ましい。

−Ｚ−Ｘ−Ｙ−鎖が二環系に対して６−位または７−位
（特に７−位）において結合する式■の化合物が好まし
い。

Ｒ１が水素または２〜４個の炭素原子を有するアルカノ
イルであり、Ｒ，が水素、アミノ重たはヒドロキシであ
夛、＆、　Ｒ４およびＲ，がそれぞれ水素壇たは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、馬が水素または
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘが場合
によりヒドロキシ基によって置〜換されていてもよい５
〜７個の炭素原子を有する直鎖状アルキレンであり、Ｙ
および２の両方共酸素であシ、そしてＱが存在しないか
または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状アルキレンま
たはアルケニレン基である化合物、およびその薬学的に
受容しうみ塩が特に好まし−。

Ｒ１がＹＫ関七て４−位にあ夛そして水素または２〜４
（８１の炭素原子を有するアルカノイルであシ、島がＹ
Ｋ関して３−位に番シそして水素。

アず）またはヒドロキシであり、−がＹＫ関して２−位
にありそして水素、５１〜４個の炭素原子を有するアル
キルまたは２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルで
あり、−が８−位に６りそして水素または１〜４個の炭
素原子を有するアルキルであり、＆が６−位に＃Ｉｂそ
して水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、シがＹに関して６−位にあ）そして水素または１
〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、２が７−位
にあ）セして酸素であシ、Ｙが酸素であり、Ｘが場合に
よジヒドロキシ基によって置換されていてもよい３〜５
個の炭素原子を有する直鎖、状アルキレンでありそして
ｑが２〜４個の炭素原子を有する直鎖状アルキレンまた
はアルケニレンである化合物およびその薬学的に受容し
うる塩が特に好ましい。

式！の化合物の薬学的に受容しうる塩にはアルカリ金属
塩およびアルカリ土類金属塩、例えばカリウム、リチウ
ムおよびカルシウム塩、および特にはナトリウム塩が包
含される。有機塩基、例えば場合によ抄ヒドロキシ置換
されていてもよいアルキルアギン（例えばメチルアミン
およびエチルアさン）、および９素および酸素両原子を
含有する塩基、具体的にはアルカノイルアンン例えばト
リーおよびジ−エタノ−ルア建ン、ヒドロキシアルキル
アルキルア２ン例えばトリ（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、５員または６員の１素含有複素環例えばモルホ
リン、Ｎ−アルキルア建ノ置換された糟例えばＮ−メチ
ルグル力ずン、およびアオノ酸例えばリジン、オルニチ
ンまたはアルギニンとの塩も包含される。

本発明の範囲内のエステルには特に１〜６個の炭素原子
を有するアルキルエステル例えばメチルおよびエチルエ
ステルが包含される。

アミドは例えば未曾換であるかまたはモノー重たはジー
（Ｃｚ〜Ｃ，）−アルキルアずドまたはフェニルアｔ　
ｈｅでありうる。

好ましい本発明化合物の例をあげれば７−〔３−（４−
アセチル−５−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ’
）−−１０ピルオー會シ〕−１−二　。

チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プ四ピルキ
ノリン−２−カルボン酸および７−〔５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−プロ
ポキシツー４−オキソ−８−プ四ピル−４Ｈ−１−ベン
ゾチアピラン−２−プロパン酸である。

本発ＩＰＩＫよれば、以下のことからなる式！Ｏ化合物
またはその薬学的に受容しうる塩、エステルまたはアｔ
ｙの製法も提供される。すなわち （ａ）′式■ （式中Ｒ１、Ｉ’ｌａ、Ｒａ、ＦイＲＪ、シ、’１１．
”ｌ、ｘ％　Ｙ％２およびＤは前記定義のとおシであ如
、Ｔ１は前記定義の基Ｑを表わし、セしてり、Ｆｉカル
ボキシル基に加水分解されうる基を表わす）を有する化
合物の選択的加水分解によシ式Ｉを有する遊離のカルボ
ン酸を調製するか。

（ｂ）　　式Ｍ（式中Ｔ１はＴを表わし、Ｄｌは一〇Ｈ
ＯでありそしてＦＬｚ、に、Ｒａ、”４、島、Ｒｑ、Ｒ
Ｉ％　”＊ｓ　ＸｓＹ、ＺおよびＤは前記定義のとおり
である）を有する化合物を （１）式ＨＯＯＣ−ＣＨ＝Ｐ　（Ｒ）ａ　ｔたは式ＨＯ
ＯＣ−Ｃ’Ｈ，−Ｐ（＝ｏ　）　（ＯＲ）ＩＩ　（ここ
でＲはフェニルであるか壕九は１〜６個の炭素原子を有
するアルキルである）を有する化合物、またはそのいず
れかのエステルあるいは塩とかまたは （１１マロン酸またはそのエステルと 反応させ、そして生成物を選択的に加水分解しセして脱
カルボキシル化することによシ式！（式中Ａ　ＦｉＴ−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏｏ！（テアリ、ｅｆ−７”ｆ’ハ′　
存在しないかまたは直鎖状あるいは分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６
−アルキレンを表わす）を有する化金物の遊離カルボン
酸またはエステルを調製するか、（Ｃ）　　式ｉｒ（式
中Ｔｌは６個を含めて６個までの炭素原子を含有する直
鎖状または分校鎖状アルケニレンあるいはアルキニレン
基を表わしｓ　Ｄｌはカルボキシ基またはそのエステル
、アミドあるいは塩であり、そしてＲ１，Ｒ愈、馬、Ｒ
ａ、Ｒ５、〜、Ｒ，、Ｒ，、Ｄ％Ｘ、Ｙおよび２は前記
定義のとおシである）を有する化合物を選択的に還元す
ることＫより式！（式中Ｑは２〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表わす）を有す
る化合物を調製するか、 （ａｔ　　弐■〔式中Ｔ１はすぐ次に掲げるＴ、基を表
わし、Ｄｌけ−ｃｏ−ｃ（ｃｏｏＨ”）ｚｐ（ｐｌｓ　
（ここでＲは前記定義のとおりである）ｔたはそのエス
テルでありそしてＲ１、八、ｋ、Ｒ４Ｓ　Ｒ８，Ｒｑ、
Ｒ，、ｌ’ｌ、、　Ｄ。

Ｘ、Ｙおよび２は前記定義のとおりである〕を有する化
合物を高められた温度に加熱することＫより式！〔式中
Ａ　＃ｉ’Ｉ’、−Ｃｅ−Ｃ−ＣＯＯＨ（こζでＴ思は
存在しないかまたは４個を含めて４個までの炭素原子を
含有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基である）を
表わす〕を有する化合物を調製するか。

（ｅ）　　式璽（式中Ｔ工は存在せずそしてり、は−ｃ
（ｏｓｏ烏＊ｌ）＝ｓｃ（ｃｏｏＲ）ｍを表わし、ここ
でＲは前記定義のとおりでありそしてＡユはＣ１〜Ｃ，
−アリール部分を衰わす）を有する化合物に塩基を作用
させることＫより弐Ｉ（式中ｑは−ｃｍｃ−である）を
有する化合物の塩を調製すゐか、（ｆｌ　　式Ｉを有す
る化合物またはその：１１轟な誘導体を塩形成、エステ
ル化またはアミド化することＫよりｊｔの化合物の薬学
的に受容しうる塩、エステルを九はアミドを調製するか
、 （ｇ）　　式ＸＸ を有する化合物ｔたはその塩、ニスｔ＃あるい社ア電ド
を式ＸＸＴ を有する化合物と反応させる（ここで上式ＸＸおよびＸ
ＸＩ中、Ｒ□、Ｒ３、−１−１Ｒ８、〜、Ｒ１，１％４
Ｄ、　Ｚ、Ｙおよび人は前記定義のとおりでＳａ、セし
てＬおよびＭは （１）水素または反応性金属および （１）　　離脱基を担持する１〜１０個の炭素原子を有
する炭化水素ａｔたはエポキシド基の一対を表わす）か
または （ｈｌ　　式ＸＸＸ 〔式中Ｄ％Ｒ１％　Ｒａ、Ｆｌａ、Ｒ４，”ａｑ　Ｒｑ
ｓ　Ｚ、　ＸおよびＹは前記定義のとおりであシ、ｘｌ
は一００ＧＥＲｓＱ）Ｑ”Ｃ０ｆＥ（ここでＱおよびＲ
９は前記定義のとおシである）でありそしてＹｌは水素
ま九は置換されうる保鏝基である〕を有する化合物ま九
はその塩、エステルあるいはアンドを環化させることに
よ如式−１（式中−およびＲｏ＃ｉ−緒になって単結合
を構成する）を有する化合物を調製するか。

（１）丈すＩ （式中Ｒ１％Ｒｍ、　Ｒｓ、Ｒａ、−１Ｒ９、−１Ｒ９
１人、Ｄ。

Ｚ、ＸおよびＹは前記定義のとお夛である）を有する化
合物またはそのエステルまたはエステル類を環化させる
ことによシ式！を有する化金物またはそのエステルを調
製するか、 ム）式！（式中式およびＲ−は−緒Ｋｅつて単結合を構
成する）を有する和尚する化合物を選択的に水素添加す
ることＫより式！（式中式およびＲｅＦ！いずれも水素
である）を有する化金物を調製するか、または （ｋｌ　　式ｘｘｘｔｒ 〔式中Ａ％　Ｄ％　”１４　Ｒａ、に−＠氏、Ｒ３、Ｒ
９，４、Ｒ−１Ｘ、ＹおよびｚＦｉ前記定義のとおりで
あるが。

但し、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ３ｔたはＲ７の隣接する１対が−
ＣＯＣ（Ｒｘｚ　）冨Ｃ（Ｇ）−０−（ここでＲ工１は
アル中ルであシそしてＧＦｉアルキル、フェニルまたは
カルボキシを表わす）基を表わす場合を除く〕を有する
和尚する化合物を選択的に開環させることにより式！（
式中Ｒ１＊ＲＪ％−および杏のうちの隣接する１対がヒ
トｑキシおよびＣ１〜Ｃ６−アルカッイルを表わす）を
有する化合物を調製することからなる方法が提供される
。

方法（ａ））においては基Ｄ工は例えば（Ｃ工〜Ｃ３゜
）−アルコキシカルボニル基、カルボキサオド基。

モノ−またＦｉレジ−Ｃｚ〜Ｃ０゜）−アルキルカルボ
キサミド基壇たけＮ−フェニルカルボキサミド基であシ
うる。加水分第は慣用の方法例えば酸性またはアルカリ
性条件下に実施されうる０反応は好都合ＫＦｉ適当な水
性溶媒例えば水性低級アルカノール中で約２０〜１２０
℃の温度において実施されうる。

方法（ｂ）（１）　においては反応は非求核性塩基例え
ば水素化ナトリウムまたはメチルリチウムの存在下に実
施されうる。反応は反応条件下に不活性である溶媒例え
ばインゼン、ジメチルホルムアＺドまたはジメトキシエ
タン中でＩＩ施されうる。反応は約１５〜１５０℃の温
度にか−で実施されうる。

方法（ｂｌ（１）においては反応は塩基性触媒の存在下
および溶媒（これは溶媒が塩基性である場合は触媒とし
ても作用しうる）例えばピリジンまたは四塩化チタン中
で実施されうる。反応は好ましくは約６０〜１２０℃の
温度で実施される。

方法（ｃ）　においては還元はかかる化合物に慣用の選
択的還元方法１例えば適当な溶媒（例えばエタノールま
たは酢酸）中太気圧下および木炭上のパラジウム触媒ま
たは硫酸バリウム上のパラジウム触媒（Ｌｉｎｄｌａｒ
触媒）を用いて室温で接触水素添加することにより実施
されうる。

゛方法（ｄ）の反応は約２００〜５００℃の温度で実施
されうる。この反応は好ましくは式■の化合物を単に加
熱することＫよシ奥施される。人、は例えばフェニルま
一九はｐ−）ルエンスルホニルであシうる。

方法（・）の反応は好都合には逼轟な溶媒媒体例えば水
中でアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまた
はカリウムを用いて遂行される。

方法（ｆ）　においては塩は式Ｉの化合物、そのエステ
ルまたはアＺド、または他の塩を適当な塩基例えばアル
カリ金属塩または適当な塩と置換的方法により処理する
ことにより調製されつる。

エステルは式■の化金物、ま禿はそのアずドまたは塩、
あるいは他のエステルを酸例えば硫酸の存在下に適当な
アルコール例えばＣ１〜Ｃ，−アルカノール（例えばエ
タノールまたはメタノール）と処理することによシ調製
されうる。式ｌの化合物の塩は適当な溶媒例えばジメチ
ルホルムアイド中約２０〜４０℃で適当なアルキルハラ
イド例えば沃化エチルまたは臭化メチルと反応させるこ
とによりｃｌ〜０６−アルキルエステルに変換されつる
。

アイドは式■の化合物のエステル、例えばｐ−ニトロフ
ェニルエステルをａｗｅアＺン例工ばアンモニア、メチ
ルアミンまたけアニリンと処理することにより調製され
うる。式■を有する化金物のカルボキシ基の誘導体例え
ば酸ハロゲン化物（例えばクロライド）、酸無水物、混
合酸無水物（例えばトリフルオロスルホニル）は適当な
塩基例えばトリエチルアｉンｔたはピリジンの存在下に
適当な溶媒例えばクロ胃ホルムまたはジオキサｙ中で周
囲温度において適当なアンンと反応されつる。

方法（ｇ）　Ｋおける式Ｘｘの化合物と式ＸＸＩの化合
、物との間の反応において、ＬｔたはＶが反応性金属で
ある場合、その金属は例えばアルカリ金ＩＩ（例えばナ
トリウム）であるかまたはその他の反応性金属例えばタ
リウムでありうる。Ｌまたはνが離脱性基を有する膨化
水素鎖である場合、離脱性基は例えばハロゲン原子（例
えば臭素）ｔたはスルホネート基（例えばメチルスルホ
ネートまたＦｉｐ−トルエンスルホネート基）であシう
る。ＬｔたＦｉＭがハロゲン原子を有する炭化水素鎖で
ある場合には、反応は反応条件下に不活性である溶媒例
えばアセトンの存在下および酸受容体例えば炭酸カリウ
ム０存在下に実施されうる。反応は壇た無水条件下およ
び適当な触媒例オばに工の存在下に実施されるのも好ま
しい。ＬまたはＭがエポキシドを有する炭化水素基であ
る場合、反応は高められ大温度において反応条件下に不
活性である溶媒例えばリオキサン★たはジメチルホル五
アイド中で適当な触媒例えばトリメチルベンジルアンモ
ニウム水酸化物の存在下に実施されうる。あるいはｔた
。

ブ 反応は高められた温度で、第３フル１−ル例えは第３ブ
タノールまたＦｉｌ、１−ジメチルプ、Ａンー１−オー
ル中アルコールのカリウム塩ｏ存在下Ｋかｔたは適当な
溶媒例えばエタノールのようなアルカノール中アルカリ
金属水酸化物の存在下Ｋｌ！施されうる。

方法（ｈｌの環化は酸を甲いて好都合に行われうる。こ
の反応は適当な溶媒例えばメタノールのようなアルカノ
ール中における式Ｘｘｘの化合物の溶液を加熱し、そし
て適当な酸を添加するととＫより遂行されうる。酸がハ
ロゲン化水素看特に塩酸であり、そしてガス状ハロゲン
化水素を溶液中に通すことＫよシ反応を遂行するのが望
ましい。Ｙｌがとりうる置換しうる保瞳基にはアルキル
、シリルまたはフェニルアルキル例工ばベンジルが包含
される。

方法（１）においては反応は好ましくは不活性気体例え
ば窒素気流下に約２００〜３００”ＣＫ加熱するととＫ
よるかまたは周囲温度ないし１２０ｔで強酸例えば硫酸
または燐酸により与えられる脱水的環境を用いることに
よａＳ施されうる。

方法（ｊ）においては水素添加は常法により不活性溶媒
例えばメタノール中で適当な触媒例えばラネーニッケル
または炭素支持体上のパラジウム上で約０〜５０℃の温
度において実施される。

方法（ｋ）においては開環は水性酸を用いて実施されう
る。［７かしながら適当な溶媒例えば水、エタノ−ｙま
たはジオキサン巾約２０〜１２０℃の温度で例えば求核
性塩基例えば水酸化す）　ＩＪウムを用いる塩基性加水
分解条件が好ましい。

式！の化合物およびその中間体は常法によりそれらの反
応混合物から回収されうる。

方法（ａ）、　（Ｃ１および（ｆｌのための式■の出発
物質は方法（ｂｌ　、　（ｄ）　、（ｅｌまたは０）と
同様の適当な方法によるか、または相当する式■の化合
物を置換例えばエステル化することによ〉調製されうる
。

方法（ｂ）のための式■の出発物質は既知化合物である
かまたは既知化合物から方法（ｇ）と同様の適当な方法
を用いて調製されうる。

方法（ｄｔのための式■の出発物質は式■（式中Ｂ１、
Ｒ，、Ｒｓ、Ｒ４、Ｂ６、Ｒ’ｙ、Ｒ８％　Ｒ９％　Ｄ
、Ｚ。

ＸおよびＹは前記定義のとおりであ抄、そしてＨａｔは
ハロゲン例えば塩素または臭素である）を有する化合物
を式ＨＯＯＣ−ＣＨ＝Ｐ（Ｒ”＞ｓを有する化合物また
はそのエステルと反応させることＫより調製されうるー
。

方法（・）の、ための式■の出発物質は式ｌの化合物を
マロン酸ジアルキルの陰イオンと反応させ、そして得ら
れる生成物をアレーンスルホン酸無水物例えばトルエン
スルホン酸と加熱することＫより調製されうる。

式ＸＸおよび成用の化合物は既知化合物から前記と同様
の方法を用いて調製されうる。

式ＸＸＸの化合物は式ｘｘｘ　（式中ｘ１はＲ，ＣＩ（
、Ｃ０である）Ｋ相当する化合物を適嶋な塩基および不
活性溶媒の存在下に化合物Ｈｏｏｃｑｃｏｇ　（ここで
Ｅは陰イオン性の離脱基倒えはハ冨ゲンまたはアルコキ
シである）またはそのエステルと反応させ、次に方法（
ｈ）　記載の方法と同様の方法で環化させることＫよシ
調製されつる。塩基は例えば水素化ナトリウムであり、
そして適当な溶媒にＦｉジオキサンおよびジメチルホル
ムアンドが包含される。Ｇと人が同一である場合１丈Ｘ
ＸＩｍの化合物は相当する弐ＸＸＸ　（式中ｘ、Ｉｄ、
　ｕ、ｃＴＫ、ｃ。

でありそしてＲ１，Ｒ１、Ｐｇおよび馬の隣接する１対
はすぐ前に記載されるようにヒトー命シおよびＣ１〜Ｃ
６−アルカノイルである）の化合物を反応させることに
よ抄調製されうる。

式ｘＸｍの化合物はまた既知の化合物から方法（ｇｌの
記載と同様の方法によっても調製−されうる。

他の出発物質は既知の化合物からそれ自体既知の慣用の
技術を用いて調製されうる。

Ｒ１％　Ｒ，およびＸのうちのいくつかけ前記反応条件
により影響を受けうる。それゆえ必要かまたはＷｔＬい
場合には、反応は試薬の保−された誘導体を用いて実施
されうる。

前記した方法は式Ｉの化合物またはその誘導体を生成し
うる。かくして調製され光任愈の誘導体を処理して遊離
の式Ｉの化合物を放出させるか、または１つの誘導体を
他の誘導体に変換することも本発明の範囲に包含される
。

Ｑがアルケニレン基である式Ｉの化合物はシスｉ九はト
ランス＾性体として存在しうる。

１個またはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合はそ
の化合物は光学活性異性体ま九はラセζ体またはその他
の混合物として存在しうる。

光学活性化合物は常法により分割されうる。

式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容しつる誘導体
＃ｉ薬堤学的性質ｆ賽する。特に、これらはＡｕｇｌ１
ｔｏｉｎ氏らのｒＮａｔｕｒ＠Ｎ＠Ｗ　Ｂｉｏｌｏ１ｇ
ｙＪ填２４５＄第２１５頁（１９７！Ｓ年）Ｋ記載され
る試験におけるそれらの活性により示されるように、過
敏症の反応性の遅い物質（ｓ′Ｒｓ−Ａ）ｔたはその病
理学的な作用に対する拮抗体である。

すなわち本化合物は８Ｒ８−Ａが因子である障害、例え
ば皮膚病、千草熱および閉鎖性気道疾患例えば喘息、気
管支炎および気管支漏の治療において使用しうる。

前記した使用においては、投薬される量は。

もちろん、使用される化合物、投与様式および所望され
る治療に関係する。しかしながら、動物の体重１にｇ当
り約α０５〜約１０１９の１日量を、好ましくｉｉ１日
２〜４回に分けてまたは徐放性形樟において投与した場
合に一般に満足しうる結果が得られる。比較的大きい哺
乳動物にけ。

総１日量は約１ｗＩｇ−約７００１ｑでありそして投与
に適した投薬形態は固体状を喪は液体状薬学的担体また
は希釈剤と混合した約１２岬〜約３５０■の化合物を含
有する６本化合物は治療される予定の障害の発作前また
は発作中に投与されうる。

式■の化合物および薬学的に受容しうるその誘導体は同
様の既知化合物に比較してより活性で、より安定で、よ
り選択的で、より毒性が少なくまたはある種の薬理学的
標準形１１において試験し九場合副作用がより少なく、
より強力で、異なる（例えばよい長い）作用持続を有し
、異なる吸収側面（例えばより良好に吸収される）を有
し、より水溶性であ抄、より容易に製剤化されるかｉた
はその他の好都合な性質を有する。

本発明によれば、薬学的に受容しうるアリ二バント、希
釈剤または担体と混合した（好ましくは少ない方の割合
の）式■の化合物、またはその薬学的に受容しつる塙、
アオドまたはエステルからなる薬学的組成物１提供され
る。適当な了りエバント、希釈剤またＦｉ指担体例は、
＠剤および塘衣錠にとっては乳糖、糟粉、タルクまたは
ステアリン酸であり、カブ竜ルにとっては酒石酸または
乳糖であり、生薬にとっては火熱のまたは硬化し九油ま
たはワックスであり。

吸入用には粗粒子担体例えば乳糖型たは圧縮されたガス
発獣薬例えばクロロフルオロ炭化水素および場合により
界面活性剤であｐｌ、そして局所使用には羊脂、液状パ
ラフィンまたは英国薬局方クリームである。かかる組成
物中での使用には、式！の化合物またはその薬学的に受
容しうる塩、エステルまたはアずドはＱ、０１〜１０建
クロンの質量平均直径を有するのが好ましい。

組成物はまた適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶
化剤、甘味剤および着色剤および香味剤をも含有しうる
。組成物は、所望の場合は徐放性形轢で処方されつる。

吸入′による投与を意図され九組威物がより好オしい。

前記用途の九めＫは、投与される量はもちろんその化合
物に応じて変動しうるう 本発明を以下の例により説明するが１本発明はそれらに
限定されるものではない、温度はすべて℃による。

例　　１ ナトリウム７−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノ中シ〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−２，Ｓ−＃ヒドロー４−オ中ソー８−プロピル−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ中シレート （１）メチル７−（３−［４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ］−２−ヒドロキシプロポ
中シ）−２，５−ジヒドｃ１−４−オキソー８−プ日ビ
ル−４Ｈ−１−ペンソーラン−２−カルボキシレート無
水メタノール（４００ｗＬｔ）中のメチル７−（ｉ−〔
４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ〕−２−ヒドロキシプロポ命シ）−４−オキソ−８−
プロピル−４Ｍ−１−ペンゾビツンー２−カルボキシレ
ー）（Ｌｏｔ）ｔ？ネーエツケル（スラリー約１ｓｇｊ
）上４　Ｓ　１１＠ｉで１時間半水素添加した。触媒を
一去しそして残留物を蒸発させてゴム状物質を得、これ
をシリカゲル上エーテルを用いてクロマトグラブイ−し
て標記エステルを固体として得た。Ｌ６ｆ。

元素分析値（ＣＩＩ＠Ｈ３４０−として）実測値：６５
．１　　　６．８ 計算値：６５Ｊ５　　４７ （ｆｉｔ　　７−　（Ｓ　−（４−アセチル−３−とド
四キシー２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ中シブ
■ポ中シ）　−２，３−ジヒドロ−４−オ命ソー８−プ
ロピルー４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 工１！　ｔ＆）の生成物（１，６ｆ）を過剰のエタノー
ル性電炭酸ナトリウム水溶液と３０分間還流させ、冷却
し、酸性化しそして酢酸エチルとエーテルとの混′合物
を用いて抽出し友。蒸発させるとゴム状物質が得られ、
これを等量の重炭酸す）９りム水溶液中に溶解させ、−
過しそして酸性化して標記酸を面体（１，４ｆ）として
得た。融点６８〜７２１Ｃ０ （６１ナトリウム７−Ｃ５−Ｃ４−アセチル−５−ｋＰ
ロキシー２−プ四ピルフェノ中シ〕−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−２，５−ｕヒト１２−４−オキソ−８−プ
ロピル−４ｍ−１−ペンソーラン−２−カルボキシレー
ト この塩は酸および轟量の重炭酸ナトリウムを水中に溶解
させそして生ずる溶液を凍結乾燥する仁とにより調製き
れた。

元素分析値（Ｃ５ｙＨＢｚＮ＆Ｏ＠　・５Ｈ＠Ｏとして
）Ｃ−Ｈ嘔 実測値；５＆６　　瓜２ 計算値７５６．２　　４４ 例　　２ ７−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ）　−２，Ｓ−ジヒドロ−
４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ば／ゾピラ／−
２−プロパン酸 この化合物は適轟な出発物質から、例１記載の方法と同
様にして調製されて標記化合物（融点１４８〜１５０°
Ｃ）およびその相当するナトリウム塩を生ずる。

例　　３ ７−（３−（４−アセチル−３−ヒドロヤシ−２−プロ
ピルフェニルチオ〕−プロピルオキシ）−４−オキソ−
８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロパン
酸二−リジン塩（ＩＬ）　　エチル７−（５−ブロモプ
ロピルオキシ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｍ−１
−ベンゾピラン−２−プロパノエート ア々トン（２００ｍ）中Ｋｍ濁されたエチル７−ヒドロ
中シー４−オキソー８−プロピル−４翼−１−ペンゾビ
ヲンー２−プロパノニー）（９，１２２）を沃化カリウ
ム（８，１Ｆ）を含有すゐアセトン（２００ｍ）中のり
ブロモプロＡｙ　（４０ｆ）および−水縦酸カリウム（
４２ｆ　）の攪拌および還流している混合物中に１，６
時間にわたって添加した。この混合物をさらに１６時間
還流させ、まだ熱いうちにＦ遇し、そして次ＫｐＨ［を
最終的には６０°ＣそしてＱ、３−一で蒸発させて赤色
油状物を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配した。

有機層を５１水酸化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥しそ
して蒸発させて油状物を得、これを熱軽石油（沸点４０
〜６０°Ｃ）を用いてく抄返し抽出した。抽出液を蒸発
させセしてシクａヘキサンから結晶化させて標記エステ
ルを針状６として得喪、４．５ｔ％融点７＆５〜７９°
Ｃ０（ｂ）　　エチル７−（５−（４−アセチル−３−
とドロ中シー２−プロピルフェニルチオ〕−プロピルオ
キシ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−プロノリエート 工＠　（ａｌ　）生成物（ｉｏｆ）、２−ヒＰロ！’／
−４−メルカプト−３−プロピルアセトフェノン（１，
７ｆ）および無水炭酸カリウム（１，１ｆ）をアセト／
中音素気流下に３日間攪拌した。この混合物を水中に注
入し、酢酸エチルで抽出しそして５＄１ＩＩＬＯ■で洗
った。。蒸発させると赤色油状物が得られ、これをシリ
カゲル上でメチレンクロライド−酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフィーして標記エステル（２，５？）を得た
。融点８９〜９１°Ｃ０ 元素分析値（ｃ、工Ｈ３・Ｏ，Ｓとして）Ｃ噂　　　Ｈ
ｌｌ　　　ａ憂 実測値：４７．４　４８　　＆？ 計算値：６７．１　　　瓜９＆８ （０）　　７−　（５−（４−アセチル−３−とドロ中
シー２−プロピルフェニルチオ）−−／ロピルオキシ）
−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾ、ピラ
ン−２−プロパン酸工程（ｂ）の生成物（１，９５ｆ）
、および水性エタノール中の同量の水酸化ナトリウムを
１６時間攪拌しえ、酸性化すると固体が得られ、これを
エタノールから結晶化させて標記酸（０，９５ｆ）を得
た。融点１２２〜１２４°Ｃ０ 元素分析値（Ｃｓ９Ｈｓ４０ｙ８　・０．７５　Ｅｇｏ
として）Ｃチ　　Ｈ慢　８ｍ 実測値：６４．５　４７　６．４ 計算値：６４．５　４６　　＆？ （勾　７−＜５−Ｃ４−アセチル−５−ヒドロ命シー２
−−／ロピルフェニルチオ〕フロビルオキシ）−４−オ
キソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパンａｌＬ−リジン塙 メタノール中Ｋ［Ｉｊした工程（Ｃ）の生成物（０，７
５ｔ）中に水中のＬ−リジン（０，２１？）を加えた。

この溶液を蒸発させてメタノールを＃青し、そして残留
する溶液を凍結乾燥して標記化合物を得た。熱重量分析
（ＴＧム）では５．２憾の水が示される。

元素分析値（Ｃｓ１ＬｓＮｓＯｅ８　＋　５．２憾Ｈ，
０として）実測値：５？、２　５．９　４．５ 計算値：　５９．２　４．０　４．５５乾ｓ俵で　　　
　１％ 実測値　　　　　７．１５ 計算値　　　　　７．２ 例　　４ ７−（３−（４−アセチル−３−アミノ−２−プロピル
フェニルチオ）　−フｃ＋ＩＮ＋シ）−４−オキソ−８
−プロピル−４Ｈ〜１−にンゾピランー２−プロｌゼン
酸 この化合物は適当な出発物質から、例３記載の方法と同
様にして調製された。融点１５５〜１５５°Ｃ１および
その相当するす゛トリクム塙。

元素分析値（Ｃ，、Ｈ３，ＮＭａＯ＠Ｂ　・２．５　Ｈ
，Ｏとして）実測値：５ａ８５　５，９　２．５　５．
３計算値：５＆７　　６．６　２．４　５，４例　　５ ナトリウム７−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ〕−プロポキシ）−４−オキ
ソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２−
カルボキシレート（＆１　　メチル７−（３−（４−ア
セチル−５−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−
−／ロボキシ）−４−オキソ−８−プロピル−４１−１
−ベンゾチオビラン−２−カルボキシレート ジメチルホルムアｔＰ（２０ｍ）中のメチル７−ヒドロ
中シー４−オキンー８−プロピル−４Ｈ−１−インジチ
オピラン−２−カルボ中シレー）（１？）および４−（
３−ブロモプロポキン）−２−ヒドロキシ−５−プロピ
ルアセトフェノｙ（２Ｆ）および無水炭酸カリウム（９
，５Ｆ）をｉｊｉ嵩気流気流下６時間攪拌し、水に注入
し、そして酢酸丹チルで抽出し、これを水洗し、乾燥し
そして蒸発させて固体を得た。シリカゲル上石油エーテ
ル（沸点４０〜６０°Ｃ）酢酸エチル（２：１）を用い
てクロマトグラフィーして標記エステル（１，５６ｆ）
を得た。融点１５０〜１３１で。

（１））　　７−　（３−［４−アセチル−３−ヒＰｅ
ｚキシー２−プロピルフェノキシ〕−フロボキシ）−４
−オキソ−８−プロピル−４Ｍ−１−ベンゾチオピラン
−２−カルボン酸工橿（ＩＬ）で得られたエメテルを例
１０）記載の方法によ勤加水分解して標紀酸を得た。融
点１７７〜１７６°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ軒Ｈ３ｏＯ〒８として）０畳　　Ｈ嘩　
８嗟 実測値：６５．１　４０　６．４ 計算値：６４．８　４１　４４ （０）　　ナトリウム７−（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ〕−プｏボキシ）
−４−オ中ソー８−プ四ビルー４Ｈ−１−ベンゾチオビ
ラン−２−カルボキシレート 工程（勢で得られた酸を例１（ｃ）記載の方法に４り標
記ａｌＫ変換した。カールフィッシャーによる水分測定
では＆３３嘔の水が示される。

元素分析値（ＣｍｖＨ＊ｅＮＩＬＯｙ８　＋　８．５３
　％　ＨａＯとして）実測値：５７．０　　５．２５ 計算値：５７．１　　５．６ 乾燥螢の　　　　互１ 実測値：５．２ 計算値：Ｓ、６ 例　　６ 下記の酸およびそれらの相当するナトリウム塩が逼轟な
出発物質から例５記賊４の方法と同様にして調製された
。

１）　　７−　（５−（４−アセチル−３−ヒＰ四キシ
ー２−プロピルフェノキシ）−−／ロボキシ）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピルキノリン。−２
−プロパン酸（融・点１８８〜１８９°ｃ１エチルエス
テルの融点９１〜９２で）。

１）７−Ｃ５−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロ中シー２−
プロピルフェノキシ］　−１ａ　ｄＺキシ）−４−オキ
ソ−６−ブロビルー４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２−
カルボン酸（融点１９５〜１９６°Ｃ１メチルエステル
の融点１２８〜１５０°Ｃ）。

ＴＧムでは４．９嘔の水が示される。

ナトリウム塩の元素分析値（Ｃ＠＠Ｈ＠−＊ｏｌＢ　＋
　４．９１１Ｈ，Ｏとして） 実測値：５５．４　５．０　６．８ 計算値：５５．２　５．０　４５ １）　　７−　（’ｓ　−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ〕−プａ／中シ）−４−
オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
２−プロペンｇｌｌ（ｍ、］＞、２２５〜２２６°Ｃ，
エチルエステルの融点１６１〜１６５で）。

１ｖ）７−（５−［２−アセチル−３−とドロキシフェ
ノキシ）−ペンチルオキシ〕−４−オ中ソー８−プロピ
ル−ａｍ−１−−ｓンゾチオピランー２−カルボン酸（
ｍ、１）、　１７５〜１７７”Ｃ）。

例　　７ ナトリウム７−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−４−オ中ソー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−２−カルボキシレート エタノール（５０ｄ）中のメチル７−ヒドロ中シー４−
オキソー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
２−カルボキシレート（１ｆ）、４−　（２，３−エボ
キンプロボキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピ化アセ
トフェノン（２，２５ｆ）および水酸化す）　ＩＪウム
（ＯＡ６ｆ）を６時間還流せしめた。さらにアセトフェ
ノン（１，１？）および水酸化ナトリウム（０，０８Ｆ
）を加え、そしてこの混合物をさらに５時間量流させ九
。溶媒を蒸発させそして残留物をｍＫｓ解させそして酢
酸エチルで洗った。水層を酸性化するとＩム状物質が得
られ、これをシリカビル上メチレンクロライド／メタノ
ール（５：１）を用いてり“ロマト〆ラフイーすると７
−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｉ　ｏ
　ヒルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−４
−オキソ−８−ｉ　ｏ　ヒル−４Ｈ−ｊ　−ヘンジチオ
ビラン−２−カルボン酸（１ｔ）が得られた。融点２８
０〜２８１１Ｃ０ 標記す）　ＩＪウム塩は例１（ｃ）記載の方法にょ妙調
製された。

例　　８ 以下の酸およびそれらの相当するナトリウム塩が適当な
出発物質から例７と同様の方法によシ調製されえ。

１）　　７−　（３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕−４−オキンー６−プａビル−４Ｈ−１−ベンゾチ
オビラン−２−カルボン酸〔融点１７６〜１７８°Ｃ（
メチルエステルの融点１３４〜１３７で）〕。ＴＧムで
は＆５係のＨ，Ｏが示される。

ナ）　ＩＪウム塙の元素分析値（Ｃ，ヤＨ２ｇＭａｏ＠
Ｂ＋８．５１Ｈ虐Ｏとして） Ｃ嘔　　Ｈ憾　Ｂ憾 実測値：５５．５　４．６　５．２ 計算値：　５５．５　５．０　５．５ １）　　７−　（Ｓ　−、（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ午ジプロ
ポキシ）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ブロ
ーピルキノリン−２−プロ／ぞン酸、カラス状物質。”
Ｈ−１１ＭＲ（ＤＭａＯ−４，）　：ａ１１７（ＩＭ。

−）、＆２Ｓ　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝？、５１１ｇ）、
７．６２　（１Ｈｅ　４ｅＪ−９，Ｏｂ）、７．１０　
（Ｉ　Ｈ，（１，、Ｔ−９，５１１ｇ）、＆５５（ｌｉ
ｔ。

（１，Ｊａ＋＋９．Ｏｈ）、４４０　（Ｉ　Ｈ，＠　）
、４．３４（６Ｈ，Ｉｌ）、２．８（８１１，１ｍ）、
２．．６０（ＡＨ，＃）、１．５（４１１，鳳）、０．
９５（４１１，ＩＩ）　６　（メチルエステルの融点７
５〜７５°）。

例　　９ ナトリウム７−（３−（２−アセチル−５−ヒドロキシ
フェノキシ）−２−ヒＰロキシゾロポキシ）　−１，４
−ジヒドロ−４−オキシキノリン−２−カルボキシレー
ト （ＩＬ）　　２−　（３−（５−ニトロフェニルオキシ
）−２−ヒドロキシプロポキシツー６−ヒドｏｄＰジア
セトフエノン エタノール（１５０ｍ）中の５−二）ロフェノール（＆
７ｆ）および２−　（２，５−エポキシプロポキシ）−
６−ヒトロキシアセトフエノン（１ｓｔ）中にエタノー
ル（２！５ａｄ）中の水酸化ナトリ　゛ラム（０，２５
Ｆ）の溶液を加え、そしてこの混合物を１６時間還流さ
せた。溶媒を蒸発させそして残留物を水と処理して標記
化合物を得た。１９ｔ、融点１２５〜Ｉ　Ｓ　２’Ｃ（
エタノールから）。

（ｂ）　　２−　（５−（５−アミノフェニルオキシ）
−２−ヒドロキシプロポキシツー６−ヒトロキシアセト
フエノン エタノール（１００＋ｗｊ）中の工程（１）で得られた
生成物（１５ｆ）の懸濁液を木炭上の５−パラジウム上
で大気圧丁に水素溢加した。溶媒を蒸発させそして残留
物を石油エーテル（沸点４０〜６０°Ｃ）とすりつぶす
と標記化合物（１１ｆ）が得られた。融点１０８〜１１
１”Ｃ。

（Ｃ１メチル７−（３−（２−アセチル−５−ヒドロキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシプロボキシ）　−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−２−カルボキシ
レート メタノール（２５０ａｊ）中の工程（旬の生成物（１１
，Ｏｆ）およびジメチルアセチレンリカルボキシレー）
　（５０Ｆ）を５分間還流させた。溶媒を蒸発させそし
て残留物を石油エーテル（沸点４０〜６０で）／エーテ
ル（１１）を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーし
、ジメチル（ｉ−Ｃ５−Ｃ２−アセチル−５−ヒドロキ
シフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルオキシ〕−フ
ェニルアＺノ）−ブテンジオニー）（ＩＱ、３Ｆ）が油
状物として得られた。この油状物を還流しているジフェ
ニルエーテル（２５０１１Ｉ）中に加えた。５分後この
溶液を過剰の石油エーテル（沸点４０〜４０”Ｃ）甲に
加えて黄色固体を得、これを集め、エーテルとすりつぶ
し、そして次にシリカビル上クロロりルム／メタノール
（９１）を用いてクロマトグラフィーして標記化合物（
５，４Ｓｔ）を得た。融点１９２〜１９４’Ｃ，Ｈ−Ｍ
ＭＨによって特徴化された。

元素分析値（ＣｓｍＨｓ工Ｎｏ、として）Ｃ−Ｈ％　　
Ｍチ 実測値：６１．３　５．０　　ｉ１ 計算値：　６１．８　４．９　３．３ （（１１ナトリウム７−（：３−（２−アセチル−３−
ヒドロキシフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）
　−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−２−カル
ボキシレート 還流しているメタノール中の工鵬（０）で得られたエス
テル（１，０６ｆ）中に０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２
５＋ａＪ）を滴下した。溶媒を蒸発させそして残留物を
水に溶解させそして凍結乾燥して標ｉｔｎを得た。”Ｈ
−ＭＭＲ（ＤＭｌｉｉＯ−４，）　：　ａ　＆０４　（
［Ｈ。

（Ｌ、Ｊ羽９．５１１ｚ　）、７．５２（ＩＨ，広巾Ｓ
）、７．４１（ＩＨ＃ｔｔＪヰ８−）、７．０１（ＩＨ
，＋１＋１．Ｊ冨２．５ｈ、９．５ム）、６．６６　（
Ｉ　Ｈ，（Ｌ、　Ｊ＝８ｂ）、６．６１　（Ｉ　Ｈ，＃
　）、＆５７（１Ｈ，ａ、Ｊ−８ｈ）、４．２５（６Ｈ
，広巾−）、２．６４（ｓＨｔ’）。

例１０ ナトリウム７−（３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）−プロピルチオ）　−１，
４−ジヒドロ−４−オ中ソー８−プロピル中ノリン−２
−カルボキシレート（！Ｌ）エチル７−（３−（２−エ
トキシカルボ塁ルー４−オキソ−８−プロピル−４Ｎ−
１−ベンゾビラン−７−イルオキシ）−ブービルチオ）
　−１，４−ジヒドロ−４−オ中ソー８−プロピルキノ
リン−２−カルボキシレート エタノール（２００ｄ）中の４−（！５−（４−アセチ
ル−３−７２ノー２−プロピルフェニルチオ）−フロボ
キシ〕−２−ヒドロキシ−３−プロビルアセトフエノソ
（１４ｔ）をエタノール（３５０ｄ）中のナトリウム（
４５ｆ）の溶液中に４０°Ｃで加えた。蓚酸ジメチルを
ゆっくり加えそしてこの猾拌している混合物を６５〜７
０°Ｃに２時間加熱し九゛。この混合物を水中に注入し
、ｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し、これ
を乾燥しそして蒸発させて油状物を得た。

この油状物を乾燥リオキサン（１５０ｄ）中に溶解させ
、次にこれに乾燥塩化水素を飽和し、そしてこの混合物
を７０°Ｃに１時間半加熱した。

この混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出し、こ
れを充分に水洗し、乾燥しそして蒸発させてゴム状物質
を得た。石油エーテル（沸点４０〜６０°Ｃ）とすりつ
ぶしそして残留物をシリカゲル上メチレンクロライド／
酢酸エチル（７：３）を用いてクロマトグラフィーし、
エタノ−ルから結晶化すると標記ジエステル（１４ｆ）
が得られ九、融点１６８〜１７０°Ｃ６元素分析値（Ｃ
ｓ５Ｈ３〒Ｎｏ、８として）Ｃ嘔　　Ｈチ　　Ｍ−８嘔 実測値：６５．Ｑ　　＆１　２．２５　５．４計算値：
６５．２　　＆１　２．３　　５．５（１）ｌ　　ナト
リウム７−（３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノ中シ）−プロピルチオ）　−１，４−
ジヒドロ−４−オキノー８−プロピルキノリン−２−カ
ルボキシレート 工程（＆）で得られたりエステル（ＣＪ、２ｆ）を１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（１，０ｍ）を含有するエタノー
ル（１０ｍ）中で２時間還流させた。この嬉ｆＩｉ、を
食塩水中に注入しそして酢酸エチルで抽出した。有機相
を少量の希塩酸と振盪し、分離し、そして蒸発させて固
体を得、これをエタノールから結晶化させると７−Ｃ５
−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）−プロピルチオ）　−１，４−ジヒドロ−４−
オ中ソー８−プロピルキノリン−２−カルボン酸（０，
０８５Ｆ）が得られた。融点１９２〜１９４°Ｃ０元素
分析値（Ｃ，〒Ｈ３１Ｎｏ、８−　Ｃ，Ｈ＠ＯＨとして
）Ｃチ　　Ｈチ　　Ｎ係　８畳 実測＠７６４．０　４８　２．５　６．２計算値：６４
．１　６．９　２．６　５．９この酸を例１（Ｃ）記載
の方法により標記ナトリウム塩に費換した。

ナトリウム塩の分析値（Ｃ□Ｈ３ＯＮＮａ０６Ｂ　・１
．５　Ｈ２Ｏとして） Ｃ−Ｍｌ　　　Ｂチ 実測値：５９．１　２．５　５．８ 計算値：５９．５　２．６　５．８５ 乾燥侵　　　　　Ｈ− 実測値：　　　　翫３ 計算値；＆８ 例１１ 例１０紀載の方法と同様の操作により、適轟な出発物質
を使用して下記中間体を調製しそして加水分解して以下
の酸およびそれらのナトリウム塩を得た。

ｌ）エチル７−（３−（２−エトキシカルｌエル−４−
オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イルオキシ）−プロポキシ〕−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−ブロビルキノリンー２−カル
ボキシレート（ｗＵ体、”Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光分
析により特徴化）を加水分解して７−（３−（４−アセ
チル−５−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルオキシ）
−プロポキシ〕−１−エチル−１，４−Ｌ）ヒドロ−４
−オキソ−６−ブロビルキノリンー２−カルボン酸を得
た。融点１９４〜１９５°Ｃ（分解）。

１）　　エチル７−（５−（２−エトキシカルボニル−
４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−イルオキシ）−プロポキシツー１．４−ジヒドロ−
４−オキソ−８−プロピルキノリン−２−カルボキシレ
ート（融点１５７〜１３８°Ｃ）を加水分解してｙ−Ｃ
ｓ−Ｃ＜−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）−プロポキシ］　−１，４−ジヒＰｏ−４−
オキノー８−プロピルキノリン−２−カルボン酸を得九
。融点２１５〜２１７で（分解）。

ナトリウム填め分析値（Ｃｍ−ＩＨ，ＯＮＭａＯ，−１
，７５Ｈ，０として） Ｃチ　　　　Ｈ慢　　　Ｉ 実測＊：６０．６５　　五８２．６ 計算値：６０．６　　１　２．６ −）エチル７−Ｃ５−＜２−エトキシカルボニル−４−
オキソ−８−プロピル−４■−１−ベンゾピラン−２−
イルオキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）　−１，４
−ジヒドロ−４−ｒキン−８−プロピルキノリン−２−
カルボキシレート（融点１０７〜１０９°Ｃ）を加水分
解して７−〔５−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕
−１，４−ｃ）ヒドロ−４−オキソ−８−プロピルキノ
リン−２−カルボン酸を得九。融点２１２〜２１４°Ｃ
（分解）。

ナトリウム塩の分析値（Ｃ，〒Ｈ４６ＭＭ＊Ｏ＠・２４
０として） Ｃ＊　　　　Ｈ９４Ｍ１６ 実測値：５８．４　５．５　２．５ 計算値：５８．４　６．２　２．５ ＩＶ）　　エチル７−（５−（２−エトキシカルボニル
−４−オキノー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−イルオキシ）−フロポキシ〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−６−ブロビルキノリンー２−カルボキシ
レート（固体、”Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光分析により
％値化）を加水分解して７−［”３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−フロポキ
シ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキノー６−プロビルキ
ノリン−２−カルボン酸を得た。融点２５１〜２５２°
Ｃ（分解〉。

■）エチル７−Ｃ５−Ｃ２−エトキシカルボニル−４−
オキソ−６，８−ジプロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−イルオキシ）−プロポキシ）　−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−８〜プロピルキノリン−２−カルボキ
シレート（融点１２８〜１５１’Ｃ）を加水分解して７
−Ｃ３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２，６−ジ
プａビルフエノキシ）−プロポキシ）　−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−ブロビルキノリンー２−カルボ
ン酸を得た。融点１４５〜１４８°Ｃ０例１２ ナトリウム７−（３−（４−アセチル−３−アずノー２
−／ロピルフェニルチオ）−フロ／命シ〕−４−オキソ
ー８−プｐビル−４３１−１−ベンゾピラン−２−カル
ホキシレーＦ （ａｌ　　エチル−７−Ｃ５−＜４−アセチル−３−ア
ミノ−２−プロピルフェニルチオ）−プ・　ロボキ７）
−４−オキソ−８−プロピル−ｔＨ−１−ベンゾビラン
−２−カルボキシレート エタノール（５０ｓｊ）中の４−（”３−（′４−アセ
チルー３−ア２ノー２−／ロピルフェニルチオ）−プロ
ポキシ〕−２−ヒドロキシ−３−プロビルアセトフ二ノ
ン（５，１？）をエタノール（１００ｓｕ）中のナトリ
ウム（ｏ、６ｆ）の溶液中に４５°Ｃで加えた。３０分
後、蓚酸ジエチル（２，１ｆ）を加えそしてこの混合物
を２時間半攪拌した。この混合物を希塩酸中に注入しそ
して酢酸エチルで抽出し、これを乾燥しそして蒸発させ
て油状物を得た。この油状物を予め塩化水素を飽和した
エタノール中で還流させた。溶媒を除去しそして残留物
をシリカゲル上でメチレンクロライド／酢酸工力ル（９
５：５）を用いてクロマトグラフィーし、エタノールか
ら結晶化後に樟記エステル（０，６ｆ）を得た。融点１
０３〜１０４°Ｃ６ （ｂｌ　　ナトリウム７−Ｃ５−＜４−アセチル−５−
アンノー２−プロピルフェニルチオ）−プロポキシ〕−
４−オキソー８−プロピル−４°Ｈ−ｊ　−−：ンゾビ
ランー２−カルボキシレート 工５（１）で得られたエステル（０，５Ｐ）を例１（匈
記軟の方法により加水分解して７−（３−（４−アセチ
ル−３−アき］−２−プロピルフェニルチオ）−プロポ
キシ〕−４−オキソー８−プロピル−４１−１−ペンソ
ヒランー２−カルボン酸（０，４９）を得た。融点２０
２〜２０４°Ｃ０元素分析値（Ｃ亀マＨ３１ＮＯ，ａと
して）Ｃ係　　１ｉ優　１９１％　　８４ 実測値：６５．２　６５　　２．７　６．８計算値：６
５Ａ　　４３　２．８　４４この鐵は例１（Ｃ）記載の
方法により標記す）ＩＪウム塩に変換された。

ナトリウム塩の分析値（Ｃ，〒１１．ｏＮＭ＆Ｏ，−１
，５ＨｓＯとして） 実測値：　５９．５　５．８　２．４５　６．０計算値
：５９．５　１　　２．５　　５．８新規な中間体の製
造 ム１ａ）４−（ｓ−（４−アセチル−３−アミノー２−
１’ロビルフェノキシ）−フロポキン〕−２−ヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフェノン ２−アイノー４−ヒドロキシー５−プロピルアセトフェ
ノン（５，９ｆ）、４−（５−ブロモプロポキシ）−２
−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（＆３ｆ）
、炭酸カリウム（＆１ｆ）および沃化カリウムの結晶を
乾燥ジメチルホルムア２ド中−素気流下に５０″Ｃで２
日間攪拌した。この混合智を希塩酸中に注入しそして酢
酸エチルで抽出し１．これを水洗、乾燥しそして蒸発さ
せて油状物を得た。シリカビル上でリフ四ロメタン／酢
酸エチル（９７：５）を用いてクロマトグラフィーする
と標記化合物が透明な油状物（７ｆ）として得られ、こ
れを　Ｈ−１１ＭＲおよび質量分光分析によシ特徴ず叶
た。

（１））同様な方法で、２．４−ジヒドロキシ−５−プ
ロピルアセトフェノンおよび２−アミノ−４−（３−ブ
ロモプロピルチオ）−５−プロピルアセトフェノンから
４−（３−（４−アセチル−３−アミノ−２−プロピル
フェニルチオ）−フロポ命シ〕−２−ヒドロキシ−３−
プロピルアセトフェノンが得られた。融点９５〜９５°
Ｃ０（０）同様にして２−ア２ノー４−ヒドロキシー５
−プロピルアセトフェノンおよび４−（１−ブロモプロ
ポ中シ）−２−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノ
ンか６４−Ｃ＆３−（４−アセチル−３−アきノー５−
プロピルフェノキシ）−フロボキシ〕−２−ヒドロキシ
−５−プロピルアセトフェノンが得られたｅ　融点１０
５〜１０５”Ｃ。

（ａ）同様にして２−ア２ノー４−ヒト、ロキシー５−
プ冒ビルアセトフェノンおよび４−（５−ブロモプロポ
キシ）−２−ヒドロキシ−３，５−ジプロピルアセトフ
ェノンから４−　（５−（４−アセチル−３−アミノ−
２−プロピルフェノキシ）−プロポΦシ〕−２−ヒドロ
キシ−５，５−ジプロピルアセトフェノンが得られた。

融点８４〜８６°Ｃ０ Ｂ、４−（３−（４−アセチル−５−アミノ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポΦシ〕−２−
ヒドロキシ−５−プロピルアセトフェノン ジメチルホルムアｔ　ｅ’（１００ｇｊ）中の２−アｉ
ノー４−ヒドロキシ−５−プロビルアセトフエノン（５
，８５Ｍ）、４−　（２，Ｓ−エポキシプロポキシ）−
２−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（１１，
２５ｆ）およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシド（４０憾水溶ｉｉｓ滴）を−素気流の下１５０°
Ｃに５時間加熱した。

この混合物を２−塩酸中に注入しそして酢酸エチルで抽
出し、これを水洗、乾燥および蒸発させて標記化合物を
油状物（１４，３ｆ）として得た。

これを”Ｈ−ＮＭＲおよび質量分光分析により特像すけ
た。

Ｃ，４−（５−（４−アセチル−３−エチルアンノー６
−プロピルフェノキシ）プロポキシ〕−２−ヒトａキシ
−３−プロピルアセトフェノン エタノール（５０ｄ）およびアセトアルデヒド（１５ｄ
）中の４−（３−（４−アセチル−５−アｉ〕−５−プ
ロピルフェノキシ）−プ四ポキシ〕−２−ヒドロキシ−
３−プロピルアセトフェノン（２，４５Ｆ）の溶液を一
５゛Ｃに冷却しそして木炭上の５９６パラリウム（Ｏ，
Ｓｔ）を加えた。

この混合物を室温で水素気流の下、常圧下に１５時間攪
拌した。この混合物を一過し、そして−液を蒸発させて
油状物を得、これをシリカゲル上ジクロロメタンを用い
てクロマトメラフイーし、標記化合物を油状物（１，１
Ｆ）として得た。

これを”Ｈ＋　ＭＭＲおよび質量分光分析により４！徴
ずけた。

Ｄ、メチル７−ヒドロキシ−４−オ中ソー６−１　ｏ　
ｓ’　ルー　４１１−１−ベンゾチオピラン−２−カル
ボキシレート （ａ）Ｏ−［：３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロ
ピル）−フェニル］　−Ｍ、Ｉ−ジメチルチオカルバメ
ート アセトン（２００ｄ）中のジメチルチオカルノシモイル
クロライド（６２ｆ）を室温で攪拌されている２、４−
ジヒドロキシプロピオフェノン（６４ｔ）、炭酸カリウ
ム（６２９）およびアセトン（５００ｍ）中に徐々に加
え九。室温・でさらに１６時間そして遺訛下に２時間経
過後、冷却した混合物を一過しそして溶媒を除去した。

残留−を酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して標記
化合物（７２９）を得九。融点１５７〜１３９°Ｃ０同
様な方法で適切な出発１質を使用することにより以下の
化合物が１１製された。

０−（４−アセチル−３−アイノー２−プロピルフェニ
ル）−Ｍ、Ｍ−ｄメチルチオカルバメート、融点１２５
〜１２５９Ｃ０ ０−（４−メチル−２−オキソ−８−プロピル−２３１
−１−ベンゾピラン−７−イル）−麗、Ｍ−ジメチルチ
オカルバメート、―点フ４工５シ１４歳５°Ｃ６ （ｔｌｍＢ−（３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロ
ピル）−フェニル）−ｍ、ｘ−ｐメチルカルバモチオエ
ート ０−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロピル）フ
ェニル］−）Ｉ、Ｍ−シメチルチオカルバメー）　（６
４１）を２２０°Ｃで２時間窒素気流下に加熱しそして
室温に冷却させた。粗生成物を水性エタノールから再結
晶させて標記化合物（６２９５を得た。一点７６〜７７
°Ｃ０以下の化合物が同様にして調製された。

８−（４−アセチル−３−アンノー２−プロピルフェニ
ル）−Ｍ、Ｍ−ｕメチルカルノイモチオエート、融点１
２５〜１２６°Ｃ０ ８−（４−メチル−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−イル）−Ｍ、Ｎｉ　−リメチル
カルパモチオエート、融点１２０〜１２１で。

（０１８−１ｊ−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル）
　−Ｎ、Ｍ−ジメチルカルバそチオエート トルエン（８（１＋＋ｊ）中の８−〔５−ヒト−キシ−
４−（１−オキソプロピル）−フェニル〕−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモチオニ−）　（５８２）１２〇−塩酸水
溶液（１２０Ｍｌ）中の亜鉛アマルガム（４９１）中に
加えそしてＨＣｊｌ　ｆスをこの一混合物に通じ、これ
を３時間還流加熱させた。冷却し九混合物をＰ遍しそし
てエーテルで抽出した。

合一し九エーテル層を希重畿酸ナトリウム水溶液および
水で洗い、そして乾燥し九。溶媒を除去して橙色固体を
得た。これをエーテル二石油エーテルから再結晶させて
標記化合物（２４Ｆ）を得九。融点９９〜１０３°Ｃ０ （ａ）□Ｓ−ヒドロキシー４−プロビルベンゼンチオー
ル 工程（Ｑ）の生成物（４８ｆ）、水酸化カリウム（６７
？）、エタノール（２００ｍ４）お！び水（ｎ。

ｄ）を１８時間還流加熱させた。冷却した溶液を水に注
入しそして水相をエーテルで洗い、塩酸でｐＨ，５〜４
に調整しそして酢酸エチルで抽出また。合一した抽出液
を食塩水で洗いそして乾燥させた。溶媒を除去しそして
残留物を蒸留して標記化合物を無色油状物（２６９）と
して得た。

沸点１１２〜１１６°Ｃ１０，０５■。

同様の方法により適切な出発物質を用いて以下の化合物
が調製された。

２−７２ノー４−メルカプト−３−プロピルアセトフェ
ノン（油状物）、 ３−メルカプト−２−プロピルフェノール、沸点８０〜
８４　＠Ｃ１０，０２閣。

（・）メチル７−ヒドロ中シー４−オキソ−６−ブロビ
ルー４Ｍ−１−インジチオピラン−２−カルボキシレー
ト 水酸化カリウム（２５ｆ）を含有する水（４５゜ＷＬｔ
）中に３−ヒドロキシ−４−プロピルベンゼンチオール
（２６ｆ）を溶解させた。次に固体アセチレンジカルボ
ン酸モノカリウムｔｌ（２３ｆ）を加えそしてこの混合
物を５０°ＣＫ１時間加熱した。冷却した溶液を水に注
入しそしてこの水溶液をジクロロメタンで洗い、塩酸で
ｐＨ２−５に調整しそして酢酸エチルで抽出した。合一
した抽出液を食塩水で洗い、乾燥しそ、して蒸発させて
油状物を得、これをジクロロメ／　：／／石油エーテル
中に再溶解させた。冷却すると淡黄色固体（２３Ｆ）が
得られ、これを５°Ｃで効率的に−攪拌しているクロル
スルホンｍ１（６０＋ａＪ）中に分けて加え九。２分後
生ずる粘稠な油状物を砕氷中に滴下しそして生ずる水性
混合物を冷時酢酸エチルを用いて抽出した。合一し九袖
出液を水洗、乾燥しそして蒸発させて残留物を得、これ
をメタノール中に懸濁させ、塩化水素を飽和しく２００
ＷＬｔ）、そして次に３６時時間中かに加熱還流させた
。この溶液を冷却しそして沈殿を集めそして酢酸エチル
から再結晶させて標記化合物（１１，５Ｆ）を得た。融
点２６０〜２６２°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ１ＡＨ１４Ｑ４Ｂとして）実測値：　６
０．４　５．１　　１１．５計算値：　６０．４　５．
１　　１１．５同様の方法によりメチル７−ヒドロ命シ
ー４−オキソー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオビ
ラン−２−カルボキシレートが調製された。

融点２５９〜２６０°Ｃ０ ｍ、　　２−７２ノー４−ヒドロキシ−５−プロピルア
セトフェノン （＆）ｍｌ−（２−アセチル−５−アリルオキシフェニ
ル）アセドアミド Ｍ−（２−アセチル−５−ヒドロキシフェニル）−アセ
ドアミド（１，９４ＳＦ）、炭酸カリウム（１，４Ｆ）
および臭化アリル（１ｓＩｊ）を乾燥アセトン（４０＋
ｗｊ）中１６時間還流させ丸。水を加えそしてこの混合
物を酢酸エチルで抽出し、これを５嘔水酸化す）　Ｑラ
ム溶液および水で洗い、乾燥しそして蒸発させて標記化
合物（１，２Ｆ）を得た。融点６３〜６４°Ｃ（タクロ
ヘキサンから）。

（１））ｍｌ−（２−アセチル−４−アリル−５−ヒド
ロキシフェニル）−アセドアはド 工程（＆）の生成物（０，２０ｆ）および夏−メチルピ
ロリドン（５ｄ）を窒素気流下に８時間量流させ九、こ
の混合物を水中に注入しそして酢酸エチルで抽出し、こ
れを次に５憾水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基層
を酸性化すると標記化合物（０，１？）が得られ丸。融
点１７２〜１７４°Ｃ０ （Ｃ）２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−プロビルアセ
トフェノン 工１１（１）ｌの生成物（１ｔ）をエタノール（１０＋
ｗｊ）および濃塩酸（１０＋ｗｊ）と共に１５分間還流
させ、水中に注入し、そして酢酸エチルで抽出し、これ
を次に水洗、乾燥しそして蒸発させた。残留物をエタノ
ール（５０ｍ）中に溶解させそして大気圧下に木炭上の
１０嘔パラリウムを用いて水素添加した。溶媒を蒸発さ
せると標記化合物が得られ、これを　Ｈ−ＭＭＲおよび
質量分光分析により特徴すけ九。

シ、エチル１，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−オ
キソ−８−プロピルナノリン−２−プロパノエート （＆）エチル７−ベンジルオキシ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−８−プロピル今ノリンー２−カルゼキシレ
ート 乾燥アセトン（２５０ｍ）中の２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−３−プロピルアセトフェノン（１０，７Ｆ）、ベ
ンジルクロライド（８ｔ）、炭酸カリウム（＆３７ｆ）
および沃化カリウム（（Ｌ２ｆ）を６０°Ｃで１６時間
攪拌し九、この混合物をＶ過し、そしてＦ液を蒸発させ
て油状物を得、これをシリカゲル上でメチレンクロライ
ドを用いてクロマトグラフィーして２−７２ノー４−ベ
ンジルオキシ−３−プロピルアセトフェノン（ａ！Ｉｔ
）を得、これを−−ＮＭＲにより特徴すけた。エタノー
ル中のこの化合物（４ｆ）をエタ、ノール（１５０ｄ）
中のナトリウム（本９ｔ）の溶液中に加え友。蓚酸ジエ
チル（１＆４ｆ）を加えそしてこの混合＠’ｉ７０°Ｃ
に２時間攪拌し、水に注入しそして酢酸エチルで抽出し
た。有機相を蒸発させると残貿物が得られ、これを乾燥
ジオキサン中に溶解させて塩化水素と処理した。

この混合物を６０°Ｃに２時間加熱し、水中に注入しそ
して酢酸エチルで抽出し、これを蒸発させ、そして得ら
れる残留物をクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル／メチレンクロライド（１；４））すると標記化合
物が得られた。

融点１２１〜１２２°Ｃ０ （ｂ）７−ペ／ジルオ中シー２−ホルミル−１，４−リ
ヒドロー８−プロピルキノリン−４−オン ０°Ｃの乾燥エタノール中の工程（ａ）の生成物（１，
Ｏｆ）を音素気流下に攪拌しそして水素化硼素ナトリウ
ム（０，８３Ｆ）と処理した。この混合物を１時間で室
温まで加温せしめ、水中に注入しそして酢酸エチルで抽
出した。溶媒を蒸発させると７−ペンジルオ中シー１．
４−Ｊ、＄ヒドロ−２−ヒドロキシメチル−８−プロビ
ルキノリン−４−オン（０，８ｆ）が得られた。融点１
９７〜１９９°Ｃ０このアルコール（Ｓ、Ｓ　ｔ　）を
乾燥クロロホルム（１００ＩＩｊ）中二酸化マンガン（
５，５Ｆ　）と２２時間還流させ、そして−過した。こ
のＦ液をクロットゲラフィー〔シリカビル、酢〜酸エチ
ル／メチレンクロライド（１：１）〕して標記化合物（
５，７Ｖ）を得た。融点゛１６２〜１６５°ｃ０同様の
方法により適切な出発物質を使用して７−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシメチル−８−プロピル−４Ｅ−１−ベン
ゾチオピラン−４−オン（”Ｈ−ＭＭＲおよび質量分光
分析により特徴化）を調製し、そして２−ホルきルー７
−ヒドロキシ−８−プロピル−４Ｈ−１−インゾチオピ
ラｙ−４−＃ン（Ｍ点２０９〜２１２°ｃ）Ｋ変１１１
１した。

（０）エチル３−〔７−ベンジルオキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オ中ソー８−プロピルキノリン−２−イル〕
−プロパノエート水素化ナトリウム（０，０７５Ｆ）を
乾燥ジメチルホル五ア電ド（２５１１ｊ）中のトリエチ
ルホスホノアセテ−）（０，７Ｆ）に窒素気流下に添加
した。

次にこの反応混合物を５５°Ｃで３０分間保持した。

ジメチルホルムア２ド（１０ｄ）中の７−ペンジルオΦ
シー２−ホル２ルー１，４−ジヒドロ−８−プロピルキ
ノリン−４−オン（０，５？）’を加えた。３５°Ｃで
３０分後この混合物を希塩酸中に注入し、そして酢酸エ
チルで抽出した。溶媒を蒸発させると標記化合物（０，
３６Ｆ）が得られ、”Ｈ−）ＩＭＲおよび質量分光分析
により特徴ずけた。

同様の方法により適切な出発物質を使用してエチル！−
（７−ヒドロキシ−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−
１−−＜ンゾチオピランー２−イル〕−プロペノエート
がｖ４＃！された。一点２２１〜２２３°Ｃ０ （（１１エチル１．４−Ｊ）ヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−オキソ−８−プ四ビル中ノリンー２−プロパノエー
ト エタノール中のエチル３−（７−ペンジルオキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−キノリン−
２−イル〕−フロペノエート（２，３５Ｐ）を木炭上の
１０−パラジウムで大気′圧のもとく水素添加し九。溶
媒を除去すると標記化合物（２，４Ｆ）が得られ、”Ｉ
Ｉ　−ＭＭＲおよび質量分光分析により特徴すけた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式ｌ を有する化合物およびその薬学的に受容しうる塙、エス
   テルおよびア２ド（ことで上式中、Ｒ１、Ｒ１、−１−
   １Ｒ，およびＲ，Ｆｉ同一まえは異なりてそれぞれ水素
   、ヒドロキシ、’ｌ〜Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃ６−ア
   ルコキシ、アミ）、Ｃ。 〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃローアシルア電ノ、Ｃｓ−７
   −Ｃ’、−フルケニル、ハロゲン、まえハフエエル置換
   ａ工〜Ｃ６−アルコキシであシ、ｘは場合によりＶ−ｖ
   ロキシ基によって置換ちれていてもよい１〜１０個の炭
   素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ａは−ｑ　−ｃｏ
   ｏｎであってこむでｑは存在しないか壕九は６個を含め
   て６個壕での炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり、
   馬およびＲ９は同一または異なりて羊れぞれ水素壕九は
   Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであるかあるいはまた−とちとが
   一緒になって単結合を構成し、Ｄ、Ｙおよび２は同一ま
   たは異なりてそれぞれ硫黄、酸素または−ＮＲ１゜ｉを
   表わしセしてＲ１゜は水素またはＣ１−’−Ｃ，−アル
   キルであるが、但し １）Ｄ％２およびＹがすべて酸素である場合は−および
   Ｒ９は一緒になって単結合を構成すゐことはなく、 １）　　Ｄが酸素である場合は−とＲ−は−緒になって
   単結合を構成し、Ｘは（（Ｊ＊）ｓであ抄、人は−ＣＯ
   ＯＨであり、Ｙおよび２の一方は硫黄であってもう一方
   は酸素であり、セしてＲ】、鳥、−１人、−およびシの
   少くと４１個は水素以外のものである ものとする）。 ２）Ｒ１、Ｒ暑、凡、氏、−およびＲｙ力監同−または
   異な沙てそれぞれ水素、とドロキシ、０１〜Ｃ６−アル
   キル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６−アシルであることから
   なる前記特許請求の範囲第１項記載Ｏ化合物。 りＺ１ｆよびＹがそれぞれ酸素である前記特許請求の範
   囲第１項または＠２項記載の化合物。 ４）へおよび現が′−緒になって単結合を構成すること
   からなる前記特許請求の範囲６項のいずれか１項に記載
   の化合物。 ５）＆がＹに関して４−位ＫＴｏシそして水嵩またはｃ
   、　％　ｃ、−アルカノイルであり、＆がＹＫ関して３
   −位にありそして水素、アミノまたはヒドロキシであシ
   、−がＹに関して２−位にありそして水素、Ｃ工〜Ｃ４
   −アルキルまたはＣ，〜Ｃ４−アルカノイルであ、ｊ、
   Ｒ，が８−位にありそして水素を走はＣ□〜Ｃ，−アル
   キルであり、Ｒ５が６−位にありそして水素またはｃｌ
   〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ９がｙＫｆｌして６−位に
   ありそして水素またはＣ１−％−Ｃ，−アルキルであり
   、Ｚが７−位にありそして酸素であ夛、Ｙが酸素であり
   、Ｘが場合によりヒドロキシ基によって置換されていて
   もよい５〜５傭の炭素原子を有する直鎖状アルキレンで
   あセそしてＱが２〜４個の炭素原子を有する直鎖状アル
   キレンｉｔはアルケニレンであることからなる。前記特
   許請求の範囲各項のいずれか１項に記載の化合物および
   その薬学的に受容しうる塩。 ６）’７−Ｃ５−Ｃ４−アセチルー５−ヒドロキシ−２
   −プロピルフェニルチオ〕フロビルオキシ）−４−オキ
   ノー８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−プロ
   ノ身ン酸、７−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
   −２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ中ジノロポキ
   シ］−１，４−ジヒドロ−４−オキジ−８−プロピルキ
   ノリン−２−カルボン酸、 ７−〔５−（４−アセチル−３−ヒト０ａキシ−２，６
   −ジプロピルフェノキシ）−プロポキシ〕−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−６−第１項に定義された式ｌを有
   する化合物。 ７）７−（Ｓ−Ｃ４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−
   プロピルフェノキシ〕−２−ヒト−キシプロポキシ）　
   −２，５−ジヒドロ−４−オキンー８−プロピル−４Ｍ
   −１−−＜ンゾピツンー２−カルボｙ酸、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−フロポキシ〕−２，３−リヒドロ−
   ４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ペンソヒランー
   ２−ゾロノ饗ン酸、 ｙ−Ｃｓ−（４−アセチル−３−アきノー２−プロピル
   フェニルチオ’）−プロポキシ）−４−オキソ−８−プ
   ロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−プロパン酸、 ７−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−プｐポキシ〕−４−オキンーＢ−プ
   寧ビル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラ／−２−カルボン酸
   、 ７−（５−（４−アセチル−３−ヒドロキシー２−プロ
   ピルフェノキシ）−プａポ命シ〕−１．４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−８−プロピルキノリン−２−プロパン酸、 ７−Ｃ３−（４−ア七チルー５−ヒドロキシー２−プロ
   ピルフェノキシ）−−１０Ｉキシ〕−４−オキソ−６−
   ブロビルー４Ｈ−１−ベンゾチオビラン−２−カルボン
   酸、 ７−Ｃ５−Ｃ４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−／ロピルチオ）　−１，４−ジヒ）
   ｏ−４−オキノー８−プロピルキノリン−２−カルボン
   酸、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−プ、
   　ビルフェニルオキシ＞−−１０ボキシ〕−１−エチル
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−プ四ピルキノリ
   ン−２−カルボン酸、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒト鑓中シー２−プロ
   ピルフェノキシ）−プｑポキシ］−１，４−リヒＶロー
   ４−オキソ−８−プロビールキノリン−２−カルボン酸
   、 ７−Ｃ３−（＜−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−プロポキシ〕−１，４−リヒドロ−
   ４−オキソ−６−ブロビルキノリンー２−カルボン酸、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−アＺ）−２−プロピル
   フェニルチオ）−プロポキシ〕−４−オキンー８−プロ
   ピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ７着、 ７−Ｃ，５−（ａ−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピル−フェノキシ）−−／ロボキシ〕−４−オキンー
   ８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２−プロ
   はン酸、７−［５−（２−アセチル−３−ヒドロキシフ
   ェノキシ）−インチルオキシ〕−４−オキノー８−プロ
   ピル−４ｉ１−１−ベンゾチオピラ／−２−カルボン酸
   、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−２−ヒＶＷキシプ四ポキシ〕−４−
   オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
   ２−カルボン酸、 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒＶロキシー２−プロ
   ピルフェノキシ）−２−ヒトＩキシノロポキシ〕−４−
   オキソ−６−プａビル−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
   ２−カルボン酸、 ７−（３−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１，
   ４−ジヒド１−４−オキソ、−８−プロピルキノリン−
   ２−プロパン酸、 ７−Ｃ５−Ｃ２−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ
   ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソキノリン−２−カルボン酸、 ７−ＣＢ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルフェノキシ）−プロピルオキシ〕−１−エチル−１
   ，４−ジヒド０−４−オキンー８−プロピルキノリン−
   ２−カルボン酸。 ７−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒＶロキシー２−プロ
   ピルフェノキシ）−プロポキシ）−４−オ中ソー８−プ
   ロピ／Ｄ−４１（−１−ベンゾチアピラン−２−プロパ
   ン酸 またはその薬学的に受容しうる塩である１１Ｉ配特許請
   求の範囲第１項に定義された式！を有する化合物。 ８）薬学的に受容しうるアジェパント、希釈剤または担
   体と組み合せた前記特許請求の範囲いずれかの項に記載
   された少くとも１種類の化合物の有効量からなる薬学的
   組成物。 ９）前記特許請求の範囲第１項紀載の式Ｉｉ有する化金
   物、ｔｉはその薬学的に受容しうる塩、エステルまたは
   アずドを製造するに当り。 （ａ）　　式■ （式中Ｒ，，Ｒ，、−１馬、−１Ｒ”ｌｓ　Ｒａｓ　Ｒ
   ｓ、Ｘ、Ｙ％２およびＤＦｉ前記定義のとおりであ抄、
   Ｔ１は前記定義の基Ｑを表わし、そしてＤｉはカルボキ
   シル基に加水分解されうる基を表わす）を有する化合物
   の選択的加水分解によ）式Ｉを有する遊離のカルボン酸
   を調製するか、（ｂｌ　　弐Ｕ（式中Ｔ工はＴを表わし
   、ＤＸは−ＣＩＯであシセしてＲ１％島、−１Ｒ４、Ｒ
   ８、〜、−１Ｒ９゜Ｘ、　Ｙ、　ＺおよびＤは前記定義
   のとおりである）を有する化合物を （１）式Ｈｏｏｃ−ｃＨ−ｐ（ｎ）ｓまたは式ＨＯＯＣ
   −ＣＨ，−Ｐｒ＝ｏ）（ｏＲ）ｓ（コこでＲはフェニル
   であるかまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
   ある）を有する化合物またはそのいずれかのエステルあ
   るいは塩とか、または５ （１）　　マロンａｔたはそのエステルと反応させ、そ
   して生成物を選択的に加水分解しそして脱カルボキシル
   化することによａ＜■（式中人はＴ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ
   ＯＨであり、ここでＴは存在しないかま−たは直鎖状あ
   るいは分枝鎖状Ｃ□〜Ｃ４−アルキレンを表わす）を有
   する化合物の遊離カルボン酸またはエステルを調製する
   か、 （Ｃ）　　弐■（式中Ｔ工は６個を含めて６個までの炭
   素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルケニレンあ
   るいはアルキニレン基を表わし、Ｄｌはカルボキシ基を
   九はそのエステル、゛アミドあるいは塩であり、そして
   Ｒ１，Ｒｍ、Ｘ、Ｒ４゜−１〜、馬、Ｒ，、ｐ、ｘ、　
   ｙ　およびｚｔｔ前配定配定義お９である）を有する化
   合物を選択的に還元することにより式■（式中Ｑは２〜
   ６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレ
   ン基を表わす）を有すｂ化合物を調製するか。 （ｄｌ　　式■〔式中Ｔ１はすぐ次に掲げるＴ３基を表
   わし、Ｄｏは−ＣＯ・ｃ（ｃｏｏ）Ｉ）ｍｐ　（Ｒ）ａ
   　（−ここでＲは前記定義のとおりである）またはその
   エステルでありセしてＲ１，Ｒｓ％馬、−１丸、シ、−
   １Ｒ０、Ｄ、Ｘ、　Ｙおよび２は前記定義のとお砂であ
   る〕を有する化合物を高められ大温度に加熱することに
   より式ｌ〔式中人は７烏−ｃ■ｃ−ｃｏｏｉｔ（ここで
   Ｔ濡は存在しないかまたは４儂を含めて４個までの炭素
   原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基であ
   る）を表わす〕を有する化合物を調製するか、 （ｅ）５ｅＷ（式中Ｔユは存在せずセしてり、は−Ｃ（
   ０８０１人、”）ｘｃ（ｃｏｏｎ）＊を表わし、ここで
   Ｒは前記定義のとおりであ抄そして人１はＣ６〜Ｃ，−
   アリール部分を表わす）を有する化合物に塩基を作用さ
   せるととくより式１（＜中Ｑは−ＣＳ＝Ｃ−である）を
   有する化合物の塩を調製するか、 （ｆ）式ｌを有する化合物またはその適当な誘導体を塩
   形成、エステル化またはアイドイヒすることＫより式ｌ
   の化合物の薬学的に受容しうる塩、エステルま九はアミ
   ドを調製するカー（ｇ）　　式ＸＸ を有する化合物またはその塩、エステルあるいはア２ド
   を式ＸＸＩ Ｒ，。 を有する化合物と反応させる（こζで上式ＸＸおよびＸ
   ＸＩ中Ｒ１、Ｒｍ、Ｒ３，Ｒ４，Ｒｓ、Ｒ９、Ｒ，、Ｕ
   Ｓ、Ｄ、Ｚ、　Ｙおよび人は前記定義のとお鯵であシ、
   そしてＬおよびＭは （１）水素または反応性金属および １　　　　　　（−）離脱性基を担持する１〜１０１１
   ０炭素原子を有する炭化水素鎖またはエポキシド基の一
   対を表わす）かまたは ｆｈｌ　　式ＸＸＸ 〔衆、中り、　Ｒ１、Ｒ１％　”Ｓｓ　”４．ＲＪｌ、
   Ｒ１、ｚ、　ｘおよびＹは前記定義のと＄Ｐ６であ抄、
   ｘｌは−ＣＯＣ！ＨＲＩＩＣＯＱ−ＣＯＯＨ（ここでＱ
   およびＲｅは前記定義のとおりである）でありそしてＹ
   、は水素または蓋換されうる保護基である〕を有する化
   合物またはその壇、エステルあるいはアンドを環化させ
   ることにより弐Ｉ（式中式およびＲ９は一緒になって単
   結合を構成する）を有する化合物を調製するか、 （１）式ＸＸＸＩ （式中Ｒユｓ　ＲＩｓ　ｋｍ　Ｒ４、氏、Ｒ１、ｈ％Ｒ
   ９、人、Ｄ、　Ｚ、ＸおよびＹは前記定義のとおりであ
   る）を有する化合物またはそのエステルまたはエステル
   類を環化させることＫよシ式！を有する化合物またはそ
   のエステルを調製するか。 （ｊｌ　　式！（式中Ｒ１ＩおよびＲ９は一緒になって
   単結合を構成する）を有する相当する化合物を選択的に
   水素添加するととによりｔ、ｘ（ｔ、中馬およびＲ９は
   いずれも水素である）を有する化合物を調製するか、ま
   たは 侃）式ｘｘｘｎ 〔式中Ａ％Ｄ、Ｒ１，Ｒａ、Ｒ３ｓ　Ｒａ、式、ＲＦ％
   　Ｒａ、Ｒｅ、Ｘ、　Ｙおよび２は前記定義のとおりで
   あるが、但し、Ｒユ、Ｒ３、＆またはＲヮの隣接する１
   対が−ｃｏｃ（Ｒｚｘ＞＝ｃ（ａ）−ｏ−（ここで１（
   ｕはアルキルでありセしてＧけアルキル、フェニルまた
   はカルボキシを表わす）基を表わす場合を除く〕を有す
   る相当する化合物またはその塩、エステルあるいはアン
   ドを選択的に開環させること罠より式ｌ（式中Ｒ１，Ｒ
   ，、＆およびＲ−ｔのうちの＊＊する１対がヒドロキシ
   およびＣ，〜Ｃ６−アルカノイルを表わす）を有する化
   合物を調製する 義された式Ｉを、有する化合物、ｔたはその薬学的に受
   容しつる塙、エステルおよびアンド。