NO800796L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivaterInfo
- Publication number
- NO800796L NO800796L NO800796A NO800796A NO800796L NO 800796 L NO800796 L NO 800796L NO 800796 A NO800796 A NO 800796A NO 800796 A NO800796 A NO 800796A NO 800796 L NO800796 L NO 800796L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- carbon atoms
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 carboxy, 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 abstract description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N tertiary amyl alcohol Natural products CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RONSGFORWMULJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-butyl-2-hydroxy-4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CCCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1OC1 RONSGFORWMULJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBENUQCBILXYHW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-phenylmethoxy-8-propylchromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(C=C(C=O)O2)=O)=C2C(CCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 RBENUQCBILXYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHIMNHEELDJCL-RMKNXTFCSA-N ethyl (e)-3-(7-hydroxy-4-oxo-8-propylchromen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound O1C(\C=C\C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(O)C=C2 UFHIMNHEELDJCL-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- PVPFJQSVZPTWMY-ZETCQYMHSA-N (2s)-6-amino-2-(ethylamino)hexanoic acid Chemical class CCN[C@H](C(O)=O)CCCCN PVPFJQSVZPTWMY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC(C(C)=O)=C1O QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 2',3'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQVMHPVOFZRKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)-7-phenylmethoxy-8-propylchromen-4-one Chemical compound C1=CC(C(C=C(O2)C(OCC)OCC)=O)=C2C(CCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 ONQVMHPVOFZRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRXKZXKXUTCQU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,3-dimethoxybenzene Chemical compound CCCCC1=C(OC)C=CC=C1OC HKRXKZXKXUTCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HZEVCUIMVQJJID-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxo-6-phenylmethoxychromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2OC(CCC(=O)O)=CC(=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HZEVCUIMVQJJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEPTUZRXOOGJA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-oxo-7-phenylmethoxy-8-propylchromen-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C=C(C=CC(O)=O)O2)=O)=C2C(CCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KYEPTUZRXOOGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDAEBFMKUGGBM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-(3-phenoxypropoxy)chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=C2OC(C(=O)Cl)=CC(=O)C2=CC=C1OCCCOC1=CC=CC=C1 SJDAEBFMKUGGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PKMSPEUMWVMHOG-SDNWHVSQSA-N ethyl (e)-3-(4-oxo-7-phenylmethoxy-8-propylchromen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C=C(\C=C\C(=O)OCC)O2)=O)=C2C(CCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 PKMSPEUMWVMHOG-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)OCC XCLBIKIQSCTANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMSPEUMWVMHOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-oxo-7-phenylmethoxy-8-propylchromen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C(C=C(C=CC(=O)OCC)O2)=O)=C2C(CCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 PKMSPEUMWVMHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZQLCYACFOIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(7-hydroxy-4-oxo-8-propylchromen-2-yl)propanoate Chemical compound O1C(CCC(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(O)C=C2 CVHZQLCYACFOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZQKWAOVAUNQI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2-hydroxy-4-phenylmethoxy-3-propylphenyl)-4,6-dioxohexanoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(=O)CC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XRZQKWAOVAUNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;tetrachloromethane Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)(Cl)Cl OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
- C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye kromonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater som inneholder disse.
Ifolge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formel I
1 ? ^ 4 5 7
hvori R , R , R-, R , R og R , som kan være like eller forskjellige hver er hydrogen, hydro.ksy, alkyl eller alkoksy med fra 1-6 karbonatomer, amino, acyl eller acylamino med fra 2-6 karbonatomer, alkenyl med fra 2-6 karbonatomer, halogen eller alkoksy med fra 1 - 6 karbonatomer, substituert med fenyl,
X er en hydrokarbonkjede med fra 1-10 karbonatomer, eventuelt substituert med en hydroksygruppe,
A er oksygen eller er ikke tilstede,
Q er en rett eller forgrenet alkylen, alkenylen eller alkynylengruppe med fra 2-6 karbonatomer, og
D er karboksy, 5-tetrazolyl eller karbokamido-5-tetrazolyl,
og farmasoytisk akseptable salter av disse forbindelser og estere og amider av forbindelsene hvor D er karboksy.
Når én eller flere av R1, R2, R3, R4, R5 og R7 er. alkyl eller alkoksy, har de fortrinnsvis fra 1-4 karbonatomer og er fortrinnsvis en rett alkyl- eller alkoksygruppe. Spesielt foretrukne alkylgrupper er metyl, etyl, n-propyl og n-butyl, og foretrukne alkoksygrupper er alkoksy-ekvivalentene av disse og spesielt imetoksy og etoksy. Ben-zyloksy er en spesielt foretrukket alkoksygruppe substitu-
ert med fenyl.
,45
Fortrinnsvis er minst en av R og R , uavhengig 12 3 7
av hverandre, og minst én av R , R , R og R en alkyl-gruppe.
Når én eller flere av R<1>, R<2>, R<3>,R4,R5 ogR<7>er acyl eller acylamino, er fortrinnsvis acyldelen en al-kanoyldel, spesielt med 2-4. karbonatomer. Acetyl og ace-tylamino er spesielt foretrukket.
12 3 7
Det er bnskelig at minst én av R , R , r og R
er acyl.
Det er bnskelig at minst én av R 1 , R 2 , R 3 og R<7>
er hydroksy.
Når én eller flere av R1, R<2>, R<3>,R4,R5 ogR<7>
er alkenyl, har de fortrinnsvis fra 2-4 karbonatomer og er spesielt vinyl eller allyl.
Når én eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 ogR<7>
er halogen, er de fortrinnsvis klor, brom eller jod, og klor og brom er spesielt foretrukket.
Minst én, og hbyst tre, av R. 1R 2 , R 3 og R 7 er fortrinnsvis hydrogen.
4 5
Minst én av R og R representerer fortrinnsvis hydrogen.
R<4>er fortrinnsvis i 6- eller 8-stilling når den ikke er hydrogen.
Gruppen X har fortrinnsvis 3-7 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet. Den er fortrinnsvis en alkylengruppe med rett kjede, eventuelt substituert substituert med en hydroksygruppe. Spesielt foretrukne grupper som X kan være er 1,2-dimetylen, 1,3-trimetylen og 2-hydroksy-1,3-trimetylen.
A er fortrinnsvis- oksygen..
Gruppen Q er fortrinnsvis alkylen eller alkenylen med fra 2-4 karbonatomer og er fortrinnsvis en gruppe med rett kjede, f.eks. etenylen, 1,2-dimetylen eller 1,3-trimetylen.
Gruppen D er fortrinnsvis en karboksylgruppe.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I
. består av de hvor -0.X.A-kjeden er bundet til kromonkjern-en i 6- eller 7-stlling (og spesielt i 7-stilling). -En spesielt foretrukket gruppe forbindelser omfatter de hvor R"*" er hydrogen eller alkanoyl med fra 2 - i 2 3 4 4 karbonatomer, R er hydrogen eller hydroksy, R , R og R er hver hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, R 7er hydrogen, X er alkylen med rett kjede med fra 3-7 karbonatomer, eventuelt substituert med en hydroksygruppe, A er oksygen, Q er en alkylen eller en alkenylengruppe med rett kjede og fra 2-6 karbonatomer og D er karboksyl, og salter, estere og amider av disse forbindelser. Salter av forbindelsene med formel I omfatter alkalimetall- og jordalkalimetallsalter, f.eks. kalium-, litium- og kalsiumsalter og spesielt natriumsaltet. Likeledes er salter med organiske baser f.eks. eventuelt hyd-roksysubstituerte alkylaminer, f.eks. metylamin og etyl-amin, og baser som inneholder både nitrogen- og pksygen-atomer; spesielt salter med alkanolaminer, f.eks. tri- og di-etanolamin; hydroksyalkylalkylaminer, f.eks.tri-(hydrok-symetyl)metylamin; 5- eller 6-leddede heterocykliske ring-er som inneholder nitrogen, f.eks. morfolin; N-alkylamino-substituerte sukkere, f.eks. N-metylglukamin og aminosyrer, f.eks. lysin, ornitin eller arginin inkludert.
Estere som ligger innenfor oppfinnelsens ramme omfatter alkylestere, spesielt med fra 1 - 6 karbonatomer, f.eks. metyl- og etylestere.
Spesielt foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er de som er gjengitt i de etterfølgende eksempler.
Ifolge oppfinnelsen tilveiebringes likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I eller et farmasoytisk akseptabelt salt, ester eller amid av denne, fra en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R<5>,R4,R5, R<7>, X og A er som definert ovenfor og D<1>og Q<1>er som definert i det etterfølgende, hvor. man: (/ a; \ hydrolyserer en forbindelse hvor Q 1 ■ er "en gruppe Q som definert foran og D1 er en gruppe som er hydrolyserbar til enkarboksylgruppe for å få en forbindelse med formel I hvor D er karboksyl eller et salt av denne, eller
(b) omsetter en forbindelse hvor Q er fraværende eller representerer en gruppe som er definert foran méd fra 2 -
4 karbonatomer og hvor D"*" representerer -CHO:
(i) med en forbindelse med formelen HOOC-CH=P(R)^eller formelen H00C-CH2-P(=0)(0R)2hvor R er fenyl eller alkyl med fra 1 - 6 karbonatomer eller en ester eller et salt av disse, eller (ii) med malonsyre eller en ester av denne og hydrolyserer og dekarboksylerer produktet,
for å tilveiebringe en forbindelse med formel I hvor Q er -Q<1->CH=CH- og D er -COOH, eller
(c) selektivt reduserer en forbindelse hvor Q"*" er en gruppe som er reduserbar til en gruppe Q, eller (d) oppvarmer en forbindelse hvor Q1 er fraværende eller representerer en gruppe Q som definert foran med fra 2-4 karbonatomer og hvor D1 representerer -CO.C(COOH)=P(R)^, hvor R er som definert foran eller en ester av denne, for å få en forbindelse med formel I hvor Q er -Q^-C=C- og D representeres ved -COOH eller én ester av denne, eller (e) behandler en forbindelse hvor Q^" er fraværende og D"*" representerer -C(0S02A<1>)=C(C00R)2hvor R er som definert foran og A"*" er en aromatisk del med en base for å få et salt
av en forbindelse med formelen I hvor Q er -C=C- og D er
-COOH, eller.
(f) saltgjor, esterifiserer eller amiderer en forbindelse hvor D"*" er en fri syregruppe for å få et salt, ester eller amid av en forbindelse med formel I, eller omdanner en forbindelse hvor D"*" er cyano til det korresponderende tetrazol, eller omdanner en forbindelse hvor D"'" er en fri karboksylgruppe eller et surt halogenid, ester eller blandet anhydrid til det korresponderende karboksamidotetrazol.
Oppfinnelsen vedrorer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I hvor man omsetter en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R-<5>,R4,R5, R<7>, D, Q og A er som definert foran, og hvor Y og Z er gruppeparet (i) hydrogen eller et reaktivt metall og (ii) en hydrokarbonkjede med fra 1-10 karbonatomer som bærer en ahiondannende gruppe eller en epoksydgruppe.
Oppfinnelsen vedrorer også en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel I hvor man cyklerer en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R?, R4, R5,R<7>, X og A er som definert foran, X1 er gruppen -COC^COQD<1>, hvor Q er som definert foran, D1 er en gruppe D som definert foran (eller et salt, ester eller amid av denne), og hvor.Y^ er hydrogen eller en fjernbar beskyttelsesgruppe, f.eks. alkyl, silyl eller aralkyl).
Cykleringen kan hensiktsmessig utfores ved hjelp av en syre, f.eks. mineralsyre, f.eks. saltsyre eller hydro-bromsyre.
Når D"<*>" er et salt, ester eller amid, kan dette omdannes ved påvirkning av syren til den fri syregruppe D.
I fremgangsmåten (a) kan gruppen D"<*>" f.eks. være en alkoksy (C-^-^Q)-karbonylgruppe, en karboksamidgruppe, en mono- eller di-alkyl- (C-^-^-karboksamidogruppe eller en N-fenylkarboksamidogruppe. Hydrolysen kan'utfores ved kjente fremgangsmåter, f.eks. under sure eller basiske betingelser. Reaksjonen kan hensiktsmessig utfores i et passende vandig opplbsningsmiddel, f.eks. en vandig lavere alkanol ved temperaturer på fra 20 - 120°C.
Ved fremgangsmåte (b)(i) kan reaksjonen utfores i nærvær av en ikke-nukleofil base, f.eks. natriumhydrid eller metyllitium. Rreaksjonen kan utfores i et opplbsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. benzen, dimetylformamid eller dimetoksyetan. Reaksjonen kan utfores ved temperaturer på fra 15 - 150°C.
I fremgangsmåte (b)(ii) kan reaksjonen utfores i nærvær av en basisk katalysator og et opplbsningsmiddel (som når opplbsningsmidlet er basisk også kan virke som katalysator) f.eks. pyridin eller titantetraklorid. Reak sjonen utfores fortrinnsvis ved temperaturer på fra 60 - 120°C.
,1 fremgangsmåte (c) er fortrinnsvis gruppen Q"*" alkenylen eller alkynylen, noe som henholdsvis gir forbindelser med formel I hvor Q er alkylen eller alkenylen (som ytterligere kan reduseres til alkylen om man onsker
dette). Reduksjonen kan utfores under anvendelse av kjente fremgangsmåter for selektiv reduksjon av slike forbindelser, f.eks. katalytisk hydrogenering i et passende opplbsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre, ved atmosfæretrykk under anvendelse av palladium på kull eller palladium på bariumsulfat som katalysator (Lindlar's katalysator),.
Reaksjonen i fremgangsmåte (d) kan utfores ved temperaturer på fra 200 - 300°C. Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved en enkel oppvarming av forbindelsen med formel II.
Reaksjonen ved fremgangsmåte (e) utfores fortrinnsvis ved hjelp av alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-, eller kaliumhydroksyd i et passende opplbsningsmiddel, f.eks. vann.
Cyklering av forbindelsene med formel XXX utfores fortrinnsvis ved å oppvarme en opplbsning av forbindelsen med formel XX i et passende opplbsningsmiddel, f.eks. en alkanol såsom metanol, og ved tilsats av en passende syre. Fortrinnsvis er syren en hydrohalogenidsyre og spesielt saltsyre og reaksjonen utfores ved å fore det gassformede hydrogenhalogenid gjennom opplbsningen.
Saltene ifblge oppfinnelsen kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel I, en ester eller et amid av denne, eller et salt av denne med en passende base, f.eks. en alkalimetallbase eller med et passende salt ved en metatetisk prosess. Tetrazolene og karboksamidotetra-zolene kan fremstilles fra de korresponderende karboksyl-syrer ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. via de korresponderende syrehalogenider, amider og cyanider.
I reaksjonen mellom forbindelsene med formel XX og XXI når Y og Z er et reaktivt metall, kan metallet være f.eks. et alkalimetall, f.eks. natrium, eller et annet reaktivt metall, f.eks. thallium. Når Y og Z er en hydrokarbonkjede med en aniondannende gruppe, kan den aniondannende gruppe f.eks. være et halogenatom, f.eks. brom, eller en sulfonatgruppe, f.eks. metylsulfonat eller en p-toluensul-fonatgruppe. Når Y og Z er en hydrokarbonkjede med et halogenatom, kan reaksjonen utfores i nærvær av et opplbsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. aceton, og i nærvær av en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat. Reaksjonen utfores også fortrinnsvis under vannfrie betingelser og i nærvær av en passende katalysator f.eks. Kl. Når Y og Z er en hydrokarbongruppe med et epoksyd, kan reaksjonen utfores under oppvarming i et opplbsningsmiddel. som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dioksan eller dimetylformamid, og i nærvær av en passende katalysator, f.éks. trimetylbenzylammoniumhydroksyd. Eventuelt kan reaksjonen utfores under oppvarming i en tertiær alko-hol, f.eks. t-butanol eller 1,1-dimetylpropan-l-ol og i. nærvær av et kaliumsalt av alkoholen, eller i nærvær av et alkalimetallhydroksyd i et passende opplbsningsmiddel. f.eks. en alkanol såsom etanol.
Forbindelsene med formel I kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingene på kjent måte.
Utgangsmaterialene med formel II for fremgangsmåtene (a), (c) og (f) kan fremstilles ved passende fremgangsmåter som er analoge til fremgangsmåtene (a), (b), (c), (d) eller (e) eller ved å omdanne, f.eks. esterifisere en korresponderende forbindelse med formel I.
Utgangsmaterialene med formel II for fremgangsmåte (b) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av i og for seg kjente fremgangsmåter.
Utgangsmaterialene med formel II for fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R4, R7 og X er som definert ovenfor og hvor Hal er halogen, med en forbindelse med formelen HOOC-CH=P(R)^eller en ester av denne.
Utgangsmaterialene med formel II for fremgangsmåte (e) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VII med et anion av et dialkylmalonat og oppvarme det resulterende produkt med et arensulfonsyreanhydrid.
Forbindelsene med formel XX kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av fremgangsmåter som. tilsvarer de som er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel XXX kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse som korresponderer med formel XXX_ hvor X<1>er en acetyl med en forbindelse D^QCOZ hvor Z er
en anionisk avspaltningsgruppe (f.eks. halogen eller alkoksy) i nærvær av en passende base og inert opplbsningsmiddel. Basen kan f.eks. være natriumhydrid og passende opplbsnings-midler omfatter dioksan og dimetylformamid.
17
Noen av gruppene R - R og X kan påvirkes av de reaksjonsbetingelser som er beskrevet ovenfor. Når det er nodvendig eller bnskelig, kan derfor reaksjonen utfores under anvendelse av beskyttede derivater av reagensene.
Prosessene som er beskrevet ovenfor kan frembringe forbindelsen med formel I eller et derivat av denne. Det ligger også innenfor oppfinnelsens ramme å behandle et slikt derivat fremstilt på denne måten for å frigjbre den frie forbindelse med formel I eller omdanne et derivat til et annet.
De forbindelser med formel I hvor Q er en alkenylengruppe kan finnes som cis- eller trans-isomerer.
Forbindelsene med formel I og deres farmasoytisk akseptable derivater er nyttige siden de har farmakolo-giske egenskaper. Spesielt er forbindelsene antagonister til den langsomtreagerende substans av anafylaksis (SRS-A) eller dens patologiske virkninger som angitt ved aktivitet-en i den proven som er gjengitt i eksempel A. Forbindelsene antagoniserer også virkningene av SRS-A frembragt
ved antigenutfordring av sensitivisert opphakket menneske-lunge og isolert ileum hos marsvin som beskrevet i eksempel A. Forbindelsene har også den samme nytte ved de samme doseringer som forbindelsene i hollandsk patent nr. 68.11740.
Forbindelsene er så nyttige ved behandling av sykdommer hvor SRS-A er en faktor, f.eks. ved hudlidelser, hoyfeber, kronisk bronkitt, obstruerende luftveislidelser, f.eks. astma, allergiske tilstander i byet og allergiske tilstander i fordbyelseskanalen, f.eks. matallergier.
For ovennevnte bruk, vil selvsagt dosene avhenge av den forbindelse som benyttes, tilfbrselsmetoden og be-handlingen man bnsker. Man oppnår imidlertid vanligvis-tilfredsstillende resultater når man tilforer en daglig dose på fra ca. 1 mg - ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis i oppdelte doseringer på. 2 - 4.ganger pr. dag eller i form av vedvarende utlbsning. For stbrre patte-dyr, er den totale daglige dose i området fra ca. 50 - ca. 700 mg og doseringsformer som passer for tilfbrselen omfatter fra 12 mg - 350 mg av forbindelsen blandet med et fast eller flytende farmasoytisk bærestoff eller fortynningsmiddel. Forbindelsene kan tilfores under eller for angrepet av sykdommen som skal behandles.
Forbindelsene kan tilfores i blanding med et farmasoytisk akseptabelt fortynningsmiddel, tilsatsstoff eller bærestoff, og preparatet som benyttes avhenger av mange faktorer og deriblant den sykdom som skal behandles. Forbindelsene kan tilfores parenteralt, ved inhalering, topi-kalt eller oralt.
Oppfinnelsen illustreres, men begrenses ikke på noen måte av de fblgende eksempler hvor temperaturen er i . Eksempel 1 Trans-natrium-3/7-^3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenok-sy)-2-hydEoksypropyloksy-7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-l-yl7akrylat
(a)
2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (48,5 g), ben-zylbromid (30 ml), vannfri kaliumkarbonat (38 g) og kali-umjodid (0,2 g) i butan-2-on. (300 ml) ble kokt under tll-bakelbp i 16 timer. Den varme blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble opplost i etylacetat og vasket med 5% natriumhydroksydopplbsning og vann, tbrket og fordampet til et fast stoff, som ble krystallisert fra cykloheksan og ga forbindelsen ifblge overskriften (27,3 g) med smeltepunkt 78°C.
(b) 7-benzyloksy-2-dietoksymetyl-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-on_
Til en omrort blanding av 4-benzyloksy-2-hydroksy-3-propylacetofenon (14,2 g) og natriumhydrid (5,3 g av en 50% dispersjon i en olje) i torr toluen (200 ml) oppvarmet under tilbakelbp under nitrogen, ble dråpevis tilsatt en opplbsning av etyldietoksyacetat (7,9 g) i toluen (100 ml). Blandingen ble kokt under tilbakelbp i 4 timer og deretter ble den étanol som var dannet' f jernet ved. aceotrop destillasjon. Blandingen ble fordampet til et klebrig,
fast stoff som ble vasket med lett petroleum (kokepunkt 40 - 60°C) og deretter opplost i eter. Eteren ble vasket med fortynnet saltsyre og saltlake, tbrket og fordampet og ga mellomstoffet dietyldiketoacetal. Dette faste stoff (5,0 g) ble kokt under tilbakelbp i etanolisk hydrogenklorid (200 ml) i 45 minutter. Oppløsningen ble fordampet og resten ble triturert méd eter og kromatografert på silikagel med kloroform og ga benzopyranacetal (10,6 g) med smeltepunkt 95 - 97°C
(c) 7-benzyloksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboks-aldéhyd 7-benzyloksy-2-dietoksymetyl-8-propyl-4H-l-benzo-
pyran-4-on (5,0 g) ble opplost i iseddiksyre (50 ml) og 10% svovelsyre (25 ml) ble tilsatt. Damp ble fort gjennom oppløsningen i 30 minutter. Ved avkjbling ble de gule krystallene som dannet seg frafiltrert, vasket med lett petroleum (kokepunkt 40 - 60°C), kromatografert på silikagel med eter og deretter krystallisert, fra eter for å gi aldehydet (1,67 g) med smeltepunkt 150°C.
(d) trans-etyl-3-(7-benzyloksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzop_y^an=2-y^)akry^at
En oppløsning av 7-benzyloksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (1,0 g) i torr benzen (30 ml) ble tilsatt til en omrort opplesning av karbetok-symetylen-trifenylfosforan (1,1 g) i torr benzen (50 ml). Etter 1 time ble opplbsningsmidlet fordampet og det gjenværende faste hvite stoff ble ekstrahert flere ganger med eter. De sammensatte og konsentrerte vaskinger ble kromatografert over silikagel (100 g). Eluering med eter ga et hvitt fast stoff som ble krystallisert fra eter og ga trans-etyl-3-(7-benzyloksy-4-okso-8-n-propyl-4H-lrbenzo-pyran-2-yl)akrylat (0,45 g) smeltepunkt 140°C, en forbindelse ifblge oppfinnelsen. (e) trans-etyl-3-(7-hydroksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzo-EYES^I^-y^akry^at ■ •
En oppløsning av etyl-3-(7-benzyloksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)akrylat (6,0 g) i diklormetan (150 ml) ved -60°C ble behandlet med et overskudd av BCl^. etter 3/4 time ble opplbsningen helt over på is og omrbrt. Etter 12 timer ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, vasket godt (vann), tbrket (MgSO^) og fordampet slik at man fikk et blekt gult faststoff. Sistnevnte ble krystallisert fra vandig etanbl og ga trans-etyl-3-(7-hydroksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)akrylat (3,2 g), smeltepunkt 203 - 204°C. (f) trans-etyl-3-/7-^3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-
lz^S252EvrS2l2-y_l^akrYlat .
4-(2,3-epoksy)-n-propyloksy-2-hydroksy-3-n-pro-pylacetofenon (2,75 g) ble tilsatt en opplbsning som ble kokt under tilbakelbp under omrbring av trans-etyl-3-(7-hydroksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)akrylat (3,2 g) og tert-amylalkoksyd (0,76 g) i tert.-amylalkohol (500 ml). Etter 5 dager ble oppløsningen helt over i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert (NaHCO^-opplbsning), vasket (mettet NaCl-opplbsning), tbrket (MgSO^) og fordampet slik at man fikk et brunt fast stoff. Det siste ble kromatografert over silikagel (500 g). Eluering med eter ga et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra aceton-eter og ga trans-etyl-3-/?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4—okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7akrylat (1,56 g), smeltepunkt 125 - 127°C
(g) trans-3^?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzo-E Y£ ani 2_-y_ l£ §kr^i2y_ £2
En opplbsning av trans-etyl-3-/7-^5-(A--acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksY7_4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl-7akrylat (1,56 g) og natriumhydrogenkarbonat (1,56 g) i vandig etanol ble kokt under tilbakelbp i 1 time. Etanol ble fjernet ved destillering og den gjenværende vandige opplbsning avkjblt. Surgjbring ga en gummi som stbrknet etter lang koking under tilbakelbp med karbontetraklorid. Krystallisering fra aceton-karbontetraklorid ga trans-3-Z7-^3-(4-acetyl-3-hyd^roksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4^okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7akrylsyre (0,58 g) med smeltepunkt 101 - 103°C
(h) trans-natrium-3-/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propyl-fenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-<il22S52EXE§Sz§lvlZslSEvl2i>Natriumhydrogenkarbonat (0,084 g) ble tilsatt til e,n suspensjon av trans-3-,/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n7
propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksY7-4-okso-8-n-propyl-4H-1- benzopyran-2-yl7akrylsyre (0,58 g) i vann (30 ml) og opp-løsningen 'ble utfort under oppvarming. Den avkjblte opplbsning ble frysetbrket og ga trans-natrium-3-/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropylok-sy7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7akrylat (0,59 g).
C29H31Na09 1,5 H2° krever: C 60,3, H .6,0%
funnet: C 60,3, H 6,1%
Eksempel 2
Natrium-3-/?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2- hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionat (a) Etyl-3-/?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-h-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy_7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzo-<EY>^<Sl>^<-Yl>/<p>^<ogionat>Trans-etyl-3-/?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-I-benzopyran-2-yl7akrylat (1,2 g) i dioksan ble hydrogenert over en palladiumpkullkatalysator ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og det konsentrerte filtrat kromatografert over silikagel (60 g). Eluering med eter ga et hvitt fast stoff som ble krystallisert fra eter-petrol (40-6.0°C) og ga etyl-3-/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy-7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionat (0,79 g), med smeltepunkt 137 - 138°C. (b) 3-/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy_7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzo-p_^ran-2-Yl/p_rop_ionsY^e ;
En opplbsning av etyl-3^/?-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropyloksy7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionat (0,79 g) og natriumkarbonat (0,79) i vandig etanol ble kokt under tilbakelbp i 1 time. Etanol ble fjernet ved destillering og den gjenværende vandige opplbsning avkjblt. Surgjbring ga en gummi som stbrknet etter lang tids tilbakelbpskoking med eter. Krystallisering fra aceton-eter ga 3-/7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropy3-T. oksY7-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre (0,53 g), smeltepunkt 79 - 80°C. Natriumsaltet ble fremstilt fra dette ved fremgangsmåten fra eksempel l(h). Natriumsaltanalyse:
C29H33Na09 2H2° krever: C 59,2, H 6,3%
funnet: C 59å2, H 6,5%
Eksempel 3
Natrium-3-/7-benzyloksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionat { a) Metyl-3-/7-benzyloksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzo-p_yran-2-y_l/p.rop_ionat _ ;
Natriumhydrid (13,2 g..av en 50% dispersjon i olje) ble vasket med eter og suspendert i torr dimetylformamid (300 ml). Til suspensjonen ved 0°.C ble tilsatt 4-benzyloksy-2-hydroksy-3-propylacetofenon (61 g) langsomt under omroring. Når blandingen ble klar, ble 3-metoksy-karbonylpropionylklorid (39 g) i dimetylformamid (100 ml) langsomt tilsatt, og blandingen omrbrt ved værelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble forsiktig helt over i en oppslemming av is og fortynnet saltsyre. Ekstrak-s.jonen ble utfort med etylacetat, fulgt av vasking med mettet natriumbikarbonatopplbsning og vann. Tbrking og for-damping ga 6-acetyl-3-benzyloksy-2-propylfenylmetyl-succi-nat som en mbrk olje (93 g).
Oljen ble langsomt under omroring tilsatt en suspensjon av natriumhydrid (24 g av en 50% dispersjon i olje) i torr dioksan (200 ml) ved 70°C. Etter 30 minutter ble blandingen avkjblt og forsiktig tilsatt en blanding av is og fortynnet saltsyre.
Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket godt med vann og fordampet og ga metyl-6-(4-benzyloksy-2-hydroksy-3-propylfenyl)-4,6-dioksoheksanoat (65 g) som et mbrkt fast stoff. PMR- og massespektra var i overensstem-melse med strukturen.
Det faste stoff ble opplost i metanol som kokte under tilbakelbp og gassformet hydro.genklorid ble blåst gjennom oppløsningen i 30 minutter.
-Etter ytterligere 30 minutter ved tilbakelbp ble blandingen helt over i is og ekstrahert med etylacetat. som deretter ble vasket med vann og natriumbikarbonatopplbsning, tbrket og fordampet til et fast stoff (32 g). Det faste stoff ble kromatografert på silikagel med kloroform og de relevante fraksjoner ble krystallisert fra cykloheksan og ga esteren ifblge overskriften som nåler med smeltepunkt 88 - 89°C (b) 3-/7-benzyl-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-E£2Ei22£!Yre.
Metyl-3-/?-benzyl-4-okso-8-propyl-4H-l-benzo-pyran-2-yl7propionat (1,0 g) ble kokt under tilbakelbp med etanol (50 ml) som inneholdt 10% vandig natriumkarbonatopp-lbsning (10 ml) i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann, vasket med etylacetat og surgjort og ga et fast stoff som ble krystallisert fra etanol og ga pro.pionsyren (0,7 g) med smeltepunkt 160 - l6l°C. (c) natrium-3-/7-benzyl-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-Yl7.Er2Ei2!2-§5 .
3-/?-benzyl-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre ble opplost i etanol og behandlet med en ekvivalent av vandig natriumbikarbonat og den klare resulterende opplbsning ble fordampet. Resten ble opplost i vann og frysetbrket og ga natriumsaltet.
<C>22<H>21Na05,H2°krever: C 65,0, H 5,7
funnet: C 65,0, H 5,5%
Eksempel 4
Natrium-3-/?-(3-(4-acetyl-2-n-butyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropoksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-propionat (a) Etyl-3-(/?-hydroksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2zYlZEE2Ei2S§5 .
Ved- en fremgangsmåte analog med fremgangsmåten fra eksempel 3(a) fremstilte man etyl-3-/7-benzyloksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionat. Denne for bindelse (1,0 g) i torr diklormetan (30 ml) ved -78°C ble behandlet med bortriklorid (2 ml). Etter 20 minutter ble blandingen helt over i is og ekstrahert med 10% vandig natriumkarbonat. Surgjbring ga et fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat og ga det onskede produkt (0,35
g) med smeltepunkt 127 - 128°C.
(b) 3-n-butyl-2A4-dimetoksyace^^ 2- n-butyl-l,3-dimetoksybenzen (27 g) og acetyl-klorid (20 ml) i 1,2-dikloretan (200 ml) ved -20°C ble omrort og behandlet med titantetraklorid (70 ml) langsomt i lbpet av 30 minutter. Den rode opplbsning ble oppvarmet til værelsestemperatur i lbpet av. 2 timer og helt over i is. Den organiske fase ble vasket med vann og fordampet til en olje, som deretter ble destillert ved 130 - 132°C/ 0,08 mm Hg og dette ga acetofenon (26,1 g). (c) 3-n-butyl-2i4-dihYdroksYacet 3- n-butyl-2,4-dimetoksyacetofenon (32 g) i torr metylenklorid (200 ml) ble avkjblt til -78°C og behandlet dråpevis med bortribromid (40 ml) i lbpet av 30 minutter. Blandingen ble oppvarmet til værelsestemperatur, omrbrt i 30 timer, helt over i is og ekstrahert med kloroform, som deretter ble tbrket og fordampet til et fast stoff (20 g). Destillasjon ved 250°C ved 0,07 mm Hg ga dihydroksyaceto-fenon med smeltepunkt 85 - 85,5°C (<d>) ^<4-ace>tYl-2=n-butYl23-hYdroks
3-n-butyl-2,4-dihydroksyacetofenon (10. g) og epikl.orhydrin (12.ml), i etanol (100 ml) ble kokt under tilbakelbp under nitrogen. Kaliumhydroksyd (2,8 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakelbp i 5,5 timer. Blandingen ble helt over vann, surgjort og ekstrahert med eter, som ble vasket med 2% natriumhydroksydopplbsning og vann, tbrket og fordampet til en. olje. Oljen ble destillert ved 230°C/0,07 mm Hg og ga (4-acetyl-2-n-butyl-3-hydroksyfen-oksy)metyloksiran som en olje (11 g). PMR-spektrum var konsistent med strukturen. (e) Etyl-3-/7-(3-(4-acetyl-2-n-butyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropyloksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-ZiZEr2Ei2S§i Til natriumb.ydro.ksyd (0,6 g) i etanol (200 ml) ble tilsatt (4-acetyl-2-n-butyl-3-hydroksyfenoksy)metyl-oksiran (6 g) og etyl-3-(7-hydroksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)propionat (4,56 g). Blandingen ble kokt under tilbakelbp i 6 timer, fordampet til l/3-volum og surgjort. Ekstraksjon med etylacetat og etterfølgende vasking med 10% natriumhydroksydopplbsning og vann, og fordampning, ga en rod olje som ble kromatografert på silikagel med kloroform:, etylacetat (12:l)-blanding og ga et •fast stoff. Rekrystallisering fra etylacetat/cykloheksan-blanding ga eteren ifblge overskriften som korte mikro-nåler (2,3 g) med smeltepunkt 118 - 118,5°C (f) 3-/7-(3-(4-acetyl-2-n-butyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydrok-sypropoksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7pro-p_ionsYre_. Ved en fremgangsmåte som tilsvarer den i eksempel 2(b) ble den ovennevnte syre frigjort fra etylesteren som et fast stoff, smeltepunkt 175 - 176°C. Natriumsaltet av denne ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den fra eksempel l(h).
Eksemplene 5- 16
Ved fremgangsmåter som er tilsvarende de som er beskrevet i eksemplene 1-4 ble fblgende forbindelser fremstilt: 5. 3-/7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy-4-okso-6-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre og etylesteren og natriumsaltet av dette. Smeltepunkt (fri syre) = 145 - 146°C, smeltepunkt (etylester) = 105 - 106°C. 6. 4-/7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7but.yrat og metylester og natriumsalt av denne. Smeltepunkt (fri syre) = 107 - 108°C, smeltepunkt (metylester) = 121. - 122°C. 7. M 3- 11-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-propoksy)-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propion-syre og etylesteren og lysinsaltet av denne.
Smeltepunkt (etylester) = 99 - 100°C.
H Ved fremstilling av denne forbindelse ble 4-(3-brom-fenoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon benyttet i stedet for oksiran i reaksjonen for å binde sammen ringkjernen. 8. 3-/7-(2-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-etoksy)-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propion-syre og etylesteren og natriumsaltet av denne.
Smeltepunkt (fri syre) = 153 - 154°C.
9. 3-/7-(3-(2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy)-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre og natriumsaltet av denne.
Smeltepunkt (fri syre) = 112 - 114°C.
10. 3-/?-(3-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)propoksy)-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre og natriumsaltet av denne. Smeltepunkt (fri syre) = 173 - 174°C. 11. 3-/7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy)-8-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl7-propionat og etylesteren og natriumsaltet av denne. Smeltepunkt (metylester) = 155 - 156°C, smeltepunkt (fri syre) = 142 - 145°C 12. 3-(6-benzyloksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl)pro-pionsyre, smeltepunkt (fri syre) - 161 - 163°C. 13. 3-/7-(2-hydroksy-3-(4-metylfenyloksy)propyloksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre, smeltepunkt (fri syre) = 111 - 113°C (dekomponering). 14. 3-/7-(6-(4-bromfenyloksy)heksyloksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre, smeltepunkt (fri syre) = 125 - 127°C, smeltepunkt (etylester) = 87 - 88°C. 15. 6-/7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7-heksanonsyre, smeltepunkt (fri syre) = 95 - 96°C. 16. 3-/4"-okso-7-(5-fenylpentyloksy)-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl7propionsyre, smeltepunkt (fri syre) =
125 - 126°C.
Eksempel 17
3- (7-benzyloksy-4-okso-8-n-propyl-4H-l-benzopyran-2-yl)-akrylsyre
7-benzyloksy-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksaldehyd (3,2 g) fra eksempel l(c) og malonsyre
(1,1 g) ble oppvarmet i pyridin (15 ml) ved 100°C inntil gassutviklingen stoppet. Blandingen ble deretter fordampet og resten ekstrahert med natriumbikarbonat. Surgjbring ga syren ifolge overskriften. Den samme syre ble også fremstilt ved hydrolyse av produktet fra eksempel l(d). Eksempel 18 3-/7-(3-fenoksypropyloksy)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-yl7-propiolinsyre
(a) 7-(3-fenoksypropyloksy)-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karbonylklorid og to ekvivalenter karbometoksymetylen-trifenylfosforan ble omrort over natten i benzen. Utfel-lingen ble samlet opp og oppvarmet under vakuum ved 280°C
i 1 time, noe som ga propiolinsyremetylesteren som ble hydrolysert og ga.syren ifolge overskriften.
(a<!>) Karbonylkloridet som ble benyttet i del (a) ble tilsatt til én ekvivalent dietyletoksymagnesiummalonat i torr 1,2-dikloretan. Blandingen ble kokt under tilbakelbp i 30 minutter og deretter behandlet med fortynnet syre. Isolering og fordampning av den organiske fase ga acyl-malonat som ble tilsatt il én ekvivalent kalium-t-butoksyd og benzensulfonsyreanhydrid i 5-butanol. Blandingen ble deretter kokt under tilbakelbp i 2 timer og fordampet. Partisjonering av resten mellom etylacetat og fortynnet natriumhydroksyd ga, i den organiske fase, enolsulfonatet som ble omrbrt over natten i dioksan som inneholdt et overskudd av vandig natriumhydroksyd, noe som ved surgjbring ga produktet ifolge overskriften.
Eksempel 19
(a) 3-/?-(3-fenoksypropyloksy)-4-okso-4H-l-benzopyran-^ziiZ^rYlsYr®
3-/7-(3-fenoksypropyloksy)-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-yl7propiolinsyre (1 g) i etanol ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av palladium på bariumsulfat forgiftet med kinolin. Isolering ga akrylsyren ifolge overskriften.
(b) 3-/7-(3-fenoksypropyloksy)-4-okso-4H-l-benzopyran-2lZlZE£2Ei22§Yr®
Hydrogenering av akrylsyreproduktet fra trinn (a) i etanol med 5% palladium-kull ga, ved isolering, pro-pionsyren ifolge overskriften.
Eksempel A
Fremgangsmåten som er beskrevet nedenunder benyttes for å bedomme effektiviteten av en forbindelse med hensyn til å antagonisere SRS-A. Prbven gjor bruk av agonist (kontraktil) virkning av SRS-A på isolert marsvinileum.
Et tilfredsstillende preparat av SRS-A kan frem-bringes fra marsvin som er sensitivisert med eggalbumen. 3 uker etter sensitiviseringen, fjernes lungene fra slike marsvin, gjores blodfrie og hakkes opp. Prover på vaskede, hakkede lunger utfordres deretter med eggalbumen-(antigen) opplbsning. Væskene som samles opp 15 minutter etter til-satsen av antigen inneholder histamin og SRS-A og kan benyttes i nærvær av et antihistamin for å indusere virkninger som skyldes SRS-A.
Et isolert avsnitt av den siste delen av et marsvinileum suspenderes i en "Tyrode"-opplbsning som inneholder atropinsulfat 10~^M (700^ug/l) og mepyraminmaleat 10~^M (400^ug/l). Atropinsulfat tilfores for å redusere den spontane aktivitet av ileumpreparatet og.for å utelukke virkning av mulige cholinergiske midler. Mepyraminmaleat tilfores for å utelukke virkningen av histamin. Sammensetningen av "Tyrode"-oppløsningen i g/l destillert vann er NaCl 8,0, KC1 0,2, CaCl20,2, MgCl20,1, NaHCO^1,0, NaH2P0^2H20 0,05 og dekstrose 1,0. Et 2 ml organbad er foretrukket på grunn av SRS-A-Skonomi, spenningen i vevet bor være c-a. 600 mg og badtemperaturen 37°C
En dose urenset SRS-A velges som gir like, gjen-tagende, submaksimale kontraksjoner av ileum. Hver kon-traksjon registreres i 90 sekunder hvoretter vevet vaskes for å tillate avspenning. 5 minutter går mellom dosene av SRS-A.
Forbindelsen under proving tilsettes organbadet 30 sekunder f5r en dose SRS-A. Et konsentrasjonsområde for forbindelsen velges slik at man får en kurve som gir en log-konsentrasjon/hemmende respons. Fra denne kurven be-stemmes konsentrasjonen av forbindelsen som vil hemme ileumkontraksjonene overfor SRS-A med 50% (IC^q).
Forbindelsene fra eksemplene 1-19 ble provd med denne fremgangsmåten. Alle ga gode resultater.
Claims (9)
1.^ Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert kromon med formelen:
1 2 "5 4 5 7
hvor R , R , R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, hydroksy, alkyl eller alkoksy med fra 1-6 karbonatomer, amino, acyl eller acylamino med fra 2-6 karbonatomer, alkenyl med fra 2-6 karbonatomer, halogen eller alkoksy med fra 1-6 karbonatomer substituert med fenyl,
X er en hydrokarbonkjede med fra 1-10 karbonatomer, eventuelt substituert med en hydroksygruppe,
A er oksygen eller er ikke tilstede,
Q er en rett eller forgrenet alkylen-, alkenylen-eller alkynylengruppe med fra 2-6 karbonatomer og
D er karboksy, 5-tetrazolyl eller karboksamido-5-tetrazolyl,
eller et farmasoytisk akseptabelt salt av denne eller en ester eller et amid av en forbindelse hvor D er karboksy,
fra en forbindelse med formelen:
hvor R <1> , R <2> , R <3> , R <4> , R-5, R7, X og A er som definert foran og D <1> og Q <1> som definert i det etterfølgende, karakterisert ved at man
(a) hydrolyserer en forbindelse hvor Q"'' er en gruppe Q definert foran og D" <*>" er en gruppe som er hydrolyserbar med en karboksylgruppe for å frembringe en forbindelse med formel I hvor D er karboksyl eller et salt av denne, eller.
(b) omsetter en forbindelse hvor Q"*" er fraværende eller representerer .en gruppe Q som definert forman med fra 2 - 4 karbonatomer og D"*" er -CHO:
(i) med en forbindelse med formelen HOOC-CH=P (R)^ eller formelen H00C-CH2 -P(=0) (0R)2 hvor R er fenyl eller alkyl med fra 1-6 karbonatomer eller en'ester eller et salt av disse, eller
(ii) med malonsyre eller en ester av denne og hydrolyserer og dekarboksyliserer produktet
for å få en forbindelse med formel I hvor Q. er
-Q <1-> CH=CH- og D er -COOH, eller
(c) selektivt reduserer en forbindelse hvor Q~ <*> " er en gruppe som er reduserbar til en gruppe Q, eller
(d) oppvarmer en forbindelse hvor Q"^ er fraværende eller representerer en gruppe Q som definert foran med fra 2 - 4 karbonatomer og hvor D <1> er -CO.C(COOH)=P(R)^ og R er som definert foran, eller en ester av denne, for å frembringe en forbindelse med formel I hvor Q er -Q"<*>" -C=C- og D er -COOH eller en ester av denne, eller
(e) påvirker en forbindelse hvor Q^" er fraværende og D^" representerer -C(0S02 A <1> )=C(C00R)2 hvor R er som definert foran og A"*" er en aromatisk del med en base for å frembringe et salt av en forbindelse med formel I hvor Q er
-C=C- og D er -COOH, eller
(f) saltgjor, esterifiserer eller amiderer en forbindelse hvor D1 er en fri syregruppe for å frembringe et salt, ester eller amid av en forbindelse med formel I, eller omdanner en slik forbindelse til det korresponderende tetrazol eller karboksamidotetrazol.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, del (a), karakterisert ved at D^" er en alkoksy (C^-^o^karbO'-' nylgruppe,- en karboksamidogruppe, en mono- eller dialkyl-(C-^-^q)-karboksamidogruppe eller en N-fenylkarboksamidogruppe.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, del (b)(i), karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en ikke-nukleofil base.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, del (b)(ii), karakterisert ved at reaksjonen utfores i nærvær av en basisk katalysator.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1,. del (c), karakterisert ved at Q"*" er alkenylen eller alkynylen.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at reduksjonen utfores ved hjelp av katalytisk hydrogenering.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 1, del (d), karakterisert ved at reaksjonen utfores ved en tem-peratur på fra 200 - 300°C.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 1, del (e), karakterisert ved at reaksjonen utfores ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifolge krav 1, karakterisert ved at man cyklerer en forbindelse, med formelen:
hvor R <1> , R <2> , R <3> , R <4> , R5,R 7, X og A er som definert i krav 1, X"<*>" er gruppen -COCH^CO.Q.D^ hvor Q er som definert i krav 1, D er en gruppe D som definert i krav 1, eller et salt, ester eller amid av denne, og hvor Y representerer hydrogen eller en fjernbar beskyttelsesgruppe, 10.' Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifolge krav 1, karakterisert v e d at man omsetter en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor R <1> , R <2> , R <3> ,R4 ,R 5,R<7> , D, Q og A er som definert i krav 1 og Y og Z er gruppeparet (i) hydrogen eller et reaktivt metall og (ii) en hydrokarbonkjede med fra 1-10 karbonatomer som har en aniondannende gruppe eller en epoksydgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7909835 | 1979-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO800796L true NO800796L (no) | 1980-09-22 |
Family
ID=10504010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO800796A NO800796L (no) | 1979-03-20 | 1980-03-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4281008A (no) |
| EP (1) | EP0017332B1 (no) |
| JP (1) | JPS55127384A (no) |
| AT (1) | ATE14579T1 (no) |
| AU (1) | AU515774B2 (no) |
| DE (1) | DE3070912D1 (no) |
| DK (1) | DK116480A (no) |
| FI (1) | FI800823A7 (no) |
| IE (1) | IE50377B1 (no) |
| NO (1) | NO800796L (no) |
| ZA (1) | ZA801543B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079637B1 (en) * | 1981-11-12 | 1987-01-28 | FISONS plc | Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them |
| US4788214A (en) * | 1983-06-24 | 1988-11-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| AU548450B2 (en) * | 1983-08-08 | 1985-12-12 | G.D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
| US4665203A (en) * | 1983-08-08 | 1987-05-12 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors |
| US4888356A (en) * | 1983-08-08 | 1989-12-19 | G. D. Searle And Company | Use of substituted dihydrobenzopyrans for allergy and inflammation |
| US4778903A (en) * | 1983-12-12 | 1988-10-18 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyrans |
| US4565882A (en) * | 1984-01-06 | 1986-01-21 | G. D. Searle & Co. | Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates |
| US4546194A (en) * | 1984-05-29 | 1985-10-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof |
| US4935529A (en) * | 1986-01-31 | 1990-06-19 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Cytoxic substances from the marine cyanophyte hormothamnion enteromorphoides grunow |
| US4801616A (en) * | 1986-03-25 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof |
| US4874777A (en) * | 1987-04-10 | 1989-10-17 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| US4853398A (en) * | 1987-04-13 | 1989-08-01 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists and use thereas |
| US4889871A (en) * | 1987-05-29 | 1989-12-26 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives |
| FI94342C (fi) * | 1988-03-29 | 1995-08-25 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi |
| US5149717A (en) * | 1988-03-29 | 1992-09-22 | Ciba-Geigy Corporation | Alkanophenones useful for treating allergies |
| US5093353A (en) * | 1988-05-20 | 1992-03-03 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US4950684A (en) * | 1988-05-20 | 1990-08-21 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US5219883A (en) * | 1988-05-20 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists |
| US5212198A (en) * | 1990-05-10 | 1993-05-18 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5192782A (en) * | 1990-05-10 | 1993-03-09 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5073562A (en) * | 1990-05-10 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5124350A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-23 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene b4 antagonists |
| PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
| US5380740A (en) * | 1993-04-28 | 1995-01-10 | G. D. Searle & Co. | Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof |
| US5457124A (en) * | 1993-12-07 | 1995-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists |
| JPH08311032A (ja) * | 1995-05-18 | 1996-11-26 | Eisai Co Ltd | α，β−不飽和ケトン誘導体 |
| IT1303688B1 (it) * | 1998-11-02 | 2001-02-23 | Medidom Lab | Derivati aromatici e relativi complessi di fe(iii) atti all'usocome agenti normalizzanti del livello di ferro nell'organismo. |
| US8093253B2 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
| CN114437011B (zh) * | 2022-01-06 | 2023-11-03 | 中南民族大学 | 一种色原酮类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133889A (en) * | 1971-07-29 | 1979-01-09 | Fisons, Ltd. | 2(5-Tetrazolyl)chromones |
| JPS5118955B2 (no) * | 1972-04-12 | 1976-06-14 | ||
| GB1484134A (en) * | 1973-11-21 | 1977-08-24 | Fisons Ltd | Benzopyran derivatives processes for their preparation and compositions containing them |
| US4018798A (en) * | 1975-11-20 | 1977-04-19 | Warner-Lambert Company | Substituted (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)cyclopropane carboxylic acids and esters |
| US4033845A (en) * | 1975-11-20 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | [2-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)ethenyl]benzonitriles and benzoic acids |
-
1980
- 1980-02-26 DE DE8080300565T patent/DE3070912D1/de not_active Expired
- 1980-02-26 AT AT80300565T patent/ATE14579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-26 EP EP80300565A patent/EP0017332B1/en not_active Expired
- 1980-03-06 US US06/127,832 patent/US4281008A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-17 FI FI800823A patent/FI800823A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-03-17 ZA ZA00801543A patent/ZA801543B/xx unknown
- 1980-03-17 AU AU56516/80A patent/AU515774B2/en not_active Ceased
- 1980-03-18 DK DK116480A patent/DK116480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-19 JP JP3418680A patent/JPS55127384A/ja active Pending
- 1980-03-19 NO NO800796A patent/NO800796L/no unknown
- 1980-03-19 IE IE559/80A patent/IE50377B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE50377B1 (en) | 1986-04-16 |
| EP0017332A1 (en) | 1980-10-15 |
| IE800559L (en) | 1980-09-20 |
| EP0017332B1 (en) | 1985-07-31 |
| DK116480A (da) | 1980-09-21 |
| FI800823A7 (fi) | 1980-09-21 |
| ATE14579T1 (de) | 1985-08-15 |
| ZA801543B (en) | 1981-03-25 |
| DE3070912D1 (en) | 1985-09-05 |
| AU515774B2 (en) | 1981-04-30 |
| AU5651680A (en) | 1980-09-25 |
| US4281008A (en) | 1981-07-28 |
| JPS55127384A (en) | 1980-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO800796L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivater | |
| EP0061800B1 (en) | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4474788A (en) | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives | |
| Zhao et al. | Synthesis and insecticidal activity of chromanone and chromone analogues of diacylhydrazines | |
| NO154346B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater. | |
| US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| Marshall et al. | Base-catalyzed isomerization of alkynyloxiranes. A general synthesis of furans | |
| EP1692127A2 (en) | Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators | |
| NO812557L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-amino-1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinolinderivater | |
| NO743186L (no) | ||
| JPH0123458B2 (no) | ||
| Butin et al. | Furan ring opening–isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis | |
| US4017517A (en) | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof | |
| NO750819L (no) | ||
| NO175637B (no) | ||
| NO136092B (no) | ||
| US4154743A (en) | 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids | |
| Porta et al. | Enantioselective synthesis of preclavulone A and its methyl ester | |
| KR890004104B1 (ko) | 하이드록시아세트산 유도체 | |
| US3301859A (en) | Cinchoninic acids and use in process for quinolinols | |
| NO147028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner | |
| Nakatani et al. | Synthetic Studies on Rotenoids Part I. A Novel Synthesis of (±)-Munduserone | |
| NO175780B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte dibenzofuraner | |
| US4092344A (en) | Cyclohexenyl resorcinol derivatives | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 |