NO743186L - - Google Patents

Info

Publication number
NO743186L
NO743186L NO743186A NO743186A NO743186L NO 743186 L NO743186 L NO 743186L NO 743186 A NO743186 A NO 743186A NO 743186 A NO743186 A NO 743186A NO 743186 L NO743186 L NO 743186L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
ether
acid
acetic acid
Prior art date
Application number
NO743186A
Other languages
English (en)
Inventor
F Gadient
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NO743186L publication Critical patent/NO743186L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, heterocykliske forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av nye, heterocykliske forbindelser med formel I
hvori R betyr hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino- eller en lavere acylamino-gruppe og R~
står' for hydrogen eller lavere alkyl, og salter derav.'
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten
a) for fremstilling av forbindelse med formel Ia
hvori R^<1>betyr hydrogen, fluor, klor, brom, lavere alkyl,
lavere alkoksy eller lavere acylamino og R ? har den ovennevnte betydning, ringsluttes syrer med formel II
■ ' -f
eller deres reaksjonsdyktige syrederivater, hvori R^<1>og R^har den ovennevnte betydning og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, eller
b) forbindelser med formel ..III
hvori og R ? har den ovennevnte betydning og R^betyr lavere alkyl, hydrolyseres og de erholte forbindelser- med formel I overføres eventuelt i sine salter. I forbindelsene med formel I står R^foretrukket for hydrogen eller klor..En mulig substituent R^ er foretrukket anordnet i 8- eller 9-stillingen av ringskjelettet• • Hvis R^betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy, så inneholder disse grupper foretrukket 1-3 karbonatomer og utgjør spesielt metyl eller metoksy. Hvis R^står for en acylarinogruppe, inneholder denne foretrukket 2-5 karbonatomer og utgjør spesielt. acetaminogruppenHvis substituenten R^står for lavere alkyl, inneholder denne foretrukket 1-3 karbonatomer.'Foretrukket står R^ for metyl eller hydrogen i Ringslutningen av forbindelsene med formell II ved fremgangsmåten a) skjer foretrukket i nærvær av et sterkt surt kondensasjonsmiddel,
eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert
1
organisk løsningsmiddel, f.eks-.et aromatisk løsningsmiddel som benzen, toluen eller nitrobenzen, eller■et klorert hydrokarbon som me tyl enklorid eller dikloretan. Som surt kondensas jonsmiddel egner seg f. eks. sterke syrer som foretrukk-et polyf osf or syre eller metansulfonsyre/fosforpentoksyd, f.\eks. en blanding av ca., 10% fosfor-pentoksyd i metansulfonsyre. Reaksjonstemperaturen ligger foretrukket ved temperaturer mellom 70 og 160°C. I stedet for en syre med formel II kan også f.ek's. reaksjonsdyktige derivater av disse syrer anvendes for ringslutningen. Som reaksjonsdyktige derivater av syrene med formel II egner seg f.eks. deres syrehalogenider eller blandede anhydrider av syrer med formel II og lavere organiske karboksyl syrer men også lavere alkylestere av syrene med formel II. Etter en fremgangsmåtevariant kan f./eks. syrene med formel II, hvori R^betyr lavere alkyl, også først overføres i sine syreklorider med et uorganisk syreklorid som f.eks. tionylklorid og dette deretter under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-Crafts-reaksjon- i næsrvær av en Friedel-Crafs-katalysator som f.eks. aluminiumklorid eller tinntetraklorid ringsluttes i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel. Som løsningsmiddel for Friedel-Craf ts-omsetningen egner seg f .eks.] nitrobenzen, karbondisulf id eller
klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller tetrakloretan. Reaksjonsbetingelsene ved hydrolysen av det ved Friedel-Crafts-omsetningen midlertidig dannede metallorganiske kompleks velges derved slik at eddiksyre-lavere-alkylestergrupperingen samtidig hydrolyseres.
Hydrolysen av esterne med formel III i henhold til fremgangsmåtevariant b) kan gjennomføres etter foresterhydrolyse i og for seg vanlige metoder. F ./eks. kan forbindelsene med formel III eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert, med vann blandbart orgarisk løsningsmiddel i nærvær av en base, f.jeks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, eller i nærvær av en sur katalysator, f."eks. en mineral syre som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk sulfonsyre, omsettes med vann ved temperaturer mellom romtemperaturen og ca. 100°C. Foretrukket gjennomføres hydrolysen i alkalisk medium, f.eks. med minst en ekvivalent mengde av en vandig alkalimetallhydroksydløsning med romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur.. Som eventuelt tilsatt organisk løsnings-middel egner seg f.eks/ lavere alkoholer som metanol eller etanol, aceton, tetrahydrofuran eller dioksan.
De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte. De fri syrer kan eventuelt overføres i ine salter og omvendt.
Utgangsforbindelsene kan f.ieks. fremstilles på følgende måte:
a<1>) forbindelsene med formel III kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Ila
hvori R^^", R^og R^har den ovennevnte betydning, ringsluttes
og gi mulig erholdte forbindelser med formel HIS
hvori II står for en acylaminogruppe og R~og R^har den ovennevnte betydning, spaltes om ønsket acylaminogruppen til aminogruppen, denne diazoteres om ønsket og ved koking av i
diazoniumsaltet overføres dette i hydroksygruppen og denne
/foretres om ønskete,Reaksjonsbetingelsene for ringslutnings-reaksjonen må derved velges slik at en esterhydrolyse unngås* F.eks. kan forbindelsene med formel Ila først.overføres i sine syreklorider og disse deretter underkastes en Friedel-Craf ts-ringslutning. Omsetningen kan skje ved de under fremgangsmåten a) beskrevne' reaksjonsbetingelser.^Spaltingen av det ved Friedel-Crafts-omsetningen midlertidig dannede metallorganiske kompleks må gjennomføres ved så milde reaksjonsbetingelser, f .eks. j-så'lave temperaturer, foretrukket mellom 0°C og romtemperatur, at en hydrolyse av estergrupperingen unngås. Esterne med formel III kan eventuelt også erholdes, ved at tilsvarende syrer forestres med en lavere alkohol R^-OH på i og for seg kjent måte.w-Spaltingen av acylaminogruppen i forbindelsene med formel Ille kan også skje på i og for seg kjent måte, f .eks. ved hydrolyse "i sterkt surt medium ved forhøyet temperatur, f^eks. i ca.^10 N saltsyre ved temperaturer mellom 100 og 120°C, idet selvfølgelig estergrupperingen likeledes spaltes, slik at den tilsvarende syre erholdes,
som eventuelt på i og for seg kjent måte på nytt kan forestres. Diazoteringen av aminoforbindelsen og den etterfølgende koking av diazoniumsaltet til hydroksyforbindåsen skjer etter i og for seg kjente metoder og den derved erholdte rå hydroksy-
syre kan på i og for seg kjent måte på nytt f or es.tr es.|._ En
mulig foretring av hydroksygruppen kan skje under anvendelse av i og for seg kjente foretringsmetoder.j
b') Forbindelser med formel Illa
hvori R.^~ og R, har den ovennevnte betydning og R^~ betyr lavere alkyl, kan f.ieks. erholdes ved at forbindelser med formel Illb hvori R-^1 og R^har den ovennevnte betydning, alkyleres ved omsetning med forbindelser med formel IV
hvori R^ har den ovennevnte betydning og X står for syre-resten av en reaksjonsdyktig esterj. Alkyleringen kan skje på i og for seg kjent måte i et under reaksj onsbetingel sene inert organisk løsningsmiddel, foretrukket et aprotisk, polart løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, dimetylsul foksyd,
heksametylfosforsyretéisamid eller i en eter som dimetoksyetan eller tetrahydrofuran eller en blanding av de nevnte etere og flytende ammoniakk eller også i et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel, som er i stand til å danne anionet av forbindelsen med formel Illb. Foretrukket anvendes slike forbindelser med formel IV, hvori X står for halogen eller en mesyloksy- eller tosyloksy-gruppe. Som basiske kondensasjons-midler egner seg f.ieks. alkal i--metall er , alkalimetallamider som natriumamid, diisopropyllitiumamid, alkalimetallhydrider som natriumhydrid eller alkalimetallalkoholater. Omsetningen kan f.eks. skje ved temperaturer mellom -50 og +60°C.
c<1>) Forbindelsene med formel Ilb
hvori R og R~har den ovennevnte betydning, kan f.eks./erholdes ved hydrolyse av forbindelser med formel Ila eller estere derav.;
d') Forbindelser med formel lic
hvori I , R^ I og R^har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Ild
hvori R-^1, R^og R,- har den ovennevnte betydning, alkyleres ved omsetning med forbindelser med formel IV. Alkyleringen kan foretas i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel med de under fremgangsmåten b') beskrevne reaksjonsbetingelser.
e') Forbindelser med fommel Ile
hvori R-^1» R20<3 R4^ar ^en ovennevnte betydning og Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, kan f.eks. erholdes ved at
forbindelser med formel V
1
hvori Rp og R. har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel Via hvori R^1 har den ovennevnte betydning, eller forbindelser med formel VIb ■hvori R.l , ^ og Ro,- har den ovennevnte betydning og Y betyr klor eller brom. Omsetningen skjer foretrukket i nærvær av et , basisk kondensasjonsmiddel, foretrukket et alkalimetallalkoholat, ved temperaturer mellom foretrukket 80 og 150°C. f) Forbindelser med formeleV kan f,eks. erholdes ved at man fra 2-(4-aminofenyl)-karboksylsyrer med formel VII
hvori R^har den ovennevnte betydning, på vanlig måte danner diazoniumsaltet, dette overføres ved omsetning med alkali-xantogenat og følgende i og for seg kjent opparbeidelse i en
2-(4-merkaptofen^rl)karboksyl syre, og denne forestres etter i og for seg kjente metoder.
g') Forbindelser med formel VIb kan f.eks. fremstilles ved at o-toluylsyrederivater med formel VIII
hvori R^<1>og R,, har den ovennevnte betydning, eller alkoholer med formel IX
hvori R-^ og R,- har den ovennevnte betydning, broméres eller kloreres på i og for seg kjent måte.j
Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare salter
er ti23-11 igere Ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel. De har anti-flogistiske egenskaper, påvist ved dyreforsøk .-., Sål edes hemmer de i rotter ødemdannelse i karagen-poteødem-prøven i doser på ca."-5 - 100 mg/kg' kroppsvekt og i subkronisk granulom-pung-prøve i doser på ca. 20 - 100 mg/kg kroppsvekt.
På grunn av disse virkninger kan forbindelsene finne anvendelse som antif 1'a<g>istika henhv.- for hemming av eksydasjonen ved betendelser henhv. ved ødemer. De doser som anvendes varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog ved forsøksdyr tilfredsstillende resultater med en dose på 5 - 100 mg/kg kroppsvekt* Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 3 deldoser eller også soram retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent
100 til 1000 mg.j-,For oral tilførsel kan deldoser f.eks.^inneholde 25 til 500 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste
eller flytende bærersubstanser.
Forbindelsene med formel I har likeledes en artritis-hemmende virkning.). Således virker de f.eks. i Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenstidsforsøket i rotter svellingshemmende i doser på ca.
30 - 100 mg/kg kroppsvekt.
På grunn av deres artritishemmende virkning kan forbindelsene
■anvendes for profylakse og behandling av artritis og raumatiske sykdommer s ■■ ■, De doser som anvendes varieres selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles.. Vanlig oppnås dog ved forsøksdyr tilfredsstillende resultater med en dose på 30 - 100 mg/kg kroppsvekt.""Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til 3 deldoser eller også som retardform.; For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent
100 - 1000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde 25 - 500 mg av forbindelsene med formel I ved. siden av faste eller flytende bærersubstanser;
Som legemiddel kan de nye forbindelser henhv. deres vannløselige fysiologisk tålbare salter tilføres alene eller i passende preparater form med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.
I den utstrekning fremstillingen av utgangsforb.indelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for
seg kjente fremgangsmåter, henhv.janalogt med de her beskrevne
eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåters
I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen,
er alle temperaturangivelser i °Cj
Eksempel 1: 6 , 11- di hy dr o- l 1- oksodibenzo/ Tb, $ J tiepin- 2- eddiksyre.
I 70 g til 130°C oppvarmet polyfosforsyre innføres 7g 4-(2-karboksy-benzyltio)fenyleddiksyre og blandingen oppvarmes under omrøring i 10 minutter ved den samme temperatur; - Deretter uthelles reaksjonsblandingen i isblandet vann og den vandige faséeekstraheres med eddiksyreetylester. Etter vasking med vann og tørring over magnesiumsulfat avdestil1 eres løsningsmidlet hvorved det som krystallinsk rest oppnås den i overskriften nevnte forbindelse. Forbindelsen viser etter omkrystallisasjon fra eddiksyreetylester/ eter smp.)164 - 166°C.
Utgangsmaterialet kan f.eks;, fremstilles på følgende måte:
<a>^ åz!LÉ£!S aPi2££!2yi^ÉÉyi^Y££_
Til en suspensjon av 60.4 g 4-aminofenyleddiksyre"i 200 ml vann og 80 ml konsentrert saltsyre tildryppes ved 0°C, under omrøring en løsning av 27.6 g natriumnitrit i 200 ml vann. Etter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsblåndingen ytterligere i 45 minutter ved den samme temperatur. Denne kolde diazoniumsaltløsning tildryppes deretter en blanding av 74 g kaliumetylxantogenat, 120 ml vann og 300 ml 2N sodaløsning ved romtemperatur og oppvarmes ved 45°C til det ikke lenger kan iakttas noen gassutvikling.- Deretter avkjøles til romtemperatur., innstilles til pH 1 med konsentrert saltsyre og den oljeaktige xantogenatester ekstraheres med eter. Etter avdestillering av løsningsmidlet opptas esteren i 500 ml etanol-, tilsettes en løsning av 90 g kaliumhydroksyd i 500 ml
vann og oppvarmes i 20 timer under tilbakeløp. i..Deretter avdestilleres hovedmengden av etanol ved redusert trykk, den vandige fase avkjøles med is, innstilles surt med konsentrert saltsyre under god omrøring og ekstraheres med eter. Eter-uttrekket tørres over natriumsulfat, løsningsmidlet avdestil1 eres hvorved 4-merkaptofenyleddiksyre utkrystalliseres. Etter omkrystalliserlng fra eter/pentan smelter syren ved 101 til 103°C.
b) 4-merkaptofenyleddiksyreetylesterj
70 g 4-merkaptofenyleddiksyre oppvarmes til tilbakeløp i
500 ml 4 N etanolisk saltsyre i 30 minutter. Deretter inndampes fullstendig under redusert trykk.. Den oljeaktige rest fordeles mellom eter og vann, eterfasen vaskes deretter med en 10% natriumbikarbonatløsning og vann, tørres over natriumsul f at og løsningsmidlet avdestilléres.. Den som oljeaktig rest erholdte rå 4-merkaptofenyleddiksyreetylester kan renses ved destillasjon. Kokepunkt 0.4 mm:103°C.
c) 4- ( 2-karboksybenzyl tio) f enyleddiksyr e-etyl es te£._
Til en natriumetylatløsning, fremstilt fra 2'33 g natrium og
55 ml etanol tilsettes 19.<J>6 g 4-merkaptof enyleddiksyreetylester og 13.4 g ftalid og blandingen oppvarmes i 20 timer i et oljebad ved 110°C.| Reaksjonsløsningen inndampes deretter ved redusert trykk, den krystallinske rest løses i vann, avkjøles med is og innstilles surt med 5N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres med meter, eterekstrakten vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, renses med dyrek.ull og løsningsmidlet avdampes fullstendig. Forbindelsen 4-(2-karboksybenzyltio)fenyleddiksyre-etylester erholdes eøm krystallinsk rest, som omkrystalliseres fra eter/pentan
(smp. 93 - 94°C).|
d) 7g 4-(2-karboksybenzyltio)fenyleddiksyreetylester i 50 ml etanol tilsettes en løsning av 4.75 g kaliumhydroksyd i 20 ml
vann og omrøres i 20 timer ved romtemperatur.) Løsningen inndampes deretter ved redusert trykk, resten opptas i vann og utrystes med eter., Den vandige fase innstilles deretter surt med 5N saltsyre og ekstraheres med eddiksyreetylester. Etter vasking av eddiksyreetylesterekstrakten med vann og tørring over natriumsulfat åvdestilleres løsningsmidlet, idet 4-( 2-karboksybenzyl tio) f enyleddiksyre erholdes som krystallinsk rest. ( Smp. j169°C (fra eddiksyreetylester/pentan) .".
Eksempel 2: 6, 11- dihydro- ll- oksodibenzo/ b, eytiepin- 2- eddiksyre.
Til 30 g til 12o8c oppvarmet polyfosforsyre tilsettes 5 g 4-(2-karboksybenzyltio)fenyleddiksyreetylester og blandingen oppvarmes ved den samme temperatur i 2 timer. ■•Deretter utfelles reaksjonsblandingen på isblandet vann, den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester og uoppløste bestanddeler f raf il treres., Etter vasking med vann og tørring over magnesiumsulfat avdestilleres løsningsmidlet.j„ Resten, som inneholder den i overskriften nevnte forbindelse, omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/eter.
Smp., 164 - 166°C.
Eksempel 3; 6 , ill- dihydro- ll- oksodibenzo/ b, e7tiepin- 2- eddiksyr e.
7.0 g 4-(2-klorkarbonylbenzyltio)fenyleddiksyreetylester løses i 30 ml nitrobenzen og tildryppes ved romtemperatur til en løsning
av 3i32 g alumitiumklorid i' 50 ml nitrobenzen. Den. dannede røde løsning oppvarmes deretter i 3 timer i et oljebad ved 100°C. Deretter -fjernes oljebadet, det tilsettes 20 g is og under tilsetning av 20 ml 10N saltsyre omrøres den tofasede blanding ennå' i 2 timer ved 100°C.i Deretter avkjøles, fortynnes,med eter, den organiske fase fraskilles, vaskes med-vann og ekstraheres med 10% natrium-bikarbonatløsning. Den alkaliske ekstrakt vaskes med eter, . innstilles surt med 5Njsaltsyre og ekstraheres på nytt med eter. Den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørres med natriumsulfat, renses med kull, filtreres og inndampes under redusert trykk.j Den
tilbakeblivende i overskriften nevnte forbindelse krystalliseres fra eter, smp.^162 -' 16<4>°C,
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) 13.2 g 4(2-karboksybenzyltio)fenyleddiksyreetylester tilsettes ved romtemperatur 66 ml tionylklorid og omrøres i 90 minutter
til avsluttet gassutvikling. Under redusert trykk inndampes fullstendig og den tilbakeblivende lysegule olje løses i eter, hvorved 4-(2-klorkarbonylbenzyltio)fenyleddiksyreetylester skiller seg ut i form av lysegule krystaller. Smp. 78 - 79°C.
Eksempel 4: 6, 11- dihydro- ll- oksodibenzo/ b, e7tiepin- 2- eddiksyre.
5.0 g 4-(2-klorkarbonylbenzyltio)fenylacetylklorid tilsettes til 50 g polyfosforsyre og oppvarmes i et oljebad ved 100°C.(En begynnende sal tsyreavspal ting opphører raskt og etter 75 minutter er reaksjonen avsluttet.
For opparbeidelse uthelles den mørkebrune løsning på 200ml
varmt vann (80°C) og omrøres i 10 minutter. Hsrite til lysbeige krystaller faller ut og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, og tørres med natriumsulfat, renses med kull, filtreres og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk.jResten løses i eter hvorved den i overskriften nevnte forbindelse erholdes krystallinsk,
Smp.) 162 - 164°C.)
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) 7..0 g 4-( 2-karboksybenzyl tio) f enyleddiksyre tiTsettes 70 ml tionylklorid og kokes i vannbad ved 90°C i 45 minutter til
avsluttet gassutvikling.-- Under redusert trykk inndampes fullstendig og det som lysgul olje tilbakeblivende 4-(2-klortoarbonylbenzyltio)fenylacetylklorid krystalliseres fra eter.{ Smp.] 62 - 64°C.
Eksempel 5: 9- klor- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, ej tiepin- 2-eddiksyre
Analogt med eksempel 1 eller 2 erholdes ved å gå ut fra 4-(.2-karboksy-4-klorbenzyltio)fenyleddiksyre eller dens etylester den i
• overskriften, nevnte forbindelse^ Smp.i 187 - 189°C (fra etylacetat/pentan).j
Utgangsmaterialet kan erholdes på følgende måte ved å gå ut fra 4-merkaptofenyleddiksyreetylester og 6-klorftal id: a) 4-(2-kårboksy-4-klorbenzyltio)fenyleddiksyreetylester fremstilt analogt med eksempel lc. Smp.1.109 - 112°C
(fra eter/pentan). \
b) 4-^( 2-karboksy-4-klorbenzyl tio) f enyleddiksyre fremstilt analogt .
med eksempel ld.i
Eksempel 6: 8- klor- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, §7 tiepin-2- eddiksyre..,
Fremstilling analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra 4-(2-karboksy-5-klorbenzyltio)fenyleddiksyre, smp..245 - 247°C
Eksempel 7: 9- acetylamino- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, e7-tiepin- 2- eddiksyre. 50 g 4-(4-acetylamino-2-karboksybenzyltio)fenyleddiksyre omrøres med 500 g polyf osf or syr e i 1.(5 time ved 100°C.j Den dannede mørkerøde løsning uthelles på 500 g is og de utskilte krystaller ekstraheres med etylacetat., Denoorganiske fase tørres med natriumsulfat, renses med kyll, filtreres og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk , hvorved den i overskriften nevnte forbindelse utkrystalliseres. Smp. 210 -213°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
a) 4- (4-acetyl amino-2-karboksybenzyl t i o)f enyleddiksyreetylester fremstil t analogt med eksempel Ic ved å gå ut fra 4-merkaptofenyleddiksyreetylester og 6-acetylaminoftalid, smp. 170°C (fra etylacetat/eter). b) 4-(4-acetyl amino-2-karboksybenzyl tio).f enyleddiksyre , fremstilt s analogt med eksempel Id, smp. s 205- - 207°C.
Eksempel 8: 6, 11- dihydro- 8- mety1- 11- oksodibenzo/ b, e7tiepin- 2-eddiksyre . j
Fremstilling analogt med eksempel 1 eller 2 ved å gå ut fra 4-(2-karboksy-5-metylbenzyltio)fenyleddiksyre (smp. 94°C, fremstilt analogt med eksempel Id) eller 4-.G2-karboksy-5-metylbenzyltio) fenyleddiksyreetylester (smp. 170 - 172°C, fremstilt analogt med eksempel lc fra- 5-metylftalid og 4-merkaptofenyleddiksyreetylester ).jSmp. av den i overskriften nevnte forbindelse
194 - 200°C (fra etylacetat).
Eksempel 9: 6 , 11- dihydro-( g- metyl) —. l- l- oksodibenzo/ b, e7tiepin- 2
eddiksyre.
19.5 g 6 ,11-dihydro-(oc-metyl )-l 1-oksodibenzo/b , e7tiepin-2-eddiksyreetylester løses i 100 ml etanol og tilsettes 13.4 kaliumhydroksyd, oppløst i 70 ml vann. Deretter omrøres løsningen i 15 timer ved romtemperatur .i ^ Deretter syres med 5N saltsyre og ekstraheres med eter. Etter tørring over natriumsulfat og inndamping av løsnings-midlet ved redusert trykk krystalliseres den i overskriften nevnte forbindelse, smp.j 138 - 140°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
40 g 6,ll-dihydro-ll-oksodibenzo/b,g7tiepin-2-eddiksyre
kokes under tilbakeløp med 500 ml etanolisk 3N saltsyre i 45 minutter. Ved redusert trykk foretas fullstendig inndamping og den oljeaktige rest fordeles mellom etylacetat og vann, den organiske fase vaskes med en 10% natriumbikarbonatløsning og med vann. Etter tørring over natriumsulfat og inndampning krystalliseres ved tilsetning av eter 6,11-dihydro-ll-oksodibenzo/bjjSe7tiepin-2-eddiksyre-etylester (smp..'98 - 100°C).
b ^ §±i £zÉii2¥.2-£2zi2:Zm2tyl2ziiz2^
etylester_.
Til 300 ml ved -40°C kondensert ammoniakk tilsettes under tilsetning av 200 mg jern-III-nitrat porsjonsvis 2,4 g findélt natrium.iVed den samme temperatur omrøres videre i 30 minutter og deretter tilføres langsomt 300 ml eter. Deretter tilsettes porsjonsvis 31.2 g 6,jll-dihydro-ll-oksodibenzo/B, e/tiepin-2-eddiksyre-etylester.» Etter 15minutter er saltdannelsen avsluttet. Likeledes ved -40°C tildryppes 17.(0 g metyljodid i 100 ml eter. Etter ytterligere 15 minutter er reaksjonen avsluttet*-... Ammoniakk avdampes og erstattes gradvis med 300 ml eter. Deretter<e>kstraheres den organiske fase med 50 'g ammoniumklorid løst i vann og vaskes nøytral med vann. Den med kull rensede og over natriumsulfat tørrede løsning inndampes under redusert trykk og tilsettes pentan. Derved utkrystalliseres 6,li-di hy dro- (oc-metyl) -11-oksodibenzo/b, é7tiepin-2-eddiksyreetylester, smp. 91 til 93°C.
Eksempel 10: 9- klor- 6 , 11- dihydro- oc- mety 1- 11- oksodibenzo/ b, e7-tiepin- 2- eddiksyre.
Det gås frem analogt med eksempel 9 og erholdes ved å gå fra 9-klor-9 ,11-dihydro-cc-metyl-11-oksodibenzo/b, §7tiepin-2-eddiksyr e-etylester den i overskriften nevnte forbindelse (smp.
128 til 131°C) (fra eter/pentan).
Utgangsmate±ialet kan e.erholdes på følgende måte:
a) 9-klor-6,11-dihydro-11-oksodibenzo/b,e7tiepin-2-eddiksyreetylester fremstilles analogt med eksempel 9a (smp. 68 til
71°C) (fra eddiksyre/pentan).
b) 9-klor-6 ,11-dihydro-cc-metyl-ll-oksodibenzo/B, e/tiepin-2-eddiksyreetylester fremstilles analogt med eksempel 9b.
Oljeaktig, Rf-verdi = 0.6 (DC-System: adsorbens: Kieselgel, flytemiddel: med ammoniakk mettet eter/heksan 80/20}
Eksempel 11: 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, s7tiepin- 2- eddiksyré
Analogt med eksempel 9 hydrolyseres 6,11-dihydro-ll-oksodibenzb-£b, e^tiepin-2-eddiksyreetylester. Smp. av den i overskriften nevnte forbindelse 164 £il 165°C.
Den som utgangsmaterial anvendte 6,11-dihydro-ll-oksodibenzo/b,e/tiepin-2-eddiksyreetylester kan fremstilles etter følgende metoder: a) 7.Q g 4-(2-klorkarbonylbenzyltio)fenyleddiksyreetylester oppvarmes sammen med 70 g polyfosforsyre i et oljebad ved 100°C, hvorved det under saltsyreavspalting dannes en brun-rød løsnings; Den viskøse olje uthelles etter 30 minutter på en blanding av is og vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase fraskilles, tørres med natriumsulfat, renses med kull og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og den erholdte rest opptas i eter. Fra eter/pentan krystal1 iseres 6,11-dihydro-ll-oksodibenao/b,§7tiepin-2-eddiksyreetylester. Smp., 96 til 97°C.! b) 7.j0 g 4-( 2-klorkarbonylbenzyl tio) f enyl eddiksyreetylester løses i 30 ml nitrobenzen og tildryppes ved romtemperatur
til en løsning av 3..32 g aluminiumklorid i 50 ml nitrobenzen. Den dannede røde løsning oppvarmes deretter i 3' timer i et oljebad ved 100°C. Deretter uthelles reaksjonsløsningen på en blanding av is og 10 N saltsyre, fortynnes med eter og den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørres med natriumsulfat, renses med kull og filtreres. Løsnings-midlet fjernes fullstendig under redusert trykk og den oljeaktige rest løses i eter, eterfasen vaskes med 10% natriumbikarbonatløsning, deretter med vann og tørres med naferiumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Fra eter/pentan krystalliseres 6 ,11-di hy dr o-l 1-oksodibenzo/b, e_7tiepin-2-eddiksyreetyles ter. Smp. 96 til 97°C.
Analogt til eksempel 11 kan også de følgende syrer erholdes ved hydrolyse av de tilsvarende etylestere: Eksempel 12: 9- klor- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- eddiksyre
Smp. 187 til 189°C (fra etylacetat/pentan)
Eksempel 13: 8- klor- 6 ,. 11- dihy dr o- l 1- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- e' ddiksyre
Smp., 245 til 247°C.'
Eksempel 14: 9- acetylamino- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- eddiksyre
Smp. 210 til 213°C.
Eksempel 15: 9- amino- 6, 11- dihydro- l1- oksodibenzo/ b, e7tiepin- 2-eddiksyre.
Smp., av hydrokloridet 240°C (Spaltning; fra aceton).)
Eksempel 16: 6, 11- dihydro- 9- hydroksy- 11- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- eddiksyre
Smp.,192 til 195°C
Eksempel 17: 6, 11- dihydro- 8- mety1- 11- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- eddiksyre.
Smp.:. 194 - 200°C.
Eksempel 18: 6, ll- dihydro- 9- metoksy- ll- oksodibenzo/ b, e7tiepin-2- eddiksyr e.|
1.0 g 6,ll-dihydro-9-metoksy-l1-oksodibenzo/b, e/tiepin-2-eddiksyremetylester løs.es i 10 ml metanol og tilsettes 0.4 g kaliumhydroksyd, løst i 2 ml vann. Løsningen omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Deretter avdesfeilleres metanol under redusert trykk, resten løses i vann og ekstraheres med eter. Den alkaliske, vandige fase syres deretter med 2 N saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstrakten tørres med natriumsulfat, renses med kull, filtreres og inndampes under redusert trykk, hvorved den i overskriften nevnte forbindelse krystalliseres-. Smp. 155 til 157°C.
Utgangsmaterialet kan f.,eks. fremstilles på følgende måte:
a) 6.7 g 9-acetamido-6,11-dihydro-ll-oksodibenzo/b,e7tiepin-2-eddiksyre kokes i 134 ml 10 N saltsyre i 3 timer ved 120°C.
Deretter avkjøles, 200 ml aceton tilsettes og det dannede 9-amino-6,11-dihydro-ll-oksodibenzo/b,o7tiepin-2-eddiksyre-hydroklorid f r af il treres., Smp. ;240°C (spalting).,
b) l.Q g 9-amino-6,1l^dihydro-ll-oksodibenzo/b,g7tiepin-2-eddiksyre-hydroklorid blandes med 10 ml vann, 10 ml iseddik og 0.5. ml
svovelsyre (98%). Den dannede løsning tilsettes dråpevis ved 0 - 5°C en løsning av 0. ,2 5 g natriumni tr it i 2 ml vann. Etter avsluttet tildrypping tilsettes ytterligere 4 ml 98% svovelsyre. Den således dannede diazoforbindelse lar man i en tynn stråle renne ned i 50 ml 50% svovelsyre' ved 125°C. Under kraftig omrøring oppvarmes ytterligere i 15/ minutter. Deretter avkjøles til romtemperatur og blandingen uthelles på 250 ml isblandet vann. Det dannede gule bunnfall ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, tørres med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Fra eter/pentan krystalliseres 6,ll-dihydro-9-hydroksy-l1-oksodibenzo/B,e7tiepin-2-eddiksyre.
Smp. 192 til 195°C.
c) 1.0 g 6,1 l-dihydro-9-hydroksy-ll-oksodibenzo/B, e_7tiepin-2-eddiksyre løses i 10 ml metanol, tilsettes 1 ml vann og avkjøles i et
isbad.) Under omrøring tilsettes sakte 60 ml av en 2% eterisk diazometanløsning. j Den gule løsning etterrør-.es ennå i 2 timer ved 0 - 5°C og deretter i 1 time ved romtemperatur. Deretter avdestilleres løsningsmidlet under redusert trykk, resten opptas på nytt i eter og vaskes med IN natronlut. Etter vasking med vann tørres den organiske fase med natriumsulfat, filtreres og inndampes fullstendig under redusert trykk, hvorved 6,11-dihydro-9-metoksy-11-oksodibenzo/b, ejtiepin-2-eddiksyrernetyl ester erholdes som en brungul olje som renses- kromatografisk. Tynnsjiktskromatogram: R^-verdi 0.4 (adsorbens: Kieselgel G med lysstoff; flytemiddel : med vanddlg ammoniakk mettet eter/heksan 80:20).,
Eksempel 19: 8- klor- 6, 11- dihydro- g- rnety1- 11- oksodibenzo/ b, e7 tiepin-2- eddiksyre
Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes analogt med eksempel 10."'--Smp. 137 i til 138°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, heterocykliske forbindelser med formel I
    hvori R., betyr hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino- eller en lavere acylaminogruppe og står for hydrogen eller lavere alkyl, og salter derav, karakterisert ved at entena) for fremstilling av forbindelser med formel Ia
    hvori R^"*" betyr hydrogen, fluor, klor, brom, lavere alkyl, lavere alkoksy,el1 er lavere acylamino og R^ har den ovennevnte betydning, ringsluttes syrer med formel II
    eller reaksjonsdyktige syrederivater derav, hvori R-^og R~ har den ovennevnte betydning og R^ betyr hydrogen lavere alkyl, eller b) hydrolyseres forbindelser med formel III
    hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning og R^ betyr lavere alkyl og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine salter.
NO743186A 1973-09-13 1974-09-04 NO743186L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1317973 1973-09-13
CH1317873 1973-09-13
CH636674 1974-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO743186L true NO743186L (no) 1975-04-07

Family

ID=27175478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743186A NO743186L (no) 1973-09-13 1974-09-04

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3946036A (no)
JP (1) JPS5058086A (no)
AU (1) AU7323274A (no)
DD (1) DD115356A5 (no)
DK (1) DK467274A (no)
FI (1) FI258574A (no)
FR (1) FR2247225A1 (no)
IL (1) IL45645A0 (no)
NL (1) NL7411917A (no)
NO (1) NO743186L (no)
SE (1) SE7411200L (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000308A (en) * 1975-02-18 1976-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof
IL48807A0 (en) * 1975-02-18 1976-03-31 Syntex Inc Novel 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-ones,their preparation and compositions containing them
US4000288A (en) * 1975-02-18 1976-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof
US3989839A (en) * 1975-08-13 1976-11-02 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4066663A (en) * 1976-07-01 1978-01-03 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b. e.]-thiepin-11-one-3-aldehyde and 3-acetal derivatives
US4055574A (en) * 1976-07-01 1977-10-25 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-thioacetates
US4064141A (en) * 1976-07-19 1977-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel esters of 6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-alkanoic acids
US4104280A (en) * 1977-02-04 1978-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives
US4536507A (en) * 1977-07-26 1985-08-20 Merck & Co., Inc. Prostaglandin antagonists
IT7850376A0 (it) * 1977-07-26 1978-07-19 Merck & Co Inc Composizioni di dibenzo(b.f)tiepina e procedimento per la loro preparazione
JPS54122284A (en) * 1978-02-17 1979-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Dibenzb,foxepin derivative
IL57077A0 (en) * 1978-04-21 1979-07-25 Syntex Inc 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-one s-oxides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56156273A (en) * 1980-03-31 1981-12-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Acetic derivative
EA002322B1 (ru) 1997-04-15 2002-04-25 Киова Хакко Когио Ко., Лтд. Трициклические соединения
US6837997B2 (en) * 2002-10-08 2005-01-04 Exxonmobil Research And Engineering Company Disposal of sediment from pond or lagoon at petroleum refinery
GB0522431D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1251774A (no) * 1969-03-24 1971-10-27
JPS47425U (no) * 1971-01-19 1972-08-02

Also Published As

Publication number Publication date
IL45645A0 (en) 1974-11-29
US3946036A (en) 1976-03-23
FI258574A (no) 1975-03-14
DD115356A5 (no) 1975-09-20
NL7411917A (nl) 1975-03-17
FR2247225A1 (no) 1975-05-09
JPS5058086A (no) 1975-05-20
AU7323274A (en) 1976-03-18
SE7411200L (sv) 1975-03-14
DK467274A (no) 1975-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO743186L (no)
NO170023B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer
NO800796L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kromonderivater
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
EP0114014A2 (fr) Dérivés de thiéno (2,3-b) pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4616028A (en) Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, compositions and use
JP2023527498A (ja) Ｓｔａｔ阻害化合物および組成物
DK171274B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3&#39;-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil
Brown et al. Derivatives of Indole, 6-Amino-3-indoleacetic Acid1
JPS5973579A (ja) ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸排泄剤及びその製造方法
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
SU467520A1 (ru) Способ получени производных бензо (в) тиофена
US4134897A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
CA2346445A1 (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
US3865843A (en) 4-Oxo-4H-benzo{8 4.5{9 cyclohepta{8 1,2-b{9 thiophene derivatives
JPS6031823B2 (ja) カルバゾ−ル誘導体の製造方法
CA1276158C (en) 4h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US4709048A (en) Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives
US4855445A (en) Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
US4927842A (en) 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives, composition and use as anti-inflammatories
US4137323A (en) Organic compounds
US3062834A (en) Process for preparing thiophencarboxylic acids and their esters
NO743556L (no)