NO750819L

NO750819L -

Info

Publication number: NO750819L
Application number: NO750819A
Authority: NO
Inventors: R A Appleton; K Brown
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-03-22
Filing date: 1975-03-11
Publication date: 1975-09-23
Also published as: CH608798A5; ZA751546B; FR2264528B1; ES435855A1; IE42116L; NL7503397A; GB1499323A; BE826765A; FR2264528A1; JPS50154264A; AU7929675A; IL46893A0; DE2511647A1; FI750841A; IE42116B1; US4057641A; DK120475A; IL46893A; SE7503291L

Description

Benzopyranderivater med farmakologisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår nye benzopyranderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater inneholdende slike.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formel I,

hvor Ra betegner hydrogen, alkyl, alkenyl eller fenyl, R^,R^, R^, og Rg , som kan være like eller f orskj ellige, hver betegner hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy., alkenyl eller fenyl,

Rx betegner hydrogen eller alkyl,

Ry og Rz begge betegner hydrogen eller tilsammen danner et karbonyl-oksygenatom,

Rb og Rc begge betegner hydrogen eller danner tilsammen en C-C-b'inding,

og deres- farmasøytiske derivater.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I eller deres farmasøytiske derivater, som karakteriseres ved at man

a) fremstiller en forbindelse med formel Ia

hvor Ra, Rx, Ry, Rz, R-^, R^ og R.g har betydning som ovenfor angitt,

ved å ringslutte en forbindelse med formel II

hvor Ra, Rx, Ry3Rz3R^3R^3R^og Rg har betydning som angitt og R betegner hydrogen eller en alkohol-rest når Ry og Rz tilsammen danner et karbonyl-oksygen3og R betegner hydrogen når Ry og Rz begge betegner hydrogen,

b) fremstiller en forbindelse med formel Ib

hvor Ra, Rb, Rc, Rx, R^, R^, Ry og Rg har betydning som tidligere angitt, ved (i) selektiv oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formel Ic hvor Ra, Rx, Rb, Rc, R-^, R^, Ry og Rg har betydning som oven-•f.or, eller (ii) hydrolyserer en tilsvarende ester av en forbindelse med formel Ib,

c) fremstiller en forbindelse med formel Id

eller, dens ester,

hvor Rj, R^, Ry,'Rg, Ra, Rx, Ry og Rz har betydning som tidligere angitt,

ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel Ia, eller dens ester,

d) ringslutter en forbindelse med formel VII

hvor R, R^, Rc-, R^, Rg, Ra, Rb, Rc, Rx, Ry og Rz har betydning

som tidligere angitt, eller

e) fremstiller en forbindelse med formel Id ved å ringslutte en forbindelse med formel VIII

■hvor R^, R^jRy, Rg, Ra, Rx, Ry, Rz og R har betydning som tidligere angitt,

og om ønsket eller nødvendig overfører en forbindelse med formel I til et farmasøytisk anvendelig derivat eller omvendt.

Fremgangsmåte a) kan gjennomføres ved oppvarming i basisk eller nøytralt miljø. Det foretrekkes imidlertid å utføre ringslutningsprosessen i nærvær av en syre, f", eks. saltsyre, og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene, f.eks. en lavere alkariol av typen etanol, eller en vann-blandbar eter som dioksan eller tetrahydro-furan. Reaksjonen kan gjennomføres ved mellom ca. 20 og 150°C. Når en forbindelse med formel .II, hvor R betegner en alkoholrest, brukes som utgangsstoff, fjernes vanligvis alkoholresten under ringslutningen, men et produkt hvor alkoholresten fremdeles er beholdt kan om ønsket separeres og brukes som sådant eller kan hydrolyseres videre til den frie syre. Egnede alkoholrester omfatter slike- som har opptil 10 C-atomer■inklusive, f.eks. en lavere alkyl- eller benzyl-gruppe.

Prosess b) (i) kan gjennomføres ved å benytte et egnet selektivt oksydasjonsmiddel som man vet oksyderer en -CI^OH-gruppe til en -COOH-gruppe. Således f.eks. et egnet oksydasjonsmiddel i form av kromtrioksyd og svovelsyre eller eddiksyre i vandig blanding. Reaksjonen kan skje i et vann-. blandbart organisk oppløsningsmiddel som aceton, ved en temperatur mellom ca. 10 og 30°C. Oksydasjonen går via det tilsvarende aldehyd som vanligvis finnes i reaksjonsblandingen i form av et metallkompleks og som vanligvis ikke isoleres.

Metode b) (ii) kan gjennomføres etter vanlige metoder,'f.eks. i svakt basisk miljø med f.eks. natriumkarbo-nat, natriumbikarbonat.eller natriumhydroksyd, eller-i sur blanding, f.eks. en blanding av vandig dioksan og saltsyre.

Esteren kan være en hvilken som helst egnet ester av

-CHRx COOH-gruppen, f.eks. en ester avledet av en alkohol som inneholder opp til inklusive 10 C-atomer, eksempelvis en lavere alkyl-eller' benzyl-ester ..

Metode c) kan gjennomføres etter vanlige metoder, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med Raney-nikkel eller en palladiumkatalysator (f.eks. 5 % Pd på BaSO^), ved temperatu-rer'mellom ca. 20 og 50°C og et trykk på ca. 1,4 - 7 atmos-færer.

Ringslutningen i prosess d) kan gjennomføres ved å behandle den egnede forbindelse med formel VII med et ring-slutningsmiddeljf.eks. et dehydratiseringsmiddel som klorsulfonsyre,, poly fosfor syre eller svovelsyre. Omsetningen skjer med fordel i vannfritt' miljø og kan utføres ved en temperatur mellom ca. 0 og 100°C. Eventuelt kan ringslutningen oppnås ved å omdanne den frie karboksylgruppen i en forbindelse med formel VII til en acylhalogenidgruppe, og gjennomføre en intramolekylær ringslutningsreaksjon på det resulterende acylhalogenid.

Ringslutningen i prosess e) kan skje i surt miljø eller fortrinnsvis i basisk blanding, f.eks. i nærvær av et vandig alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd. Reaksjonen kan også foretas i nærvær av et vann-blandbart organisk opp-løsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol av typen etanol. Reaksjonen gjennomføres med fordel ved en temperatur mellom ca. 10 og 60°C.

Forbindelser med formel II kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV

hvor R, Rx, Ry, Rz, R^, R^, R^og Rg har betydning som tidligere angitt,

med en forbindelse med formel V

hvor .R og Ra har betydning som tidligere angitt, under betin-gelser som er kjent og brukt til lignende reaksjoner. Forbindelser med formel IV kan lages ut fra kjente stoffer etter kjente metoder,'f.eks. ved hjelp av Friedel-Craft-reaksjoner og omsetning av et egnet substituert acyl-klorid med en forbindelse med formel- VI hvor R, Rx, Ry, Rz, R^, Ry og Rg har betydning som ovenfor angitt,'og om nødvendig hydrolysere sluttproduktet. Forbindelser, med formel VII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med.formel X

hvor R, Rx, Ry, Rz, R^, Ry og Rg har betydning som tidligere angitt,

med en forbindelse med formel (ROOC ^bR-^C-CXRaRc eller formel (ROOC)RbC=CRaRc, hvori R, Ra, Rb, Rc og har betydning som tidligere angitt og X betegner et halogenatom. Omsetningen kan skje i basisk miljø og om nødvendig følges av hydrolyse av estergruppen. Forbindelser med formel VII.hvor Rb og Rc begge er hydrogen kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel VII, hvor Rb og Rc tilsammen danner en C-C-binding, f.eks. med natriumamalgam.

Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel VI med en forbindelse RaCH=CR^COCl hvor Ra og R^ har betydning som tidligere angitt. Reaksjonen kan skje i nærvær av en Friedel-Craft-katalysåtor som titantetrakloridji et klorert hydrokarbon-oppløsnings-middel som tetrakloretan eller diklbrmetan og ved en temperatur på ca. -15°C. Etergruppen -OCH^kan deretter spaltes f.eks. ved tilsetning av bortriklorid.

Forbindelser med formel V, VI og X er enten kjent eller kan fremstilles ut fra kjente stoffer på kjente måter..

Forbindelser med formel I og deres mellomprodukter kan isoleres og renses etter kjente metoder, som f.eks. krystallisasjon. De av stoffene med formel.I som er sure kan renses ved.overføring til et egnet salt, f.eks. et aminsalt, omkrystallisasjon av saltet og regenerering av den frie syre ved behandling av saltet med en egnet syre.

Farmasøytiske derivater av forbindelser med formel I omfatter farmasøytiske salter, estere og amider av de forbindelser hvor Ry og Rz tilsammen danner et karbonyloksygenatom. Egnede salter omfatter ammonium-, alkalimetall- (f.eks. natrium-, kalium- og litium-) og jordalkalimetall-salter (f.eks. kalsium- eller magnesium-salter) og salter med egnede organiske baser, eksempelvis salter med lavere alkylaminer som metylamin eller etylamin med lavere, substituerte alkylaminer som f.eks. hydroksy-substituerte alkylaminer, eller med enkle monocykliske nitrogen-heterocykliske stoffer som piperidin eller morfolin. Egnede estere omfatter enkle estere avledet av alkoholer med opp til og inklusive 10 C-atomer, f.eks. lavere alkylestere. Esterne kan fremstilles' etter kjente metoder, f.eks. forestring, omestring eller omsetning mellom en syre eller dens salt og en egnet forbindelse inneholdende en god spaltingsgruppe. Saltene kan.lages ved alkalisering av den frie syre, basisk hydrolyse av-en ester eller ved hjelp av-en utbyttingsprosess. Amider kan fremstilles ved omsetning av en egnet ester, .f.eks. en lavalkylester, med ammoniakk eller

et egnet amin som et mono- eller di-alkylamin (C-^til Cg).

Forbindelser med formel I og deres farmasøytiske salter og derivater er nyttige idet de har farmakologisk virkning hos pattedyr. Særlig er stoffene egnet som beten-nelses-hemmende midler i henhold til forsøk med carrageen-indusert ødem hos rotter (C A Winter og medarbeidere, Proe. Soc.Exp. Biol. Vol..111, side 5^4, 1962). Forbindelsene har derfor indikasjon for bruk ved behandling "av smertefull betennelse i ledd og ledd-vev f.eks. ved rheumatisk arthritis, Stil's sykdom, osteoarthrit is, forskjellige typer ikke-spesifike inflammatoriske eller rheumatiske tilstander som omfatter muskelfiber-vev og tilhørende vev, samt rheumatisk feber og lignende. I de. tilfeller hvor ovenstående tilstander omfatter smerte, pyrexia og pruritis. samtidig med betennelsen, er forbindelsene indikert for en lettelse av disse assosiative forhold og for hoved-tilstanden.

For ovennevnte formål vil den gitte dose naturligvis variere med den anvendte forbindelse, administrasjonsveien og den ønskede, behandling. Imidlertid oppnås tilfredsstillende resultater som regel når forbindelsene gis i daglig dose på ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis i separate doser 1-4 ganger daglig eller som preparater med forlenget virkning. For mennesker er den samlede daglige dose på mellom ca. 7j0 og 1.400 mg og doseringsenhets-former som er egnet for oral administrasjon inneholder fra ca. 2,0 til 1.400 mg forbindelse i blanding med faste eller flytende farmasøytiske drøyningsmidler eller bærestoffer.

Forbindelser med formel I og deres farmasøytiske derivater kan brukes som sådanne eller i form av egnede medisinske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrasjon. Således kan de nye forbindelser opparbeides med uorganiske eller organiske, farmasøytiske drøyningsmidler, fortynningsmidler eller bærestoffer. Eksempler på slike er: for tabletter og drageer: laktosé, stivelse, talkum, stearin-syre; for kapsler: vinsyre eller'laktose; for injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glycerol, vegetabilske oljer, for suppositorier: naturlig eller herdet olje eller voks. Ahsøkerne foretrekker at preparatet er i en form egnet for oral bruk. Det foretrekkes også at sammensetningen inneholder opptil 50 % og fortrinnsvis opp til 25% på vektbasis av en forbindelse med formel I, eller dens farmasøytiske derivat.

'Det er velkjent at mange betennelsesdempende midler som for tiden brukes har uheldige mage-tarm-sidevirkninger. Forbindelser'i henhold til foreliggende oppfinnelse har gene-relt vist seg,ved dyreforsøk, å ha lavere sidevirkning-hyppighet enn enkelte andre anti-inflammatoriske midler.

Enkelte av forbindelsene med formel I har et eller flere asymmetriske C-atomer og kan derfor foreligge som to eller flere (avhengig av antallet asymmetriske C-atomer), optiske isomere eller en racemisk eller annen blanding av slike isomere. De forskjellige optiske isomere kan skilles fra hverandre, helt eller delvis, ved vanlige metoder, f.eks. for dannelse av et salt av en sur forbindelse med formel I med en optisk aktiv, base, f. eks. cinchonidin, fraksjonert krystal-lisering av saltet og påfølgende frigjøring av den frie syre.

Ansøkerne foretrekker at Ra, Rx, R^,R^, Ry og Rg inneholder opptil 10 og fortrinnsvis opptil 6 C-atomer. Spesielt foretrekkes at Ra inneholder- en kjede av 2 atomer forskjellig fra hydrogen, hvor en slik kjede eventuelt er substituert med alkyl på det atom som er naboatomet til kromon- eller kromanon-kjernen. Således kan Ra være en rettkjedet eller forgrenet alkyl-,(C-^- C^). Spesielle eksempler på Ra som kan nevnes er metyl, etyl, isopropyl, n-propyl, fenyl og hydrogen. Foretrukne typer av R^er hydrogen og alkyl, f.eks. metyl. Det foretrekkes også at hver av gruppene Rcj, Ry og Rg består av hydrogen, hydroksy, alkoksy, alkyl eller halogen, eksempelvis hydrogen, hydroksy, metoksy, etyl eller .klor. Særlig foretrekkes gruppene R^, Ry og Rg å være hydrogen. Det foretrekkes videre, at Rx inneholder' inklusive og opp til 2 C-atomer, f.eks. at gruppen betegner metyl. Det foretrekkes også at Ry og Rz tilsammen danner et karbonyl-oksygenatom (d.v.s. det foretrekkes eddiksyre-derivater) og Rb og Rc begge betegner hydrogen (d.v.s. kromanon-forbindelser).

Oppfinnelsen kan illustreres men -på ingen' måte begrenses av de følgende eksempler.

Eksempel 1

2- ( 2- etyl- 4- okso-. 4H- l- benzopyran- 6- yl) et an- 1- ol

.( a ) 2 - ( 3- ac' ety 1- 4- hydroksy fenyl) et yl- acetat Aluminiumklorid (90 g) ble porsjonsvis tilsatt en omrørt oppiøsning av 4-metoksyfenetylalkohol (2932 g) og acetylklorid (40 ml) i . 1,1,2,2-tetrakloretan . (300 ml), avkjølt i isbad tilstrekkelig til' at temperaturen holdes på mellom 0

og +5°C. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 22 timer før den helles ut på knust is, og de to faser skilles. Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 ganger) og de samlede

organiske ekstrakter' vasket med vann, mettet saltvann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Inndampning av oppløs-ningsmidlet ga råproduktet som en.lysegul olje. Vakuum-destillasj on. ga en .fargeløs olje, k.p. 120-121°/0,15. mm (35,7 g = 83 56).

I.R.-spekteret viste karbonylbånd ved 1648 og 1742

-1

cm

( b ) 3~ acetyl- 4- hydroksyfenetyl- alkohol

En oppløsning av 2-(3_acetyl-4-hydroksyfenyl)etylacetat ( 35 57 g) i etanol (400 ml) og. natriumbikarbonat (42 g) i vann (200 ml) ble kokt under tilbakeløp i 8,5 time. Etanolen ble fjernet i en "Rotavapor" og residuet ekstrahert med eter (3 ganger). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann, natriumbikarbonatoppløsning, mettet saltvann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet til en rød olje (31j3 g). Oljen ble omkrystallisert fra heksan og eter (4:1) og ga produktet som et lysegult krystallinsk fast stoff (18,3 g). Moderlutene ble konsentrert og man fikk mere stoff som et lysegult krystallinsk stoff, (9>3g).

I.R.-spekteret viste et karbonylbånd ved 1645 cm

( c) 2-( 2- etyI^ 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) etan- l- ol

Natriumhydrid (14,4 g, 50 % ig dispersjon i olje) ble vasket fri fra oljen ved dekantering med tørr eter (3 ganger) og heksametylfosforamid (30 ml) ble tilsatt.. 2-(3~acetyl-4-hydroksyfenyl)etanol (9 g) i tørr heksametylfosforamid (85 ml) ble tilsatt til den .resulterende omrørte oppslemming i tilstrekkelig hastighet til at temperaturen holdt seg på mellom +20 og 25°C. Etter at hydrogen-utviklingen hadde gitt seg, tilsatte man etylpropionat (10,2 g) og den grønne oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Deretter tilsatte man vann fulgt av fortynnet saltsyre. Produktet ble ekstrahert med eter og vasket med litt vann. De samlede vannoppløsninger ble mettet med natriumklorid og ekstrahert på nytt med eter. De samlede eteroppløsninger ble tørket over vannfri magnesium-sulf at og inndampet, hvilket ga 2-/4-hydroksy^3_(3~oksapenta-noyl)fenyl/etanol som en rød olje. Den røde oljen ble kokt under tilbakeløp i etanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (20 ml) i 1 time. Etanolen ble fjernet i rotasjonsfordamper og residuet ekstrahert med kloroform (3 ganger). Kloroform- oppløsningen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet til en rød olje. Oljen ble oppløst i varm benzen, behandlet med aktivkull og omkrystallisert fra benzen og . n-heksan (1:4) og ga produktet som et skittenhvitt fast stoff (4,1 g), sm.p. 75 - 76°C Funnet: C.71,5 %, H 6,5 %.

<c>13<H>l4°3teoretisk: c 71,5 %, H 6,7 %.

IR-, NMR- og MS-spektrene stemte overens med den antatte struktur. IR-karbonylabsorbsjonen var ved l660 cm 1. Eksempel 2

( 2- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl ) eddik- syre.

Man fremstilte Jones reagens ved å tilsette konsentrert svovelsyre (11,5 ml) forsiktig til en oppløsning av kromtrioksyd (13,4 g) i vann (20 ml). Når dette var

■kaldt ble blandingen fortynnet til et volum på 50 ml med vann hvilket ga en klar, dyprød oppløsning'.

Denne røde oppløsning ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-(2-etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)-etan-l-ol (3,5 g) i aceton (30 ml) og det hele holdt ved 20°C til en permanent rødfarge dannet seg. Blandingen, ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Man tilsatte vann og produktet ble ekstrahert med eter (3 ganger). Den utskilte eteroppløs-ning ble ekstrahert med natriumbikarbonat som ble vasket med vann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med litt mettet saltvann og tørket over.vannfri magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga produktet som et gulhvitt fast stoff, (2,2 g). Omkrystallisering fra benzen ga lysegule krystall-nåler (sm.p. 171 - 172°C (1,1 g).. Moderluten ble konsentrert og man fikk mere stoff som lysegule nåler (0,6 g).

Funnet: C67,0#, H5,3$

<C>13<H>13°4teoretisk: c 67,3 %, H5,2 %.

NMR-, IR- og MS-spektrene stemte overens'med den antatte struktur.

Eksempel 3

2-( 2 1- etyl- 4- okso- 4H- 1- benzopyran- 6- y1) propan- l- ol ( a) metyl- 2-( 4- metoksyfenyl) propionat

Natriumhydrid (6,2 g, 0,258 mol) ble suspendert i tørr heksametylfosforamid (45 ml) og 4-hydroksyfenyleddiksyre (12,4 g, 0,0815 mol) oppløst i heksametylfosforamid (100 ml), ble langsomt tilsatt til den omrørte oppslemming slik at temperaturen holdt seg pa 15 i c • Oppløsningen ble omrørt i 75 minutter og deretter tilsatt metyljodid (35 ml, 79,5 g50,56 mol) som ble tilsatt så langsomt at temperaturen holdt seg under 28°. Man omrørte fortsatt ved romtemperatur i 15 timer. Derpå tilsatte man vann (400 ml) og 10 % saltsyre (4.00 ml) og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med mettet natrium-bikarbonatoppløsning, med vann til nøytralitet og deretter tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet ga en lysegul olje (15,8 g). NMR-spekteret viste metylabsorbsjon ved t 6,33 og 6,49 (singlets) og t 8,62 (dublett,

J = 6 eps). IR-spekteret viste en karbonylabsorbsjon ved 1740 cm

(b ) 2- ( 4- met. oksyf eny 1) propan- l- ol

Metyl-2-(4-metoksyfenyl)propionat (11,39 g} 0,0586 mol) ble oppløst i tørr eter (25 ml) og langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (4,59 g50,121 mol) i tørr eter (60 ml). Temperaturen ble holdt under 25°C ved avkjøling. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 1 time. Man tilsatte forsiktig vann for å ødelegge uomsatt litiumaluminiumhydrid og de uorganiske salter ble oppløst .ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Etersjiktet ble skilt fra og den vandige fase ekstrahert på nytt med eter (2 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med-vann, mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat.. Produktet ble isolert som en lysegul olje (8,72 g) etter inndamping av oppløsningsmidlet.

NMR-spekteret viste metylabsorbsjon ved x 6,35 (singlet) og t 8,85 (dublett, J = 6 eps), og viste CH^OH-absorbsjon ved x 6,60 (dublett J = 8 eps).

( c ) 2- ( 3- acety 1- 4- hydroksy f enyl ) propyl-' acetat

2-(4-metoksyfenyl)propan-l-ol (17345'-g, 0,106 mol) og acetylklorid (23 ml,2533g, 0,323 mol) ble oppløst i 1,1,2,2-tetrakloretan (250 ml). Man tilsatte aluminiumklorid (60,0 g, 0,451 mol) satsvis tilstrekkelig langsomt til at temperaturen holdt seg under 35°C • Man fortsatte å røre' ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isavkjølt saltvann og ekstrahert med eter (2 x 600 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med mettet natrium-

bikarbonatoppløsning, saltvann, og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum og etterlot produktet (20,05 g, 80 % utbytte) som en lysebrun olje.

IR-spekteret viste karbonylabsorbsjoner ved. 1640 og 1740 cm<-1>..

(d) 2-( 3- acetyl- 4- hydroksyfenyl) propan- l- ol

2-(3-acetyl-4-hydroksyfenyl)propylacetat.(20 g, 0,0847 mol) og natriumbikarbonat (25,4 g, 0,31 mol) ble opp-løst i etanol (200 mol) og vann (150 ml) og blandingen kokt ved tilbakeløp i 20 timer. Man avdampet etanolen i vakuum og ekstraherte residuet med eter (3 x 150 ml). De samlede eter- . ekstrakter ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat-oppløsning, saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Produktet ble etter avdamping av oppløsningsmidlet. kromatografert på silicagel med eter som elueringsmiddel og ga en lysebrun olje (15,0 g, 72 % utbytte).

IR-spekteret viste en karbonylabsorbsjon ved 1642

-1

cm .

(e) 2-( 2- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- y1) propan- l- ol

2-(3-acetyl-4-hydroksyfenyl)propan-l-ol (15,0 g, 0,077 mol) ble oppløst i heksametylfosforamid (150 ml) og langsomt tilsatt til en omrørt oppslemming av'natriumhydrid (10,0 g, 0,417 mol) i heksametylfosforamid (40 ml) tilstrekkelig langsomt til at temperaturen holdt seg under 25°C. Etylpropionat (20,0 g, 0,2 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer før den ble helt opp i 2N saltsyre (600 ml). Oppløsningen ble ekstrahert med eter ('2 x 300 ml) og. ekstrak-tene inndampet og ga 2-[4-hydroksy-3-(3-oksapentanoyl)fenyl]-propan-l-ol som en gul olje. Oljen ble oppløst i etanol (100 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (20 ml) og oppløsningen ble kokt ved tilbakeløp i 30 minutter. Etanolen ble inndampet i vakuum og vannfasen ekstrahert med kloroform (2 x 150 ml).. De samlede ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den resulterende olje kromatografert på silicagel. med eter som elueringsmiddel. Omkrystallisering av produktet med heksan./eter ( 2 :1), ga et hvitt, mikrokrystallinsk faststoff (5,0 g), sm.p. 59,5 - 60,5°C.

<C>l4<H>l6°3teoretisk: C 72,5 H 6,9 %

Funnet: C 72,8 %, H 7,1 %

Eksempel 4 2-( 2- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propionsyre

2-(2-etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)propan-l-ol (3,0 g, 0,0129 mol) ble oppløst i aceton (20 ml) og Jones reagens (eksempel 2) ble langsomt- tilsatt til oppløsningen fikk en permanent brunfarge. Man tilsatte vann (100 ml) og blandingen ble ekstrahert med kloroform (4 x 70 ml). De samlede kloroformfaser ble ekstrahert med mettet natrium-bikarbonatoppløaning (4 x 30 ml). Vannfasene ble slått sammen, vasket med kloroform (100 ml) og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble ekstrahert med kloroform (3-x 100 ml) og de samlede ekstrakter tørket over magnesiumsulfat. Etter å ha fjernet oppløsningsmidlet ble produktet krystallisert fra benzen/heksan (1:1) og ga da et lysegult amorft faststoff (1,4 g), sm.p. 128 - 128 ,5°C • Cli4HlltOil teoretisk: C 68,3 %, H 5,7 %

Funnet: C 68,1 %, H 5,9

Eksempel 5

2-.( 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propionsyre

2-(2-etyl-4-okso-4H-l-ben'zopyran-6-yl)propan-l-ol (4,1 g) ble oppløst i etanol (100 ml), Raney-nikkel (5,0 g) tilsatt, og blandingen hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra ("Hyflo supercel") og

erstattet med frisk katalysator (5,0 g) og hydrogenering fortsatt ved 3 atm. i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet inndampet til 2-(2,3-dihydro-2-etyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propanol som en lysegrønn olje (4,5 g), IR-karbonylabsorbsjon = 1690 cm

Råproduktet ble behandlet med Jones reagens som beskrevet i eksempel 2 og ga en lysegul olje (2,7 g) som ble renset ved kromatografering på silicagel med eter som elueringsmiddel.' Behandling med petroleter (kp. 40 - 60°C) ga et hvitt stoff (1,64 g), sm.p. 75,5<->78°C.

. Cli)H1gOi| teoretisk: C 67,7 % H 6,5 %

Funnet: C 67,7 % H 6,7 %

Eksempel 6

2-( 2, 3- dihydro- 2- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propionsyre

Metyl-2-(4-metoksyfenyl)propionat (22,0 g) ble oppløst i diklormetan (330 ml) og titantetraklorid (100,12 g,

58 ml) ble tilsatt dråpevis under røring og avkjøling. Temperaturen ble holdt ved -15 til -10°C. Etter, røring av

den rødbrune blanding i 10 minutter tilsatte man pent-2-enoyl-klorid (20,15 g) dråpevis, idet man holdt temperaturen mellom -15 og -10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt til utgangs-stoffet var oppbrukt (påvist Ved tynnsjiktkromatografi på silicagel : kloroform).

Bortriklorid (20 ml) ble tilsatt ved -15°C og reaksjonsblandingen hensatt til oppvarming til 5°C , hvorpå den ble helt ut på en blanding av is og konsentrert saltsyre og omrørt kraftig i 30 minutter for å sikre fullstendig ned-, brytning av organometall-kompleksene. Diklormetanet ble skilt fra.og vannfasen ekstrahert med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble.vasket med natriumbikarbonatoppløs-ning, tørket og inndampet, hvilket ga mellomproduktet metyl-2-[ 4-hydroksy-3-(p'ent-2-enoyl) f enyl] propionat som en olje.

Oljen ble oppløst i etanol (500'ml) og omrørt med 10 $ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning (136 ml) ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble surgjort og etanolen fjernet i vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter tørket. Tørkemidlet ble frafiltrert. Eterfiltratet ble' behandlet med dicykloheksylamin (21 g) og det faste saltet filtrert fra. Den frie syren ble regenerert ved å røre forbindelsen ut i en blanding av eter/2N saltsyre (1:1) i 3 timer ved romtemperatur. Dicykloheksylamin-hydro-kloridet ble frafiltrert og filtratet opparbeidet med hensyn på sur forbindelse med eter som oppløsningsmiddel, hvilket ga råproduktet (16,9 g) som en brun olje. Denne olje ble omkrystallisert fra eter/heksan og ga det ønskede produkt (10,3 g)3sm.p. 74 - 75°C. Eksempel 7

2-(2 , 3-dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)-propionsyre

(a), mety1- 2-( 3~ acetyl- 4- hydroksyfeny1) propionat

• Titantetraklorid (82,3 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl-2-(4-metoksyfenyl)propionat (25 g) -i tørr diklormetan (250 ml), avkjølt i is/salt-bad slik at temperaturen holdt seg mellom.-10 og -5°C. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og acetylklorid (10 g) tilsatt dråpevis så langsomt at temperaturen holdt seg under 0°C. Oppløsningen

ble omrørt ved -5°C i 1,5 time og bortriklorid (15 ml) tilsatt. Man fortsatte å røre i 1/2 time ved 3°C før blandingen ble helt ut på knust is/konsentrert saltsyre og de to faser fraskilt. Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 ganger) og de samlede organiske ekstrakter vasket med mettet- natrium-bikarbonatoppløsning, mettet saltoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsningsmidlet ga råproduktet som en lysegul olje. Vakuumdestillasjon ga en lysegul olje med k.p. 120 - 125°C7 0,15 mm (16,2 g, 59 %).

IR-spekteret viste karbonylbånd ved 1643 og 1735 cm 1.

(b) Mety1-2-(2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)propionat

Natriumhydrid (18,5 g350 %, dispersjon i olje) ble vasket, fri fra olje ved dekantering med tørr eter.(3 ganger): metyl-2-(3-acetyi-4-hydroksyfenyl)propionat (l632 g) i tørr heksametylf osf oramid (40 ml) ble tilsatt til opps-lemmingen under røring tilstrekkelig langsomt til. at temperaturen holdt seg mellom +20 og 25°C. Etter avsluttet hydrogenutvikling tilsatte man dråpevis etylisobutyrat (27 ml) tilstrekkelig langsomt til at temperaturen holdt seg mellom +20og 25°C3og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Deretter tilsatte man vann fulgt av fortynnet saltsyre og etanol (100 ml). Blandingen ble kokt ved tilbakeløp i 45 minutter, etanolen inndampet i en "Rotavapor" og vann-residuet ekstrahert, med eter (3 ganger). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning, mettet salt-vannsoppløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Inndampning av■oppløsningsmidlet ga metyl-2-(2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)propionat som en rød olje (554 g, 25 %). IR-spektrum viste karbonylbånd ved 1650 og 1730 cm 1.

(c) Metyl-2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6- yl ) propionat

Man tilsatte Raney-nikkel (10,0 g) til metyl-2-(2-isOpropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionat (10,7 g) i tørr etanol (100 ml), og hydrogenerte ved 3 atm. trykk til hydrogenopptaket stanset. Raney-nikkelen ble filtrert fra og oppløsningsmidlet inndampet til råproduktet metyl-2-(2,3~dihydro-2-isoprppyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-y1)propionat som en lysegrønn olje (9,2 g, 90 %).

IR-spekteret viste karbonylbånd ved 1690 og 1730 cm

(d) 2 - ( 2, 3- dihydro- 2- isopropyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl)

Natriumbikarbonat (930 g) i vann (100 ml) ble satt til en oppløsning av metyl-2-.( 2,3-dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionat (930 g) i etanol (100 ml), og blandingen kokt ved tilbakeløp over natten. Etanolen ble fjernet i en "Rotavapor" og vannfasen vasket med eter (2 ganger), surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter (3 ganger). ' De samlede eterekstrakter ble vasket med mettet saltvannsoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og inndampet til en rød olje (6,8 g). Den røde oljen ble opptatt i eter og dicykloheksylamin tilsatt (4,7 g). Fellingen ble oppsamlet og omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre-dicykloheksylaminsalt som et hvitt, krystallinsk stoff. Dette ble suspendert i eter og man tilsatte fortynnet saltsyre til det ikke lenger ble utfelt dicykloheksylamin-hydroklorid. Det faste stoff ble filtrert fra og oppløsningsmidlet inndampet, og ga 2-(2,3~dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)-propionsyre som en rød olje (2,7 g)- Oljen ble omkrystallisert fra eter/n-heksan (1:4) til 2-(2 , 3-dihydro-2-isopropyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propionsyre som et' hvitt, mikrokrystallinsk fast stoff (0,5 g, 5 %), sm.p. 94 - 95°C

Funnet: C 68,3 H 6,8 %

C15<H>15°4teoretisk: c 68,6 %, H 6,'9 %

NMR-, IR- og MS-spektrene stemte overens med den antatte struktur.

Eksempel 8

De følgende forbindelser ble også fremstilt ifølge de angitte metoder, med de angitte utgangsstoffer: (a) 2-( 2 , 3- dihydro- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propionsyre,

sm. p. 121 - 122°C

Fremstilt som angitt i eksempel 5. Utgangsstoff 2-(4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propan-l-ol.

(b) 2-[ 2, 3~ dihydro- 2-( prop- l- yl)- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl]-propionsyre, sm. p. 8l - 83°C

Fremstilt som angitt i eksempel 5- Utgangsstoff: 2-(2-propyl-4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propan-l-ol.

(c ) 2 - ( 2, 3~ dihydro- 3- nietyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl )-propionsyre, sm. p. 70 - 73°C

Fremstilt som angitt i eksempel 7- Utgangsstoff: propionylklorid med. etylformat i stedet for etylisobutyrat under trinn (b).

Teoretisk for C-^H-^O^: C 66,65 %, H 6,0 %

Funnet: . C 66,6 %, H 6,2 %

(d ) 2-( 2 , 3~ dihydro- 2- fenyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl)-propionsyre, sm. p. 168 - l69°C

Fremstilt som angitt i eksempel 6. Utgangsstoff - cinnamoylklorid. (e) 2-( 2, 3~ dihydro- 2- metyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl)- .

propionsyre, sm. p. 108 - 109°C

Fremstilt som angitt i eksempel 6. Utgangsstoff:

crotonylklorid.

(f ) 2- ( 2- propyl- 4-, pkso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propan- 1- ol

Fremstilt som angitt i eksempel 3(e). IR-karbonyl-absorbsjon ved 1650 cm 1. Utgangsstoff: etylbutyrat.

(g) 2-(4-okso-4H-l-benzopyran-6-yl)propan-l-ol

Fremstilt som angitt i eksempel 3(e). IR-karbonylabsorbsjon ved l660cm 1. Utgangsstoff: etylformat.

Eksempel 9

2-(- etyl- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 6- yl) propionsyre 3-L 4-([2-metyl]-eddiksyre)fenoksy]-pent-2-en-syre (0,210 g) ble oppløst i tørr diklormetan (50 ml). Man tilsatte klorsulfonsyre (2 ml) og den dannede to-fase-blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Man tilsatte vann (100 ml) og diklormetanfasen ble skilt fra, tørket (natrium-■sulfat) og inndampet hvilket ga titelforbindelsen som- et gult stoff (0,144 g), sm.p. 128°C ( 50:50, benzen/heksan)'.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I,

hvor Ra betegner hydrogen, alkyl, alkenyl eller fenyl, Rj, R^ , Ry og Rg, som kan være like eller forskjellige, betegner hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, hydroksy, alkenyl eller fenyl, Rx betegner hydrogen eller alkyl, Ry og Rz begge betegner hydrogen eller danner tilsammen et karbony1-oksygenatom, Rb og Rc begge betegner hydrogen eller danner tilsammen en C-C-binding, eller et farmasøytisk derivat av en slik forbindelse, ved at mana) lager en forbindelse med formel Ia,

hvor- Ra, Rx, Ry, Rz, R-^, R^, Ry og Rg har betydning som ovenfor angitt, ved ringslutning av en forbindelse med formel II,

hvor Ra, Rx, Ry, Rz, R,j, R^ , Ry og Rg har betydning som tidligere angitt, og R betegner hydrogen eller en alkoholrest når Ry og Rz tilsammen danner karbonyl-oksygen, og R betegner hydrogen når Ry og Rz begge betegner hydrogen,b) fremstiller en forbindelse med formel Ib,

hvor Ra, Rb, Rc, Rx, R^, R^, Ry og Rg har betydning som tidligere angitt, ved (i) selektiv oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formel Ic,

hvor Ra, Rx, Rb, Rc, R-^, R^, Ry og Rg - har betydning som tidligere angitt, eller (ii) hydrolyse av en tilsvarende ester av en forbindelse med formel Ib, c ) fremstilling av en forbindelse med formel Id,

.eller e-n ester av denne, hvor R^ , R^, Ry, Rg, Ra, Rx, Ry og Rz har betydning som tidligere angitt, ved selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse'med formel Ia eller dens ester,d) ringslutning av en forbindelse med formel VII,

hvor R, R-jj Rp-j Ry, Rg, Ra, Rb, Rc, Rx, Ry og Rz har betydning som tidligere angitt, eller e) fremstiller en forbindelse med formel Id ved ringslutning av en forbindelse med formel VIII,

hvor R^, Rj-, Ry, Rg, Ra, Rx, Ry, Rz og R har betydning som tidligere angitt, og om nødvendig eller ønsket overfører en forbindelse med formel I til et farmasøytisk derivat av denne eller omvendt.

2. Fremgangsmåte som angitt i del a) til krav 1, karakterisert ved at ringslutningen.foretas i nærvær av en syre og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsforholdene.

3- Fremgangsmåte som angitt i del b)(i) til krav 1, karakterisert ved at det anvendes et oksydasjonsmiddel bestående av en vandig blanding av kromtrioksyd og svovelsyre eller eddiksyre...

4. Fremgangsmåte som angitt i del b)(ii) til krav 1, karakterisert ved at hydrolysen gjennomføres i basisk miljø. .

5- Fremgangsmåte som angitt i del c) til kravl, karakterisert ved at reduksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering med Raney-nikkel eller palladium som katalysator.

6..Fremgangsmåte som angitt i del d) til krav 1, karakterisert ved åt forbindelsen med formel VII behandles med et dehydratiseringsmiddel i vannfritt miljø.

7> Fremgangsmåte som angitt i del d) til krav 1, karakterisert ved at den frie karboksylgruppe i forbindelsen med formel VII omdannes til en acyl-halogenid-gruppe, og det dannede acylhalogenid gjennomgår en intramolekylær ringslutning.

8.. Fremgangsmåte som angitt i del e) til krav 1, karakterisert ved at ringslutningen skjer i basisk miljø.

9- Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at Ra, Rx, R-^, R^j Ry og Rg hver inneholder opp cil 10 C-atomer.

10. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at Ra betegner rettkjedet eller forgrenet.alkyl C^ til C^ .

11. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at ' betegner hydrogen eller alkyl.

12. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at R^ , Ry og Rg betegner hydrogen, hydroksyl, alkoksy, alkyl eller .halogen.

13- Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående.krav, karakterisert ved at R^3 Ry og Rg alle betegner hydrogen.

14. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående- krav 3 karakterisert ved at Rx betegner metyl.

15- Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at Ry og Rz tilsammen danner et karbonyl-oksygenatom.

16. Fremgangsmåte som angitt i et eller flere av de ovenstående krav, karakterisert ved at Rb og Rc begge betegner hydrogen.