JPH0576478B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はＤ−（＋）−ビオチンの製造方法に関す
る。 Ｄ−（＋）−ビオチンは従来公知の物質であり、
従つて、またその中間体に対する多くの製法がす
でに公知である。ある段階でカルボキシブチル側
鎖の環系への結合が一般に工業的に興味ある方法
に対して必要である。例えばカツプリング式C₄
＋C₁→C₅或いはまたC₃＋（C₃−C₁＝C₂）→C₅によ
る側鎖の合成に対して種々の解決法が公知であ
る。また、ビツテイヒ（Wittig）反応を用いて、
側鎖を環系に一工程で結合させることも公知であ
る。しかしながら、これらの全ての方法は、これ
らの方法が比較的多数の反応工程を経て進行する
か、或いは所望の目的生成物の単離に対して比較
的多くの経費を必要とする欠点を有している。 従つて、側鎖を良好な収率及び可能な限り一反
応工程において環系に結合させ得る工業的に簡単
な方法に対する要求がある。これは今回本発明に
よる方法を用いて可能になる。 本方法は式

【化】 式中，Ｒはベンジル基を表わす、 のチオラクトンを式 Ｘ−Mg−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−R¹ 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてR¹は式

【化】 の残基を表わす、 のグリニアール化合物と反応させ、かくして得ら
れる式

【化】 式中，Ｒ及びR¹は上記の意味を有する、 の化合物を脱水し、かくして得られる式

【化】 式中，Ｒ及びR¹は上記の意味を有する、 の化合物の側鎖におけるカルボキシル基をシス−
１，３，５−シクロヘキサントリオールの開裂に
よつて遊離させ、そしてかくして得られる式

【化】 式中，Ｒは上記の意味を有する、 の化合物をＤ−（＋）−ビオチンに転化することか
らなる。 本発明の範囲において、「ハロゲン」なる用語
は塩素、臭素及びヨウ素を表わし、臭素が好まし
い。 出発物質として用いる式及びの化合物並び
に本発明に従つて製造される式の化合物は公知
の化合物である。 式のチオラクトンと式のグリニアール化合
物との反応は、それ自体公知の方法において、即
ち、グリニアール反応に対する普通の条件下で行
うことができる。この反応は反応条件下で不活性
である有機溶媒、例えば低級アルキルエーテル、
例えばジエチルエーテル、或いは環式エーテル、
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等中にて
約−20℃乃至用いる溶媒の沸点間の温度、好まし
くは約０℃〜約50℃、特に室温で有利に行われ
る。 式の化合物の脱水はそれ自体公知の方法にお
いて行うことができる。この脱水は酸、例えば硫
酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で処理する
ことによつて有利に行われる。溶媒として、生ず
る水と共沸混合物を生ずる溶媒、例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
が有利に用いられる。また脱水は昇温下で、好ま
しくは反応混合物の還流温度で有利に行われる。 式の化合物からのシス−１，３，５−シクロ
ヘキサントリオールの開裂、即ち、側鎖のC₄ ^-原
子でのカルボキシル基の遊離はそれ自体公知の方
法において行うことができる。この開裂は水性無
機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸等で処理し
て有利に行うことができ、この反応は触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸の添加によつて促進され
る。反応を完了させるために、続いて反応混合物
をアルカリ水酸化物水溶液と共に還流下で加熱す
る。アルカリ水酸化物として、水酸化リチウム、
水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを挙げるこ
とができる。 式の化合物の式の化合物への脱水、続いて
のシス−１，３，５−シクロヘキサントリオール
の開裂は、ワン−ポツト・プロセス（one−pot
process）のみならず、また式の化合物の中間
単離を含む別個の二工程において行うことができ
る。 すでに述べた如く、シス−１，３，５−シクロ
ヘキサントリオールの開裂後に得られる式の化
合物は公知の化合物であり、公知の方法におい
て、即ち、二重結合の水素添加及び窒素原子にお
ける保護基の開裂によつて、容易にＤ−（＋）−ビ
オチンに転化することができる。 以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある。 実施例 １ テトラヒドロフラン45ml中の４−（２，４，10
−トリオキサアダマンチル）−ブチル−マグネシ
ウムプロマイド1.35ｇ（4.5ミリモル）を、テト
ラヒドロフラン25ml中の（＋）−シス−１，３，−
ジベンジル−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン1.52ｇ
（4.5ミリモル）の溶液にアルゴン下にて室温で
徐々に滴下した。この混合物を室温で更に15時間
攪拌し、次に酢酸エチル300mlで希釈し、1N塩酸
100mlで処理した。有機相を分離し、10重量％重
炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒の除去後に残つた残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかけた。トルエン、トルエン／酢
酸エチツ（２：１）及びトルエン／酢酸エチル
（１：２）で溶離し、まず白色のロウ状固体0.5ｇ
を得た。続いて、白色粉末状において、シス−
１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４
−（２，４，10−トリオキサアダマンチル）−ブチ
ル）−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，４−ｄ〕
イミダゾル−２−オン1.75ｇ（理論量の73％）が
溶離された。融点186〜192℃。 実施例 ２ シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−
４−（４−（２，４，10−トリオキサアダマンチ
ル）−ブチル）−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾル−２−オン（実施例１に従つ
て製造したもの）1.61ｇ（３ミリモル）をトルエ
ン50mlに溶解し、この溶液をｐ−トルエンスルホ
ン酸５mgで処理し、加熱沸騰させた。トルエン20
mlを30分以内に留去した。この時点で、出発物質
は薄層クロマトグラフイーにおいてもはや検出で
きなかつた。この溶液を蒸発乾固させた。残渣を
ジオキサン8.5mlに採り入れ、この溶液を0.02N硫
酸8.5mlで処理し、還流下で２時間沸騰させた。
その後、混合物を2N水酸化ナトリウム溶液2.85
mlでアルカリ性にし、更に30分間、還流下で沸騰
させた。次に混合物を室温に冷却し、希塩酸で酸
性にした。この溶液を酢酸エチル合計200mlで抽
出した。合液した抽出液を水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶液の除去後に残つた残渣をシリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけた。トルエン、ト
ルエン／酢酸エチル（９：１）、（８：２）、（１：
１）及び純粋な酢酸エチルで溶離し、乾燥した際
に固化する淡褐色油として、シス−２−オキソ−
１，３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−1H−チエ
ノ〔３，４−ｄ〕イミダゾル−４−イリデンペン
タン酸955mg（理論量の76％）を得た。 ¹H−NMR（80MHz，CDCl₃）：1.4−1.9ppm
（ｍ）及び1.9−2.5ppm（ｍ），6H，2.96ppm（ｄ）
2H，3.8−4.4ppm（ｍ）4H，4.82ppm（ｄ）及び
4.95ppm（ｄ）2H，5.43ppm（ｔ）1H，7.3ppm
（ｍ）10H，8.5ppm（巾広）1H。 IR：703，754，1181，1234，1495，1583，
1657，1696，1732cm^-1。 MS：Ｍ＝422。 実施例 ３ シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−
４−（４−（２，４，10−トリオキサアダマンチ
ル）−ブチル）−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾル−２−オン（実施例１に従つ
て製造したもの）910mg（1.68ミリモル）をトル
エン50mlに溶解し、この溶液をｐ−トルエンスル
ホン酸20mgで処理した。この溶液を加熱沸騰さ
せ、トルエン20mlを１時間以内に留去した。その
後、溶液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフイーにかけた。トルエン、トル
エン／酢酸エチル（９：１）及び（９：２）で溶
離し、乾燥した際に固化する淡褐色油状におい
て、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−（２，
４，10−トリオキサアダマンチル）−ブチリデン）
−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾル−２−オン839mg（理論量の96％）を得
た。 ¹H−NMR（80MHz，CDCl₃）：1.2−2.3ppm
（ｍ）及び2.3−2.8ppm（ｍ）12H，2.95ppm（ｄ）
2H，3.8−4.5ppm（ｍ）7H，4.79ppm（ｄ）及び
4.96ppm（ｄ）2H，5.45ppm（ｔ）1H，7.38ppm
（ｍ）10H。 実施例 ４ シス−１，３−ジベンジル−４−（４−（２，
４，10−トリオキサアダマンチル）−ブチリデン）
−ヘキサヒドロ−1H−チエノ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾル−２−オン（実施例３に従つて製造した
もの）839mg（1.62ミリモル）をジオキサン4.6
ml、0.2N硫酸4.6ml並びにｐ−トルエンスルホン
酸20mgで処理し、この混合物をアルゴン雰囲気下
で2.5時間加熱沸騰させた。次に混合物を2N水酸
化ナトリウム溶液1.54mlでアルカリ性にし、還流
下で更に45分間沸騰させた。室温に冷却後、溶液
を酢酸エチルで抽出し、抽出液はすてた。水相を
希塩酸で酸性にし、合計200mlの酢酸エチルで再
抽出した。合液した抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を除去した後、シス−２−オキソ−１，
３−ジベンジル−ヘキサヒドロ−1H−チエノ
〔３，４−ｄ〕イミダゾル−４−イリデンペンタ
ン酸622mg（理論量の89％）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 式中，Ｒはベンジル基を表わす、 のチオラクトンを式 Ｘ−Mg−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−R¹ 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてR¹は式 【式】 の残基を表わす、 のグリニアール化合物と反応させ、かくして得ら
   れる式 【式】 式中、Ｒ及びR¹は上記の意味を有する、 の化合物を脱水し、かくして得られる式 【式】 式中、Ｒ及びR¹は上記の意味を有する、 の化合物の側鎖におけるカルボキシル基をシス−
   １，３，５−シクロヘキサントリオールの開裂に
   よつて遊離させ、そしてかくして得られる式 【式】 式中，Ｒは上記の意味を有する、 の化合物をＤ−（＋）−ビオチンに転化することを
   特徴とするＤ−（＋）−ビオチンの製造方法。 ２ シス−１，３，５−シクロヘキサントリオー
   ルの開裂を水性無機酸及び触媒量のｐ−トルエン
   スルホン酸の組合せを用いて、次に水性アルカリ
   水酸化物溶液で処理することによつて行う特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３ 無機酸として硫酸、塩酸または臭化水素酸を
   用いる特許請求の範囲第２項記載の方法。