KR19990030187A - 헥사하이드로티에노[3,4-ｄ]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시키는 단계를 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
R은 동일하거나 상이하고 치환될 수 있는, 저급 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
Description
본 발명은 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 비오틴(비타민 H)의 제조에 중간체로서 유용한 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 원료로 사용하는 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법으로서, 하기 방법이 공지되어 있다:
1. 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸을 문헌[참조: Helvetica Chimica Acta, 53, 991-999(1970)]에 기술된 바와 같이 티오아세트산의 알칼리 금속염과 반응시키는 방법,
2. 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 일본 심사 특허 공보 제(소)62-7196호에 기술된 바와 같이 티오아미드와 반응시키는 방법,
3. 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 일본 심사 특허 공보 제(소)51-17557호에 기술된 바와 같이 황화수소의 알칼리 금속염과 반응시키는 방법, 및
4. 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 일본 미심사 특허 공보 제(평)8-217779호에 기술된 바와 같이 O-알킬크산트산의 알칼리 금속염과 반응시키는 방법.
그러나, 첫 번째 방법은 이론량의 고가 티오아세트산 알칼리 금속염을 요구하고, 두 번째 방법도 또한 고가의 티오아미드를 요구하나 수율에서 만족스럽지 않다. 세 번째 및 네 번째 방법은 수율에서 항상 만족스러운 것이 아니다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 산업적으로 유용한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 집중적으로 연구하였다. 그 결과로써, 본 발명자들은 비오틴의 중간체로서 중요한 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 산업적으로 유용한 제조 방법을 밝혀내고, 본 발명을 이루어냈다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기식에서,
R은 동일하거나 상이하고 치환될 수 있는, 저급 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
먼저, 상기 정의한 바와 같이 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시킴을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법에 대해 기술한다.
화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 및 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온에서, R은 동일하거나 상이하고 치환될 수 있는, 저급 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
저급 알킬 그룹 및 알케닐 그룹은 (C1-C3)알콕시 그룹, 니트로 그룹 및 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 저급 알킬 그룹의 특정한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹 및 t-부틸 그룹을 포함한다. 알케닐 그룹의 예는 알릴 그룹, 2-부테닐 그룹 및 3-메틸-2-부테닐 그룹을 포함한다.
아릴 그룹 및 아르알킬 그룹은 (C1-C3)알킬 그룹, (C1-C3)알콕시 그룹, 니트로 그룹 및 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다. 치환될 수 있는 아릴 그룹의 예는 페닐 그룹, 메톡시페닐 그룹, 니트로페닐 그룹 및 톨릴 그룹을 포함한다. 치환될 수 있는 아르알킬 그룹의 예는 벤질 그룹, 메톡시벤질 그룹, 브로모벤질 그룹, 니트로벤질 그룹, 메틸벤질 그룹 및 페네틸 그룹을 포함한다.
상기물 중에서, 바람직하게는 벤질 그룹, 메톡시벤질 그룹 및 알릴 그룹이 사용된다.
화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온은 광학적으로 활성 또는 라세미일 수 있다.
헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온, 염기성 화합물 및 황을 통상적으로 용매에 가하고 수득하는 혼합물을 황화수소가 용액으로 취입되는 동안 가열시킨다. 공급(취입) 등의 방법 및 절차는 상기에 제한되는 것이 아니며, 적절하게 변경될 수 있다.
반응에 사용된 용매의 예는 하기를 포함한다:
N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르 트리아미드, N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매;
디메틸 설폭사이드 및 설포란과 같은 비양자성 극성 용매;
에틸렌 글리콜, 2-메톡시에탄올, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 모노에테르 및 디에테르를 포함하는 글리콜;
N-메틸모르폴린, 디이소프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, β-피콜린, γ-피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔과 같은 염기성 용매; 및 이의 혼합 용매.
특히, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸-2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르가 사용된다.
용매량은 특별히 제한되는 것은 아니나, 용적 효율성 및 경제상의 관점에서 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 1중량부당 약 0.1 내지 20중량부, 바람직하게는 약 1 내지 3중량부이다.
상기 반응에 사용되는 염기성 화합물의 예는 카복실산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 벤조산의 알칼리 금속염 및 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 디이소프로필아민, 디이소부틸아민, 피페리딘, 피롤리돈 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 유기 염기를 포함한다. 상기물 중에서, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 디이소프로필아민이 특히 바람직하다.
염기성 화합물의 양은 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 약 0.01 내지 10㏖, 바람직하게는 약 0.2 내지 1㏖이다.
상업적으로 유용한 분말성 황은 통상적으로 황으로서 사용되고, 결정성 황, 바람직하게는 분쇄 결정성 황이 사용될 수 있다. 황의 사용량은 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 약 0.1 내지 20㏖, 바람직하게는 0.1 내지 1.2㏖이다.
황화수소의 양은 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 약 0.5 내지 15㏖, 바람직하게는 약 1 내지 2㏖이다.
헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온과 황화수소의 반응은 통상적으로 50 내지 150℃, 바람직하게는 80 내지 110℃의 온도에서 수행된다.
반응 수행 후, 반응 용액을 통상적으로 후처리시켜 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 수득한다. 또한 당해 반응에서, 하기 화학식 3의 이량체 화합물은 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온과 함께 형성될 수 있다. 화학식 3의 이량체 화합물은 환원 반응에 의해 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온으로 전환될 수 있다.
상기식에서,
R은 상기 정의한 바와 같고,
n은 1 내지 5의 정수이다.
환원 반응은 산성 조건하에 주석, 아연, 철 분말 등과 같은 금속을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 금속 및 산을 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온과 황화수소의 반응 단계에 의해 수득된 반응 생성 용액에 첨가하여, 반응 수율을 개선시키고 양질의 목적하는 화합물을 수득한다.
또한, 환원 반응은 팔라듐, 플라티늄 또는 니켈과 같은 전이 금속 촉매를 사용하는 수소화에 의해 수행될 수 있다. 환원 반응은 바람직하게는 산성 조건하에 아연 또는 철 분말을 사용하여 수행된다.
환원에 사용되는 금속은 아연 분말, 철 분말 등일 수 있다. 금속량은 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 약 0.1 내지 5㏖, 바람직하게는 약 0.5 내지 2㏖이다.
상기 환원에 사용되는 산의 예는 염산, 황산, 인산 및 하이드로브롬산과 같은 수성 무기산을 포함한다. 산의 사용량은 통상적으로 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 약 0.3 내지 15㏖, 바람직하게는 약 1.5 내지 6㏖이다.
환원 반응은 통상적으로 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 70℃에서 수행된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 상세하게 예시하나, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 아세트산나트륨 0.90g, 황 0.29g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 8.41g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 6.66g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 황화수소의 소모량은 시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 1.2배에 상당하고, 이는 취입량과 재생량 간의 차로부터 산출된다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 33.3g 및 물 17.8g을 혼합물에 가하고, 아연 분말 1.5g을 실온에서 교반시키는 동안 혼합물에 추가로 가한다. 실온에서 35% 염산 7.4g을 적가한 후에, 수득하는 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 및 60℃에서 추가 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 수층 제거로 분리시켜 오일층을 수득하고, 이를 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.59g이다(수율 93%).
실시예 2
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 아세트산나트륨 0.90g, 황 0.29g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 8.41g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.01g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 당해 온도에서 4시간 동안 교반한다. 황화수소의 소모량은 시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 1.2배에 상당하고, 이는 취입량과 재생량 간의 차로부터 산출된다. 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.71g이다(수율 94%).
실시예 3
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 수산화나트륨 0.43g, 황 0.29g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 8.41g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 6.66g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.71g이다(수율 94%).
실시예 4
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 디이소프로필아민 1.10g, 황 0.29g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 8.41g의 혼합물을 100℃로 가열시킨 후, 황화수소 9.40g을 10 내지 30㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.55g이다(수율 92%).
실시예 5
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 아세트산칼륨 0.75g, 황 0.29g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 8.41g의 혼합물을 100℃로 가열시킨 후, 황화수소 9.40g을 10 내지 30㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 아연 분말로 환원시켜 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 후처리 한 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.46g이다(수율 90%).
실시예 6
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 수산화나트륨 0.43g, 황 0.29g, 에틸렌 글리콜 8.41g 및 1,2-디메톡시에탄 4.20g의 혼합물을 100℃로 가열시킨 후, 황화수소 9.40g을 10 내지 30㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 4.92g이다(수율 81%).
실시예 7
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 5.76g, 아세트산나트륨 0.90g, 황 0.29g, 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 4.20g 및 1,2-디메톡시에탄 4.20g의 혼합물을 100℃로 가열시킨 후, 황화수소 9.40g을 10 내지 30㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 7시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법으로 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 5.49g이다(수율 91%).
실시예 8
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 1.63g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 47.10g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 4.09g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 186.34g 및 물 100.67g을 혼합물에 가하고, 실온에서 교반하는 동안 아연 분말 8.14g을 실온에서 혼합물에 추가로 가한다. 35% 염산 39.73g을 동일한 온도에서 적가한 후, 수득하는 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 수층 제거로 분리시켜 오일층을 수득하고, 이를 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 31.70g이다(수율 94%).
실시예 9
(+)-시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 38.68g, 아세트산나트륨 6.04g, 황 2.49g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 4.50g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 173.61g 및 물 99.70g을 혼합물에 가하고, 실온에서 교반하는 동안 아연 분말 8.25g을 혼합물에 추가로 가한다. 35% 염산 54.90g을 동일한 온도에서 적가한 후, 수득하는 혼합물을 45℃에서 8시간 동안 교반한다. 혼합물을 수층 제거로 분리시켜 오일층을 수득하고, 이를 농축시켜 생성물을 수득한다. 2-프로판올 및 물을 재결정화시켜 (+)-시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 결정을 수득한다. 수율은 36.96g이다(수율 91%). 융점은 126℃이다. [α]D20은 90°이다(C=1.0; 클로로포름).
실시예 10
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 2.08g 및 N,N-디메틸포름아미드 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 173.61g 및 물 99.70g을 혼합물에 가하고, 실온에서 교반하는 동안 아연 분말 8.71g을 혼합물에 추가로 가한다. 35% 염산 45.75g을 실온에서 적가한 후, 수득하는 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 및 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 수층 제거로 분리시켜 오일층을 수득하고, 이를 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 30.86g이다(수율 92%).
실시예 11
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 2.08g 및 N,N-디메틸아세트아미드 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 이를 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 30.46g이다(수율 90%).
실시예 12
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 2.08g 및 3-디메틸-2-이미다졸리디논 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 32.12g이다(수율 94%).
실시예 13
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 2.08g 및 N-메틸-2-피롤리돈 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반시킨다. 아연 분말로 환원시켜 실시예 10에 기술된 바와 같이 후처리한 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 30.29g이다(수율 90%).
실시예 14
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 아세트산나트륨 5.04g, 황 2.08g 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 당해 온도에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 29.78g이다(수율 88%).
실시예 15
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 수산화칼륨(정제도: 85%) 4.05g, 황 2.08g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 10에 기술된 바와 같이 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 31.51g이다(수율 93%).
실시예 16
시스-1,3-디벤질헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 32.24g, 이소부티르산칼륨 7.75g, 황 2.08g 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량: 600) 47.56g의 혼합물을 90℃로 가열시킨 후, 황화수소 3.75g을 10㎖/분의 속도로 취입시키는 동안, 혼합물을 당해 온도에서 4.5시간 동안 교반한다. 이어서 황화수소의 취입을 중단하고 수득하는 혼합물을 당해 온도에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 수득하는 혼합물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 아연 분말로의 환원 및 후처리 후, 수득하는 오일층을 LC 분석시킨다. 시스-1,3-디벤질헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 순 수율은 30.93g이다(수율 91%).
본 발명의 방법에 따라, 비오틴 제조에 중간체로서 유용한 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 저가의 원료를 사용해서도 만족스러운 수율로 산업적으로 유용하게 제조할 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법.화학식 1화학식 2상기식에서,R은 동일하거나 상이하고 치환될 수 있는, 저급 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시키고, 수득하는 혼합물을 환원 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 1의 헥사하이드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기성 화합물이 카복실산의 알칼리 금속염, 알칼리 금속의 수산화물, 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기성 화합물의 양이 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 0.2 내지 1㏖인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 황의 양이 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 ㏖당 0.2 내지 1.2㏖인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시키는 단계가 폴리에틸렌 글리콜 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 헥사하이드로푸로[3,4-d]이미다졸-2,4-디온을 염기성 화합물 및 황의 존재하에 황화수소와 반응시키는 단계가 비양자성 극성 아미드 용매 또는 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 중에서 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 환원 반응이 산성 조건하에 아연 또는 철 분말을 사용하여 수행되는 방법.
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