DE4420923A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzothiophenderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten
Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)
wobei
R¹ für OR³,
R¹ für OR³,
und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl steht,
wobei R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenen falls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls sub stituiertes Aryl oder Aralkyl stehen, und
R² für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht.
wobei R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenen falls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls sub stituiertes Aryl oder Aralkyl stehen, und
R² für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht.
Die Verbindungen finden Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von
bekannten Pharmaka, Pflanzen- und Materialschutzmittel.
Wege zur Herstellung von Benzothiophenderivaten sind bekannt und werden z. B.
in EP 589 289, Tetrahedron Lett. 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J.
Org. Chem. 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP 572 712, J Chem. Soc. Perkin
Trans. I, 1984, 385 und JP 05 155 881 beschrieben.
In JP 05 155 881 wird die Herstellung von Benzothiophenen nach dem folgenden
Reaktionsschema beschrieben:
Bei Einhaltung der angegebenen Reaktionsbedingungen und Verwendung von
kommerziell erhältlichem Natriumhydrogensulfid bzw. Natriumsulfid konnten die
beanspruchten Ausbeuten und Reinheiten jedoch nicht realisiert werden.
In der Abfangreaktion des 2-Mercaptobenzaldehyds mit 2-Chloracetessigsäure-
Derivaten trat zusätzlich als unerwünschte Nebenkomponente das Sulfid
auf.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Umsetzung von 2-Halogen sub
stituiertem Benzaldehyd (Halogen = F, Cl, Br) mit teilentwässertem Natrium
hydrogensulfid oder Natriumsulfid mit höherer Ausbeute und größerer Reinheit
zum gewünschten 2-Mercaptobenzaldehyd führt.
Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Benzthio
phenderivaten der Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)
mit einem Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid und anschließender Umset
zung mit Verbindungen der Formel (III)
dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung mit dem Metallsulfid und/oder
Metallhydrogensulfid entwässertes oder zumindest teilentwässertes Metallsulfid
und/oder Metallhydrogensulfid eingesetzt wird.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können anschließend, gegebenen
falls auch ohne Zwischenisolierung, d. h. in Form einer Eintopfreaktion zu den be
kannten Sulfonen der Formel (Ia)
oxidiert werden.
Bevorzugt werden Verbindungen, in denen
R¹ für OR³
R¹ für OR³
und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl steht,
und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenen falls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylen dioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl vorzugsweise für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen und verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylen dioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen, hergestellt.
und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver zweigtes Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenen falls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylen dioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl vorzugsweise für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen und verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylen dioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen, hergestellt.
Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I) in denen
R¹ für OR³,
R¹ für OR³,
und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl steht,
und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alki nyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist, durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Amino, Monoalkylamino mit Alkylresten von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkyl amino mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit jeweils 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluor methylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Amino, Monoalkylamino mit Alkylresten von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylen dioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Acyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen,
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, hergestellt.
und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alki nyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden substituiert ist, durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Fluor- und/oder Chloratomen, Amino, Monoalkylamino mit Alkylresten von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkyl amino mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit jeweils 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluor methylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis vierfach substituiert ist durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluor- und/oder Chloratomen, Amino, Monoalkylamino mit Alkylresten von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen Alkylresten mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylendioxy, Dichlormethylen dioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Acyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen,
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod, hergestellt.
Die Komponenten (II) und (III) sind kommerziell erhältlich oder nach bekannten
Verfahren herstellbar.
Zur Entwässerung der Metallsulfide und Metallhydrogensulfide wird das
Metallsulfid vorzugsweise Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydrogensulfid,
Natriumsulfid oder Kaliumsulfid, ganz besonders bevorzugt aber Natriumhydro
gensulfid und Natriumsulfid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel bzw. einem
Lösungsmittelgemisch unter Abdestillieren des im Metallsulfid enthaltenden
Wassers entwässert.
Dabei kommen die folgenden Lösungsmittel allein bzw. als Gemisch in Frage:
Kohlenwasserstoffe wie Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlor
benzol, Hexan, Cyclohexan und technische Kohlenwasserstoffgemische, beispiels
weise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich
von beispielsweise 40 bis 250°C, Ether wie Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-,
Methyl-t-Butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Polyether des Ethylenoxids
und/oder Propylenoxids, Pyridin und Tetramethylenethylendiamin sowie Dime
thyl-, Dibutyl- und Ethylencarbonat, Nitroverbindungen wie Nitromethan,
Nitroethan, Nitropropan und Nitrobenzol, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril und
Benzonitril sowie Verbindungen wie Tetrahydrothiophendioxid und Dimethyl
sulfoxid, Tetramethylensulfoxid, Propylsulfoxid, Benzylmethylsulfoxid, Diisobutyl
sulfoxid, Dibutylsulfoxid, Diisoamylsulfoxid, Polyether des Ethylenoxids und/oder
Propylenoxids und N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam, 1,3-Dimethyl-
3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidin, Octylpyrrolidon, Octylcaprolactam, 1,3-Dime
thyl-2-imidazolindion, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid, Diethyl
formamid, N-Formylpyrrolidin, N-Formylmorpholin, N-Formylpiperidin, N,N′-1,4-
Diformylpiperazin, Dipropylformamid und Dibutylformamid.
Bevorzugt werden die folgenden Lösungsmittel eingesetzt Benzol, Toluol, Xylol,
Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfoxid, N-Methyl
pyrrolidon, N-Methylcaprolactam, Octylpyrrolidon, Octylcaprolactam, Dimethyl
formamid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolindion, Dimethylacetamid, Formamid, Dipro
pylformamid und Dibutylformamid.
Ganz besonders bevorzugt sind:
Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylformamid, Tetramethylensulfoxid, 1,3-Dimethyl-2-imidazolindion und
Dimethylacetamid und Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander.
Die Entwässerungstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden, d. h.
zwischen +50°C und +300°C, bevorzugt aber im Bereich von +100 bis +250°C.
Gegebenenfalls wird in die Lösung ein Inertgasstrom, vorzugsweise Argon,
Helium oder Stickstoff eingeleitet. Die Entwässerungsdauer beträgt 1 bis 10 Stun
den, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden.
Das so entwässerte Metallsulfid wird dann mit 2-Halogenbenzaldehyd umgesetzt,
in dem entweder 2-Halogenbenzaldehyd, gegebenenfalls mit einem der aufgeführ
ten Lösungsmittel verdünnt, zur Sulfid-Lösung getropft wird oder die Sulfid-
Lösung in den vorgelegten 2-Halogenbenzaldehyd, gegebenenfalls mit einem der
aufgeführten Lösungsmittel verdünnt, eingetragen wird.
Die Reaktionstemperatur für die Umsetzung zum 2-Mercapto-benzaldehyd kann in
einem breiten Bereich variiert werden; im allgemeinen wird die Reaktion bei
Temperaturen zwischen +25°C und +200°C, vorzugsweise zwischen +50°C und
+150°C, ganz besonders bevorzugt zwischen +50°C und +80°C, durchgeführt. Die
Reaktionsdauer liegt je nach Temperatur zwischen 0,5 und 10 Stunden.
Die Umsetzung mit dem Reagenz (III) erfolgt vorzugsweise ohne Isolierung des
gebildeten 2-Mercaptobenzaldehyds durch direkte Zugabe des Reagenz (III) zum
Benzothiophen-Derivat der Formel (II), gegebenenfalls unter Zugabe einer Base
und gegebenenfalls unter Temperaturerhöhung, zu dem erhaltenen Reaktions
gemisch.
Als Basen kommen anorganische Basen wie Natronlauge, Kalilauge, Natriumacetat
und organische Basen wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat,
Amidin- oder Guanidinbasen wie 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en (DBN), 1,8-
Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU), N,N-Dimethylaminopyridin, 1,4-Diazabi
cyclo(2.2.2)octan (DABCO), Trimethylamin, Pyridin und N-Methylmorpholin in
Frage.
Die Alkylierung des 2-Mercaptobenzaldehyds mit der Verbindung (in) und die
sich anschließende Cyclisierung kann in einem breiten Temperaturbereich durch
geführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von +25°C
bis +250°C, bevorzugt von +50°C und +150°C, durchgeführt. Als Reaktionszeit
werden je nach Temperatur zwischen 0,1 und 5 Stunden benötigt.
Die Reaktionsprodukte können auf übliche Art und Weise isoliert werden, d. h.
entweder durch Abfiltrieren oder durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln
nach wäßriger Aufarbeitung. Sie können, wenn nötig, auf übliche Weise durch
Kristallisation, Destillation, Sublimation oder Chromatographie gereinigt werden.
21,4 g (0,16 Mol) Natriumsulfid · 3H₂O werden in 120 g N-Methylpyrrolidon
(MP) und 25 g Xylol vorgelegt. Über einen Zeitraum von ca. 3 Stunden wird
unter gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff Xylol-Wasser-Gemisch und zuletzt
bei einer Endtemperatur von 195°C NMP abdestilliert (Gesamtdestillat ca. 90 g).
Nach Abkühlen auf 80°C wird mit ca. 120 g NMP verdünnt und diese Lösung bei
60°C zu 15,2 g (0,11 Mol) 2-Chlorbenzaldehyd in 50 g NMP über ca. 30 Minuten
getropft. Man läßt 30 Minuten bei 60°C nachrühren, fügt 19,6 g (0,11 Mol) 2-
Chlor-cyclohexylacetamid in 35 g NMP zu und läßt 5 Minuten nachrühren. Nach
Zugabe von 9,6 g (0,11 Mol) 45%iger Natronlauge wird noch 10 Minuten bei
60°C nachgerührt.
Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktionsmischung in 2 l Wasser
eingegossen. Der ausgefallene Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser und Hexan
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20,1 g (Gehalt 80%, 58% korrig. Ausbeute) an Benzothiophen-2- cyclohexylcarbonamid.
Ausbeute: 20,1 g (Gehalt 80%, 58% korrig. Ausbeute) an Benzothiophen-2- cyclohexylcarbonamid.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten der allgemeinen
Formel (I)
wobei
R¹ für OR³, und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl
steht,
wobei R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenen falls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls sub stituiertes Aryl oder Aralkyl stehen, und
R² für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) in welcher
Z für Chlor oder Brom steht,
mit einem Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid und anschließender Umsetzung mit Verbindungen der Formel (III) dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung mit dem Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid entwässertes oder zumindest teilentwässertes Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid eingesetzt wird.
R¹ für OR³, und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl
steht,
wobei R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenen falls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls sub stituiertes Aryl oder Aralkyl stehen, und
R² für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Nitro oder Halogen steht,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) in welcher
Z für Chlor oder Brom steht,
mit einem Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid und anschließender Umsetzung mit Verbindungen der Formel (III) dadurch gekennzeichnet, daß für die Umsetzung mit dem Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid entwässertes oder zumindest teilentwässertes Metallsulfid und/oder Metallhydrogensulfid eingesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen, in denen
R¹ für OR³, und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl
steht, und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl thio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder ver schiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkyl resten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylen dioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl vorzugsweise für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder ver schiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen und verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatmen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluor methylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen, herstellt.
R¹ für OR³, und gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₂-Alkyl
steht, und
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Aryl, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl thio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 8 gleichen oder ver schiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkyl resten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluormethylen dioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano,
weiterhin für Aralkyl, wobei der Alkylrest gerade oder verzweigt ist und aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht und Aryl vorzugsweise für Phenyl steht, welches gegebenenfalls ein- bis fünffach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder ver schiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Amino, Monoalkylamino mit geradkettigen und verzweigten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit gleichen oder verschiedenen, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatmen, Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, Chlorfluor methylendioxy, Dichlormethylendioxy, Nitro oder Cyano steht,
weiterhin R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (Alkoxy)-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
weiterhin für Cycloalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist durch Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, weiterhin R² für gegebenenfalls ein- bis fünffache Substitution durch Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Halogen, herstellt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metall
sulfide und Metallhydrogensulfide Natriumhydrogensulfid, Kaliumhydro
gensulfid, Natriumsulfid und/oder Kaliumsulfid eingesetzt werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
zum 2-Mercapto-benzaldehyd bei Temperaturen von +25°C bis +200°C
durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung
mit dem Reagenz (III) ohne Isolierung des gebildeten 2-Mercapto
benzaldehyds durch direkte Zugabe des Reagenz (III) zum Benzothiophen-
Derivat der Formel (II), gegebenenfalls unter Zugabe einer Base und ge
gebenenfalls unter Temperaturerhöhung, erfolgt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Base
anorganische Basen wie Natronlauge, Kalilauge, Natriumacetat und/oder
organische Basen wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-
butylat, Amidin- oder Guamidinbasen wie 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en
(DBN), 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU), N,N-Dimethylamino
pyridin, 1,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan (DABCO), Trimethylamin, Pyridin
und N-Methylmorpholin eingesetzt werden.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung
des 2-Mercaptobenzaldehyds mit der Verbindung (III) und die sich
anschließende Cyclisierung bei Temperaturen von +25°C bis +250°C
durchgeführt wird.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944420923 DE4420923A1 (de) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenderivaten |
| AU27374/95A AU2737495A (en) | 1994-06-16 | 1995-06-06 | Method of preparing benzothiophene derivatives |
| EP95922503A EP0765319A1 (de) | 1994-06-16 | 1995-06-06 | Verfahren zur herstellung von benzothiophenderivaten |
| PCT/EP1995/002138 WO1995034550A1 (de) | 1994-06-16 | 1995-06-06 | Verfahren zur herstellung von benzothiophenderivaten |
| JP8501570A JPH10501542A (ja) | 1994-06-16 | 1995-06-06 | ベンゾチオフェン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944420923 DE4420923A1 (de) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenderivaten |
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|---|---|
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ID=6520655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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- 1995-06-06 WO PCT/EP1995/002138 patent/WO1995034550A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-06-06 EP EP95922503A patent/EP0765319A1/de not_active Withdrawn
- 1995-06-06 JP JP8501570A patent/JPH10501542A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10501542A (ja) | 1998-02-10 |
| AU2737495A (en) | 1996-01-05 |
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| EP0765319A1 (de) | 1997-04-02 |
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