DE2432730A1 - Verfahren zur herstellung von 1,8naphthyridin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,8naphthyridin-derivaten

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DE2432730A1
DE2432730A1 DE2432730A DE2432730A DE2432730A1 DE 2432730 A1 DE2432730 A1 DE 2432730A1 DE 2432730 A DE2432730 A DE 2432730A DE 2432730 A DE2432730 A DE 2432730A DE 2432730 A1 DE2432730 A1 DE 2432730A1
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DE2432730A
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Istvan Hermecz
Agnes Horvath
Atilla Mandi
Zoltan Dr Meszaros
Peter Rittli
Geb Debreczy Lelle Vasvari
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Chinoin Private Co Ltd
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Case U29
Chinoin Gyfcgysser ie Vegylaseti f*ra§k*k Gjtr* BS, Budapeet IV, T6 utoa 1-5, Ungarn
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1,8-NAPHTHYRIDIN-DERIVATEM
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von bekannten 1,8-Naphthyridin-Derivaten und deren Zwischenprodukten. Di© l-Alkyl-7-methyl-i»-oj«o-l,«»-dihydr©° -l,8-naphthyridin-3-carbonsäuren sind bekannte antibakterielle Mittel. Es ist weiterhin bekannt, dass diese Ver-
A593-77/229
,409886/1386
bindungen durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse der 7-Methyl-tf-oxo-3-alkoxycarbonyl-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-Derivate hergestellt werden können ^kritische Patentschrift Nr. 1,OOO.892J.
^- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ii
W eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel AJ
R1
I 2
- co - c - ir
darstellt;
R1, R2 und R3 identisch sind und für Wasserstoff oder Halogen stehenj
R eine Alky!gruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-6-methyl-pyridin der Formel V*
oder dessen SÄureadditioneealz mit einer Verbindung der Formel VI·.
409886/1385
R5O
- CH -
C-P"
co
C
COOR4
- ] ■ 2 3 umsetzt /jworin R , R und F. die obige Bedeutung haben;
R Alkyl ist und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet7, die erhaltene Verbindung der Formel IVS
RJ
*" NH - CH =
R2
C-R^
C = O
C
COOR1*
12 3 4· £worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben/> cycli- siert und die erhaltene Verbindung der Formel III,'
/worin R3, R2 und R3 die obige Bedeutung haben/> in der 1- -Stellung alkyliert und erwUnschtenfalls in der so erhaltenen Verbindung der Formel II;
UxC
409886/1385
-U-
Zworin R, R , R und R3 die obige Bedeutung haben7, die Gruppe der Formel A durch oxydative Einwirkung in die Carboxylgruppe überführt.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" betrifft geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen Ä.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl usw^J. Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle Halogenatome £d.h. Chlor, Brom, Fluor dder Jod7.
Mach dem ersten Verfahrensschritt unseres Verfahrens wird eine Verbindung der Formel V oder dessen Säureadditionssalz /!vorteilhaft Hydrochloride mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Vorteilhafte Reaktionstemperaturen sind die Werte zwischen 100 0C und 170 0C. Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium können aromatische Kohlenwasserstoffe Ci.B. Toluol, Xylol7, halogenierte Kohlenwasserstoffe £z.B. Chlorbenzol7 oder Alkanole £z.B. ButanolJ verwendet. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel VI durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIi:
^vorteilhaft Triäthylortoformiat7 und einer Verbindung der Formel VIII.'
R1
R3 - C - R2
CO
f 2
COOR4
409886/1385
-5-im Reaktionsgemisch in situ gebildet.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart einer Lewis-Säure verwirklicht. Zu diesem Zweck können die üblichen Lewis-Spuren verwendet werden £z.B. Aluminiumchlorid, Stannichlorid, Ferrichlorid, vorteilhaft Aluminiumchloridj. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird das Gemisch der Verbindungen der Formeln Vr VII und VIII in Gegenwart einer Lewia- -Säure in der Schmelze bei einer Temperatur von 125 bis IUO0C erhitzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel IV sind neu. Die Verbindungen der Formel IV können auch in tautomeren Formen vorliegen und die Erfindung umfasst di· Herstellung und Weiterverarbeitung sämtlicher tautomeren Formen. .
In dar nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrene werden die Verbindungen der Formel IV einer Cyclisierung unterworfen. Der Ringschluss wird vorteilhaft unter thermischen Bedingungen, zweckmäsaig bei einer Temperatur von 150-400 0C, insbesondere bei 2OO-35O°C durchgeführt. Als Reaktionsmedium werden vorteilhaft Erdölfraktionen ^Insbesondere ParaffinöL/, Diphyl, Diäthylphthalat oder halogenierte Kohlenwasserstoffe /vorzugsweise Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol? verwendet. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Temperatur ab. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Cyclisierung in Paraffin»! bei einer Temperatur von 2 80-320 0C durchgeführt. Unter solchen Umständen findet der Ringschluss innerhalb einiger Minuten £$-15 Minutenj statt.
409886/1385 -
Di· so erhaltenen Verbindungen der Formel III •ind neu.
In der nächsten Stufe des erfindungsgemäseen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel III einer N-Alkylierung unterworfen. Die Reaktion kann unter Anwendung der üblichen Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich Alky!halogenide Γζ.Β. Alkyljodide, besonders ÄthyljodidJ, Dialkylsulfats Γζ.Β. ΟΙΑ thyIsulfat7, Alkylbeniolsulfonate ^vorteilhaft Athyl- -beniolsulfonat7 oder Alkyl-p-tolüolsülfonate £vorteil-
Il
haft Athyl-p-toluolsulfonat7. Nach einer besonders vorteilhaften Aueführungsform des Verfahrens wird Triäthylphosphat eingesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können die üblichen basischen Mittel, z.B. Alkalicarbonate Λ.Β. Natrium- oder Kaliumcarbonat/, Alkalihydroxyde Cz.B. Natrium- »der Kaliunhydroxyd7, Alkalibicarbonate Λ.Β. Natrium- oder Kaliumcarbonat? oder organische Basen Λ.Β. Pyridin7 verwendet werden. Die Umsetzung kann in einen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Alt Reaktionsmedium können s.l. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Nitromethan, Acetonitril oder Alkenol* dienen. Der Oberschuss des Alkylierungsmittels kann ebenfalls die Rolle des Lösungsmittels spielen. Diese letztere Ausfuhrungaform hat sich besonders bei der Anwendung von Triäthylphosphat als Alkylierungsmittel bewährt. Di· Raaktionstemperatur hängt von den angewendeten Reaktionsbedingungen ab. Man kann vorteilhaft bei erhöhter Temperatur arbeiten. Das REaktionsgemisch wird nach übliohen Methoden aufgearbeitet Γζ.Β. durch Entfernen des Lö-
sungsmittel uswj. Bei der Anwendung von Triäthylphoephat als Alkylierungsmittel kann das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen werden.
In den so erhaltenen neuen Verbindungen der ,.Formel II kann die Gruppe der Formel A durch oxydative Einwirkung in die Carboxylgruppe überführt werden.
Falls R , R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, handelt es sich um die Oberführung der Acetylgruppe in die Carboxylgruppe. Die Umsetzung kann vorteilhaft mit Hilfe von Alkalxmetallhypohalogeniten £z.B. Natriumhypochlorit» Natriumhypobromit, Kaliumhypobromit, Kaliumhypochlorit/ durchgeführt werden. Dae Alkalihypohalogenit kann vorteilhaft aus dem entsprechenden Alkalihydroxyd und Halogen im Reaktionsgemisch in situ gebildet werden. Die Umsetzung kann im Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel Λ.Β. Dioxan, Alkohol oder PyridinJ durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im Allgemeinen 10-300C. Nach. einer vorteilhaften Ausführungβform des Verfahrens wird der Lösung von Alkalihydroxyd ZTz.B. Natriumhydroxyd7 und
ti
Halogen Γζ.Β. Chlor oder Brom7 das l-Athyl-S-acetyl-?- -methyl-i*-oxo-l,i»-dihydro-l,8-naphthyridin unter Kühlung zugegeben.
Die Endprodukte der Formt1 I können aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion Γζ.Β. Chloroform/ und Ansäuern ispliert* werden. Die Einteilung de· pH Wertes kann mit einer Mineralsäure £z.B. Salzsaure, Schwefelsäure? oder organischen Säure Λ.Β. Essigsäure/ durchgeführt werden.
Zur Ausbildung der Acetylgruppe können die Ver-
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bindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 Halogen, vorteilhaft Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, mit einem Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd erhitzt werden. Zu diesem Zweck kann vorteilhaft Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft im Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorteilhaft unter massigem Erwärmen verwirklicht werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann,wie oben beschrieben,erfolgen .
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemMssen Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 21,6 g /0,2 Mol7 2-Amino-6-Methyl-pyridin, 28,4 g ZT),22 Mol7 Acetessigsäureäthylester, HH7H g £0,3 Mo]J Tri.Mthylortoformiat und 0,8 g wasserfreiem Aluminiumchlorid wird unter Rühren erhitzt, wobei Äthanol abdestilliert. Das erhaltene braune Gemisch wird in 96%igen Äthanol gelöst und unter Kühlung und Kratzen kristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert. Es werden 40,7 g Γ 82%J des Äthyl-2-C(6-methyl-2-pyridyl/- -amino-methylenj-acetoacetats ih Form von Kristallen erhalten. Schmp.: 101-1020C.
Analyse:
Ber.: C% = 62,89; H% = 6>5O; N% = 11,28 Gef.: C% = 62,97; H% = 7,0H; N% = 11,36.
409886/1385
Beispiel 2
Es wird in anjaloger Weise zum Beispiel. 1 verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff anstatt Acetessigsäureäthylester das Äthyl-4,4,4-trifluor- -acetoacetat verwendet wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Athyl-4,4,4-trifluor-2-[/6~methyl-2-pyridyll-amino- -methylen]-acetoacetats beträgt 95-96°C.
Beispiel 3
6,2 g £0,025 MoU A'thyl-2-r-fe-methyl-2-pyridyl/- -amino-methylenj-acetoacetat ifSehmp. 101-lo2°C7 werden zum Paraffinöl gegeben und unter Umrührnn erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Räumtemperatur abgekühlt und mit Petroläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Ee werden 4,0 g C 79,5% 7 det 3-Acetyl-7- -methyl-i-oxo-m-dihydro-ljS-naphthyridins erhalten. Schmp über 3000C.
Analyse:
Ber. C% s 65,34; H% = 4,99j N% = 13,85; Gef.J C% = 64,87; H% a 5,00} M% * 13,59.
Beispiel 4
Es wird in analoger Weise zum Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, dass.als Ausgangsstoff anstatt Athyl-2-Γ^6-π»ethyl-2-pyridyl^-amino-methylen^-.acetoacetat das Äthyl-4,4,4-trifluor-2-[if6-methyl-2-pyridylJ- -aminomethylen>acetoacrtat £Schmp.: 95-96°C7 eingesetzt wird. Das so erhaltene 7-Methyl-4-oxo-3-£2,2,2-trifluor- -acetylZ-l^-dihydro-lje-naphthyridin schmilzt über 3000C
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-10-Beispiel 5
■»,ο«» g /T),02 Mol/ S-Acetyl^-methyl-U-oxo-l^- -dihydro-l,8-naphthyridin /Schmp.: über 300 °C7 werden in Dimethylformamid gelöst. Es werden 18,7 g /0,12 Mol7 Äthyljodid und 5,6 g £0,04 Mol7 wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Wasserbad erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gelöst. Der unlösbare Anteil wird isoliert. Es werden 4,if g des l-Xthyl-S-acetyl^-methyl- -«♦-oxo-l,«f-dihydro-l,8-naphthyridins erhalten. Ausbeute: 95,7 %. Schmp.: 185-186°C.
Analyse:
Ber.; C% = 67,81; H%. a 6,13; N% = 12,16; Gef.: C% = 67,31; H% = 6,15; N% * 11,88.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,04 g /0,02 MoU 3-Acetyl-7- -methyl-U-oxo-ljif-dihydro-lje-naphthyridin, 18,2 g ZD,1 VlolJ Triäthylphosphat und 2,8 g /0,02 Mo 17 wasserfreiem Kaliumcarbonat wird erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemiech ins Wasser gegossen. Di« ausgeschiedene Kristalle werden isoliert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen l-Äthyl-S-acetyl^-methyl-ii-oxo-ljU-dihydro-l^- Tnaphthyridins beträgt 185-186 0C. Ausbeute: 91,5 % A12 g/. Das Produkt zeigt mit der nach Beispiel 5 hergestellten Substanz keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 7
1,2 g /0,03 Mol7 Natriumhydroxyd werden im Wasser
gelöst und die Lösung wird mit Dioxan verdünnt. Die Lösung
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wird unter 10 0C gekühlt und es werden 1,5 g £O.,O9 Mo]J Brom zugegeben. Der so erhaltenen Lösung wird in kleinen Portionen 0,67 g £~O,OO29 Mo]J l-Äthyl-S-acetyl^-methyl- -4-oxo-l ,4-dihydro-l ,8-naphthyridin £5chmp.: 185-186°Q7 bei 5-100C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und am Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der Chloroformphase werden 0,3 g l-Athyl-3-acetyl- -7~methyl~4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin zurückgewonnen, welches in die Reaktion kontinuierlich zurückgeführt werden kann. Die wässrige Phase wird mit aktiv Kohle geklärt, filtriert und angesäuert. Die Lösung wird im Kühlschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 0,25 g der l-Athyl-7-methyl- -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhalten. Ausbeute: 65%. Schmp.: 225°C.
Analyse:
Ber.: C% = 62,06; U% = b,21; N% = 12,06; Gef.: C% = 61,83; H% = 5,24; N% = 12,03.
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Claims (12)

  1. -12-PATENTANSPRÜCHE
    • 1/ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IJ
    W eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe ciei Formel A
    R1
    - CO - C - R2 CfJ
    R3
    darstellt;
    12 3
    R , R und R identisch sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen;
    R eine Alkylgruppe darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass man 2- -Amino-6-methyl-pyridin der Formel Vi
    oder dessen Säureaddxtionssalz mit einer Verbindung der Formel VI
    f
    R3 -C - R1
    CO
    R5O - CH = C
    COOR
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    — X · ? 3
    umsetzt ./.worin R , R und R die obige Bedeutung haben;
    4 5
    R Alkyl ist und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet?, die erhaltene Verbindung der Formel IVi
    H3°
    4 COOR
    /worin R , R , R und R die obige Bedeutung habeo7, cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel III;
    Zworin R , R und R die obige Bedeutung habea7, in der 1-Stellung alkyliert und erwünschtenfalls in der so erhal tenen Verbindung der Formel Hi
    ZWorin R1. R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben/» Gruppe d.er Formel A durch ojcydative. Einwirkung in di· Carboxylgruppe überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, da durch
    gekennze i^c: h n^,;t,; d«1 man di* Verbindung der
    409886/1385
    Formel VI durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIi;
    /worin R Alkyl istJ , mit einer Verbindung der Formel VIII;
    R1
    R3 PR2
    I\ ~. l_ ~ K
    ί " ■■■■.-■■-■ co ^viiij
    COOR4
    /worin R1, R2, R3 und R1+ die obige Bedeutung haben.7, im Reaktionsgemische in situ herstellt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennze i chn e t, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorteilhaft Aluminiumchlorid, durchführt.
  4. H. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man den Ringschluss der Verbindungen der Formel IV bei einer Temperatur von 150-HQQ0C durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch g e k β η η ζ β ic hue t, dass man den Ringschluss in Diphyl, Diäthylphthalat, einer Erdölfraktion, vorteilhaft ParaffInOl1 durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anepruch 1, dadurch
    g e k e η η ζ β i c h η e t,_ da·» man die Athylierung der
    if η
    Formel III mit «inern Athy!halogenid, vorteilhaft Athyl-
    jodid, oder Diathylsulfat, Athylbenzoleulfonat, Athyl-p- -toluol»ulfonat oder Tritthylphofphift durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorteilhaft eines Alkalicarbonate oder Alkalihydroxyds,durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II die Acetylgruppe durch Behandlung mit einem Alkalihypohalogenit, vorteilhaft Natriumphyochlorit oder Natriumhypobromit, in die Carboxylgruppe überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalihypoha^logenit aus Alkalihydroxyd und Chlor oder Brom in situ bildet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I die Trichloracetyl, Trifluoracetyl- oder Tribromacetylgruppe durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, vorteilhaft Natriumhydroxyä ,in die Carboxylgruppe überführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel VI oder VIII verwendet, in welcher R1, R2 und R3 identisch sind und Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten.
  12. 409886/1385
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