PL157690B1 - Method of obtaining oxophtalazinacetic acids - Google Patents

Method of obtaining oxophtalazinacetic acids

Info

Publication number
PL157690B1
PL157690B1 PL1988272899A PL27289988A PL157690B1 PL 157690 B1 PL157690 B1 PL 157690B1 PL 1988272899 A PL1988272899 A PL 1988272899A PL 27289988 A PL27289988 A PL 27289988A PL 157690 B1 PL157690 B1 PL 157690B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
group
alkyl
Prior art date
Application number
PL1988272899A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272899A1 (en
Inventor
Banavara Lakshmana Mylari
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL272899A1 publication Critical patent/PL272899A1/xx
Publication of PL157690B1 publication Critical patent/PL157690B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania kwasów oksoftalazynyloocto- wych i ich estrów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom w odoru lub rodnik (C1-C4) alkilow y, R3 i R4 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja atom y w odoru, fluoru, chloru lub brom u, grupy trójfluorom etylow e, (C1-C4) alkilow e, (C 1-C 4) alkoksylow e, (C1-C4) alkilotio, (C 1-C 4) alkilosulfinylow e, (C1-C4) alkilosulfonylowe lub nitrow e, alb o R 3 i R4 razem oznaczaja grupe (C1-C4) alkanodw uoksylow a, R5 i R6 sa jednakow e lub rózne i oznaczaja atom y w odoru, fluoru, chloru lub brom u, grupy trójfluorom etylow e, (C1-C4) alkilowe, (C1-C4) alkoksylow e, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylo- we, (C 1-C 4) alkilosulfonylow e, nitrow e lub fenylowe, albo R5 i R6 razem tw orza grupe (C1-C4) alkanodw uoksy- lowa, Z oznacza atom w odoru lub rodnik metylowy, a U oznacza atom siarki, grupe C H 2 lub wiazanie kow alen- cyjne, znamienny tym , ze zwiazek o wzorze 9, w którym R , R3 , R4 i Z m aja wyzej podane znaczenie, W ' oznacza atom siarki, grupe C H 2 lub wiazanie kowalencyjne, a Q oznacza grupe cyjanow a lub grupe o wzorze 11, w którym R2 oznacza rodnik (C 1-C 4) alkilowy, albo kwasowa sól addycyjna tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 10, w którym R s i R6 m aja wyzej podane zna- czenie, albo z kw asow a sola addycyjna zwiazku o wzorze 10, przy czym jezeli w m om encie mieszania skladników reakcji zaden ze zw iazków o wzorach 9 i 10 nie wystepuje w postaci soli addycyjnej z kwasem, wówczas reakcje prow adzi sie w obecnosci mocnego kwasu, a nastepnie, w razie potrzeby, otrzym any zwiazek o wzorze 1, w którym R 1 m a znaczenie inne niz atom w odoru, poddaje sie hydrolizie, w ytw arzajac odpow iadajacy mu zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych i ich estrów, mających łańcuch benzotiazolowy lub inne heterocykliczne łańcuchy boczne. Związki te działają jako inhibitory reduktazy aldozowej i są użyteczne w leczeniu pewnych chronicznych powikłań związanych z cukrzycą, takich jak zaćma cukrzycowa, rentinopatia cukrzycowa i nauropatia cukrzycowa.
Z europejskiego opisu patentowego nr 0 222 576 znany jest sposób wytwarzania hetei^o^j^lklicznych pochodnych kwasów ftalazynylooctowych o wzorze 12, w którym Z oznacza wiązanie kowalencyjne lub atom siarki, R1 oznacza grupę hydroksylową lub grupę (C1-C4) alkoksylową, R2 oznacza między innymi 5-czlonowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden atom azotu i jeden atom siarki skondensowany z grupą benzo podstawioną jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu, jedną lub dwiema grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylowymi, (C1-C4) alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, R3 i R4 takie same lub różne oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trójfluorometylową, (C1-C4) alkilową, (C1-C4) alkoksylową lub nitrową, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, polegający na wstępnym przygotowaniu związku metylochlorowcowego o wzorze L-CH(Rs)-z-R2, w którym R2, R5 i Z mają wyżej podane znaczenie a L oznacza atom chloru lub bromu, a następnie na poddaniu otrzymanego związku w drugim etapie reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym r1, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie.
Zgodnie ze sposobem według wynalazki związki o ogólnym wzorze 1 w którym r1 oznacza atom wodoru lub rodnik (G-G) alMow^ r3 i r4 są jednakowe lub rótóe i oznaczają atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluorometylowe, (C1-C4) alkilowe, (C1-C4) alkoksy^, (G-G) alki|otio, (G-G) alkilosu|fmylowe, (G-G) altalosutfonjdowe lub πΗγο^^ atoo r3 i r4 razem oznaczają grupę (C^-C4) a^anoidwuoksytow^ r5 i r6 są jednakowe tob różne i oznaczają atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluoro, metylowe, (G-G) alkilowe, (C1-C4) alkoksylowe, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylowe, (C1-C4) alkilosulfonylowe, nitrowe lub
157 690 fenylowe, albo R5 i R6 razem tworzą grupę (C1-C4) alkanodwuoksylową, Z oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a U oznacza atom siarki, grupę CH2 lub wiązanie kowalencyjne, wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze 9, w którym R1, R3, R4 i Z mają wyżej podane znaczenie, W' oznacza atom siarki, grupę CH2 lub wiązanie kowalnecyjne, a Q oznacza grupę cyjanową lub grupę o wzorze 11, w którym R- oznacza rodnik (C1-C4) alkilowy, albo sól addycyjną związku o wzorze 9 z kwasem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 10, w którym R5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, albo z addycyjną solą związku o wzorze 10 z kwasem, przy czym jeżeli żaden ze związków o wzorach 9 i 10 w chwili ich mieszania nie występuje w postaci soli addycyjnej z kwasem, wówczas reakcję prowadzi się w obecności mocnego kwasu, po czym, w razie potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przeprowadza się w odpowiadający mu związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru.
Sposób według wynalazku jest nowy a jego przewaga nad znanym sposobem wytwarzania polega na tym, że dwuetapowy proces znany został obecnie zastąpiony nowym procesem jednoetapowym. Ponadto należy podkreślić, że zgodnie ze sposobem według wynalazku dokonuje się nieoczekiwanej syntezy benzotiazolilowych łańcuchów bocznych w związkach o wzorze 1 w wyniku reakcji związku o wzorze 9 z aminotiolem o wzorze 10. Wynik tej syntezy jest nieoczekiwany, gdyż związek o wzorze 9 zawiera zarówno grupę cyjanową lub aminową jak i reaktywną grupę estrową -COOR\ która jak można byłoby się spodziewać, będzie zakłócać pożądany kierunek reakcji, · dając benzotiazole tworzące się w reakcji aminotiolu, z grupą estrową, albo takie, które będą się tworzyć w wyniku reakcji grupy estrowej i grupy cyjanowej. Te prawdopodobne reakcje mogłyby powodować niską wydajność procesu prowadzonego sposobem według wynalazku a tymczasem wydajności są wysokie. W przykładach XIVA i XIVB otrzymuje się produkty z wydajnością odpowiednio 96,2% i 75%.
Tak więc zaletą sposobu według wynalazku jest jego prostota i wysoka wydajność, co powoduje jego większą przydatność w porównaniu ze sposobem znanym ze wspomnianego, europejskiego opisu patentowego.
Związki o wzorze 9, w którym Q oznacza grupę o wyżej opisanym wzorze 11 oraz wszystkie związki o wzorze 10 mogą tworzyć z kwasami sole addycyjne. Wydaje się, że dodatek mocnego kwasu do wspomnianej wyżej mieszaniny reakcyjnej powoduje wytwarzanie in situ addycyjnej soli z kwasami co najmniej jednego (a możliwie obu) związków o wzorach 9 i 10 i że taka sól następnie reaguje z drugim związkiem. Tak więc, co najmniej jeden ze składników reakcji jest stosowany w postaci jego uprzednio wytworzonej soli addycyjnej z kwasem, albo sól taka jest wytwarzana w środowisku reakcji.
Produkty pośrednie używane w sposobie według wynalazku obejmują związki o niżej opisanym wzorze 3, a także związki o wzorze 9.', w którym R\ R3, r4, Z i W' mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę hydroksylową, atom chloru lub bromu, grupę cyjanową lub grupę o wyżej opisanym wzorze 11, przy czym gdy W' oznacza atom siarki, wówczas Y ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa i atom chloru lub bromu.
W szczególności, w związkach o wzorze 9' R\ korzystnie oznacza (a) rodnik metylowy lub etylowy, R3 i r4 oznaczają -atomy wodoru, W' oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę CH2 i Y oznacza grupę cyjanową, albo (b) R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R3 i R^ oznaczają atomy wodoru, Y oznacza grupę cyjanową, W' oznacza wiązanie kowalencyjne i Z oznacza atom wodoru, albo (c) R1 oznacza rodnik etylowy, W' oznacza grupę CH2, Y oznacza CN i Z oznacza atom wodoru, albo (d) Rroznacza atom chloru lub bromu, jak również poprzedzające związki, w których Z oznacza atom wodoru, albo też (e) R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru i Y oznacza grupę hydroksylową i opisane wyżej związki, w których Z oznacza atom wodoru, a także (f) związki, w których Y oznacza grupę o wyżej opisanym wzorze 11, jak również (g) związki, w których R3 i r4 oznaczają atomy wodoru i Y oznacza grupę o wzorze 11, w którym R2 oznacza rodnik etylowy.
Związki o wzorze 9, w których Q oznacza grupę cyjanową, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 5, w którym R\ r3 i r4 mają znaczenie podane dla wzoru 1, ze związkiem o wzorze 6, w którym Z oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, W' oznacza grupę CH2 lub wiązanie kowalencyjne i X oznacza atom chloru lub bromu, grupę -OSO--(Ci-C4)alkil lub grupę -OSO2-aryl, w· której aryl stanowi rodnik fenylowy lub naftylowy albo podstawiony rodnik
157 690 fenylowy lub naftylowy, przy czym podstawnikami tych rodników są rodniki (C1-C4) alkilowe, atomy chlorowców lub grupa nitrowa. Reakcję tę prowadzi się w obecności zasady, która powinna mieć moc dostateczną do katalizowania żądanego podstawienia nukleofilowego. Przykładami odpowiednich zasad są węglany metali alkalicznych, np. węglan potasowy, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy i alkanolany metali alkalicznych, np. IIIrzęd. butanolan potasowy lub metolan sodowy. Rozpuszczalnikiem odpowiednim dla tej reakcji jest dwumetyloformamid (DMF). Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 20°C do około 100°C, a zwłaszcza około 40°C.
Związki o wzorze 9, w którym W' oznacza wiązanie kowalencyjne, Z oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę cyjanową, można też wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, a r1, r3 i r4 mają znaczeme podane dla wzoru 1 z cyjantoem metalu alkalicznego lub z cyjankiem metalu ziem alkalicznych. Przykładami odpowiednich cyjanków są cyjanek sodowy i cyjanek potasowy. Odpowiednimi rozpuszc&dnikami są alkohole i ałkanony o 1-4 atomach węgla oraz polarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. DMF. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 40°C, a zwłaszcza około 20°C.
Związki o wzorze 9, w którym W' oznacza atom siarki, Z oznacza atom wodoru i Q oznacza grupę cyjanową, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chloru lub brom^ a r1, r3 i r4 mają znaczeme podane dla wzoru 1 z tiocyjanianem metato alkalicznego lub z tiocyjanianem amonowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są (C1-C4) alkohole, (C1-C4) alkanony i polarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. DMF. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 0°C do około 40°C, a zwłaszcza około 20°C.
Związki o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, można zaś wytwarzać ze związków o wzorze 7, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, poddając je reakcji z trójchlorkiem lub z trójbromkiem fosforu, w temperaturze od około 0°C do około 40°C, a zwłaszcza około 20°C.
Wspomniane wyżej związki o wzorze 5 można wytwarzać na drodze reakcji związków o wzorze 3, w którym r1, r3 i r4 mają wyżej pod.ane znaczeni ze zw^zkiem o wzorze NH2NH2.
Można także podawać związek o wzorze 3 reakcji z mocnym kwasem, np. z kwasem siarkowym lub ^oluenosulfonowym, wytwarzając zwózek: o wzorze 4, w którym r1, r3 i r4 mają znaczenie podane dla wzoru 1 i następnie poddawać ten związek reakcji ze związkiem o wzorze NH2NH2, wytwarzając związek o wzorze 5.
Związki o wyżej opisanym wzorze 7 są też przydatne do wytwarzania związków o wzorze 8, w którym R\ r3 i r4 mają wyżej podane znaczeni V oznacza atom tlenu lub siarto atoo grupę NH i Het oznacza pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny, mający jeden atom azotu, tlenu lub siarki, albo dwa atomy azotu, z których jeden może być zastąpiony tlenem lub siarką, lub też ma trzy atomu azotu, z których jeden może być zastąpiony tlenem lub siarką, przy czym pierścień ten może być podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru lub chloru albo rodnikami (C1-C4) alkilowymi lub fenylowymi, lub też może być skondensowany z pierścieniem benzenowym, albo może być podstawiony jedną grupą pirydylową, furylową lub tienylową i wspomniany fenyl lub pierścień benzenowy może być ewentualnie podstawiony jednym atomem jodu lub jedną grupą trójfluorometylotio, albo jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru i bromu, lub jedną albo dwiema grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylowymi, (C1-C4) alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, a wspomniana grupa pirydylową, furylową lub tienylową może być podstawiona w pozycji 3 atomem fluoru, chloru lub bormu albo grupą (C1-C4) alkilową lub (C1-C4) alkoksylową, albo też Het oznacza heterocykliczny pierścień sześcioczlonowy, mający 1-3 atomów azotu lub 1 albo 2 atomy azotu i 1 atom tlenu lub siarki, przy czym pierścień ten może być podstawiony jednym lub dwoma rodnikami (C1-C4) alkilowymi lub fenylowymi, albo skondensowany z pierścieniem benzenowym lub podstawiony jedną grupą pirydylową, furylową lub tienylową i wspomniany fenyl lub pierścień benzenowy może być ewentualnie podstawiony jednym atomem jodu lub jedną grupę trójfluorometylotio, albo jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru i bromu lub jedną albo dwiema grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfonylowymi, (C1-C4) alkilosulfonylowymi lub trójfluorometylowymi, a wspomniana grupa pirydylową, furylową lub tienylową może być podstawiona w pozycji 3 atomem fluoru lub chloru albo grupą (C1-C4) alkilową lub (C1-C4) alkoksylową, albo też Het oznacza oksazol lub tiazol skondensowany z sześcioczłonową grupą aromatyczną, zawierającą 1 lub 2 atomy azotu, albo z tiofenem lub furanem, z których każdy może być ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu albo grupą trójfluorometylową, metylotio lub metylosulfinylową, albo też Het oznacza grupę imidazolopirydynową, naftotiazolową lub naftoksazolową. Związki takie są znane z opublikowanego zgłoszenia do patentu Europejskiego nr 0 222 576.
Podane wyżej związki o wzorze 8 wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu, z odpowiednim związkiem heterocyklicznym o wzorze HV-Het, zawierającym grupę OH, SH lub NH2. Reakcję tę prowadzi się w środowisku wodnym, alkoholowym lub w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są etanol i DMF. Reakcję można katalizować odpowiednią zasadą, która powinna mieć moc dostateczną do katalizowania żądanego podstawienia nukleofilowego. Przykładami odpowiednich zasad są wodorki metali alkalicznych, np. wodorek sodowy, węglany metali alkalicznych, np. węglan potasowy, wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy i alkanolany metali alkalicznych, np. III. rzęd. butanolan potasowy i metanolan sodowy. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 30°C do około 100°C, zwłaszcza około 40°C.
Przebieg procesów ilustrują schematy 1,1--1,3 podane na rysunku. Symbole oznaczające podstawniki we wzorach występujących w tym schemacie, o ile nie zaznaczono szczegcóowo na schemacie, mają wyżej podane znaczenie.
Zgodnie ze schematem 1,1, związek o wzorze 2 przeprowadza się w związek 3 znaną metodą Reformatsky'ego, działając cynkiem lub parą metali cynk-miedź, albo stosując odmiany tej reakcji [patrz np. Tetrahedron Letters, 2569 (1984)]. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji są aromatyczne węglowodory, np. benzen, etery dwualkilowe i etery cykliczne, np. tetrahydrofuran. Korzystnie utrzymuje się temperaturę od około 35°C do około 100°C, a najkorzystniej utrzymuje się mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze 3 przeprowadza się w związek o wzorze 4 w obecności mocnego kwasu, ewentualnie w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika. Jeżeli stosuje się rozpuszczalnik, to korzystnie jest nim rozpuszczalnik węglowodorowy, np. benzen lub toluen, a kwas jest kwasem organicznym, np. kwasem p-toluenosulfonowym. W takich warunkach, temperatura powinna być co najmniej około 90°C, a korzystniej od około 90°C do około 100°C. Dogodnie jest utrzymywać mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Jeżeli pożądane jest przeprowadzenie związku o wzorze 3 w związek o wzorze 4 bez użycia rozpuszczalnika, to jako kwas korzystnie jest stosować kwas siarkowy i prowadzić reakcję w temperaturze od około 0°C do około 30°C, a zwłaszcza od około 0°C do około 20°C.
Przemianę związku o wzorze 3 lub o wzorze 4 w związek o wzorze 5 można prowadzić działając bezwodną lub uwodnioną hydrazyną w rozpuszczalniku alkoholowym, np. w etanolu, w temperaturze od około 20°C do około 80°C, korzystnie około 60°C. Można więc stosować temperaturę pokojową lub temperaturę wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze 5 można przekształcać w związek o wzorze 7, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, sposobem opisanym w Tetrahedron, 531 (1964). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 20°C do około 100°C, a zwłaszcza od około 30°C do około 40°C.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1 (schemat I,3),, w którym r1 oznacza rodmk (C1-C4) alkilowy, związek o wzorze 9, w którym Q oznacza grupę cyjanową, można poddawać reakcji z wytworzoną uprzednio kwasową solą addycyjną związku o wzorze 10, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, np. z chlorowodorkiem, lub też sól taką można wytwarzać in situ, np. przez dodawanie mocnego kwasu, takiego jak kwas solny. W praktyce korzystnie jest stosować sól addycyjną przygotowaną uprzednio. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie (C1-C4) alkanol, np. etanol, ale można też stosować mieszaniny co najmniej jednego molowego równoważnika (C1-C4) alkanolu z węglowodorem lub chlorowcowęglowodorem, np. z benzenem lub chloroformem. Korzystnie stosuje się temperaturę wynoszącą co najmniej około 60°C, a dogodnie jest utrzymać mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Jeżeli reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalnikach (C1-C4) alkanolowych, np. w etanolu, to otrzymany zwózek o wzorze 1 w którym r1 oznacza rodmk: (Ci-C4) altolowyĄ można hydrolizować bezpośredmo in situ., wytwarzając zwózek o wzorze 1 w którym r1 oznacza atom wodoru. Hydrolizę tę prowadzić można działając wodnym roztworem zasady, takiej jak wodorotlenek
157 690 sodowy lub potasowy. Temperatura wynosi korzystnie od około 20 do około 100°C, zwłaszcza około 60°C.
Jeżeli związek o wzorze 1 wytwarza się w rozpuszczalniku innym niż (C1-C4) alkanol, to otrzymany związek można wyosobniać, rozpuszczać w (C1-C4) alkanolu i następnie hydrolizo wać jak opisano wyżej.
Związki o wzorze l można też wytwarzać stapiając mieszaninę związku o wzorze 9 i uprzednio przygotowanej kwasowej soli addycyjnej związku o wzorze 10, np. chlorowodorku, w temperaturze od około 110 do około 180°C.
Związki o wzorze 1 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 9, w którym Q oznacza grupę o wyżej opisanym wzorze 11, to jest związku oznaczonego dalej wzorem 9a, reakcji ze związkiem o wzorze 10, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku. Reakcję tę można prowadzić w rozpuszczalnikach alkoholowych, węglowodorowych lub chlorowcowęglowodorowych, np. w etanolu, toluenie lub chloroformie. Temperatura reakcji wynosi korzystnie co najmniej około 60°C, a dogodnie jest utrzymywać mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Można też prowadzić tę reakcję stapiając mieszaninę związku o wzorze 9a ze związkiem o wzorze 10 w temperaturze od około 110°C do około 180°C.
Związki o wzorze 9a można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 9 z (C1-C4) alkanolem w obecności kwasu mineralnego lub organicznego. Korzystnym przykładem kwasu mineralnego jest gazowy chlorowodór, a kwasu organicznego - kwas p-toluenosulfonowy. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -5°C do około 40°C. W razie potrzeby, związek o wzorze 9a można wytwarzać bez dodawania kwasu do mieszaniny reakcyjnej. W takim przypadku, reakcję związku o wzorze 9a ze związkiem o wzorze 10 trzeba prowadzić w obecności mocnego kwasu.
Opisane wyżej reakcje mogą być prowadzone pod ciśnieniem od około 506 do około 2026 hPa, a korzystnie około 1013 hPa.
Związki o wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru i toh farmakologicznie dopuszczalne sole są użyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu chronicznych komplikacji, związanych z cukrzycą, takich jak zaćma cukrzycowa, rentinopatia cukrzycowa i neuropatia cukrzycowa. Związki te można podawać pacjentowi różnymi, zwykłymi drogami podawania leków, w tym również doustnie, pozajelitowo i miejscowo. Zwykle związki te podaje się doustnie lub pozajelitowo, w dziennych dawkach wynoszących od około 0,5 do około 25 mg na 1 kg wagi ciała pacjenta, a korzystnie około 1,0 do 10 mg/kg. Odchylenia od tych dawek mogą się jednak okazać konieczne w zależności od stanu pacjenta.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach. Wszystkie podane temperatury topnienia nie są korygowane.
Przykład I. l,3-dihydro-l-hydroksy-3-oksoizobenzofurylo-l-octan etylowy.
Metoda A. Do utrzymanej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną zawiesiny 37,0g pyłu cynkowego w 250 ml benzenu dodano część (15 ml) roztworu 8,35 g bromooctanu etylowego i 7,4 g bezwodnika ftalowego w 250 ml benzenu. Po przejściu egzotermicznej reakcji towarzyszącej temu dodaniu dodano pozostałą część benzenowego roztworu i kontynuowano utrzymywanie stanu wrzenia pod 'chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do 100 ml 10%o roztworu wodnego kwasu siarkowego i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę tę przemyto kolejno wodą (2X50 ml), wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml, stężenie 10%o wagowych) i ostatecznie wodą (25 ml). Przemyty roztwór organiczny wysuszono, odparowano i surowy produkt oczyszczono chromatograficznie, otrzymując 12,84g produktu.
1H NMR (CDC3 60 MHz); 1,25 (L J = 8Ηλ 3H^ 3,15 2HX 4,2 (9, J = 8H/ 2H^ 6,25 (szerokie, 1H), 7,6 (Μ, 4H).
Metoda B. Do utrzymywanej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną zawiesiny 31,0g pary cynk-miedź w 50 ml tetrahydrofuranu dodano stopniowo roztwór 29,6 g bezwodnika ftalowego i 13,1 g bromooctanu etylowego w 150 ml tetrahydrofuranu, po czym utrzymywano mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono i przesączono. Przesącz dodano do 200 ml wodnego roztworu HC1 o stężeniu 10% objętościowych i
157 690 7 ekstrahowano octanem etylu (3X5 ml). Wyciąg organiczny przemyto wodą (2 X 50 ml) i odparowano, otrzymując 18,2g klarownego, bezbarwnego oleju.
’H NMR tego produktu ' jak w metodzie A.
Przykład II. l,3-dihydro-l-hydroksy-3-oksoizobenzofurylo-l-octan III-rzęd. butylowy.
Stosując 14,81 g bezwodnika ftalowego, 29,25g bromooctanu III-rzęd. butylowego, 15,Og pary cynk-miedź i 100 ml tetrahydrofuranu i postępując według metody B z przykładu I, otrzymano 24,0 g związku podanego w tytule. Produkt ten oczyszczano dalej chromatograficznie.
Ή NMR (CDCb, 250 MHz): 1,90 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H).
Przykład III. (Z)-3-etoksykarbonylometylidenoftalid.
2,36g l,3-dihydΓO-3-oksoirobenzoίurylo-l-octanu etylowego rozpuszczono w 5 ml stężonego kwasu siarkowego i pozostawiono w pokojowej temperaturze na okres 5 minut, po czym wlano powoli do 50 ml wody z lodem. Otrzymany osad o barwie białej odsączono, przemyto wodą (3 X 25 ml) i wysuszono w powietrzu, otrzymując 2,08 g produktu, [patrz J. Org. Chem., 31,4077 (1966)].
Przykład IV. 4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylowy.
Do roztworu 4,72g l,3-dihydro-3-oksoizobenzofurylo-l-octanu etylowego w 20ml etanolu dodano w 1 porcji 1,28 g hydrazyny. Wytrącony osad o barwie białej zebrano, przemyto go 20 ml wodnego roztworu HC1 (10% objętościowych) i następnie wodą, po czym wysuszono w powietrzu, otrzymując związek podany w tytule, (patrz opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 251 528).
Przykład V. 4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan IΠ-rz^d.-butylu.
Do roztworu 7,92g l,3-dίhydro-l-hydroksy-3-oksoizobenzofurylo-octanu III-rzęd. butylu w 20 ml etanolu dodano 5,0 ml wodzianu hydrazyny (85% wagowych) i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Wytrącony osad o barwie białej zebrano, przemyto wodą (2 X 25 ml) i wysuszono w powietrzu, otrzymując 5,30g produktu o temperaturze topnienia 164-166°C.
Przykład VI. 3-cyjanometylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan metylu.
Metoda A. Do mieszaniny 5,45 g 4-okso-3-H-ftalazynylo-l-octanu metylu w 25 ml dwumetyloformamidu dodano w 1 porcji 2,95 g III-rzęd. butanolanu potasowego i do otrzymanego roztworu o barwie ciemnozielonej dodano stopniowo 1,89 g chloroacetanitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, po czym wlano do 100 ml wody z lodem i dodano tyle kwasu solnego (10% objętościowych), aby uzyskać wartość pH mieszaniny około 4. Wytrącony osad o barwie prawie białej zebrano i wysuszono w powietrzu, otrzymując 5,74 g produktu o temperaturze topnienia 118-119°C.
Metoda B. Postępowano jak w metodzie A, ale zamiast chloroacetonitrylu użyto 3,0 g bromoacetonitrylu. Otrzymano 4,93 g związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze takiej samej jak produkt otrzymany metodą A.
Metoda C. Postępowano jak w metodzie A, ale w skali dwukrotnie większej i stosując zamiast chloroacetonitrylu 10,90g benzenosulfonianu cyjanometylu. Otrzymano 10,98g produktu podanego w tytule.
Przykład VII. 3-cyjanometylo-^^okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylu.
Metoda A. Do roztworu 11,31 g 4-okso-3H-ftalazynylo-l-octanu etylu i 5,9g bezwodnego Ill-zzęd. butanolanu potasowego w 50 ml dwumetyloformamidu dodano 3,78 g chloroacetonitrylu i mieszano roztwór w ciągu 30 minut, po czym wlano do 300 ml wody z lodem i dodano tyle 101% HC1 aby wartość pH mieszaniny wyniosła około 4. Wytrącony osad zebrano i wysuszono w powietrzu, otrzymując 11,81 g produktu o temperaturze topnienia 113-114°C.
Metoda B. Do roztworu 10,0 g 4-okso-3H-ftalazynylo-l-octanu etylu w 100 ml dwumetyloformamidu, zawierającego 9,0 g bezwodnego węglanu potasowego, dodano 3,0 ml chloroacetonitrylu i mieszaninę mieszano w ciągu nocy, po czym wlano do 500 ml wody z lodem i dodano tyle 10% kwasu solnego, aby uzyskać wartość pH około 4. Wytrącony osad oddzielono i wysuszono w powietrzu, otrzymując 9,7 g produktu o temperaturze topnienia ! 13-114°C.
Metoda C. Meeszaninę 5,0 g 4-okso-3H-ftalazynylo-i-octanu etylu, 4,5 g węglanu potasowego, 100 ml acetonu i 2,0 ml chloroacetonitrylu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym mieszaninę reakcyjną poddano obróbce opisanej w metodzie B. Otrzymano 4,1 g produktu.
157 690
Metoda D. Do ochłodzonego lodem roztworu 2,43 g 3-bromometylo-4-okso-3H-ftalazynylo1-octanu etylu w 3,5 ml acetonu dodano kroplami roztwór 0,49 g cyjanku potasowego i 2 mg jodku potasowego w 3,5 ml wody, po czym mieszano w ciągu 2 godzin i następnie wlano mieszaninę do 200 ml wody z lodem. Wytrącony stały osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 95% CH2CI2 i 5% octanu etylu (procenty objętościowe). Otrzymano l,54g związku podanego w tytule przykładu.
Przykład VIII. 3-cyjanoetylo-4-okso-3H-ftala;zynyk>-l-octan etylu.
Do roztworu 10,91 g 4-okso-3H-ftalazynylo-l-octanu etylu i 5,90g bezwodnego II--rzęd. butanolanu potasowego w 50 ml dwumetyloformamidu dodano 4,92 g S-cłiloropropionitrylu i otrzymany roztwór mieszano w ciągu 30 minut. Następnie, roztwór ten wlano do 300 ml wody z lodem i dodano tyle 10%o HC1, aby uzyskać wartość pH mieszaniny około 4,0. Wytrącony osad zebrano i p-zek-ystalizowano z metanolu, otrzymując 7,64 g związku o temperaturze topnienia 125-126°C.
Przykład IX. 3-hydroksymetylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylu.
Mieszaninę 23,42 g 4-okso-3H-ftalarynylo-l-octanu etylu w 200 ml etanolu i 100 ml 37% roztworu wodnego aldehydu mrówkowego utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin, po czym zatężono otrzymany roztwór do objętości 100 ml i wlano do 750 ml wody z lodem. Wytrącony osad zebrano i wysuszono w powietrzu, otrzymując 17,1 g produktu o temperaturze topnienia 113-114°C.
Przykład X. 3-hydroksymetylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan metylu.
Mieszaninę 2,18 g J-okso-SH-ftalazynylo-l-octanu metylu, 50 ml metanolu i 10 ml 37% roztworu wodnego aldehydu mrówkowego utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 50 ml wody. Otrzymany stały osad zebrano i przekrystalizowano z metanolu, otrzymując 0,5 g produktu o temperaturze topnienia 154-155°C.
Przykład XI. 3-bromometylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylu.
Roztwór 13,1 g 3-hydrok.symetylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octanu etylu i 13,5 g trójbromku fosforu w 250 ml bezwodnego eteru mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym wlano do 200 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 X 100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Otrzymany surowy produkt stały oczyszczono chromatograficznie na krzemionce, eluując 95% CH2CI2 i 5% octanu etylu (procenty objętościowe). Otrzymano 9,8 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 96°C.
Przykład XII. 3-bromometylo-4-okso-3H-ftalazynyło-l-octan metylu.
Roztwór 0,49 g 3-hydroksymetyIo-4-okso-ftalazynylo-1-octan metylu i 0,54 g trójbromku fosforu w 10 ml chlorku metylenu mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym wlano do 5 ml wody z lodem, oddzielono warstwę w chlorku metylenu, wysuszono ją i odparowano. Otrzymano 0,43 g stałego produktu o barwie jasnożółtej, topniejącego w temperaturze 98-104°C.
Przykład XIII. 3-chIorometylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylu.
Roztwór 1,31 g 3-hydroksymetylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octanu etylu i 0,69 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml chlorku metylenu z dodatkiem 0,8 ml pirydyny mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odparowano chlorek metylenu. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu z octanem etylu (9:1). Otrzymano 0,51 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 99-100°C.
Związek ten otrzymano również postępując jak w przykładzie XI, ale stosując trójchlorek fosforu zamiast trójbromku fosforu.
Przykład XIV. 3-(5-trójfluorometylobenzotiarolilo-2-metylo)-4-okso-3H-ftalazynylo-1 octan etylu.
Metoda A. Mieszaninę 2,71 g 3-cyjanometylo-4-oksoftalazynylo-l-octanu etylu i 2,40 g chlorowodorku 2-amino-4-trÓJfluo-ometylotiofenoIu w 20 ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Ciężki osad otrzymany po ochłodzeniu odsączono i wysuszono w powietrzu, otrzymując 4,3 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 136°C.
Metoda B. Mieszaninę 0,27 g 3-cylanometylo-Φoksoftalazynyll>l-octanu etylu i 0,23 g chlorowodorku 2-amino-‘4trójfluo-ometylotiofenolu ogrzewano w ciągu 10 minut aż do stopienia w
157 690 temperaturze 180°C. Ruchliwą ciecz ochłodzono i zmieszano z wodą, po czym wytworzoną zawiesinę odsączono, otrzymując podany w tytule związek z wydajnością wynoszącą 75% wydajności teoretycznej.
Przykład XV. 3-(5,7-dwunuorobenzotiazolilo-2-metylo)-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylu.
Mieszaninę i,29g 3-cyjanometylo-4-oksoftalazynyIo-l-octanu etylu i 0,98g chlorowodorku 2-amino-4,<6dwufluorotiofenolu w 20 mi etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym ochłodzono, wytrącając stały osad o barwie bladożółtej. Otrzymano l,62g związku o temperaturze topnienia 115^117°C.
Przykład XVI. Kwas 3-(5itróf]Uoorometylbbenzoiiazoiilo-2-metylo}-4-okso-3H-ftalazynylo1 -octanu etylu, 60 ml metanolu, 30 ml tetrahydrofuranu i 20 ml 10%.roztworu wodnego wodorotlenku potasowego mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 10 minut, po czym zatężono roztwór do objętości 20 ml i rozcieńczono 50 ml wody. Otrzymany roztwór zakwaszono 10% HC1 do wartości pH około 4, zebrano wytrącony stały osad o barwie prawie białej i wysuszono go w powietrzu, otrzymując 4,8 g związku topniejącego w temperaturze 197-198°C.
Metoda B. Mieszaninę 2,71 g 3-^2^j^l^<lmeti^l<^^-^<^^csof1^^1^^z^r^^l<^-l-octanu etylu i 2,40 g chlorowodorku 2-amino--4-rójfluorometylotiofenolu w 20 ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym ochłodzono do temperatury 40°C i dodano 50 ml tetrahydrofuranu oraz 10 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku potasowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość rozcieńczono 50 ml wody i otrzymany roztwór ekstrahowano 20 ml eteru. Wodną warstwę zasadową oddzielono i zakwaszono przez dodanie takiej ilości 10% HC1, aby uzyskać wartość pH około 4,0. Zebrano wytworzony osad i wysuszono go w powietrzu, otrzymując 3,68 g związku o temperaturze topnienia 197-198°C.
Przykład XVII. Kwas 3-(5,7-dwuΩuorobenzoliazoliIo-2-metyIo7-4-okso-33^-ftalazynyίo-1octowy.
1,0 g 3-(5,7-dwufluorobenzotiazolilo-2-metylo)-4-okso-3H-ftalαzynylo-i-octowego poddano hydrolizie sposobem podanym w przykładzie XVI, metoda A, otrzymując wymieniony w tytule związek o temperaturze topnienia 178°C.
Przykład XVIII. Kwss 3-(5-trójfluorometylbbenzotiazolilo-2-etylo)-4-okso-SH-ftalazynylo1- octowy.
Mieszaninę 2,71 g 3-cyjwno^t;yl<^^-^^-^^^^c^--ΪSd-ft^^I^^^Γ^^li^^i-octwnu etylu, 2,29 g chlorwodorku
2- amino-4-trójfluorometylotiofenolu i 20 ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym odparowano etanol i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną heksanu z tetrahydrofuranem (4:1). 0,3 g otrzymanego stałego produktu o barwie białej zastosowano bezpośrednio w następnym etapie. Mianowicie, związek ten rozpuszczono w 20 ml etanolu zawierającego 2 ml 5% roztworu wodnego KOH i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym odparowano etanol. Pozostałość rozcieńczono 10 ml wody i ekstrahowano eterem (2X 10 ml). Wodny roztwór zakwaszono do wartości pH 2,0, odsączono stały osad i przekrystalizowano go z etanolu, otrzymując 0,12 g związku o temperaturze topnienia 184-185°C.
Przykład XIX. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 3-(etyloαcetimido)-4-okso-3Hftalazynylo-l-octowego.
Przez roztwór 27,1 g 3-cyjanometylo-4-oksoftalazynylo-i-ocianu etylu w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 5,9 ml absolutnego etanolu przepuszczano w ciągu 5 minut bezwodny, gazowy chlorowodór, po czym pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie odsączono wytworzony osad, otrzymując 13,05 g związku o temperaturze topnienia 208-210°C.
Przykład XX. 3-(5-trójflurometylobenzotiazolilo-2-metylo)-4-okso-3H-ftalazynylo-loctan etylowy.
Mieszaninę *0,35 g chlorowodorku estru etylowego kwasu (3-etyloacetamido)-4-okso-3Hftalazynylo-l-octowego i 0,23 g chlorowodorku 2-amino-5-trójfluorometylotiofenolu w 20 ml toluenu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, po czym ochłodzono. Wytrącony osad przekrystalizowano z etanolu, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 136°C.
Przykład XXI. S-tiocyjanianometylo-4-okso-3H-ftalazynylo-l-octan etylowy.
Podany w tytule związek wytworzono postępując jak w przykładzie VII, metoda D, ale stosując zamiast cyjanku potasowego tiocyjanian potasowy.
Ο
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 12
ρ
R3 O
Wzór 4
Rf
R3
Wzór 5
NH,NH2
O
ĆOR1
Z
X-C-W'-CN
I
H _
Wzór 6
Schemat 1.1.
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patento we
    Sposób wytwarzania kwasów oksoftalazynylooctowych i ich estrów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru tob rodnik (G-G) alkilowy, R3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluorometylowe, (C1-C4) alkilowe, (C1-C4) alkoksylowe, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylowe, (C1-C4) alkilosulfonylowe lub mtrowe, atoo r3 i r4 razem oznaczają grupę (G-G) a^anodwuotejdow^ r5 i r6 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupy trójfluorometylowe, (C1-C4) alkilowe, (C1-C4) alkoksylowe, (C1-C4) alkilotio, (C1-C4) alkilosulfinylowe, (C1-C4) alkilosulfony^, nitrowe lub fenytowe, afoo r5 i r6 razem tworzą grupę (G-G) alkanodwuoksylową, Z oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a U oznacza atom siarki, grupę CH2 lub wiązanie kΌwalencyjne, znamtenny tym, że zwózek o wzorze 9, w którym r1 , r3, r4 i Z mają wyżej podane znaczenie, W' oznacza atom siarki, grupę CH2 lub wiązanie kowalencyjne, a Q oznacza grupę cyjanową lub grupę o wzorze 11, w krórym r2 oznacza rodmk (C^-C4) alkilowy, atóo kwasową s<M addycyjną tego związku, poddaje się reakcp ze zw^zldem o wzorze 1(0 w krórym r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, albo z kwasową solą addycyjną związku o wzorze 10, przy czym jeżeli w momencie mieszania składników reakcji żaden ze związków o wzorach 9 i 10 nie występuje w postaci soli addycyjnej z kwasem, wówczas reakcję prowadzi się w obecności mocnego kwasu, a następme, w razU potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1, w którym r1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, poddaje się hydrolizie, wytwarzając odpowiadający mu związek o wzorze 1, w którym r1 oznacza atom wodoru.
PL1988272899A 1987-06-09 1988-06-07 Method of obtaining oxophtalazinacetic acids PL157690B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5989987A 1987-06-09 1987-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272899A1 PL272899A1 (en) 1989-07-10
PL157690B1 true PL157690B1 (en) 1992-06-30

Family

ID=22026001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988272899A PL157690B1 (en) 1987-06-09 1988-06-07 Method of obtaining oxophtalazinacetic acids

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0295051B1 (pl)
JP (1) JPH0676391B2 (pl)
KR (1) KR900004698B1 (pl)
CN (1) CN1024347C (pl)
AT (1) ATE90347T1 (pl)
AU (1) AU593742B2 (pl)
CA (1) CA1321791C (pl)
CS (1) CS274628B2 (pl)
DD (3) DD280323A5 (pl)
DE (1) DE3881583T2 (pl)
DK (1) DK309988A (pl)
EG (1) EG18613A (pl)
ES (1) ES2040853T3 (pl)
FI (1) FI93835C (pl)
HU (1) HU205108B (pl)
IE (1) IE61499B1 (pl)
IL (1) IL86660A0 (pl)
MY (1) MY103573A (pl)
NO (1) NO176317C (pl)
NZ (1) NZ224937A (pl)
PH (1) PH25928A (pl)
PL (1) PL157690B1 (pl)
PT (1) PT87669B (pl)
SU (1) SU1678208A3 (pl)
YU (1) YU46696B (pl)
ZA (1) ZA884075B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1991009019A1 (en) * 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
WO1992003432A1 (en) * 1990-08-28 1992-03-05 Pfizer Inc. 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate
WO1992017446A2 (en) * 1991-03-28 1992-10-15 Pfizer Inc. Pyridazinone acetic acids aldose reductase inhibitors
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
EP0652213B1 (en) * 1993-10-06 1997-08-27 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
SG82702A1 (en) * 1999-09-28 2001-08-21 Ebauchesfabrik Eta Ag Timepiece including a movement mounted in a casing ring
CN116970317B (zh) * 2023-03-20 2024-06-25 安徽庆丰涂料科技有限公司 可呼吸的负离子抗菌涂料及其加工工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
JPS5931509B2 (ja) * 1979-06-06 1984-08-02 昭和電工株式会社 ３−ヒドロキシ−３−メチルフタリド又はその核置換体の製造法
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.

Also Published As

Publication number Publication date
CA1321791C (en) 1993-08-31
AU1749188A (en) 1988-12-15
HU205108B (en) 1992-03-30
NO882516L (no) 1988-12-12
IL86660A0 (en) 1988-11-30
ES2040853T3 (es) 1993-11-01
FI882722A7 (fi) 1988-12-10
DD280323A5 (de) 1990-07-04
YU111188A (en) 1989-12-31
EP0295051B1 (en) 1993-06-09
PT87669B (pt) 1992-09-30
AU593742B2 (en) 1990-02-15
SU1678208A3 (ru) 1991-09-15
ZA884075B (en) 1990-02-28
JPS643173A (en) 1989-01-06
DD280320A5 (de) 1990-07-04
CN88103507A (zh) 1988-12-28
ATE90347T1 (de) 1993-06-15
YU46696B (sh) 1994-04-05
NO882516D0 (no) 1988-06-08
MY103573A (en) 1993-08-28
DD281600A5 (de) 1990-08-15
DK309988A (da) 1988-12-10
CN1024347C (zh) 1994-04-27
CS274628B2 (en) 1991-09-15
EG18613A (en) 1993-08-30
DK309988D0 (da) 1988-06-08
FI93835B (fi) 1995-02-28
NZ224937A (en) 1991-01-29
IE881716L (en) 1988-12-09
DE3881583T2 (de) 1993-09-16
DE3881583D1 (de) 1993-07-15
CS392488A2 (en) 1990-08-14
NO176317B (no) 1994-12-05
IE61499B1 (en) 1994-11-02
JPH0676391B2 (ja) 1994-09-28
EP0295051A3 (en) 1989-03-22
PH25928A (en) 1991-12-19
PL272899A1 (en) 1989-07-10
FI882722A0 (fi) 1988-06-08
KR890000476A (ko) 1989-03-14
KR900004698B1 (ko) 1990-07-02
FI93835C (fi) 1995-06-12
NO176317C (no) 1995-03-15
PT87669A (pt) 1988-07-01
EP0295051A2 (en) 1988-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157690B1 (en) Method of obtaining oxophtalazinacetic acids
JPS6339868A (ja) ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
WO1999016742A1 (en) Processes and intermediates useful to make antifolates
JPH013173A (ja) ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
US4868301A (en) Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
US20030166946A1 (en) Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process
CN1980939A (zh) 1－氧杂头孢菌素－7α－甲氧基－3－氯甲基衍生物的生产方法
US20040082785A1 (en) Process for making an aldehyde
SU603342A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей со щелочными металлами или азотистыми основани ми
CA1125765A (en) Carbazole derivatives
US4900844A (en) Intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
KR920000271B1 (ko) 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법
JPH0256478A (ja) ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法
JPH0613477B2 (ja) ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物
MXPA02010022A (es) Proceso para la preparacion de derivados de tiazolidindiona e intermediarios.
US4599428A (en) Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
JP2545225B2 (ja) 光学的活性ヒダントイン化合物
HU209543B (en) New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives
JPS6242989A (ja) 溶接電極の自動整形および交換装置
JPWO2006106800A1 (ja) スルファミンカルボン酸誘導体の製造方法
KR100209293B1 (ko) 제초성 피리미딜옥시벤조산 옥심에스테르 유도체의 신규한 제조방법
KR0157511B1 (ko) 2-술포닐티아졸 카르복사미드 유도체의 제조방법
Qiu et al. A New Route to Synthesis of 3, 6‐Diaryl‐1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐oxadiazoles
MXPA00002872A (en) Processes and intermediates useful to make antifolates