DD281600A5 - Herstellung von oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol- oder anderen heterocyclischen seitenketten - Google Patents
Herstellung von oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol- oder anderen heterocyclischen seitenketten Download PDFInfo
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Abstract
Ein Verfahren zum Herstellen von Oxophthalazyinl-Essigsaeuren mit Benzothiazol- oder anderen heterocyclischen Seitenketten, welches das Umsetzen eines Oxophthalazinyl-Essigsaeureesters mit einem Anilinderivat umfaszt, wird offenbart. Auszerdem werden Verfahren zum Herstellen solcher Oxophthalazinylester offenbart.{Herstellungsverfahren; pharmazeutische Wirkstoffe; Aldose-Reduktase-Inhibitoren; Oxophthalazinylessigsaeuren; Benzothiazol-Derivate}
Description
Ji '
HERSTELLUNG VON OXOPHTHALAZ I NYL- KSS IGSJ\UREi^M IT^ BENZOTH I.AZOL-ODER ANDEREN HETEROCYCLISCHEN SEITENKKTTEN
Anwendungsgebiet der_Er_f ijidujuj
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Oxophthalazinyl-essigsauren mit 3enzothijzo1 - oder anderen heterocyclischen Seitenketten. Solche Verbindungen fungieren als Aldose-Reductase-Inhibitoren und sind bei der Behandlung von bestimmten chronischen Komplikationen von Wert, die durch Diabetes mellitus verursacht werden, /um Beispiel von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuro path ie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Solche Verbindungen sind in der europäischen Anmeldung mit der Veröf f en 11 ichungs-N'ummer 0 222 576 von Pfizer Inc.
- 10 -
281
offenbart.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
VIII
worin R Wasserstoff oder C,- bis C.-Alkyl ist, R und R identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethy1, C -C -Alkyl, C -C -Alkoxy, C.-C.-Alkylthio, C,-C -Alkylsulfiny1, C -C -Alky1su1fony1
14 1 4 ^ ^ 1 4
oder Nitro bedeuten oder R" und R zusammengenommen C.-C.-
5 6 Alkandioxy bedeuten, R und R identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethy1,
C,-C.-Alkyl, C,-C ,-Alkoxy, C1-C .-Alky 1thio, 14 14 14
C1-C,-Alkv1suIfiny1, C.-C ,-Alky1su1fonv1, Nitro oder Benzo 14 ,- F1
bedeuten oder R und R zusammengenommen C.-C ,-Alkandioxy bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist und U S, CH_ oder eine kovalente Bindung bedeutet, welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
W'-Q
VI
-11-
281 6
13 4 worin R , R , R und Z wie oben definiert sind, W S, CH oder eine kovalente Bindung bedeutet und Q -CN oder
11 2 2
-C-OR ist, worin R C -C.-Alkyl bedeutet, oder eines Säure-Additionssalzes davon mit einer Verbindung mit der Formel
VII
worin RD und R wio oben definiert sind, oder mit einem Säure-Additionssalz davon
unter der Bedingung, daß, wenn keine der beiden Vorbindungen mit der Formel VI und der Formel VII in Form ihres Säure-Additionssalzes vorliegt, wenn sie der anderen der beiden Verbindungen zugesetzt wird, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird,
und, auf Wunsch, das Hydrolysieren einer Verbindung mit der
e I
Formel VIII, worin R nicht Wasserstoff bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung mit der Formel VIII, worin R Wasserstoff ist, umfaßt. Die Verbindungen mit der Formel VI,
denen Q -C=NH bedeutet, und alle Verbindungen mit der Formel
OR2
VII können Säure-AdditionssaI ze bilden. Obwohl wir uns durch theoretische Überlegungen nicht festlegen wollen, glauben wir doch, daß der Zusatz einer starken Säure zur vorgenannten Reaktionsmischung in situ zur Bildung eines Säure-Additionssalzes von mindestens einer »und möglicherweise von beiden) der Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII führt, und daß das Säure-Additionssalz anschließend mit der anderer! Verbindung reagiert. Ks ist also mindestens einer der Reaktionsteil nehmor ein Sau re-Add i t ion.ssa 1 ζ , das vorher oder in
- 12 -
2 8 U ο ο
situ gebildet wurde.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die vorgenannten Verbindungen mit der Formel VI, auf Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VI von Wert sind, auf Zwischenprodukte, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VI von Wert sind, und auf andere Verfahren, in denen diese Zwischenprodukte von Wert sind.
Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen mit der Formel II, die weiter unten beschrieben sind, und umfassen ferner Verbindungen mit der Formel XI,
XI
worin R Wasserstoff odor C- bis C -Alkyl ist, R und R' identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethy1, C -C -Alkyl, C -C -Alkrxy, C -C -Alkylth ίο, C1-C4-Alky1su1fin/1, C -C,-Λ1ky1su1fony! oder Nitro bedeuten oder R und R zusammengenommen C.-C ,-Alkandioxy bedeuten, Z 'Wasserstoff oder Methyl ist, W' S, CH „ oder eine kovalente Bindung bedeutet und Y Hydroxy, Chlor, Brom, Cyano oder
1 2 2
-C-OR ist, worin R C.-C,-Alkyl 1 -1, unter der Bocingung, daß, wenn W' S bedeutet, Y nicht Hydroxy, Chlor oder Brom so in kann.
-13-
Spezifischer umfassen Verbindungen mit der Formel XI Verbindungen, worin:
(a) R Methyl oder Ethyl ist, R und R4 Wasserstoff sind, W' eine kovalente Bindung oder CH9 bedeutet und Y CN ist, (b) R
3 4 Methyl oder Ethyl ist, R und R Wasserstoff sind, Y CN ist, W' eine kovalente Bindung ist und Z Wasserstoff ist, (c) R Ethyl ist, W' CH9 ist, Y CN bedeutet und Z Wasserstoff ist,
1 3 4
(d) R Methyl oder Ethyl ist, R und R Wasserstoff sind und Y Chlor oder Brom bedeutet, und die voranstehenden Verbindungen, in denen Z Wasserstoff ist, (e) R Methyl oder Ethyl
3 4 ist, R und R Wasserstoff sind und Y Hydroxy bedeutet, und
die voranstehenden Verbindungen, in denen Z Wasserstoff ist, NH
(f) Y -C-OR ist, worin R C,-C.-Alkyl bedeutet, und (g) R
4 und R Wasserstoff sind und Y
11 2 2
-C-OR ist, worin R Ethyl bedeutet.
Die voranstehende Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
IV
13 4 w worin R , R und R wie fur Formel VIII definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel
Z I X_C W1—CN
worm X Chlor, Brom, -OSO7-(C1- bis C.-Alkyl) odor OSO9-Aryl bedeutet, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl odor substituiertes Naphthyl ist und vob^i die Subs11 tuen ten
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2 8 U ο Ο
- ΛΟ -
an den substituierten Phenyl- und den substituierten Naphthyl-Gruppen C. bis C,-Alkyl, Halogen oder Nitro sind, Z Wasserstoff oder Methyl bedeutet und W CH7 oder eine kovalente Bindung ist, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Base sollte ausreichend stark sein, um die gewünschte nukleophile Verdrängung zu katalysieren. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliuinhydroxid) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Ka 1 ium-tert.-butanolat oder Natriummethanolat). Ein geeignetes Solvens für diese Reaktions ist DMF (Dimethylformamid). Die Reaktions temperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 1000C, stärker bevorzugt etwa 4 0°C.
Alternativ kann die Verbindung mit der Formel VI, worin W' eine kovalente Bindung ist, Z Wasserstoff bedeutet und Q -CN ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
13 4 worin Y Chlor oder Brom ist und R , R und R wie für die Formel VIII definiert sind, mit einem Al kai ιme ta 11 cyan id oder einetr. Erda 1 ka 1 imet f\ 1 lcyan id hergestellt werden. Beispiele geeigneter Cyanide umfassen Natrium- und Ka 1 lumcyanid. Geeignete Solventien umfassen C,-C -Alkohole, C -C -Al kanone und polare aptotische Solventien, z.B. DMF. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt etwa 0 bis etwa 401C, stärker bevorzugt etwa 20'C.
Verbindungen mit der Formel VI, worin W' Schwefel bedeutet, Z 'Wasserstoff ist und Q -CN ist, können durch Umsetzen einer Vorbindung mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist und R , R und R^ wie für Formel VIII definiert sind, mit einem Alkalimetall·· oder Ammoniumthiocyanat hergestellt werden. Geeignete Solventien umfassen C.-C .-Alkohole, C.-C ,-Alkanone unc. polare aprotische SJlventien, z.B. DMF. Die Reiktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis etwa 40 C, stärker bevorzugt etwa 20 C.
Verbindungen mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist, werden wiederum aus Verbindungen mit der Forme1. V, in denen ι Hydroxy bedeutet, durch Umsetzen mit Phosphortrich lor id oder Phosphortribromid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa Ί0 C, vozugsweise etwa 20 C, hergestellt.
Die vorgenannte Verbindung mit der Formei IV kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
COR
II
worin R wie oben definiert ist, mit NM7NH., hergestellt werden.
Alternativ kann die Verbindung mit der Formel II mit einer
starken Säure (z.B. Schwefelsäure oder p-Tol uol su I fon.-.äure)
zur Umsetzung gebracht werden, um eine Verbindung mit <ί<.τ Forme I
- 1
2öi 6 OO
.1
III
herzustellen, worin R wie für Formel VIII definiert ist, und die Verbindung mit der Formel III kann mit NH?NH_ zu einer Verbindung mit der Formel IV umgesetzt werden.
Verbindungen mit der Formel V, worin Z gleich H ist, W eine kovalente Bindung bedeutet und Y Chlor oder Brom ist, sind ebenfalls nützlich, um Verbindungen mit der Formel
V - Het
herzustellen, worin
13 4 R, R und R wie oben fur Formel VIII definiert sind, V Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet und Het ein heterocyc1ischer 5-gliednger Ring mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffatomen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffatomen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei dieser Ring mit einem oder zwei Fluor, Chlor, C1-C -Alkyl oder Phenyl substituiert ist oder mit einer Benzogruppe kondensiert ist oder mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Berr.-.ogruppe fakultativ mit entweder einem Tod oder einem Trif luormethy1thio oder
- 17 -
O O
einem oder zwei Fluor, Chlor Brom, C.-C -Alkyl, C,-C.-Alkoxy, C1-C4-AUyItIIiO, C1-C4-AIkYlSuIfinyl, C1-C4-AIkYlSuIfOnYl oder Trifluormethyl substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe fakultativ in 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-AIkYl oder C.-C4-AIkOXy substituiert ist, ein heterocyc 1 ischer 6-gl iedriger Ring, der ein bis drei Stickstoffatome oder einen oder zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, und wobei dieser Ring durch ein oder zwei C.-C4-AUyI- oder Phenylgruppen substituiert oder mit einer Bonzogruppe kondensiert ist oder mit einer der Gruppen Pyridyl, Furyl oder Thienyl substituiert ist, wobei die Phenyl- oder die Benzogruppo fakultativ mit entweder einem Iod oder einem Trifluormethylthio oder einem oder zwei Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-AUyI, C1-C4-AIkOXy, Cj^-C^-Aikylthio, Cj-C .-Alkylsulf inyl, C.-C4-AUy 1 su 1 fonyl oder Tr i f luormethyl substituiert ist und die Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe fakultativ in 3-Position durch Fluor, Chlor, C.-C -Alkyl oder C.-Cj-Alkoxy substituiert ist, Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit einer 6-cj 1 ied r igen aroraiti."hen Gruppe, welche ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder mit Thiophen oder Furan, die jeweils fakultativ durch ein Fluor, Chlor, Brom, Trif1uormethy 1, Methylthio oder Methy1su1finy1 substituiert sind, ImidazoIpyridin, Naphthothlazol oder Naphthoxazcl ist. Solche Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung mi* der Veröffent 1ichungsnr. 222 576 von Pfizer Inc. offenbart worden. Die voranstehendon Verbindungen mit der Formel X werden hergestellt, indem eine Verbindung mit der Formel V, worin Z Wasserstoff ist, W eine kovalente Bindung bedeutet und X Chlor oder Brom ist, in einem wäßrigen, alkoholischen oder polaren aprotischen SoI-vens mit einem passenden Heterocyclus umgesetzt wird, der eine OH-, SH- oder NH_-Gruppe trägt. Beispiele für geeignete So 1 vention umfassen Ethanol und DMF. Die Reaktion kann durch eine geeignete Base katalysiert worden. Die Base sollte ausreichend stark sein, um die gewünschte nukleophile Verdrängung zu katalysieren. Beispiele für geeignete Basen unif is-
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- 1V-
sen Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Ka1iumhydroxid) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Ka1ium-tert.-butanolat oder Natriummethanolat). Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 30 bis etwa LOO C, vorzugsweise etwa 40 C.
Die erfindungsgemäßer. Verfahren werden durch das folgende Reaktionsschema ve ranschau Iicht:
Schema 1
— 1(1 ί f
2 s U O O
II
III
L.
— C - W —
CN
IV
- 2 0 -
28 ι
NH
,W-Q—^VIA (Q= -CHCl) VI (Q=CN)
OR
KCN
V Y = Cl or Br
HV-Het
V-Het
V Y = OH
VI + (Q= -CN)
HS
R" VII
NH
VII + VIA (Q=
R =Cj-C4 alkyl
-CHCl)
Or2
R VIII
KOH
VIII
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Eine Verbindung mit der Formel I wird in eine Verbindung mit der Formel II überführt, indem man Standardbedingungen der Reformatsky-Reaktion mit Zink oder einem Zink-Kupfer-Paar benutzt oder indem man eine der vielen Modifikationen der Reformatsky-Reaktion benutzt (siehe z.B. Te_t__r_ahcd_rori Lcttjojrs, 2569 (1984)). Geeignete Solventien für die Umwandlung der Verbindung mit der Formel I in die Verbindung mit der Formel II umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol) und Dialkylether und cyclische t'thor (z.B. Tetrahydrofuran). Die Temperatur wird vorzugsweise bei etwa 35 bis etwa 100 C, stärker bevorzugt bei. der Siedetemperatur gehalten.
Eine Verbindung mit der Formel II wird in Gegenwart einer starken Säure in einem kompatiblen Solvens oder ohne Verwendung eines Solvens in eine Verbindung mit der Formel III überführt. Benutzt man ein Solvens, so ist bevorzugt, daft das Solvens ein Koh1onwasserstoff-Solvens ist (z.B. Benzol oder Toluol), und daß die Säure eine organische Säure ist (z.B. p-Toluolsu1 fonsäure) . Verwendet man selche Bedingungen, sollte die Temperatur vorzugsweise mindestens etwa 9OC, stärker bevorzugt etwa 90 bis etwa 1001C betragen. Die Reaktionsmischung kann bequemerweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung gehalten werden.
Wenn der Wunsch besteht, eine Verbindung mit der Formel II ohne Verwendung eines Solvens in die Verbindung mit der Formel III zu überführen, so wird in bevorzugter Weise als Säure Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30 C, stärker bevorzugt von etwa 0 bis etwa 20 C eingesetzt.
Die Umwandlung einer Verbindung mit der Formel II oder III in eine Verbindung mit der Formel IV kann mit wasserfreiem oder wäßrigem Hydrazin in einem alkoholischen Solvens (z.B. Ethanol) bei einer TtMU[HMMtUr von etw:i 20 bis i-twi Hü'C durchgeführt werden, vorzugsweise bei etwa MJ'C. So kann '.'.it.1 Temperatur Raumtemperatur oder die Siedetemperatur des
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n -
Solvens sein.
Eine Verbindung mit der Formel IV kann wie in Tetrahedron, 531 (1964) beschrieben in eine Verbindung mit der Formel V überführt werden, worin Y OH ist. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 C, stärker bevorzugt etwa 30 bis 40 C.
Um eine Verbindung mit der Formel VIII herzustellen, worin R C.-C.-Alkyl ist, kann eine Verbindung mit der Formel VI, worin Q -(N ist, mit einem vorgeformten Säure-Additlonssa1 ζ einer Verbindung mit dor Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid-SaIz) oder mit einem in situ, zum Beispiel durch Zusatz einer starken Säure wie Salzsäure, hergestellten Säure-Additionssalz, umgesetzt werden. In der Praxis wird bequemerweise das vorgeformte Säure-Additionssa1 ζ eingesetzt. Das Solvens ist vorzugsweise ein C,- bis C,-Alkanol (z.B. Ethanol), aber es können auch Mischungen von mindestens einem Moläquivalent C,-C -Alkano1 mit einem Kohlenwasserstoff- oder
Ha logenkoh lens tof f -So 1 veiis verwendet werden. Beispiele für Kohlenwasserstoff- bzw. Halogenkoh1 ens tof f-So 1 vent ien umfassen Benzol bzw. Chloroform. Die Temperatur beträgt vorzugsweise mindestens 60 C. Die Reak t. lonsmιschung wird bequemerweise bei Siedetemperatur gehalten.
Wenn die voranstehende Reaktion in C. -C .-AlkanoI-So 1 ventien
1 4
(z.B. Ethanol) durchgeführt wird, kann die gebildete Verbindung mit der Formel VIII, worin R C1-C -Alkyl ist, in situ
l 4
direkt zu der Verbindung mit eier Formel VIII hydrolysiert werden, worin R H ist. Die Hydrolyse kann durch Zusatz einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydoxid durchgeführt werden. Die Temperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 C, vorzugsweise etwa 60 C.
Wenn eine Verbindung mit der Formel VIII w. <' ι n< -m uni Solvens als einem C.-C .-AlkanoI hergestellt wird, kan Verbindung isoliert, in einem ('-(.' -Alkinol gelöst un
- jo-
wie oben beschrieben hydrolysiert werden.
Die Herstellung einer Verbindung mit der Formel VIII kann auch erfolgen, indem eine Mischung einer Verbindung mit der Formel VI mit einem vorgeformten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid-Sa1z) bei einer Temperatur zwis zusammengeschmo 1 zen w i rd .
bei einer Temperatur zwischen etwa 110 und etwa 180 C
Nach einem anderen Verfahren kann die Verbindung mit der Formel VIII durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
VI, worin Q -C=NH ist, wobei R C -C.-Alkyl bedeutet, I
OR
(hier im folgenden auch als Verbindung mit der Formel VIA bezeichnet) mit einer Verbindung mir. der Formel VII, entweder als solcher oder in Form eines Säure-Additionssalzes (z.B. des Hydrochlorid-Sa1zes) hergestellt werden. Die Reaktion kann in alkoholischen Solventien, Kohlenwasserstoff- oder Halogenkoh lenstoff-So 1 ventien ausgeführt werden. Beispiele solcher Solventien umfassen Ethanol, Toluol bzw. Chloroform. DLo Re.iktions temporatur beträgt: vorzugsweise' mindestens etwa 6Ü C. Die Reak t ionsmisohuiv, wird becjuemerwe i se bei der Siedetemperatur gehalten. Alternativ kann die Reaktion durch Zusammenschmolzen einer Mischung der Verbindung mit der Formel VIA mit einer Verbindung mit der Formel VII bei einer Temperatur zwischen erwa 110 und etwa 180 C durchgeführt werden.
Die Verbindung mit der Formel VIA kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel VI mit einem Ct-C,-Λ1kano1 in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für eine Mineralsäure ist gasförmiger Chlorwasserstoff. Kin Beispiel für eine organische Säure ist p-To1uo1su1 i"onsäure. Die Reaktion kann bei einer IVmporatur von etwa -V"C bis zu etwa -!0C . iurchgeführt werden. Auf Wunsch kann die Verbindung mit ('.er Formel '.TA hergestellt werden, ohne tlaß der Reaktionsmischung eine
2 a U ο ο
Säure zugesetzt wird. In einem solchen Fall sollte die Umsetzung der Verbindunq ir.it der Formel VIA mit der Verbindunq mit der Formel VII in Gegenwart einer starken Säure erfolqen.
Die oben beschriebenen Umsetzungen können unter einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären (vorzugsweise unter einem Druck von etwa i Atmosphäre) erfolqen.
Die Verbindunqen mit der Formel VIII, in denen R H ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes von Wer·-, z.B. von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Dlo Verbindungen können einem behandlungsbodürftiqen Patienten durch eine Vielzahl üblicher Verabreichungswege gegeben werden, einschließlich des oralen, des parenteral en und dos topisehen Weges. Im allgemeinen werfen diese Verbindunqen oral oder parenteral in Dosierunqen zwischen etwa 0,5 und 25 mq/kq Körpergewicht des zu behandelnden Patienten täqlich verabreicht werden, vorzuqsweise von etwa 1,0 bis 10 mq/kq. Es wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu bohandolnden Patienten in gewissem Umfang zu Abweichungen von der Dosierung kommen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindungen. Alle Schmelzpunkte sind unkorriqiert.
- IX
Auführungsbeispie1e
Beispie 1 1
1, 3-Di hydro- !-hydroxy-3-oxo- 1- i s oben?, ο furan -ess i cjsji u ree_t hy_ 1_ ester
fahrGn A
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension von Zinkstaub (37,0 ij) in Benzol (250 ml) gab man einen Teil il5 ml) einer Lösung aus Bromessigsäureethylester (8,35 y) und Phthalsäureanhydrid (7,4 g) in Benzol (250 ml). Im Anschluß an die exotherme Reaktion während dieser Zugabe wurde der verbliebene ToiL der Benzol-Lösung zugegeben und das Rückflußkochen 5 Stunden lang fortgesetzt. Die keaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dan.; auf wäßrige Schwefelsäure (100 ml, 10%ig) gegossen, und die organische Phase wurde isoliert. Diese organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml), wäßrigem Natriumhydrcjencarbonat (25 ml, 10 Gew.-%) und zuletzt mit; Wasser (25 ml) gewaschen. Der gewaschene organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Das gebildete Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Ausbeute: 12,84 g).
1H-NMR (CDCl,, 60 MHz) 1,25 (t, J=8Hz,3H), 3,15 (s, 2H), 4,2 (9, J^8 Hz, 2H), 6,25 (breit, IH), 7,6 (m, 4H).
Vor f a hue n^ J3
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension eines Zink-Kupfer-Paares (31,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde allmählich eine Lösung a.'s Phthalsäureanhydrid (29,6 g) und Bromessigsäureethylester (13,1 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt. Die Reaktlonsnuschunq wurde 2 Stunden I1Mg zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das ί·Ί ltr.it wurde zu wäßriger HCl (200 ml, 10 Vo 1 . - 1J zug», geben und dann vinic ir.it Kthylacotat (3 χ 5 ir. 1 ) extrahiert. Die Kt hy Iacetat-Phase
? Si 6 00 II -
wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und zu einem klaren, farblosen Öl < Verfahren A).
farblosen Öl eingeengt (Ausbeute: 18,2 g; H-NMR wie beim
-Lz-L-Ri-llü Φ[£^Γ hy dj*o X-YjlIt ox_q_- Ij- _Ls oJd ο η ζ o_f u ran^e s s icj sjiu r e - ^1-küii Y_L9JL t_?ü
Ausgehend von Phthalsäureanhydrid (14,81 g), Bromcssigsäuret-butylester (29,25 g), Zink-Kupfer-Paar (15,0 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) und unter Anwendung des Verfahrens B erhielt man das Titelprodukt (Ausbeute: 24,0 g). Dieses Produkt wurde chromatogröphisch weiter gereinigt ( H-NMR (CDCl3, 250 MHz) 1,90 (s 9H), 4,0 (s, 211), 6,7-7,2 (m, 4H).
Be ij>p ie I 3 ( Zj -2~t'thoxy· jirbony lmej^hyjjdennaphtha. l_id
Man löste 1 , 3 -D ihydro- 1 -hydroxy- 3-oxo- I - i.soben/.of uran-ess i'.jsäureethylester (2,36 g) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) und ließ 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Dies wurde dann langsam auf ELS-Wasser (50 ml) gegossen, und der gebildete weiße Niederschlag wurde isolier , mit Wasser (3 χ 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet. (Ausbeute: 2,08 g, Siehe J. Org. Chem., 31, 4077 (1966))
4-Oxo- 3_H-phtha ljs_z in- 1-y 1 -ess icj sau fee thy lester
Zu einer Lösung von 1,3-Dihydro-3-oxo-1- ιsobenzofuran-essigsäareethylester (4,7? g) in Kthanol (20 ml) wurde in einer einzigen Portion auf ^vnm.il Hydrazin (1,28 g) zugesetzt. Der gebildete weiß'.1 Niederschlag wurde isoliert, mit wäßriger HCl
- 28 -
2 8 / .< ο ο
(20 ml. 10 Vol.-%) und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet und ergab dabei die Titelverbindung (Siehe US-Pate-iL 4.251.528).
Beispiel 5 4-Oxo-3H-phthalazin-1-y!-essigsäure-t-butylester
Zu einer Lösung aus 1, 3--Dihydro-l-iiyHioxy-3-oxo- 1- isobenzof uran-ess i gsäure-t-buty los tor (7,92 g) in Elthanoi (200 ml) setzte man Hydrazin-Hydrat (5,0 ml, 85 Gew.-%) hinzu und erhitzte dann 1 Stunde lang zum Rückfluß, Der ausgefallene weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5,30 g, Smp. 164-166°C).
Beispie1 6 2^Cyan_omo_ thy 1 -4-oxo- 3-H-phtha la_z_in^ 1 -y 1 -ess igj^äu_rem_othy lostor
Ver_f_ahre_n Λ
Zu einer Mischung aus 4-Oxo- 3-M-phtha K./. in- 1-y I -ess Lgsäuremethylester (5,45 g) in Dimethylformamid (25 ml) gab man in einer einzigen Portion auf einmal trockenes Ka 1 ium-t-butanolat (-butoxid) (2,95 g). Zu der gebildeten dunkelgrünem Lösung fügte man nach und nach Chloracetonitri1 (1,89 g) tu:uu. Die Roaktionsmisehung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf Eis-Wasser (100 ml) gegossen. Ausreichend 10 ^ige (bezogen aufs Volumen) HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene schmutzig-weißo Feststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5, /4 g, Smp. 118-119°C).
- 2 9 -
Vor fc'öhi ο o__ ^
Vorfahren A wurde wie oben wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ch loncetoni tri I durch Bromacetoni tri 1 (3,0 g) ersetzt wurde. Das Titelprodukt erhielt man in 4,93 g Ausbeute mit demselben Schmelzpunkt wie das Produkt aus Verfahren A.
a hro n (T
Verfahren A wurde in doppelter Ansätζ-Größe wiederholt; Chlorac?tonitrii wurde jedoch durch Cyanomethylbenzolsu1fonat (10,90 q) ersetzt. Das Titelprodukt erhielt man in 10,98 g Ausbeute.
3j^Cyanomethy 1 -4-0X0^3-H-pf^Üiei la/ in_- l-y_l -os^s igsäurecjthy lostor VejfahrcMi A
Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phtha1azin-L-y1-essigsäureethy I ester (11,31 g) und trockenem Ka1 ium-t-but inolat (5,9 g) in Dimethylformamid (50 ml) gab man Ch .'.orace ton ι1 r i 1 (3,78 g) und ließ die Lösung 30 Minufren lang rühren. Diese Lösung wurde auf Eiswasser (300 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 11,81 g, Smp. 113-114°C).
Verfahren __B
Ch lot aceton i t r i 1 (3,0 ml) wurde einer Lösung aus -l-Oxo-3-H-phtha 1 azin-1-y I-ossigsäureethylestor (10,0 g) in Dimethylformamid (1ÜO ml) zugesetzt, die wasserfreies Kaliumcarbonat ('), 0
- 30 -
g) enthielt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Sie wurde dann auf Eis-Wasser (500 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH auf etwa 4,0 einzustellen, und der gebildete Feststoff wurde nach Trocknen an der Luft gewonnen (Ausbeute: 9,7 g, Smp. 113-114 C).
Verfahren C
Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-y1-essigsäureethyI-ester (5,0 g), Kaliumcarbonat (4,5 g), Aceton (100 ml) und Chloracetonitri 1 (2,0 ml) wurde über Nacht rücktlußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Verfahren B aufgearbeitet (Ausbeute 4,1 g).
Verfahren D
Zu einer eiskalten Lösung aus 3-BrommethyI-4-oxo-3-H-phthaI azin-1-y1-essigsäureethyiester (2,43 g) in Aceton (3,5 ml) wurde eine Lösung aus Kaiiumcyanid (0,49 g) und Kaliumiodid (2 mg) in Wasser (3,5 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf Eiswasser (200 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Chromatographie über SilLcagel gereinigt, wobei mit 9 5 ^ CH7Cl7 - 5 \ Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die ritelverbindung (Ausbeute: 1,5 4 g) zu erhalten.
De i spi.e 1__8 3-Cj^a_noe_thy_ 1 -4 -oxo- 3_-H-_p_ht_ha 1 a ζ in- 1-y 1 ~es3_icjsö_ure_ethy 1 es te r
Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phtha1azin-1-y 1-essigsäureethy1 ester (10,91 g) und trockenem Ka1 ium-t-butano1 at (5,90 g) in Dlnethy1 formamid (50 mi) wurde 3-Chlor-propiomtr11 (4,92 g) zugesetzt, und die gebildete Lösung wurde iü Mi nut. im; lang gerührt. Dann wurde die Lösung auf Eis-Wasser (]ü0 ml) gegossen; ausreichend Iu "«ige FiCl wu.vV zugesi.-tzt, ur. den pH >':»>r
-31-
28i A Oö
-ι*
gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 7,64 g, Smp. 125-126 C) .
Be i s ρ i e 1 9
3_ - Hy d r ο χ y m ej: JiyJLil i_°_x 9 !.111! T P htha 1 az in - 1-yl-essigsäureethyl o_st_cr_
Kino Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-I-y1-essigsäureethy1 ester (23,42 g), Ethanol (200 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 %, 100 ml) wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und wurde dann auf Eiswasser (7 50 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 17,1g, Smp. L13-I M0C) .
3-Hydroxymethy l-4-oxo-3-H-ph' iia 1a ζ in- ! -y 1 -ess icjsäuromethy Ιο s t e r
Ei nc Mischung aus 4-Oxo-3-H-phtha1az in-1-y1-essigsäuremothy1 ester (2,18 g) , Methanol (50 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 S1 10 ml) wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Wasser (50 ml) gegossen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,5 g, 154-155 C) .
Beispiel 11 3-Eiiv ir.methy 1 - 4--oxi·- 3-H-ph t ha 1 a ζ ι η- 1 -y 1 -ess ijsäu reet hy 1 es te r
E ι in1 Lösung aus 3-Hydroxynet hy 1 -4 - xo-3-H-phth 11 a ζ ιn-1-y I ess lgsäureet hy U-s to r (13,1 g), Phosphor t r ι br^m id !13,5 ;) 'im:
It
wasserfreiem Ether (250 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann auf Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde gesammelt, nochmals mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete organische Extrakt wurde zur Trockne eingeengt, und der gebildete rohe Feststoff wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 95 'h CH„C1~ - 5 % Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die Ti te!verbindung (Ausbeute: 9,8 g; Smp. 96 C) zu erhalten.
Be ij
3 ^Bjnominc tjjyj -_4^J_xoj7j-Naphtha J_oz ^n- 1-γ 1-oss igsjiu remethy loste:
Eine Lösung aus 3-Hydroxymethy I -·1 -oxo- 3-H-ph tha 1 az i n- 1-y ! essigsäuremethy los tor (0,49 g) , Phosphortr ibrornid (0,54 g) und Mo thylenchlor id (10 ml) wurde bei Raumtomporatür 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis-Wasser (5 ml) gegossen, und die abgetrennte Methylenchlorid-Phase wurde isoliert, getrocknet und zu einem hellgelben Feststoff einge dampft (Ausbeute 0,43 g, Smp. ')8-104°C).
BoL spiel 13 3-C:1 Iodine thy I -4 -oxo- 3-H-phtha 1 az i η- 1-y 1 -ess i <jsäu roe thy los tor
Eine Lösung aus 3-Hydroxymothy1-4-oxo-3-H-phtha1azin-I-y1 oss i gsäuree thy 1 esto r (1,31 g) und Methansu 1 fony Ich lor id (0,'j9 g) in Methylenchlorid (10 ml), das Pyridin (0,8 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Abdampfen dos Methylenchlorids und Reinigen dos Rückstands durch Chromatographie über Silicagel unter Elution nut cim-r Mischung ins Ch 1 or )f urr.i und Et.hylacrtat (9:1) erhielt man ..'.as Γ ι t. e 1 produk t (Ausbrüte: 0,51 ^, Smp. 9'>-lU0°C).
281 6
Alternativ kann man das Verfahren des Beispiels 11 befolgen, aber das Phosphortribromid durch Phosphortrichlorid ersetzen, um die Titelverbindung zu gewinnen.
Deispie1 14
3- (5-Trif luormethy!benzothiazo I -2-y lmethy 1) -4 -0x0-3-H-pj^tjva [ cl?JLn_iiJlY_l essigsäureethylester
Verfahren Λ
Eine Mischung aus 3-CyanomethyI-4-oxo-phtha1azin-l-y1 essigsäureethyloster (2,71 g) , 2-Amino-4-trif1uormethy1 -thiophenol-Hydrochlorid (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der durch Kühlen erhaltene schwere Niederschlag wurde abfiltriert, und der isolierte Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei man die Titelverbindung (Ausbeute: 4,3 g, Smp. 13ti°C) erhielt.
Verfahren^ B
Eine Mischung aus i -Cyanome thy 1 -4 -oxo-phtha 1 >z in- 1 -y 1 >>ss igsäureethy1 es tor (0,27 g) und 2-Anuno-4-trif1uormethy1th10-phenol-Hydrochlor id (0,23 g) wurde bei LBO C 10 Minuten lang zu einer Schmelze erhitzt. Die bewegliche Flüssigkeit wurde abgekühlt und dann in Wasser suspendiert. Filtration eier Mischung ergab die Ti te 1 verbindung in 75 Sigor Ausbeute.
- 3-1 -
2 H '6 00 - 30 -
3-(5>7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl) -4-oxo-3-H-p\\t_haJ_a/z ijn_— 1-y less igsa'ureethy !ester
Eine Mischung aus 3-Cyanomethy1-4-oxo-phthalazin-l-ylessigsa'ureethy lester (1,29 g), 2-Amino-4,6-dif1uor-thiophenol-Hydrochlorid (0,98 g) und Ethanol (20 ml) wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen fiel die Titelverbindung in Form eines schwachgelben Feststoffs aus (Ausbeute: 1,62 g, Smp. 115-117°C).
Bei spie]. 16
\"?_??] ~?_~Y Im«-1 thy Π -4-oxo- 3-H-pht ha 1 l??JL§ i9sö_u_re
Verfahren Λ
H ine Mi schung aus 3- ( 5 -Tr i f 1 normet hy 1 benzoth iazo 1 - 2-y 1 mot. hy 1) " I-oxo- 3-H-phtha 1 az in- 1-y less igsäureethy los tor (5,0 g) , Muthanoi (60 ml), Tetrahydrofuran (30 ml) und 10 Vigern wäßrigem Kaliumhydroxid (20 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit Wasser (50 ml) vordünnt. Die gebildete Lösung wurde durch Zusatz von genügend 10 ^iger HCl auf einen pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene schmutzig-weiße Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 4,8 g, Smp. 197-L98°C).
Vorfahren B
Hi no M ιschung aus 3-Cyanomethy 1 - 4-oxo -phtha I α ζ ι η-1-y1 ess ιgsäureet hy lester (2,71 g), 2-Am ι no- 4 - t ri f 1 uorrnethy 1 - Lh ir -phenol-Hydroch le ·" id (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde über
Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 40 C gekühlt, und hierzu gab man Tetrahydrofuran (10 ml) und 5-^iges wäßriges Kaiiumhydroxid (10 ml). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Solventien wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und die gebildete Lösung wurde mit Ether (20 ml) extrahiert. Die basische, wäßrige Phase wurde gesammelt und durch Zusatz von genügend 10 Mger HCl auf einem pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und ein der Luft getrocknet (Ausbeute: 3,68 g, Smp. 197-198°C).
Be i sjj i el 1 7
3- ( 5[L 7-Di£jjjorben/.oth lazq lj-2-ylme thy 1) -\ -oxo- 3 -H-ph tha 1 aζ in-1 -y 1 e s si g_s ä u r e
3- ( 5 , 7-Di f 1 uo r benzoth iazol -2-y 1 me thy 1 ) -4 -oxo- 3-II-ph th ι 1 azin-1-y1 essigsäutee thylester (1,0 g) wurde nach der Methode des Beispiels 16, Verfahren Λ zur Γite1 verb ιndung hydrolysiert (Smp. 17 8°C) .
3- ( 5-TrjL_f 1 u or met hy 1 benzoth i azo 1 - 2 -y 1 et hy 1 ) - I -oxo- j -H-ph t ha 1 az i η- 1 -y I ess i ijsäu re
Ki no Mi schung aus 3 -Cyanowe thy 1 --1 -oxo- 3 -H-ph tha 1 a/ i n- 1 -y 1 ess igsäureethy lester (2,71 g) , 2-Ami no-4 - t r i f 1 υ cn :r.e thy 1 - t h ι ophenol -Hydroch lor id (2,29 g) und Hthanol (20 nil) wurde über Nacht zum Rückfluß t-rhitzt. Das durch Abdam[jfen des Kthanols erhaltene Rohprodukt wurde durch Chroma tograj^h ι eren üb.T SiIicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Hexan urd T'-trihydrofuran (4:1) eluiert wurde. Der e rha i t t>n.· wi.'i.lc : '.·.s t. s ? . i :" (0,3 g) wurde direkt, in Δ<.τ nächsten Stufe < ι rvics·· t /. t, di<· aus Auflösen der Verbindung m :J- -ig.· wäßrige KOH ' .' :; M <-nt-
' "' < η ο
haltendem Ethanol (20 ml) 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur bestand. Das Ethanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ether (2 χ 10 ml) extrahiert, und der wäßrige Extrakt wurde auf pH 2,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und dann aus Ethanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,12 g, Smp. 184-185°C).
Be i spie 1 _19_
11I0J?. t i rni da t)_ - 4 ^o x_o- 3 H-ph_t_ha [λζ i η ^ L-YJ ο s si tj s ä u r e e thylester, Hydroc I^ 1_o j i^d
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 5 Minuten lang in eine Lösung von 3-Cyanomethy1-4-oxo-phthalazin-1-y1acetat (27,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) und absolutem Ethanol (5,9 ml) eingeleitet. Der Niederschlag, der sich beim Stehenlassen der Reak t ionsmi schup.g bei Raumtemperatur über Macht bildete, wurde abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt (13,05 g, Smp. 208-210°C).
3- ( 5-Tr ι f luormethy 1 benzo* hj. azo 1 -2-y 1 met hy 1) -·! -oxo- ΠΙ-ph t ha 1 a ζ ι η - 1 -γ 1 es s i cj s ä u r e e t hy 1 e s t_o r
Eine Mischung aus 3 - ( Ethy 1 ace t im idat) -4 -oxo- 3H-phtha 1 a/, i n-1 -y 1 ess igsäu.reethy les ter-Hydroch lor id (0,35 g) und 2-Λπιηο-5-trif1uormethy1 -thiophenol-Hydrochlorid (0,23 g) in Toluol (20 ml) wurde 10 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Kühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Ethanol zur Kristallisation gebracht, wobei man das Produkt erhielt (Sri;.·
3 7 -
3 -Thiocyanatomethy 1-4-oxo-J-H-phthalazin-I-y!essigsäure ethyl ester
Nach der Methode des Verfahrens D aus Beispiel 7, aber unter Verwendung von Ka 1 iumthiocyanat anstelle von Ka 1 iumcyan i :i, wird die Ti te 1verbindung hergestellt.
Claims (4)
- 28UOOPATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Forme 11 3 4worin R Wasserstoff oder C1- bis C -Alkyl ist, R und Ridentisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trιfluormethy1, C -C -Alkyl, C,-C ,-Alkoxy# C,-C -Alkylthίο, C1-C -Alky1su1fmy1, C.-C -Alky1sulfony 1 oder Nitro bedeuten oder R und R zusammengenommenC -C -Alkandioxy bedeuten, R und R identisch oder 1 4281 6 OOunterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C,-C,-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, C1-C,-AlkyIthio,14 IH 14C,-C,-Alkylsulfiny1, C -C -Alkylsulfony!, Nitro oder Benzo5 b
bedeuten oder R und R zusammengenommen C -C,-Alkandioxy bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist und U S, CH oder eine kovalente Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel.W-QVI13 4
worin R , R , R und Z wie oben definiert sind, W' S, CH2 oder eine kovalente Bindung bedeutet und Q -CN oderH2 2-C-OR ist, worin R C.-C, -Alkyl bedeutet, oder ein Säure-Addi t lonssa 1 ζ davor, mit einer Verbindung mit der FormelVIIworin R und R wie oben definiert sind, oder mit einen· Säure-Additionssalz davon umsetzt,unter der Bedingung, daß, wenn keine der beiden Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII in Form ihres Säure-Addi t. ionssd 1 zes vorliegt, wenn sie der anderen der beiden Verbindungen zugesetzt wird, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird,
und daß mar. gegebenenf a L Is eine Verbindung nut der2 8 /Formel VIII, worin R nicht Wasserstoff bedeutet, :. u der entsprechenden Verbindung mit der Formel VIIT, worin R Wasserstoff ist, hydrolysiert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung mit der FormelIV13 4
worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel__c—w-CNworin X Chlor, Brom, -OSO2-(C,- bis C -Alkyl) oder OSO -Aryl bedeutet, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist und wobei die Subst i tuentep. an den substituierten Phenyl- und den substituierten Naphthyl-Gruppen C,- bis C -Alkyl, Halogen oder Nitro sind, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt ist. - 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel VI, worin W' eine kovalente Bindung bedeutet und Z Wasserstoff ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formet-A-11 Jworin Y Chlor oder Brom ist und R , R und R wie für Formel V in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alka1imeta1lcyanid oder einem Erdalkalimetallcyanid hergestellt ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel VI mit einem vorgebildeten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII bei einer Temperatur zwischen etwa 1100C und etwa 1800C zusammengeschmolzen wird.
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