DD234417A5 - Verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituerten 2-oxindoeln als analytische und entzuendungshemmende mittel - Google Patents

Abstract

Bestimmte 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen mit einem Acylsubstituenten in der 3-Stellung und auch am Carboxamid-Stickstoffatom sind Inhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) und sind brauchbar als analgetische Mittel und entzuendungshemmende Mittel in Saeugern. Diese 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen sind von besonderem Wert fuer akute Verabreichung zur Verbesserung von Schmerzen bei menschlichen Patienten, die sich von Chirurgie oder Trauma erholen, und auch fuer chronische Verabreichung an Personen zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Bestimmte, am C-3 unsubstituierte 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen, aber mit einem Acyl-Substitutenten am Carboxamid-Stickstoffatom, sind brauchbar als Zwischenstufen zu den vorerwaehnten analgetischen und entzuendungshemmenden Mitteln.

Description

worin R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ist

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

— - ""o "~" ..

— (IV)

mit praktisch einem Moläquivalent eines Acylisocyanats der Formel R²-C(=O)-N=C=O in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C umgesetzt wird.

4. Verfahrennach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter aliphatischem Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

ι! I

(II)

O=C-NH-C-R² I!

• ο -- - - -

mit einem Moläquivalent oder einem leichten Überschuß eines aktivierten Derivats einer Carbonsäure der Formel R¹-C(=O)—OH in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 4 Moläquivalenten eines basischen Mittels bei einer Temperatur im Bereich von —10 bis 25°C umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das aktivierte Derivat ein Säurechlorid ist und die Reaktion in einem polaren, aprodschen Lösungsmittel durchgeführt wird.

7. Verfahrennach irgend einem der Punkte 2 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß Y Wasserstoff und X Wasserstoff oder 5-Chlor ist.

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ 2-Furyl, 2-Thienyl oder (2-Thienyl!methyl ist.

9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß X und Y beide Wasserstoff sind, R¹ 2-Furyl und R² Phenyl ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Anmeldung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, die als neue medizinische Mittel von Wert sind. Mehr im einzelnen sind die neuen chemischen Verbindungen Derivate von 2-Oxindol-1-carboxamid, und sie sind weiter in der 3-Stellung und am Carboxamid-Stickstoff durch eine Acylgruppe substituiert. Diese neuen chemischen Verbindungen sind Inhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen analgetische Aktivität in Säugern, insbesondere beim Menschen, und sie sind daher brauchbar für akute Verabreichung zur Verbesserung oder Beseitigung von Schmerzen, wie den von Patienten, die sich von einer Operation oder einem Trauma erholen, erfahrenen Schmerzen.

Neben ihrer Brauchbarkeit zur akuten Verabreichung zur Bekämpfung von Schmerzen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar zur chronischen Verabreichung an Säuger, insbesondere den Menschen, zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie der mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis verbundenen Entzündung und Schmerzen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Analgetische und entzündungshemmende Verbindungen sind bekannt. Es wurden insbesondere folgende Veröffentlichungen berücksichtigt:

US-PS 3634453

Wenkert et al.,Journal of the American Chemical Society, 80,4899 (1958);

Bunnett et al., Organic Syntheses, Vol.40,1 (1960);

Capuano et al., Chemische Berichte, 105,2539 (1972);

El-Enany et al., Bulletin of the Faculty of Pharmacy (Cairo University), 14,29 (1975); Buchel et al., Z. Anal. Chemie, 190,243 (1962).

Ziel der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind besonders wirkungsvolle analgetische und entzündungshemmende Wirkstoffe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Oxindol-Verbindung zur Verfügung zu stellen. Diese Erfindung liefert neue 2-Oxindol-Verbindungen der Formel

² .0

(I)

¹ O=G-HH-C-R²

11

und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamid und N,N-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle, und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl, oder X und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind, oder X und Y, wenn zusammen genommen und wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

und

Z⁵

worin W Sauerstoff oder Schwefel ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (substituiertes PhenyDalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (substituiertes Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Naphthyl und -(CH₂J_n-Q-R⁰, worin derSubstituentam substituierten Phenyl, dem (substituierten PhenyOalkyl und dem (substituierten Phenoxy)alkyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffen und Trifluormethyl, η Null, 1 oder 2 ist, Q ein zweiwertiger Rest ist, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fu ran, Thiophen, Pyrrol, ThiazoIJsothiazo^Oxazol.lsoxazolJ^^Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b]furan und Renzo[b]thiophen, und R°Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis3 Kohlenstoffen ist, und R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 .._ Kohlenstoffen, Phenoxymethyl, Furyl.Thienyl, Pyridyl und

λ Ο/ 4

\ / ¹R worin R³ und R⁴ jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend

~^Wa~sserstoff~Fiüo~r, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl. Die Verbindungen der Formel I sind als analgetische Mittel und als Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen aktiv, "wiedieÄrthritiden. Daher bietet diese Erfindung auch ein Verfahren zum Hervorrufen einer analgetischen Reaktion in einem Sauger, insbesondere dem Menschen; ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung in einem Sauger, insbesondere dem Menschen; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweisen.

Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worm X und Y jeweils Wasserstoff sind und R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl und (2-Thienyl)-methyl. Unter dieser ersten bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, worin R Phenyl ist. Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin X 5-Chlor ist, Y Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 2-Thienyl und (2-Thienyl)-methyl. Unter dieser zweiten bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, worin R² Cyclohexyl ist. ,

Besonders bevorzugte Einzelverbindungen gemäß der Erfindung sind N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I:X ist Wasserstoff; Yist Wasserstoff; R¹ ist 2-Furyl; R²ist Phenyl) und N-Cyclohexylcarbonyl-5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1 carboxamid (I :X ist 5-Chlor; Y ist Wasserstoff; R¹ ist 2-Thienyl; R² ist Cyclohexyl). Weiter liefert diese Erfindung neue Verbindungen der Formel

Ό

¹ ' 2

O=C-NH-C-R*

worin X, Y und R² wie zuvor definiert sind. Die Verbindungen der Formel Il sind als Zwischenstufen für die Verbindungen der

Formel I brauchbar.

Auch brauchbar als Zwischenstufen zu den Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel

(IV)

und deren Basensalze, worin X, Y und R¹ wie zuvor definiert sind. Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel IV besteht aus solchen Verbindungen, in denen X Wasserstoff, 5-Fluor oder 5-Chlor ist; Y Wasserstoff, 6-Fluor oder 6-Chlor ist; und R¹ Benzyl, Fury!, Thienyl oder Thienylmethyl ist; vorausgesetzt, daß, wenn X und Y beide Wasserstoff sind, R¹ nicht Benzyl ist. Die Verbindungen der Formel IV in der letzteren bevorzugten Untergruppe sind neu und bilden als solche Teil dieser Erfindung.

Die analgetischen und entzündungshemmenden Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin X, Y, R¹ und R² wie zuvor definiert sind. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate von 2-Oxyindol, dem bicyclischen Amid der Formel

Im einzelnen haben die analgetischen und entzündungshemmenden Mittel gemäß der Erfindung einen n-Acylcarboxamido-: Substituenten,-C(=O)-NH-C(=O)-R², in 1-Stellung und einen Acylsubstituenten,-CI=O)-R¹, in 3-Stellung des 2-Oxindols, und der Benzoring kann weiter durch X- und Y-Gruppen substituiert sein. X und Y können bestimmte einwertige Substituenten, wie zuvor definiert, sein, oder X und Y, wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen am Benzoring, können eine Methylendioxygruppe, -OCH₂O-, oder eine Ethylendioxygruppe, -OCH₂CH₂O-, sein. Weiter können X und Y, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzorings des 2-Oxindols hängen, eine zweiwertige Einheit, Z, bilden, so daß, wenn Z mit den Kohlenstoffatomen, an denen es hängt, zusammen genommen wird, einen kondensierten carboxyclischen oder herocyclischen Ring bildet. Bestimmte zweiwertige Gruppen für Z (d. h. Z^Z⁶) sind früher aufgeführt worden. So stellen, wenn Z Z¹ ist, X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Cyclopentenring dar, und wenn Z Z⁵ ist, X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Furan oder Thiophenring dar. Ferner versteht sich, daß, wenn Z Z⁴ oder Z⁵ ist, die Gruppe Z in einer von zwei möglichen Wegen daran hängen kann. So umfaßt z. B., wenn X und Y am C-5 und C-6 sind und sie Z⁵ sind, die Formel I beide folgenden Formeln

Außerdem sind, wie der Fachmann erkennen wird, die erfindungsgemäßen analgetischen und entzündungshemmenden Verbindungen der Formel I, worin X, Y, R¹ und R² wie zuvor definiert sind, zur Enolisierung befähigt, und sie können daher in einer oder mehreren tautomeren (enolischen) Formen existieren. Alle solchen tautomeren (enolischen) Formen der Verbindungen der Formel I werden als im Rahmen dieser Erfindung liegend angesehen

Die Verbindungen der Formel I werden aus der geeigneten 2-Oxindol-Verbindung der Formel

(III)

worin X und Y wie zuvor definiert sind, hergestellt. Dies geschieht durch Anhängen des Substituenten -Cf=O)-NH-Cf=O)-R² an die 1-Stellung und des Substituenten -Cf=O)-R¹ an die 3-Stellung. Diese Substituenten können in jeder Reihenfolge angehängt werden, und dies führt zu zwei Varianten bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie im Schema gezeigt. ._. —

Schema

(IV)

(III)

So ist an der ersten Variante die Folge Verbindung IN -h> Verbindung IV -»Verbindung I beteiligt, während an der zweiten Variante die Folge Verbindung III—> Verbindung II—* Verbindung I beteiligt ist.

Die-C(=O)—NH-C(=O)-R²-Gruppe wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III oder einer Verbindung der Formel IV mit einem Acylisocyanat der Formel R²-C(=O)-N=C=O angehängt. Am üblichsten erfolgt die Umsetzung durch Zusammenbringen praktisch äquimolarer Mengen der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°Cund vorzugsweise von 100 bis 130°C. In diesem Zusammenhang ist ein inertes Lösungsmittel ein solches, das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und das mit keiner der Reaktionskomponenten oder dem Produkt in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Octan, Nonan, Decan und Decalin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylole und Tetralin, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan, Ether, wie-Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und Di(2-methoxyethyl)ether, und polare, aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, ein. Die Reaktionszeit variiert entsprechend der Reaktionstemperatur, aber bei einer Temperatur von 100 bis 130⁰C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 5 bis 10h, angewandt.

Wenn ein relativ nicht-polares Reaktionslösungsmittel für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem Acylisocyanat der Formel R²-C(=O)-N=C=O eingesetzt wird, ist das Produkt (I oder II) gewöhnlich aus der Lösung am Ende der Reaktion heraus, wenn das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt ist. Unter diesen Umständen wird das Produkt gewöhnlich durch Filtrieren gewonnen. Wenn jedoch relativ polare Lösungsmittel verwendet werden und das Produkt am Ende der Umsetzung nicht aus der Lösung heraus ist, kann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmitteis oder im Falle *

wassermischbarer Lösungsmittel durch Verdünnen des Reaktionsmediums mit Wasser gewonnen werden. Dies läßt das Produkt ausfallen, und es kann wieder durch Filtrieren gewonnen werden. Das Reaktionsprodukt (I oder II) kann nach Standardmethoden, z. B. durch Umkristallisieren, gereinigt werden.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Acylisocyanat der Formel R²-C(=O)-N=C=O kann durch die Zugabe einer Base, wie eines tertiären Amins, z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributhylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, beschleunigt werden. Etwa 1 bis etwa 4 Äquivalente des basischen Mittels werden gewöhnlich zugegeben, und dies erlaubt die Anwendung einer Reaktionstemperatur von 20 bis 50⁰C. Am Ende der Umsetzung muß das Reaktionsmedium neutralisiert (oder angesäuert) werden, und dann wird das Produkt isoliert, wie früher beschrieben. — .

Die-Ci=O)-R -Seitenkette kann an eine Verbindung der Formel Il durch Reaktion mit einem aktivierten Derivat einer " Carbonsäure der Formel R¹-C(=O)OH angehängt werden. Die Reaktion erfolgt durch Behandeln der Verbindung der Formel Il in einem inerten Lösungsmittel mit einem Moläquivalent oder einem leichten Überschuß eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel R¹^-Cf=O)OH in Gegenwart von 1 bis 4 Äquivalenten eines basischen Mittels. Ein inertes Lösungsmittel ist ein solches, das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und mit keiner der Reaktionskomponenten oder dem Produkt in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. In der Praxis jedoch wird gewöhnlieh ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, verwendet. Herkömmliche Methoden zur Aktivierung der Säure der Formel R¹-C(=O)OH werden angewandt. Beispielsweise können Säurehalogenide, z. B. Säurechloride, symmetrische Säureanhydride, R¹-C(=O)-O-C(=O)-R¹, gemischte Säureanhydride mit einer gehinderten niedermolekularen Carbonsäure, R¹-C(=O)-O-C(=O)-R⁵, worin R⁵ eine voluminöse Niederalkylgruppe, wie t-Butyl, ist, und gemischte Carbonsäure-Kohlensäureanhydride, R¹-C(=O)-O-C(=O)-Or^s, worin R^e eine Niederalkylgruppe ist, verwendet werden. Außerdem können N-Hydroxyimidester (wie N-Hydroxysuccinimid-und N-Hydroxyphthalimid-Ester), 4-Nitrophenylester, Thiolester (wie Thiolphenylester) und 2,4, 5-Trichlorphenylester und dergleichen verwendet werden. Eine große Vielfalt basischer Mittel kann bei der Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel Il und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R¹-C(=O)OH verwendet werden. Bevorzugte basische Mittel jedoch sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel Il und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R¹-C(=O)-OH wird gewöhnlich im Temperaturbereich von -10 bis 25°C durchgeführt. Reaktionszeiten von 30min bis zu einigen wenigen Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsmedium gewöhnlich mit Wasser verdünnt und angesäuert, und dann kann das Produkt durch Filtrieren gewonnen werden. Es kann nach Standardmethoden, wie durch Umkristallisieren, gereinigt werden.

Die -C(=O)-R¹-Seitenkette kann an eine Verbindung der Formel ill durch Reaktion mit einem Derivat der geeigneten Säure der Formel R^Cf=O)-OH in einem Niederalkanol-Lösungsmittel (z. B. Ethanol) in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes des Niederalkanol-Lösungsmittels (z.B. Natriumethylat) nach Standardarbeitsweisen angehängt werden. Typische Derivate der Säure der Formel R¹-C(=O)OH, die verwendet werden können, schließen Säurechloride, Säureanhydride der Formel R¹-C(=O)-0-Cf=O)-R¹, R¹-C(=O)-0-C(=O)-R⁵ und R¹-C(=O)-O-C(=O)-OR⁶, und einfache Alkylester der Formel R¹-C(=O)-OR⁶, worin R⁵ und R⁶ wie zuvor definiert sind, ein. Gewöhnlich wird ein geringer Überschuß des Derivats der Säure der Formel R¹-C(=O)-OH verwendet, und das Alkoholatsalz ist gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Mol-Äquivaienten, bezogen auf das Derivat der Säure der Formel R¹-C(=O)OH, zugegen. Die Reaktion zwischen dem Derivat der Säure der Formel R¹-C(=O)OH und der Verbindung der Formel III wird gewöhnlich bei 0 bis 25⁰C gestartet, aber es ist dann üblich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 130°Cund vorzugsweise auf etwa 80°C, zu erwärmen, um die Umsetzung zu beenden. Unter diesen Umständen werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 2 h, bis zu einigen wenigen Tagen, z. B. 2 Tagen, angewandt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit einem Überschuß Wasser verdünnt und angesäuert. Das Produkt der Formel IV kann dann durch Filtrieren oder nach der Standardarbeitsweise der Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.

Die Acylisocyanate der Formel R²-C(=O)-N=C=O, die bekannt sind, können nach den veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt werden. Solche, die Analoga bekannter Verbindungen sind, können nach analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Im allgemeinen reagiert das entsprechende Amid der Formel R²-C(=O)-NH₂ mit Oxalylchlorid oder das Säurechlorid der Formel R²-C(=O)-CI reagiert mit Silbercyanat. Siehe: Spezialeetal., Journal of Organic Chemistry, 28,1805(1963) und 30,4306(1965); Ramirez et al.. Journal of Organic Chemistry, 34,376(1969) und Naito et al., Journal of Antibiotics (Japan), 18,145(1965). Die 2-Oxindol-Verbindungen der Formel III werden nach bekannten Methoden oder nach bekannten Methoden analogen Methoden hergestellt. Siehe: „Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", zweite Aufgabe, S.Coffey, Bd. IV, Teil A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, S.448-450; Gassman et el., Journal of Organic Chemistry, 42,1340 (1977), Wright et al.. Journal of American Chemical Society, 78,221 (1956);

- /- /ow ο/

Beckettet al., Tetrahedron, 24,6093 (1969); US-PS 3882236,4006616 und 4160032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77,3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38,3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963) und die darin genannten Zitate.

Die Verbindungen der Formel I sind sauer und bilden basische Salze. Alle solchen Basensalze liegen im Rahmen dieser Erfindung und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können sie einfach durch Zusammenbringen der sauren und basischen Einheiten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis, in entweder wäßrigem, nicht-wäßrigem oder teilweise wäßrigem Medium, je nach Eignung, hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Abdampfen des Lösungsmittels, je nach Eignung, oder im Falle wäßriger Lösungen durch Lyophilisieren gewonnen. Typische Salze der Verbindungen der Formel I, die hergestellt werden können, sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze. Besonders wertvoll sind die Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolaminsalze.

Bei der Salzbildung in geeigneter Weise verwendete basische Mittel gehören sowohl zu den organischen als auch anorganischen Typen und umfassen organische Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydride und Erdalkalimetallalkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin, sekundäre Amine, wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine, wie Trieethylamin, Triethanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkoholate, wie Natriumethylat und Kaliummethylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, und Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Die Verbindungen der Formel I besitzen analgetische Aktivität. Diese Aktivität ist in Mäusen demonstriert worden, indem eine Blockade der durch Verarbreichung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ) induzierten Unterleibsstreckung gezeigt wurde. Die angewandte Methode wurde auf die von Siegmund et al., Proc.Soc.Exp. Biol.Med., 95; 729-731,1957, gegründet, wie für hohen Durchsatz angepaßt (siehe ferner Milne und Twomey, Agents and Actions, 10,31-37), (1980). Die bei diesen Versuchen verwendeten Mäuse waren Carworth-Männchen, Albino CF-1-Stamm, 18-2Og wiegend. Alle Mäuse wurden vorder Wirkstoffverabreichung und dem Test über Nacht nüchtern gehalten.

Die Verbindungen der Formel 1 wurden in einem aus Ethanol (5%), Emulphor 620 (ein Gemisch aus Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5%) und Salzlösung (90%) bestehenden Träger gelöst oder suspendiert. Dieser Träger diente auch als Kontrolle. Dosen waren auf logarithmischer Skala (d.h....0,32,1,0, 3,2,10,32...mg/kg) und wurden aus den Gewichten des Salzes, wenn anwendbar, und nicht der Säure berechnet. Der Verabreichungsweg war oral, mit Konzentrationen, variiert, um ein konstantes Dosierungsvolumen von 10 ml/Körpergewicht zu ermöglichen. Die vorerwähnte Methode von Milne und Twomey wurde angewandt, um die Wirksamkeit und Stärke zu bestimmen. Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten 1 h später PBQ, 2mg/kg, intraperitoneal. Einzelne Mäuse wurden dann sofort in eine warme Lucite (transparente Kunststoff-)kammer gebracht, und 5 min nach PBQ-Verabreichung beginnend wurde die Zahl der Unterleibszusammenziehungen während der sich anschließenden 5min aufgezeichnet.

Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wurde auf der Basis der Unterdrückung der Unterleibszusammenziehung relativ zu Zählungen gleichzeitiger Kontrolltiere am gleichen Tage berechnet. Wenigstens 4 solcher Bestimmungen (N > 5) lieferten dosisbezogene Daten für die Bildung einer MPE₈₀, die beste Ermittlung der Dosis, die Unterleibszusammenziehung auf 50% der Kontrollwerte reduziert.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch entzündungshemmende Aktivität. Diese Aktivität ist an Ratten nach einer Methode auf der Grundlage des Standard-Carragenin-induzierten Rattenpfotenödemtests demonstriert worden (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bio!. Med., 111, 544,1963).

Unanästhesierte adulte männliche Albinoratten von 150 g bis 190 g Körpergewicht wurden numeriert, gewogen und eine Farbmarkierung wurde am rechten seitlichen Knöchel angebracht. Jede Pfote wurde genau bis zur Farbmarkierung in Quecksilber eingetaucht. Das Quecksilber war in einem Glaszylinder enthalten, verbunden mit einem Statham-Drucktransducer. Das Ausgangssignai vom Transducer wurde durch eine Kontrolleinheit in einen Mikrospannungsmesser geleitet. Das Volumen des von der eingetauchten Pfote verdrängten Quecksilbers wurde abgelesen. Wirkstoffe wurden durch Zwangsernährung gegeben. Eine Stunde nach Wirkstoffverabreichung wurde Ödem durch Injektion von 0,05ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in das plantare Gewebe der markierten Pfoten induziert. Unmittelbar darauf wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Die Zunahme des Pfotenvolumens 3 h nach der Injektion von Carrageenin stellt die individuelle Entzündungsreaktion dar.

Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I macht sie brauchbar für akute Verabreichung an Sauger zur Steuerung von Schmerz, z. B. postoperativem Schmerz und traumatischem Schmerz. Außerdem sind die Verbindungen der Formel I brauchbar für chronische Verabreichung an Säuger zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie der Entzündung rheumatoider Arthritis und des mit Osteoarthritis 'j..d anderen Muskelskelettstörungen verbundenen Schmerzes. Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon entweder als analgetisches Mittel oder als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden soll, kann sie einem Sauger entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung umfaßt intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.

In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfaßt, ist das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise von 1:2 bis 2:1. In jedem gegebenen Fall jedoch wird das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit der aktiven Komponente, der in Betracht gezogenen Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg, abhängen. Für orale Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke, und Gleitmittel, wie

Magnesiumstearat, werden gewöhnlich zugesetzt. Für orale Verabreichung in Kapseiform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können gewisse Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösung sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert sein, um das Präparat isotonisch zu machen.

Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz hiervon in einem Menschen verwendet wird, wird die tägliche Dosierung normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt. Weiter wird die Dosierung mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der Stärke der speziell verabreichten Verbindung variieren. Doch ist für akute Verabreichung zur Schmerzlinderung eine wirksame anaigetische Reaktion hervorrufende Dosis in den meisten Fällen 0,1 bis 1,0g nach Bedarf (z.B. alle vier bis sechs Stunden). Für chronische Verabreichung zur Linderung (Behandlung) von Entzündung und Schmerz ist in den meisten Fällen eine wirksame Dosis 0,5 bis 3,0 g pro Tag und vorzugsweise 0,5 bis 1,5 g pro Tag, in Einzel- oder unterteilten Dosen. Andererseits kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte in manchen Fällen einzusetzen

Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen lediglich dem Zwecke der weiteren Veranschaulichung.

Beispiel 1 N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1 -carboxamid

Ein Gemisch aus 909mg (4,OmMoI) 3-(2-Furoyl)-2-oxindol und 706mg (4,8mMol) Benzoylisocyanat in 25ml Toluol wurde auf Rückfluß erwärmt und dann 7 h bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch konnte bei Raumtemperatur über Nacht stehen, und dann wurde der Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtrieren entfernt; was 1,3g Rohprodukt ergab. Das Rohprodukt wurde aus ca. 30 ml Essigsäure umkristallisiert, was 920 mg der Titelverbindung, Schmp. 184°C(Zers.) ergab.

Analyse für C₂IH₁₄O₅N₂, %:

ber.: C 67,37 H 3,77 N 7,49

gef.: C 66,90 H 4,02 N 7,38

Beispiel 2 N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid

Zu 30ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Rühren 2,8g (1OmMoI) N-Benzoyl-2-oxindol-i-carboxamid, gefolgt von 2,9g (24mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurde unter Rühren über 10 min eine Lösung von 1,6g(12mMol)2-Furoylchloridin 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugetropft. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch gegossen, hergestellt aus 250 ml Wasser und 8,5 ml 3 η Salzsäure. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren entfernt. Der Feststoff wurde aus ca. 75ml Essigsäure umkristailisiert, um 2,94g der Titelverbindung als gelbbraune Kristalle, Schmp. 190°C, zu ergeben. Das UV-Spektrum der Titel verbindung zeigte Absorptionen wie folgt: Lösungsmittel Wellenlänge (nm) Epsilon

CH₃OH ' 245 6,920

375 2,530

CH₃OH +1 Tropfen 249 7,200

0,InNaOH 372 2,710

CH₃OH +1 Tropfen 241 9,070

0,1 η HCI .

Beispiel 3 N-Benzoyl-S-acetyl^-oxindoi-i-carboxamid

Zu einem gerührten Brei aus841 mg (3,OmMoI) N-Benzoyl-2-oxindol-1-carboxamid in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 806mg (6,6mMol) 4-(N,N-Dimethyiamino)pyridin gegeben. Es wurde einige wenige Minuten weiter gerührt, und dann wurde der Brei in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 337mg (3_r3mMol) Essigsäureanhydrid in 2ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugetropft. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 65 bis 70 ml Eiswasser und 2,2ml 3n Salzsäure gegossen. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtrieren entfernt. Er wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 385mg der Titelverbindung als gelbbraune Kristalle, Schmp. 198°C, zu ergeben. Analyse für C₁₈H₁₄O₄N₂, %: ber.: C 67,07 H 4,38 N 8,69

gef.: C66,78 H 4,65 N 8,62

Beispiel 4 N-Benzoyi-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid

Zu einer gerührten Lösung von 486mg (2,OmMoI) 3-(2-Thenoyl)-2-oxindol und 445mg (4,4mMol) Triethylamin in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden 324 mg (2,2 mMol) Benzoylisocyanat gegeben. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, und dann wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 50ml Wasser und 1,7ml 3n Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren entfernt, der Feststoff wurde aus ca. 30 ml 2:1 Ethanoi/Wasser umkristallisiert, um 190mg der Titelverbindung als flauschige, gelbe Kristalle, Schmp.

165-166°C (Zers.) zu ergeben.

Analyse für C₂₁H₁₄O₄N₂S, %:

ber.: C64,60 H3,61 N7,18

gef.: C 64,53 H 3,75 N 7,10

Beispiel 5

Reaktion des geeigneten N-substituierten 2-Oxindol-1-carboxamids mit dem erforderlichen Säurechlorid der Formel R^CO-CI im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 lieferte die folgenden Verbindungen:

X	* il Γ	R1	R2	Schmp.	Analyse	H	N	ι	gefunden	H	N
	O Ii ι C-R-1" so	2-Thienyl	Phenyl	("C)1	berechnet	3.61	7.18		C	3.75	7.10
	O=C-NH-C-R2 0	(2-ThienyO-		165-166	C			64.53
		m ethyl	Phenyl		64.60	3.99	6.93		3.93	6.96
		2-Furyl	Phenyl	188-190		3.20	6.85	65.39	3.21	6.71
X	2-Thienyl	Phenyl	206-208	65.33	3.08	6.59	61.54	3.32	6.59
H	(2-Thienyl)-		190-192	61.70			59.12
H	m ethyl	Phenyl		59.37	3.44	6.38		3.62	6.37
	2-Furyl	Cyclohexyl	213-214		5.30	7.37	60.35	5.24	7.22
5-Ci	2-Thienyl	Cyclohexyl	178.5	60.21	5.09	7.07	66.09	5.27	7.11
5-CI	(2-Thienyl)-		143.5-144.5	66.30			63.45
5-CI	methyl	Cyclohexyl		63.62	5.40	6.83		5.49	6.74
	2-Furyl	Cyclohexyl	175.5-176.5		4.62	6.75	64.60	4.88	6.77
H	2-Thienyl	Cyclohexyl	185-186	64.37	4.44	6.50	60.59	4.60	6.52
H	(2-Thienyl)-		167	60.80			58.41
H	methyl	Cyclohexyl		58.54	4.76	6.30		5.03	6.23
	2-Furyl	t-Butyl	181-183		5.12	7.91	58.97	5.11	7.97
5-CI	2-Thienyl	t-Butyl	201.5	59.39	4.90	7.56	64.24	4.95	7.60
5-CI	(2-ThienyO-		177.5	64.40			61.72
5-CI	methyl	t-Butyl		61.60	5.24	7.29		5.29	7.48
	2-Furyl	t-Butyl	1922		4.41	7.21	62.59	4.45	7.05
H	2-Thienyl	t-Butyl	191	62.48	4.23	6.92	58.56	4.19	7.05
H	(2-Thienyl)-		200.5	58.69			56.55
H	methyl	t-Butyl		56.36	4.57	6.69		4.58	6.55
	2-Furyl	lsopropyl	155		4.74	8.23	57.28	4.73	8.23
5-CI	2-Thienyl	lsopropyl	191.5	57.34	4.53	7.86	63.30	4.75	7.98
5-CI	(2-Thienyl)-		153.5-154.5	63.52			60.91
5-CI	methyl	. lsopropyl		60.66	4.90	7.56		5.01	7.56
	2-Furyl	lsopropyl	156-1573		4.03	7.47	61.59	4.08	7.37
H	2-Thienyl	lsopropyl	176-177	61.60	3.87	7.17	57.68	3.89	7.14
H	(2-Thienyl)-		165-1662·3	57.69			55.19
H	m ethyl	lsopropyl		55.32	4.23	6.92		4.41	6.97
			168-1693			1 Alle Verbindungen wurden aus Essigsäure umkristallisiert und schmolzen unter Zersetzung,	56.17	sofern nicht anders angegeben.
5-CI				56.37
5-CI
5-CI

2 Umkristallisiert aus Acetonitril.

3 Schmolz ohne Zersetzung.

Beispiel 6

N-Benzoyl-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid wurde auch durch Reaktion von 3-(2-Thenoyl)-2-oxindol mit Benzoylisocyanat unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 hergestellt.

N-Benzoyl-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol-1-carboxamid wurde durch Reaktion von 3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol mit Benzoylisocyanat unter Anwendung der Methode von Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 7

Nach der Methode von Beispiel 1 (Methode A), Beispiel 2 oder3 (Methode B) oder Beispiel 4 (Methode C) wurden diefolgenden Verbindungen hergestellt:

O=C-NH-C-R' O

X	R1	R2	Herst.-verfahren	Schmp.CCr
H	Methyl	Phenyl	A, B	198-20Od
H	lsopropyl	Phenyl	B	165d
H	Cyclohexyl	Phenyl	B	181d
5-CI	Methyl	Phenyl	B	215-217d
5-CI	lsopropyl	Phenyl	B	185.5-187.5d
5-CI	Cyclohexyl	Phenyl	B	192-194d
H	Phenoxymethyl	Phenyl	A	202d
H	3-Furyl	Phenyl	C	187d
5-CI	Cyclopropyl	Phenyl	B	213-215d
H	Cyclopropyl	Phenyl	B	173d
H	lsopropyl	Phenyl	B	165d
H	1-Phenylethyl	Phenyl	B	173d
5-CI	Benzyl	Phenyl	B	239-24Od
5-CH3	2-Furyl	Phenyl	B	204-205d
H	(3-Thienyl)-methyl	Phenyl	B	195-197d
6-CI	2-Thienyl	Phenyl	B	192-193d
6-F	2-Furyl	Phenyl	B	189-190
6-F	2-Thienyl	Phenyl	B	190-194
5-CI	5-Ethyl-2-furyl	Phenyl	B	202-203.5d
H	5-Ethyl-2-furyl	Phenyl	B	174-175
5-F	2-Furyl	Phenyl	B	172d
5-F	(2-Thienyl !-methyl	Phenyl	B	189d
6-CI	2-Furyl	Phenyl	B	199-200
5-F	(2-Thienyl)-methyl	Phenyl	B	167d
6-CI	(2-Thienyl)-methyl	Phenyl	B	199-20Od
H	2-Thienyl	4-Fluorphenyl	C	163.5-164.5d
H	2-Furyl	4—Fluorphenyl	C	164.5d
H	Methyl	4-Fluorphenyl	A	205-207d
H	Benzyl	4-Fluorphenyl	A	207-209d
H	Cyclopropyl	4-Fluorphenyl	B	167.5d
H	(2-Thienyl)-m ethyl	4-Fluorphenyl	A	216-217d
5-CH3	2-Thienyl	4-Fluorphenyl	B	178-179d
5-CI	2-Furyl	4-Fluorphenyl	B	197-199d
5-CH3	2-Furyl	4-Fluorphenyl	B	179-181d
5-CI	2-Thienyl	4-Fluorphenyl	B	191.5-192.5d
H	(2-Thienyl !-methyl	4-Methoxyphenyl	A	197-198d:
H	2-Thienyl	4-Methoxyphenyl	B	173d
H	2-Furyl	4-Methoxyphenyl	B	146d
H	Cyclopropyl	4-Methoxyphenyl	B	193d
H	lsopropyl	4-Methoxyphenyl	B	125d
H	2-Furyl	4-Chlorphenyl	B	180-181d
H	2-Thienyl	4-Chlorphenyl	B	170-171d
H	lsopropyl	4-Chlorphenyl	B	164-165d
H	Propyl	4-Chlorphenyl	B	184-185d
H	2-Thienyl	2-Methylphenyl	B	173.5d
H	2-Furyl	2-Methylphenyl	B	167-168d
H	(2-Thienyl)-m ethyl	2-Methylphenyl	B	179.5d
H	Cyclopropyl	Cyclohexyl	B	153-154d
H	Methyl	Cyclohexyl	B	167-168d
H	1-Phenylethyl	Cyclohexyl	B	191d
H	5-Methyl-2-furyl	Cyclohexyl	B	163-165d
5-CI	5-Methyl-2-furyl	Cyclohexyl	B	197.5d
5-CI	Methyl	Cyclohexyl	B	214.5d
5-CI	Propyl	Cyclohexyl	B	162-163d
5-CI	lsopropyl	Cyclohexyl	B	205-206d
5-CH3	2-Furyl	Cyclohexyl	B	170-171
5-CH3	2-Thienyl	Cyclohexyl	B	15l-154.5d
H	5-Ethyl-2-furyl	Cyclohexyl	B	146-147
5-CH3	5-Ethyl-2-furyl	Cyclohexyl	B	190-191
5-CH3	(2-Thienyl !-methyl	Cyclohexyl	B	158-159
5-CI	5-Ethyl-2-furyl	Cyclohexyl	B	210-211d
6-CI	2-Furyl	Cyclohexyl	B	183-184
5-F	2-Furyl	Cyclohexyl	B	186.5-187.5d
5-F	2-Thienyl	Cyclohexyl	B	145.5-146.5d
5r-F	(2-Thieyl)-methyl	Cyclohexyl	B	164-165
6-CI	2-Thienyl	Cyclohexyl	B	172-173
6-CI	(2-Thienyl)-methyl	Cyclohexyl	. B	173-175d
4-CI	2-Thienyl	Cyclohexyl	B	189-190

X	R1	R^	Herst.-verfahren	Schmp. (Xr
4-CI	(2-Thienyl)-m ethyl	Cyclohexyl	B	172-173 "
4-CI	Methyl	Cyclohexyl	B	131-132
5-CF3	2-Furyl	Cyclohexyl	B	194-195d
5-CF3	2-Thienyl	Cyclohexyl	B	171-172d
6-F	2-Furyl	Cyclohexyl	B	164-166
6-F	2-Thienyl	Cyclohexyl	B
5-CH3	2-Thienyl	t-Butyl -	B	189.5d
5-CH3	Methyl	t-Butyl	B	194d
5-CI	Methyl	t-Butyl	B	211.5d
5-CH3	5-Ethyl-2-furyl	t-Butyl	B	214-215
5-CI	5-Ethyl-2-furyl	t-Butyl	B	224-225
5-F	2-Furyl	t-Butyl	B	212.5d
5-F	2-Thienyl	t-Butyl	B	183.5d
5-F	(2-Thienyl)-methyl	t-Butyl	B	161d
6-CI	2-Thienyl	t-Butyl	B	191-192
5-CH3	2-Thienyl	Isopropyl	B	146-147d
5-CH3	2-Furyl	Isopropyl	B	166-167d
5-CH3	Phenoxymethyl	Isopropyl	B	184-186
5-CI	Phenoxymethyl	Isopropyl	B	186-188d
5-CI	Benzyl	Isopropyl	B	184-185
5-CI	Cyclohexyl	Isopropyl	B	206-208d
5-CH3	5-Methyl-2-furyl	Isopropyl	B	194d
5-CH3	Methyl	Isopropyl	B	158-159
5-CI	5-Methyl-2-furyl	Isopropyl	B	198.5-199.5
5-CI	Methyl	Isopropyl	B	215-216
H	Methyl	isopropyl	B	170-172
H	Cyclohexyl	isopropyl	B	188-189
H	Benzyl	Isopropyl	B	145-146
H	Phenoxymethyl	Isopropyl	B	157-158
5-CI	5-Ethyl-2-furyl	isopropyl	B	209-211d
5-CI	Isopropyl	Isopropyl	B	142-143
6-CI	2-Furyl	Isopropyl	B	184-185d
6-CI	2-Thienyl	Isopropyl	B	174.5-175
6-CI	(2-Thienyl)-m ethyl	Isopropyl	B	157-158d
H	2-Thienyl	Phenoxymethyl	B	161-162
5-CI	2-Thienyl	Phenoxymethyl	B	182-183
H	2-Furyl	Phenoxymethyl	B	173-175d
H	(2-Thienyl)-m ethyl	Phenoxymethyl	B	193-194
5-CI	2-Furyl	Phenoxymethyl	B	194-195.5
1 Der Buchstabe A in dieser Spalte gibt an	, daß die Verbindung im wesentlichen nach Beispiel 1 I	iergestellt wurde; 8 gibt an, daß die Verbindung
im wesentlichen nach Beispiel 2 oder 3 hergestellt wurde; und der Buchstabe C gibt an, daß die Verbindung im wesentlichen nach Anspruch 4
hergestellt wurde.
2 Der Buchstabe „d" gibt an, daß die Verbindung unter Zersetzung schmolz.

Beispiel 8 Ethanolaminsalz von N-Bezoy!-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1carboxamid

Zu einem Brei aus 562mg (1,SmMoI) N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid in 10ml Methanol wurden 101 mg (1,65mMol) Ethanolamin gegeben. Das anfallende Gemisch wurde für wenige Minuten zum Sieden erwärmt und konnte sich dann abkühlen. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, um 524mg des Titelsalzes, Schmp. 165 bis 166°C, zu ergeben. Ausbeute 80%.

Analyse für C₂₃H₂₁O₆N₃, %:

ber.: C 63,44 H 4,86 N 9,65

gef.: C 63,27 H 4,95 N 9,58

Beispiel 9

Das Diethanolaminsalzvon N-Benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid wurde durch Ersatz des Ethanolamins durch Diethanolamin in der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestellt. Das Produkt schmolz bei 157-158°C. Ausbeute 74%.

Analyse für C₂SH₂₅O₇N₃, %:

ber.: C62,62 H 5,26 N 8,76

gef.: C 62,53 H 5,31 N 8,74

Beispiel 10

Das Triethanolaminsalz von N-Benzoyl-3-(2-furoyl)2-oxindol-1-carboxamid wurde durch Ersatz des Ethanolamins in der Arbeitsweise von Beispiel 8 durch Triethanolamin hergestellt. Das Produkt schmolz bei 154-155⁰C. Ausbeute 60%.

Analyse für C₂₇H₂₉O₈N₃, %:

ber.: C 61,94 H 5,58 N 8,03

gef.: C 61,84 H 5,61 N 7,99

Beispiel 11 N-Benzoyl-2—oxindol-1—carboxamid

Zu einem gerührten Brei von 399mg (0,3mMol) 2-Oxindol in 7ml Toluol wurden 485mg (3,3mMol) Benzoylisocyanat gegeben. Das Gemisch wurde 2,2 h auf Rückfluß erwärmt und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und wurde dann in ca. 10 ml heißem Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und konnte sich dann abkühlen, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen. Umkristallisieren des Niederschlags aus Acetonitril ergab 131 mg derTitelverbindung, Schmp. 183,5-184,5°C

Analyse für Ci₆H₁₂O₃N₂, %: ber.: C 68,56 H 4,32 N 9,99

gef.: C 68,37 H 4,58 N 10,16

Beispiel 12

Reaktion des geeigneten 2-Oxi.ndols mit dem erforderlichen Acylisocyanat, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 11, lieferte die folgenden Verbindungen:

I I	\	kV I ·>	1 —-	Schmp. (0C)1	Ausbeute (%)
X	O=C-NH-C-R2 O j		193-195	43
5-CI	R2		202-203	68
5-CH3	Phenyl	206-207	59
6-CI	Phenyl	174-175,5
6-F	Phenyl	187d	37
5-F	Phenyl	177-178d	21
H	Phenyl	209-211d	78
5-CH3	4-Fluorphenyl	198-199d	59
5-CI	4—Fluorphenyl	18Od	72
H	4-Fluorphenyl	186,5-187,5d	53
H	4-Methoxyphenyl	166,5-167,5	59
H	4-Chlorphenyl	144,5-145,5	62
H	2-Methylphenyl	172-174	63
5-CI	Cyclohexyl	140-141,5	68
5-CH3	Cyclohexyl	181-182	56
6-CI	Cyclohexyl	163,5-164,5	63
5-F	Cyclohexyl	173-174	69
4-CI	Cyclohexyl	177,5-178,5d	40
5-CF3	Cyclohexyl	203-206	43
6-F	Cyclohexyl	151-152	35
H	Cyclohexyl	202,5d	34
5-CH3	t-Butyl	176,5-177,5d	43
5-CI	t-Butyl	161,5-162,5d	31
5-F	t-Butyl	146-147	42
6-CI	t-Butyl	114-115	23
H	t-Butyl	169-171	38
5-CH3	lsopropyl	164-165	77
5-CI	lsopropyl	128-129	69
6-CI	lsopropyl	187-188	78
H	lsopropyl	218-219	51
5-CI	Phenoxymethyl >	daß das Material	unter Zersetzung schmolz.
Phenoxymethyl
1 Der Buchstabe „d" in dieser Spalte gibt an,
Herstellung

3-{2-Furoyl)-2-oxindol

Zu einer gerührten Lösung von 5,5g (0,24MoI) Natrium in 150ml Ethanol wurden 13,3g (0,1OMoI) 2-Oxindol bei Raumtemperatur gegeben. Der anfallende Brei wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurden 15,7 g (0,12MoI) 2-Furoylchlorid während 10 bis 15 min zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt, und weitere 100 ml Ethanol wurden zugegeben und dann das Reaktionsgemisch 7 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte über Nacht stehen, und dann wurde der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zu 400 ml Wasser gegeben und das anfallende Gemisch wurde unter Verwendung konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt. Der feste Rückstand wurde aus 150 ml Essigsäure umkristallisiert, was 8,3 g gelber Kristalle lieferte, Schmp. 209-210 (Zers.). Analyse für C₁₃H₉O₃N, %: ber.: C 68,72 H 4,99 N 6,17

r» co oc

Herstellung 2

Reaktion von 2-Oxindol mit dem geeigneten Säurechlorid unter Anwendung der Methode von Herstellung 1 ergab die folgenden zusätzlichen Produkte:

3-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 189-190⁰C, 17% Ausbeute;

3-(2-[2-Thienyl]acetyl)-2-oxindol, Schmp. 191-192,5°C, 38% Ausbeute,

3-(2-Phenoxyacetyl)-2-oxindol, Schmp. 135-136°C, 42% Ausbeute und

5-Chlor-3-(2-[2-thienyl]acetyl)-2-oxindol, Schmp. 228-230⁰C, 22% Ausbeute.

Herstellung 3 3-(3-Furoyl)-2-oxindol

Zu einer gerührten Lösung von 2,8g (0,12MoI) Natrium in 200ml Ethanol wurden 13,3g (0,10MoI) 2-Oxindol, gefolgtvon 16,8g Ethyl-3-furoat, gegeben. Das Gemisch wurde 47 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter 200 ml Ether verrieben, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Isopropylether verrieben und durch Filtration gewonnen. Der Feststoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, das dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Das Gemisch wurde gerührt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtration gewonnen wurde. Dieser letztere Feststoff wurde aus Essigsäure, dann aus Acetonitril umkristallisiert, um 705 mg der Titelverbindung, Schmp. 185-186°C, zu ergeben. Analyse für Ci₃H₉O₃N, %:

ber.: C 68,72 H 3,99 N 6,17

gef.: C 68,72 H 4,14 N 6,14

Herstellung 3 A

Reaktion des geeigneten 2-Oxindols mit dem Ethylester der erforderlichen Carbonsäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 3, ergab die folgenden Verbindungen:

5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 190,5-192°C, Ausbeute 36%,

5-Chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 234-235°C, 54% Ausbeute,

5-Chlor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol, Schmp. 241-243°C, 61 % Ausbeute,

5-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 222-224⁰C, 51 % Ausbeute,

5-Fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 200-203°C, 26% Ausbeute,

6-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 239-242°C, 26% Ausbeute und

6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 212-215°C, 20% Ausbeute.

Herstellung 4 5-Chlor-2-oxindol

Zu einem gerührten Brei von 100g (0,55MoI) 5-Chlorisatin in 930ml Ethanol wurden 40 ml (0,826Moi) Hydrazinhydrat gegeben, was zu einr roten Lösung führte. Die Lösung wurde 3,5h auf Rückfluß erwärmt, wobei ein Niederschlag auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, um 5-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol als gelben Feststoff zu ergeben, der in einem Vakuum ofengetrocknet wurde. Der getrocknete Feststoff wog 105,4g.

Der getrocknete Feststoff wurde dann portionsweise während 10 min zu einer Lösung von 125,1 g Natriummethylat in 900 ml absolutem Ethanol gegeben. Die anfallende Lösung wurde 10min auf Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Der harzartige Feststoff wurde in 400 ml Wasser gelöst, und die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und dann in ein Gemisch aus 11 Wasser und 180ml konzentrierter Salzsäure, Ej^schnitzel enthaltend, gegossen. Ein gelbbrauner Feststoff fiel aus, und er wurde durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann mit Diethylether gewaschen. Schließlich wurde er aus Ethanol umkristallisiert, um 48,9g der Titelverbindung, Schmp. 193-195⁰C (Zers.) zu ergeben.

In analoger Weise wurde 5-Methylisatin in 5-Methyl-2-oxindol durch Behandlung mit Hydrazinhydrat, dann Natriumethylat in Ethanol, umgewandelt. Das Produkt schmolz bei 173—174°C.

Herstellung 5

4,5-Dimethyl-2-oxindol und 5,6-Dimethyl-2-oxindol

3,4—Dimethylanilin wurde in 3,4-Dimethyl-isonitrosoacetanilid durch Reaktion mit Chloralhydrat und Hydroxylamin unter Anwendung der in „Organic Syntheses", Sammelband I, S.327, beschriebenen Methode umgewandelt. Das 3,4-Dimethylisonitrosoacetanilid wurde mit Schwefelsäure nach der Methode von Bakeret a!., Journal of Organic Chemistry 17,149 (1952) cyclisien, um 4,5-Dimethylisatin (Schmp. 225-226°C) und 5,6-Dimethylisatin (Schmp. 217-218°C) zu ergepen. 4,5-Dimethylisatin wurde in 4,5-Dimethyf-2-oxindol, Schmp. 245,5-247,5°C, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, gefolgtvon Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 4 umgewandelt. Ähnlich wurde 5,6-Dimethylisatin in 5,6-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 196,5-198⁰C, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 4 umgewandelt.

Herstellung 6 ~

4-Chlor-2-oxindol und 6-Chlor-2-oxindol A. 3-Chlor-isonitrosoacetanilid

Zu einer gerührten Lösung von 113,23g (0,686MoI) Chloralhydrat in 21 Wasser wurden 419g (2,95MoI) Natriumsulfat, gefolgt von einer Lösung, hergestellt aus 89,25 g (0,70 Mol) 3-Chloranilin, 62 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser, gegeben. Es bildete sich ein dicker Niederschlag. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren eine Lösung von 155g (2,23MoI) Hydroxylamin in 500 ml Wasser gegeben. Es wurde weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und zwischen 60 und 75⁰C etwa 6h gehalten, währenddessen ein weiterer Liter Wasser zugegeben worden war, um das Rühren zu

erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen. Der feuchte Feststoff wurde getrocknet, um 136,1 g S-Chlor-isonitrosoacetanilid zu ergeben.

B. 4—Chlorisatin und 6-Chlorisatin

Zu 775 ml konzentrierter Schwefelsäure, auf 70°C vorerwärmt, wurden unter Rühren 136g S-Chlor-isonitrosoacetanilid mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 75 und 85°C gehalten wurde. Wenn der gesamte Feststoff zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch für weitere 30 min auf 90°C erwärmt, das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und langsam auf ca. 2I Eis unter Rühren gegossen. Zusätzliches Eis wurde zugegeben, wenn nötig, um die Temperatur unter Raumtemperatur zu halten. Ein rotoranger Niederschlag bildete sich, der durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der anfallende Feststoff wurde in 21 Wasser aufgeschlämmt, und dann wurde er durch Zugabe von ca. 700 ml 3 η Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Die Lösung wurde filtriert, und dann wurde der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. An diesem Punkt wurden 120 ml eines Gemischs aus 80 Teilen Wasser und 20 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 50g rohes 4-Chlorisatin zu ergeben. Das Filtrat, aus dem das 4-Chlorisatin gewonnen worden war, wurde mit konzentrierter Salzsäure weiter auf pH 0 angesäuert, worauf sich ein weiterer Niederschlag bildete. Er wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 43g rohes 6-Chlorisatin zu ergeben. Das rohe 4-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 43,3g Material, bei 258-259°C schmelzend, zu ergeben. Das rohe 6-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 36,2g Material, bei 261-262⁰C schmelzend, zu ergeben.

C. 4-Chlor-2-oxindol

Zu einem gerührten Brei aus43,3g 4-Chlorisatin in 350 ml Ethanol wurden 17,3 ml Hydrazinhydrat gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, um 43,5g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol, Schmp. 235-236⁰C, zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung von 22 g Natrium in 450 ml wasserfreiem Ethanol wurden portionsweise 43,5g ^Chlor-S-hydrazono-2-oxindol gegeben, und die anfallende Lösung wurde 30min auf Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann zu einem Harz eingeengt, das in 400ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle entfärbt wurde. Die anfallende Lösung wurde auf ein Gemisch aus 11 Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, was 22,4g 4-Chlor-2-oxindol, Schmp. 216-218⁰C (Zers.), ergab.

D. 6-Chlor-2-oxindol

Reaktion von 36,2 g 6-Chlorisatin mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach dem obigen C, lieferte 14,2g 6-Chlor-2-oxindol, Schmp. 196-198°C.

Herstellung 7 5,6-Diflour-2-oxindol

Reaktion von 3,4-Difluoranilin mitChloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, in einer Weise analog den Teilen A und B der Herstellung 6, ergab 5,6-Difluorisatin, das mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriummethylat in Ethanol, in einer Weise analog Herstellung 4 umgesetzt wurde, um die Titelverbindung, Schmp. 187-190°C, zu ergeben.

Herstellung 8

5—Fluor—2—oxindol

Zu einer gerührten Lösung von 11,1g (0,1 Mol) 4-Fluoranilin in 200 ml Dichlormethan bei -60 bis -65 ⁰C wurde eine Lösung von 10,8g (0,1 Mol)t-Butylhypochlorit in 25ml Dichlormethan getropft. Das Rühren wurde für 10min bei -60 bis -65°C fortgesetzt, und dann wurde eine Lösung von 13,4g (0,1 Mol) Ethyl-2-(methylthio)acetat in 25ml Dichlormethan zugetropft. Das Rühren wurde eine Stunde bei -60° fortgesetzt, und dann wurde bei -60 bis-65°Ceine Lösung von 11,1 g (0,11 Mol) Triethylamin in 25ml Dichlormethan zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt, und als sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 350ml Diethylether gelöst, dem 40 ml 2 η Salzsäure zugesetzt waren. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die Etherphase wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigtem Natriumchlorid, gewaschen. Die (über Na₂SO₄) getrocknete Etherphase wurde im Vakuum eingedampft, um 17g eines orangebraunen Feststoffs zu ergeben, der unter Isopropylether verrieben wurde. Der Feststoff wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, um 5,58g 5-Fluor-3-m ethylthio-2-oxindol, Schmp. 151,5-152,5°C, zu ergeben

Analyse für C₉H₃ONFS, %: ber.: C 54,80 H 4,09 N 7,10

gef.: C 54,74 H 4,11 N 7,11

Eine Probe des obigen 5-Fluor-3-methylthio—2-oxmdols (986mg, 5,OmMoI) wurde zu zwei Teelöffel voll Raney-Nickel unter 50ml absolutem Ethanol gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde (über Na₂SO₄) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 475mg 5-Fluor-2-oxindol, Schmp. 121-134°C, zu ergeben. In analoger Weise wurde 4-Trifluormethylanilin mitt-Butylhypochlorit, Ethyl-2-(rnethylthio)acetat und Triethylamin umgesetzt, gefolgt von einer Reduktion des so erhaltenen 3—Thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindols mit Raney-Nickel, um 5-Trifluormethyl-2-oxindol, Schmp. 189,5-190,5°C, zu ergeben.

Herstellung 9 5-Methoxy-2-oxindol

5-Methoxy-2-oxindol wurde aus 4-Methoxyanilin in einer Weise ähnlich der Arbeitsweise von Herstellung 8 hergestellt, ausgenommen, daß die anfängliche Chlorierungsstufe unter Verwendung einer Lösung von Chlorgas in Dichlormethan anstelle

D. .*. ,tu. _i_! :j. j. u £:\\ υ. _~i_ r\ τ:*—! — Herstellung 10

Zu 130ml Toluol wurden unter Rühren 24,0g (0,165 Mol) S-Chlor-^-fluoranilin und 13,5ml (0,166 Mol) Pyridin gegeben. Die anfallende Lösung wurde auf ca. 0⁰C gekühlt, und 13,2 ml (0,166 Mol) 2-Chloracetylchlorid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5h gerührt und wurde dann zweimal mit 100ml 1 η Salzsäure, gefolgt von 100ml gestättigter Natriumchloridlösung, extrahiert. Die anfallende Toluollösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, um 32,6g (88% Ausbeute) N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-^-fluoranilin zu ergeben.

Eine 26,63 g-Probe des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilins wurde gründlich mit 64g wasserfreiem Aluminiumchlorid gemischt, und das Gemisch wurde 8,5 h auf 210-230°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Gemisch aus Eis und 1 η Salzsäure unter Rühren gegossen. Das Rühren wurde 30 min fortgesetzt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren (22,0g) gesammelt. Der Feststoff wurde in 1:1 Ethylacetat/Hexan gelöst und an 800 g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Elution der Säule, gefolgt vom Eindampfen der Fraktionen, erbrachte 11,7 g des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilins, gefolgt von 3,0 g 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol. Das letztere Material wurde aus Toluol umkristallisiert, um 1,70g (7% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 196-206⁰C, zu ergeben. Analyse durch NMR-Spektroskopie zeigte an, daß das Produkt durch etwa 4-Chlor-5-fluor-2-oxindol verunreinigt war. Eine zweite Ausbeute mit einem Gewicht von 0,8g wurde erhalten.

Herstellung 11 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol

Ein inniges Gemisch aus 11,62g (57,6mMol) N-(2-Chloracetyl)-3-fluor—4-methylanilin und 30,6g (229,5mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde auf 210-220⁰C erwärmt. Nach 4h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann zu 100ml 1 η Salzsäure und 50 ml Eis gegeben. Ein gelbbrauner Feststoff bildete sich, der durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wurde. Drei Ausdeuten wurden erhalten, die 4,49g, 2,28g bzw. 1,0g wogen. Die 1,0 g wiegende Ausbeute wurde weiter aus Wasser umkristallisiert, um 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 168,5-171⁰C, zu ergeben.

Herstellung 12 6-Brom-2-oxindol

Zu 9,4g Natriumhydrid wurden 195 ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 22,37 ml Dimethylmalongt. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch auf 100⁰C erwärmt und bei dieser Temperatur 40 min gehalten. An diesem Punkt wurden 25 g 1,4-Dibrom-2-nitrobenzol auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 100⁰C gehalten und dann zu 1,01 gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben. Das anfallende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Ammoniumchloridlösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die (über MgSO₄) getrocknete Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 22,45 g Dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonatzu ergeben.

Eine Lösung von 17,4g Dimethyi-2-{4-brom-2-nitrophenyl)-malonat und 4,6g Lithiumchlorid in 150ml Dimethylsulfoxid wurde in eine Ölbad bei 100°C gebracht. Nach 3h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann in ein Gemisch aus 500ml Ethylacetat und 500 ml gesättigter NaCI-Lösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Siliciumdioxidgel als Adsorbens und Ethylacetat/Hexan-Gemisch als Elutionsmittel chromatogaphiert Dies lieferte 9,4g Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)acetat.

Zu einer Lösung von 7,4g Methy!-2-(4~brom-2-nitrophenyl)-acetat in 75 ml Essigsäure wurden 6,1 g Eisenpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Ölbad bei 100⁰C gebracht. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 250ml Ethylacettat gelöst. Die Lösung wurde filtriert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft. Dies lieferte 5,3g 6-Brom-2-oxindoi als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 213-214°C. Ähnlich wurde, ausgehend von lAö-Trichlor^-nitrobenzol, 5,6-Dichlor-2-oxindol, Schmp. 209-210⁰C, hergestellt.

Herstellung 13 6-Phenyl-2-oxindol

Zu 3,46g (0,072 Mol) Natriumhydrid wurden 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 8,2 ml (0,072 Mol) Dimethylmalonat in 10ml Dimethylsulfoxid unter Rühren. Nach beendeter Zugabe wurde eine Stunde weiter gerührt, und dann wurde eine Lösung von 10g (0,036 Mol)4-Brom-3-nitrodiphenyl in 50 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 100⁰C erwärmt, gekühlt und auf ein Gemisch aus Eis/Wasser, 5g Ammoniumchlorid enthaltend, gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und mit Magnesitmsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum zu einem Gi das an Siliciumdioxidgel chromatografphiert und dann aus Methanol umkristallisiert wurde, um 6g Dimethy!-2-(3-nitro—4-diphenylyl)malonat, Schmp. 82-83⁰C, zu liefern.

Eine Portion (5g) der obigen Nitroverbindung wurde mit Wasserstoff über einem Platinkatalysator in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol, bei einem Druck von ca. 5 bar (5 kg/cm²) reduziert, um das entsprechende Amin zu ergeben. Die letztere Verbindung wurde in Ethanol 16h rückflußgekocht, und dann wurde das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmitteis gewonnen und aus Ethanol umkristailisiert, um 1,1 g Ethyl-e-phenyl^-oxindol-i-carboxylat, Schmp. 115 bis 117°C, zu ergeben.

Der obige Ethylester (1,0 g) und 100 ml 6η Salzsäure wurden 3 h auf Rückfluß erwärmt und konnten dann 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 700 mg 6-Phenyl-2-oxindol, Schmp. 175-176°C, zu ergeben.

Herstellung 14 ii-Acetyi-S-oxindol

Zu 95ml Schwefelkohlenstoff wurden 27g (0,202 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 3ml (0,042 Mol) Acetylchlorid in 5ml Schwefelkohlenstoff unter Rühren. Das Rühren wurde 5min fortgesetzt, und dann wurden 4,4g (0,033 Mol) 2-Oxindol zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 4h auf Rückfluß erwärmt und gekühlt. Der Schwefelkohlenstoff wurde durch Dekantieren entfernt und der Rückstand unter Wasser verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Trocknen wurden 3,2g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 225-227°C.

Reaktion von 2-Oxindol mit Benzoylchlorid und mit 2-Thenoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, im wesentlichen nach der obigen Arbeitsweise, lieferte die folgenden Verbindungen: 5-Benzoi-2-oxindol, Schmp. 203-205⁰C (aus CH₃OH) und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 211-213°C (aus CH₃CN).

Herstellung 15

5-Brom-2-oxindol, 5-Nitro-2-oxindol und 5-Amino-2-oxindol können hergestellt werden, wie in Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968) beschrieben. 5-Amino-2-oxindol kann acyliert werden, um 5-Alkanamido-2-oxindol und 5-Benzamido-2— oxindol nach Standardarbeitsweisen zu ergeben.

5-n-Butyl-2-oxindol kann durch Reaktion von 5-n-Butylisatin mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriummethylat in Ethanol, * nach der Arbeitsweise der Herstellung 4 hergestellt werden. 5-n-Buntylisatin kann aus 4-n-Butylanilin durch Behandeln mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von Cyclisierung mit Schwefelsäure, nach der Arbeitsweise der Teile A und B von Herstellung 6 hergestellt werden.

5-Ethoxy-2-oxindol kann durch Umwandlung von 3-Hydroxy-6-nitro-toluol in 3-Ethoxy-6-nitrotoluol nach Standardmethoden (Kaliumcarbonat und Ethyljodid in Aceton), gefolgt von einer Umwandlung des 3-Ethoxy-6-nitrotoluols in 5-Ethoxy-2-oxindol nach der von Beckett et al., (Tetrahedron, 24,6093 [1968]) für die Umwandlung von 3-Methoxy-6-nitrotoluol in 5-Methoxy-2-oxindol beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butoxy-2-oxindol kann ebenso, aber unter Ersatz des Ethyljodids durch n-Butyljodid, hergestellt werden.

5,6-Dimethoxy-2-oxindol kann nach der Methode von Walker, Journal of the American Chemical Society, 77,3844(1955) hergestellt werden.

7-Chlor-2-oxindol kann nach der in der US-PS 3882236 beschriebenen Methode hergestellt werden.

4-Thiomethyl-2-oxindol und 6-Thiomethyl-2-oxindol können nach der in der US-PS 4006161 beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butylthio-2-oxindol kann ebenso, aber unter Ersatz des 3-Methylthioanilins durch 4~Butylthioanilin, hergestellt werden.

5,6-Methylendioxy-2-oxindol kann nach der Methode von McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38,3350 (1973) hergestellt werden. 5,6-Etylendioxy-2-oxindol kann in analoger Weise hergestellt werden.

6-Fluor-2-oxindol kann nach Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979) und der US-PS 4160032 hergestellt werden.

6-Trifluormethyl-2-oxindol kann nach Simet, Journal of Organic Chemistry, 28,3580 (1963) hergestellt werden.

6-Methoxy-2-oxindol kann nach Wieland et al., Chemische Berichte, 96,253 (1963) hergestellt werden.

5-Cyclopropyl-2-oxindol und 5-Cycloheptyl-2-oxindol kann durch Reaktion von 5-Cyclopropylisatin bzw. 5-Cycloheptylisatin mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriummethylat in Ethanol, nach der Arbeitsweise von Herstellung 4 hergestellt werden.

5-Cyclopropylisatin und 5-Cycloheptylisatin können aus4-Cyclopropylanilin bzw. 4-Cycloheptylaniün durch Behandeln mit Chloraihydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, nach den Teilen A und B der Herstellung 6 hergestellt werden.

Claims (4)

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung einer

2-Oxindol-Verbindung der Formel

O
-R¹ -

(D

O=C-NH-C-R²

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes hiervon, worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl,Alkylsulfinylmit1 bis4 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzämido oder Ν,Ν-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis

3 Kohlenstoffen in jedem der Aikyle, und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis

4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oderTrifluormethyl ist, oder X und Y, wenn zusammengenommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxy gruppe sind,

oder X und Y, wenn zusammen genommen und wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist unter

und

worin W Sauerstoff oder Schwefel ist, ~~

R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (substituiertes Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (substituiertes Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Naphthyl oder-(CH₂)_n-Ci-R⁰

worin der Substituent an dem substituierten Phenyl, dem (substituierten PhenyDalkyl und dem (substituierten PhenyDalkyl und dem (substituierten Phenoxyjalkyl Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder Trifluormethyi ist, η Null, 1 oder 2 ist, Q ein zweiwertiger Rest ist, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt unter Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol,lsothiazol,Oxazol,lsoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,5-Thiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b]furan und Benzo[b]thiophen, und R⁰ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen

und R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenoxymethyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder 73""

worin R³ und R⁴ jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyi sind, gekennzeichnet dadurch, daß
(A) eine Verbindung der Formel

(IV)

mit einem Acylisocyanat der Formel R²-C(=O)-N=C=O in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird oder (B) eine Verbindung der Formel

O=C-NH-C-R

(II)

mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Forme! R¹-C(=O)-OH in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl sind,

oder X und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind,

R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Alkylfuryl mit 1 bis4 Kohlenstoffen in dem, Alkyl, Alkythienyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Furylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Thienylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Naphthyl, Benzo[b]furyl oder Benzo[b]thienyl ist, und R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenoxymethyl oder