HU194166B - Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives - Google Patents

Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194166B
HU194166B HU854686A HU468685A HU194166B HU 194166 B HU194166 B HU 194166B HU 854686 A HU854686 A HU 854686A HU 468685 A HU468685 A HU 468685A HU 194166 B HU194166 B HU 194166B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxindole
formula
alkyl
solid
chloro
Prior art date
Application number
HU854686A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU194166B publication Critical patent/HU194166B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek értékes közbenső termékek. A találmány szerint úi 3-acil-2-oxindol-származékokat állítunk elő, melyek értékes közbenső termékek a 3-helyzctben és a karboxamidcsoport nitrogénatomján acilcsoporttal szubsztituált 2-oxindol-származékok előállítása során. Ez utóbbi vegyületek mind a ciklooxigená? (CO) mind a lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai, így fájdalomcsillapító hatásuk van emlősök, különösen ember esetén, és ezért jól használhatók időszakos (akut) alkalmazásra fájdalom, úgymint műtétből vagy sérülésből felépülő betegeknél fellépő fájdalom enyhítésére vagy megszüntetésére.
Ezen hatóanyagok az (I) általános képietű, új 2-oxindol vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képzett sóik, ahol
X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, nitrocsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport,2—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, tenoilcsoport, 2—4 szénatomos alkán-amido-csoport, benzoamidocsoport és olyan N,N-dialkil-szulfamoil-csoport, melyben mindkét alkil-csoport 1 -3 szénatomos, és
Y jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport és trifluor-metil-csoport; vagy
X és Y együttvéve egy 4,5- 5,6- vagy 6,7-helyzetű metilén-dioxi-csoportot vagy egy 4,5-, 5,6-, vagy 6,7-helyzetű etilén-dioxidcsoportot jelent; vagy
X és Y együttvéve és szomszédos szénatomokhoz kapcsolódva egy Z jelű kétértékű csoportot képez, amely Zl, Z2, 7?, T? és Z5 jelű csoportok valamelyike, ahol W jelentés oxigén vagy kénatom;
R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (szubsztituált fenil)-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenoxi-alkil-csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (szubsztituált fenoxi)-alkil-csoport, naftilcsoport és -(CH2)n-Q-R° általános képletü csoport;
amelyben a szubsztituens jelentése a fenti szubsztituált fenilcsoprotban, afenti (szubsztituált fenil)-alkil-csoportban és a fenti (szubsztituált-fenoxi)-alkil-csoportban fluoratom, klóratom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport; π értéke 0,1 vagy 2; Q jelentése egy olyarf kétértékű csoport, amely furánból, tiofénből, pirrolból, tiazolból, izotiazolból, oxazolból, izoxazolból, 1,2,3-tia diazolból, i ,2,5-tia-diazolból, tetrahidrofurán ból, tetrahidrotiofénből, piridinből, f'irimidinből, pirazinből, benzo[b]furánból és benzobjliofénből vezethető le; és R° jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenoxi-metil-csoport, furilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport és egy (A) általános képietű csoport, amelyben mind R3 mind R4 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és trifluor-metil-csoport.
Ezen vegyületek előállítását, melynek során a találmány szerinti vegyületeket közbenső termékként használjuk, a 452/85 ügyszámú, T/3TT53 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.
A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képietű vegyületek és bázisokkal képzett sóik, előállítására, amelyekben X és Y jelentése hidrogénatom, fluorvagy klóratom; és R1 jelentése benzilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy tienil-metil-csoport; azzal a feltétellel, hogy ha mind X mind Y jelentése hidrogénatom, Rl jelentése benzilcsoporttól eltérő.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Hl) általános képietű vegyületet, melyben X es Y jelentése a fenti, reagáltatunk egy R1 -C(=O)-OH általános képietű sav származékával, melyben R1 jelentése a fenti, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk,
A -C(=0)-R! általános képietű oldalláncot a (III) általános képietű vegyületbe úgy visszük be, hogy reagáltatjuk azt a megfelelő R1 -C(=O)-OH általános képletü sav egy származékával egy rövidszénláncú alkanol oldószerben (pl. etanolban), a rövidszénláncú alkanol oldószer alkálifém-sójának (pl. nátrium-e toxídnak) a jelenlétében, standard eljárások szerint. Az R1-C(=O)OH általános képietű sav tipikus származékai, amelyeket használhatunk a következők: savkloridok R'-C(=0)-0-C(O)-R', R* -C(=0)-0-C(=0)-R5 és R1-C(=O)-O-C(=O)-OR6 általános képietű savanhidridek és R*-C(=O)-ÓR6 általános képietű egyszerű alkil-észterek, amelyekben R5 nagy kiterjedésű rövidszénláncú alkilcsoport, például terc-butilcsoport és R6 rövidszénláncú alkilcsoport. Rendszerint az R'-C(=O)- <
OH általános képietű sav származékát kis feleslegben alkalmazzuk, és az alkoxid só rendszerint 1-2 mól ekvivalens mennyiségben van jelen az R1 -C(=O)-CH általános képietű sav származékára számítva. Az R'-C(=O)OH általános képietű sav származéka és a (III) általános képietű vegyület közötti reakciót rendszerint 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten indítjuk meg, de azután általában felmelegítjük a reakcióelegyet 50 és 130 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 80 °C-ra, a reakció teljessé tétele érdekében. Ilyen körülmények között a reakcióidő néhány órától (pl. két órától) néhány napig (pl. két napig) terjed. A reakcióelegyet azután lehűtjük, feleslegben adagolt vízzel hígítjuk, és megsavanyítjuk. A (ÍV) általános képietű terméket ezután szűréssel vagy standard oldószeres extrakciós eljárásokkal nyerjük ki.
A (III) általános képietű 2-oxindolvegyületeket ismert módszerekkel vagy az ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állítjuk elő. Lásd:Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”, 2. kiadás, Szerk.: S.Coffey,
IV kötet, A rész, Elsevier, Scientífic Publishing Company, 1973, 447-450 old.: Gassman és munkatársai Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977).
Wright és munkatársai Journal of the American Chemical Society 78, 221 (1956): Beckett és munkatársai Tetrahodron, 24, 6093 (1968); a 3 882 236,
006 161 és 4 160032 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint; Walker, Jorunal of the American Chemical Society, 77,3844(1955):
Protiva és munkatársai ColJection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979);
McEvoy és munkatársai Journal of Organic Chemistry 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Che-21
194.166 mistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai
Cliemische Borichte, 96, 253 (1963); és az ezekben idézett hivatkozásokat.
A következő példában a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük.
1. példa
3-(2-Furoil)-2-oxÍndol
5,5 g (0,24 mól) nátriumnak 150 ml etanolban levő oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 13,3 g (0,10 mól) 2-oxindolt adunk. A keletkezett szuszpenziót jégfürdő hőiftérsékletére hűtjük, és utána 15,7 g (0,12 mól) 2-furoil-kloridot adunk hozzá cseppenként, 10—15 perc alatt. Ajégfürdőt eltávolítjuk, és még további 100 ml etanolt adunk az elegyhez majd a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatóhűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és ezután kiszűrjük a szilárd anyagot. A szilárd anyagot 400 ml vízhez adjuk és a keletkezett elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet jéggel hűtjük és a szilárd terméket szűrőre gyűjtjük. A szilárd maradékot 150 ml ecetsavból átkristályosítjuk, 8,3 g sárga kristályokat nyerünk, op.:209-210°C (bomlik).
Elemanalízis adatok a CJ3H9O3N képletre: számított: C 68,72%, H 3,99%, N 6,17%, mért:C 68,25%, H 4,05%, N 6,20%.
2. példa
A 2-oxindolt a megfelelő savkloriddal reagáltatjuk az 1. példa szerint eljárva, és így a következő további termékeket kapjuk:
3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 189—190 °C, hozam: 17% 3-(2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindol, op.: 191—192,5 °C, hozam: 38%,
3-(2-fenoxi-acetil)-2-oxindol, op.: 135-136 °C, hozam : 42% és
5-klór-3-[2-(2-tienil)-acetil]-2-oxindol, op.: 228-230 °C, hozam: 22%.
3. példa
3-(3-Furoil)-2-oxindol
2,8 g (0,12 mól) nátrium 200 ml etanollal készített oldatához keverés közben 13,3 (0,10 mól) 2-oxindolt, majd 16,8 g etil-3-furoátot adunk. Az elegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 47 órán át, lehűtjük és az oldószert vákuumban történő elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éter alatt trituráljuk, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és eldobjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot diizoprópil-éter alatt trituráljuk, és szűréssel kinyerjük. A szilárd anyagot 250 ml vízben szuszpendáljuk, melyet ezután tömény sósavval megsavanyítunk. Ezt az elegyet keverjük, hogy szilárd anyag keletkezzék, amelyet leszűrünk. Ez utóbbi szilárd anyagot ecetsavból, majd azután acetonitrilből átkristályosítjuk, így 705 mg, a címben megadott vegyületet nyerünk, op.: 185-186 °C.
Elemanalizis adatok: a Cl3H9O3N képletre; számítottá 68,72%, H 3,99%, N 6,17%, mért: C 68,72%,H 4,14%, N 6,14%.
4. példa
Fia a megfelelő 2-oxindol-származékot a kívánt karbonsav etilészterével reagáltatjuk lényegében a 3. példa eljárása szerint, a következő vegyületeket kapjuk:
5-klór-3-{2-tenoil)-2-oxindol, op.: 190,5-192 °C, hozam: 36%,
5-klór-3-(2-furoii)-2-oxindol, op.: 234- 235 °C, hozam 54%,
5-klór-3-(2-fenil-acetil)-2-oxlndol, op.: 241-243 °C, hozam: 61%,
5-fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op.: 222-224 “C, hozam: 51%,
5-fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 200-203 °C, hozam: 26%, < -fluor-3-(2-furoil)-2-oxindol, op.: 239-242 °C, hozam: 26%, és t>-klór-5-fluor-3-(2-tenoil)-2-oxindol, op.: 212-215 °C, hozam: 20%.
Λ kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
5, példa
5-Klór-2-oxindol (00 g (0,55 mől) 5-klór-izatin 930 ml etanollal készült szuszpenziójához keverés közben 40 ml (0,826 mól) hidrazin-hidrátot adunk, ekkor egy vörös oldat keletkezik. Az oldatot visszafolyatóhűtő alkalmazásával melegítjük 3,5 órán át, ez idő közben csapadék jelenik meg. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, majd a csapadékot szűréssel kinyerjük, így 5-klór-3-hidrazono-2-oxindolt kapunk sárga szilárd anyag formájában, melyet vákuumkályhában száriunk. A szárított szilárd anyag súlya 105,4 g.
szárított sziláid anyagot ezután részletekben, 10 perc alatt 125,1 g nátrium-metoxidnak 900 ml abszolút etanolos oldatához adjuk. A keletkezett oldatot 10 percig melegítjük visszafolyatóhűtő alkalmazásával, majd vákuumban egy gumiszerű szilárd anyaggá besűrítjük. A gumiszerű szilárd anyagot feloldjuk 4Ö0 ml vízben, és az így kapott vizes oldatot aktív szénnel színtelenítjűk, majd beleöntjük 1 liter víz és 180 ml tömény sósav elegyébe, mely jég darabokat tartalmaz. Vörösesbarna szilárd anyag válik ki, ezt szűréssel öszszegyűjtjük, és vízzel alaposan kimossuk. A szilárd anyagot szárítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. Végül etanolból átkristályosítjuk, így 48,9 g. a címben adott vegyületet nyerünk, op.: 193-195 v (bomlik).
6. példa
5-Fluor-2-oxindol
11,1 g (0,1 mól) 4-fluor-anilinnek 200 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben -60 és -65 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 25 ml diklór-metánban oldott 10,8 g (0,1 mól) terc-butil-hipokloritot adagolunk. A keverést 10 percig folytatjuk -60 és -65 ’C között, majd cseppenként hozzáadjuk 13,4 g (0,1 mól) etil-2-(metil-tio)-acetátnak 25 mí diklórmetánnal készült oldatát. A keverést folytatjuk 1 órán át -60 °C-on, majd az elegyhez -60 és -65 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 ml diklór-metánban oldott 11,1 g (0,11 mól) trietil-amint. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és mikor a reakcióelegy szobahőmérsékleten felmelegedett, 100 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és
194.166 a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml dietil-éterben oldjuk, melyhez 40 ml 2 n sósavat adtunk. Ezt az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és az éteres fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk, ekkor 17 g narancs-barna színű szilárd anyagot nyerünk, melyet izopropil-éter alatt triturólunk. A szilárd anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, és 5,58 g 5-fluor-3-(metil-tio)-2-oxindolt kapunk, op.: 151,5-152,5 °C, Z
Elemanalízis adatok a C»H8ONFS képletre: számított: C 54,80%, H 4,09%, N 7,10%, mért:C 54,74%, H 4,11%, N 7,11%.
A fenti 5-fluor-3-(metil-tio)-2-oxindolból egy mintát (986 mg, 5,0 mmól) hozzáadunk 2 teáskanálnyi Raney nikkelhez, melyet 50 ml abszolút etanol alatt tartunk, a reakcióelegyet ezután két órán át visszafolyatóhűtő alkalmazásával melegítjük, A katalizátort dekantálással eltávolítjuk, és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatokat vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 475 mg 5-fluor2-oxindolt kapunk, op.: 121 — 134 °C.
7. példa
6-klór-5-fluor-2-oxindol
130 ml toluolhoz keverés közben 24,0 g (0,165 mól). 3-klór-4-fluor-anilint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint adunk. A keletkezett oldatot kb. 0 C-ra hűtjük és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adur.k hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána kétszer 100 ml 1 n sósavval, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A keletkezett toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban besűrítjük, és így
32,6 g (88%-os hozam) N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk.
Az N(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilinbőI 26,63 c g-ot alaposan elkeverünk 64 g vízmentes alumínium-kloriddal és az elegyet 210-230 °C-on 8,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután keverés közben jég és 1 n sósav elegyébe öntjük. A keverést 30 percig folytatjuk és utána a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük (22,0 g). A szilárd anyagot feloldjuk etil-acetát/hexán
1:1 arányú elegyében és 800 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlop eluálása, majd a frakciók bepárlása után 11,7 g N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint, ezután 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt nyerünk. Az utóbbi anyagot toluolból átkristályosítjuk, így 1,70 g (7%-os hozam) a címben megadott terméket ka15 púnk, op.: 196—206 °C. NMR spektroszkópiás vizsgálat szerint a terméket bizonyos mennyiségű 4-klór-5 fluor-2-oxindol szennyezte. Egy második hozam sú ya 0,8 g.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (II) általános képietű vegyületek előállítására, melyekben X és Y jelentése hidrogénatom, fH or- vagy klóratom, R1 jelentése benzil-, furil-, tie25 ni!- vagy tienil-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hegy ha mind X mind Y jelentése hidrogénatom, R1 jelentése benzilcsoport tói eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képietű vegyületet, melyben X és Y jelentése fenti, reagáltatunk egy R' -C(=O)-OH általános képietű sav származékával,
    30 melyben R1 jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képietű vegyület előállítására, melyben X jelentése klóratom, Y jelentése hidrogénatom és R1 jelentése 2-tienilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (III) és R* -C(=O)-OH általános képietű vegyü35 letekből indulunk ki, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti.
HU854686A 1984-02-07 1985-02-06 Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives HU194166B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57790384A 1984-02-07 1984-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194166B true HU194166B (en) 1988-01-28

Family

ID=24310612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854686A HU194166B (en) 1984-02-07 1985-02-06 Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4658037A (hu)
JP (1) JPS60248669A (hu)
KR (2) KR880000433B1 (hu)
BG (3) BG40963A3 (hu)
CS (1) CS252480B2 (hu)
DD (2) DD234417A5 (hu)
HU (1) HU194166B (hu)
IN (1) IN163263B (hu)
MW (1) MW185A1 (hu)
PL (3) PL145310B1 (hu)
RO (2) RO93218B (hu)
YU (3) YU43866B (hu)
ZA (1) ZA85888B (hu)
ZM (1) ZM785A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5086186A (en) * 1989-05-25 1992-02-04 Pfizer Inc. N-trichloroacetyl-2-oxindole-1-carboxamides
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
JP2009040790A (ja) * 2008-08-29 2009-02-26 Ube Ind Ltd ５−フルオロオキシインドールの製造法
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN103570604B (zh) * 2012-07-21 2015-10-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 齐拉西酮中间体的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
BE714717A (hu) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (hu) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4221716A (en) * 1979-02-16 1980-09-09 A. H. Robins Company, Inc. Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
YU18085A (en) 1988-04-30
MW185A1 (en) 1986-04-09
DD244133A5 (de) 1987-03-25
PL145196B1 (en) 1988-08-31
BG40963A3 (en) 1987-03-14
ZA85888B (en) 1986-09-24
BG44204A3 (en) 1988-10-14
RO93218A (ro) 1987-12-31
IN163263B (hu) 1988-08-27
YU198187A (en) 1988-10-31
US4658037A (en) 1987-04-14
YU43866B (en) 1989-12-31
YU44062B (en) 1990-02-28
RO90621A2 (ro) 1986-12-10
BG43865A3 (en) 1988-08-15
PL145310B1 (en) 1988-09-30
PL255465A1 (en) 1986-07-15
YU129087A (en) 1988-02-29
YU46320B (sh) 1993-05-28
CS78585A2 (en) 1987-01-15
KR850005824A (ko) 1985-09-26
RO93218B (ro) 1988-01-01
JPH0413340B2 (hu) 1992-03-09
KR880000434B1 (ko) 1988-03-24
PL251869A1 (en) 1985-12-17
ZM785A1 (en) 1985-08-22
DD234417A5 (de) 1986-04-02
CS252480B2 (en) 1987-09-17
KR880000433B1 (ko) 1988-03-24
JPS60248669A (ja) 1985-12-09
PL145230B1 (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194166B (en) Process for preparing 3-acyl-2-oxindole derivatives
US4690943A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0156603B1 (en) 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
CA2077283A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
JPH0826018B2 (ja) アザオキシインドール誘導体
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
CA2407862A1 (en) Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process
EP0276500B1 (en) 2-oxindole intermediates
EP0155828B1 (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
JP2500853B2 (ja) Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインド―ル−１−カルボキシアミド
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
US4808601A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US3201414A (en) New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids
KR870000289B1 (ko) 2-옥스인돌 유도체의 제조방법
WO2004041781A1 (en) Preparation of 3-aminoalkyl-substituted indole derivatives from phenylhydrazines and aminoketones
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
JPS606658A (ja) 三置換オキサゾリジノン化合物
US4652658A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
KR870000497B1 (ko) N, 3-이치환된 2-옥시인돌-1-카복사마이드의 제조방법
JP4264144B2 (ja) インデン誘導体
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
FI82448B (fi) 2-oxindolderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628