Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, posiadajacych w pozycji C—3 oraz przy atomie azotu karbonamidowego podstawniki acylowe, 2 - ketoindolo-1-karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenolksymetylowa, furylowa, tienylowa lub tienylometylowa,R2 oznacza grupe fenylowa, fluoro- fenylowa lub metoksyfenylowa oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 sa aktywne jako srodki znieczulajace orazjako srodki do leczenia schorzen zapalnych takich jak artretyczne.Wynalazek umozliwia dzialanie przeciwbólowe u ssaków, zwlaszcza u ludzi przy schorzeniach zapalnych przez podawanie srodków farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w których X i Y oznaczaja atom wodoru, R1 oznacza grupe 2-furylowa, 2-tienylowa i /2-tienylo/metylowa. W tej grupie szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe fenylowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku sa: N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid/zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe 2-furylowa, R2 oznacza grupe fenylowa/.Jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X,Y, i R1 maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole z zasadami.Korzystna podgrupa zwiazków o wzorze 2 sa takie, w których X oznacza atom wodoru i Y oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe furylowa, tienylowa lub tienylometylowa. Zwiazki o wzorze 2, nalezace do powyzszej korzystnej podgrupy sa nowe, a sposób ich wytwarzania stanowi przedmiot zgloszenia wydzielonego z niniejszego zgloszenia o nr P 255 465 opublikowanego w BUP nr 14/86.2 145 196 Zwiazki o dzialaniu znieczulajacym i przeciwzapalnym wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze 1, w którym X,Y,R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, sa pochodnymi 2- ketoindolu-bicyklicznego amidu o wzorze 3a.Bardziej szczególowo, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w pozycji 1, 2- ketoindolu maja N-acylokarbonamidowy podstawnik = C/ = OANH-C/ = OAR oraz w pozycji 3 acylowy podstawnik -C/ = 0/-R1, a pierscien benzenowy jest niepodstawiony.Ponadto, zwiazki o wzorze 1, w którym X,Y, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, sa zdolne do enolizacji i moga istniec w postaci jednej lub wiecej form tautomerycznych /enolowych/.Wszelkie takie tautomeryczne /enolowe/formy zwiazku o wzorze 1 objete sa wynalazkiem. Z odpowiednich 2-ketoindoli o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie zwiazki b wzorze 2 zawierajace w pozycji 3 podstawnik -C/ = 0/-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, z których nastepnie przez przylaczenie w pozycji 1 podstawnika o wzorze -C/ = 0/-NH-C/ = 0/-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w/g schematu.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji zwiazku o wzorze 2 z acylowym izocyjanianem o wzorze R -C/ = 0/-N = C = 0, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Najczesciej reakcje prowadzi sie przez skontaktowanie równomolowych ilosci reagentów w neutralnym rozpuszczal¬ niku w temperaturze 50-150°C, korzystnie 100-130°C.Neutralnym rozpuszczalnikiem moze byc taki, w którym rozpuszcza sie co najmniej jeden z reagentów i który nie reaguje z zadnym z nich ani z produktem. Typowymirozpuszczalnikamijakie moga byc uzyte sa weglowodory alifatyczne, takiejak oktan, nonan, dekan i dekalen, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, chlorobenzen, toluen, ksylen i tetralen, weglowodory chlorowane takie jak 1,2-dwuchloroetan, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan i eter dwu/2-metoksyetylowy/, rozpuszczalniki polarne aprotyczne takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon i dwumetylosulfotlenek. Czas reakcji waha sie w zaleznosci od temperatury reakcji w zakresie 100-130°C, czas reakcji zwykle wynosi kilka godzin, na przyklad 5-10 godzin.Przy stosowaniu relatywnie niepolarnego rozpuszczalnika do reakcji zwiazku o wzorze 2 z acyloizocyjanianem o wzorze R2-C/ = 0/-N = C = O, produkt/o wzorze 1/ o zakonczeniu reakcji, przy schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wypada z roztworu. W takim przypadku produkt przewaznie wydziela sie przez filtracje.Natomiast jesli stosuje sie relatywnie polarne rozpuszczalniki i produkt nie wytraca sie z roztworu po zakonczenu reakcji, mozna go wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika albo w przypadku rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, przez rozcienczenie woda srodowiska reakcji, powoduje to wytracenie produktu, który oddziela sie przez filtracje. Produkt reakcji /o wzorze 1/ moze byc oczyszczony standardowymi metodami, na przyklad przez krystalizacje.Reakcja miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i acyloizocyjanianem o wzorze R2-C/ = 0/-N = C = O moze byc przyspieszona przez dodatek zasady takiej jak trzeciorzedowa amina, na przyklad trójmetyloamina, trójetyloamina, trójbutyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina albo N,N-dwumetyloanilina. Stosuje sie zwykle 1 do okolo czterech równowazników czynnika zasadowego, co pozwala na prowadzenie reakcji w temperaturze 20-50°C. Po zakonczeniu reakcji, jej medium musi byc zneutralizowane /czyli zakwaszone/, po czym produkt wydziela sie, jak to opisano wyzej.Znane acyloizocyjaniany o wzorze R2-C/ = OAN = C = O mozna wytworzyc na podstawie publikowanch opisów, natomiast analogi znanych zwiazków moga byc wytworzone analogicznymi sposobami. Generalnie odpowiedni amid o wzorze R2-C/ = 0/-NH2 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem oksalilu, albo chlorek kwasowy o wzorze R2-C/ = 0/-C1 poddaje sie reakcji z cyjanianem srebra. [Speziale i in.Journal of Organie Chemistry, 28,1805 /1963/ oraz 30,4306/1965/; Ramirez i in. Journal of Organie Chemistry 34, 376 /1969/ i Naito i in. Journal of Antibiotics /Japonia/ 18,145/1965/].Zwiazki o wzorze 1 sa kwasowe i moga tworzyc sole z zasadami. Ich wytwarzanie jest objete zakresem wynalazku, przy czym wytwarza sieje konwencjonalnymi metodami.Na przyklad moga one byc wytwarzane przez zwykle kontaktowanie kwasowych i zasadowych skladników, przewaz¬ nie w stosunku stechiometrycznym, badz w wodnych albo niewodnych, albo czesciowo wodnych145 196 3 mediach. Sole pozyskuje sie odpowiednio badz przez filtracje, przez stracanie cieczami, w których sa nierozpuszczalne, nastepna filtracje, przez odparowanie rozpuszczalnika, albo w przypadku wodnego rozpuszczalnika przez liofilizacje.Typowymisolami zwiazków o wzorze 1, jakie mozna wytworzyc, sa sole pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowych amin, metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. Specjalnie wartosciowe sa sole etanoloaminy, dwuetanoloaminy i trójetanoloaminy.Skladniki zasadowe stosowane do wytwarzania soli naleza zarówno do organicznych jak i nieorganicznych i obejmuja aminy organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych, wodorki metali ziem alkalicznych i alkoholany metali ziem alkalicznych.Reprezentantami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe jak n-propyloamina, n-butylo- amina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamin i 1-amino-1-dezoksy- sorbit, aminy drogorzedowejak dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N-metylo-1-amino-l-dezoksy- sorbit, N-metyloanilina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe jak trój- etyloamina, trójetanoloamina, N,N-dwuetyloanilina, N-etylopiperydyna i N-metylomorfolina, wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodu , alkoholanyjak etoksylan sodu i metoksylan potasu, wodorki jak wodorek wapnia i wodorek sodu i weglany jak weglan potasu i weglan sodu.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci znieczulajace. Badano je na myszach przez wykazanie blokady skurczów brzusznych wywolanych przez podanie 2-fenylo-l,4-benzochinonu /PBQ/.Zastosowano metode oparta na opisanej przez Siegmund i in.Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-731, 1957, zaadaptowanej dla wysokiej wydajnosci /patrz tez Milne i Twomey, Agents and Actions, 10,31-37,1980/. Do doswiadczen uzyto myszy, samców Carworth, szczepu CF-1 albino¬ sów, wazacych 18-20 g. Przed podaniem leku i badaniem myszy byly glodzone przez noc.Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczano lub suspendowano w nosniku skladajacym sie z 5% etanolu, emulforu 620/mieszanina estrów kwasu tluszczowego z polioksyetylenem/ 5% i 90% solanki.Nosnik ten sluzyl tez do kontroli. Dozowanie ustawiono wedlug skali logarytmicznej Aj... 0,32,1,0, 3,2 10, 32... mg/kg/ i byly obliczane wedlug ciezaru soli, jesli byly one stosowane, a nie kwasów.Podawanie odbywalo sie doustnie ze zmiennym stezeniem pozostawiajac stala objetosc dawek 10 ml/kg wagi ciala. Wspomniana metode Milne i Twomey stosowano celem stwierdzenia efektyw¬ nosci i skutecznosci. Myszom zwiazki podawano doustnie, a w godzine pózniej otrzymywaly PBQ w ilosci 2 mg/kg dootrzewnowo. Poszczególne myszy byly natychmiast lokowane w ogrzewanej komorze Lucite /plastykowe-przezroczyste/ i w piec minut po podaniu PBQ notowano ilosc skurczów brzucha w czasie 5 minut. Stopien ochrony znieczuleniowej /% MPE/ obliczano na podstawie zmniejszenia skurczów brzucha w stosunku do liczby obserwowanej tego samego dnia na grupie zwierzat kontrolnych. Co najmniej cztery takie próby /N5/ daja wynik dawki dla obliczenia MPE50, najlepsza dawke, która zmniejsza ilosc skurczów do 50% poziomu kontrolnego.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez aktywnosc przeciwzapalna. Aktywnosc ta wykazana na szczurach metoda bazujaca na standardowych testach obrzeku lap szczura, wywolanego przez Carrageenin- Galaktan uzyskany przez ekstrakcje wodorostów morskich Rhodophyceae vide The Merck Index wyd. IX poz. 1861/./Winter i in.Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544, 1963/.Nieuspione, dorosle szczury-samce albinosy wazace 150-190 g wazono i ponumerowano, znaczac tuszem znak na prawej tylnej nodze. Kazda lape zanurzono w rteci dokladnie do wysokosci znaku tuszem. Rtec znajdowala sie w cylindrach szklanych polaczonych z przetwornikiem cisnienia-Statham. Wyjscie z przetwornika przez jednostke kontrolnapolaczono z mikrowoltomie- rzem.Odnotowano objetosc rteci przemieszczonej przez zanurzona lape. Lek podawano przy pomocy urzadzenia do intensywnego zywienia. Po jednej godzinie po podaniu leku wywolano obrzek przez wstrzykniecie 0,05 ml 1% roztworu preparatu "Carrageenin" do plaskiej tkanki oznakowanej lapy. Natychmiast potem zmierzono objetosc zanurzonej lapy, do której wstrzy¬ knieto "Carrageenin". Wzrost objetosci lapy w ciagu 3 godzin po wstrzyknieciu "Carrageenin" stanowi indywidualna miare dzialania przeciwzapalnego.Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 jest przydatna przy dlugotrwalym podawa¬ niu ssakom celem ograniczenia bólów pooperacyjnych i wywolanych urazem. Ponadto zwiazki o wzorze 1 sa przydatne przy chronicznym podawaniu ssakom celem zmniejszenia symptomów4 145 196 chronicznych schorzen takich jak stany zapalne wywolane reumatycznym artretyzmem oraz bólów zwiazanych z osteoartretyzmem i innymi schorzeniami miesniowo-kostnymi.Jesli zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma byc uzyty badz jako srodek przeciwbólowy albo przeciwzapalny, moze byc podawany pacjentom-ssakom zarówno sam jak tez korzystnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalni¬ kiem w postaci srodka farmaceutycznego zgodnie z praktyka farmaceutyczna. Zwiazek moze byc podawany doustnie lub pozajelitowo. Pozajelitowo podaje sie dozylnie, domiesniowo, dootrzew- nowo, podskórnie i miejscowo.W srodkach farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosunek wagowy nosnika do skladnika czynnego normalnie wynosi 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1, jednakze w szczególnych przypadkach wybrany stosunek zalezec moze od takich czynników jak rozpuszczalnosc aktywnego skladnika, zamierzonego dozowania i doklad¬ nego rezimu leczenia.Zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc podawany doustnie na przyklad w postaci tabelek lub kapsulek albo jako wodny roztwór lub zawiesina. W przypadku tabletek do podawania doustnego nosnikami moga byc laktoza lub skrobia kukurydziana, przy czym zwykle stosuje sie srodki poslizgowe takie jak stearynian magnezu. W kapsulkach do uzytku doustnego jako rozcienczalniki przydatne sa laktoza i suszona skrobia kukurydziana. W zawiesi¬ nach do doustnego uzytku substancja czynna wystepuje w polaczeniu ze srodkami emulgujacymi czy suspendujacymi. Czasem, jesli zachodzi potrzeba, moga byc stosowane srodki slodzace i/albo aromatyzujace.Do uzytku domiesniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dozylnego stosuje sie sterylne roztwory aktywnego skladnika, przy czym reguluje sie i buforuje pH roztworu. Do uzytku dozylnego calkowite stezenie skladników rozpuszczonych musi byc kontrolowane dla zachowania izotonicznosci preparatów.W przypadku stosowania zwiazku o wzorze 1 lub jego soli u ludzi dzienna dawke okresla lekarz. Dozowanie moze zmieniac sie w zaleznosci od wieku, wagi ciala i indywidualnej wrazliwosci pacjenta, jak równiez nasilenie objawów chorobowych oraz sily dzialania poszczególnych poda¬ wanych zwiazków.Przy dlugotrwalym podawaniu celem lagodzenia bólu w wiekszosci przypadków wystarcza¬ jacy efekt uzyskuje sie przy dawkach 0,1 do 1,0 g wedle potrzeby /na przyklad co 4 do 6 godzin/.Przy chronicznym podawaniu celem zmniejszenia i leczenia bólów i stanów zapalnych w wiekszosci przypadków wystarczajaca dawka wynosi 0,5 do 3,0 g dziennie, a korzystnie 0,5 do 1,5 g dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych.W szczególnych przypadkach, jesli zachodzi taka potrzeba, moga byc stosowane dawki nie mieszczace sie w podanych granicach.Nastepujace przyklady zalaczone sa w celach zilustrowania wynalazku.Przyklad I. N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid.Mieszanine 909 mg /4,0 mmola/ 3-/2-furoilo/-2-ketoindolu i 707 mg /4,8 mmola/ benzoiloi- zocyjanianu w 25 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i ogrzewano dalej w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc, po czym odsaczono powstaly osad, uzykujac 1,3 g surowego produktu. Ten surowy produkt przekrystalizowano z ok.30 ml kwasu octowego, uzyskujac 920 mg zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 184°C /rozklad/.Analiza dla C21H14O5N2: Obliczono: C 67,37 H 3,77 N 7,49% Stwierdzono: C 66,90 H 4,02 N 7,38% Przyklad II.N-benzoilo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid.Do mieszanego roztworu 486 mg /2,0 mmola/ 3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu i 445 mg /4,4 mmola/trójetyloaminy w 5 ml dwumetylosulfotlenku dodano 324 mg /2,2 mmola/benzoilo- cyjanianu. Mieszanie kontynuowano w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine wylano do mieszaniny145196 5 50 ml wody i 1,7 ml 3n kwasu solnego. Powstala mieszanine ochlodzono na lazni lodowej i oddzielono przez filtracje wytracone cialo stale. Po przekrystalizowaniu z okolo 30 ml wody z etanolem w stosunku 1:2 uzyskano 190 mg tytulowego zwiazku w postaci puszystych zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 165-166°C /rozklad/.Analiza dla C21 Hi4O4N2S: Obliczono C 64,60 H 3,61 N 7,18% Stwierdzono: C 64,53 H 3,75 N7,10% Przykladni. N-benzoilo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolo- 1-karbonamid wytworzone w reakcji 3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu z benzoiloizocyjanianem sposobem opisanym w przykladzie I.N-benzoilo-3-/2-[2-tienylo]-acetylo/-2-ketoindolo-1-karbonamid wytworzonow reakcji 3-/2- [2-tienylo]-acetylo/-2-ketoindolu z benzoiloizocyjanianem sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad IV.Postepujac jak w przykladzie I /metodaA/ albo w przykladzie II /metoda B/ wytworzono szereg zwiazków o wzorze lc, których dane zestawiono w tablicy: Tablica X H H H H H H H H H R1 metyl fenoksymetyl 3-turyl 2-tienyl 2-furyl metyl benzyl /2-tienylo/-metyl /2-tienylo/-metyl R2 fenyl fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl Metoda wytwarzania17 A A B B B A A A A Temperatura topnienia /°C/2/ 198-200r 202r 187r 163,5-164,5r 164,5r 205-207r 207-209r 216-217r 197-198r 1/Litera A w kolumnie wskazuje, ze zwiazek wytworzono glównie w oparciu o przyklad I; Litera B wskazuje, ze zwiazek wytworzono glównie w oparciu o przyklad II. 2/Litera r wskazuje, ze zwiazek topnieje z rozkladem.PrzykladV. Etanoloaminowa sól N-benzoilo-3-/furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamidu.Do zawiesiny 562 mg /l,5 mmola/N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamidu w 10 ml metanolu dodano 101 mg /1,56 mmola/ etanoloaminy. Powstala mieszanine ogrzewano do wrzenia kilka minut, po czym pozostawiono do ochlodzenia. Wytracony osad oddzielono przez saczenie, uzyskujac 524 mg tytulowej soli o temperaturze topnienia 165-166°C. Wydajnosc 80%.Analiza dla C23H21O6N3 Obliczono: C 63,44 H 4,86 N 9,65% Stwierdzono: C 63,27 H 4,95 N 9,58% Przyklad VI.Sól dwuetanoloaminowa N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbona- midu wytworzono zastepujac etanoloamine dwuetanoloamina w postepowaniu wedlug przykladu V. Produkt mial temperature topnienia 154-155°C. Wydajnosc 60%.Analiza dla C27H29O8N3.Obliczono: Stwierdzono: C 61,94 C 61,84 H,5,58 N 8,03% H 5,61 N 7,99%6 145 196 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób.wytwarzania nowych 2-ketoindolowych zwiazków o wzorze 1, w którym X i Y kazdy oznacza atom wodoru, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, fenoksymetylowa, furylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa lub metoksyfenylowa oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-C/ = OAN = C = O, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika, w temperaturze 50-150°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu równomolo- wej ilosci acyloizocyjanianu w temperaturze od 100 do 130°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpu¬ szczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z weglowodorów alifatycznych, weglowodorów aroma¬ tycznych, eterów, N,N-dimetyloformamidu, N,N-dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu i dimetylosulfotlenku. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe 2-furylowa i izocyjanian o wzorze R2-C/ = O/- N = C = O, w którym R2 oznacza grupe fenylowa.OONH-C-R2 i ó OC-NH-C-R2 Wzór ia R2 4 7 c 0=C-NH-C-R2 II 0 ^ Wzór ib N 0 H Wzór3a Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL