PL145196B1 - Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides - Google Patents

Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides Download PDF

Info

Publication number
PL145196B1
PL145196B1 PL1985251869A PL25186985A PL145196B1 PL 145196 B1 PL145196 B1 PL 145196B1 PL 1985251869 A PL1985251869 A PL 1985251869A PL 25186985 A PL25186985 A PL 25186985A PL 145196 B1 PL145196 B1 PL 145196B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
defined above
Prior art date
Application number
PL1985251869A
Other languages
English (en)
Other versions
PL251869A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL251869A1 publication Critical patent/PL251869A1/xx
Publication of PL145196B1 publication Critical patent/PL145196B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, posiadajacych w pozycji C—3 oraz przy atomie azotu karbonamidowego podstawniki acylowe, 2 - ketoindolo-1-karbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenolksymetylowa, furylowa, tienylowa lub tienylometylowa,R2 oznacza grupe fenylowa, fluoro- fenylowa lub metoksyfenylowa oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 sa aktywne jako srodki znieczulajace orazjako srodki do leczenia schorzen zapalnych takich jak artretyczne.Wynalazek umozliwia dzialanie przeciwbólowe u ssaków, zwlaszcza u ludzi przy schorzeniach zapalnych przez podawanie srodków farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w których X i Y oznaczaja atom wodoru, R1 oznacza grupe 2-furylowa, 2-tienylowa i /2-tienylo/metylowa. W tej grupie szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe fenylowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku sa: N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid/zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, Y oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupe 2-furylowa, R2 oznacza grupe fenylowa/.Jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X,Y, i R1 maja wyzej podane znaczenie, oraz ich sole z zasadami.Korzystna podgrupa zwiazków o wzorze 2 sa takie, w których X oznacza atom wodoru i Y oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe furylowa, tienylowa lub tienylometylowa. Zwiazki o wzorze 2, nalezace do powyzszej korzystnej podgrupy sa nowe, a sposób ich wytwarzania stanowi przedmiot zgloszenia wydzielonego z niniejszego zgloszenia o nr P 255 465 opublikowanego w BUP nr 14/86.2 145 196 Zwiazki o dzialaniu znieczulajacym i przeciwzapalnym wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze 1, w którym X,Y,R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, sa pochodnymi 2- ketoindolu-bicyklicznego amidu o wzorze 3a.Bardziej szczególowo, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w pozycji 1, 2- ketoindolu maja N-acylokarbonamidowy podstawnik = C/ = OANH-C/ = OAR oraz w pozycji 3 acylowy podstawnik -C/ = 0/-R1, a pierscien benzenowy jest niepodstawiony.Ponadto, zwiazki o wzorze 1, w którym X,Y, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, sa zdolne do enolizacji i moga istniec w postaci jednej lub wiecej form tautomerycznych /enolowych/.Wszelkie takie tautomeryczne /enolowe/formy zwiazku o wzorze 1 objete sa wynalazkiem. Z odpowiednich 2-ketoindoli o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie zwiazki b wzorze 2 zawierajace w pozycji 3 podstawnik -C/ = 0/-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, z których nastepnie przez przylaczenie w pozycji 1 podstawnika o wzorze -C/ = 0/-NH-C/ = 0/-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w/g schematu.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji zwiazku o wzorze 2 z acylowym izocyjanianem o wzorze R -C/ = 0/-N = C = 0, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Najczesciej reakcje prowadzi sie przez skontaktowanie równomolowych ilosci reagentów w neutralnym rozpuszczal¬ niku w temperaturze 50-150°C, korzystnie 100-130°C.Neutralnym rozpuszczalnikiem moze byc taki, w którym rozpuszcza sie co najmniej jeden z reagentów i który nie reaguje z zadnym z nich ani z produktem. Typowymirozpuszczalnikamijakie moga byc uzyte sa weglowodory alifatyczne, takiejak oktan, nonan, dekan i dekalen, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, chlorobenzen, toluen, ksylen i tetralen, weglowodory chlorowane takie jak 1,2-dwuchloroetan, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan i eter dwu/2-metoksyetylowy/, rozpuszczalniki polarne aprotyczne takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon i dwumetylosulfotlenek. Czas reakcji waha sie w zaleznosci od temperatury reakcji w zakresie 100-130°C, czas reakcji zwykle wynosi kilka godzin, na przyklad 5-10 godzin.Przy stosowaniu relatywnie niepolarnego rozpuszczalnika do reakcji zwiazku o wzorze 2 z acyloizocyjanianem o wzorze R2-C/ = 0/-N = C = O, produkt/o wzorze 1/ o zakonczeniu reakcji, przy schlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej wypada z roztworu. W takim przypadku produkt przewaznie wydziela sie przez filtracje.Natomiast jesli stosuje sie relatywnie polarne rozpuszczalniki i produkt nie wytraca sie z roztworu po zakonczenu reakcji, mozna go wydzielic przez odparowanie rozpuszczalnika albo w przypadku rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, przez rozcienczenie woda srodowiska reakcji, powoduje to wytracenie produktu, który oddziela sie przez filtracje. Produkt reakcji /o wzorze 1/ moze byc oczyszczony standardowymi metodami, na przyklad przez krystalizacje.Reakcja miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i acyloizocyjanianem o wzorze R2-C/ = 0/-N = C = O moze byc przyspieszona przez dodatek zasady takiej jak trzeciorzedowa amina, na przyklad trójmetyloamina, trójetyloamina, trójbutyloamina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina albo N,N-dwumetyloanilina. Stosuje sie zwykle 1 do okolo czterech równowazników czynnika zasadowego, co pozwala na prowadzenie reakcji w temperaturze 20-50°C. Po zakonczeniu reakcji, jej medium musi byc zneutralizowane /czyli zakwaszone/, po czym produkt wydziela sie, jak to opisano wyzej.Znane acyloizocyjaniany o wzorze R2-C/ = OAN = C = O mozna wytworzyc na podstawie publikowanch opisów, natomiast analogi znanych zwiazków moga byc wytworzone analogicznymi sposobami. Generalnie odpowiedni amid o wzorze R2-C/ = 0/-NH2 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem oksalilu, albo chlorek kwasowy o wzorze R2-C/ = 0/-C1 poddaje sie reakcji z cyjanianem srebra. [Speziale i in.Journal of Organie Chemistry, 28,1805 /1963/ oraz 30,4306/1965/; Ramirez i in. Journal of Organie Chemistry 34, 376 /1969/ i Naito i in. Journal of Antibiotics /Japonia/ 18,145/1965/].Zwiazki o wzorze 1 sa kwasowe i moga tworzyc sole z zasadami. Ich wytwarzanie jest objete zakresem wynalazku, przy czym wytwarza sieje konwencjonalnymi metodami.Na przyklad moga one byc wytwarzane przez zwykle kontaktowanie kwasowych i zasadowych skladników, przewaz¬ nie w stosunku stechiometrycznym, badz w wodnych albo niewodnych, albo czesciowo wodnych145 196 3 mediach. Sole pozyskuje sie odpowiednio badz przez filtracje, przez stracanie cieczami, w których sa nierozpuszczalne, nastepna filtracje, przez odparowanie rozpuszczalnika, albo w przypadku wodnego rozpuszczalnika przez liofilizacje.Typowymisolami zwiazków o wzorze 1, jakie mozna wytworzyc, sa sole pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowych amin, metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych. Specjalnie wartosciowe sa sole etanoloaminy, dwuetanoloaminy i trójetanoloaminy.Skladniki zasadowe stosowane do wytwarzania soli naleza zarówno do organicznych jak i nieorganicznych i obejmuja aminy organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych, wodorki metali ziem alkalicznych i alkoholany metali ziem alkalicznych.Reprezentantami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe jak n-propyloamina, n-butylo- amina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamin i 1-amino-1-dezoksy- sorbit, aminy drogorzedowejak dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N-metylo-1-amino-l-dezoksy- sorbit, N-metyloanilina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, aminy trzeciorzedowe jak trój- etyloamina, trójetanoloamina, N,N-dwuetyloanilina, N-etylopiperydyna i N-metylomorfolina, wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodu , alkoholanyjak etoksylan sodu i metoksylan potasu, wodorki jak wodorek wapnia i wodorek sodu i weglany jak weglan potasu i weglan sodu.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci znieczulajace. Badano je na myszach przez wykazanie blokady skurczów brzusznych wywolanych przez podanie 2-fenylo-l,4-benzochinonu /PBQ/.Zastosowano metode oparta na opisanej przez Siegmund i in.Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729-731, 1957, zaadaptowanej dla wysokiej wydajnosci /patrz tez Milne i Twomey, Agents and Actions, 10,31-37,1980/. Do doswiadczen uzyto myszy, samców Carworth, szczepu CF-1 albino¬ sów, wazacych 18-20 g. Przed podaniem leku i badaniem myszy byly glodzone przez noc.Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczano lub suspendowano w nosniku skladajacym sie z 5% etanolu, emulforu 620/mieszanina estrów kwasu tluszczowego z polioksyetylenem/ 5% i 90% solanki.Nosnik ten sluzyl tez do kontroli. Dozowanie ustawiono wedlug skali logarytmicznej Aj... 0,32,1,0, 3,2 10, 32... mg/kg/ i byly obliczane wedlug ciezaru soli, jesli byly one stosowane, a nie kwasów.Podawanie odbywalo sie doustnie ze zmiennym stezeniem pozostawiajac stala objetosc dawek 10 ml/kg wagi ciala. Wspomniana metode Milne i Twomey stosowano celem stwierdzenia efektyw¬ nosci i skutecznosci. Myszom zwiazki podawano doustnie, a w godzine pózniej otrzymywaly PBQ w ilosci 2 mg/kg dootrzewnowo. Poszczególne myszy byly natychmiast lokowane w ogrzewanej komorze Lucite /plastykowe-przezroczyste/ i w piec minut po podaniu PBQ notowano ilosc skurczów brzucha w czasie 5 minut. Stopien ochrony znieczuleniowej /% MPE/ obliczano na podstawie zmniejszenia skurczów brzucha w stosunku do liczby obserwowanej tego samego dnia na grupie zwierzat kontrolnych. Co najmniej cztery takie próby /N5/ daja wynik dawki dla obliczenia MPE50, najlepsza dawke, która zmniejsza ilosc skurczów do 50% poziomu kontrolnego.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez aktywnosc przeciwzapalna. Aktywnosc ta wykazana na szczurach metoda bazujaca na standardowych testach obrzeku lap szczura, wywolanego przez Carrageenin- Galaktan uzyskany przez ekstrakcje wodorostów morskich Rhodophyceae vide The Merck Index wyd. IX poz. 1861/./Winter i in.Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544, 1963/.Nieuspione, dorosle szczury-samce albinosy wazace 150-190 g wazono i ponumerowano, znaczac tuszem znak na prawej tylnej nodze. Kazda lape zanurzono w rteci dokladnie do wysokosci znaku tuszem. Rtec znajdowala sie w cylindrach szklanych polaczonych z przetwornikiem cisnienia-Statham. Wyjscie z przetwornika przez jednostke kontrolnapolaczono z mikrowoltomie- rzem.Odnotowano objetosc rteci przemieszczonej przez zanurzona lape. Lek podawano przy pomocy urzadzenia do intensywnego zywienia. Po jednej godzinie po podaniu leku wywolano obrzek przez wstrzykniecie 0,05 ml 1% roztworu preparatu "Carrageenin" do plaskiej tkanki oznakowanej lapy. Natychmiast potem zmierzono objetosc zanurzonej lapy, do której wstrzy¬ knieto "Carrageenin". Wzrost objetosci lapy w ciagu 3 godzin po wstrzyknieciu "Carrageenin" stanowi indywidualna miare dzialania przeciwzapalnego.Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 jest przydatna przy dlugotrwalym podawa¬ niu ssakom celem ograniczenia bólów pooperacyjnych i wywolanych urazem. Ponadto zwiazki o wzorze 1 sa przydatne przy chronicznym podawaniu ssakom celem zmniejszenia symptomów4 145 196 chronicznych schorzen takich jak stany zapalne wywolane reumatycznym artretyzmem oraz bólów zwiazanych z osteoartretyzmem i innymi schorzeniami miesniowo-kostnymi.Jesli zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma byc uzyty badz jako srodek przeciwbólowy albo przeciwzapalny, moze byc podawany pacjentom-ssakom zarówno sam jak tez korzystnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcienczalni¬ kiem w postaci srodka farmaceutycznego zgodnie z praktyka farmaceutyczna. Zwiazek moze byc podawany doustnie lub pozajelitowo. Pozajelitowo podaje sie dozylnie, domiesniowo, dootrzew- nowo, podskórnie i miejscowo.W srodkach farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosunek wagowy nosnika do skladnika czynnego normalnie wynosi 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1, jednakze w szczególnych przypadkach wybrany stosunek zalezec moze od takich czynników jak rozpuszczalnosc aktywnego skladnika, zamierzonego dozowania i doklad¬ nego rezimu leczenia.Zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc podawany doustnie na przyklad w postaci tabelek lub kapsulek albo jako wodny roztwór lub zawiesina. W przypadku tabletek do podawania doustnego nosnikami moga byc laktoza lub skrobia kukurydziana, przy czym zwykle stosuje sie srodki poslizgowe takie jak stearynian magnezu. W kapsulkach do uzytku doustnego jako rozcienczalniki przydatne sa laktoza i suszona skrobia kukurydziana. W zawiesi¬ nach do doustnego uzytku substancja czynna wystepuje w polaczeniu ze srodkami emulgujacymi czy suspendujacymi. Czasem, jesli zachodzi potrzeba, moga byc stosowane srodki slodzace i/albo aromatyzujace.Do uzytku domiesniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dozylnego stosuje sie sterylne roztwory aktywnego skladnika, przy czym reguluje sie i buforuje pH roztworu. Do uzytku dozylnego calkowite stezenie skladników rozpuszczonych musi byc kontrolowane dla zachowania izotonicznosci preparatów.W przypadku stosowania zwiazku o wzorze 1 lub jego soli u ludzi dzienna dawke okresla lekarz. Dozowanie moze zmieniac sie w zaleznosci od wieku, wagi ciala i indywidualnej wrazliwosci pacjenta, jak równiez nasilenie objawów chorobowych oraz sily dzialania poszczególnych poda¬ wanych zwiazków.Przy dlugotrwalym podawaniu celem lagodzenia bólu w wiekszosci przypadków wystarcza¬ jacy efekt uzyskuje sie przy dawkach 0,1 do 1,0 g wedle potrzeby /na przyklad co 4 do 6 godzin/.Przy chronicznym podawaniu celem zmniejszenia i leczenia bólów i stanów zapalnych w wiekszosci przypadków wystarczajaca dawka wynosi 0,5 do 3,0 g dziennie, a korzystnie 0,5 do 1,5 g dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych.W szczególnych przypadkach, jesli zachodzi taka potrzeba, moga byc stosowane dawki nie mieszczace sie w podanych granicach.Nastepujace przyklady zalaczone sa w celach zilustrowania wynalazku.Przyklad I. N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid.Mieszanine 909 mg /4,0 mmola/ 3-/2-furoilo/-2-ketoindolu i 707 mg /4,8 mmola/ benzoiloi- zocyjanianu w 25 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna i ogrzewano dalej w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin. Mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc, po czym odsaczono powstaly osad, uzykujac 1,3 g surowego produktu. Ten surowy produkt przekrystalizowano z ok.30 ml kwasu octowego, uzyskujac 920 mg zwiazku tytulowego o tempera¬ turze topnienia 184°C /rozklad/.Analiza dla C21H14O5N2: Obliczono: C 67,37 H 3,77 N 7,49% Stwierdzono: C 66,90 H 4,02 N 7,38% Przyklad II.N-benzoilo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamid.Do mieszanego roztworu 486 mg /2,0 mmola/ 3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu i 445 mg /4,4 mmola/trójetyloaminy w 5 ml dwumetylosulfotlenku dodano 324 mg /2,2 mmola/benzoilo- cyjanianu. Mieszanie kontynuowano w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine wylano do mieszaniny145196 5 50 ml wody i 1,7 ml 3n kwasu solnego. Powstala mieszanine ochlodzono na lazni lodowej i oddzielono przez filtracje wytracone cialo stale. Po przekrystalizowaniu z okolo 30 ml wody z etanolem w stosunku 1:2 uzyskano 190 mg tytulowego zwiazku w postaci puszystych zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 165-166°C /rozklad/.Analiza dla C21 Hi4O4N2S: Obliczono C 64,60 H 3,61 N 7,18% Stwierdzono: C 64,53 H 3,75 N7,10% Przykladni. N-benzoilo-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolo- 1-karbonamid wytworzone w reakcji 3-/2-tenoilo/-2-ketoindolu z benzoiloizocyjanianem sposobem opisanym w przykladzie I.N-benzoilo-3-/2-[2-tienylo]-acetylo/-2-ketoindolo-1-karbonamid wytworzonow reakcji 3-/2- [2-tienylo]-acetylo/-2-ketoindolu z benzoiloizocyjanianem sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad IV.Postepujac jak w przykladzie I /metodaA/ albo w przykladzie II /metoda B/ wytworzono szereg zwiazków o wzorze lc, których dane zestawiono w tablicy: Tablica X H H H H H H H H H R1 metyl fenoksymetyl 3-turyl 2-tienyl 2-furyl metyl benzyl /2-tienylo/-metyl /2-tienylo/-metyl R2 fenyl fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl Metoda wytwarzania17 A A B B B A A A A Temperatura topnienia /°C/2/ 198-200r 202r 187r 163,5-164,5r 164,5r 205-207r 207-209r 216-217r 197-198r 1/Litera A w kolumnie wskazuje, ze zwiazek wytworzono glównie w oparciu o przyklad I; Litera B wskazuje, ze zwiazek wytworzono glównie w oparciu o przyklad II. 2/Litera r wskazuje, ze zwiazek topnieje z rozkladem.PrzykladV. Etanoloaminowa sól N-benzoilo-3-/furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamidu.Do zawiesiny 562 mg /l,5 mmola/N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbonamidu w 10 ml metanolu dodano 101 mg /1,56 mmola/ etanoloaminy. Powstala mieszanine ogrzewano do wrzenia kilka minut, po czym pozostawiono do ochlodzenia. Wytracony osad oddzielono przez saczenie, uzyskujac 524 mg tytulowej soli o temperaturze topnienia 165-166°C. Wydajnosc 80%.Analiza dla C23H21O6N3 Obliczono: C 63,44 H 4,86 N 9,65% Stwierdzono: C 63,27 H 4,95 N 9,58% Przyklad VI.Sól dwuetanoloaminowa N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-l-karbona- midu wytworzono zastepujac etanoloamine dwuetanoloamina w postepowaniu wedlug przykladu V. Produkt mial temperature topnienia 154-155°C. Wydajnosc 60%.Analiza dla C27H29O8N3.Obliczono: Stwierdzono: C 61,94 C 61,84 H,5,58 N 8,03% H 5,61 N 7,99%6 145 196 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób.wytwarzania nowych 2-ketoindolowych zwiazków o wzorze 1, w którym X i Y kazdy oznacza atom wodoru, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, fenoksymetylowa, furylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa lub metoksyfenylowa oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-C/ = OAN = C = O, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika, w temperaturze 50-150°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu równomolo- wej ilosci acyloizocyjanianu w temperaturze od 100 do 130°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpu¬ szczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z weglowodorów alifatycznych, weglowodorów aroma¬ tycznych, eterów, N,N-dimetyloformamidu, N,N-dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu i dimetylosulfotlenku. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe 2-furylowa i izocyjanian o wzorze R2-C/ = O/- N = C = O, w którym R2 oznacza grupe fenylowa.OONH-C-R2 i ó OC-NH-C-R2 Wzór ia R2 4 7 c 0=C-NH-C-R2 II 0 ^ Wzór ib N 0 H Wzór3a Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób.wytwarzania nowych 2-ketoindolowych zwiazków o wzorze 1, w którym X i Y kazdy oznacza atom wodoru, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, fenoksymetylowa, furylowa, tienylowa lub tienylometylowa, a R2 oznacza grupe fenylowa, fluorofenylowa lub metoksyfenylowa oraz ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R2-C/ = OAN = C = O, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika, w temperaturze 50-150°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy uzyciu równomolo- wej ilosci acyloizocyjanianu w temperaturze od 100 do 130°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpu¬ szczalnik wybrany z grupy skladajacej sie z weglowodorów alifatycznych, weglowodorów aroma¬ tycznych, eterów, N,N-dimetyloformamidu, N,N-dimetyloacetamidu, N-metylopirolidonu i dimetylosulfotlenku.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe 2-furylowa i izocyjanian o wzorze R2-C/ = O/- N = C = O, w którym R2 oznacza grupe fenylowa. OONH-C-R2 i ó OC-NH-C-R2 Wzór ia R2 4 7 c 0=C-NH-C-R2 II 0 ^ Wzór ib N 0 H Wzór3a Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL
PL1985251869A 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides PL145196B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57790384A 1984-02-07 1984-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL251869A1 PL251869A1 (en) 1985-12-17
PL145196B1 true PL145196B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=24310612

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255465A PL145310B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole
PL1985251869A PL145196B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
PL1985255466A PL145230B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255465A PL145310B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255466A PL145230B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4658037A (pl)
JP (1) JPS60248669A (pl)
KR (2) KR880000433B1 (pl)
BG (3) BG40963A3 (pl)
CS (1) CS252480B2 (pl)
DD (2) DD234417A5 (pl)
HU (1) HU194166B (pl)
IN (1) IN163263B (pl)
MW (1) MW185A1 (pl)
PL (3) PL145310B1 (pl)
RO (2) RO93218B (pl)
YU (3) YU43866B (pl)
ZA (1) ZA85888B (pl)
ZM (1) ZM785A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5086186A (en) * 1989-05-25 1992-02-04 Pfizer Inc. N-trichloroacetyl-2-oxindole-1-carboxamides
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US6955915B2 (en) 1989-06-07 2005-10-18 Affymetrix, Inc. Apparatus comprising polymers
US6919211B1 (en) 1989-06-07 2005-07-19 Affymetrix, Inc. Polypeptide arrays
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
JP2009040790A (ja) * 2008-08-29 2009-02-26 Ube Ind Ltd ５−フルオロオキシインドールの製造法
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN103570604B (zh) * 2012-07-21 2015-10-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 齐拉西酮中间体的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
BE714717A (pl) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (pl) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4221716A (en) * 1979-02-16 1980-09-09 A. H. Robins Company, Inc. Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
YU129087A (en) 1988-02-29
HU194166B (en) 1988-01-28
RO90621A2 (ro) 1986-12-10
BG40963A3 (en) 1987-03-14
US4658037A (en) 1987-04-14
ZA85888B (en) 1986-09-24
PL145310B1 (en) 1988-09-30
BG43865A3 (en) 1988-08-15
BG44204A3 (en) 1988-10-14
KR850005824A (ko) 1985-09-26
RO93218B (ro) 1988-01-01
YU198187A (en) 1988-10-31
RO93218A (ro) 1987-12-31
PL251869A1 (en) 1985-12-17
YU43866B (en) 1989-12-31
PL255465A1 (en) 1986-07-15
DD234417A5 (de) 1986-04-02
YU44062B (en) 1990-02-28
KR880000434B1 (ko) 1988-03-24
IN163263B (pl) 1988-08-27
CS78585A2 (en) 1987-01-15
YU18085A (en) 1988-04-30
CS252480B2 (en) 1987-09-17
PL145230B1 (en) 1988-08-31
ZM785A1 (en) 1985-08-22
JPH0413340B2 (pl) 1992-03-09
MW185A1 (en) 1986-04-09
DD244133A5 (de) 1987-03-25
YU46320B (sh) 1993-05-28
KR880000433B1 (ko) 1988-03-24
JPS60248669A (ja) 1985-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145196B1 (en) Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
CA1077487A (en) Olefinic derivatives of amino acids
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
PL163941B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
US4104390A (en) Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines
JPS59181273A (ja) 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用
US3706747A (en) Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
US4115569A (en) Cyclic diamine derivatives
US4898867A (en) Thienopyrimidine derivaties as aldose-reductase inhibitors
JP2709530B2 (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
PL111408B1 (en) Process for the preparation of novel derivatives of pyrolo-1-carboxylic acid
CA2458808A1 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
EP0184801B1 (en) Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same
PT94904A (pt) Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
PL147508B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide
US4431657A (en) Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
KR920006784B1 (ko) 소염성 1-헤테로아릴-옥신돌-3-카복스아미드
US3991082A (en) 4-Substituted-2,3-dihydro-1-benzoxepin-3,5-diones and tautomers
EP0197533B1 (en) Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof