PL145230B1 - Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, 2-ketoindolo-1-karbonaraidów posia¬ dajacych w pozycji C-3 oraz przy atomie azotu karbonamidowego podstawniki acylowe. Zwiazki te okreslone sa ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, R1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, grupe furylowa, tienylowa, tienylometylowa lub alkilofurylowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenylowa, fluorofenylowa, chlorofenyIowa, metoksyfenylowa, fenoksymetylowa lub tolilowa.Zwiazki o wzorze 1 sa aktywne jako srodki znieczulajace oraz jako srodki do leczenia schorzen zapalnych takich jak artretyczne.Pierwsza korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1f w którym X oznacza atom wodoru, R oznacza grupe 2-furylowa, 2-tle- nylowa i /2-tienylo/metylowa. W tej grupie szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznaoza grupe fenylowa.Nastepna korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru w pozycji 5f R oznacza grupe 2-fury- lowa, 2-tienylowa i /2-tienylo/metylowa. W tej grupie szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe cykloheksylowa.Specjalnie korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-1-karbonamid /zwiazek o wzorze 1, w którym X 1 2 oznaoza atom wodoru, R oznacza grupe 2-furyIowa, R oznacza grupe fenylowa/ /Przylclad III/.2 145 230 N-cyklohekeyiokarbonylo-5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindolo-1-karbonamid, /zwiazek o wzo- rze 1f w którym X-oznacza atom chloru w pozycji 5, R oznacza grupe 2-tienylowa, R oznacza grupe cykloheksylowa /Przyklad III/.Zwiazki o dzialaniu znieczulajacym i przeciwzapalnym wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 1 2 o wzorze 1f w którym X, R i R maja wyzej podane znaczenie, s% pochodnymi 2-ketoindolu- bicykllcznego amidu o wzorze 3a.Bardziej szczególowo, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w pozycji 19 2-ketolndolu p maja N-acylokarbónamidowy podatawnik -C/-C/-NH-C/-0/-R oraz w pozycji 3 aoylowy podstawnik -C/-0/-R , a pierscien benzenowy moze byc podstawiony grupami X. Ponadto, zwiazki o wzorze 19 1 2 w którym X, R i R maja wyzej podane znaczenie sa zdolne do enolizacji i moga istniec w pos¬ taci jednej lub wiecej form tautomerycznych /enolowych/, co powinno byc zrozumiale i oczy¬ wiste dla fachowców, wszelkie takie tautomeryczne /enolowe/ formy zwiazku o wzorze 1 objete sa wynalazkiem.Zwiazki o wzorze 1 wywodza sie z odpowiednich 2-ketoindoli o wzorze 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, do których przylaczone w pozycji 1 podstawnik o wzorze -C/»0/-NH-C/o ¦O/R i w którym R ma wyzej podane znaczenie i w pozycji 3 podstawnik o wzorze -C/=0/-R f w którym R ma wyzej podane znaczenie, jak przedstawiono na schemacie: zwiazek o wzorze 3—•- zwiazek o wzorze 2 * zwiazek o wzorze 1* Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze 2 w neutralnym rozpusz¬ czalniku równowazna iloscia, albo niewielkim nadmiarem aktywnej pochodnej zwiazku o wzorze R -C/»0/-0H w obecnosci 1-4 równowazników czynnika zasadowego. Neutralnym rozpuszczalnikiem moze byó taki, który rozpuszcza przynajmniej jeden z reagentów i który nie reaguje z zadnym z nich ani 8 produktem* Zwykle w praktyce stosuje sie polarny, aprotyczny rozpuszczalnik taki, jak Nf5-dwumety- loformamid, N,H-dwumetylo-acetamid, N-metylopirolidon albo dwumetylosulfotlenek* Do aktywo¬ wania kwasów o wzorze R -C/-0/-OH stosuje sie metody konwencjonalne* Na przyklad moga byó stosowane halogenki kwasowe, na przyklad chlorki kwasowe* symetrycz¬ ne bezwodniki kwasowe R -C/»0/-0-C/»0/-R , mieszane bezwodniki kwasowe z hamujacym kwasem karboksylowym o niskim ciezarze czasteczkowym o wzorze R -C/«0/-0-C/=0/-R , w którym R5 oznacza nizsza grupe alkilowa o duzej objetosci, takiej jak III rz*butylowa, oraz mieszane bezwodniki kwasów karboksylowego i weglowego o wzorze R -C/aO/-0-C/»0/-0-R , w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa. Ponadto moga byc uzyte estry N-hydroksyimidowe /jak N-hydro- ksyimidu kwasu bursztynowego i N-hydroksy iraidu kwasu ftalowego/, estry 4-nitrofenylowe, estry tiolowe /jak estry tiolofenylowe/, oraz estry 2,4»5-trójchlorofenylowe i temu podobne* W reakcji pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2 i aktywna pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-OH moga byó uzyte liczne czynniki zasadowe, jednak najkorzystniejsze sa trzeciorzedowe aminy jak trójmetyloamina, trójetyloamina, trójbutyloamina, N-metylomorfolina, N-metylopipery- dyna i 4-/N,N-dwuraetyloamino/pirydyna.Reakcje miedzy zwiazkiem o wzorze 2 i aktywna pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-0H pro¬ wadzi sie przewaznie w temperaturze -10 do 25°C. Czas reakcji zwykle wynosi 30 minut do kilku godzin* Po zakonczeniu reakcji i jej medium rozciencza sie woda i zakwasza sie, po czym produkt oddziela sie przez filtracje* Moze on byó oczyszczony standardowymi metodami takimi jak krystalizacja* Znane acyloizocyjaniany o wzorze R -C/=0/-N=C»0 mozna wytworzyc na podstawie publikowa¬ nych opisów* natomiast analogi znanych zwiazków moga byó wytworzone analogicznymi sposo- o bami* Generalnie odpowiedni amid o wzorze R -C/a0/-NHo poddaje sie reakcji z chlorkiem p c. oksalidu, albo chlorek kwasowy o wzorze R -C/=0/-Cl poddaje sie reakcji z cyjanianem srebra* Referencje: Speziale i in* Journal of Organie Chemistry, 28, 1805 /1963/ oraz 30, 4306 /1965/l Ramirez i in. Journal of organie Chemistry 34, 376 /1969/ i Naito i in.Journal of Antibiotics /Japonia/ 18, 145 /1965/.145 230 3 Zwiaski 2«*ketoindolowe o wzorze 3 wytwarza sie znanymi sposobami, albo sposobami analo¬ gicznymi* Referencjet "Rodd#s Chemistry of Carbon Compounds" - Secand Edition - wydawca S* Coffey, Tom IV, czesc A, Elsovior Scientific Fublishing Company 1973, str* 448-450; Gesaaan i in* Journal of Organie Chemistry, 42, 1340 /1977/; Wright i in. Journal of the American Chemical Societyf 78, 221, /1956/s Backett i in. Tetrahedron, 24, 6093 /1968/ o opisy paten¬ towe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 882 236, 4 006 161 oraz 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 /1955/; Protiya i in* Collection of Czechoslo- vakien Chemical Communications, 44, 2108 /1979/; HcEvey i in. Journal of Organie Chemistry, 38, 3350 /1973/; Simet, Journal of Organie Chemistry, 28, 358c /1963/; Wieland i in.Chemische Berichte, 96, 253 /1963/ oraz cytowane tam referencje* Zwiazki o wzorze 1 sa kwasowe i moga tworzyc sole z zasadami* Ich wytwarzanie jest objete zakresem wynalazku, przy czym wytwarza sie je konwencjonalnymi metodami* Na przyklad moga one byc wytwarzane przez zwykle kontaktowanie kwasowych i zasadowych skladników, przewaznie w stosunku stechiometrycznym, badz w wodnych albo nlewodnych, albo czesciowo wodnych mediach* Sole pozyskuje sie odpowiednio badz przez filtracje, przez stracenie cieczami, w których sa nierozpuszczalne, nastepna filtracje, przez odparowanie rozpuszczalnika, albo w przypadku wodnego rozpuszczalnika przez liofilizacje* Typowymi solami zwiazków o wzorze 1, jakie mozna wytworzyc sa sole pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowych amin, metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych* Specjalnie wartos¬ ciowe sa sole etanoloaminy, dwuetanoloaminy i trójetanoloarainy* Skladniki zasadowe stosowane do wytwarzania soli naleza zarówno do organicznych jak i nieorganicznych i obejmuja aminy organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych, alko¬ holany metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, weglany metali ziem alkalicznych, wodorki metali ziem alkalicznych i alkoholany metali ziem alkalicznych* Reprezentantami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamina i 1-amino-l-dezoksy- sorbit, aminy drugorzedowe jak dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N/metylo-1-amino-l-dezoksy- sorbit, N-metyloanilina, morfolIna, pirolldyna i pipeeydyna, aminy trzeciorzedowe jak trójety1oamina, trójetanoloamina, N,N-dwumetyloanilina, N-etylopiperydyna i N-metylomorfo- lina, wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodu, alkoholany jak etoksylan sodu 1 metoksylan potasu, wodorki jak wodorek wapnia i wodorek sodu i weglany jak weglan potasu i weglan sodu* Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci znieczulajace* Badano je na myszach przez wykazanie blokady skurczów brzusznych wywolanych przez podanie 2-fenylo-1,4-benzochinonu /PBQ/* Zasto¬ sowano metode oparta na opisanej przez Siegmund i in*Proc* Soc. Exp* Biol* Med* 95, 729-731, 1957; zaadaptowanej dla wysokiej wydajnosci /patrz tez Milne i Twemey, Agents and Actions, 10, 31-37, 1980/* Do doswiadczen uzyto myszy, samców Carworth, szczepu CP-1 albinosów, wazacych 18-20 g* Przed podaniem leku i badaniem myszy byly glodzone przez noc* Zwiazki o wzorze 1 rozpuszczono lub suspendowano w nosniku skladajacym sie z 5% etanolu, emulforu 620 /mieszanina estrów kwasu tluszczowego z polioksyetylenem/ 5% i 90% solanki* Nosnik ten sluzyl tez do kontroli. Dozowanie ustawiono wedlug skali logarytmicznej /tj* • ••• 0,32, 1,0, 3,2, 10,32 mg/kg/ i byly obliczane wedlug ciezaru soli jesli byly one sto¬ sowane, a nie kwasów* Podawanie odbywalo sie doustnie ze zmiennym stezeniem pozostawiajac stala objetosc dawek 10 ml/kg wagi ciala* Wspomniana metode Milne i Twemey stosowano celem stwierdzenia efektywnosci i skutecznosci. Myszom zwiazki podawano doustnie, a w godzine . pózniej otrzymywaly PBG w ilosci 2 mg/kg dootrzewnowo. Poszczególne myszy byly natychmiast lokowane w ogrzewanej komorze Lucite /plastykowo-przezroczyste/i w piec minut po podaniu PBG notowano ilosc skurczów brzucha w czasie 5 minut. Stopien ochrony znieczuleniowej /% MPE/ obliczano na podstawie zmniejszenia bkurczów brzucha w stosunku do liczby obser¬ wowanej tego samego dnia na grupie zwierzat kontrolnych. Co najmniej cztery takie próby4 145 230 /N5+/ daja wynik dawki dla obliczenia MPE,-q, najlepsza dawke, która zmniejsza ilosc skur¬ czów do 50% poziomu kontrolnego* Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez aktywnosc przeciwzapalna* Aktywnosc ta wykazana na szczurach metoda bazujaca na standardowych testach obrzeku lap szczura, wywolanego przez Carrageenin* /Galaktan uzyskany przez ekstracje wodorostów morskich Rhodophyceae vide The Merck Indez wyd. IX poz. 1861/. /Winter i in. Proc. Soc. Exp. Biol. Med* 111, 544, 1963/.Nieuspione dorosle ezczury-samce albinosy wazace 150-190 g wazone i ponumerowane, zna¬ czac tuszem znak na prawej tylnej nodze. Kazda lape zanurzono w rteci dokladnie do wysokosci znaku tuszem. Rtec znajdowala sie w cylindrach szklanych polaczonych z przetwornikiem cisnie¬ nia - Stathara. Wyjscie z przetwornika przez jednostke kontrolna polaczono z mikrowoltomie- rzera. Odnotowano objetosc rteci przemieszczonej przez zanurzona lape. Lek podawano przy pomocy urzadzenia do intensywnego zywienia. Po jednej godzinie po podaniu leku wywolano obrzek przez wskrzykniecle 0,05 ml 1% roztworu preparatu wcarrageenin" do plaskiej tkanki oznakowanej lapy. Natychmiast potem zmierzono objetosc zanurzonej lapy, do której wstrzyk¬ nieto "carrageenin11. Wzrost objetosci lapy w ciagu 3 godzin po wstrzyknieciu "carrageenin" stanowi Indywidualna miare dzialania przeciwzapalnego.Aktywnosc przeciwbólowa zwiazków o wzorze 1 jest przydatna przy dlugotrwalym podawaniu ssakom celem ograniczenia bólów pooperacyjnych 1 wywolanych urazem* Ponadto zwiazki o wzo¬ rze 1 sa przydatne przy chronicznym podawaniu ssakom celem zmniejszenia symptomów chronicz¬ nych schorzen takich jak stany zapalne wywolano postepujacym goscsem stawowym* oraz bólów zwiazanych z zapaleniem kostno-stawowym 1 innymi schorzeniami miesniowo-kostnymi* Jesli zwiazek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma byc uzyty badz .jako srodek przeciwbólowy, albo przeciwzapalny, moze byc podawany pacjentom-ssakom zarówno sam jak tez korzystnie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem lub rozcien¬ czalnikiem w postaci srodka farmaceutycznego zgodnie z praktyka farmaceutyczna* Zwiazek moze byc podawany doustnie lub pozajelitowo* Pozajelitowo podaje sie dozylnie, domiesniowo, dootrzewnowo, podskórnie i miejscowo* W srodkach farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosunek wagowy nosnika do skladnika czynnego normalnie wynosi 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1, jednakze w szczególnych przypadkach wybrany stosunek zalezec moze od takich czynników jak rozpuszczalnosc aktywnego skladnika, zamierzonego dozowania i do¬ kladnego rezimu leczenia* Doustnie zwiazek o wzorze 1 wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc podawany na przyklad w postaci tabletek lub kapsulek albo jako wodny roztwór czy zawiesina* W przypadku tabletek do podawania doustnego nosnikami moga byc laktoza lub skrobia zbozowa, przy czym zwykle stosuje sie srodki poslizgowe takie jak steorynian magnezu* W kapsulkach do uzytku doustnego jako rozcienczalniku przydatne sa laktoza i suszona skrobia zbozowa. W zawiesinach do doustnego uzytku substancja czynna wystepuje w polaczeniu ze srodkami emulgujacymi czy suspendujacymi* Czasem, jesli zachodzi potrzeba, moga byc stosowane srodki slodzace i/albo aromatyzujace* Do uzytku domiesniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dozylnego stosuje sie sterylne roztwory aktywnego skladnika, przy czym reguluje sie i buforuje pH roztworu. Do uzytku do¬ zylnego calkowite stezenie skladników rozpuszczonych musi byc kontrolowane dla zachowania izotonieznosci preparatów* W przypadku stosowania zwiazku o wzorze 1, lub jego soli u ludzi dzienna dawke okresla lekarz. Dozowanie moze zmieniac sie w zaleznosci od wieku, wagi ciala i indywidualnej wraz¬ liwosci pacjenta, jak równiez nasilenie objawów chorobowych oraz sily dzialania poszczegól¬ nych podawanych zwiazków. Przy dlugotrwalym podawaniu celem lagodzenia bólu w wiekszosci przypadków wystarczajacy efekt uzyskuje sie przy dawkach 0,1 do 1,0 g wedle potrzeby /na przyklad od 4 do 6 godzin/. Przy chronicznym podawaniu celem zmniejszenia i leczenia bólów i stanów zapalnych w wiekszosci przypadków wystarczajaca dawka wynosi 0,5 do 3,0 g dziennie, a korzystnie 0,5 do 1,5 g dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych.145 230 5 W szczególnych przypadkach, jesli zachodzi taka potrzeba, moga byc stosowane dawki nie mieszczace sie w podanych granicach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób w/g wynalazku.Przyklad I. N-benzoilo-3V2-furollo/-2-ketoindolo-1-karbonamid.Do 30 ml NfN-dwumetyloformamidu dodano mieszajac 2,8 g /10 raraola/ N-benzoilo-2-ketoin- dolo-1-karbonainidu a nastepnie 2,9 g /24 mroola/ 4-/N,N-dwumetyloamino/pirydyny. Mieszanine ochlodzono na lazni lodowej, po czym wkroplono do niej mieszajac w ciagu 10 minut roztwór 1,6 g /12 mmola/ chlorku 2-furoilu w 10 ml N,N-dwumetyloforraamidu. Mieszanie kontynuowano w ci^gu 30 minut, po czyni mieszanine wlano do mieszaniny sporzadzonej w 250 ml wody i 8,5 ml 3 n kwasu solnego. Powstala mieszanine schlodzono na lazni lodowej, a substancje stale od¬ dzielono przez saczenie* Osad przekrystalizowano z okolo 75 ml kwasu octowego uzyskujac 2,94 g tytulowego zwiazku w postaci zólto brunatnych krysztalów o temperaturze topnienia 190°C.Widmo w nadfiolecie tytulowego zwiazku - absorpcja wygladala nastepujaco: Rozpuszczalnik CH-jCH CH3OH+I kropla 1 n NaOH CH-jOH+1 kropla 0,1 n HC1 Dlugosc fali /nanometry/ 245 375 249 372 241 Epailon 6,920 2.530 | 7,200 2,710 9,070 Przyklad II, N-banzoilo-3-acetylo-2-ketoindolo-1-karbonamid.Do mieszanej mieszaniny 841 mg /3,0 mmola/ N-bcnzoilo-2-ketoindolo-1-karbonaraidu w 5 ml N,M-dwumetyloformamidu dodano 806 mg /6,6 mmola/ 4-/NfN-dwumetyloaraino/-pirydyny. Mieszanie kontynuowano kilka minut, po czym zawiesine ochlodzono na lazni lodowej i wkroplono roztwór 337 mg /3,3 mmola/ bezwodnika octowego w 2 ml NN-dwumetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano jeszcze 1 godzine, po czym mieszanine reakcyjna wylano do mieszaniny 65-70 ml wody z lodem i 2,2 ml 3n kwasu solnego. Wytracony osad oddzielono przez filtracje. Po przekrystalizowaniu z etanolu uzyskano 385 mg tytulowego zwiazku w postaci brunatnych krysztalów o temperaturze topnienia 198°C.Analiza dla C^H^O^: C 67,07 H 4,38 N 8,59& Stwierdzono: C 66,78 H 4,65 N B^7o.Przyklad III. W reakcji N-podstawionych -2-ketoindolo-1-karbonamidów z odpowiednim chlorkiem kwasowym o wzorze R -CO-Cl, glównie sposobem opisanym w przykladzie I uzyskano szereg zwiazków o wzorze 1, których dane przedstawiono w tablicy:6 145 230 X 1 H H 5-C 5-C1 5"°i H H H 5-C1 5-C1J 5-C1 H U H 5-C1 I5-C1 1 5-C1 H 1 H 1 H I 5-C1 Is-Cl 1 5-C1 R1 Z 2-tienyl /2-tienylo/-metyl L 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-raetyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tianylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl R2 " 1 J fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl 111-rz*butyl III-rz*butyl III-rz, buty] III-rz» butyl III-rz« butyl llll-rz. butyl izopropyl izopropyl izopropyl 1 izopropyl izopropyl izopropyl Temperatura topnienia /•o/1 4 165-166 188-190 206-208 190-192 213-214 178,5 143,5-144,5 175,5-176,5 185-186 167 181-183 201,5 177.5 1922 191 200,5 155 191,5 153,5-154,5 156-1573 176-177 165-1662*3 168-1693 Analiza obliczono C H b b 64,60 3,61 65,33 3,99 61,70 3,20 N I 7 7,16 6,93 6,85 59,37 3,08 6,59 60,21 3,44 66,30 5,30 63,62 5,09 64,37 5,40 60,80 4,62 58,54 4,44 59,39 4,76 64,40 5,12 61,60 4,90 62,48 5,24 58,69 4,41 56,36 4,23 57,34 4,57 63,52 4,74 60,66 4,53 61,60 4,90 57,69 4,03 55,32 3,87 | 56,37 4,23 6,38 7,37 7,07 6,83 6,75 6,50 6,30 7,91 7,56 7,29 7,21 6,92 6,69 8,23 7,86 7,56 7,47 7,17 6,92 8 c U 64,53 65,39 61,54 59,12 60,35 66,09 63,45 64,60 60,59 58,41 58,97 64,24 61,72 62,59 58,56 56,55 57,28 63,30 60,91 61,59 57,68 55,19 56,17 twierdzono H 9 3,75 3,93 3,21 3,32 3,62 5,24 5,27 5,49 4,88 4,60 5,03 5,11 4,95 5,29 4,45 4,19 4,58 4,73 4,75 5,01 4,08 3,89 4,41 N I 1U 7,10 6,96 6,71 6,59 6,37 7,22 7,11 6,74 6,77 6,52 6,23 7,97 7,60 7,48 7,05 7,05 6,55 8,23 7,98 7,56 7,37 7,14 6,97 | 1* Wszystkie zwiazki krystalizowano z kwasu octowego, które topily sie z rozkladem jesli nie odnotowano inaczej 2. Krystalizowano z acetonitrylu 3* Topnienie bez rozkladu Przyklad IV* Postepujac jak w przykladzie I i II, wytworzono szereg zwiazków o wzorze 1, których dane zestawiono w tablicy: 1 x 1 1 H H H 5-Cl 5-Cl 5-Cl 5-C1 1 H H H 5-Cl 5-CH3 H 6-C1 -, . z metyl izopropyl cykloheksyl metyl izopropyl cykloheksyl cyklopropyl cyklopropyl izopropyl 1-fenyloetyl benzyl 2-furyl /3-tienylo/-metyl 2-tienyl R2 J fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl Temperatura - topnienia /°C/X/ 4 198-200 r 165 r 181 r 215-217 r 185,5-187,5 r 192-194 r 213-215 r 173 r 165 r 173 r 239-240 r 204-205 r 195-197 r 192-193 r145 230 Tablica - c.d. [ ^ 6-P 6-P 5-C1 H 5-F 5-P 6-C1 5-P 6-C1 5-P 6-C1 H 5-CH3 5-C1 5-CH3 5-C1 H H H H H H H H H H H H H H H 5-C1 5-C1 5-C1 5-C1 5-CH3 5-CH3 H 5-CH3 5-CH3 5-Cl 6-Cl 5-P 5-P 5-P 6-C1 6-Cl 2 2-furyl 2-tienyl 5-etylo-2-furyl 5-etylo-2-furyl 2-furyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl /2-tienylo/-metyl /2-tienylo/-metyl I /2-tienylo/-metyl /2-tienylo/-metyl cyklopropyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl 2-tienyl 2-furyl oyklopropyl izopropyl 2-furyl 2-tienyl izopropyl propyl 2-tienyl 2-furyl /2-tianylo/-raetyl cyklopropyl metyl 1-fenyloetyl 5-metylo-2-furyl 5-me tylo-2-fury1 metyl propyl izopropyl 2-furyl 2-tienyl 45-etylo-2-furyl 5-etylo-2-furyl /2-tienylo/-metyl 5-etylo-2-furyl 2-furyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl i J fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metok3yfenyl 4-metokayfenyl 4-metoksyfenyl 4-metok3yfenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 2-metylofenyl 2-raetylofenyl 2-metylofenyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cyklohek3yl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl3 cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl 1 4 1 189-190 190-194 202-203,5 r 174-175 172 r 189 r 199-200 167 r 199-200 r 167 r 199-200 r 167,5 r 178-179 r 197-199 r 179-181 r 191,5-192,5 r 173 r 146 r 193 r 125 r 180-181 r 170-171 r 164-165 r 185-185 r I 173,5 r 167-168 r 179,5 r 153-154 r 167-168 r 191 r 163-165 r 197,5 r 214,5 r 162-163 r 205-206 r 170-171 r 153-154,5 p 146-147 190-191 158-159 210-211 r 133-184 186,5-187,5 r 145,5-146,5 r l64-t65 172-173 173-175 r8 145 230 Tabllca-c.d.I 1 1 4-C1 4-C1 4-Cl 5-CpJ 5-CpJ 6-P 5-CH3 5-CH-J 5-C1 5-CH-J 5-C1 5-P 5-P 5-P 6-C1 5-CH3 5-CH3 5-CH3 5-C1 5-C1 5-C1 5-CH3 5-CH3 5-C1 5-C1 H H H H 5-C1 5-C1 6-C1 6-Cl 6-C1 H 5-C1 H H 5-C1 2 j 2-tienyl /2-tienylo/-metyl metyl 2-furyl 2-tienyl 2-furyl 2-tienyl metyl metyl 5-etylo-2-furyl 5-etylo-2-furyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/metyl 2-tienyl 2-tienyl 2-furyl fenoksymetyl fenoksy-metyl benzyl cyklohekayl 5-raetylo-2-furyl metyl 5-metylo-2-furyl metyl metyl cyklohekayl benzyl fenoksymetyl 5-etylo-2-furyl izopropyl 2-furyl 2-tienyl /2-tienylo/-metyl 2-tienyl 2-tienyl 2-furyl /2-tienylo/-metyl 2-furyl i T cyklohekayl cyklohekayl cyklohekayl cyklohekayl cyklohekayl cyklohekayl Illrz.-butyl Illrz,-butyl IHrz*-butyl Illrz.-butyl lllrz.-butyl IIIrz#-butyl IHrz^-butyl Illrz.-butyl ' lllrz.-butyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl 1 izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl fenoksymetyl fenoksymetyl fenokaymetyl fenokaymetyl fenokaymetyl 4 T 189-190 172-173 131-132 194-195 r 171-172 r 164-166 189,5 r 194 r 211,5 r 214-215 224-225 212,5 r 183,5 p 161 r 191-1 2 146-147 r 166-167 r 184-186 186-168 r 184-185 206-208 r 194 r 158-159 198,5-199,5 215-216 170-172 188-189 145-146 157-156 209-211 r 142-143 184-185 r 174,5-175 157-158 r 161-162 182-183 173-175 r 193-194 194-195,5 1/ Litera r wskazuje, ze zwiazek topnieje z rozkladem Przyklad V» Etanoloaminowa sól N-bensoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-1-karbonamidu Do zawiesiny 562 mg /1,5 mmola/ N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-1-karbonamidu w 10 ml metanolu dodano 101 mg /1,56 mmola/ etanoloaminy. Powstala mieszanine zagrzano do wrzenia na kilka minut, po czym pozostawiono do ochlodzenia. Wytracony osad oddzielono przez saczenie, uzyskujac 524 mg tytulowej soli o temperaturze topnienia 165-166°C»145 230 9 Wydajnosc 80%.Analiza: wyliczono dla C2^H2106N^ C 63,44 H 4tB6 N 9,65/* Stwierdzono: C 63,27 H 4,95 N 9,58% Przyklad VI. Sól dwuetanoloamlnowa N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-1-karbo- namidu wytworzono zastepujac etanoloamine dwuetanoloamina w postepowaniu wedlug przykladu VIII* Produkt ten mial temperature topnienia 157-158°C Wydajnosc 74/6.Analiza: wyliczono dla C25H25°7N3 C 62,62 H 5,26 N 8,76% Stwierdzono: C 62,53 H 5,31 N 8,74% Przyklad VII. Sól trójetanoloaminowa N-benzoilo-3-/2-furoilo/-2-ketoindolo-1-kar- bonamidu wytworzono zastepujac etanoloamine trójetanoloamina w postepowaniu wedlug przykladu VIII. Produkt ten mial temperature topnienia 153-153°C Wydajnosc 60%.Analiza: wyliczono dla C^H^OgN^ C 61,94 H 5,58 N 8,03% Stwierdzono: C 61,84 H 5,61 N 7,99$ Przyklad VII a. 3-/2-furoilo/2-ketoindol Do mieszanego roztworu 5,5 g /O,24 mola/ sodu w 150 mi etanolu w temperaturze pokojowej dodano 13,3 g /O,10 mola/ 2-keto-indolu. Powatala zawiesine schlodzono do temperatury lazni lodowej, po czym dodano 15,7 g /O,12 mola/ chlorku 2-furoilu, wkraplajac w ciagu 10-15 minut.Laznie usunieto, dodano jeszcze 100 ml etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc, po czym odsaczono powstale cialo stale. Osad wprowadzono do 400 ml wody, a powstala mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym. Mieszanine ochlodzono lodem i odsaczono pow¬ staly osad, który przekrystalizowano z kwasu octowego, uzyskujac 8,3 g zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 209-210°C /rozklad/.Analiza: obliczono dla Cj^HgO^N C 68,72 H 3,99 N 6,17% Stwierdzono: C 68,25 H 4,05 N 6,20%.Przyklad VIII. W reakcjach 2-ketoindolu z odpowiednimi chlorkami kwasowymi, spo¬ sobem opisanym wyzej wytworzono: 3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 189-190°C z wydajnoscia 17%# 3-/2-£"2-tienylo-/a,cetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 191-192,5 z wydajnoscia 38% oraz 3-/2-fenoksyacetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 135-136°C z wydajnoscia 42%. 5-chloro-3-/2-£~2-tionylo~/- acetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 228-230°C z wy¬ dajnoscia 22%.Przyklad IX. W reakcji odpowiednich 2-ketoindoli z estrami etylowymi kwasów kar- boksyIowyeh, na podstawie sposobu opisanego w preparacjl 3 uzyskano nastepujace zwiazki: 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 190,5-192°C z wydajnoscia 36%, 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 254-235°C z wydajnoscia 54%. 5-chloro-3-/2-fenyloacetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 241-243° C z wydaj¬ noscia 61%, 5-fluoro-3-/2-furoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 222-224°C z wydajnoscia 51%. 5-fluoro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 200-2O3°C z wydajnoscia 26%, oraz 6-fluoro-3-/2-furoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 239-242°C z wydajnoscia 26%, oraz 6-chloro-5-fluoro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 212-215°C z wydaj¬ noscia 20%.10 145 230 Przyklad X. 5-chloro-2-ketoindol Do mieszanej zawiesiny 100 g /0,55 mola/ 5-chloroizatyny w 930 ml etanolu dodano 40 ml /O,826 mola/ wodzianu hydrazyny powodujac zabarwienie roztworu na czerwono* Roztwór ogrze¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godziny9 w tym czasie utworzyl sie osad* Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc. po czym odsaczono powstaly 5-chloro-3-hydra- zono-2-ketoindol, jako zólte cialo stale, które wysuszono w prózniowej suszarce. Wysuszony staly produkt wazyl 105,4 g. Produkt ten porcjami, w ciagu 10 minut wprowadzono do roztworu 125,1 g metoksylanu sodu w 900 ml bezwodnego etanolu* Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym zatezono go pod zmniejszonym ols¬ nieniem uzyskujac cialo o gumowatej konsystencji* Produkt ten rozpuszczono w 400 ml wody i tak powstaly roztwór odbarwiono weglem aktywnym i wylano do mieszaniny 1 litra wody 1 1 BO ml stezonego kwasu solnego z zawartoscia kostek lodu* Wytracony brunatny osad odsaczono i prze¬ myto starannie woda* Staly produkt osuszono i przemyto eterem dwuetylowym, po czym przekrys- talizowano z etanolu, uzyskujac 48f9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 193-195°C /rozklad/. Analogicznie 5-metylolzatyne przeksztalcono w 5-metylo-2-ketoindol dzialajac wódzla¬ nem hydrazyny 1 etoksylanem sodu w etanolu. Produkt topnial w temperaturze 173-174 C.Przyklad XI* 4-chloro-2-ketoindol i 6-chloro-2-ketoindol* A* 3-chloro-izonitrozoacetanilid Do mieszanego roztworu 113,23 g /O,686 mola/ wodzianu chloralu w 2 litrach wody dodano 419 g /2,95 mola/ siarczanu sodu, a nastepnie roztworu sporzadzonego z 09,25 g /0,70 mola/ 3-chloroaniliny, 62 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody* Wytracil sie obfity osad* Do mieszaniny reakcyjnej dodano, mieszajac roztwór 155 g /2,23 mola/ hydroksyloaminy w 500 ml wody. Mieszanie kontynuowano, ogrzewajac mieszanine reakcyjna utrzymujac jej temperature w zakresie 60-75°C w ciagu 6 godzin, podczas których dodano jeszcze 1 litr wody dla ulatwie¬ nia mieszania* Mieszanine reakcyjna ochlodzono, a osad odsaczono* Wilgotny osad osuszono, uzyskujac 136,1 g 3-chloro-izonitrozoacetanilidu* B. 4-chloro-izotyna i 6-chloro-izatyna* Do 775 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzanego uprzednio do temperatury 70°0 dodanof mieszajac 136 g 3-chloroizonitrozoacetanilidu niewielkimi porcjami tak, aby temperatura srodowiska reakcji utrzymywala sie w granicach 75-85°C. Po dodaniu calej ilosci stalej sub¬ stancji mieszanine reakcyjna ogrzano do 90°C w okresie 30 minut* Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano powoli, mieszajac, do 2 1 lodu, dodajac dalsza ilosó lodu, aby utrzymac tem¬ perature mieszaniny ponizej pokojowej. Wytracony czerwono-pomaranczowy osad odsaczono, prze¬ myto woda i wysuszono.Wytworzona stala substancje zawieszono w 2 litrach wody, a nastepnie przeprowadzono w roztwór przez dodatek okolo 700 ml 3n wodorotlenku sodu. Roztwór przesaczono i doprowadzono pH do wartosci 8 stezonym kwasem solnym. W tyra momencie dodano 120 ml mieszaniny stanowia¬ cej 80 czesci wody i 20 czesci stezonego kwasu solnego. Wytracony staly osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono, uzyakujac 50 g surowej 4-chloroizatyny. Przesacz, z którego wy¬ dzielono 4-chloro-izatyne zakwaszono do pH » 8, stosujac stezony kwas solny, po czym wy¬ tracil sie dalszy osad, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono, uzyskujac 43 g surowej 6-chloro-izatyny.Surowa 4-chloro-izatyne przekrystalizowano z kwasu octowego, uzyskujac 43,3 g materialu o temperaturze topnienia 258-259°C* Surowa 6-chloro-izatyne przekrystalizowano z kwasu octowego, uzyskujac 36,2 g materialu o temperaturze topnienia 261-262°C.C. 4-chloro-2-ketoindol Do mieszanej zawiesiny 43,3 g 4-chloro-izatyny w 350 ml etanolu dodano 17f3 ml wodzianu hydrazyny, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Mieszanine reakcyjna ochlodzono, a wytracony osad odsaczono, uzyskujac 43,5 g 4-chloro- 3-hydrazono-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 235-236°C*145 230 11 Do mieszanego roztworu 22 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu dodano porcjami 43,5 g 4-chloro-3-hydrazono-2-ketoindolu 1 tak wytworzony roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut* Ochlodzony roztwór zatezono do konsystencji gumy, która rozpuszczono w 400 ml wody i odbarwiono przy pomocy wegla aktywnego* Powstaly roztwór wylano do mieszaniny 1 litra wody i 45 ml stezonego kwasu solnego. Wytracony osad odsaczono9 wysu¬ szono i przekrystalizowano z etanolu, uzyskujac 22,4 g 4-chloro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 216-218°C /rozklad/* D. 6-chloro-2-ketoindol W reakcji 36,2 g 6-chloro-izatyny z hydrazyna z nastepnym dzialaniem etoksylanu sodu w etanolu sposobem opisanym wyzej vp* C otrzymano 14,2 g 6-chloro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 196-198°C.Przyklad XII. 5-fluoro-2-ketoindol Do mieszanego roztworu 11,1 g /0,1 mola/ 5-fluoroaniliny w 200 ml dwuchlororaetanu, w tempe¬ raturze -60 do -65°C wkroplono roztwór 10,8 g /0,1 mola/ podchlorynu III rz.-butylu w 25 ml dwuchlorometamu Mieszanie kontynuowano jeszcze 10 minut w temperaturze -60 do -65°C, po czym wkroplono roztwór 13,4 g /0,1 mola/ 2-/metylotio/-octanu etylu w 25 ml dwuchlorometamu Mie¬ szanie kontynuowano w temperaturze -60°C w ciagu 1 godziny, po czym wkroplono w temperaturze -60 do -65°C roztwór 11,1 g /0,11 mola/ trójetylaminy w 25 ml dwuchlorometamu Laznie chlo¬ dzaca usunieto, a po ogrzaniu sie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 100 ml wody. Powstale dwie fazy rozdzielono i faze organiczna przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono /NagSO*/ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml eteru dwuetylowego, do którego dodano 40 ml 2n kwasu solnego. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc. Rozdzielono fazy, przemyto faze eterowa woda i nasyconym roztworem chlorku sodu. Osuszona /NaJSO^/ faze eterowa odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, uzyskujac 17 g pomaranczowo brunatnego ciala stalego, które roztarto w eterze izopropylowym, po czym przekrystalizowano z etanolu, uzyskujac 5,58 g 5-fluoro-3-mety¬ lotio-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 151,5-152°C.Analiza: obliczono dla CqHqONPS: C 54,80 H 4,09 N 7,1Q£ Stwierdzono: C 54,74 H 4,11 N 7,11% Próbke powyzszego zwiazku 5-fluoro-3-metylotio-2-ketoindolu /986 mg - 5,0 mraola/ dodano do 2 lyzeczek niklu Raneya w 50 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Katalizator oddzielono przez dekan- tacje 1 przemyto bezwodnym etanolem. Polaczone roztwory etanolowe odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w dwuchlorometanie. Roztwór ten osuszono /NapSO*/ i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.uzyskujac 475 mg 5-fluoro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 121-134°C W analogiczny sposób 4-trójfluororaetyloaniline poddano reakcji z podchlorynem Illrz.-butylu, 2-/metylotio/-octanera etylu i trójetyloamina z nastepna redukcja 3-tioraetylo-5-trójfluorome- tylo-2-ketoindolu niklem Raneya f uzyskujac 5-trójfluororaetylo-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 189,5-190f5°C Przyklad XIII. 5-n-butylo-2-ketoindol wytwarza sie w reakcji 5-n-butyloizatyny z wodzianem hydrazyny z nastepnym dzialaniem metoksylanu sodu w etanolu, zgodnie z opisem w przykladzie X. 5-n-butyloizatyne mozna wytworzyc z 4n-butyloaniliny, dzialajac wodzianem chloralu i hydroksyloamina z nastepna cyklizacja kwasem siarkowym, zgodnie z opisem w czesci A i B przykladu XI.Przyklad XIV. 7-chloro-2-ketoindol wytwarza sie metoda opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 882 236.12 145 230 Przyklad XV. 6-fluoro-2-ketoindol wytwarza sie wedlug Protiva i in. w Collection of Chechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 /1979/ i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 160 032* Przyklad XVI, 6-trójfluorometylo-2-ketoindol wytwarza sie wedlug Simot#a w Journal of Organie Chemistry, 28t 35B0 /1963/.Przyklad XVII. 5-cyklopropylo-2-ketoindol i 5-cykloheptylo-2-ketoindol wytwarza sie w reakcji 5-cyklopropylo-izatyny i 5-cykloheptyloizatyny, odpowiednio, z wodzianem hydrazyny z nastepnym dzialaniem metoksylanu sodu w etanolu, sposobem opisanym w przykla¬ dzie X. 5-cyklopropyloizatyne i 5-cykloheptyloizatyne mozna wytworzyc z 4-cyklopropyloaniliny i 4-cykloheptyloaniliny, odpowiednio, dzialajac na nie wodzianem chloralu 1 hydroksyloamina z nastepna cyklizacja kwasem siarkowym, wedlug opisu z czesci A i B przykladu XI.Przyklad XVIII. N-benzoilo-2-ketoindolo-1-karbonamid Do mieszanej zawiesiny 399 mg /3 mmole/ 2-ketoindolu w 7 ml toluenu dodano 485 mg /3,3 mmola/ benzoiloizocyjaniami. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,2 godziny, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej. Staly produkt oddzielono przez saczenie, po czym rozpuszczono go w okolo 10 ml goracego acetonitrylu. Roztwór aceto- nitrylowy odbarwiono przez uzycie aktywnego wegla i pozostawiono do ochlodzenia, a wytracony osad oddzielono saczeniem. Po krystalizacji osadu z acetonitrylu otrzymano 131 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 183,5-184°C.Analiza: obliczono dla O^H^O-^Ng C 68,56 H 4,32 N 9,99% Stwierdzono: C 68,37 H 4,58 N 10,16%.Przyklad XIX. W reakcjach odpowiednich 2-ketoindoli z róznymi acyloizocyjanianami sposobem opisanym w przykladzie XVIII wytworzono szereg zwiazków o wzorze 2, których dane zestawiono nizej w tablicy: X 1 5-C1 5-CH3 6-C1 6-P 5-P H 5-CH3 5-C1 H H H H 5-C1 5-CH3 6-C1 5-P 4-C1 5-CP. 6~P 1 H 1 1 72 z fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-metoksyfenyl 4-chlorofenyl 2-metylofenyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl Illrz.butyl 1 Temperatura topnienia /°C/ ' J 193-195 202-203 206-207 174-175,5 187 r 177-178 r 209-211 r 198-199 r 180 r 186,5-187,5 r 166,5-167,5 144,5-145,5 172-174 140-141,5 181-182 163,5-164,5 173-174 177,5-178,5 r 203-206 151-152 I Wydajnosc % 4 43 68 59 37 21 78 59 72 53 59 62 63 68 56 63 69 40 43 35 I145230 13 1 1 5-CH3 5-C1 5-F 6-C1 H 5-CH3 5-C1 6-C1 H 5-C1 2 IHrz* -butyl IHrz*-butyl IHrz*-butyl IIIrz*-butyl izopropyl Izopropyl izopropyl izopropyl fenoksymetyl fenoksymetyl i 202,5 r 176,5-177,5 r 161,5-162,5 r 146-147 114-115 169-171 164-165 128-129 187-188 218-219 4 n 34 43 31 42 23 38 77 69 78 51 1/ Litera r/ w kolumnie wskazuje na topnienie zwiazku z rozkladem.Zastrzezenia patentowe 1• Sposób wytwarzania nowych 2-ketoindolowych zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe furylowa, grupe tienylowa, grupe alkilofurylowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe tienylometylowa, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe metoksyfenyIowa, grupe fenylowa i fluorofenylowa, chlorofenylowa, fenoksymetylowa lub grupe tolilowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji w neutralnym rozpuszczalniku z aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R -C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia lub z niewielkim nadmiarem aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego wzorze R1-C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w neutralnym rozpuszczalniku, w obecnosci 1-4 równowazników molowych srodka zasadowego w temperaturze -10 do 25°C* 3* Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, ze jako aktywowana pochodna stosuje sie chlorki kwasowe, a reakcje prowadzi sie w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku* 4* Sposób wedlug zastrz* 1,znamienny tym, ze stosuje sie pochodne, w których 1 2 R oznacza grupe 2-furylowa, a R oznacza grupe fenylowa*145 230 N 0 OC-NH-C-R2 II 0 Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. • Sposób wytwarzania nowych 2-ketoindolowych zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenoksyalkilowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe furylowa, grupe tienylowa, grupe alkilofurylowa o 1-3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe tienylometylowa, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla, grupe metoksyfenyIowa, grupe fenylowa i fluorofenylowa, chlorofenylowa, fenoksymetylowa lub grupe tolilowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji w neutralnym rozpuszczalniku z aktywowana pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R -C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie*

2. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia lub z niewielkim nadmiarem aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego wzorze R1-C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w neutralnym rozpuszczalniku, w obecnosci 1-4 równowazników molowych srodka zasadowego w temperaturze -10 do 25°C*

3. * Sposób wedlug zastrz* 2, znamienny tym, ze jako aktywowana pochodna stosuje sie chlorki kwasowe, a reakcje prowadzi sie w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku*

4. * Sposób wedlug zastrz* 1,znamienny tym, ze stosuje sie pochodne, w których 1 2 R oznacza grupe 2-furylowa, a R oznacza grupe fenylowa*145 230 N 0 OC-NH-C-R2 II 0 Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL