PL145310B1 - Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole - Google Patents

Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole Download PDF

Info

Publication number
PL145310B1
PL145310B1 PL1985255465A PL25546585A PL145310B1 PL 145310 B1 PL145310 B1 PL 145310B1 PL 1985255465 A PL1985255465 A PL 1985255465A PL 25546585 A PL25546585 A PL 25546585A PL 145310 B1 PL145310 B1 PL 145310B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ketoindole
chloro
solution
formula
added
Prior art date
Application number
PL1985255465A
Other languages
English (en)
Other versions
PL255465A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL255465A1 publication Critical patent/PL255465A1/xx
Publication of PL145310B1 publication Critical patent/PL145310B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-ketoindolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 5 lub atom chloru w pozy¬ cji- 5 ^ oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 6 lub atom chloru w pozycji 6, R oznacza grupe benzylowa, furylowa, tionylowa lub tienylometylowa, z tym, ze Jesli X i X jednocze¬ snie oznaczaja atomy wodoru R oznacza jedynie grupa furylowa, tienylowa lub tienylome- tylowa oraz ich soli z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 sa substancjami wyjsciowymi do wytwarzania pewnych nowych 2-keto- indolo-1-karbonatnidów, które maja wlasciwosci znieczulajace i przeciwzapalne. Aktywnosc przeciwbólowa tych zwiazków jest przydatna przy dlugotrwalym podawaniu celem ograniczenia bólów pooperacyjnych i wywolanych urazem ; ponadto zwiazki te sa przydatne przy chronicz¬ nym podawaniu celem zmniejszenia symptomów chronicznych schorzen takich jak stany zapalne wywolane reumatycznym artretyzmem oraz bólów zwiazanych z esteoartretyzmera i innymi scho¬ rzeniami miesniowo-kostnymi. .Wedlug wynalazku sposób polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wy¬ zej podane znaczenia poddaje sie reakcji z pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-0H, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Lancuch boczny -C/=0/-R moze byc przylaczony do zwiazku o wzorze 2 w reakcji z pochodna odpowiedniego kwasu o wzorze R -C/=0/-OH w nizszym alkano- lowyra rozpuszczalniku /na przyklad w etanolu/ w obecnosci soli metalu alkalicznego nizsze¬ go alkanolu /na przyklad etoksylanu sodowego/, wedlug znanych metod. Typowymi pochodnymi kwasu o wzorze R -C/=0/-OH, jakie moga byc uzyte sa chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe, o wzorze R1-C/=O/-0-C/=0/-R1 , R1-C/=0/-0-C/=0/-R5 i R1-C/=0/-0-C/=0/-0-R oraz zwykle estry alkilowe o wzorze R -C/=0/-0-R , w których R oznacza nizsza grupe alkilowa o duzej objetosci taka jak Ill-rz. butyl, a R oznacza nizsza grupe alkilowa. Zwykle stosuje sie2 1^5 310 niewielki nadmiar pochodnej kwasu R -C/=0/-0H, a sól alkoholanowa obecna jest w Llosoi od jednego do dwóch równowazników molowyoh, w stosunku do wspomnianej pochodnej kwasu o wzo¬ rze R -C/=0/-0H* Reakcje pomiedzy pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-0H i zwiazkiem o wzorze o 2 zapoczatkowuje sie w temperaturze 0-25 C, po ozym zwykle ogrzewa sie mieszanina reakcyj¬ na do temperatury 50-130 C, korzystnie 80 C do zakonczenia reakcji * W tych warunkach czas prowadzenia reakcji wynosi kilka, okolo 2 godzin az do kilku dni, na przyklad 2 dni. Po zakonozeniu mieszanine reakcyjna ohlodzi sie, rozoienoza sie nadmiarem wody i zakwaaza sie* Produkt o wzorze 1 moze byó nastepnie wydzielony przez filtraoje, albo standardowymi meto¬ dami ekstrakcji rozpuszczalnikowej. Substancje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc wedlug nizej opisanych syntez* Synteza 1. 5-ohloro-2-ketoindol. Do mieszanej zawiesiny 100 g /0,55 mola/ 5- -chloroizatyny w 930 ml etanolu dodano ko ml /0,826 mola/ wodzianuj hydrazyny powodujac za¬ barwienie roztworu na czerwono. Roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod ohlodnioa zwrotna w oiagu 3,5 godziny, w tym czasie utworzyl sie osad. Mieszanine reakcyjna mieszano przez nic, po ozym odsaczono powstaly 5-ohloro-3-hydrazono-2-ketoindol, jako zólte cialo stale, które wysuszono w prózniowej suszarce. "Wysuszony staly produkt wazyl 105,^ g« Produkt ten porcjami, w oiagu 10 minut wprowadzono do roztworu 125,1 g metoksylanu sodu w 900 ml bezwo¬ dnego etanolu. Powstaly roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnioa zwrotna w ciagu 10 minut, po ozym zatezono go pod zmniejszonym oisni,eniom uzyskujac oialD stale o gumowatej konsystencji. Produkt ten rozpuszczono w 400 ml wody i tak powstaly roztwór odbarwiono weg¬ lem aktywnym i wylano do mieszaniny 1 litra i 180 ml stezonego kwasu solJiego z zawartoscia kostok lodu. Wytraoony brunatny osad odsaczono i przemyto starannie woda. Staly produkt o- suszono i przemyto eterem dwuetylowyra, po czym przekrystalizowano z etanolu, uzyskujac b8f9 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 193-195 C /rozkl./.Synteza 2* *f-chloro-2-ketoindol i 6-chloro-2-ket oindol.A. 3-chloro-izonitrozoacetanilid. Do mieszanego roztworu 113,23 g /0,686 mola/ wodzianu chloralu w 2 litrach wody dodano 419 g /2,95 mola/ siarczanu sodu, a nastepnie roztworu sporzadzonego z 89,25 g /0,70 mola/ 3-ehloroaniliny, 62 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody. "Wytracil sie obfity osad. Do mieszaniny reakcyjnej dodano, mieszajao roztwór 155 g /2,23 mola/ hydroksyloaminy w 500 ml wody. Mieszanie kontynuowano, ogrzewajac mieszanine reakcyjna utrzymujac jej temperature w zakresie 60-75 C w ciagu 6 godzin, podczas których dodano jeszcze 1 litr wody dla ulatwienia mieszania. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, a o- sad odsaczono. Wilgotny osad osuszono, uzyskujac 136,1 g 3-chloro-izonitrozoacetanilidu.B. 4-chloro-izatyna i 6-ohloro-izatyna. Do 775 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzanego up¬ rzednio do temperatury 70 C dodano, mieszajac 136 g 3-chloro-izonitrozoacetanilidu niewiel¬ kimi porcjami tak, aby temperatura srodowiska reakcji utrzymywala sie w granicach 75-85 C.Po dodaniu calej ilosci stalej substanoji mieszanine reakcyjna ogrzano do 90 C na okres 30 minut. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wlano powoli, mieszajac, do 2 1 lodu, dodajac dalsza ilosc lodu, aby utrzymac temperature mieszaniny ponizej pokojowej. "Wytracony czer¬ wono—pomaranczowy osad odsaczono, przemyto woda X wysuszono. Wytworzona stala substancje zawieszono w 2 litrach wody, a nastepnie przeprowadzono w roztwór przez dodatek okolo 700 ml 3n wodorotlenku sodu. Roztwór przesaczono i doprowadzono pH do wartosci 8 stezonym kwasem solnym* V tym momencie dodano 120 ml mieszaniny 80 czesci wody i 20 czesci stezonego kwasu solnego* Wytracony staly osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono, uzyskujao 50 g surowej ^-ohloro-izatyny. Przesacz, z którego wydzielono *l-chloro-izatyne zakwaszono do pH = 0, sto- sujao stezony kwas solny, po ozym wytracil sie dalszy osad, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono, uzyskujac k3 g surowej 6-chloro-izatyny• Surowa 4-chloro-izatyne przekrystali- zowano z kwasu octowego, uzyskujac h3t3 g materialu o temperaturze topnienia 258-259 C. Su¬ rowa 6-chloro-izatyne przokrystalizowano z kwasu octowego, uzyskujao 36",2 g materialu o o temperaturze topnienia 261-262 C.C. 4-ohloro-2-ketoindol. Do mieszanej zawiesiny ^3,3 g 4-chloro-izatyny w 350 ml etanolu145 310 dodano 17,3 ml wódziami hydrazyny, po ozyra mieszanine reakcyjna ogrzewano w etanie wrzenia pod ohlodnloa zwrotna w ciagu 2 godzin* Mieszanina reakcyjna ochlodzono, a wytracony osad odsaozono, uzyskujac 43f5 S 4-ohloro-3-hydrazono-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 235- 236 C. Do mieszanego roztworu 22 g sodu w 450 ml bezwodnego etanolu dodano porcjami 43,5 g 4-ohloro-3-hydrazono-2-ketoindolu 1 tak wytworzony roztwór ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut* Oohlodzony roztwór zatezono do konsystencji gumy, któ¬ ra rozpuszozono w 400 ml wody 1 odbarwiono przy pomocy wegla aktywnego. Powstaly roztwór wylano, do mieszaniny 1 litra wody 1 45 ml stezonego kwasu solnego* Wytracony osad odsaozo- no, wysuszono 1 przekrystalizowano z etanolu, uzyskujac 22,4 g 4-ohloro-2-ketoindolu o tem¬ peraturze topnienia 216-218 C /rozklad/* D* 6-chloro-2-ketoindol« Reakcja 36,2 g 6-ohloro-izatyny z hydrazyna z nastepnym dzialaniem etoksylanu sodu w etanolu sposoben opisanym wyzej w p*C dala 14,2 g 6-ohloro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 196-198 C.Synteza 3« 5,6"-dwufluoro-2-ketoindol* Reakcja 3,4-dwufluoroaniliny z wództanem ohloralu i hydroksyloamina z nastepna cyklizaoja kwasem siarkowym w sposób analogiczny do opisanego w p* L i B preparaoji 6 dala 5,6-dwufluoro-izatyne, która poddano reakcji z hydra¬ zyna z nastepnym dzialaniem met okaylanu sodu w etanolu w sposób analogiozny do opisanego w preparaoji 4, uzyskujac tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 187-190 C.Synteza 4* 5-fluoro-2-ketolndol, Do mieszanego roztworu 11,1 g /0,1 mola/ 4-fluo- roaniliny w 200 ml dwuohlor orne tanu, w temperaturze -60 do -65 C wkroplono roztwór 10,8 g /0,1 mola/ podchlorynu Ulrz. - butylu w 25 ml dwuchlorometanu* Mieszanie kontynuowano jesz¬ cze 10 minut w temperaturze -60 do -65 C, po ozyra wkroplono roztwór 13,4 (3 /0,1 mola/ 2-/me- tylotlo/-octanu etylu w 2^ ml dwuchlor ometanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -60 C w ciagu 1 godziny f P° ozym wkroplono w temperaturze -6*0 do -65 C roztwór 11,1 g /0,11 mola/ trójetyl oaminy w 25 ml dwuchlorome tanu. Laznie chlodzaca usunieto, a po ogrzaniu sie miesza¬ niny reakcyjnej! do temperatury pokojowej dodano 100 ml wody. Powstale dwie fazy rozdzielo¬ no i faze organiczna przemyto nasyconym roztworem ohlorku sodu, osuszono /Na SO, / i odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozpuszczono w 350 ml eteru dwuetylowego, do którego dodano 40 ml 2n kwasu solnego* Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc* Rozdzielo¬ no Cazy, przemyto faze eterowa woda i nasyconym roztworem ohlorku sodu* Osuszona /Na SO,/ faze eterowa odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 17 g pomaranczowo brunatne¬ go ciala stalego, które roztarto w eterze izopropylowym, po czym przekrystalizowano z etano- o lu, uzyskujac 5,58 g 5-fluoro-3-metylotoo-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 151,5-152 C* Analiza: obliozono dla C Ii ONFS: C - 54,80, H - 4,09, N - 7,10# Stwierdzono: C - 54,74, H - 4,11, N - 7,11* Próbke powyzszego zwiazku 5-fluoro-3-metylotio-2-ketoindolu /986 mg - 5,0 mola/ dodano do 2 Lyzeozok niklu Raneya w 50 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin* Katalizator oddzielono przez dekantaoje i przemyto bezwodnym etanolem* Polaczone roztwory etanolowe odparowano pod zmnie¬ jszonym olsnieniem, a pozostalosc rozpuszozono w dwuohloromotanie* Roztwór ten osuszono /Na SO./ 1 odparowano pod zmniejszonym olsnieniem, uzyskujac 475 mg 5-fluoro-2-ketoindolu o temperaturze topnienia 121-134 C* Synteza 5* 6-ohloro-5-fluoro-2-ketoindol* Do 130 ml toluenu przy mieszaniu doda¬ no 24,0 g /O,165 mola/ 3-ohloro-4-fluoroaniliny i 13,5 ml /0,166 mola/ pirydyny. Powstaly roztwór ochlodzono do okolo 0 C i dodano 13,2 ml /0,166 mola/ ohlorku 2-ohloroaoetylu* Mie¬ szanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w oiagu 5 godzin a nastepnie ekstraho¬ wano dwukrotnie 100 ml 1 n kwasu solnego, a nastepnie 100 ml nasyconego roztworu ohlorku so¬ du* Powstaly roztwór toluenowy osuszono przy uzyoiu siarczanu magnezu, po ozyra zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 32,6 g /88# wydajnosci/ N-/2-chloroaoetylo-3-ohiloro-4- -fluoroaniliny* Próbke 26,63 G N-/2-ohloroaoetylo/-3-ohloro-4-fluoro-aniliny wymieszano starannie z 64 g bezwodnego ohlorku glinu <1 ogrzano mieszanine do 210-230 C na okres 8,5 go¬ dzin, po czym mieszanine wylano przy mieszaniu do lodu zmieszanego z In Jcwasem solnym* Mie—{ h 1^5 310 szanie kontynuowano w ciagu 30 minutv po czym oddzielono saczeniem staly osad /22,0 g/.Osad rozpuszczono w mieszaninie 1:1 octanu etylu 1 heksanu i chromatografowano na 800 g zelu krzemionkowego* Eluowanie kolumny i odparowanie frakcji dalo 11,7 g N-/2-ohloroacety- lo/-3-ohloro-4-fluoroanillny, a nastepnie 3,0 g 6-ehloro-5-fluoro-2-ketolndolu* Ten ostat¬ ni przekrystalizowano z toluenem, uzyskujac 1,70 g /7^ wydajnosci/ zwiazku tytulowego o te¬ mperaturze topnienia 196-206 C* Analiza spektrografiozna NMR wykazala, ze produkt bylj za- nleozyszozony niewielka iloscia Jl-ohloro-5-fluoro-2-ketoindolu* Z drugiego rzutu uzyskano 0,8 g.Synteza 6. 6-bromo-2-ketoindol* Do 9.4 wodorku sodu dodano 195 ml dwumetylosul- f otlenku, a nastepnie wkroplono 22,37 ml malonianu dwumetylowego. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzano do 100 C 1 utrzymano w tej temperaturze w oiagu kO minut, po czym doda¬ no jednorazowo 25 g 1,4-dwubromo-2-nitrobenzenu* Mieszanine utrzymywano w temperaturze 100°C w ciagu k godzin, po czym dodano 1,0 litr nasyconego roztworu chlorku amonu. Powstala mie¬ szanine ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakty przemyto roztworem chlorku amonu, woda i nasyconym roztworem chlorku sodu* Osuszony roztwór /MgSO./ odparowano, a pozostalosc prze- krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskujac 22,k5 g 2-/4-bromo-2-nitro- fenylo/malonianu dwume tyl owego* Roztwór 17,*L g 2-/*L-bromo-2-nltrofenylo/malonianu dwume tylowego i k,6 ohlorku litu w 150 ml dwumetylosulfotlenku umleszozono na lazni olejowej w temperaturze 100°c* Po 3 godzi¬ nach mieszanine reakcyjna schlodzono do temperatury pokojowej, a nastepnie wylano Ja do mieszaniny 500 ml octanu etylu 1 500 ml nasyconego roztworu ohlorku sodu* Po rozdzieleniu warstw, wodna warstwe ekstrahowano ootanem etylu* Polaczone roztwory organiczne przemyto nasyoonym roztworom ohlorku sodu, osuszono przy uzyciu siarczanu sodu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc ohrornatografowano przy uzyciu zelu krzemowego jako ad- sorbenta 1 mieszaniny octanu etylu i heksanu jako eluenta, Tak uzyskano 9fk g 2-/*f-bromo- -2-nitrofenylo/ootanu metylu* . Do roztworu 7tk g 2-/4-bromo-2-nitrofenylo/-octanu metylu w 75 ml kwasu octowego doda¬ no 6,1 g pylu zelaza* Mieszanine reakcyjna mieszano na lazni olejowej w temperaturze 100°C 1 po 1 godzinie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ puszczono w 250 ml octanu etylu* Roztwór przosaozono, przemyto nasyoonym roztworem ohlorku sodu, osuszono przy uzyciu siarczanu sodu, odbarwiono przy uzyciu wegla aktywnego i odparo¬ wano pod zmniejszonym olsnieniem* Uzyskano 5,3 g 6-bromo-2-ketoindolu jako biale krystalicz¬ ne cialo stale o temperaturze topnienia 213-21^ C* Podobnie, wyohodzac z 1,4,5-trójohloro- -2-nitrobenzenu wytworzono 56-dwuchloro-2-ketoindol o temperaturze topnienia 209-210 C.Synteza 7* Ponadto dalsze substanoje wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytworzyc naste¬ pujaco: 5-bromo-2-ketoindol i 5-amlno wytworzyc mozna sposobem opisanym przez Beokett i in. w Tetrahedron, 2k9 6093 /1968/* 7-chloro-2-ketoindol mozna wytworzyc metoda opisana w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 882 236* 6-fluoro-2-ketoLndol mozna wytwo¬ rzyc wedlug Protiva i in. w Collection of Chechoslovakian Chemical Communications, kk, 2108 /1979/ i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 160 032. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku: Przyklad I* 3-/2-fluroilo/-2-ketoindol* Do mieszanego roztworu 5,5 S /0t2k mo¬ la/ eodu w 150 ml etanolu w temperaturze pokojowej dodano 13*3 6 A#10 mola/ 2-keto-indo¬ lu* Powstala zawiesine schlodzono do temperatury lazni lodowej* po czym dodano 15.7 g /0.12 mola/ chlorku 2-furoilu, wkroplajao w ciagu 10-15 minut* Laznie usunieto, dodano je¬ szcze 100 ml etanolu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewano w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w oiagu 7 godzin* Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc, po czym odsaczo¬ no powstale cialo stale* Osad wprowadzono do 400 ml wody, a powstala mieszanine zakwaszo¬ no stezonym kwasem solnym* Mieszanine ochlodzono lodem i odsaczono powstaly osad, który przekrystalizowano z kwasu octowego, uzyskujac 8,3 & zóltych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 209-210°C /rozklad/.Analiza: obliczono dla C^H O N: C - 68,72, H - 3,99, N - 6,17# Stwierdzono: C - 68,25, H - 4,05. N - 6,2o£.J*5__3JO_ 5 Przyklad XX* ¥ reakcjach 2-ket o indolu z odpowiednimi chlorkami kwa owymi, sposo¬ bem opisanym wyzej wytworzono: 3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 189—190°C z wydajnoscia 17^1 3-/2-/2-tienyloy-aoetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 191-192,5 z wydajnosoia 3*& oraz 5-ohloro-3-/2-^-tienylo7-aoetylo/-2-ketolndol o temperaturze top¬ nienia 228-230°C z wydajnoscia 22£.Przyklad XXX. 3-/3-furoilo/-2-ketoindol. Do mieszanego roztworu 2,8 g /0,12 mo¬ la/ sodu w 200 ml etanolu dodano 13,3 6 /0,10 mola/ 2-ket oindolu a nastepnie 16,8 3-furo- ano etylowego. Mieszanine ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciaga ^7 go¬ dzin, ochlodzono, a rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem Pozostalosc roztarto w 200 ml eteru 1 stala pozostalosc odsaczono i odrzucono. Przesacz od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc roztarto w eterze dwuizopropyl owym i od¬ dzielono przez saczenie. Stala pozostalosc rozproszono 250 ml wody, która nastepnie zakwa¬ szono stezonym kwasem solnym. Mieszanine te mieszano uzyskujac olalo stale, które oddzielo¬ no przez saczenie. Ten ostatni staly osad przekrystalizowano z kwasu ootowego i nastepnie przemyto acetonitrylera uzyskujac 705 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 185- 186°C.Analiza: obliozono dla C H 0 N: C - 68,72, H - 3,99, N - 6,17# Stwierdzono: G - 68,72, H - 4,1^, N - 6,1*t$.Przyklad IV. V reakcji odpowiednich 2-ketoindoli z estrami etylowymi kwasów kar- boksylowych, na podstawie sposobu opisanego w przykladzie XXX uzyskano nastepujace zwiazki: 5-chloro-3-/2-tenoilo/-2-ke toindol o temperaturze topnienia 190,5-192 C z wydajnosoia 36^; 5-chloro-3-/2-furoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 23^-235 C z wydajnosoia 5^| 5-chloro-3-/2-renyloacetylo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 2*11-2*13 C z wydajnoscia 6l£f 5-fluoro-3-/2-furoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 222-22*l°C z wydajnosoia 51/M 5-fluoro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 200-203 C z wydajnosoia 26£; 6-fluoro-3-/2-furoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 239-2^2 C z wydajnoscia 26# oraz 6-ohloro-5-fluoro-3-/2-tenoilo/-2-ketoindol o temperaturze topnienia 212-215 c z wydajnosoia 20£.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 5 lub atom chloru w pozycji 5, korzystnie atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 6 lub atom chloru w pozyoji 6, korzystnie atom wodoru, R oznacza grupe benzylowa, furylowa, tlenyIowa lub tienylometylowa, korzystnie 2-tienylowa z tym, ze jesli X i Y jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, R oznacza jedynie grupe furylowa, tienylowa lub tienylometylowa oraz ich soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-OH, w którym R ma wyzej podane znaczenie.1**5 310 Pracownia Pofignficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 5 lub atom chloru w pozycji 5, korzystnie atom chloru w pozycji 5, Y oznacza atom wodoru, fluoru w pozycji 6 lub atom chloru w pozyoji 6, korzystnie atom wodoru, R oznacza grupe benzylowa, furylowa, tlenyIowa lub tienylometylowa, korzystnie 2-tienylowa z tym, ze jesli X i Y jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, R oznacza jedynie grupe furylowa, tienylowa lub tienylometylowa oraz ich soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pochodna kwasu o wzorze R -C/=0/-OH, w którym R ma wyzej podane znaczenie.1**5 310 Pracownia Pofignficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL
PL1985255465A 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole PL145310B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57790384A 1984-02-07 1984-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL255465A1 PL255465A1 (en) 1986-07-15
PL145310B1 true PL145310B1 (en) 1988-09-30

Family

ID=24310612

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255466A PL145230B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
PL1985251869A PL145196B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
PL1985255465A PL145310B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985255466A PL145230B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides
PL1985251869A PL145196B1 (en) 1984-02-07 1985-02-07 Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4658037A (pl)
JP (1) JPS60248669A (pl)
KR (2) KR880000433B1 (pl)
BG (3) BG43865A3 (pl)
CS (1) CS252480B2 (pl)
DD (2) DD234417A5 (pl)
HU (1) HU194166B (pl)
IN (1) IN163263B (pl)
MW (1) MW185A1 (pl)
PL (3) PL145230B1 (pl)
RO (2) RO93218B (pl)
YU (3) YU43866B (pl)
ZA (1) ZA85888B (pl)
ZM (1) ZM785A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5086186A (en) * 1989-05-25 1992-02-04 Pfizer Inc. N-trichloroacetyl-2-oxindole-1-carboxamides
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US6955915B2 (en) 1989-06-07 2005-10-18 Affymetrix, Inc. Apparatus comprising polymers
US6919211B1 (en) 1989-06-07 2005-07-19 Affymetrix, Inc. Polypeptide arrays
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
WO1994018194A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-18 Pfizer Inc. Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CN101594878A (zh) 2006-09-18 2009-12-02 雷普特药品公司 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗
JP2009040790A (ja) * 2008-08-29 2009-02-26 Ube Ind Ltd ５−フルオロオキシインドールの製造法
PL3395372T3 (pl) 2009-02-20 2022-07-25 EnhanX Biopharm Inc. Układ do dostarczania leków na bazie glutationu
CN102458374A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN103570604B (zh) * 2012-07-21 2015-10-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 齐拉西酮中间体的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
BE714717A (pl) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (pl) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4221716A (en) * 1979-02-16 1980-09-09 A. H. Robins Company, Inc. Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60248669A (ja) 1985-12-09
CS78585A2 (en) 1987-01-15
ZM785A1 (en) 1985-08-22
PL251869A1 (en) 1985-12-17
RO90621A2 (ro) 1986-12-10
KR880000434B1 (ko) 1988-03-24
US4658037A (en) 1987-04-14
YU129087A (en) 1988-02-29
HU194166B (en) 1988-01-28
RO93218A (ro) 1987-12-31
KR880000433B1 (ko) 1988-03-24
JPH0413340B2 (pl) 1992-03-09
DD244133A5 (de) 1987-03-25
ZA85888B (en) 1986-09-24
YU46320B (sh) 1993-05-28
CS252480B2 (en) 1987-09-17
DD234417A5 (de) 1986-04-02
PL255465A1 (en) 1986-07-15
YU198187A (en) 1988-10-31
YU43866B (en) 1989-12-31
PL145230B1 (en) 1988-08-31
IN163263B (pl) 1988-08-27
YU44062B (en) 1990-02-28
BG40963A3 (en) 1987-03-14
MW185A1 (en) 1986-04-09
YU18085A (en) 1988-04-30
KR850005824A (ko) 1985-09-26
RO93218B (ro) 1988-01-01
BG43865A3 (en) 1988-08-15
PL145196B1 (en) 1988-08-31
BG44204A3 (en) 1988-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145310B1 (en) Method of obtaining derivatives of 2-ketoindole
US5922733A (en) Pyridil carboxamides as 5HT2B/2C receptor antagonists
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
DE69310501T2 (de) Chinolylbenzofuran derivate als leukotrien-antagonisten
IE870837L (en) Heterocyclic carboxamides.
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
JP2004518641A (ja) 化学方法及び新規中間体
SU1232145A3 (ru) Способ получени производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей
US4076709A (en) Thienothiazines
US4678802A (en) 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
PL85030B1 (pl)
JP2846042B2 (ja) インドールカルボン酸誘導体の製造法
PL149903B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole
US4695571A (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
JPH013173A (ja) ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
US5116854A (en) Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US3933818A (en) Heterocyclic compounds
EP0276500B1 (en) 2-oxindole intermediates
Tanaka et al. Synthesis of 4H‐furo [3, 2‐b] indole derivatives A new heterocyclic ring system
US3201414A (en) New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids
US4221716A (en) Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones
JP2500853B2 (ja) Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインド―ル−１−カルボキシアミド
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
CA1040656A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
KR920010072B1 (ko) 3-아로일-2-옥스인돌-1-카복스아미드의 제조방법