CS252480B2 - Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production - Google Patents

Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production Download PDF

Info

Publication number
CS252480B2
CS252480B2 CS85785A CS78585A CS252480B2 CS 252480 B2 CS252480 B2 CS 252480B2 CS 85785 A CS85785 A CS 85785A CS 78585 A CS78585 A CS 78585A CS 252480 B2 CS252480 B2 CS 252480B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
thienyl
furyl
decomposition
cyclohexyl
Prior art date
Application number
CS85785A
Other languages
English (en)
Other versions
CS78585A2 (en
Inventor
Saul B Kadin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS858157A priority Critical patent/CS252499B2/cs
Priority to CS858156A priority patent/CS252498B2/cs
Publication of CS78585A2 publication Critical patent/CS78585A2/cs
Publication of CS252480B2 publication Critical patent/CS252480B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů 2-oxindolu obecného vzorce I
ve kterém znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
X
představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, alkylfuryloVou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo thienylmethylovou skupinu a
znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se až 7 atomy uhlíku, fenoxymethylovou skupinu nebo zbytek vzorce
kde
R3 představuje atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
Shora zmíněné sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako analgetická činidla a jako činidla pro léčbu zánětlivých chorob, jako je arthritis. V souladu s tím vynález rovněž popisuje způsob vyvolávání analgesie u savců, zejména u člověka, způsob léčby zánětlivých chorob u savců, zejména u člověka a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
První výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku a R1 představuje 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu. Z této první výhodné skupiny jsou zvlášt výhodné ty sloučeniny, 2 v nichž R představuje fenylovou skupinu.
Druhou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom chloru v poloze 5 a R^ znamená 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu nebo (2-thienyl)methylovou skupinu. Z této druhé výhodné skupiny jsou zvlášB výhodné 2 ty sloučeniny, v nichž R představuje cyklohexylovou skupinu.
Zvlášž výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou
N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (obecný vzorec I, v němž X znamená atom
2 vodíku, R představuje 2-furylovou skupinu a R znamená fenylovou skupinu) a
N-cyklohexylkarbonyl-5-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid (obecný vzorec I,
2 v němž X znamená 5-chlor, R představuje 2-thienylovou skupinu a R znamená cyklohexylovou skupinu).
Analgeticky a protizánětlivě účinnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve tkerém X, R1 a R^ mají shora uvedený význam. Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty 2-oxindolu, což je bicyklický amid vzorce
Analgetická a protizáněťlivá činidla podle vynálezu nesou N-acylkarboxamidový substituent
1 vzorce -C(=O)-NH-C(=O)-R v poloze 1 a acylový substituent -C(=O)-R v poloze 3 2-oxindolu, př-čtemž nakondenzovaný benzo-kruh může být dále substiUuován substiUueneem X.
Je zřejmé, že anaageticky a protizánetlivě účinné sloučeniny obecného vzorce I podle
2 .
vynálezu, kde X, R a R maj shora uvedený význam, jsou schopné enolizace, a že tedy mohou existovat v jedné nebo několika tautomerních (enolových) formách. Všechny tyto tautomernf fenolové) formy sloučenin obecného vzorce I spadaj do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I
III se připravují z ldpooídalícího 2-oxindolu obecného vzorce
ve kterém maj shora uvedený význam.
Tato příprava se uskutečňuje zavedením tubsSitueltu -C(=O)-NH-C(=O)-R do polohy 1 tubsSitjιentu -C(=O)-R^ do pol.ohy 3. Zmíněné ^Ьь^^^у ].ze zavádět v l^ovolném pořadí takže způsob výroby sloučenin obecného vzorce z následuuícího reakčního schématu.
I lze provádět dvěma variantami, jak vyplývá
Reakční schéma
(I)
První varianta tedy zahrnuje postup od sloučeniny vzorce III přes sloučeninu vzorce IV ke sloučenině vzorce I, druhá varianta pak postup od sloučeniny vzorce III přes sloučeninu vzorce II ke sloučenině vzorce I.
Vlastním přečtoětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznaačjící se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
X
(IV) ve kterém r1 a X mají shora uvedený význam, nechá . reagovat s acylisokyanátem obecného vzorce r2-C(=0)-N=C»0 ve kterém
R má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
Druhá taaianta vyplýv^ící z výše uvedeného reakčního schématu je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 244 332.
Reakce podle vynálezu se nejobvrkleji provádí tak, že se prakticky ekvimooární mnn>ožtví reakčních složek uvedou do styku v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 50 do 1S0 °C, s výhodou od 100 do 130 °C. Vhodným inertním rozpouštědlem je v tomto případě rozpouštědlo, které rozpouutí alespoň jednu rea^ní složku, a které žádným nepříznivým způsobem nereaguje ani s reakčními složkami ani s výsledným produktem.
Mezi typická pouužtelná rozpouštědla náležcel alifatické uhlovodíky, jako oktan- nonan, děkan a dekalín, aromitické uhlovodíky, jako benzen, chlorbenzen, toluen, xyleny a tetralin, chlorované uhlovodíky, jako 1,2-dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran·, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a di-(2-methoxyeehhl)ether, a polární aprotická rozpouutědla, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-meehheePer‘olidon a dimethyesulfoxid.
Reakční doba se mění v závvslosti na reakční . teplotě, běžně se však pouuívají reakční teploty od 100 do 130 °C a reakční doby činící několik hodin, například 5 až 10 hodin.
Pokud se při reakci sloučeniny obecného vzorce IV s aceeisokyanátem obecného vzorce r2-C(«O)-N=C=O používá relativně nepolární reakční rozpouštědlo, není reakční produkt po ukončení reakce, když se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, obvykle ve směsi rozpuštěn. Za těchto okolnoeti se produkt obecně izoluje filtrací. Pokud se však k shora uvedené reakci pouuívaaí relativně polární rozpouštědla a produkt je ve směěi po ukončení reakce rozpuštěn, lze izolaci tohoto produktu uskutečnit odpařením rozpouštědla nebo, v případě rozpouštědel mísitelných s vodou, zředěním reakčního prostředí vodou. Tímto způsobem se produkt vysráží a lze jej opět izolovat filtrací. Reakční produkt lze vyčistit standardními metodami, například překrystalováním.
Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a acylisokyanátem obecného vzorce
R2-C(=O)-N=C=O lze urychlit přidáním báze, jako terciárního aminu, například trimethylaminu, triethylaminu, tributylaminu, N-methylpiperidinu, N-methylmorfolinu nebo Ν,Ν-dimethylanilinu. Obvykle se přidávají zhruba 1 až 4 ekvivalenty báze, což umožní práci při teplotě od 20 do 50 °C. Po ukončení reakce je třeba reakční směs neutralizovat (nebo okyselit) a pak shora popsaným způsobem izolovat produkt.
Acylisokyanáty obecného vzorce které jsou známé, lze připravit již publikovanými postupy. Ty acylisokyanáty, které jsou analogické tak, že se šřavelové, známým sloučeninám, je možno připravit analogickými postupy. Obecně se postupuje odpovídající amid obecného vzorce R -C(=O)-NH^ nechá reagovat s chloridem kyseliny nebo že se chlorid kyseliny obecného vzorce R^-C(~O)-Cl nechá reagovat s kyanata nem stříbrným [viz Speziale a spol., Journal of Organic Chemistry, 28, 1805 (1963) a .30, 4306 (1965); Ramirez a spol·., Journal of Organic Chemistry, 34, 376 (1969) a Naito a spol., Journal of Antibiotics (Japan), 18, 145 (1965)] .
2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce III se připravují známými metodami nebo metodami analogickými metodám známým [viz Rodd^s Chemistry of Carbon Compounds, 2. vydání, ed.
S. Coffey, sv. IV část A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, str. 448-450; Gassman a spol., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright a spol., Journal of the Ajaerican Chemical Society, 7 8 , 221 (1956); Beckett a spol·., Tetrahedron7 2.4, G093 (1968); americké patentové spisy č. 3 882 236, 4 006 161 a 4 160 032; Walker, Journal of the Američan Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva a spol., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy a spol., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Journal of Organic Chemistry, 28 , 3580 (1963); Wieland a spol., Chemische Berichte, 96, 253 (1963) a tam citované práce].
Sloučeniny obecného vzorce I jsou kyselé a tvoří soli s bázemi. Všechny tyto soli s bázemi, které je možno připravovat běžnými metodami, spadají do rozsahu vynálezu. Tak například je možno tyto soli připravit jednoduše tím způsobem, že se kyselá a bázická složka, obvykle ve stechiometrickém poměru, uvedou do styku buď v nevodném, vodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to v tom kterém případě vhodné.
Výsledné soli se izolují buď filtrací, vysrážením nerozpoúštědlem s následující filtrací nebo odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků lyofilizací. Typickými solemi sloučenin obecného vzorce I, které je možno vyrábět, jsou soli s primárními, sekundárními nebo terciárními aminy, soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin. Zvlášř cenné jsou soli s ethanolaminem, diethanolaminem a triethanolaminem.
К výrobě solí je možno používat jak organická tak anorganická zásaditá činidla, к nimž patří organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin a alkoxidy kovů alkalických zemin.
Jako reprezentativní příklady těchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin, ethanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako diethylamin, diethanolamio, n-methylglukamin, N-methylaailin, moofolin, pyrrolidin a pipeti-din, terciárni'aminy, jako triehaaiolaiii, N,N-ddmirhyla·ailiá,
N-ethhlpiperidio a fooin, hydroxidy, jako hydroxid sodný, alkoxidy, jako ethoxid sodný a meehoxid draselný, hydridy, jako hydrid vápníku a озЬ^по]!!.!., a lhličitair, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I vykážují analgetickou účinnost. Tuto účinnost je možno do^oit na myčích blokádou nebo potlačením křečí abdomenu vyvolaných aplikací 2-fmol-l,4-benzochinonu. Tento test se provádí za potuití metody založené na postupu, který poppsai Siegmund a spon, Proč. Soc, Exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957), upraveném pro velký počet pokusů £viz dále Milné a Twomey, Agents and Actioos, 10, 31-37 (1980))] . Tyto pokusy se provádějí na samcích bílých myší Carworth (kmen CF-1) o hmoonoosi 18 až 20 g. Před podáním účinné látky a zahájením testu se všechny mmli nechaa! přes noc hladovět.
Sloučeniny obecného vzorce I se rozpučí nebo suspeeOdjí v nosném prostředí tvořeném 5 % ethanolu, 5 % povrchově aktivního činidla emulphot 620 (směs esterů oxethylovaoých líných kyseeio) a 90 % solného roztoku.
Toto nosoé prostředí slouží rovněž jako konirola. Póolivatí se logaritmicky odstupňované dávky (tj. ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mm/kg), které se o00ííatí z hmoonoosi sooí (tam, kde jich lze pou^t) a ne z hmoonnosí ^^ϊ^ε^Πϊο.
Testované látky se podávají orálně v různých konceeáracích, aby se dodržel- konstantní objem při appikaci - 10 ml/kg tělesné hmoDnnoSi· K stanovení účinnooti a síly účinku se používá shora zmíněná mmtoda, kterou p^o^p^s^ajL Milné a Tw^mť^y·
Myším se orálně podá testovaná látka a po hodině pak iotraorfiOonrVlor 2 mg/kg 2-0поу1-1,4·-brozochíoool· Ihned poté se mmli jráno01iaě uníítí do zahřívaných komůrek z průhledné plastické hmoty a za 5 minut po appikaci 2-fenyl-l,4-eouoochinoou se začne zaznamenávat počet abdornónááních konosrikcí.
Tento záznam se provádí 5 minut. Na základě potlačení počtu abdomin0Vních konosrikcí v porovnání s kontrolními zvířaty, s oimiž se pokus provádí tentýž deo, se pak vypočítá stupeň analgrsir (% MPE) a to za o0Ojití následuiícího vzorce:
(průměrný počet konist“ik- _ (průměrný počet konosrik% MPE = cí kontoolníih ivířat)_______cíí uo kusných zyířat)_____ χ ^θ0 průměrný počet konosrikcí u kontrolních zvířat
31-2^11 se hodnota % MPE 100 % znamená to, že testovaná látka má nejvyšší možný účinek, blížžíli se 0 % znamená t^Dm, že testovaná látka oeni účinná.
Výsledky dosažené při tomto testu se tlDlčrnintíi podle vynálezu jsou shrnuty do následnicí tabulky:
O
X K1 K2 Dávka (mg/kg) % MPE
Η methyl fenyl 32 92,5
Η 4-fluor feny 1 fenyl 32 24,0
Η benzyl fenyl 32 9,9
Н 2-furyl fenyl 10 35,5
Η (2-thienyl)methyl fenyl 32 73,5
Η 2-tbienyl fenyl 32 55,6
Н cyklopropy1 fenyl 32 3,0
11 isopropy1 fenyl 32 33,6
Η cyklohexyl fenyl 32 28,2
Η 2-thienyl 4-fluorfenyl 10 57,9
Η 2-furyl 4-fluorfenyl 32 97,6
Η methyl 4-fluorfenyl 32 65,8
5-С1 methyl fenyl 32 31,9
5-С1 isopropyl fenyl 32 22,3
5-С1 cyklohexyl fenyl 32 34,0
Η benzyl 4-fluorfenyl 32 20,6
Η fenoxymethyl fenyl 32 9,9
Η fenoxymethyl 4-fluorfenyl 32 23,9
Η cyklopropy1 4-fluorfenyl 32 5,7
Η cyklohexyl 4-fluorfenyl 32 16,3
Η 2-furyl isopropyl 32 96,3
5-С1 (2-thienyl)methyl fenyl 32 77,0
Η (2-thienyl)methyl 4-fluorfenyl 32 75,3
5-С1 2-furyl fenyl 32 66,9
Η 3-furyl fenyl 32 45,4
5-С1 2-thienyl fenyl 32 92,2
5-С1 2-furyl 4-fluorfenyl 32 66,7
5-С1 cyklopropyl fenyl 32 6,5
5-СН3 2-furyl 4-fluorfenyl 32 30,5
Η 1-fenylethyl fenyl 32 45,4
Η 2-thienyl isopropyl 32 98,9
Η (2-thienyl)methyl isopropyl 32 81,1
5-С1 benzyl fenyl 32 38,2
5-С1 benzyl 4-fluorfenyl 32 35,5
5-С1 2-thienyl 4-fluorfenyl 32 96,7
5-С1 fenoxymethyl 4-fluorfenyl 32 45,3
5-СН3 2-furyl fenyl 32 32,2
5-СН3 2-thienyl isopropyl 32 46,7
5-СН3 2-furyl isopropyl 32 67,5
5-СН3 fenoxymethyl isopropyl 32 33,3
5-С1 2-thienyl isopropyl 32 100
5-С1 2-furyl isopropyl 32 94,4
5-C1 fenoxymethyl isopropyl 32 62,4
5-C1 benzyl isopropyl 32 100
H 2-furyl 4-chlorfenyl 100 30,3
H 2-thienyl 4-chlorfenyl 100 65,4
H 4-fluorbenzyl fenyl 32 2,6
H (3-thienyl)methyl fenyl 32 45,0
H methyl cyklohexyl 32 19,8
H propyl 4-chlorfenyl 32 18,3
H 2-thienyl cyklohexyl 32 78,2
H 2-furyl cyklohexyl 32 57,9
H 2-thienyl 2-tolyl 10 2,0
H 2-furyl 2-tolyl 32 94,7
pokračování tabulky
X R- R2 Dávka (mg/kg) % MPE
Η (2-thienyl)methy1 cyklohexyl 32 89,1
5-Cl isopropyl ^fluorfenyl 32 4,8
5-Cl (2-thieny1) methyl ^fluorfenyl 32 98,5
5-Cl (2-thieny1)mmthy1 isopropyl 10 76,1
5-Cl cyklohexyl isopropyl 10 33,7
5-Cl 2-furyl cyklohexyl 10 81,6
5-Cl 2-thienyl cyklohexyl 10 98,8
5-Cl (2-thienyl)mmthy1 cyklohexyl 32 98,9
H 2-furyl terc-butyl 32 95,7
H 2-thienyl terc-butyl » 32 55,5
H benzyl terc-butyl 3 2 46,7
H (2-thienyl)methyl terc-butyl 32 100
5-Cl 5-meehhl-2-furyl cyklohexyl 32 82,3
5-Cl 5-methyl-2-fury1 isopropyl 32 91,9
5-Cl 2-furyl terc.butyl 32 73,9
5-Cl methyl isopropyl 32 37,0
5-Cl propyl cyklohexyl 32 99,3
5-Cl isopropyl cyklohexyl 32 12,1
5-Cl 5-etyyl-2-furyl isopropv l 32 59,7
5.Cl 2-thienyl těrc-butyl 32 43,6
H 5-^Уу1-2-^г11 cyklohexyl 32 18,3
5-Cl (2-thienyl)methyl terc-butyl 10 85,5
5-Cl methyl terc-butyl 32 45,2
5-Cl 5-^·ι1-2-^^1 cyklohexyl 32 100
6-C1 2-thienyl fenyl 32 51,1
5-Cl 5-ethyl-2-furyl fenyl 32 16,9
6-C1 2-furyl ' cyklohexyl 32 94,7
5-Cl 5-ethyl-2-furyl terc-butyl 32 19,6
H 2-thienyl fenoximethyl 10 67,3
5-F 2-furyl fenyl 32 92,2
5-F (2-thienyl)mmthyl fenyl 32 100
5-F 2-furyl cyklohexyl 32 100
5-F 2-thienyl cyklohexyl 32 100
5-F 2-furyl terc-butyl 32 80,9
5-F 2-thienyl terc-butyl 32 85,9
5-F (Z-ty^nil ) methyl terc-butyl 32 92,2
5-F U-thienyl)methy1 cyklohexyl 32 100
5-Cl 2-thieny1 ^nox^mi!^! 32 94,3
6-C1 2-tyienyl . terc-butyl 32 71,6
6-C1 2-thienyl cyklohexyl 32 100
6-C1 (2-thienyl)methy1 cyklohexyl 32 95,0
6-C1 2-furyl isopropyl 10 97,4
6-C1 2-thienyl isopropyl 10 90,4
H 2-furyl· i fenoxy^e^i^]^]^:- 32 28,7
6-C1 2-furyl fenyl 10 91,7
5-F 2-thienyl fenyl 32 95,0
6-F 2-furyl fenyl 10 90,1
6-C1 (2-thienyl)methyl fenyl 10 · 20,9
H (2-tyienylDmethyl fenoximmihyl 10 47,3
6-C1 2-furyl ^nox^mí!^! 10 . 98/9
5-F 2-furyl fenyl 10 91,9
pokračování tabulky
X r1 r2 Dávka (mg/kg) % MPE
6-C1 methyl fenyl 32 84,7
6-F 2-thieeyá fenyl 10 18,9
Sloučeniny obecného vzorce I rovněž vykazují protizánětlivou účinnost. Tato účinnost se prokazuje testy na krysách za pouuití metody založené na standardním testu na edému vyvolaném na končetině krysy karageninem (Winneea spol., Proč. Soc. Exp. Bio]. Md., 111, 544 , 1963).
NeeaeeSetizovaní dospělí sam^:i bílých krys o ^ο^ο^ί 150 g a 190 g se očíslují, zváží se a na jejich zadní končetině v oblasti zevního kotníku se udolá inkoustem značka. Označená končetina zvířete se pak ponoří do rtuti tak, aby hladina rtuti dosahovala přesně k značce. Rtuč se nachází ve skleněném válci spojeném s tlkkovým převaděčem (Statham).
Výstup z převaděče se vede přes jednotku du-οikrovaltmοtru. Zaznamenává se objem rtuti vyznačený ponořenou končetinou. Testované látky se podávají žaludeční sondou. Za 1 hodinu po aplikaci testované látky se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karlgeeieu do plantáží tkáně označené končetiny vyvolá edém.
Zvýšení objemu končetiny za 3 hodiny po injekci karageninu představuje individuální zánetlivou odpověď.
V důsledku své analgetické účinnooti jsou sloučeniny obecného vzorce I p°uužtelné k akutní aplikaci savcům za účelem potlačení bdeeti, například pooperační bolesti nebo boJ-esti po úrazu. Dále pak jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné k chronickým aplikacím savcům za účelem zmírňování symptonů chronických chorob, jako je zánět při rheuma(^:idní artritidě, a zmírňování bod-esti při osteoalthritidl a jiných οuuSkjolkeeeeálních poruchách.
Při pouužtí sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upoU^el!itelné soli bud jako αealgeeickéhu činidla nebo jako ěrltgzáeltlavéhl činidla je možno tuto látku podávat savci bud samotnou nebo výhodně v ko^b^ii^č^c^ii s farmaceuticky upotřebiteenýοi nosiči nebo ředidly ve formě farmaceutických prostředků, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Účinnou látku je možno podávat orálně nebo parenterálně. ParaDne^^í aplikace zahrnuje podání ietraaeeosne, ietraοuukklááne, ietrlěθritueeální, subkutánní a mí^tmí.
Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl se poměr nosiče k účinné látce normálně pohybuje v rozmezí od 1:4 do 4:1, s výhodou od 1:2 do 2:1. V každém konkrétním případě ovšem závisí přesný poměr na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné látky, uvažované dávkování a zam^ý^šLená aplikační cesta.
Orálně je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu podávat například ve formě tablet nebo kapplí, nebo ve formě vodného roztoku či suspenze. Tablety určené k orální appikaci obvykle obsahuuí nosiče běžně používané k těmto účelům, mezi něž náležejí lαkeusl a kukuřičný škrob, a při jejich výrobě se obecně pouužvaií kluzné látky, jako steará-t hořečnatý.
Vhodnými ředidly pro přípravu kapplí k orálnímu podání jsou laktosa a vysušený kukuřičný škrob. K přípravě vodných suspenzí k orální aplikaci se účinná látka komínuje s emulgátory a slspeedačeími činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady.
I
Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní aplikace se obvykle připravují sterilní roztoky účinných látek, přičemž hodnota pH těchto roztoků má být vhodně upravena a tlumena pufrem. Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je třeba kontrolovat celkovou Uonccníraci rozpustných složek, aby byl výsledný preparát stále isotonický.
Denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v humánní oeeddcině obvykle stanoví ošetřu^cí lékař. Tato dávka se bude oíěnt v závislosti na věku, hmoonooti a odpovědi pacienta, jakož i na závažnooti symptomů u pacienta a na účinnooti aplikované sloučeniny.
Pro akutní aplikaci k tišení bolesti se dávka vyvolávající účinnou analgetickol odpověd bude ve většině případů pohybovat podle potřeby od 0,1 do 1,0 g (například k aplikaci každé 4 nebo 6 - hodin). V případě chronických aplikací k zmírňování (léčbě) zánětu a booesti se bude ve většině případů pohybovat denní dávka od 0,5 do 3,0 g, s výhodou od 0,5 do 1,5 g, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V individuálních případech může být ovšem nutné aplikovat dávky - vy^ykaící se z těchto ooeí.
Vynález ilustrují následnici příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neome^ne.
Příklad 1
N-beníZ01-Зз(2-f1lroyl)-2-oxindol-luarr0oxгmid
Směs 909 mg (4,0 oool) 3-(2~flroyl)-2-oxiídoll a 706 mg (4,8 oool) benzcylisokyanátu ve 25 ol toluenu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a v tomto varu se udržuje 7 hodin. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě oístnoosi, načež se vyloučená sraženina oddiltrne. Získá se 1,3 g surového produktu, který po překrystalování z cca 30 ol kyseliny octové poskytne 920 og sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 184 °C.
Annlýza: pro C21Hj4°5N2 vypočteno 67:,37 % C, 3,77 % H, 7,49 % N; nalezeno 66,90 » C, 4,02 % H, 7,38 « N.
Příklad 2
N-beníZol-3-(2-nhdnoyl)-2-oxindol-luarrboxaoid
K roztoku 486 og (2,0 mol) S-^-thenoy^-^-oxindolu a 445 og (4,4 mol) trdethyaolinl . v 5 ol dioethylsulfoxidu se za míchání přidá 324 og (2,2 oool) benzoylisokyanátu. V míchání se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se směs vylije do soísi 50 ml vody a 1,7 ol 2N kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná směs se ochladí v ledu, pevný maateřál se oddilnrljd a překrystaluje se z cca 30 ol soísi ethanolu a vody(2:1). Získá se 190 og 'sloučeniny uvedené v názvu, ve foioě chmíýitých žlutých krystalů tajících za rozkladu při 165 až 166 °C.
Annlýza: pro C21H14°4N2S vypočteno 64,60 % C, 3,61 0 H, 7,18 % N; nalezeno 64,53 % C, 3,75 % H, 7,10 % N. ' ,
Příklad 3
Za pouužtí oetod popsaných ve shora uvedených příkladech je možno připravit rovněž následníci sloučeniny:
X r1 r2 Teplota tání (°C)
Η methyl ftnyl 198-200 (rozklad)
Η isopropyl ftnyl 165 (rozklad)
Η cyklohtxyl ftnyl 181 i (rozklad)
5-C1 methyl ftnyl 215-217 (rozklad)
5-C1 isopropyl ftnyl 185,5-187,5 (rozklad)
5-C1 cyklohtxyl ftnyl 192-194 (rozklad)
Η ftnoxymethyl ftnyl 202 (rozklad)
Η 3-furyl ftnyl 187 (rozklad)
5-C1 cyklopropyl ftnyl 213-215 (rozklad) .
Η cyklopropyl ftnyl 173 (rozkaaď) '
Η isopropyl ftnyl 165 (rozklad)
Η 1-ftnyltthyl ftnyl 173 (rozklad)
5-C1 btnzyl ftnyl 239-240 (rozklad)
5“CH3 2-furyl ftnyl 204-205 (rozklad)
Η (3--thitny1)mmthyl ftnyl 195-197 (rozklad)
6-C1 2-thitnyl fcnyl 192-193 (rozklad)
6-F 2-furyl ftnyl 189-190
6-F 2-thitnyl ftnyl 190-194
5-C1 5-ethhl“2-furyl ftnyl 202 - 203,5 (rozklad)
Η 5-ethhl~2-furyl ftnyl 174-185
5-F 2-furyl ftnyl 172 (rozklad)
5-F (2-t^hJ^€^ny].)m^1th^^L ftnyl 189 (rozklad)
6-C1 2-furyl ftnyl 199-200
5-F (2-thitnyi)methyl ftnyl 167 (rozklad)
6-C1 (2- thitnyi)mmthy1 ftnyl 199-200 (rozklad)
Η 2-thitnyl 4-fluorftnyl . 163,5-164,5 (rozklad)
Η 2-furyl 4-fluorftnyl 16-4,5 (rozklad)
Η methyl 4-fluorftnyl 205-207 (rozklad)
Η btnzyl 4-fluorftnyl 207-209 (rozklad)
Η cyklopropyl 4-fluorftnyl 167,5 (rozklad)
Η (2-thitnyl)methyl 4-fluorftnyl 216-217 (rozklad)
5-CH3 2-thitnyl 4-fluorftnyl 178-179 (rozklad)
5-C1 2-furyl 4-fluorftnyl 197-199 (rozklad)
5-CH3 2-furyl 4-fluorftnyl 179-Ί81 (rozklad)
5-C1 2-thitnyl 4-fluorftnyl 191,5-192,5 (rozklad)
Η (2-thitnyl)mtthyl 4-methoxyfenyl 197-198 (rozklad)
Η 2-thitnyl 4-methoxyftnyl 173 (rozklad)
Η 2-furyl 4-methoxyfenyl 146 (rozklad)
Η cyklopropyl 4-methoxyfenyl 193 (rozklad)
Η isopropyl 4-methooyfeny1 125 (rozklad)
Η 2-furyl 4-chlorftnyl 180-181 (rozklad)
Η 2-thitnyl 4-chlorftnyl 170-171 (rozklad)
Η isopropyl 4-d orftnyl 164-165 (rozklad)
Η propyl 4-chhorftnyl 184--185 (rozklad)
Η 2-thitnyl 2-methyyftnyl 173,5 (rozklad)
pokračování tabulky
X r1 r2 Teplota tání (°C)
H- < 2-furyl 2-ιηΘ^γ1^ηγ 1 167-168 (rozklad)
H (2-thienyl)methyl 2-methylfenyl 179,5 (rozklad)
H cykLopropyl cykLohexyl 153-154 (rozklad)
H mmthyl cykLohexyl 167-168 (rozklad)
H 1-fenylethyl cyklohexyl 191 (rozklad)
H 5-meehyl----uryl cyklohexyl 163-165 (rozklad)
5-C1 5-mmehhl--2furyl cykLohexyl 197,5 (rozklad)
5-C1 mme.hyl cykLohexyl 214,5 (rozklad)
5-C1 propyl ' cyklohexyl 162-163 (rozklad)
5tC1 isopropyl cykLohexyl 205-206 (rozklad)
5-CHj 2-furyl cyklohexyl 170-171
5CH3 2-thienyl cyklohexyl 153-154,5 (rozklad)
H 5-ethyl-2-furyl cyklohexyl 146-147
5-CH3 5-ethhl“2-furyl cyklohexyl 190-191
5-CH3 (2-thienyl)methyl cykloheexl- 158-159
5-C1 5-ethyl-2-furyl cyklohexyl . 210-211 (rozklad)
6-C1 2-furyl cyklohexyl 183-184
5-F 2-furyl cyklohexyl 186,5-187,5 (rozklad)
5-F 2-thienyl cyklohexyl 145,5-146,5 (rozklad)
5-F (2-thienyl)methyl cyklohexyl 164-165
6-C1 2-thienyl cyklohexyl 172-173
6-C1 (2-thienyl)meehyl cyklohexyl 173-175 (rozklad)
4-C1 2-thienyl cyklohexyl 189-190
4-C1 (2-thienyL)methyl cyklohexyl 172-173
4-C1 meehyl cyklohexyl 131-132
5-CF3 2-furyl cyklohexyl 194-195 (rozklad)
5-CF 2-thienyl cyklohexyl 171-172 (rozklad)
6-F 2-furyl cyklohexyl 164-166
6-F 2-thienyl cyklohexyl
5-CH3 2-thienyl terc.butyl 189,5 (rozklad)
5-CH3 me^yl terc;butyl 194 (rozklad)
5-C1 mme.hyl terc.butyl 211,5 (rozklad)
5-CH3 5- ethhl-2-fury1 terc.butyl 214-215
5-C1 5- ethhl-2-fury1 terc.butyl 224-225
5-F 2-furyl terc.butyl 212,5 (rozkLad)
5-F 2-thienyl terc.butyl 183,5 (rozklad)
5-F (2-thi e nyl) me thy 1 terc.butyl 161 (rozkLad)
6-C1 2-thienyl terc.but.ll 191-192
5-CH3 2-thienyl isopropyl 146-147 (rozkLad)
5-CH3 2-furyl isopropyl 166-167 (rozkLad)
5-CH3 ftnoxyeethyl isopropyl 184-186
5-C1 ^noz^e^vl isopropyl 186-188 (rozkLad)
5-C1 benzyl isopropyl 184-185
5-C1 cykLohexyl isopropyl 206-208 (rozkLad)
5-CH3 5-methy1-2-furyl isopropyl 194 (rozklad)
5-CH3 mme-hyl isopropyl 158-159
5-CL 5-methy1-2-fury1 isopropyl 198,5-199,5
5-C1 mee.hyl isopropyl 215-216
H mee.hyl isopropyl 170-172
H cykLohexyl isopropyl 188-189
H benzyl isopropyl 145-146
H ^исхуше^у! isopropyl 157-158
pokračování tabulky
X R1 R2 Teplota tání (°C)
5-C1 5-ethyl-2-furyl isopropyl 209-211 (rozklad)
5-C1 isopropyl isopropyl 142-143
6-C1 2-furyl isopropyl 184-185 (rozklad)
6-C1 2-thienyl isopropyl 17475-175
6-C1 (2-thienyl)methyl isopropyl 157-158 (rozklad)
H 2-thienyl fenoxymethyl 161-162
5-C1 2-thienyl fenoxymethyl 182-183
H 2-furyl fenoxymethyl 173-175 (rozklad)
H (2-thionyl)methyl fenoxymethyl 193-194
5-C1 2-furyl fenoxymethyl 194-195, 5
Příklad 4
Sůl N- benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s ethanolaminem
К suspenzi 562 mg (1,5 mmol) N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v 10 ml methanolu se přidá 101 mg (1,65 mmol) ethanolaminu. Výsledná směs se několik minut zahřívá к varu a pak se nechá zchladnout. Odfiltrováním vysráženého pevného materiálu se získá 524 mg soli uvedené v názvu, tající při 165 až 166 °C. Výtěžek činí 80 % teorie.
Analýza: pro C23H21°6N3 vypočteno 63,44 % C, 4,86 % H, 9,65 % N;
nalezeno 63,27 % C, 4,95 % H, 9,58 % N.
Příklad 5
Postupem podle předcházejícího příkladu se 2a použití diethanolaminu namísto ethanolaminu připraví sůl N-benzoy1-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s diethanolaminem. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % taje při 157 až 158 °C.
Analýza: pro C25H25°7N3 vypočteno 62,62 % C, 5,26 % H, 8,76 % N;
nalezeno 62,53 % C, 5,31 % H, 8,74 % N.
Příklad 6
Postupem podle příkladu 4 se za použití triethanolaminu namísto ethanolaminu připraví sůl N-benzoyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu s triethanolaminem. Produkt rezultující ve výtěžku 60 % taje při 154 až 155 °C.
Analýza: pro C27H29°8N3 vypočteno 61,94 % C, 5,58 % H, 8,03 % N;
nalezeno 61,84 % C, 5,61 % H, 7,99 % N.

Claims (6)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Zppuob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindolú obecného vzorce I ve kterém
    X znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebi trfflirrmethylovou skupinu,
    R1 přeistavuje alkylovou s^pnu s 1 až 6 atomy uhlíky cyklialkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyalkyllvol skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, furylovou skupinu, thienylovou 2skupinu, alkylfurylovu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo thienylmethylovou skupinu a
    R znamená al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se
    3 až 7 atomy uhlíku, fen^ymethylovu skupinu nebo zbytek vzorce kie □
    R představuje atom vodíku, fluoru či chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoKyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuuicky upotřebitelných solí s bázemi, vyznnčuujcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    R1 a X maaí shora uvedený význam.
    nechá reagovat s čcylSlokyanátem obecného vzorce
    R2-C(=Q)-№C=O ve kterém má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, a výsledný produkt se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznnautící se tím, že se reakce provádí za poutití jednoho molekkivalentu acylisokyanátu obecného vzorce
    R2-C(=O)-N=C=O ve kterém
    R má význam jako v bodu 1, v inertním rozbuš tédle při teplotů v ηζ^^2^:ί od 50 do 150· ·°C.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznaautící se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnnjící alifatické uhlovodíky, anmaaické uhlovodíky, ethery, NN--^í.№UI^í^1formamid, ^N-dimethilacetamid, N-meUhylppyrolidun a dimeUhyllstfuxid.
  4. 4. Způsob podle libovonného z bodů 1 až 3, ilznličutící se tím, že se po!uijí ^ppovádaící výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom vodíku nebo chlor v poloze 5 a zbí^^ící obecné symbbly mají shora uvedený význam.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyz^anící se tím, že se p^t^uíjí ^pp^í^í^ výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém r1 znamená 2-furlloiUt skupinu, 2-thiunyUρvl>t , 2 skupinu nebo (2-thienil)methylovou skupinu, X má význam jako v bodu 4 a R má shora uvedený význam.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznaa^í^ se tím, že se ppi^jí udppuiddjící výchpzí látky, za vzniku složenin1 obucnéhu vzorce I, ve kterém χ znamená atpm vodíku přestavuje 2-fu2 rilpvou skupinu a R znamená fenylu>iut skupinu.
CS85785A 1984-02-07 1985-02-05 Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production CS252480B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS858157A CS252499B2 (cs) 1985-02-05 1985-11-13 Způsob výroby 3-substituovaných 2-oxindolů
CS858156A CS252498B2 (cs) 1984-06-12 1985-11-13 Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57790384A 1984-02-07 1984-02-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS78585A2 CS78585A2 (en) 1987-01-15
CS252480B2 true CS252480B2 (en) 1987-09-17

Family

ID=24310612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS85785A CS252480B2 (en) 1984-02-07 1985-02-05 Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4658037A (cs)
JP (1) JPS60248669A (cs)
KR (2) KR880000433B1 (cs)
BG (3) BG40963A3 (cs)
CS (1) CS252480B2 (cs)
DD (2) DD234417A5 (cs)
HU (1) HU194166B (cs)
IN (1) IN163263B (cs)
MW (1) MW185A1 (cs)
PL (3) PL145310B1 (cs)
RO (2) RO93218B (cs)
YU (3) YU43866B (cs)
ZA (1) ZA85888B (cs)
ZM (1) ZM785A1 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
HU215112B (hu) * 1989-01-10 1998-12-28 Pfizer Inc. Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására
US5086186A (en) * 1989-05-25 1992-02-04 Pfizer Inc. N-trichloroacetyl-2-oxindole-1-carboxamides
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
JP2009040790A (ja) * 2008-08-29 2009-02-26 Ube Ind Ltd ５−フルオロオキシインドールの製造法
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN103570604B (zh) * 2012-07-21 2015-10-07 重庆圣华曦药业股份有限公司 齐拉西酮中间体的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3462450A (en) * 1966-06-29 1969-08-19 Merck & Co Inc Chemical compounds
GB1158532A (en) * 1967-01-05 1969-07-16 Centre Nat Rech Scient 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof
US3631177A (en) * 1967-04-18 1971-12-28 Smith Kline French Lab 3-phenacyl-2-oxoindolines
US3519592A (en) * 1967-04-18 1970-07-07 Smithkline Corp Indole compounds
BE714717A (cs) * 1967-05-12 1968-09-30
FR7337M (cs) * 1968-01-11 1969-10-13
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
US4221716A (en) * 1979-02-16 1980-09-09 A. H. Robins Company, Inc. Intermediate and process for the preparation of 7-acylindolin-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
YU18085A (en) 1988-04-30
MW185A1 (en) 1986-04-09
DD244133A5 (de) 1987-03-25
PL145196B1 (en) 1988-08-31
BG40963A3 (en) 1987-03-14
ZA85888B (en) 1986-09-24
BG44204A3 (en) 1988-10-14
RO93218A (ro) 1987-12-31
IN163263B (cs) 1988-08-27
YU198187A (en) 1988-10-31
US4658037A (en) 1987-04-14
YU43866B (en) 1989-12-31
YU44062B (en) 1990-02-28
RO90621A2 (ro) 1986-12-10
BG43865A3 (en) 1988-08-15
PL145310B1 (en) 1988-09-30
PL255465A1 (en) 1986-07-15
YU129087A (en) 1988-02-29
YU46320B (sh) 1993-05-28
CS78585A2 (en) 1987-01-15
KR850005824A (ko) 1985-09-26
RO93218B (ro) 1988-01-01
HU194166B (en) 1988-01-28
JPH0413340B2 (cs) 1992-03-09
KR880000434B1 (ko) 1988-03-24
PL251869A1 (en) 1985-12-17
ZM785A1 (en) 1985-08-22
DD234417A5 (de) 1986-04-02
KR880000433B1 (ko) 1988-03-24
JPS60248669A (ja) 1985-12-09
PL145230B1 (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4569942A (en) N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
KR860001873B1 (ko) 3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법
CS252480B2 (en) Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production
EP0208510B1 (en) 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents
US4721712A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
KR920007269B1 (ko) 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
JPH0826018B2 (ja) アザオキシインドール誘導体
KR970011580B1 (ko) 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US5607959A (en) Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
KR860001874B1 (ko) 2-옥스인돌-1-카복스 아미드의 제조방법
US4665194A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor
JPH02202865A (ja) 新規α―シアノ―β―オキソプロピオンアミド
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
CA1255657A (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents
CA1289556C (en) 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents
IE850288L (en) Analgesic oxindoles.
KR880002272B1 (ko) 1-치환된 옥신돌-3-카복사마이드의 제조방법
CS252828B2 (en) Method of n,3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides production
CA1253490A (en) Process for making 2-oxindole-1-carboxamides
NO178193B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider
CS252847B2 (cs) Způsob výroby N,3-disubstituovaných 2-oxindol-1-karboxamidů
CS252498B2 (cs) Způsob výroby 1,3-disubstituovaných 2-oxindoiů
NO841217L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av beta-oxo-alfa-carbamoyl-pyrrolpropionitriler