FI82448B - 2-oxindolderivat. - Google Patents

Description

1 82448 2-oksindolijohdannaisia

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 850 491.

5 Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joilla on kaava

'OCU

10 0-C-NH-C-R2 (II) 0 jossa X on vety, fluori, kloori, Cw-alkyyli tai trifluori-metyyli; ja R2 on C^-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, fenoksime-15 tyyli tai ryhmä 20 jossa kumpikin ryhmistä R3 ja R4 voi olla vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai C^-alkoksyyli.

Keksintö koskee myös yhdisteitä, joilla on kaava (IV) 25 8 „1 sxx

Y B

30 jossa X on vety, 5-fluori tai 5-kloori; V on vety, 6-fluo-ri tai 6-kloori; ja R1 on bentsyyli-, furyyli-, tienyyli-tai tienyylimetyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että sekä X:n että Y:n ollessa vetyjä, R1 ei ole bent syy li ryhmä.

Kaavan (II) ja (IV) mukaiset yhdisteet ovat käyttö-35 kelpoisia valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita 2-oksindoliyhdisteitä, joilla on kaava (I)

X

2 82448 -1-C-R1 . (n 1 2 0=C-NH-C-R^

It 0 jossa X on vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai trifluori-metyyli; 10 R1 on C1.6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, 1-3 hiili-atomia alkyyliosassaan sisältävä fenyylialkyyli tai ryhmä -(CH2)n-Q-R°; jossa n on 0, 1 tai 2; Q on furaanista tai tiofeenista johdettu kaksivalenssinen ryhmä; ja R° on vety tai C^-alkyyli; ja R2 on Cx_6-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, 15 fenoksimetyyli tai ryhmä _ R3 -cc 20 κ jossa kumpikin ryhmistä R3 ja R4 voi olla vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai C^-alkoksyyli? tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi, 25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita anal- geetisina aineina ja anti-inflammatorisina aineina tulehdussairauksien, kuten esimerkiksi artriittien, hoidossa.

Kaavojen (II) ja (IV) mukaiset yhdisteet ovat siten 2-oksindolin johdannaisia, joilla on kaava 30 :φα 'h

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan 2-oks-

II

35 3 82448 indoliyhdisteistä, joilla on kaava (III) X 4 -13 (III) 5 6kAN^0

X ' H A

jossa X ja Y ovat edellä määriteltyjä ryhmiä. Tämä toteutetaan liittämällä 1-asemaan substituentti -C(=0) ja -NH- 2 1 10 C(=0)R ja 3-asemaan substituentti -C(=0)-R . Nämä substituent it voidaan liittää kummassa järjestyksessä tahansa, ja tämä johtaa kahteen vaihtoehtoiseen menetelmään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten kaaviosta ilmenee.

15 Kaavio 3&J.

H

20 (III) / \ 0=C-NH-C-R2

,IV> (II) S

30 (y 0»C-NH-Cj-R2

O

(I) (Y = H) 4 82448

Ensimmäinen vaihtoehto käsittää yhdisteen (III) muuttamisen yhdisteeksi (IV) ja yhdisteen (IV) muuttamisen yhdisteeksi (I), kun taas toinen vaihtoehto käsittää yhdisteen (III) muuttamisen yhdisteeksi (II) ja yhdisteen (II) muut-5 tamisen yhdisteeksi (I).

Ryhmä -C(=0)-NH-C(«0)-R2 liitetään antamalla yhdisteen, joka vastaa kaavaa III, tai yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV, reagoida asyyli-isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-C(=0)-N=C=0. Tavallisimmin reaktio toteutetaan 10 saattamalla suurin piirtein ekvivalenttiset moolimäärät lähtöaineita kosketuksiin keskenään inertissä liuottimessa 50-150°C:n, edullisesti 100-130°C:n, lämpötilassa. Tässä yhteydessä inertillä liuottimena tarkoitetaan sellaista liuotinta, johon ainakin toinen reagoivista aineista liu-15 kenee ja joka ei vaikuta haitallisesti reagoiviin aineisiin eikä tuotteeseen. Tyypillisiä käyttökelpoisia liuottimia ovat alifaattiset hiilivedyt, kuten oktaani, no-naani, dekaani ja dekaliini; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, klooribentseeni, tolueeni, ksyleenit ja 20 tetraliini; klooratut hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaa-ni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, 1,2-di-metoksietaani ja di-(2-metoksietyyli)eetteri; ja polaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni ja dimetyyli-25 sulfoksidi. Reaktioaika vaihtelee reaktiolämpötilan mu kaan, mutta 100-130°C:n lämpötilassa käytettävät reaktio-ajat ovat yleensä muutamia tunteja, esimerkiksi 5-10 tuntia.

Kun kaavaa III ja IV vastaavan yhdisteen reaktios-30 sa asyyli-isosyanaatin, jonka kaava on R2-C(=0)-N=C»0, kanssa käytetään liuottimena suhteellisen poolitonta liuotinta, tuote (I tai II) on tavallisesti reaktion päättyessä erottunut liuoksesta jäähdytettäessä reaktioseos huoneen lämpötilaan. Näissä olosuhteissa tuote saadaan taval-35 lisesti talteen suodattamalla. Mikäli kuitenkin käytetään 5 82448 suhteellisen polaarisia liuottimia eikä tuote ole erottunut liuoksesta reaktion päättyessä, tuote voidaan saada talteen haihduttamalla liuotin pois tai kun kysymyksessä ovat veteen sekoittuvat liuottimet, laimentamalla reaktio-5 väliaine vedellä. Tämä aiheuttaa tuotteen saostumisen, ja se voidaan ottaa talteen suodattamalla. Reaktiotuote (I tai II) voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä.

Yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV, ja asyyli-isosya-10 naatin, jonka kaava on R2-C(=0)-N=C=0, välistä reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä reaktioseokseen emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi trimetyyliamiinia, tri-etyyliamiinia, tributyyliamiinia, N-metyylipiperidiiniä, N-metyylimorfoliinia tai Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Emäksistä 15 ainetta lisätään tavallisesti noin 1-4 ekvivalenttia, ja tämä mahdollistaa reaktion toteuttamisen 20-50°C:n lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktioväliaine on neutraloitava (tai tehtävä happamaksi), ja tuote eristetään sen jälkeen edellä kuvatulla tavalla.

20 Sivuketju -Ci-OJ-R1 voidaan liittää kaavaa II vas taavaan yhdisteeseen antamalla mainitun yhdisteen reagoida karboksyylihapon, jonka kaava on R1-C(»0)»OH, reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio toteutetaan käsittelemällä mainittua kaavan II mukaista yhdistettä ekvivalenttisella 25 moolimäärällä (tai pienellä ylimäärällä) yhdisteen, jonka kaava on R1-C(=0)*0H, reaktiivista johdannaista inertissä liuottimessa ja 1-4 ekvivalentin emästä ollessa mukana. Inertillä liuottimena tarkoitetaan sellaista liuotinta, johon ainakin toinen reagoivista aineista liukenee ja joka 30 ei vaikuta haitallisesti reagoiviin aineisiin eikä tuotteeseen. Käytännössä tavallisesti kuitenkin käytetään jotakin polaarista aproottista liuotinta, kuten N,N-dimetyy-liformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrrolido-nia tai dimetyylisulfoksidia. Hapon, jonka kaava on 35 R^Cf-OJ'OH. aktivoimiseksi käytetään tavanomaisia mene- 6 82448 telmiä. Voidaan esimerkiksi käyttää happohalogenideja, esimerkiksi happoklorideja; symmetrisiä happoanhydridej ä R1-C( =0)-0-C( =0)-R1; hapon ja jonkin steerisesti estyneen, alhaisen molekyylipainon omaavan karboksyyliha-5 pon muodostamia seka-anhydridejä R1-^ =0)-0-C( ~0)-R5, jossa R5 on tilaa vievä alempi alkyyliryhmä, kuten esimerkiksi t-t>u tyyli ryhmä; ja karboksyylihappo-hiilihapposeka-anhydri-dejä R1-C(=0)-0-C(=0)-0R6, jossa R6 on alempi alkyyliryhmä. Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-imidiestereitä (kuten 10 N-hydroksisukkinimidi- ja N-hydroksiftalimidiestereitä), 4-nitrofenyyliestereitä, tioliestereitä (kuten tiolifenyy-liestereitä) ja 2,4,5-trikloorifenyyliestereitä sekä vastaavia.

Kaavaa II vastaavan yhdisteen ja hapon, jonka kaava 15 on R1-C(*0)-0H, reaktiivisen johdannaisen välisessä reaktiossa voidaan käyttää monia eri emäksiä. Edullisia emäksisiä aineita ovat kuitenkin tertiaariset amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyylimorfoliini, N-metyylipiperidiini ja 4-(N,N-dimetyy-20 liamino)pyridiini.

Kaavaa II vastaavan yhdisteen ja hapon, jonka kaava on R1-C(«O)-OH, reaktiivisen johdannaisen välinen reaktio toteutetaan tavallisesti -10-25°C:n lämpötilassa. Reaktioajat vaihtelevat tavallisesti 30 minuutista muutamaan 25 tuntiin. Reaktion päätyttyä reaktioväliaine tavallisesti laimennetaan vedellä ja tehdään happamaksi, ja tuote voidaan sen jälkeen ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uudelleen-kiteyttämällä.

30 Sivuketju -C(=0)-R1 voidaan liittää kaavaa III vas taavaan yhdisteeseen antamalla mainitun yhdisteen reagoida asianmukaisen hapon, jonka kaava on Rx-C(=0)-0H, johdannaisen kanssa alemmassa alkanolissa (esim. etanolissa) alemman alkanolin alkalimetallisuolan (esim. natriumetok-35 sidin) ollessa mukana tavanomaisten menettelytapojen mu- 7 82448 kaisesti. Tyypillisiä kaavaa 1^-(3(=0)-011 vastaavan hapon johdannaisia, joita voidaan käyttää, ovat happokloridit, happoanhydridit, jotka vastaavat kaavaa R1-C(=0)-0-C(=0)-R1, R1-C( =0)-0-0( =0)-R5 tai R1-C(=0)-0-C(=0)-0R6, ja yksin-5 kertaiset alkyyliesterit, jotka vastaavat kaavaa Rx-C(=0)-0R6, joissa kaavoissa R5 ja R6 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä. Hapon R1-C(=0)-OH johdannaista käytetään tavallisesti vähän ylimäärin, ja alkoksidisuolaa on tavallisesti mukana 1-2 ekvivalenttia mainitun hapon R1-C(=0)-0H johdannaisen 10 moolimäärän mukaan laskettuna. Hapon R1C(=0)-0H johdannaisen Ja kaavaa lii vastaavan yhdisteen välinen reaktio aloitetaan tavallisesti 0-25°C:n lämpötilassa, mutta sitten reaktioseos tavallisesti kuumennetaan 50-130°C:n, edullisesti noin 80°C:n, lämpötilaan reaktion saattamiseksi 15 loppuun. Näissä olosuhteissa käytettävät reaktioajat ovat tavallisesti muutamasta, esimerkiksi kahdesta, tunnista muutamaan, esimerkiksi kahteen, vuorokauteen. Senjälkeen reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan lisäämällä ylimäärin vettä ja tehdään happamaksi. Tuote, joka vastaa kaavaa 20 IV, voidaan sitten saada talteen suodattamalla tai tavanomaisella liuotinuuttomenettelyllä.

Asyyli-isosyanaatteja, joiden kaava on R2-C(=0)-N-=00 ja jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, voidaan valmistaa julkaistuin menetelmin. Tunnettujen yhdisteiden kanssa 25 analogiset asyyli-isosyanaatit voidaan valmistaa vastaavia menettelytapoja käyttäen. Yleensä vastaavan amidin, jonka kaava on R2-C(=0)-NH2, annetaan reagoida oksalyylikloridin kanssa tai happokloridin, jonka kaava on R2-C(=0)-Cl, annetaan reagoida hopeasyanaatin kanssa. Katso: Speziale et 30 ai., Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 1805 ja 30 (1965) 4306; Ramirez et ai., Journal of Organic Chemistry 34 (1969) 376; ja Naito et ai., Journal of Antibiotics (Japan) 18 (1965) 145.

2-oksindoliyhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa lii, 35 valmistetaan tunnetuin menetelmin tai niitä vastaavin me- 8 82448 netelmin. Katso: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. painos, toim. S. Coffey, Col. IV osa A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al., Journal of Organic Chemistry 42 (1977) 1340; Wright 5 et al.. Journal of the American Chemical Society 78 (1956) 221; Beckett et al., Tetrahedron 24 (1968); US-patentti-julkaisut nro 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society 77 (1955) 3844; Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical 10 Commucations 44 (1979) 2108; McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry 38 (1973) 3350; Simet, Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3580; Wieland et al., Chemische Berichte 96 (1963) 253; ja niissä mainitut kirjallisuusviitteet.

15 Seuraavat esimerkit esitetään keksinnön valaisemi seksi lähemmin.

Esimerkki 1 (kaavan (II) mukainen yhdiste N-bentsoyy1i-2-oksindoli-1-karboksamidi Lietteeseen, joka sisälsi 399 mg (3,0 mmol) 2-20 oksindolia 7 mlrssa tolueenia ja jota sekoitettiin, lisättiin 485 mg (3,3 mmol) bentsoyyli-isosyanaattia. Seosta refluksoitiin 2,2 h, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja liuotettiin sitten noin 10 ml:aan kuumaa asetonitrii-25 liä. Asetonitriililiuos käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä, jonka jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä ja sakka eristettiin suodattamalla. Kiteytettäessä sakka uudelleen asetonitriilistä saatiin 131 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp 183,5-184,5°C.

30 Analyysi yhdisteelle C16H1203N2:

Laskettu: C 68,56, H 4,32, N 9,99 %

Saatu: C 68,37, H 4,58, N 10,16 %

Esimerkki 2 (kaavan (II) mukaisia yhdisteitä) Annettaessa sopivan 2-oksindolin reagoida tarvitta-35 van asyyli-isosyanaatin kanssa suurin piirtein esimerkissä 9 82448 1 esitettyä menettelytapaa noudattaen saatiin valmistetuksi seuraavat yhdisteet: - I 2

0=C-NH-C-R

II

0 X_Rl_Sulamlspiste(8C)* Saanto % 10 5-C1 fenyyli 193-195 37 5- CH3 fenyyli 202-203 68 6- C1 fenyyli 206-207 59 6-F fenyyli 174-175,5 5-F fenyyli 187d 37 15 H 4-fluorifenyyli 177-178d 21 5-CH3 4-fluorifenyyli 209-211d 78 5-C1 4-fluorifenyyli 198-199d 59 H 4-metoksifenyyli 180d 72 H 4-kloorifenyyli . 186,5-187,5d 53 20 H 2-metyylifenyyli 166,5-167,5 59 H sykloheksyyli 144,5-145,5 62 5-C1 sykloheksyyli 172-174 63 5- CH3 sykloheksyyli 140-141,5 68 6- C1 sykloheksyyli 181-182 56 25 5-F sykloheksyyli 163,5-164,5 63 4- C1 sykloheksyyli 173-174 69 5- CF3 sykloheksyyli 177,5-178,5d 40 6- F sykloheksyyli 203-206 43 H t-butyyli 151-152 35 30 5-CH3 t-butyyli 202,5d 34 5-C1 t-butyyli 176,5-177,5d 43 5- F t-butyyli 161,5-162,5d 31 6- C1 t-butyyli 146-147 42 H isopropyyli 114-115 23 35 5-CH3 isopropyyli 169-171 38 10 8 2 448 5- Cl isopropyyli 164-165 77 6- C1 isopropyyli 128-129 69 H fenoksimetyyli 187-188 78 5-Cl fenoksimetyyli 218-219 51 5 1) Tässä sarakkeessa kirjain "d" tarkoittaa sitä, että hajosi sulaessaan

Esimerkki 3 (kaavan (IV) mukainen yhdiste) 3-(2-furoyyli)-2-oksindoli 10 Liuokseen, joka sisälsi 5,5 g (0,24 mol) natriumia 150 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneen lämpötilassa 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia. Syntynyt liete jäähdytettiin jäähauteen lämpötilaan, jonka jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 10-15 minuutin aika 15 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyylikloridia. Jäähaude poistettiin ja lisättiin vielä 100 ml etanolia, jonka jälkeen reaktio-seosta refluksoitiin 7 h. Reaktioseoksen annettiin seisoa yön yli, ja sen jälkeen kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine lisättiin 400 ml:aan vettä, ja 20 syntynyt seos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Seos jäähdytettiin jäillä, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Se kiteytettiin uudelleen 150 ml:sta etikka-happoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä sp 209-*- 210"C (hajoaa).

25 Analyysi yhdisteelle C13H903N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,25, H 4,05, N 6,20 %

Esimerkki 4 (kaavan (IV) mukainen yhdiste) Annettaessa 2-oksindolin reagoida sopivan happo-30 kloridin kanssa esimerkin 1 mukaista menetelmää käyttäen saatiin lisäksi seuraavat tuotteet: 3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 189-190eC, saanto 17 %; 3-[2-(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksindoli, sp. 191-192,5°C, saanto 38 %; 35 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksindoli, sp. 135-136eC, saanto 11 82448 42 %; ja 5-kloori-3-[2-(2-tienyyli)asetyyli]-2-oksindoli, sp. 228-230°C, saanto 22 %.

Esimerkki 5 (kaavan (IV) mukainen yhdiste) 5 3-(3-furoyyli)-2-oksindoli

Liuokseen, joka sisälsi 2,8 g (0,12 mol) natriumia 200 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-furoaattia. Seosta refluksoitiin 47 h, se jäähdytettiin, 10 ja sen jälkeen liuotin poistettiin siitä haihduttamalla alipaineessa. Jäännöstä trituroitiin 200 ml:n kanssa eetteriä, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa, jäännöstä trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, ja se erotet-15 tiin suodattamalla. Tämä aine suspendoitiin 250 ml:aan vettä, joka tehtiin sitten happamaksi väkevällä suolahapolla. Tätä seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka eristettiin suodattamalla. Tämä viimeksi mainittu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etikkahaposta 20 ja sen jälkeen asetonitriilistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon mukaista yhdistettä, sp. 185-186eC.

Analyysi yhdisteelle C13H903N:

Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 %

Saatu: C 68,72, H 4,14, N 6,14 % 25 Esimerkki 6 (kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä)

Annettaessa sopivan oksindolin reagoida tarvittavan karboksyylihapon etyyliesterin kanssa suurin piirtein esimerkin 5 mukaista menettelytapaa noudattaen saatiin seuraa vat yhdisteet: 30 5-kloori-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 190,5192°C, saanto 36 %; 5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 234-235°C, saanto 54 %; 5-kloori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli, sp. 241-243eC, 35 saanto 61 %; i2 82448 5-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 222-224eC, saanto 51 %; 5- fluori-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli, sp. 200-203eC, saanto 26 %; 5 6-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp. 239-242eC, saanto 26 %; ja 6- kloori-5-fluori-3-(2-tienoyyli)-2-okslndoll, sp. 212-215eC, saanto 20 %.

Esimerkki 7 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 10 5-kloori-2-oksindoli

Lietteeseen, joka sisälsi 100 g (0,55 mol) 5-kloo-risatiinia 930 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin syntyi punainen liuos. Liuosta refluksoitiin 3,5 h, jona 15 aikana muodostui sakka. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, ja sakka eristettiin sitten suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumiuunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.

20 Saatu kuivattu kiinteä aine lisättiin sitten vähi tellen 10 minuutin aikana liuokseen, joka sisälsi 125,1 g natriummetoksidia 900 ml:ssa absoluuttista etanolia. Tulokseksi saatua liuosta refluksoitiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 25 kumimaista kiinteätä ainetta. Tämä kumimainen aine liuotettiin 400 ml:aan vettä, ja näin saatu vesiliuos käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä ja kaadettiin sen jälkeen veden (1 litra) ja väkevän suolahapon (180 ml) seokseen, joka sisälsi jääpaloja. Muodostui kullanruskea 30 sakka, joka kerättiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Kiinteä aine kuivattiin ja pestiin sitten dietyyli-eetterillä. Lopuksi se kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon mukaista yhdistettä, sp 193-195®C (hajoaa).

35 Vastaavalla tavalla muutettiin 5-metyyli-isatiini 13 82448 5-metyyli-2-oksindoliksi käsittelemällä sitä hydratsiini-hydraatilla ja sen jälkeen natriumetoksidilla etanolissa. Tuote suli 173-174°C:ssa.

Esimerkki 8 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 5 4-kloori-2-oksindoli ja 6-kloori-2-oksindoli A. 3-kloori-isonitrosoasetanilidi liuokseen, joka sisälsi 113,23 g (0,686 mol) kloraalihydraattia 2 l:ssa vettä ja jota sekoitettiin, lisättiin 419 g (2,95 mol) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuos, joka oli valmis- 10 tettu 89,25 g:sta (0,70 mol) 3-kloorianiliinia, 62 mlrsta väkevää suolahappoa ja 500 ml:sta vettä. Muodostui paksu sakka. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 155 g (2,23 mol) hydroksyyli-amiinia 500 ml:ssa vettä. Sekoittamista jatkettiin ja 15 reaktioseosta lämmitettiin hitaasti, ja seosta pidettiin 60-75°C:n lämpötilassa noin 6 h, jonka ajan kuluessa siihen lisättiin vielä 1 litra vettä sekoittamisen helpottamiseksi. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, ja sakka eristettiin suodattamalla. Märkä kiinteä aine kuivattiin, 20 jolloin saatiin 136,1 g 3-kloori-isonitrosoasetanilidia.

B. 4-kloori-isatiini ja 6-kloori-isatiini 775 ml:aan väkevää rikkihappoa, joka oli esikuumen-nettu 70eC:een, lisättiin samalla sekoittaen 136 g 3-kloo-ri-isonitrosoasetanilidia sellaisella nopeudella, että 25 reak-tioseoksen lämpötila pysyi 75eC:n ja 85°C:n välillä. Sen jälkeen kun kaikki kiinteä aine oli lisätty, reaktio-seosta kuumennettiin 90eC:ssa vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti ja samalla sekoittaen jään sekaan (noin 2 1). Uutta jäätä 30 lisättiin tarpeen mukaan lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostui oranssinpunainen sakka, joka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tulokseksi saatu kiinteä aine lietettiin 2 l:aan vettä ja saatiin sitten liukenemaan lisäämällä noin 700 ml 35 3 N natriumhydroksidia. Liuos suodatettiin, ja sen pH sää- i4 82448 dettiin arvoon 8 väkevällä suolahapolla. Tässä valheessa lisättiin 120 ml seosta, joka sisälsi 80 osaa vettä ja 20 osaa väkevää suolahappoa. Saostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin 5 saatiin 50 g epäpuhdasta 4-kloori-isatiinia. Suodokseen, josta 4-kloori-isatiini oli eristetty, pH säädettiin edelleen arvoon 0 väkevällä suolahapolla, jolloin muodostui lisää sakkaa. Se eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 g epäpuhdasta 6-kloo-10 ri-isatiinia.

Epäpuhdas 4-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 43,3 g ainetta, joka suli 258-259 eC:ssa.

Epäpuhdas 6-kloori-isatiini kiteytettiin uudelleen 15 etikkahaposta, jolloin saatiin 36,2 g ainetta, joka suli 261-262°C:ssa.

C. 4-kloori-2-oksindoli

Lietteeseen, joka sisälsi 43,3 g 4-kloori-isatiinia 350 ml:ssa etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin 17,3 20 ml hydratsiinihydraattia, ja sen jälkeen reaktioseosta refluksoitiin 2 h. Reaktioseos jäähdytettiin, ja sakka eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 43,5 g 4-kloo-ri-3-hydratsono-2-oksindolia, sp 235-236eC.

Liuokseen, joka sisälsi 22 g natriumia 450 ml:ssa 25 vedetöntä etanolia ja jota sekoitettiin, lisättiin vähitellen 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, ja syntynyttä liuosta refluksoitiin 30 minuuttia. Jäähdytetty liuos väkevöitiin sitten kumimaiseksi aineeksi, joka liuotettiin 400 ml:ssa vettä ja käsiteltiin värin poistamisek-30 si aktiivihiilellä. Tulokseksi saatu liuos kaadettiin veden (1 litra) ja väkevän suolahapon (45 ml) seokseen. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksindolia, sp 216-218°C (hajoaa).

35 15 82448 D. 6-kloori-2-oksindoli

Annettaessa 36,2 g:n 6-kloori-isatiinia reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriumetoksi-din kanssa etanolissa suurin piirtein edellä olevan koh-5 dan C mukaisesti, saatiin 14,2 g 6-kloori-2-oksindolia, sp 196-198°C.

Esimerkki 9 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 5,6-difluori-2-oksindoli

Annettaessa 3,4-difluorianiliinin reagoida kloraa-10 lihydraatin ja hydroksyyllamiinin kanssa ja syklisoimalla tuote sen jälkeen rikkihapolla esimerkin 8 kohtia A ja B vastaavalla tavalla saatiin 5,6-difluori-isatiinia, jonka annettiin reagoida hydratsinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa esimerkkiä 7 vas-15 taavalla tavalla, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, sp 187-190°C.

Esimerkki 10 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 5-fluori-2-oksindoli

Liuokseen, joka sisälsi 11,1 g (0,1 mol) 4-fluori-20 aniliinia 200 ml:ssa dikloorimetaania ja jota sekoitettiin -60 - -65°C:ssa, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 10,8 g (0,1 mol) t-butyylihypokloriittia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia -60 - 65°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, 25 joka sisälsi 13,4 g (0,1 mol) etyyli-2-(metyylitio)ase-taattia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin -60eC:ssa 1 h, jonka jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 11,1 g (0,11 mol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania. Jäähdytyshaude poistettiin, ja 30 reaktioseoksen lämmettyä huoneen lämpötilaan siihen lisättiin 100 ml vettä. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 350 ml:aan dietyylieetteriä, johon lisättiin 35 40 ml 2 N suolahappoa. Tätä seosta sekoitettiin huoneen i6 82448 lämpötilassa yön yli. Kerrokset erotettiin, ja eetteriker-ros pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumklo-ridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) eetterikerros haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 17 g oranssinruskeata 5 kiinteätä ainetta, jota trituroitiin isopropyylieetterin kanssa. Sen jälkeen kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio- 2-oksindolia, sp 151,5-152,5°C.

Analyysi yhdisteelle C9H8ONFS: 10 Laskettu: C 54,8, H 4,09, N 7,10 %

Saatu: C 54,74, H 4,11, N 7,11 %

Pieni erä edellä valmistettua 5-fluori-3-metyyli-tio-2-oksindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin seokseen, joka sisälsi 2 teelusikallista Raney-nikkellä 50 ml:ssa 15 absoluuttista etanolia, ja sen jälkeen reaktioseosta ref-luksoitiin 2 h. Katalyytti poistettiin dekantoimalla ja pestiin absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoli-liuokset haihdutettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaaniliuos kuivattiin 20 (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 475 mg 5-fluori-2-oksindolia, sp 121-134°C.

Vastaavalla tavalla saatiin 5-trifluorimetyyli-2-oksindolia (sp 189,5-190,5°C) annettaessa 4-trifluorime-tyylianiliinin reagoida t-butyylihypokloriitin, etyyli-2-25 (metyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja pelkistettäessä näin saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli- 2-oksindoli sen jälkeen Raney-nikkelillä.

Esimerkki 11 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 6-kloori-5-fluori-2-oksindoli 30 130 ml:aan tolueenia lisättiin samalla sekoittaen 24,0 g (0,165 mol) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 ml (0,166 mol) pyridiiniä. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin noin OeC:een, ja siihen lisättiin 13,2 ml (0,166 mol) 2-klooriasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huo-35 neen lämpötilassa 5 h, jonka jälkeen se uutettiin kahdes- i7 82448 ti 100 milliä 1 N suolahappoa ja sitten 100 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta. Tulokseksi saatu tolueeni-liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten alipaineessa, jolloin saatiin 32,6 g (saanto 88 %) 5 N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-fluorianiliinia.

26,63 g:n erä N-(2-klooriasetyyli)-3-kooori-4-fluo-rianiliinia ja 64 g vedetöntä alumiinikloridia sekoitettiin keskenään hyvin, ja seosta kuumennettiin 210-230°C: ssa 8,5 h. Senjälkeen reaktioseos kaadettiin jään ja 1 N 10 suolahapon seokseen samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, jonka Jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla (22,0 g). Tämä kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaatti-heksaaniseokseen (1:1) ja käsiteltiin kro-matografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (800 15 g). Eluoitaessa pylväs ja haihdutettaessa sen jälkeen ja- keet saatiin 11,7 g N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-fluorianiliinia ja sen jälkeen 3,0 g 6-kloori-5-fluori-2-oks-indolia. Jälkimmäinen aine kiteytettiin uudelleen toluee-nista, jolloin saatiin 1,80 g (saanto 7 %) otsikon mukais-20 ta yhdistettä, sp 196-206°C. NMR-spektroskopiaanalyysi osoitti tuotteen sisältävän epäpuhtautena jonkin verran 4-kloori-5-fluori-2-oksindolia. Tuotetta saatiin toinenkin erä, joka painoi 0,8 g.

Esimerkki 12 (kaavan (III) mukainen yhdiste) 25 6-bromi-2-oksindoli 9,4 g:aan natriumhydridiä lisättiin 195 ml dimetyy-lisulfoksidia ja sen jälkeen pisaroittain 22,37 ml dimet-yylimalonaattia. Lisäyksen päätyttyä seos kuumennettiin 100°C:seen, ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 40 mi-30 nuuttia. Tässä vaiheessa lisättiin yhdessä erässä 25 g 1,4-dibromi-2-nitrobentseeniä. Reaktioseosta pidettiin 100eC:ssa 4 h, jonka jälkeen se lisättiin 1,0 l:aan kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Tulokseksi saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja uuttoliuokset pestiin kyl-35 Iäisellä ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja kylläisellä is 8 2 448 natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (MgS04) liuos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 22,45 g dimetyyli- 2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)malonaattia.

5 Liuos, joka sisälsi 17,4 g dimetyyli-2-(4-bromi-2- nitrofenyyli)malonaattia ja 4,6 g litiumkloridia 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, asetettiin 100°C:seen öljy-hauteeseen. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten etyyliase-10 taatin (500 ml) ja kylläisen natriumkloridiliuoksen (500 ml) seokseen. Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten alipai-15 neessa. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta. Näin saatiin 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli)asetaattia.

Liuokseen, joka sisälsi 7,4 g metyyli-2-(4-bromi-20 2-nitrofenyyliJasetaattia 75 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin 6,1 g rautajauhetta. Reaktioseos asetettiin 100eC:een öljyhauteeseen. Tunnin kuluttua liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos suodatettiin, pestiin kylläisellä natriumklo-25 ridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin värin poistamiseksi aktiivihiilellä ja haihdutettiin alipaineessa. Näin saatiin 5,3 g 6-bromi-2-oksindolia valkoisena kiteisenä aineena, sp 213-214°C.

Esimerkki 13 (kaavan (III) mukaisia yhdisteitä) 30 5-bromi-2-oksindoli voidaan valmistaa Beckettin et ai. [Tetrahedron 24 (1968) 6093] esittämällä tavalla.

5-n-butyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen natriummetoksidin kanssa etanolissa esimer-35 kissä 7 käytetyn menettelytavan mukaisesti. 5-n-butyyli- tl i9 82448 isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä sitä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja syklisoimalla saatu tuote sen jälkeen rikkihapolla esimerkin 8 kohtia A ja B vastaavalla menettelytavalla.

5 7-kloori-2-oksindoli voidaan valmistaa US-patentti- julkaisussa 3 882 236 esitetyllä menetelmällä.

6-fluori-2-oksindoli voidaan valmistaa Protivan et ai. [Collection of Czexhoslovakin Chemical Communications 44 (1079) 2108] esittämällä menetelmällä ja US-patentti-10 julkaisun 4 160 032 mukaisesti.

6-trifluorimetyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa Simefin [Journal of Organic Chemistry 28 (1963) 3580] esittämällä menetelmällä.

Esimerkki 14 15 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks- amidi

Seos, joka sisälsi 909 mg (4,0 nunol) 3-(2-furoyyli )-2-oksindolia ja 706 mg (4,8 mmol) bentsoyyli-isosyanaattia 25 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin kiehuvaksi, ja 20 seosta refluksoitiin sitten 7 h. Seoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen muodostunut sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,3 g epäpuhdasta tuotetta. Raakatuote kiteytettiin uudelleen noin 30 ml:sta etikkahappoa, jolloin saatiin 920 mg otsi-25 kon mukaista yhdistettä, sp 184°C (hajoaa).

Analyysi yhdisteelle C21H1405N2:

Laskettu: C 67,37, H 3,77, N 7,49 %

Saatu: C 66,90, H 4,02, N 7,38 %

Esimerkki 15 30 N-bentsoyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karboks- amidi 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia lisättiin samalla sekoittaen 2,8 g (10 mmol) N-bentsoyyli-2-oksindoli-l-kar-boksamidia ja sen jälkeen 2,9 g (24 mmol) 4-(N,N-dimetyy-35 liaraino)pyridiiniä. Seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja sen jälkeen siihen lisättiin pisaroittain 10 minuutin ai- 20 82448 kana ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi 1,6 g (12 mmol) 2-furoyylikloridia 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin veden (250 ml) ja 3 N suolaha-5 pon (8,5 ml) seokseen. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen noin 75 ml:sta etikkahappoa, jolloin saatiin 2,94 g otsikon mukaista yhdistettä kellanruskeina kiteinä, sp. 190°C.

10 Otsikon mukaisen yhdisteen ultraviolettispektrissä esiintyi seuraavat absorptiohuiput:

Liuotin Aallonpituus Epsilon __(nm)_ 15 CH30H 245 6,920 375 2,530 CH3OH + pisara 249 7,200 O, IN NaOH 372 2,710 CH3OH + 1 pisara 241 9,070 20 0,IN HC1

Esimerkki 16 N-bentsoyyli-3-asetyyli-2-oksindoli-l-karboksamidi

Lietteeseen, joka sisälsi 841 mg (3,0 mmol) N-bent-25 soyyli-2-oksindoli-l-karboksamidia 5 mlrssa N,N-dimetyy- liformamidia ja jota sekoitettiin, lisättiin 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Sekoittamista jatkettiin muutaman minuutin ajan, ja sen jälkeen liete jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin pisaroittain 30 liuos, joka sisälsi 337 mg (3,3 mmol) etikkahappoanhydri-diä 2 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 1 h, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveden (65-70 ml) ja 3 N suolahapon (2,2 ml) seokseen. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Se kiteytet-35 tiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 385 mg otsikon 2i 82448 mukaista yhdistettä kullanruskeina kiteinä, sp 198°C. Analyysi yhdisteelle C18H1404N2:

Laskettu: C 67,07, H 4,38, N 8,69 %

Saatu: C 66,78, H 4,65, N 8,62 % 5 Esimerkki 17 N-bentsoyyli-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli-l-karb-oksamidi

Liuokseen, joka sisälsi 486 mg (2,0 mmol) 3-(2-tie-noyyli)-2-oksindolia ja 445 mg (4,4 mmol) trietyyliamiinia 10 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja jota sekoitettiin, lisät tiin 324 mg (2,2 mmol) bentsoyyli-isosyanaattia. Sekoittamista jatkettiin 1 h, jonka jälkeen seos kaadettiin veden (50 ml) ja 3 N suolahapon (1,7 ml) seokseen. Tulokseksi saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, ja kiinteä aine 15 poistettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen noin 30 ml:sta etanoli-vesiseosta (2:1), jolloin saatiin 190 mg otsikon mukaista yhdistettä kevyinä keltaisina kiteinä, sp 165-166°C (hajoaa).

Analyysi yhdisteelle C21H1404N2S: 20 Laskettu: C 64,60, H 3,61, N 7,18 %

Todettu: C 64,53, H 3,75, N 7,10 %

Esimerkki 18

Annettaessa sopivan N-substituoidun 2-oksindoli-l-karboksamidin reagoida tarvittavan happokloridin, jonka 25 kaava on i^-CO-Cl, kanssa suurin piirtein esimerkissä 2 esitettyä menettelytapaa noudattaen saatiin seuraavat yhdisteet: il 1 ox I n 0=C-NH-C-R"

II

o 35 22 8 2 4 4 8 ο uo rH σν r~ <n r-ι -»I· Γ' ru m r-ι m r- ui n <n en r-~ r-» in m rH ^ k ^ « r^vo<ovovor^r»vovovovo P -

4J

gi inrirHCNCNHj-t—oicDom r~k Cn (N O VO CN {N ΊΤ CO VO o k * ^ ^ K ^ ^ ^ ^ K V k.

.Q1 en m o m en in m m ht τ in a - ησν·*ι·Γ«ι in σι in o σι r-\ r» in m in rn m o hj· vo in rr oi •H Qj ^ », s » k % ^ v *, W *»· tn i-h <n o vo n nr o oo co >· voiovoinvovovovovoinin , _____ · * ' 1-4 •o ' : C aa m m σι co r» r~ m in o o · · < __ *-h en en in m m o co f" m m ; — *«· ^ K ^ K k. k» Γ^νονονοιοΓ'Γ'ίοιοιονο 3 - -P - - - hj «-h en o co *r ο σι o ru vo ' 0) 'ecntNO^roo-vrvoirr^ y» X « kKK ^ k k, k ^ k m m ro m m m m in in ·*? rr ^j.*- nj - 0 m o r~ «-h o m [— o -q· ci ^ m Γ' m o» n vo m cd in en ^ ^ k V k k 'r m <-> σι o vo m. «a· o aa en vo vo vo m vo vo vo vo vo m m ω

P

in

•H

a tn r-4 r—Ή e u UJO voocd<nt vo m H VO CV O OV »H II CO qq 3 ^<-<tN^-icNinininininr-i _

in i lii i ^ i i i i I

m cd vo o m ® n<f mvo in r~ *-< vo <D o σι ·-< n np> co vo co

rH rH CN rH <N rH rH rH rH *-H rH rH rH

•<H ·Η *H

I I I j I

<N ^>ι>ΐ>ι>ιθ06θ00 fY! >i )>i >i >i ,>i ·—I Ή *-H *Ή i—I -H ,—( Ή «—| ·<Η ·—I ·Η e C e e e ^4 ΓΗΛί^Η^^Η H) O <U a CD >H >H >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 uh uhuhuh uh in>iin>iin>Hin>Hin>itn>i in in w in in tn λ; λ; λ; oi ai a o o d o -3 *3 rC -C -C x h JL JL Λ Λ

rH -H -H -H -H

'—l i>l rH -H rH »rH rH ·*Η i—I

Di Η-,^ηΉ'-Ι^ΗτΗγ-Η >1 ·Η rH 3>,

S n-H J δ ?·Η -J £ £ £ 1-rH

; 35 il si ? s a s h 3 as

1 I 4_) UH -U I P UH P I p UH U i P

ro ™ '-J I I CM 0 I I <N OJ | | O) llj

'r' b nj nj s m (N g ru cu —S

I—t rH ‘—4 rH --1 t—l υ u o u u o v* h- iti lii r* X m m m X X X in in m 23 82 448 Γ'-ο σο m in m m co vo r~ rr r-~ σι m -o· o o ui n m m m .-η σι .¾ 2 ' * KV* KKK ' ' f> r» r* Γ' r- iocdP' r* ["· r- vo -h - o 4-> >, <-h in m ui m cd m m ,—ι oo <n »-h , 4J h m (M 'r >-t m r·' r- ooco ** m 4J X ' ' ' “ *.......% m m u· tn^r^r ·μ> -»r in -*r m τ i-h

T3 <D

•q "*t cm ii « ui ajo·-· ii 03 ci r~J·

j cv r·· mmm cm ο σι m vo r-ι rH M

CJ K K KKK kk^ k * k ' +) tp ι-h in co ui r- m O r-ι r- m vo o

vovovommmvovoiommm -n K rO

£. Ä r-ι ιο m h n σι m «o vo Γ" r~~ cm ,ϋ]

_ <n m cm cm σι vo cn co in --r r-ι σι rH

2 2 ......KK - ' K K ra

c r*r» Γ'-Γ^ιο vo co n- n- r* vo G

< m m CM O ·*» <—I Cl r* -rr C| OCir» Cl 11 3 ι-t σι cm «r (N in r~- m cn o co cm "3 4-1 S KK KKK KKK KKK * £ 4-1 m M* m 'T TT rp TT ^j· tt o *r ·Η X — 3 in oo cd σ vo t cn vo o σι cm 1/1 m -«r vo rr vo ci ci in vo vovoci ci m (3 CJ ' * KKK KKK KKK K -m rr i—i cm co vo r» n o .-· r»* m vo vo vo vo m m m vo vo vomm m nj 1- cn & 03 2 §

a ' 4J

„ m c cm m ^ , . ·-> [ vo σ\ • <—i i ui n ie vo cj

§ — mm m m m r-ι <-h «-i rt (D

r0(j ~ - cm * kk 111 | <1> :<τί —· o rHr*KCMr-»om>-icivovomooZji: . 3 — o γκ σισιο mom m r~ vo vo'm - * CO CM f—I -—· f~~* CM I—1 i—I rH r—I rH ι—l r—I -Q f_j 3 Ή .- 3 *r4 •Η -Η *rl -Η Ή ·Η V4 r—li—I r-l f—I f-H rH C 44 νΐ ΐΐΐ 3 ^ 5 5Ϊ; δπ ί

δ·§Ί 8·" S

CM -Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ φ φ

« f I 3 ä 2 -8 o & & £ & & ί S

• ί ·<ι I cn cn cn cn cn cn φ

-U 4J 4-1 4-1 4J 4-1 rH -Η ·Η Ή ·Η -rH 4¾ C

•Η φ .y Φ

I I I I 4J r—I

--: — — a) cy φ , -H -4 -H V-I d) -0 4-1 j ^ , -H c* -rHiH --1.-4 4J 3 4-1 l· & δ f-H J ^ J ^ ?.H ^ ^ 1 -T Sc >i g 0)--4 >iC 3--4 Sc 3'—ί .c ·η & o ^ a ^ τΐ s y ^ ·ΐ s a ^ s y ^ 'h c-i >! g 'π ,p -y -p >i y -ι-i 4J s y ·γ4 4-1 >. y ·η 4J >, ^ ^ 044-l|4JU-l4-l|PH-l4-l|4->044-l|4J-Pfn4Jx; I ICMfl)| ΙΓΜφΙ I CM φ I ΙΓΜφΛΐ6>< rNCN'-giNt'i-EcNri^gnirM'-EV Φ-Η

•Η φ 4-1 ί—I

ί) Η -H 3 . *”“C -—4 4 ι-H -H rH yoxcn u u u u fj u V — _ III Til .—- .—- .—.

o — —. m in in 2 S « m in m rH cm ci 24 82448

Esimerkki 19 N-bentsoyyli-3-(2-tienoyyli)-2-oksindoli-l-karb-oksamidia valmistettiin myös antamalla 3-(2-tienoyyli)2-oksindolin reagoida bentsoyyli-isosyanaatin kanssa esi-5 merkin 14 mukaista menetelmää käyttäen.

N-bentsoyyli-3-[2 — (2-tienyyli)asetyyli]-2-oksin-doli-l-karboksamidi valmistettiin antamalla 3-[2-(2-tien-yyli)asetyyli]-2-oksindolin reagoida bentsoyyli-isosyanaatin kanssa esimerkin 14 mukaista menetelmää käyttäen.

10 Esimerkki 20

Valmistettiin esimerkin 14 (menetelmä A), esimerkin 15 tai 16 (menetelmä B) tai esimerkin 17 (menetelmä 4) mukaista menetelmää noudattaen seuraavat yhdisteet: 15

O

X. Il „1 OC-NH-C-R2 0

II

25 82448 X R1 R2 Valmis- Sulamis- tusme- piste _netelmä (°C) H metyyli fenyyli A,B 198-200d 5 H isopropyyli fenyyli B 165d H sykloheksyyli fenyyli B 18Id 5-C metyyli fenyyli B 215-217d 5-C1 isopropyyli fenyyli B 185,5- 187,5d 10 5-C1 sykloheksyyli fenyyli B 192-194d H 3-furyyli fenyyli C 187d 5-C1 syklopropyyli fenyyli B 213-215d H syklopropyyli fenyyli B 173d H isopropyyli fenyyli B 165d 15 H 1-fenyylietyyli fenyyli B 173d 5-C1 bentsyyli fenyyli B 239-240d 5- CH3 2-furyyli fenyyli B 204-205d H (3-tienyyli)- me tyyli fenyyli B 195-197d 20 6-C1 2-tienyyli fenyyli B 192-193d 6- F 2-furyyli fenyyli B 189-190 6-F 2-tienyyli fenyyli B 190-194 5-C1 5-etyyli-2- B 202- furyyli fenyyli B 203,5d 25 H 5-etyyli-2- furyyli fenyyli B 174-175 5-F 2-furyyli fenyyli B 172d 5-F (2-tienyyli)- metyyli fenyyli B 189d 30 6-C1 2-furyyli fenyyli B 199-200 5- F (2-tienyyli)- metyyli fenyyli B 167d 6- C1 (2-tienyyli)- me tyyli fenyyli B 199-200d 35 26 82 4 48 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli C 163,5- 164,5d H 2-furyyli 4-fluorifenyyli C 164,5d H metyyli 4-f luorifenyyli A 205-207d 5 H bentsyyli 4-f luorifenyyli A 207-209d H syklopropyyli 4-fluorifenyyli B 167,5d H (2-tienyyli)- 4-f luorifenyyli A 216-217d metyyli 5-CH3 2-tienyyli 4-f luorifenyyli B 178-179d 10 5-CH3 2-furyyli 4-f luorifenyyli B 197-199d 5-CH3 2-furyyli 4-f luorifenyyli B 179-181d 5-C1 2-tienyyli 4-fluorifenyyli B 191,5- 1925d 15 H (2-tienyyli)- 4-metoksifenyyli metyyli A 197-198d H 2-tienyyli 4-metoksifenyyli B 173d H 2-furyyli 4-metoksifenyyli B 146d H syklopropyyli 4-metoksifenyyli B 193d 20 H isopropyyli 4-metoksifenyyli B 125d H 2-furyyli 4-kloorifenyyli B 180-181d H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli B 170-171d H isopropyyli 4-kloorifenyyli B 164-165d H isopropyyli 4-kloorifenyyli B 184-185d 25 H 2-tienyyli 2-metyylifenyyli B 173,5d H 2-furyyli 2-metyylifenyyli B 167-168d H (2-tienyyli)- 2-metyylifenyyli B 179,5d metyyli H syklopropyyli sykloheksyyli B 153-154d 30 H metyyli sykloheksyyli B 167-168d H 1-fenyylietyyli sykloheksyyli B 191d H 5-metyyli-2- sykloheksyyli B 163-165d furyyli 5-C1 5-metyyli-2- sykloheksyyli B 197,5d 35 furyyli 27 8 2 4 4 8 5-Cl metyyli sykloheksyyli B 214,5d 5-Cl propyyli sykloheksyyli B 162-163d 5-Cl isopropyyli sykloheksyyli B 205-206d 5-CH3 2-furyyli sykloheksyyli B 170-171 5 5-CH3 2-tienyyli sykloheksyyli B 153- 154,5d H 5-etyyli-2- sykloheksyyli B 146-147 furyyli 5-CH3 5-etyyli-2- sykloheksyyli B 190-191 10 furyyli 5-CH3 (2-tienyyli)- sykloheksyyli B 158-159 metyyli 5-Cl 5-etyyli-2- sykloheksyyli B 2l0-211d furyyli 15 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 183-184 5-F 2-furyyli sykloheksyyli B 186,5- 187,5d 5-F 2-tienyyli sykloheksyyli B 145,5- 20 1465d 5- F (2-tienyyli)- sykloheksyyli B 164-165 metyyli 6- C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 172-173 6-C1 (2-tienyyli)- 25 metyyli sykloheksyyli B 173-175d 4-C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 189-190 4-C1 (2-tienyyli)- metyyli sykloheksyyli B 172-173 4- C1 metyyli sykloheksyyli B 131-132 30 5-CF3 2-furyyli sykloheksyyli B 194-195d 5- CF3 2-tienyyli sykloheksyyli B 171-172d 6- F 2-furyyli sykloheksyyli B 164-166

6-F 2-tienyyli sykloheksyyli B

5-CH3 2-tienyyli t-butyyli B 189,5d 35 5-CH3 metyyli t-butyyli B 194d 28 82448 5-C1 metyyli t-butyyli B 211,5d 5-CH3 5-etyyli-2- furyyli t-butyyli B 214-215 5-C1 5-etyyli-2- 5 furyyli t-butyyli B 224-225 5-F 2-furyyli t-butyyli B 212,5d 5-F 2-tienyyli t-butyyli B 183,5d 5-F (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 161d 10 6-C1 2-tienyyli t-butyyli B 191-192 5-CH3 2-tienyyli isopropyyli B 146-147d 5-CH3 2-furyyli isopropyyli B 166-167d 5-C1 bentsyyli isopropyyli B 184-185 5-C1 sykloheksyyli isopropyyli B 206-208d 15 5-CH3 5-metyyli-2- furyyli isopropyyli B 194d 5-CH3 metyyli isopropyyli B 158-159 5-C1 5-metyyli-2- isopropyyli B 198,5- furyyli 199,5 20 5-C1 metyyli isopropyyli B 215-216 H metyyli isopropyyli B 170-172 H sykloheksyyli isopropyyli B 188-189 H bentsyyli isopropyyli B 145-146 5-C1 5-etyyli-2- isopropyyli 25 furyyli B 209-211d 5- C1 isopropyyli isopropyyli B 142-143 6- C1 2-furyyli isopropyyli B 184-185d 6-C1 2-tienyyli isopropyyli B 174,5- 175 30 6-C1 (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 157-158d H 2-tienyyli fenoksimetyyli B 161-162 5-C1 2-tienyyli fenoksimetyyli B 182-183 H 2-furyyli fenoksimetyyli B 173-175d 35 11 29 82448 H (2-tienyyli)- fenoksimetyyli metyyli B 193-194 5-C1 2-furyyli fenoksimetyyli B 194- 195,5 5 1) Tässä sarakkeessa kirjain A tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin suurin piirtein esimerkin 14 mukaisesti; kirjain B tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin suurin piirtein esimerkin 15 tai 16 mukaisesti; 10 ja kirjain C tarkoittaa sitä, että yhdiste valmistettiin suu-rin piirtein esimerkin 17 mukaisesti.

2) Kirjain "d" tarkoittaa sitä, että yhdiste hajosi sulaessaan.

15

Claims (3)

1. Yhdiste tai sen emässuola, tunnettu siitä, että sillä on kaava 5 oi-NH-C-R2 (ID 10 » jossa X on vety, fluori, kloori, C1.4-alkyyli tai trifluori-metyyli; ja R2 on C1.6-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenoksime-tyyli tai ryhmä 15 r3 20 jossa kumpikin ryhmistä R3 ja R4 voi olla vety, fluori, kloori, C^-alkyyli tai C1.4-alkoksyyli.

2. Yhdiste tai sen emässuola, tunnettu siitä, että sillä on kaava

25. O * H 30 jossa X on vety, 5-fluori tai 5-kloori; Y on vety, 6-fluo-ri tai 6-kloori; ja R1 on bentsyyli-, furyyli-, tienyyli-tai tienyylimetyyliryhmä; sillä edellytyksellä, että sekä X:n ja Y:n ollessa vetyjä R1 ei ole bentsyyliryhmä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, t u n-35 n e t t u siitä, että X on 5-kloori, Y on vety ja R1 on 2-tienyyliryhmä. Il 31 82448