DE3834204C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3834204C2
DE3834204C2 DE3834204A DE3834204A DE3834204C2 DE 3834204 C2 DE3834204 C2 DE 3834204C2 DE 3834204 A DE3834204 A DE 3834204A DE 3834204 A DE3834204 A DE 3834204A DE 3834204 C2 DE3834204 C2 DE 3834204C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
benzopyran
group
formula
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE3834204A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3834204A1 (de
Inventor
Shuntaro Toyama Jp Takano
Chosaku Takaoka Jp Yoshida
Takihiro Namerikawa Jp Inaba
Keiichi Tanaka
Ryuko Takeno
Hideyoshi Nagaki
Tomoya Toyama Jp Shimotori
Shinji Kurobe Jp Makino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DE3834204A1 publication Critical patent/DE3834204A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3834204C2 publication Critical patent/DE3834204C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Substituierte Sulfonamid-Verbindungen, wie sie beispielsweise in den japanischen Patentanmeldungen Kokai Nr. 4820/71, 27 961/72, 20 777/80, 1 36 560/82, 1 40 712/82, 2 03 079/82, 1 70 748/83, 31 755/84, 1 99 394/85 und 1 90 869/88, den japanischen Patentpublikationen 50 984/ 83 und 44 311/84 beschrieben sind, haben bekanntermaßen antiphlogistische und analgetische Wirkung. Bisher stehen jedoch keine Informationen zur Verfügung bezüglich substituierter Sulfonamide mit einem 4H-1-Benzopyran- 4-on-Skelett.
Derzeit werden viele saure, nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel verwendet, bei denen kein großer Unterschied zwischen der Dosis, welche zur Erzielung eines Behandlungserfolgs erforderlich ist, und der Dosis, bei der Nebeneffekte, insbesondere ulcerogene Effekte auftreten, besteht. Die bekannten Mittel haben somit einen kleinen therapeutischen Index. Es ist somit die Entwicklung von entzündungshemmenden Mitteln erwünscht, die sich durch höhere Sicherheit auszeichnen.
Davon ausgehend, haben die Erfinder im Zuge umfangreicher Forschungen festgestellt, daß neue 4H-1-Benzopyron- 4-on-Derivate mit spezieller Struktur sowie deren Salze einen ausgezeichneten therapeutischen Effekt bei Entzündungen zeigen können und im wesentlichen keinen ulcerogenen Effekt zeigen und somit ein hohes Maß an Sicherheit bieten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder Salze derselben, welche entzündungshemmend sind, antipyretische, analgetische, antirheumatische und antiallergische Wirksamkeit aufweisen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung der neuen 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder von Salzen derselben.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, welche die vorstehend erwähnten Derivate oder Salze derselben als Wirkstoffe enthalten.
Weitere Aufgaben und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung deutlich.
Sofern nicht anders angegeben, bedeutet in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl; der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und Pentyl; der Ausdruck "Niederalkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl und 1-Butenyl; der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine -O-Alkylgruppe, bei der das Alkyl das oben erwähnte C1-8-Alkyl ist; der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Formylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxyalkyl oder Ethoxyalkyl, eine C3-8-Cycloalkylcarbonylgruppe, wie Cyclohexylcarbonyl, oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl; der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine -COO-Alkylgruppe, bei der das Alkyl das oben erwähnte C1-8-Alkyl ist; der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod; der Ausdruck "Alkylthio" bedeutet eine -S-Alkylgruppe, bei der das Alkyl das oben erwähnte C1-8-Alkyl ist; der Ausdruck "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl oder Ethylsulfinyl; der Ausdruck "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; der Ausdruck "Acylamino" bedeutet eine -NH-Acylgruppe, bei der das Acyl die oben erwähnte Acylgruppe ist; der Ausdruck "Alkylamino" bedeutet eine -NH-Alkylgruppe, bei der das Alkyl die oben erwähnte C1-8-Alkylgruppe ist; der Ausdruck "Dialkylamino" bedeutet eine
bei der das Alkyl die oben erwähnte C1-8-Alkylgruppe ist; der Ausdruck "Halogenalkyl" bedeutet eine Halogen-C1-8-alkylgruppe, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl oder Trichlorethyl; der Ausdruck "Alkylsulfonyloxy" bedeutet eine Alkylsulfonyl-O-Gruppe, bei der das Alkylsulfonyl die oben erwähnte C1-4-Alkylsulfonylgruppe ist; der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" bedeutet eine Phenylsulfonyloxy- oder p- Toluolsulfonyloxygruppe; der Ausdruck "Niederalkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl oder 2-Propinyl; und der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 4-, 5- oder 6gliedrige oder kondensierte, heterocyclische Gruppe, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, nämlich Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3- Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoyl, 1,2,4-Triazinyl, Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Chinuclidinyl.
Erfindungsgemäß wird ein 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivat der folgenden Formel oder ein Salz desselben geschaffen
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
Die Erfindung schafft ferner Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen, sowie pharmazeutische Mittel, welche die Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
In der obigen Formel [I] können R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die beiden gebunden sind, eine 3- bis 7gliedrige heterocyclische Gruppe bilden. Diese heterocyclische Gruppe umfaßt Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl und Pyrrol-1-yl.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenoxy-, Amino-, Carbamoyl- und Phenylgruppen für R3, die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Amidino-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Phenyl- und heterocyclischen Gruppen für R4, die Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- und Amidinogruppen für R6, die Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenyl- und heterocyclischen Gruppen für R7, die 3- bis 7gliedrigen heterocyclischen Gruppen, welche R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das die beiden gebunden sind, bilden, und die Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridylgruppen für R5 können jeweils substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und Alkoxy-, Alkylthio-, Phenoxy-, Carboxyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Oxo-, Nitro-, Halogenalkyl-, Amino-, Phenyl-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxyimino- und heterocyclischen Gruppen.
Die Salze der 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel [I] umfassen pharmakologisch akzeptable Salze, beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalz; Salze mit organischen Aminen, wie Triethylamin und Pyridin; Salze mit Aminosäuren, wie Lysin, Arginin und Ornithin; Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure und Citronensäure; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Naphthalindisulfonsäure.
Von der vorliegenden Erfindung sind ferner alle Isomere (einschließlich geometrische Isomere und optische Isomere), Hydrate, Solvate und Kristallformen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt.
Die 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel [I] oder Salze derselben können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
In den vorstehenden Formeln haben Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und die gestrichelte Linie die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert; R8 steht für eine Niederalkylgruppe; R9 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe; R10 steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe; R11 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Chlorsulfonyl- oder Alkylgruppe; R3a ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, wie für R3 definiert; R3b ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, wie für R3 definiert; R3c bedeutet eine Hydroxyl-, Cyano- oder Azidogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Aminogruppe, wie für R3 definiert; R4a steht für ein Wasserstoffatom, eine Cyano-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe der
(R6 und R7 haben die vorstehend angegebenen Bedeutungen), wie für R4 definiert; R6a bedeutet eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, wie für R6 definiert; R7a steht für eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, wie für R7 definiert; R5a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyliodonium- oder 4-Pyridylpyridiniumgruppe; M1 steht für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder ein Übergangsmetall, wie Kupfer (einwertig); X bedeutet ein Halogenatom; Y steht für ein Halogen- oder Wasserstoffatom und ∼ bedeutet ein (E)-Isomeres, ein (Z)-Isomeres oder eine Mischung derselben.
Die Verbindungen der Formeln [I-1] bis [I-33] können auch in Form von Salzen erhalten werden und die im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel [I] weiter oben gegebene Definition der Salze kann auch auf diese Salze angewandt werden.
Die jeweiligen Herstellungsverfahren werden nachstehend im Detail erläutert.
Produktionsverfahren 1
(1) Die Verbindung der Formel [I-2] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [3] der Ringschlußreaktion unterwirft.
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignet sind beispielsweise Benzol und Xylol; die Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei dieser Ringschlußreaktion wird ein Kondensiermittel verwendet. Dieses umfaßt beispielsweise Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Halogensulfonsäuren, Schwefelsäureanhydrid und konz. Schwefelsäure-Acetylchlorid. Das Kondensiermittel wird in einer Menge von 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [3] eingesetzt.
Die Ringschlußreaktion kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von 0 bis 120°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Der Ringschluß kann auch durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel [3] mit einem Säure-Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, behandelt und anschließend das Produkt der Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel [I-1] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-2] einer Dehydrierungsreaktion unterwirft. Die Dehydrierungsreaktion kann beispielsweise nach den folgenden Verfahren durchgeführt werden.
(i) Die Verbindung der Formel [I-1] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-2] mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt. Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden. Dabei kann es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan.
Das Dehydrierungsmittel umfaßt beispielsweise 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), Chloranil, Tritylperchlorat, Tritylfluorborat, Selendioxid und Palladium- Kohle.
Bei der obigen Reaktion beträgt die Menge des eingesetzten Dehydrierungsmittels 0,5 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-2].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden.
(ii) Die Verbindung der Formel [I-1] kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-2] mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschließend das halogenierte Produkt mit einer Base behandelt.
Bei der Halogenierungsreaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, wobei es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ester, wie Ethylacetat; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und Ameisensäure. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Halogenierungsmittel umfaßt beispielsweise Chlor, Brom und Sulfurylchlorid. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels beträgt 0,9 bis 1,1 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-2].
Die Halogenierungsreaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 40°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden.
Das aus diese Weise erhaltene, halogenierte Produkt kann mit einer Base in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Pyridin. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt organische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]- undec-7-en (DBU), und Pyridin, sowie Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Menge der eingesetzten Base beträgt 1 bis 10 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-2].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 9 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 2
(1) (i) Die Verbindung der Formel [I-3] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [7] der Ringschlußreaktion unterwirft.
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, wobei es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Das bei dieser Reaktion verwendete Kondensationsmittel umfaßt beispielsweise Halogensulfonsäuren, Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure und konz. Schwefelsäure-Acetylchlorid. Die Menge des eingesetzten Kondensationsmittels beträgt 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [7].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 120°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(ii) Die Ringschlußreaktion kann auch erreicht werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel [7] mit einem Säure-Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, um ein Carbonsäurehalogenid zu bilden, und indem man anschließend das Carbonsäurehalogenid der Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel [I-4] kann erhalten werden durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel [I-3].
Bei dieser Reaktion kann man ein Lösungsmittel einsetzen, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Ethanol; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure; Ester, wie Ethylacetat; Ether, wie Dioxan; wäßrige Natriumhydroxidlösung. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden.
Der bei dieser Umsetzung verwendete Katalysator umfaßt beispielsweise Palladium, Palladium-Kohle und Platin und Raneynickel. Die Menge an verwendetem Katalysator beträgt 0,01 bis 0,5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-3].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C, während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 3
(1) Die Verbindung der Formel [I-1] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [11] der Ringbildungsreaktion unterwirft. Die Ringbildungsreaktion kann beispielsweise nach den folgenden Verfahren durchgeführt werden.
(i) Die Verbindung der Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel R3COOR12 [a], worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R12 für ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest in der Carboxylgruppe, z. B. eine Niederalkylgruppe, steht, in Gegenwart einer Base umgesetzt, um ein β-Diketon zu erhalten, welches anschließend der Ringschlußreaktion unterworfen wird. Dabei erhält man die Verbindung der Formel [I-1].
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Verbindung der Formel [a] kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise metallische Alkalien, wie metallisches Natrium und metallisches Kalium; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; sowie Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid.
Die eingesetzten Mengen der Base und der Verbindung der Formel [a] betragen jeweils 1 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Auch bei der anschließenden Ringschlußreaktion kann man einen Katalysator verwenden. Dieser umfaßt beispielsweise Wasserstoffhalogenide, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff; Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Alkalimetallacetate, wie Natriumacetat und Kaliumacetat; und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Ethanol; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure; und Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Menge an verwendetem Katalysator beträgt 0,1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während einer Zeit von 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die durch die Claisen-Kondensation erhaltene α-Acyl-Form oder Ketoester-Form als Zwischenprodukt isoliert werden. In diesem Fall kann die angestrebte Verbindung der Formel [I-1] erhalten werden durch Behandlung des Zwischenprodukts mit einer Base oder einer Säure.
(ii) Die Verbindung der Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel [b], (R3dCO)2O (R3d bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, wie für R3 definiert), und einer Verbindung der Formel [c], R3dCOOM2 (R3d hat die vorstehend angegebene Bedeutung und M2 steht für ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium), umgesetzt, um eine Verbindung der Formel [I-1] zu erhalten, worin R3 für R3d steht.
Diese Umsetzung kann gemäß der Allan-Robinson-Kondensation durchgeführt werden, beschrieben in J.Chem.Soc., Band 125, S. 2192 (1924).
Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formel [b] und [c] betragen 1 bis 50 Mol bzw. 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Diese Umsetzung kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 200°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die durch die Claisen-Kondensation erhaltene α-Acyl-Form als Zwischenprodukt isoliert werden. In diesem Fall kann die angestrebte Verbindung der Formel [I-1] durch Behandlung des Zwischenprodukts mit einer Base oder einer Säure erhalten werden.
(iii) Die Verbindung der Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel [d], HXO4 (X hat die oben angegebene Bedeutung), und einer Verbindung der Formel [e], HC(OR17)3 (R17 bedeutet Niederalkyl), umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird anschließend hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel [I-1] zu erhalten, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht. Diese Reaktion kann gemäß dem in Journal of Chemical Research (M), Seiten 864-872 (1978), angegebenen Verfahren durchgeführt werden.
(a) Bei dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel [e] auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formeln [d] und [e] betragen 1 bis 5 Mol bzw. 5 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Umsetzung kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während einer Zeit von 10 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden.
(b) Anschließend wird die auf diese Weise erhaltene Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel [I-1] zu erhalten, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht.
(iv) Eine Verbindung der Formel [11], bei der R4 für -COR4b (R4b bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder heterocyclische Gruppe, wie für R4 definiert) oder für eine Nitrogruppe steht, wird mit einer Verbindung der Formel [f], (CH3)2NCH(OR17)2 (R17 hat die oben angegebene Bedeutung), umgesetzt, um eine Verbindung der Formel [I-1] zu erhalten, in der R4 für -COR4b (R4b hat die oben angegebene Bedeutung) oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die verwendete Menge an Verbindung der Formel [f] beträgt 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel [I-1], in der R4 für -COR4b (R4b hat die vorstehend angegebene Bedeutung) oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist, kann auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel [11], worin R4 für -COR4b (R4b hat die oben angegebene Bedeutung) oder eine Nitrogruppe steht, mit der Verbindung der Formel [e] und der Verbindung der Formel [b] erhalten werden. Diese Umsetzung kann gemäß dem in Chem.Pharm.Bull., 22, 331-336 (1974), angegebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die verwendeten Mengen an Verbindungen der Formeln [e] und [b] betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 50 Mol/Mol (Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Ferner kann die Verbindung der Formel [11], worin R4 für -COR4b (R4b hat die oben angegebene Bedeutung) oder für eine Nitrogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel [g],
(R17 hat die oben angegebene Bedeutung), und einer Verbindung der Formel [h], HCOOM2 (M2 ist ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium), umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel [I-1] zu erhalten, worin R4 für -COR4b (R4b hat die obige Bedeutung) oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist. Diese Reaktion kann gemäß dem in Chem. Pharm. Bull., 22, 331-336 (1974), beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die verwendeten Mengen an Verbindungen der Formeln [g] und [h] betragen 1 bis 100 Mol bzw. 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(v) Eine Verbindung der Formel [I-1], in der R3 für eine Hydroxylgruppe steht, kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [11] mit einer Verbindung der Formel [i], (R17O)2CO (R17 hat die oben angegebene Bedeutung), in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Jedoch kann die obige Umsetzung auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die bei dieser Umsetzung verwendete Base umfaßt beispielsweise metallische Alkalien, wie metallisches Natrium und metallisches Kalium; Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
Die verwendeten Mengen an Base und Verbindung der Formel [i] betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(2) Die Verbindung der Formel [I-2] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-1] einer Reduktionsreaktion unterwirft.
Diese Reaktion kann gemäß dem bei Produktionsverfahren (2(2) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 4
Die Verbindung der Formel [I] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [16] mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel [29] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Auch ein organisches Amin, wie Pyridin, kann als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Diese Umsetzung kann in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, die Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; organische Amine, wie Triethylamin und Pyridin; Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; umfaßt.
Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel [29] umfaßt beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride.
Die verwendeten Mengen an Base und reaktivem Derivat der Verbindung der Formel [29] betragen jeweils 1 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der Formel [16].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von -30 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
Produktionsverfahren 5
Die Verbindung der Formel [I) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [41] mit einer Verbindung der Formel [30] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Amide, wie N,N- Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Ketone, wie Aceton; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Collidin. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden. Diese umfaßt beispielsweise Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Die verwendeten Mengen an Verbindung der Formel [30] und Base betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung der Formel [41].
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung eines Katalysators, wie Kupferpulver, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(I)- chlorid oder Kupfer(I)-chlorid-8-hydroxychinolin, in einem Verhältnis von 0,01 bis 2 Mol/Mol Verbindung der Formel [41] durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel [I], worin R5 Pyridyl oder Phenyl bedeutet, kann durch Umsetzung eines 4-Pyridylpyridiniumchlorid- hydrochlorids oder Diphenyliodoniumbromids mit der Verbindung der Formel [41] erhalten werden.
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 160°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 6
Die Verbindung der Formel [I-5] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [27] mit Alkalihydrogenperoxid hergestellt werden. Diese Reaktion kann übrigens gemäß dem in Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 71, 1178-1183 (1951), beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 7
(1) Die Verbindung der Formel [I-7] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-6] mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ester, wie Ethylacetat; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und Ameisensäure. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Halogenierungsmittel umfaßt beispielsweise Chlor, Brom und Sulfurylchlorid. Die Menge an verwendetem Halogenierungsmittel liegt bei 0,9 bis 1,1 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-6].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, bevorzugt 10 bis 40°C, während einer Zeit von 30 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden.
(2) Die Verbindung der Formel [I-8] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-7] mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid oder Kaliumazid, oder Ammoniumazid hergestellt werden. Diese Umsetzung kann nach der in Chemical Abstracts, Band 89, 43022p, beschriebenen Methode erfolgen.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfolan; Nitrile, wie Acetonitril; Ketone, wie Aceton; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die verwendete Menge an Alkali- oder Ammoniumazid beträgt 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-7].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 8
Die Verbindung der Formel [I-9] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-7] mit einer Verbindung der Formel [31] in Anwesenheit von Silbertetrafluorborat hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel [31] als Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion verwendeten Mengen an Silbertetrafluorborat und Verbindung der Formel [31] betragen 1 bis 5 Mol bzw. 10 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-7].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 9
Die Verbindung der Formel [I-11] kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel [I-10] einer Thioetherbildung in Anwesenheit einer Base unterwirft.
(i) Die Verbindung der Formel [I-11] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-10], worin Y ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel [j], R9SH (R9 hat die oben angegebene Bedeutung), in Anwesenheit einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin und Pyridin; metallische Alkalien, wie metallisches Natrium und metallisches Kalium; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.- butoxid.
Die verwendeten Mengen an Base und Verbindung der Formel [j] betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-10].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(ii) Die Verbindung der Formel [I-11] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-10], worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Base und nachfolgende Umsetzung des Produkts mit einem Thioetherbildungsmittel hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA). Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Umsetzung verwendete Base umfaßt Organolithiumverbindungen, wie Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamin und Lithiumhexamethyldisilazan.
Das Thioetherbildungsmittel umfaßt auch Disulfide, wie Dimethylsulfid und Diphenylsulfid; Thiolsulfonate, wie Methylbenzolthiolsulfonat und Methylmethanthiolsulfonat; Sulfenylhalogenide, wie Phenylsulfenylchlorid, Methylsulfenylchlorid.
Die verwendeten Mengen an Base und Thioetherbildungsmittel betragen jeweils 1 bis 10 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-10].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -78 bis 0°C während einer Zeit von 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 10
(1) Die Verbindung der Formel [I-12] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-8] oder eines reaktiven Derivats derselben mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden.
Diese Acylierung kann durchgeführt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel [I-8] oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel [k], R10COOH (R10 hat die oben genannte Bedeutung), oder einem reaktiven Derivat derselben umsetzt.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ester, wie Ethylacetat; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile, wie Acetonitril; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und Ameisensäure. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Bei dieser Reaktion kann auch eine Base eingesetzt werden. Sie umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.
Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel [I-8] umfaßt beispielsweise solche, die mittels eines herkömmlichen, bekannten, organischen Silylierungsmittel aktiviert wurden.
Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel [k] umfaßt beispielsweise solche in der Carboxylgruppe, wie Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, Säureanhydride, aktive Ester und aktive Amide; sowie solche, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel [k] mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten wurden.
Falls die Verbindung der Formel [k] oder ein Salz davon verwendet wird, kann die obige Acylierungsreaktion auch in Gegenwart eines herkömmlichen, bekannten Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen.
Die verwendete Menge an Verbindung der Formel [k] oder einem reaktiven Derivat derselben und die Menge an verwendeter Base betragen jeweils 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-8] oder ihres reaktiven Derivats.
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Bei der Formylierung zur Bildung einer Verbindung der Formel [I-12], worin R10 ein Wasserstoffatom ist, kann ein übliches Formylierungsmittel verwendet werden, wie Ameisensäure-Essigsäureanhydrid oder ein Ameisensäureester.
(2) Die Verbindung der Formel [I-13] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-12] mit einer Verbindung der Formel [32] oder [33] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ketone, wie Aceton. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Bei dieser Reaktion kann auch eine Base eingesetzt werden. Diese umfaßt beispielsweise Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
Die verwendeten Mengen an Verbindung der Formel [32] oder [33] und an Base betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-12].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(3) Die Verbindung der Formel [I-4] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-13] einer Desacylierungsreaktion unterwirft. Die Desacylierungsreaktion umfaßt beispielsweise die Hydrolyse.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser; Amide, wie N,N- Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfolan; Nitrile, wie Acetonitril; Ketone, wie Aceton; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure durchgeführt. Diese umfaßt beispielsweise Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff; Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie p- Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Die Menge an verwendeter Säure beträgt 0,5 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-13].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-13], worin R10 für
(n = 1, 2 oder 3) oder
(m = 2, 3 oder 4), steht, wobei die Substituenten nR18 oder mR18 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder Gruppen bedeuten, die als Substituenten für R5 erwähnt wurden, gemäß dem in Organic Synthesis Col., Band V, Seiten 944-946, beschriebenen Verfahren, kann man eine Verbindung der Formel [I] erhalten, worin R6 und R7 eine 3- bis 7gliedrige, gegebenenfalls substituierte, heterocyclische Gruppe mit dem Stickstoffatom, an das die beiden gebunden sind, bilden.
Produktionsverfahren 11
Die Verbindung der Formel [I-6] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-15] mit einer Verbindung der Formel [34] oder [35] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind Wasser und die bei Produktionsverfahren 7(1) erwähnten Lösungsmittel.
Die verwendete Menge an Verbindung der Formel [34] oder [35] beträgt 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-15].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Bei Verwendung von Chlorsulfonylisocyanat kann die bei der Reaktion erhaltene Verbindung mit einer herkömmlichen Säure behandelt werden, um sie in die angestrebte Verbindung der Formel [I-16] zu überführen.
Produktionsverfahren 12
(1) Die Verbindung der Formel [I-17] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-6] mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 2 bis 2,5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-6] hergestellt werden. Die Reaktion kann auf gleiche Weise wie bei Produktionsverfahren 7(1) erfolgen.
(2) Die Verbindung der Formel [I-18] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-17] mit einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ester, wie Ethylacetat; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Pyridin und 2,6-Lutidin. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6- Lutidin, DBU; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Menge an verwendeter Base beträgt 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-17].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während einer Zeit von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
(3) Die Verbindung der Formel [I-19] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-18] mit einer Verbindung der Formel [36] hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Dioxan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die Menge an Verbindung der Formel [36] beträgt 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-8].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 80°C, vorzugsweise -10 bis 30°C, während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
(4) Die Verbindung der Formel [I-20] kann durch Acylierung der Verbindung der Formel [I-19], worin R6 für ein Wasserstoffatom steht, auf gleiche Weise wie in dem Produktionsverfahren 10(1) beschrieben hergestellt werden.
Produktionsverfahren 13
(1) Die Verbindung der Formel [I-22] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-21] mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 0,9 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-21] auf gleiche Weise wie bei Produktionsverfahren 7(1) umsetzt.
(2) Die Verbindung der Formel [I-23] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [I-22] auf gleiche Weise wie bei Produktionsverfahren 10(1) acyliert.
(3) Die Verbindung der Formel [I-24] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-23] mit einer Verbindung der Formel [37] hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Wasser. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, die beispielsweise die in Produktionsverfahren 12(2) erwähnten, organischen Basen umfaßt.
Die Mengen an Verbindung der Formel [37] und an Base betragen jeweils 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-23].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
Die Verbindung der Formel [37] kann innerhalb des Reaktionssystems hergestellt werden.
Auch die Verbindung der Formel [I-24], worin R3c eine Cyanogruppe ist, kann in eine Verbindung der Formel [I-24], worin R3c eine Carbamoyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, mittels einer herkömmlicherweise bekannten Hydrolyse oder Veresterungsreaktion überführt werden.
Die Verbindung der Formel [I-24], worin R3c eine Azidogruppe ist, kann durch eine katalytische Hydrierung oder eine herkömmliche Reduktion mit Schwefelwasserstoff Triethylamin in eine Verbindung der Formel [I-24] überführt werden, worin R3c eine Aminogruppe ist.
Produktionsverfahren 14
Die Verbindung der Formel [I-25] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-8] mit einer Verbindung der Formel [38] erhalten werden.
Diese Reaktion kann beispielsweise nach der in Organic Synthesis Col., Band V, Seiten 716-719, beschriebenen Methode erfolgen.
Produktionsverfahren 15
Die Verbindung der Formel [I-26] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [I-8] mit einer Verbindung der Formel [39] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise die beim Produktionsverfahren 7(1) erwähnten Lösungsmittel; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N- Methylpyrrolidon; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Ether, wie 1,2-Diethoxyethan. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden. Diese umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin und Pyridin; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
Die verwendeten Mengen an Verbindung der Formel [39] und Base betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 2 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-8].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 10 Stunden erfolgen.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel [39], worin R6a eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, kann man ferner Alkaliiodide, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid; Kupferpulver; eine Kupferverbindung, wie Kupfer(I)-oxid oder Kupfer(I)-chlorid, allein oder Gemisch von zwei oder mehreren als Reaktionsbeschleuniger zusetzen. Die Mengen davon betragen jeweils 0,01 bis 2 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-8].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 100 bis 200°C während einer Zeit von 1 bis 15 Stunden erfolgen.
Produktionsverfahren 16
Die Verbindung der Formel [I-28] kann durch Nitrierung einer Verbindung der Formel [I-27] hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das beispielsweise Essigsäure und Essigsäureanhydrid umfaßt.
Das bei dieser Reaktion verwendete Nitrierungsmittel umfaßt konz. Salpetersäure und rauchende Salpetersäure und seine Menge beträgt 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-27]. Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren 17
Die Verbindung der Formel [I-29] kann durch übliche Reduktion einer Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel [I-8] überführt werden.
Produktionsverfahren 18
Die Verbindung der Formel [I-31] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [I-30] oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel [36] umsetzt. Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel [I-30] umfaßt beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Säureamide und reaktive Derivate, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-30] mit einem Vilsmeier- Reagens erhalten wurden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Alkohole, wie Methanol und Ethanol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Ethylacetat; Pyridin, 2,6-Lutidin. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden. Diese umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, DBU und Pyridin; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Ferner kann die Verbindung der Formel [36] als Base verwendet werden.
Wird die Verbindung der Formel [I-30] in Form einer freien Säure oder eines Salzes mit einer Stickstoff enthaltenden, organischen Base verwendet, kann die obige Reaktion auch mit einem geeigneten Kondensationsmittel durchgeführt werden. Das Kondensationsmittel umfaßt beispielsweise N,N′-Di-subst.-carbodiimide, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid.
Die verwendete Menge an Verbindung der Formel [36] beträgt 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-30] oder deren reaktivem Derivat.
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
Produktionsverfahren 19
Die Verbindung der Formel [I-33] kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel [I-32] mit einer Säure erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser und organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion verwendete Säure umfaßt beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Chlorwasserstoff; Bromwasserstoff; Polyphosphorsäure; Ameisensäure; Lewissäuren, wie Bortrifluorid und Titantetrachlorid. Die verwendete Menge an Säure beträgt 5 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-32].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen und die Zwischenverbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, und die Definition des Salzes der Verbindung der Formel [I], wie sie oben gegeben wurde, kann auch auf diese Salze angewendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Erfindung können beispielsweise nach den folgenden Produktionsmethoden hergestellt werden.
In den obigen Formeln haben Z, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4. R4a, R4b, R5, R12, X und ∼ die oben angegebenen Bedeutungen; R13 steht für ein Halogenatom oder eine entfernbare Gruppe, wie eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe; R14 bedeutet eine Hydroxyl- Schutzgruppe; R15 stellt eine Acylgruppe dar; und R16 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe.
Die Hydroxyl-Schutzgruppen umfassen beispielsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl und Ethyl, und Aralkylgruppen, wie Benzyl.
Es sei noch erwähnt, daß die Ausgangsverbindungen und die Zwischenprodukte bei den obigen Reaktionen auch in Form von Salzen eingesetzt werden können. Die oben angegebene Definition der Salze der Verbindung der Formel [I] kann auch auf diese Salze angewendet werden.
Im folgenden werden die jeweiligen Produktionsverfahren im Detail erläutert.
Produktionsverfahren A
Die Verbindung der Formel [3] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1] mit einer Verbindung der Formel [2] in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser, N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Methanol oder Ethanol).
Die bei der obigen Umsetzung eingesetzte Base umfaßt Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
Ein β-Propiolacton oder sein Derivat kann anstelle der Verbindung der Formel [2] eingesetzt werden.
Die verwendeten Mengen an Base und Verbindung der Formel [2] betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 5 Mo/Mol Verbindung der Formel [1].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung der Formel [1] kann erhalten werden, indem man ein 3-Nitrophenol mit einer R5-Z-Gruppe in 4-Stellung, wobei R5 und Z die oben angegebene Bedeutung haben (siehe japanische Patentanmeldung Kokai 203 079/82), einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und Sulfonylierung unterwirft, wie sie vorstehen im Zusammenhang mit Produktionsverfahren 4 beschrieben wurde.
Produktionsverfahren B
(1) Die Verbindung der Formel [6] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1] mit einer Verbindung der Formel [4] oder [5] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Amide, wie N,N- Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; HMPA; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt metallische Alkalien, wie metallisches Natrium und metallisches Kalium; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.- butoxid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; organische Amine, wie Triethylamin, DBU und Pyridin.
Die Mengen an Verbindungen der Formel [4] oder [5] und an Base betragen jeweils 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [1].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung der Formel [6] umfaßt die cis-Form, die trans-Form und eine Mischung beider Formen, und sowohl die cis-Form, die trans-Form als auch die Mischung können als solche bei den anschließenden Reaktionen eingesetzt werden.
(2) Die Verbindung der Formel [7] kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel [6] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser und Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol und Ethanol, und Ethern, z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran.
Diese Hydrolyse kann im allgemeinen mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt werden. Die verwendete Menge an anorganischer Base beträgt 1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [6].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Falls R4a für eine Alkoxycarbonylgruppe steht, kann die Verbindung der Formel [6] direkt der gleichen Ringschlußreaktion unterworfen werden, wie bei Produktionsverfahren 2(1) angegeben, um eine Verbindung der Formel [I-3] zu erhalten.
Produktionsverfahren C
(1) Die Verbindung der Formel [10] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [8] mit einer Verbindung der Formel [9] in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und 1,2-Dichlorethan; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure; Schwefelkohlenstoff; Nitrobenzol. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die verwendeten Mengen an Verbindung der Formel [9] und an Lewissäure betragen 1 bis 1,2 Mol bzw. 1 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [8].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel [11] erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [10] einer herkömmlichen Schutzgruppen-Entfernungsreaktion unterwirft.
Die Verbindung der Formel [8] kann auch erhalten werden, indem man beispielsweise ein 3-Nitroanisol mit einer R5-Z-Gruppe, bei der R5 und Z die obige Bedeutung haben, einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und anschließend der Sulfonylierung unterwirft (siehe J.Chem.Soc., 581-588 [1960]; Helv.Chim.Acta. 61, 2452-2462 [1978]; J.Chem.Soc., 885-889 [1959]; Hel.Chim.Acta. 48, 336-347 [1965], und Chemical Abstracts, 40, 2806 [3] [1946]).
Produktionsverfahren D
Die Verbindung der Formel [15] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [12] mit einer Verbindung der Formel [2] gemäß den in Produktionsverfahren 1 und Produktionsverfahren A beschriebenen Methoden umsetzt, um eine Verbindung der Formel [13] zu erhalten, anschließend die Verbindung der Formel [13] der Ringschlußreaktion unterwirft und die dabei erhaltene Verbindung der Formel [14] der Dehydrierung unterzieht.
Die Verbindung der Formel [16a] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [15] einer Desacylierungsreaktion in Anwesenheit eines sauren Katalysators unterwirft.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, das Wasser und Mischungen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Dioxan und Tetrahydrofuran, umfaßt.
Der bei dieser Reaktion eingesetzte saure Katalysator umfaßt Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Menge an saurem Katalysator beträgt 0,1 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [15].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren E
Die Verbindung der Formel [19] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [17] mit einer Verbindung der Formel [18] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Die Verbindung der Formel [18] kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion eingesetzte Base umfaßt beispielsweise Alkalimetalle, wie metallisches Natrium und metallisches Kalium; Alkalimetallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid; Alkalihydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
Die verwendeten Mengen an Base und Verbindung der Formel [18] betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [17].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Falls R16 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, kann die Verbindung der Formel [19] auch hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel [17] mit der Verbindung der Formel [18] auf die oben beschriebene Weise umsetzt und anschließend das Reaktionsprodukt einer herkömmlichen Schutzgruppen-Entfernungsreaktion unterwirft.
Die Verbindung der Formel [17] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1] mit Bortrifluorid-Essigsäure oder Aluminiumchlorid-Essigsäureanhydrid erhalten werden.
Diese Reaktion wird durchgeführt unter Anwendung der Fries-Umlagerungsreaktion gemäß dem Verfahren, das beispielsweise in Chem.Ber., Band 95, S. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of C-C-Bonds", Band III, S. 384-453, publiziert von Georg Thieme Publishers, oder dergl. beschrieben ist.
Produktionsverfahren F
(1) Die Verbindung der Formel [21] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [20] mit einer Verbindung der Formel [9] in Anwesenheit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid, erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und 1,2-Dichlorethan; Schwefelkohlenstoff; Nitrobenzol. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die verwendeten Mengen an Verbindung der Formel [9] und an Lewissäure betragen 2 bis 10 Mol bzw. 2 bis 5 Mol/Mol Verbindung der Formel [20].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel [22] erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [21] einer üblichen Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel [23] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [22] der gleichen Reaktion wie in Produktionsverfahren 3 unterwirft.
Ferner kann die Verbindung der Formel [24] hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel [23] einer herkömmlichen Hydrolyse unterzieht.
(3) Die Verbindung der Formel [40] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [24] der gleichen Reaktion wie in Produktionsverfahren 2(2) unterwirft.
Die Verbindung der Formel [20] kann auch erhalten werden, indem man beispielsweise 3-Nitroanisol mit einer H-Z- Gruppe, wobei Z die oben definierte Bedeutung hat, einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und anschließend der Sulfonylierung unterwirft, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit Produktionsverfahren 4 erwähnt wurde.
Produktionsverfahren G
(1) Die Verbindung der Formel [27] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [25] mit einer Verbindung der Formel [26] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser; Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Reaktion eingesetzte Base umfaßt beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid; Natriumethoxid und Kalium-tert.-butoxid.
Die Mengen an Base und Verbindung der Formel [26], die eingesetzt werden, betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol/Mol Verbindung der Formel [25].
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Produktionsverfahren H
Die Verbindung der Formel [28] kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel [I-28] mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel eingesetzt werden, bei dem es sich um ein beliebiges Lösungsmittel handeln kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Umfaßt sind beispielsweise Wasser und Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Die bei dieser Reaktion eingesetzte Menge an Alkalihydroxid beträgt 2 bis 50 Mol/Mol Verbindung der Formel [I-28].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Produktionsverfahren kann die Verbindung der Formel [1] erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [I-8] mit (i) einem Alkyliminoacetat oder Iminoessigsäurechlorid, (ii) Cyanamid oder (iii) einem Alkylisothioharnstoff nach dem in den folgenden drei Literaturstellen (i) bis (iii) beschriebenen Verfahren umsetzt.
(i) Synthetic Organic Chemistry, publiziert von John Wiley & Sons, Inc., 1953, Seiten 634-639;
(ii) Ann. 442, S. 144 (1925);
(iii) Organic Synthesis Col., Band III, Seiten 440-442.
Darüber hinaus kann man die erfindungsgemäße Verbindung und die Ausgangsverbindungen dafür jeweils in andere angestrebte Verbindungen und andere Ausgangsverbindungen umwandeln, indem man sie einer zweckentsprechenden Kombination von herkömmlichen Verfahren der Oxidation, Reduktion, Dehydrierung, Hydrolyse, Halogenierung, Alkylierung, Acylierung, Amidierung, Alkylsulfonylierung, Alkenylsulfonylierung, Arylsulfonylierung, Veresterung, Iminierung, Desalkylierung und Bildung von heterocyclischem Ring unterwirft.
Die Verbindungen der Formel [I], bei denen R3, R4 und R5 Aldehyd-, Acyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen sind oder aufweisen, können in andere angestrebte Verbindungen umgewandelt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel [I], bei denen R3, R4 und R5 Aldehydgruppen sind oder aufweisen, in andere angestrebte Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R3, R4 und R5 Carboxyl-, Nitril-, Halogen-, Nitro- oder Hydroxylgruppen sind oder aufweisen, und zwar gemäß den in Tetrahedron Lett., 1187-1190 [1974); Synth.Comm., 10, 889-895 (1980); Tetrahedron, 30, 3563-3568 (1974); Curr.sci., 49, 18-19 (1980); Tetrahedron Lett., 1995-1998 (1973); US-PSen 41 96 128 und 39 06 005, AU-PS 5 16 897 und dergl. beschriebenen Verfahren.
Ferner können die Verbindungen der Formel [I], bei denen R3, R4 und R5 Acylgruppen sind oder aufweisen, in Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R3, R4 und R5 Alkenylgruppen sind oder aufweisen, indem man beispielsweise die Wittig-Reaktion durchführt. Diese Reaktion kann gemäß dem in Organic Reaction, 14, 270-490, beschriebenen Verfahren erfolgen. Alternativ kann die Acylgruppe in einen korrespondierenden Alkohol umgewandelt werden, indem man die Grignard-Reaktion durchführt. Diese Reaktion kann gemäß dem in Jikken Kagaku Kouza, Band 18, herausgegeben von Japan Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou (Reaktion of Organic Chemistry), Seiten 363-408, publiziert von Maruzen, beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel [I], bei denen R3, R4 und R5 Carboxylgruppen sind oder aufweisen, können in solche umgewandelt werden, bei denen R3, R4 und R5 Amino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen sind oder aufweisen, indem man die Curtius-Umlagerung durchführt. Diese Reaktion kann gemäß dem in Organic Reaction, 3, 337-449, beschriebenen Verfahren erfolgen.
Falls die oben erwähnten Verbindungen Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen aufweisen, können diese Gruppen durch Schutzgruppen geschützt sein, wie sie beispielsweise in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publiziert von John Wiley & Sons, Inc., beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel [I] können oral oder parenteral auf herkömmliche Weise verabreicht werden, und zwar in Form von Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Kataplasmen, Salben, Injektionen, Augentropfen, Einreibmitteln, Sirupen oder Suppositorien. Das Verfahren der Verabreichung, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungen können in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach dem Alter und den Symptomen eines Patienten. Im allgemeinen kann die Verbindung in mehreren Portionen am Tag in einer Dosis von etwa 5,0 bis etwa 1000 mg/Erwachsenem verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in der folgenden Tabelle 1 angegeben sind, wurden bei den anschließenden Tests eingesetzt, wobei die angegebenen Testergebnisse erhalten wurden.
Tabelle 1
1. Entzündungshemmende Wirkung (1) Karragheenin-induziertes Pfotenödem
Die Hemmwirkung wird gemäß dem Verfahren von C.A. Winter et. al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Band 111, S. 544 [1962]) untersucht.
Männlichen Ratten vom Donryu-Stamm (Körpergewicht = 90 bis 120 g, 6 bis 7 Ratten/Gruppe), welche über Nacht gefastet hatten, wird eine Testverbindung, suspendiert in 0,5% (Gew./Vol.) wäßriger Carboxylmethylcellulose-Lösung, in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Nach einer Stunde werden 0,1 ml eines 1%igen Karragheenins in die Subplantarregion der linken Hinterpfote injiziert. 3 h nach der Karragheenin-Injektion wird das Pfotenvolumen plethysmographisch bestimmt und die prozentuale Schwellung wird, ausgehend von dem Volumen vor der Injektion, bestimmt. Die prozentuale Hemmung wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
Das Ergebnis ist in Tabelle 2 angegeben, ausgedrückt durch den nachstehenden Hemmeffekt, der auf der prozentualen Hemmung (x%) basiert.
-:
x < 10,
±: 10 ≦ x < 15,
+: 15 ≦ x < 20,
++: 20 ≦ x < 30
+++: 30 ≦ x < 40,
++++: x ≧ 40.
Tabelle 2
Hemmwirkung gegen Karragheenin-induziertes Pfotenödem
(2) Adjuvans-induzierte Arthritis
Diese Hemmwirkung wird gemäß dem Verfahren von E.M. Glenn (American Journal of Veterinary Research, Band 27, S. 339 [1966]) untersucht.
Männliche Ratten vom Westar-Lewis-Stamm (Körpergewicht = 190 bis 230 g, 5 Ratten/Gruppe) wird intradermal 0,1 ml einer Suspension von hitzegetötetem Mucobacetrium tuberculosis in flüssigem Paraffin mit einer Konzentration von 6 mg/ml als Adjuvans in die Wurzel des Schwanzes injiziert. 18 Tage nach der Adjuvans-Injektion werden die Ratten auf der Basis des Volumens beider Hinterpfoten klassifiziert. Dann wird eine Suspension der Testverbindung in 0,5% (Gew./Vol.) wäßriger Carboxymethylcellulose- Lösung den klassifizierten Ratten oral in einer Menge von 1 ml/10 g Körpergewicht einmal am Tag während 7 aufeinanderfolgenden Tagen (siehe Tabelle 3) oder 4 aufei 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003834204 00004 99880nanderfolgenden Tagen (siehe Tabelle 4) verabreicht. Am Tag nach der letzten Verabreichung wird das Volumen der beiden Hinterpfoten gemessen, und auf gleiche Weise wie oben bei (1) beschrieben wird der Hemmeffekt bestimmt. Es sei darauf hingewiesen, daß das in den Tabellen 3 und 4 gezeigte Ergebnis ausgedrückt ist als der Hemmeffekt, basierend auf der unten angegebenen prozentualen Hemmung (x%).
Hemmung (x%)
-:
x < 10,
±: 10 ≦ x < 15,
+: 15 ≦x < 20,
++: 20 ≦ x < 30,
+++: 30 ≦ x < 40,
++++ x≧ 40.
Tabelle 3
Hemmeffekt gegen Adjuvans-Arthritis
Tabelle 4
Hemmeffekt gegen Adjuvants-Arthritis
2. Ulcusbildungseffekt
Männlichen Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht = 180 bis 230 g, 7 bis 8 Ratten/Gruppe), welche 24 h bei freiem Zugang zu Wasser gefastet hatten, wird eine Testverbindung, suspendiert in 0,5% (Gew./Vol.) wäßriger Carboxymethylcellulose-Lösung, in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Die Ratten werden 24 h von Futter und Wasser ferngehalten und dann getötet durch Delokation der Cervicalvertebrae. Anschließend wird der Magen entfernt und in 1% (Vol./Vol.) Formalinlösung 30 min fixiert. Der Magen wird entlang der größeren Krümmung aufgespalten und die Länge (mm) der auf der Magenschleimhaut gebildeten Erosion und Ulcusbildung wird mittels eines Stereomikroskops gemessen. Die Gesamtsumme der Längen (1 mm) wird bestimmt. Daraus wird der Ulcusbildungsindex auf der Basis der folgenden Skala ermittelt:
 0: ℓ < 0,5,
 1: 0,5 ≦ ℓ < 1,
 2: 1 ≦ ℓ < 2,
 3: 2 ≦ ℓ < 3,
 4: 3 ≦ ℓ < 5,
 5: 5 ≦ ℓ < 7,
 6: 7 ≦ ℓ < 10,
 7: 10 ≦ ℓ < 15,
 8: 15 ≦ ℓ < 25,
 9: 25 ≦ ℓ < 40,
10: ℓ ≧ 40.
Anschließend wird bei jeder Testverbindung ein UD50- Wert (mg/kg) bestimmt. Dabei handelt es sich um die Dosis der Testverbindung, welche einen Ulcusbildungsindex 5 induziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
Ulcusbildungseffekt
3. Akute Toxizität
Männliche Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht = 20 bis 25 g, 4 Wochen alt, 3 Mäuse/Gruppe) werden zur Bestimmung der oralen akuten Toxizität verwendet. Eine Testverbindung, suspendiert in 0,5% (Gew.-/Vol.) wäßriger Carboxymethylcellulose- Lösung, wird den Mäusen oral in einer Menge von 0,2 ml/10 g Körpergewicht verabreicht. Nach der Verabreichung werden allgemeine Symptome über einen Zeitraum von einer Woche beobachtet. Mit Testverbindungen Nr. 1, 34, 39, 46, 94 und 99 wird selbst bei einer Dosis von 500 mg/kg kein Todesfall festgestellt. Es werden ferner keine Verhaltensänderungen beobachtet.
LD50-Werte dieser Testverbindungen betragen über 500 mg/kg. Es sei darauf hingewiesen, daß der LD50-Wert von Indomethacin 25 mg/kg beträgt.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete pharmakologische Effekte aufweisen und in hohem Maße sicher sind. Sie haben einen sehr breiten Sicherheitsbereich im Vergleich zu Indomethacin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich der Vergleichsverbindung hinsichtlich pharmakologischer Effekte und Sicherheit eindeutig überlegen.
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In den Beispielen bezieht sich das Lösungsmittel-Mischungsverhältnis in allen Fällen auf das Volumen. Das Trägermaterial bei der Säulenchromatographie ist ein Kieselgel 60.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Me
= Methyl
Et = Ethyl
i-Pr = Isopropyl
Ac = Acetyl
IPA = Isopropylalkohol
IPE = Diisopropylether
Bz = Benzoyl
DMF = N,N-Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
t-Bu = tert.-Butyl.
Die in eckigen Klammern angegebene Substanz ist ein Umkristallisations- Lösungsmittel.
Bezugsbeispiel 1
(1) 120 ml Ethanol und 120 ml Wasser werden zu 23,1 g 3-Nitro-4-phenoxyphenol gegeben. Das Gemisch wird durch Erhitzen bei 60°C in eine Lösung überführt. 2,3 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure werden zugesetzt. Während man die Reaktionstemperatur bei 65 bis 70°C hält, gibt man 16,8 g eines Eisenpulvers in Portionen während 20 min zu. Es wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert. 50 ml Wasser werden zu dem Filtrat gegeben und das Gemisch wird stehengelassen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 16,5 g (Ausbeute 82,1%) 3-Amino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt (Fp.) von 156 bis 157°C.
IR (KBr) cm-1: 3400, 3320, 1590, 1453, 1230.
Die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.
Tabelle 6
(2) 20,1 g 3-Amino-4-phenoxyphenol und 23,7 g Pyridin werden in 200 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 12,6 g Methansulfonylchlorid in 60 ml Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur während 30 min. Das Gemisch wird 2 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. 200 ml Wasser werden zugegeben und dann wird 4 N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, um den pH auf 3 einzustellen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die organische Schicht unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 23,7 g (Ausbeute 84,9%) 3-Methylsulfonylamino- 4-phenoxyphenol, Fp. 138 bis 140°C.
IR (KBr) cm-1 3440, 3250, 1318, 1215, 1150.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 7
Bezugsbeispiel 2
Man löst 20,1 g 3-Amino-4-phenoxyphenol in 60 ml Essigsäure. Dazu gibt man unter Eiskühlung 30 ml Essigsäureanhydrid und rührt 1 h bei 20 bis 25°C. Die Mischung wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 22,6 g (Ausbeute 93%) 3-Acetylamino-4-phenoxyphenol, Fp. 151 bis 153°C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1238, 1215.
Bezugsbeispiel 3
(1) 3-Nitro-4-phenoxyanisol wird der gleichen Reaktion wie in Bezugsbeispiel 1(1) unterzogen, um die folgende Verbindung zu erhalten:
3-Amino-4-phenoxyanisol;
Fp.: 111-113°C (umkristallisiert aus 50%igem wäßrigem Ethanol);
IR(KBr) cm-1: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160;
NMR (CDCl3) δ: 3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12-7,45 (8H, m).
(2) 21,5 g 3-Amino-4-phenoxyanisol und 11,1 g Triethylamin werden zu 220 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wird auf -40°C abgekühlt. Dazu tropft man eine Lösung von 31,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 60 ml Methylenchlorid während 30 min. Dann setzt man das Rühren 1 h bei -40°C fort. 200 ml Wasser werden zugesetzt und die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird die organische Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Die resultierenden Kristalle werden mit n-Hexan versetzt. Die Mischung wird filtriert. Man erhält 25,8 g (Ausbeute 74,4%) 4-Phenoxy- 3-trifluormethylsulfonylaminoanisol, Fp. 57 bis 58°C.
IR (KBr) cm-1: 3260, 1500, 1370, 1235, 1215, 1190, 1128;
NMR (CDCl3) δ: 3,79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m).
(3) Man löst 34,7 g 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminoanisol und 31 g Ethanthiol in 350 ml Methylenchlorid. Die resultierende Lösung wird mit Eis gekühlt. Dazu gibt man 27 g Aluminiumchlorid bei der gleichen Temperatur während 30 min. Das Rühren wird 30 min bei 5 bis 10°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen und die resultierende, organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 28,5 g (Ausbeute 85,6%) 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminophenol, Fp. 97 bis 99°C.
IR (KBr) cm-1: 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, 1230, 1200, 1135;
NMR (CDCl3) + d6-DMSO) δ: 6,56-7,53 (8H, m), 9,03 (1H, bs), 10,3 (1H, bs).
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise hergestellt:
4-Phenoxy-3-phenylsulfonylaminophenol;
Fp.: 182-183°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol);
IR (KBr) cm-1: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 1215, 1160.
(4) Man löst 10,0 g 3-Amino-4-phenoxyanisol in 50 ml Pyridin. Dazu gibt man innerhalb von 10 min unter Eiskühlung tropfenweise 5,59 g Methansulfonylchlorid und rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser eingeführt. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt und mit drei 100-ml-Portionen 2 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g (Ausbeute 91,99%) 3-Methylsulfonylamino- 4-phenoxyanisol, Fp. 109,5 bis 111°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1610, 1585, 1480, 1320, 1220, 1150;
NMR (CDCl3) δ: 2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36-7,43 (9H, m).
Bezugsbeispiel 4
(1) Man löst 21,4 g 3-Amino-4-phenylaminoanisol in 210 ml Pyridin und kühlt die Lösung dann mit Eis. Dazu gibt man tropfenweise 12 g Methansulfonylchlorid innerhalb von 30 min und setzt das Rühren 2 h bei 5 bis 10°C fort. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird die Mischung unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die resultierenden Kristalle werden filtriert. Man erhält 23,9 g (Ausbeute 81,8%) 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminoanisol, Fp. 109 bis 111°C.
IR (KBr) cm-1: 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150.
(2) 29,2 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminoanisol, 18,6 g Ethanthiol und 300 ml Methylenchlorid werden vermischt und dann mit Eis gekühlt. Zu dem Gemisch gibt man im Verlauf von 20 min 40 g Aluminiumchlorid und setzt das Rühren 3 h bei 5 bis 10°C fort. Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Eis-Wasser gegeben. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man versetzt den Rückstand mit Ethanol und filtriert die resultierenden Kristalle. Man erhält 23,9 g (Ausbeute 86%) 3-Methylsulfonylamino- 4-phenylaminophenol, Fp. 184 bis 186°C.
IR (KBr) cm-1: 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310, 1150.
Bezugsbeispiel 5
(1) 20 g 4-Methoxy-2-nitrophenol werden in 350 ml Ethanol suspendiert. Dazu gibt man 550 mg 5% Palladium- auf-Kohle. Die Mischung wird bei 20 bis 30°C und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 15,3 g (Ausbeute 93%) 2-Amino- 4-methoxyphenol.
(2) Man löst 10 g 2-Amino-4-methoxyphenol in 100 ml Methylenchlorid. Dazu gibt man 17 ml Pyridin und kühlt die Mischung auf 5°C. Anschließend tropft man innerhalb von 10 min 9,1 g Methansulfonylchlorid zu und rührt 1 h bei 5 bis 10°C. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit 4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulft getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 14,4 g (Ausbeute 92%) 4-Methoxy- 2-methylsulfonylaminophenol, Fp. 135 bis 136°C.
IR (KBr) cm-1: 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1150.
Bezugsbeispiel 6
4-(3-Methylphenoxy)-3-nitroanisol wird dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1(1) und (2) unterworfen, um 3-Methylsulfonylamino-4-(3-methylphenoxy)-anisol zu erhalten, Fp. 87 bis 88°C (aus Isopropylalkohol umkristallisiert).
IR (KBr) cm-1: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210, 1150, 1105.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 8
Bezugsbeispiel 7
(1) Man vermischt 20 g 4-Chlor-3-nitroanisol, 67 ml Essigsäure und 83 ml 47%ige (Gew./Gew.) Bromwasserstoffsäure. Dazu gibt man 50 ml Essigsäureanhydrid und erhitzt die Mischung 8,5 h am Rückfluß. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 300 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser vermischt. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 15,5 g (Ausbeute 83,6%) 4-Chlor-3-nitrophenol, Fp. 123,5 bis 125,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1510, 1340, 1280, 1200.
(2) Man löst 2,0 g 4-Chlor-3-nitrophenol in 15 ml N,N-Dimethylformamid. Dazu gibt man innerhalb von 10 min bei 5 bis 10°C 490 g Natriumhydrid mit einer Reinheit von 60%. Anschließend tropft man 1,53 g Benzylchlorid innerhalb von 10 min zu und rührt 1 h bei 70°C. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 50 ml Eis-Wasser und 50 ml Ethylacetat eingeleitet. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen und dann mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan vermischt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 1,8 g (Ausbeute 59,4%) 4-Benzyloxy-2-nitrochlorbenzol, Fp. 50 bis 50,5°C.
IR (KBr) cm-1: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990.
(3) Man löst 880 mg 4-Methoxyphenol in 10 ml N,N-Dimethylformamid. Dazu gibt man 790 mg Kalium-tert.-butoxid und anschließend 1,7 g 4-Benzyloxy-2-nitrochlorbenzol. Die Mischung wird 1 h bei 110 bis 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 50 ml Eis-Wasser und 50 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 1,92 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenoxy)- nitrobenzol, Fp. 120 bis 120,5°C (aus Ethanol umkristallisiert).
IR (KBr) cm-1: 1520, 1485, 1245, 1225, 1210, 1195.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
5-Benzyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)-nitrobenzol;
Fp.: 80 bis 81°C (umkristalliert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, 1005.
(4) Man löst 1,8 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenoxy)- nitrobenzol in 40 ml Essigsäure. Dazu gibt man 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle und hydriert die Mischung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 7 ml Methylenchlorid und 1,10 ml Pyridin unter Bildung einer Lösung vermischt.
Dazu tropft man innerhalb von 5 min bei 5 bis 10°C 400 mg Methansulfonylchlorid und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur. Man fügt 20 ml Wasser und 20 ml Chloroform zu. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. 50 ml Ethylacetat werden zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 10/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 1,29 g (Ausbeute 81,6%) 3-Methylsulfonylamino-4- (4-methoxyphenoxy)-phenol, Fp. 109 bis 110,5°C (umkristallisiert aus Toluol).
IR (KBr) cm-1: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
3-Methylsulfonylamino-4-(2-methoxyphenoxy)-phenol,
Fp. 114 bis 115°C (umkristallisiert aus Toluol);
IR (KBr) cm-1: 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140.
Bezugsbeispiel 8
(1) Man löst 10 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyanisol und 2,81 g Acetylchlorid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Dazu gibt man 9,1 g Aluminiumchlorid innerhalb von 5 min unter Eiskühlung. Die Mischung wird 1 h bei 20 bis 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser eingeleitet. Die resultierende, organische Schicht wird abgetrennt; mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 9,83 g (Ausbeute 86%) Methyl- 4-methylsulfonylamino-2-methoxy-5-phenoxyphenylketon, Fp. 108,5 bis 110°C.
IR (KBr) cm-1: 330, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, 1155.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 9
(2) Man löst 10,0 g Methyl-4-methylsulfonylamino-2- methoxy-5-phenoxyphenylketon in 100 ml Methylenchlorid. Dazu gibt man innerhalb 30 min unter Eiskühlung 3,98 g Aluminiumchlorid in Portionen zu und rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser eingeleitet. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 8,8 g (Ausbeute 91,9%) Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino- 5-phenoxyphenylketon, Fp. 151 bis 153°C.
IR (KBr) cm-1: 3230, 1625, 1590, 1580, 1560, 1485.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 10
Bezugsbeispiel 9
60 ml einer Essigsäurelösung mit einem Gehalt an 40% Bortrifluorid werden zu 29,7 g 3-Methylsulfonylamino- 4-phenoxyphenol gegeben und das Gemisch wird 30 min bei 70 bis 75°C gerührt. Man leitet die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser ein und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration. Die Kristalle werden aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 2,85 g (Ausbeute 88,8%) Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5- phenoxyphenylketon, Fp. 151 bis 153°C.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 11
Beispiel 1
(1) Man löst 4 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser. Darin werden 27,9 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenol aufgelöst. Man gibt eine wäßrige Lösung zu, die durch Auflösen von 10,9 g 3-Chlorpropionsäure und 4 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser erhalten wurde. Die Mischung wird 30 min refluxiert. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gekühlt und mit 4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 8 eingestellt. 70 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die resultierenden Extrakte werden mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Diethylether vermischt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt. Man erhält 8,1 g (Ausbeute 23,1%) 3-(3-Methylsulfonylamino- 4-phenoxyphenoxy)-propionsäure, Fp. 145 bis 149°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145.
(2)  Man vermischt 3,51 g 3-(3-Methylsulfonylamino-4- phenoxyphenoxy)-propionsäure und 70 g Polyphosphorsäure.
Die Mischung wird 1,5 h bei 65 bis 70°C gerührt und die Reaktionsmischung in 300 ml Eis-Wasser eingeleitet. Die resultierende Mischung wird mit zwei 200-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die resultierenden Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 18,7 g (Ausbeute 56,1%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on, Fp. 143 bis 144°C.
IR (KBr) cm-1: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135;
NMR (CDCl3) δ: 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 3,10 (3H, s), 4,53 (2H, t, J=6 Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,40 (1H, s).
(3) Zu 60 ml Dioxan gibt man 3,33 g 2,3-Dihydro-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 3,40 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon. Das Gemisch wird 12 h refluxiert und nach Kühlen mit Wasser wird der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 2,68 g (Ausbeute 81%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 1]
Fp. 216,7-217,6°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140;
NMR (CDCl3 + d6DMSO) δ: 3,12 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6 Hz), 6,98-7,53 (6H, m), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=6 Hz), 9,20 (1H, bs).
Beispiel 2
(1) Man vermischt 4,12 g 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 9,37 g Silbertetrafluorborat und 100 ml Methanol. Die Mischung wird 4 h refluxiert, die Reaktionsmischung abgekühlt und zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 1,27 g (Ausbeute 35%) 2,3-Dihydro-3-methoxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp.: 139-141°C (aus Ethanol umkristallisiert);
IR (KBr) cm-1: 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330, 1260, 1210, 1150.
(2) Man vermischt 3,63 g 2,3-Dihydro-3-methoxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 3,41 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und 150 ml Dioxan. Die Mischung wird 48 h refluxiert und das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 3/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man gewinnt 1,91 g (Ausbeute 52,9%) 3-Methoxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 2].
Fp. 164-166°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 1140.
(3) Man behandelt 3-Methoxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 4(2). Man erhält 3-Hydroxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 3].
Fp. 170-173°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol);
IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, 1150.
Beispiel 3
(1) In 50 ml Methylenchlorid löst man 2,06 g 3-Brom- 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on und 480 mg Methylmercaptan. Dazu gibt man 2,02 g Triethylamin bei 0 bis 5°C. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 30 ml Wasser eingeleitet. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 50/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 900 mg (Ausbeute 47,4%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino- 3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on.
Fp. 126-128°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1 3250, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 1220, 1160, 1140.
(2) 350 mg 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 1,08 g 2,3- Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon werden 9 h in 14 ml Dioxan refluxiert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 10/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 160 mg (Ausbeute 45,7%) 7-Methylsulfonylamino- 3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 4].
Fp. 175-176°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, 1140.
(3) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit m-Chlorperbenzoesäure in äquimolaren Mengen um und erhält 3-Methylsulfinyl-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 5].
Fp. <250°C (aus Acetonitril umkristallisiert);
IR (KBr) cm-1: 3100, 1620, 1490, 1460, 1340, 1280, 1220, 1160, 1060.
(4) 1 Mol 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on wird mit 2 Mol m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhält 7-Methyl-sulfonylamino- 3-methylsulfonyl-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 6].
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 1290, 1220, 1160, 1140.
Beispiel 4
Die in Tabelle 12 bis 20 gezeigten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel (1(3), Beispiel 2(2) oder Beispiel 3(2) erhalten.
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Tabelle 17
Tabelle 18
Tabelle 20
Beispiel 5
(1) Man löst 3 g 4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsul­ fonylaminophenol in 15 ml N,N-Dimethylformamid und gibt dazu 420 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%). Die Mischung wird 20 min bei 20 bis 25°C gerührt. Dann werden 0,88 g Methylpropionat tropfenweise innerhalb von etwa 5 min derart zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur unter 40°C gehalten wird. Das Gemisch wird 30 min bei 30 bis 40°C gerührt. Nach beendeter Reaktion werden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugesetzt und das resultierende Ge­ misch wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 einge­ stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was­ ser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter ver­ ringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 20/1- Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 1,2 g (Aus­ beute 31,6%) Methyl-trans-3-[4-(2,4-difluorphenoxy)-3- methylsulfonylaminophenoxy]-acrylat.
Fp. 98,5-98,9°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diiso­ propylether);
IR (KBr) cm-1: 3180, 1700, 1645, 1600, 1485, 1335;
NMR (CDCl₃)δ : 3,07 (3H, s), 373 (3H, s), 5,55 (1H, d, J=12 Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H, d, J=12 Hz).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 21 gezeigten Verbindungen erhalten.
Tabelle 21
(2) Man gibt 24 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxid­ lösung zu 1,2 g Methyl-trans-3-[4-(2,4-difluorphenoxy)- 3-methylsulfonylaminophenoxy]-acrylat und rührt die Mi­ schung 1 h bei 20 bis 25°C. Dazu gibt man 30 ml Ethyl­ acetat und stellt den pH der resultierenden Mischung mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf 4 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck entfernt. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 87,0%) ölige trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonyl­ aminophenoxy]-acrylsäure.
IR (rein) cm-1: 3250, 1690, 1600, 1485;
NMR (CDCl₃) δ : 3,07 (3H, s), 5,52 (1H, d, J=12 Hz), 6,70-7,04 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=12 Hz).
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 22
(3) Man gibt 30 g Polyphosphorsäure zu 1,0 g trans- 3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylaminophenoxy]- acrylsäure und rührt die Mischung 1 h bei 55 bis 65°C. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Eis-Wasser gegossen und 50 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Ge­ misch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 0,4 g (Aus­ beute 42,0%) 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methylsulfonyl­ amino-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 182,2 bis 182,8°C (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3200, 3090, 1635, 1500, 1480;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz), 10,09 (1H, bs).
Beispiel 6
Die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 5(3) erhalten. Die physika­ lischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4.
Tabelle 23
Beispiel 7
In 70 ml Toluol suspendiert man 3,4 g Methyl-2-hydroxy- 4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und gibt dazu 17 ml Ethylformiat. Ferner werden 3,4 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) in Portionen während 20 min zugesetzt und die Mischung wird 5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Mischung wird dann mit zwei 100 ml- Portionen Ehylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Essigsäure aufgelöst und dazu gibt man 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 30 min bei 50 bis 60°C erhitzt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 200 ml Ethylacetat ex­ trahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,28 g (Ausbeute 65%) 7-Me­ thylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 216,7 bis 217,6°C.
IR (KBr) cm-1: 3310, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140.
Beispiel 8
Man vermischt 3,21 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyl­ amino-5-phenoxyphenylketon, 5,45 g Essigsäureanhydrid und 4,1 g Natriumacetat und rührt die Mischung 1,5 h bei 130 bis 140°C. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtem­ peratur abgekühlt und mit 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlö­ sung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristalli­ siert. Man erhält 860 mg (Ausbeute 25%) 2-Methyl-7-me­ thylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 186,5 bis 187°C.
Beispiel 9
In 16 ml Ethyl-o-formiat suspendiert man 3,21 g Methyl- 2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon. Zu der eisgekühlten Mischung tropft man 2,15 g einer 70%igen wäßrigen Perchlorsäurelösung während 10 min zu und rührt 30 min bei 20 bis 25°C. Man gibt 50 ml Di­ ethylether zu und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration. Die Kristalle werden mit 50 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird 2 min refluxiert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.Die resultierenden Kristal­ le werden durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,90 g (Ausbeute 87,6%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Ver­ bindung stimmen mit denen der in Beispiel 1(3) erhalte­ nen Verbindung überein.
Beispiel 10
(1) Man suspendiert in 500 ml Toluol 26,0 g Methyl-2- hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 52 ml Ethylformiat und gibt während 30 min bei 50 bis 60°C 16,3 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) in Anteilen zu. Die Mischung wird 2 h refluxiert und das Reaktions­ gemisch in 500 ml Eis-Wasser gegossen. Die Mischung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Das resultierende, ölige Material wird durch Säulenchromatographie gerei­ nigt (Elutionsmittel: ein 3/1-Gemisch von Toluol/Ethyl­ acetat. Man erhält 25 g (Ausbeute 88,7%) 3-(2-Hydroxy- 4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetaldehyd, Fp. 121 bis 123°C (umkristallisiert aus Ethylacetat).
(2) Man löst 25 g 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonylami­ no-5-phenoxybenzoyl)-acetaldehyd in 260 ml Benzol und 130 ml N,N-Dimethylformamid und gibt dazu 26 ml N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal. Die Mischung wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Was­ ser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Das re­ sultierende, ölige Material wird durch Säulenchromato­ graphie gereinigt (Elutionsmittel: ein 20/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 13 g (Ausbeute 50,4%) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzo­ pyran-4-on.
Fp. 210 bis 215°C (Zers.) (umkristallisiert aus Toluol/ Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150.
Beispiel 11
(1) Man löst 50 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyl­ amino-5-phenoxyphenylketon in 1 l N,N-Dimethylformamid und gibt dazu portionsweise 13,7 g Natriumhydrid (Rein­ heit 60%) während 30 min bei 20 bis 40°C zu. Die Mi­ schung wird 1 h bei 30 bis 40°C gerührt und portions­ weise mit 29,3 g Benzylbromid während 1 h bei 10 bis 15°C versetzt. Dann rührt man 1 h bei 20 bis 25°C und vermischt die Reaktionsmischung mit 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 500 ml Ethylacetat vermischt. Die Mischung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man gewinnt 32,4 g (Ausbeute 50,7%) Methyl-2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phen­ oxyphenylketon, Fp. 132 bis 134°C.
IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160.
(2) Man vermischt 4,11 g Methyl-2-benzyloxy-4-methyl­ sulfonylamino-5-phenoxyphenylketon, 20,6 ml Diethylcarbo­ nat, 20,6 ml N,N-Dimethylformamid und 1,6 g Natrium­ hydrid (Reinheit 60%) und rührt das Gemisch 30 min bei 90 bis 100°C. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Eis- Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit 50 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abge­ trennt, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit zwei 100 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulen­ chromatografie gereinigt (Elutionsmittel: ein 3/1-Ge­ misch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 4,35 g (Aus­ beute 90%) Ethyl-2-2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino- 5-phenoxybenzoyl)-acetat.
Fp. 85 bis 90°C (umkristallisiert aus Diisopropylether);
IR (KBr) cm-1: 3325, 1740, 1655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, 1120.
(3) In 50 ml Ethanol löst man 4,83 g Ethyl-2-(2-ben­ zyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat und gibt dazu 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 1 h bei 40°C und Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Fil­ tration entfernt und das Filtrat zur Entfernung des Lö­ sungsmittels unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether vermischt. Die re­ sultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 3,46 g (Ausbeute 88%) Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino- 5-phenoxybenzoyl)-acetat, Fp. 111,5 bis 112,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 1740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, 1120.
(4) Man löst 3,93 g Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfo­ nylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat in 40 ml N,N-Dimethyl­ formamid und gibt dazu 2,60 g N,N-Dimethylformamid­ dimethylacetal. Die Mischung wird 1 h bei 20 bis 25°C gerührt und das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegos­ sen. Die resultierende Mischung wird mit 4N Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 5 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter verringertem Druck entfernt und der Rück­ stand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,55 g (Ausbeute 88,1%) 3-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylami­ no-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 167 bis 168°C.
IR (KBr) cm-1: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070.
(5) Man gibt 80 ml Dioxan und 40 ml 6N Chlorwasser­ stoffsäure zu 4,03 g 3-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonyl­ amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und refluxiert die Mischung 30 min. Die Reaktionsmischung wird abge­ kühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 3,41 g (Ausbeute 91%) 3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. < 250°C.
IR (KBr) cm-1: 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150.
Beispiel 12
(1) Man gibt 2,55 ml Essigsäureanhydrid zu 850 mg Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyben­ zoyl)-acetat und 540 mg Natriumacetat und rührt die Mi­ schung 10 min bei 110 bis 120°C. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gegossen und das resultierende Gemisch mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die organi­ sche Schicht wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö­ sungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil­ liert und der Rückstand durch Säulenchromatographie ge­ reinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Gemisch von Toluol/ Ethylacetat). Man erhält 550 mg (Ausbeute 55,6%) 7-(N- Acetyl-N-methylsulfonylamino)-3-ethoxycarbonyl-2-methyl- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 166 bis 167,°C (umkristallisiert aus Isopropylal­ kohol);
IR (KBr) cm-1: 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155.
(2) 10 ml Dioxan und 10 ml 6N Chlorwasserstoffsäure werden zu 500 mg 7-(N-Acetyl-N-methylsulfonylamino)-3- ethoxycarbonyl-2-methyl-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gegeben. Die Mischung wird 20 min refluxiert, das Reak­ tionsgemisch auf 5 bis 10°C abgekühlt und mit 30 ml Was­ ser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristalli­ siert. Man erhält 400 mg (Ausbeute 95,2%) 3-Carboxy-2- methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on, Fp. 238 bis 241°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330.
Beispiel 13
(1) 3,21 g Methyl-2-hydroxy-7-methylsulfonylamino-6- phenoxyphenylketon, 50 ml Ethylacetat und 3,2 g Natrium­ hydrid (Reinheit 60%) werden vermischt. Die Mischung wird 4 h refluxiert und das Reaktionsgemisch in 200 ml Eis-Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Ex­ trakte werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck entfernt und der Rückstand mit Toluol ver­ mischt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtra­ tion gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Man gewinnt 2,65 g (Ausbeute 73%) 2-(2-Hydroxy-4-methylsul­ fonylamino-5-phenoxybenzoyl)-aceton, Fp. 142 bis 143°C.
IR (KBr) cm-1: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130.
(2) Man löst 3,63 g 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonylami­ no-5-phenoxybenzoyl)-aceton in 18 ml N,N-Dimethylform­ amid und gibt dazu 2,62 g N,N-Dimethylformamid-dimethyl­ acetal. Die Mischung wird 1 h bei 20 bis 25°C gerührt und das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen. Die resultierende Mischung wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat ex­ trahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewa­ schen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristal­ lisiert. Man erhält 2,38 g (Ausbeute 64%) 3-Acetyl-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 175 bis 177°C.
IR (KBr) cm-1: 3220, 1680, 1640, 1620, 1485, 1450, 1330, 1295, 1210, 1155.
Beispiel 14
Man suspendiert 5,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyl­ amino-5-phenoxyphenylketon in 85 ml Ethanol und gibt dazu 4,5 ml Diethyloxalat. Ferner gibt man 3,1 g Natrium­ hydrid (Reinheit 60%) portionsweise während 10 min zu und refluxiert die Mischung 1,5 h. Das Reaktionsgemisch wird in 300ml Eis-Wasser gegossen und die resultieren­ de Mischung mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 einge­ stellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtra­ tion gesammelt und in 50 ml Essigsäure suspendiert. Man gibt 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu und rührt die Mischung 10 min bei 80°C. Nach Beendigung der Reaktion werden 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt und der Rück­ stand aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (Aubeute 56%) 2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 155 bis 156°C.
IR (KBr) cm-1: 3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, 1360, 1250, 1145.
Beispiel 15
Man gibt 1,06 ml Essigsäureanhydrid zu 2,0 g Methyl-2- hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-(2,4-difluorphenoxy)- phenylketon und 550 mg Natriumacetat und refluxiert die Mischung 1 h. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen. Die or­ ganische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verrin­ gertem Druck abgetrennt und der Rückstand in 20 ml Etha­ nol aufgelöst. Dazu gibt man 12 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und refluxiert die Mischung 10 min. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gegossen und die resultie­ rende Mischung mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 10/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man gewinnt 300 mg (Ausbeute 14,4%) 7-Methylsulfonylamino-2-methyl- 6-(2,4-Difluorphenoxy)-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 180 bis 181°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).
IR (KBr) cm-1: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140.
Beispiel 16
Man löst 3,93 g Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino- 5-phenoxybenzoyl)-acetat in 20 ml N,N-Dimethylformamid. Dazu gibt man 880 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%) und rührt die Mischung 30 min bei 25 bis 30°C. Das Reakti­ onsgemisch wird in 100 ml Eis-Wasser gegossen, und dazu gibt man 50 ml Diethylether. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 einge­ stellt und mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat extra­ hiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation un­ ter verringertem Druck entfernt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,05 g (Ausbeu­ te 87,9%) 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on, Fp. < 250°C.
IR (KBr) cm-1: 3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, 1225, 1140.
Beispiel 17
(1) In 25 ml Methanol werden 2,0 g Methyl-2-hydroxy- 4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 1,03 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd suspendiert. Dazu gibt man 5 ml 50% wäßriges Natriumhydroxid und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser ge­ gossen. Die resultierende Mischung wird mit 4N Chlor­ wasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die resultie­ renden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat in dieser Reihenfolge gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,2 g (Ausbeute 75,6%) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-vinyl-2-hydroxy- 4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon.
Fp. 210 bis 212°C (umkristallisiert aus Essigsäure);
IR (KBr) cm-1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120.
(2) 2,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-vinyl-2-hydroxy-4- methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon werden in 20 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 3,7 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, um eine Lösung zu erhal­ ten. Man tropft während 10 min bei 0 bis 5°C 2,5 ml ei­ ner 15%igen wäßrigen Wasserstoffperoxid-Lösung zu und rührt die Mischung 10 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird in ein Gemisch von 50 ml Ethyl­ acetat und 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie ge­ reinigt (Elutionsmittel: ein 200/1-Gemisch von Chloro­ form/Methanol). Man erhält 220 mg (Ausbeute 10,7%) 3-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 222 bis 223,5°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120.
Beispiel 18
(1) 3,47 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on werden in 50 ml Essigsäure suspen­ diert. Dazu gibt man 1,67 ml konz. Salpetersäure (spezi­ fisches Gewicht=1,38) und rührt die Mischung 20 min bei 100 bis 110°C. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen. Die resltierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 800 mg (Ausbeu­ te 20,4%) 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-3-nitro-6-phen­ oxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 228 bis 230°C (Zers.).
IR (KBr) cm-1: 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145.
(2) 3,92 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-3-nitro-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on werden mit 80 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt. Die Mischung wird 5 h bei 20 bis 25°C gerührt und der pH der Mischung mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt. Dann werden 50 ml Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter verringertem Druck ent­ fernt und der resultierende, gelbe Feststoff in N,N-Dime­ thylformamid aufgelöst. Man gibt 2,62 g N,N-Dimethylform­ amid-dimethylacetal zu, rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C und gießt das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,54 g (Ausbeute 41%) 3-Nitro-7-methylsulfonyl­ amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 225 bis 227°C.
IR (KBr) cm-1: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150.
Beispiel 19
Die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in den Beispielen 7 bis 18 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4 identisch.
Tabelle 24
Beispiel 20
(1) 8,0 g Natriumhydroxid werden in 240 ml Wasser auf­ gelöst. In dieser Lösung löst man 24,3 g 3-Acetylamino- 4-phenoxyphenol und gibt 10,9 g 3-Chlorpropionsäure zu. Die Mischung wird 30 min refluxiert, das Reaktionsge­ misch mit Wasser gekühlt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 9 eingestellt und mit zwei 50 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit 200 ml Ethylacetat extra­ hiert. Der Extrakt (die organische Schicht) wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch De­ stillation unter verringertem Druck entfernt und die resultierenden Kristalle werden mit Diethylether gemischt.
Die dabei erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 10,0 g (Ausbeute 31,7%) 3-(3- Acetylamino-4-phenoxyphenoxy)-propionsäure, Fp. 138 bis 140°C.
IR (KBr) cm-1: 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220;
NMR (d₆-DMSO) δ : 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=6 Hz), 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,22 (1H, bs).
(2) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (2) erhalten.
7-Acetylamino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on;
Fp. 214 bis 215°C (umkristallisiert aus Acetonitril- Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438, 1270, 1245, 1220;
NMR (CDCl₃+d₆-DMSO] δ : 2,16 (3H, s), 2,69 (2H, t, J= 6 Hz), 4,49 (2H, t, J=6 Hz), 6,75-7,54 (5H, m), 7,19 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,32 (1H, bs).
(3) Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1(3) erhalten.
7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on;
Fp. 233 bis 235°C (umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 3060, 1695, 1635, 1510, 1435, 1303, 1245, 1210;
NMR (d₆-DMSO) δ : 2,22 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6 Hz), 7,10- 7,63 (6H, m), 8,21 (1H, d, J=6 Hz), 8,53 (1H, s), 9,91 (1H, bs).
(4) 2,95 g 7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on werden in 30 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst.
Dazu gibt man unter Eiskühlung 440 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%) und rührt die Mischung bei der gleichen Temperatur, bis die Bildung von Wasserstoffgas beendet ist. Dann tropft man 1,26 g Methansulfonylchlorid zu und rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. 200 ml Was­ ser und 200 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die orga­ nische Schicht abgetrennt, mit Wasser und gesättig­ ter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristal­ le werden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,22 g (Ausbeute 86,1%) 7-(N-Acetyl-N-methylsulfonyl­ amino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 166 bis 169°C.
IR (KBr) cm-1: 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155;
NMR (CDCl₃) δ : 2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 (1H, d, J=6 Hz), 7,11-7,63 (7H, m), 7,86 (1H, d, J=6 Hz).
Beispiel 21
2,95 g 7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on werden in 30 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu gibt man unter Eiskühlung 1,35 g Kalium-tert.-butoxid und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Tempera­ tur. Dann tropft man 1,55 g Ethansulfonylchlorid zu und rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die re­ sultierenden Kristalle werden mit 20 ml einer 1N wäßri­ gen Natriumhydroxidlösung und 10 ml Ethanol vermischt. Das Gemisch wird 2 h refluxiert und mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die orga­ nische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättig­ ter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter ver­ ringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Ge­ misch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 0,75 g (Aus­ beute 21,7%) 7-Ethylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzo­ pyran-4-on.
Fp. 216 bis 218°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3070, 1620, 1582, 1490, 1455, 1335, 1200, 1155, 1138;
NMR (CDCl₃+d₆-DMSO) δ : 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,22 (1H, d, J=6 Hz), 7,01-7,47 (5H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J= 6 Hz), 9,21 (1H, bs).
Beispiel 22
(1) Man vermischt 29,7 g 7-Acetylamino-2,3-dihydro- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 30 ml Ethanol und 300 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und refluxiert die Mischung 1 h. Das Reaktionsgemisch wird in 3 l Eis-Wasser gegossen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge­ sammelt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 23,5 g (Ausbeute 92,2%) 7-Amino-2,3-dihydro-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 154 bis 155°C.
IR (KBr) cm-1: 3470, 3330, 1655, 1610, 1570, 1500, 1460, 1320, 1300, 1255.
(2) Man löst in 200 ml Pyridin 25,5 g 7-Amino-2,3-di­ hydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und tropft in die bei 20 bis 25°C gehaltene Lösung 12,6 g Methansulfonyl­ chlorid. Die Mischung wird 12 h bei der gleichen Tempera­ tur umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit zwei 500 ml-Portionen einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte (die wäßrigen Schichten) werden vereinigt, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 einge­ stellt und mit zwei 300 ml-Portionen Ethylacetat extra­ hiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natrium­ chloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Metha­ nol umkristallisiert. Man erhält 27,0 g (Ausbeute 81,1%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzo­ pyran-4-on.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbin­ dung stimmen mit denen der in Beispiel 1(2) erhaltenen Verbindung überein.
Die in den Tabellen 25 und 26 aufgeführten Verbindungen werden in gleicher Weise erhalten.
Tabelle 25
Tabelle 26
Beispiel 23
Die in Tabelle 27 gezeigten Verbindungen werden auf glei­ che Weise wie in Beispiel 20, 21 oder 22 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4 iden­ tisch.
Tabelle 27
Beispiel 24
(1) 6,7 g 4-Methoxy-2-methylsulfonylaminophenol wer­ den in 60 ml Methylenchlorid aufgelöst. Dazu gibt man 7,3 g Acetylchlorid und kühlt die Mischung auf 5°C ab. Dazu gibt man portionsweise 16,5 g Aluminiumchlorid wäh­ rend 30 min bei 5 bis 10°C und rührt die Mischung 1 h bei 5 bis 10°C und eine weitere Stunde bei 20 bis 25°C. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Eis-Wasser gegossen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge­ sammelt und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man gewinnt 3,6 g (Ausbeute 41%) Methyl-5-acetoxy-2-hydroxy- 4-methylsulfonylaminophenylketon, Fp. 205 bis 206,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1760, 1635, 1580, 1495, 1365, 1320, 1190.
(2) 2,0 g Methyl-5-acetoxy-2-hydroxy-4-methylsulfo­ nylaminophenylketon werden in 14 ml Ethyl-o-formiat sus­ pendiert. Dazu tropft man unter Eiskühlung während 10 min 2,0 g 70%ige (Gew./Gew.) Perchlorsäure und rührt die Mischung 1,5 h bei 20 bis 25°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Diisopropylether vermischt. Die resultie­ renden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird 5 min re­ fluxiert und dann abgekühlt. Dazu gibt man 50 ml Ethyl­ acetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was­ ser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magne­ siumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch De­ stillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 14 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxid­ lösung aufgelöst. Die Mischung wird 30 min bei 20 bis 25°C gerührt und die Reaktionsmischung mit 6N Chlorwas­ serstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus ei­ nem Lösungsmittelgemisch von N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 59%) 6-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. < 250°C.
IR (KBr) cm-1: 3300, 3250, 1620, 1595, 1460, 1425, 1400, 1330, 1300, 1255.
(3) 200 mg 6-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H-1-ben­ zopyran-4-on werden in 2 ml N,N-Dimethylformamid aufge­ löst. Dazu gibt man 390 mg Brombenzol, 113 mg Kaliumcar­ bonat und 52 mg Kupferpulver und rührt die Mischung 1,5 h bei 150°C. Die Reaktionsmischung wird in 10 ml Eis- Wasser gegossen und der pH der Mischung mit 4N Chlorwas­ serstoffsäure auf 2 eingestellt. Dazu gibt man 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 210 mg (Ausbeute 80%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 1(3) erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 25
Die in Tabelle 28 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 24(3) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4 identisch.
Tabelle 28
Beispiel 26
(1) Man gibt 27,6 g Ameisensäure zu 30,6 g Essig­ säureanhydrid und rührt die Mischung 1,5 h bei 40 bis 45°C. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung von 34,6 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phen­ oxy-4H-1-benzopyran-4-on, gelöst in 400 ml Methylenchlo­ rid, gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 20 bis 25°C ge­ rührt und mit 400 ml Diisopropylether versetzt. Die re­ sultierenden Kristalle werden durch Filtration gesam­ melt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 27,3 g (Ausbeute 73%) 3-Formylamino-7-methylsulfonyl­ amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 236 bis 238°C.
IR (KBr) cm-1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,79 (1H, s), 10,04 (1H, s).
(2) Man löst 37,4 g 3-Formylamino-7-methylsulfonyl­ amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on in 370 ml N,N-Di­ methylformamid und gibt während 30 min unter Eiskühlung 8,8 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) zu. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt und 10 min gerührt. Zu der bei 25 bis 30°C gehaltenen Mischung gibt man tropfenweise 15,6 g Methyliodid und rührt 30 min bei der gleichen Temperatur. Die Reaktions­ mischung wird in 2 l Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 200 ml Diethylether gewaschen, mit 4N Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 500 ml-Por­ tionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die orga­ nischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die resultierenden Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 29,1 g (Ausbeute 75%) 7-Methylsulfonylamino- 3-(N-methyl-N-formyl)-amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on, Fp. 185 bis 186°C.
IR (KBr) cm-1: 1655, 1625, 1610, 1490, 1330, 1275, 1160;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,63 (1H, s), 10,07 (1H, s).
Die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in Beispiel 4 identisch.
Tabelle 29
(3) 3,88 g 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methyl)- amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on werden in 80 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 40 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und rührt die Mischung 5 h bei 40 bis 45°C. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 300 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 4 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,32 g (Ausbeute 92,2%) 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 192,5-193°C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140;
NMR (d₆-DMSO) δ : 2,62 (3H, s) 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, br), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,67 (1H, s), 9,88 (1H, s).
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
3-Ethylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on;
Fp. 221 bis 222°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 1420, 1215, 1140;
NMR (CDCl₃) δ : 1,29 (3H, t, J=8,0 Hz), 3,00 (2H, t, J= 8,0 Hz), 3,11 (3H, s), 6,70-8,00 (7H, m), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s).
Beispiel 27
Zu 70 ml Methylenchlorid gibt man 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on. Ferner gibt man 870 mg Pyridin zu und kühlt die Mischung mit Eis. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,04 g Methylchlorcarbonat, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, während 10 min. Die Mischung wird dann 30 min bei 20 bis 25°C gerührt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die resultierende Mischung wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,95 g (Ausbeute 73%) 3-Methoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 233 bis 235°C.
IR (KBr) cm-1: 3390, 3330, 1720, 1620, 1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Beispiel 28
(1) In 100 ml Chloroform werden 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on aufgelöst. Dazu gibt man tropfenweise bei 25 bis 30°C 1,92 g Brom und rührt die Mischung 2 h bei der gleichen Temperatur. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 3,60 g (Ausbeute 71,1%) 3-Amino-2-brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on-hydrobromid, Fp. 165°C (Zers.).
IR (KBr) cm-1: 1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150.
(2) 3,06 g Essigsäureanhydrid und 2,76 g Ameisensäure werden vermischt und 1,5 h bei 40 bis 45°C gerührt, um ein gemischtes Säureanhydrid herzustellen. Getrennt werden 5,06 g 3-Amino-2-brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on-hydrobromid in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der eisgekühlten Lösung gibt man 1,06 g Triethylamin und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Dazu gibt man das obige gemischte Säureanhydrid und rührt die resultierende Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ml Wasser vermischt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 4,15 g (Ausbeute 97,6%) 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 237 bis 238°C.
IR (KBr) cm-1: 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, s), 7,23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s), 10,17 (1H, s).
(3) Man löst 510 mg metallisches Natrium in 60 ml Methanol und kühlt die Lösung mit Eis. Dazu gibt man 4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und rührt die Mischung 2 h bei 0 bis 5°C. Dazu gibt man 600 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 300-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,87 g (Ausbeute 71%) 3-Formylamino-2-methoxy-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 188°C (Zers.).
IR (KBr) cm-1: 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,06 (1H, s).
(4) 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung umgesetzt, um 3-Formylamino-2-hydroxy- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zu erhalten.
Fp. <250°C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145.
Beispiel 29
(1) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on wird mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal umgesetzt, um 3-(N,N-Dimethylamino)-methylenamino- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on zu erhalten.
Fp. 103 bis 104°C (umkristallisiert aus Diethylether);
IR (KBr) cm-1: 1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140.
(2) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on wird mit 2-Acetoxypropionylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, um 3-(2-Hydroxypropionyl)-amino-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zu erhalten.
Fp. 219,5 bis 221,5°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 1220, 1200, 1160.
(3) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on wird mit N-tert.-Butoxycarbonylalanin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Trifluoressigsäure behandelt, um 3-(2-Aminopropionyl)-amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on zu erhalten.
Fp. 111 bis 113°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160.
(4) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on wird mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, um 3,7-Bis-(methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on zu erhalten.
Fp. 199 bis 200°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR(KBr) cm-1: 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150.
Beispiel 30
6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran- 4-on wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 40 (1), Beispiel 40 (2) und Beispiel 26 behandelt, um 3-Formylamino- 6-(2-methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1- benzopyran-4-on zu erhalten.
Fp. 226,5 bis 227°C (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 1145.
Beispiel 31
Die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 26(1), 27, 28(2) oder 29 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in Beispiel 4 identisch.
Tabelle 30
Beispiel 32
3,75 g 3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on werden in 75 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise bei -10 bis -5°C 4,6 g Phosphoroxychlorid und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird tropfenweise zu 40 ml einer konzentrierten, wäßrigen Ammoniaklösung bei 10 bis 20°C gegeben. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,81 g (Ausbeute 75,1%) 3-Carbamoyl- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. <250°C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 1340, 1160.
Beispiel 33
3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on wird mit 5-Aminotetrazol in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, um 7-Methylsulfonylamino- 6-phenoxy-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl-aminocarbonyl)- 4H-1-benzopyran-4-on zu erhalten.
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170.
Beispiel 34
Die in Tabelle 31 erhaltenen Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 32 oder 33 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in Beispiel 4 identisch.
Tabelle 31
Beispiel 35
Man gibt 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 60 ml Essigsäure zu 3,74 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on und refluxiert die Mischung 30 min. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 1,65 g (Ausbeute 42,1%) 3-Carbamoyl-6-(2-fluorphenoxy)- 7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 249 bis 251°C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155.
Beispiel 36
Man löst 3,73 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on in 100 ml Ameisensäure, gesättigt mit Chlorwasserstoff, und rührt die Mischung 24 h bei 25 bis 30°C. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser vermischt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 2,54 g (Ausbeute 65%) 3-Carbamoyl-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 37
Die in Tabelle 32 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 oder 36 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denen der Verbindungen in Beispiel 4.
Tabelle 32
Beispiel 38
Man suspendiert 3,67 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on in 60 ml Essigsäure. Dazu gibt man 400 mg 5% Palladium-auf-Kohle und hydriert die Mischung bei 40 bis 50°C und Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert. Die resultierenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,16 g (Ausbeute 85,6%) 6-(2,4-Difluorphenoxy)- 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-4H-1- benzopyran-4-on, Fp. 163,5 bis 165°C.
IR (KBr) cm-1: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420.
Die in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.
Tabelle 33
Beispiel 39
(1) 6,5 g 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)- 3-methylacrylsäure werden in 200 ml Ethanol suspendiert. Dazu gibt man 1,3 g 10% Palladium-auf-Kohle und hydriert die Mischung bei 40 bis 50°C und Atmosphärendruck. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierenden Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,69 g (Ausbeute 87%) 3-(3-Methylsulfonylamino- 4-phenoxyphenoxy)-3-methylpropionsäure, Fp. 121 bis 124°C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155.
(2) Man gibt 100 g Polyphosphorsäure zu 5,69 g 3-(3- Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-methylpropionsäure und rührt die Mischung 1 h bei 65°C. Die Reaktionsmischung wird in 400 ml Eis-Wasser gegossen, und 150 ml Ethylacetat werden zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wird mit Diethylether gewaschen und mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. 150 ml Ethylacetat werden zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 25/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,16 g (Ausbeute 40%) 2,3- Dihydro-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 22 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 40
(1) In 300 ml Chloroform werden 33,3 g 2,3-Dihydro- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-1-on aufgelöst. Zu dieser bei 25 bis 30°C gehaltenen Lösung tropft man 16,3 g Brom in 30 min zu. Nach beendetem Zutropfen wird die Mischung 30 min bei 25 bis 30°C gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%iger, wäßriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält 40,1 g (Ausbeute 97,3%) 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on.
Fp. 137 bis 140°C (umkristallisiert aus Toluol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 1680, 1610, 1485, 1325, 1260, 1205;
NMR (CDCl₃) δ : 3,14 (3H, s), 4,54-4,70 (3H, m), 6,91- 7,38 (8H, m).
(2) In 280 ml N,N-Dimethylformamid löst man 40,1 g 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on. Dazu gibt man 13,9 g Natriumazid und rührt die Mischung 1 h bei 70 bis 75°C. Die Reaktionsmischung wird in ein Lösungsmittelgemisch gegossen, das aus 1,5 l Wasser und 300 ml Ethylacetat besteht. Die Mischung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 4,0 eingestellt und mit zwei 500-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,84 g (Ausbeute 82,1%) 3-Amino-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 162 bis 163°C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,19 (3H, s), 5,50-7,00 (2H, br), 7,04-7,49 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Beispiel 41
Die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 40(1) und (2) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in Beispiel 4 identisch.
Tabelle 34
Beispiel 42
(1) In 50 ml Chloroform werden 3,33 g 2,3-Dihydro-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on aufgelöst. Dazu gibt man tropfenweise 3,36 g Brom während 20 min bei 35 bis 40°C. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält 4,81 g (Ausbeute 98%) 3,3-Dibrom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 169 bis 170°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255;
NMR (CDCl₃) δ : 3,15 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,91-7,57 (6H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s).
(2) In 20 ml Pyridin löst man 4,81 g 3,3-Dibrom-2,3- dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on und refluxiert die Lösung 20 min. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und dann mit zwei 100-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,30 g (Ausbeute 82%) 3-Brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on, Fp. 215 bis 216°C.
IR (KBr) cm-1: 3100, 3080, 1635, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 (1H, s).
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 42(1) und (2) erhalten:
3-Chlor-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on;
Fp. 200 bis 201°C (umkristallisiert aus Ethylacetat- Diisopropylether);
IR (KBr) cm-1: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450.
(3) Man kühlt 50 ml einer 25%igen wäßrigen Methylaminlösung mit Eis und gibt dazu 4,1 g 3-Brom-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on. Die Mischung wird 2 h bei 0 bis 5°C gerührt und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 5/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat) und dann aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 400 mg (Ausbeute 11,1%) 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Die in Tabelle 35 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denen der Verbindungen in Beispiel 4 identisch.
Tabelle 35
(4) Man vermischt 340 mg Essigsäureanhydrid und 310 mg Ameisensäure. Die Mischung wird 1,5 h bei 40 bis 45°C gerührt und dann mit 10 ml Methylenchlorid versetzt. Man gibt ferner 400 mg 7-Methylsulfonylamino-3- methylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran zu und rührt die resultierende Mischung 1 h bei 25 bis 30°C. 10 ml Diisopropylether werden zugesetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 330 mg (Ausbeute 76,7%) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methylamino)- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 43
Man löst 500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser und erhitzt die Lösung auf 35°C. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 190 mg Natriumcyanat, gelöst in 5 ml Wasser, während 5 min zu. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und mit 20 ml Wasser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 350 mg (Ausbeute 62,3%) 7-Methylsulfonylamino- 6-phenoxy-3-ureido-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. <250°C.
IR (KBr) cm-1: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,21 (3H, s), 6,34 (2H, s), 7,02-7,55 (6H, m) 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,90 (1H, bs).
Beispiel 44
In 10 ml Methylenchlorid werden 500 mg 3-Methylamino-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on aufgelöst. Dazu tropft man 220 mg Chlorsulfonylisocyanat bei 0 bis 5°C und rührt die Mischung 10 min bei der gleichen Temperatur. Man gibt 20 ml Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 5 ml Methanol und 5 ml 2N Chlorwasserstoffsäure vermischt und die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 1/1-Gemisch von Toluol/Ethylacetat). Man erhält 220 mg (Ausbeute 35,1%) 7-Methyl-sulfonylamino-3-(1-methylureido)-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 145 bis 145,5°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450;
NMR (d₆-DMSO) δ : 2,95 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,85 (2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (1H, bs).
Beispiel 45
Man gibt 4 ml Essigsäureanhydrid und 200 mg Natriumacetat zu 400 mg 3-[N-(3-Carboxypropionyl)-amino]-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und rührt die Mischung 30 min bei 90 bis 100°C. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 300 mg (Ausbeute 79%) 7- (N-Acetyl-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-3-(1-succinimino)- 4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 220 bis 221°C.
IR (KBr) cm-1: 3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575;
NMR (d₆-DMSO) δ : 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,59 (3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Beispiel 46
In 45 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung löst man 4,46 g 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methoxycarbonylmethylamino)- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und rührt die Lösung 1,5 h bei 25 bis 30°C. Die Lösung wird dann mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und mit zwei 50-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether vermischt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 3,57 g (Ausbeute 82,6%) 7-Methylsulfonylamino- 3-(N-carboxymethyl-N-formylamino)-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 98 bis 100°C.
IR (KBr) cm-1: 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s), 10,00 (1H, bs).
Beispiel 47
4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6- 22623 00070 552 001000280000000200012000285912251200040 0002003834204 00004 22504 phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on werden in N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu gibt man 1,97 g Kupfer(I)- cyanid und rührt die resultierende Mischung 2 h bei 85 bis 90°C. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Wasser gegossen, mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit zwei 200-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man gewinnt 2,05 g (Ausbeute 55,3%) 2-Cyano-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 229 bis 230°C.
IR (KBr) cm-1: 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330, 1215, 1150;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=3,0 Hz), 10,22 (1H, d, J=3,0 Hz), 10,22 (1H, s).
Beispiel 48
In 5 ml Essigsäure werden 500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 250 mg 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran aufgelöst. Die Mischung wird 30 min bei 70 bis 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 250 mg (Ausbeute 43,7%) 7-Methylsulfonylamino- 6-phenoxy-3-(1-pyrrolyl)-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 238,5 bis 240°C.
IR (KBr) cm-1: 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410.
Beispiel 49
3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on werden in 35 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu gibt man 7 ml Brombenzol, 1,66 g Kaliumiodid, 1,38 g Kaliumcarbonat und 0,64 g Kupferpulver und refluxiert die Mischung 6 h. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung auf 300 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat eingeleitet. Man entfernt unlösliche Bestandteile durch Filtration und stellt den pH-Wert des Filtrats mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf 4 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: ein 20/1- Gemisch von Toluol/Ethylacetat) und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 430 mg (Ausbeute 10,2%) 7-Methylsulfonylamino-3-phenylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on, Fp. 212 bis 213°C.
IR (KBr) cm-1: 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, 1340, 1265, 1160;
NMR (d₆-DMSO) δ : 3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (12H, m), 7,76 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,01 (1H, bs).
Beispiel 50
(1) 3,5 g 2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on werden in 30 ml Essigsäure suspendiert. Dazu gibt man 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und refluxiert die Mischung während 1 h. Zu der Reaktionsmischung gibt man 100 ml Wasser. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und dann aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (Ausbeute 91%) 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on, Fp. <250°C.
IR (KBr) cm-1: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 1160.
(2) 3,0 g 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man 3,8 g Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid und refluxiert die Mischung während 1,5 h. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 98,4%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on- 2-carbonsäurechlorid.
IR (rein) cm-1: 1760.
(3) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid mit Ammoniak um und erhält 2-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Methanol);
IR (KBr) cm-1: 3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, 1135.
(4) Man reduziert 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid mit Natriumborhydrid und erhält 2-Hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 210 bis 215°C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3375, 3240, 1630, 1585, 1480, 1455, 1395, 1370, 1325, 1260, 1210.
(5) 3,1 g 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on-2-carbonsäurechlorid werden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 10 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 1,26 g Natriumazid, innerhalb von 10 min bei 5 bis 10°C und rührt die Mischung 1,5 h bei 10 bis 20°C. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 1,45 g (Ausbeute 46%) 7-Methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid, Fp. 146 bis 149°C (Zers.).
IR (KBr) cm-1: 3200, 2125, 1700, 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130.
(6) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit Ethanol unter Erhitzen um und erhält 2-Ethoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 207 bis 209°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3230, 1740, 1620, 1535, 1480, 1450, 1325, 1210, 1140.
(7) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit tert.-Butanol unter Erhitzen um und erhält 2-tert.-Butoxycarbonylamino- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 147 bis 150°C (umkristallisiert aus Benzol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140.
(8) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit Ameisensäure unter Erhitzen um und erhält 2-Formylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 214 bis 216°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145.
(9) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit Essigsäure unter Erhitzen um und erhält 2-Acetylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 236 bis 238°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145.
(10) Man setzt 2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit Trifluoressigsäure um und erhält 2-Amino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 223 bis 225°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1615, 1550, 1480, 1200, 1145.
Beispiel 51
(1)  Man reduziert 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on durch Natriumborhydrid und erhält 3-Hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 165 bis 166,5°C (umkristallisiert aus Ethylacetat- Diethylether);
IR (KBr) cm-1: 3450, 3250, 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150.
(2) Man setzt 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on mit Natriumhypochlorit um und erhält 3-Chlor-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmen mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
(3) Man setzt 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on mit Benzyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid um und erhält 3-(2-Phenylvinyl)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 174 bis 175°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155.
(4) Man setzt 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on mit Methylmagnesiumiodid um und erhält 3-(1-Hydroxyethyl)-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 136 bis 138°C (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145.
(5) Man setzt 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on mit 2,4-Dimethoxybenzylamin um, reduziert das Reaktionsprodukt durch Natriumborhydrid und erhält 3-(2,4-Dimethoxybenzylamino)-methyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Diese Verbindung wird dann mit Essigsäureanhydrid in Methanol umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhält 3-Acetylaminomethyl- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on.
Fp. 240 bis 242°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol);
IR (KBr) cm-1: 3350, 3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 1215, 1150.
(6) Man behandelt 3-Acetylaminomethyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit 6N Chlorwasserstoffsäure und erhält 3-Aminomethyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 190 bis 195°C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 3450, 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275.
Beispiel 52
3-Acetyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on wird mit Brom unter Erzielung von 3-(2-Bromacetyl)- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on umgesetzt, das mit Thioformamid umgesetzt wird. Man erhält 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(thiazol-4-yl)-4H-1- benzopyran-4-on.
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3260, 1635, 1620, 1480, 1450, 1315, 1200, 1150.
Beispiel 53
(1) Man behandelt 6-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on auf gleiche Weise wie in Beispiel 5(2) und erhält 6-(2-Carboxyphenoxy)- 7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 243 bis 246°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 1330, 1260, 1220, 1160.
(2) 6-(2-Carboxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1- benzopyran-4-on wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 50(2), Beispiel 50(5), Beispiel 50(7) und Beispiel 50(10) behandelt. Man erhält 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 238 bis 240°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155.
(3) Man behandelt 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 2 und erhält 6-(2-Acetylaminophenoxy)-7- methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 130 bis 132°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, 1150.
(4) 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1- benzopyran-4-on wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 26(1) behandelt, wobei man 6-(2-Formylaminophenoxy)-7- methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on erhält.
Fp. 203 bis 204°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3220, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1295, 1150.
Beispiel 54
Man behandelt 6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 8(2) und erhält 6-(2-Hydroxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 186,5 bis 187°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol);
IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 1160, 1140.
Beispiel 55
(1) 4 g 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on werden in 20 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu gibt man 850 mg Hydroxylaminhydrochlorid und rührt die Mischung 1 h bei 20 bis 25°C. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (Ausbeute 72,3%) 3-Hydroxyiminomethyl-7-methylsulfonylamino-6- phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, Fp. 199 bis 200°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 1160.
Die in Tabelle 36 aufgeführten Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.
Tabelle 36
(2) Man suspendiert 3,0 g 3-Hydroxyiminomethyl-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on in 30 ml Essigsäure, gibt 990 mg Natriumacetat zu und refluxiert die Mischung 3 h. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser vermischt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle werden aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g (Ausbeute 83,9%) 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on, Fp. 219,5 bis 220,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, 1155.
Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 36
Beispiel 56
Man setzt 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on mit Thionylchlorid in N,N-Dimethylformamid um und erhält 3-Cyano-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung sind mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 57
(1) Man behandelt 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino- 4H-1-benzopyran-4-on auf gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 2 und erhält 6-(2,4-Difluorphenoxy)- 7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-4H-1-benzopyran- 4-on.
Fp. 176 bis 178°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol);
IR (KBr) cm-1: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165.
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-formylamino-7-(N-acetyl-N- methylsulfonylamino)-4H-1-benzopyran-4-on;
Fp. 237 bis 239°C (umkristallisiert aus Acetonitril);
IR (KBr) cm-1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160.
(2) Man setzt 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid um und erhält 7-(N-Benzoyl-N-methylsulfonylamino)- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. 164 bis 165,5°C (umkristallisiert aus Ethylacetat);
IR (KBr) cm-1: 1685, 1650, 1610, 1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160.
(3) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on wird mit Methyliodid in Anwesenheit von Natriumhydrid umgesetzt, wobei man 7-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhält.
Fp. 187 bis 189°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 1630, 1610, 1480, 1440, 1340, 1150.
Beispiel 58
3-(4-Chlorbutyrylamino)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on wird mit Natriumhydroxid in N,N- Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält 7-Methylsulfonylamino- 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran- 4-on.
Fp. 192 bis 193°C (umkristallisiert aus Ethanol);
IR (KBr) cm-1: 1680, 1635, 1610, 1485, 1335, 1280, 1160.
Beispiel 59
Man setzt 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on mit 5-Aminotetrazol in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid um und erhält 7-Methylsulfonyl- 6-phenoxy-2-[(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl]- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Ethylenglykolmonomethylether);
IR (KBr) cm-1: 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140.
Beispiel 60
Man setzt 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on mit Natriumazid in Gegenwart von Aluminiumchlorid um und erhält 7-Methylsulfonylamino-6- phenoxy-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. <250°C (umkristallisiert aus Dioxan-Diisopropylether);
IR (KBr) cm-1: 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 1295, 1160.
Beispiel 61
3,56 g 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on, 970 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,5 ml Wasser, 7 ml N,N-Dimethylformamid und 150 ml Ethanol werden vermischt, und das Ganze wird 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt. Anschließend werden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,8 g (Ausbeute 72%) 2-Amino-3-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on.
Fp. <250°C;
IR (KBr) cm-1: 3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, 1150.
Beispiel 62
In 10 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Tetrahydrofuran/ Hexamethylphosphorsäuretriamid (7/3) löst man 1,00 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- 1-benzopyran-4-on. Zu der resultierenden Lösung gibt man 10 ml einer Tetrahydrofuran-Lösung von 1,1,1,3,3,3- Hexamethylsilazan-lithiumsalz, umfassend 1,17 g 1,1,1,3,3,3- Hexamethylensilazan und 6,6 mMol n-Butyllithium, bei -78°C und rührt die resultierende Mischung 40 min. Anschließend gibt man bei der gleichen Temperatur 500 mg Methylmethanthiolsulfat zu und rührt die Mischung während 15 min. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wird in 80 ml 2N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung gegossen und die resultierende Mischung mit zwei 40-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene, ölige Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Toluol/ Ethylacetat = 50/1). Man erhält 480 mg (Ausbeute 39,6%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy- 4H-1-benzopyran-4-on. Die physikalischen Eigenschaften (IR und Schmelzpunkt) dieses Produkts sind mit denen der in Beispiel 22(2) erhaltenen Verbindung identisch.
Präparationsbeispiel 1
Unter Verwendung der folgenden Komponenten werden Hartgelatinekapseln hergestellt:
mg
6-(2-Fluorphenoxy)-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on
50
Lactose 114,5
Maisstärke 20
Hydroxypropylcellulose 2
leichtes Kieselsäureanhydrid 1,5
Carboxymethylcellulose-calcium (ECG 505) 10
Magnesiumstearat 2
insgesamt 200
Die obigen Komponenten werden in den oben angegebenen Mengen gemäß einem herkömmlichen Verfahren in eine harte Kapsel gefüllt.
Präparationsbeispiel 2
Unter Verwendung der folgenden Komponenten werden Tabletten hergestellt:
mg
3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
25
Lactose 49
mikrokristalline Cellulose 36
Hydroxypropylcellulose 1
Carboxymethylcellulose-calcium (ECG 505) 6,6
Magnesiumstearat 1,2
Talkum 1,2
insgesamt 100
Die obigen Komponenten werden in den oben angegebenen Mengen gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einer Tablette verarbeitet.
Präparationsbeispiel 3
Unter Verwendung der folgenden Komponenten werden Tabletten hergestellt:
mg
3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
50
Lactose 74
mikrokristalline Cellulose 55
Hydroxypropylcellulose 2
Carboxymethylcellulose-calcium (ECG 505) 15
Magnesiumstearat 2
Talkum 2
insgesamt 200
Die obigen Komponenten werden in den oben angegebenen Mengen gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einer Tablette verarbeitet.
Präparationsbeispiel 4
Unter Verwendung der folgenden Komponenten werden Tabletten hergestellt:
mg
3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
100
Lactose 49
mikrokristalline Cellulose 55
Hydroxypropylcellulose 2
Carboxymethylcellulose-calcium (ECG 505) 15
Magnesiumstearat 2
Talkum 2
insgesamt 225
Die obigen Komponenten werden in den oben angegebenen Mengen gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einer Tablette verarbeitet.
Präparationsbeispiel 5
Unter Verwendung der folgenden Komponenten werden Tabletten hergestellt:
mg
3-Carbamoyl-6-phenoxy-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on
200
mikrokristalline Cellulose 100
Natriumstärke-glykolat (NF) 30
Magnesiumstearat 3
insgesamt 333
Die obigen Komponenten werden in den oben angegebenen Mengen gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einer Tablette verarbeitet.

Claims (34)

1. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der folgenden allgemeinen Formel oder Salze derselben wobei
R¹ für eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte C1-5-Alkyl-, C2-5-Alkenyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe steht;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine C1-8-Alkyl-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder Benzoylgruppe steht;
R³ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht oder für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C1-8-Alkoxy-, Phenoxy-, C3-8-Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe steht;
R⁴ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl-, Hydroxyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht oder für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C1-8-Alkoxy-, C1-8-Alkylthio-, Phenylthio-, C2-5-Alkinyl-, C2-5- Alkenyl-, Sulfamoyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder Heterocyclusgruppe oder eine Gruppe der Formel darstellt (R⁶ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl-, Carbamoyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R⁷ ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C1-8-Alkoxy-, Phenyl-, C3-8-Cycloalkyl- oder Heterocyclusgruppe, oder R⁶ und R⁷ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1- yl-, Piperidin-1-yl- oder Pyrrol-1-ylgruppe);
R⁵ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe steht;
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe steht;
die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; und
wobei im Falle von substituierten Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ diese jeweils substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen und C1-8-Alkoxy-, C1-8-Alkylthio-, Phenoxy-, Carboxyl-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl-, C1-8-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, C1-4- Alkylsulfonyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Formylamino-, C2-8-Alkanoylamino-, C3-8-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, C1-8- Alkylamino-, Di-C1-8-alkylamino-, C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Oxo-, Nitro-, Halogen-C1-8-alkyl-, Amino-, Phenyl-, C1-8-Alkoxycarbonylamino-, Hydroxyimino- und Heterocyclusgruppen;
und wobei die obige Heterocyclusgruppe ausgewählt ist aus einer Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyrimidinyl-, Piperazinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 1,2,3,4- Tetrahydrochinolyl-, 1,2,4-Triazinyl-, Imidazo-[1,2-b] [1,2,4]triazinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- und Chinuclidinylgruppe.
2. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder Salze derselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; R⁵ für eine substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe steht; R¹ für eine unsubstituierte oder Halogen- substituierte C1-5-Alkyl- oder C2-5-Alkenylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder Benzoylgruppe steht; R³ und R⁴, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppen stehen oder für substituierte oder unsubstituierte C1-8- Alkyl-, C1-8-Alkoxy- oder Phenylgruppen; die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt; und wobei im Falle von substituierten Gruppen R³, R⁴ und R⁵ diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 definiert ist.
3. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder Salze derselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe steht; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht; R¹ für eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte C1-5-Alkyl- oder C2-5-Alkenylgruppe steht; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder Benzoylgruppe steht; R⁴ eine Gruppe der Formel darstellt (R⁶ ist ein Wasserstoffatom; eine Hydroxyl-, Cyano- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R⁷ ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl- oder C3-8-Cycloalkylgruppe, oder R⁶ und R⁷ bilden, wenn sie zusammengefaßt sind mit dem Stickstoffatom, an das die beiden gebunden sind, eine substituierte oder unsubstituierte Azetidin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Pyrrol-1-ylgruppe); R³ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder C1-8-Alkoxycarbonylgruppe oder für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C1-8-Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe steht; die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt; und wobei im Falle von substituierten Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 definiert ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 6-(2-Fluorphenoxy)- 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz desselben.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 3-Carbamoyl-2-methyl- 7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz desselben.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 3-Formylamino-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz desselben.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz desselben.
8. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on- Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z jeweils die gleichen Bedeutungen haben wie vorstehend der Dehydrierung unterwirft.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Chloranil, Tritylperchlorat, Tritylfluoroborat, Selendioxid oder Palladium-auf-Kohle ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydrierung durchführt, indem man die Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschließend das halogenierte Produkt mit einer Base umsetzt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid ist und die Base Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Pyridin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; R3a für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl-, C3-8-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe steht; R4a für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl- oder Benzoylgruppe steht oder für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl- oder Phenylgruppe oder für eine Gruppe der Formel steht (wobei R⁶ und R⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben); und wobei im Falle von substituierten Gruppen R3a und R4a diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 für R³ und R⁴ definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R3a, R4a, R⁵ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben und ∼(E)-Isomeres, (Z)-Isomeres oder eine Mischung derselben bedeutet, einer Ringschluß-Reaktion unterwirft.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ringschlußreaktion mit einem Kondensationsmittel durchführt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel eine Halogensulfonsäure, Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder konzentrierte Schwefelsäure-Acetylchlorid ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion durchgeführt wird, indem man die Verbindung mit einem Säure-Halogenierungsmittel umsetzt und anschließend das gebildete Säurehalogenid der Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Säure-Halogenierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R⁴, R⁵ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben mit einem Ringbildungsmittel umsetzt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel ist R³COOR¹²wobei R³ die vorstehend definierte Bedeutung hat und R¹² für ein Wasserstoffatom oder den Esterrest der Carboxylgruppe steht.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln ist (R3dCO)₂O und R3dCOOM²wobei R3d für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl- oder Phenylgruppe steht; M² ein Alkalimetall bedeutet, und wobei im Falle von substituierten Gruppen R3d diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 definiert ist.
20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln ist HXO₄ und HC(OR¹⁷)₃wobei R¹⁷ für eine C1-5-Alkylgruppe steht und X für ein Halogenatom steht, und das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln ist (CH₃)₂NCH(OR¹⁷)₂wobei R¹⁷ für eine C1-5-Alkylgruppe steht.
22. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln ist HC(OR¹⁷)₃ und (R3dCO)₂Owobei R3d für eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl- oder Phenylgruppe steht und R¹⁷ für eine C1-5-Alkylgruppe steht.
23. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln ist wobei R¹⁷ für eine C1-5-Alkylgruppe steht und M² für ein Alkalimetall steht.
24. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formeln ist (R¹⁷O)₂COwobei R¹⁷ für eine C1-5-Alkylgruppe steht.
25. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R², R³, R⁴, R⁵ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umsetztR¹SO₃Hwobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
26. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R³, R⁴ und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel umsetztR5a-Xwobei R5a für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyliodonium- oder 4-Pyridylpyridiniumgruppe steht; X für ein Halogenatom steht; und wobei im Falle von substituierten Gruppen R5a diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 für R⁵ definiert ist.
27. Verfahren zur Herstellung eine 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben oder eines reaktiven Derivates desselben wobei R¹, R², R³, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; und R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, eine C1-8-Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte C1-8-Alkyl, C3-8- Cycloalkyl-, Formyl-, C2-8-Alkanoyl-, C3-8-Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl, C1-8-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe steht und wobei im Falle von substituierten Gruppen R¹⁰ diese substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, wie er in Anspruch 1 für R⁴ definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R³, R⁵ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem reaktiven Derivat derselbenR¹⁰COOHumsetzt, wobei R¹⁰ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
28. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben wobei R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein reaktives Derivat derselben oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R³, R⁵ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder einem Salz derselben umsetzt wobei R⁶ und R⁷ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
29. Verfahren zur Herstellung eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben wobei R¹, R², R³, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz derselben wobei R¹, R², R³, R⁵ und Z die vorstehend definierten Bedeutungen haben, der Hydrolyse unterwirft.
30. Pharmazeutische Mittel, umfassend eines der 4H-1-Benzopyran- 4-on-Derivate der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes derselben wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
31. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung 6-(2-Fluorphenoxy)-3-formylamino- 7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz derselben enthalten.
32. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung 3-Carbamoyl-2-methyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz derselben enthalten.
33. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz derselben enthalten.
34. Pharmazeutische Mittel gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino- 6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on oder ein Salz derselben enthalten.
DE3834204A 1987-10-08 1988-10-07 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff Granted DE3834204A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25425187 1987-10-08
JP11999088 1988-05-17
JP63250811A JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1988-10-06 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3834204A1 DE3834204A1 (de) 1989-04-20
DE3834204C2 true DE3834204C2 (de) 1992-04-23

Family

ID=27313952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3834204A Granted DE3834204A1 (de) 1987-10-08 1988-10-07 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4954518A (de)
JP (1) JPH0753725B2 (de)
KR (1) KR910007970B1 (de)
AT (1) AT397088B (de)
AU (1) AU605363B2 (de)
BE (1) BE1002226A5 (de)
CA (1) CA1320959C (de)
CH (1) CH679397A5 (de)
DE (1) DE3834204A1 (de)
ES (8) ES2013801A6 (de)
FI (1) FI98460C (de)
FR (1) FR2621585B1 (de)
GB (1) GB2210879B (de)
IT (1) IT1235048B (de)
NL (1) NL194914C (de)
SE (1) SE468595B (de)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
JPH07110853B2 (ja) * 1990-09-07 1995-11-29 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
FR2695387B1 (fr) * 1992-09-09 1994-10-21 Adir Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2160626T3 (es) * 1993-04-09 2001-11-16 Toyama Chemical Co Ltd Inmunomodulador, inhibidor de la adherencia celular, y agente que permite tratar y prevenir enfermedades autoinmunes.
WO1995033462A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
HUP0100059A3 (en) 1997-11-19 2002-08-28 Kowa Co Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2001055331A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Toyama Chem Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
GB0119863D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP3972663B2 (ja) * 2002-01-22 2007-09-05 松下電器産業株式会社 高周波信号受信装置
US7049313B2 (en) * 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
DE60333094D1 (de) 2002-04-17 2010-08-05 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
EP2399903A1 (de) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9-Hemmer und Verwendungsverfahren dafür
EP1539727B1 (de) * 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
AU2003267169A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) * 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
ES2369720T5 (es) 2002-11-18 2014-11-06 Chemocentryx, Inc. Arilsulfonamidas
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
EP1604986A4 (de) * 2003-03-14 2009-03-04 Toyama Chemical Co Ltd Neuer kristall von n-¬3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4h-chromen-7-yl methansulfonamid
WO2004083188A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd. 水溶性フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬
CN100387231C (zh) * 2003-03-24 2008-05-14 天津药物研究院 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂
GB2420781B (en) * 2003-08-13 2008-07-09 Kudos Pharm Ltd Aminopyrones and their use as ATM inhibitors
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
WO2006032869A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-pk inhibitors
WO2006085067A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Kudos Pharmaceuticals Limited Atm inhibitors
AR054438A1 (es) * 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
UY29774A1 (es) * 2005-08-31 2007-03-30 Kudos Pharm Ltd Inhibidor de atm
CN101885717B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101891726B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101885718B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
JP4788955B2 (ja) * 2006-01-13 2011-10-05 住友金属工業株式会社 鉄道車両における操舵用アクチュエータの制御方法
AU2006233256B2 (en) * 2006-10-30 2012-01-19 Armaron Bio Pty Ltd Improved flavonols
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
JP5828235B2 (ja) 2011-07-21 2015-12-02 新日鐵住金株式会社 鉄道車両用操舵台車
PT2929880T (pt) 2013-07-18 2016-11-08 Toyama Chemical Co Ltd Agente terapêutico para doenças que têm por base o efeito inibidor do fator inibidor da migração de macrófagos
CN107021891A (zh) * 2017-04-24 2017-08-08 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法
CN106986797B (zh) * 2017-04-24 2018-09-28 常州佳德医药科技有限公司 N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法
CN111170914B (zh) * 2018-11-09 2021-12-21 成都大学 硒/硫化磺酰芳胺类化合物及其硒/硫化方法
CN109705000A (zh) * 2019-02-26 2019-05-03 南京红杉生物科技有限公司 艾拉莫德中间体及其合成方法
JP7453365B2 (ja) * 2020-05-29 2024-03-19 富士フイルム富山化学株式会社 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法
CN113968838B (zh) * 2020-07-25 2024-04-02 华创合成制药股份有限公司 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN113968836A (zh) * 2020-07-25 2022-01-25 华创合成制药股份有限公司 一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN114539104A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661990A (en) * 1970-04-13 1972-05-09 Riker Laboratories Inc N-alkylsulfonyl benzoylhaloalkylsulfonanilides
US3689523A (en) * 1971-01-04 1972-09-05 Minnesota Mining & Mfg Substituted haloalkanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
GB1499323A (en) * 1974-03-22 1978-02-01 Fisons Ltd 6-substituted chromones and chromanones
DE2537204A1 (de) * 1974-08-23 1976-03-04 Fisons Ltd Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2965279D1 (en) * 1978-07-27 1983-06-01 Schering Ag Indanyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE3110009A1 (de) * 1981-03-11 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue benzofuran-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
FR2543140B1 (fr) * 1983-03-24 1985-06-21 Cortial Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique
DE3343331A1 (de) * 1983-11-28 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von indanyl-derivaten und deren verwendung
US4713393A (en) * 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
NL194914B (nl) 2003-03-03
ES2017837A6 (es) 1991-03-01
DE3834204A1 (de) 1989-04-20
ES2018111A6 (es) 1991-03-16
ATA249588A (de) 1993-06-15
JPH0753725B2 (ja) 1995-06-07
IT8848441A0 (it) 1988-10-10
CA1320959C (en) 1993-08-03
FR2621585A1 (fr) 1989-04-14
ES2018113A6 (es) 1991-03-16
FI884626A0 (fi) 1988-10-07
FR2621585B1 (fr) 1994-01-28
SE8803570D0 (sv) 1988-10-07
ES2017839A6 (es) 1991-03-01
SE468595B (sv) 1993-02-15
FI98460B (fi) 1997-03-14
AU605363B2 (en) 1991-01-10
SE8803570L (sv) 1989-04-09
KR890006610A (ko) 1989-06-14
GB8823567D0 (en) 1988-11-16
FI98460C (fi) 1997-06-25
BE1002226A5 (fr) 1990-10-23
ES2013801A6 (es) 1990-06-01
AT397088B (de) 1994-01-25
CH679397A5 (de) 1992-02-14
US4954518A (en) 1990-09-04
FI884626A (fi) 1989-04-09
IT1235048B (it) 1992-06-17
KR910007970B1 (ko) 1991-10-05
GB2210879A (en) 1989-06-21
GB2210879B (en) 1991-09-18
ES2017836A6 (es) 1991-03-01
AU2348988A (en) 1989-04-13
JPH0249778A (ja) 1990-02-20
ES2017838A6 (es) 1991-03-01
NL8802464A (nl) 1989-05-01
NL194914C (nl) 2003-07-04
ES2018112A6 (es) 1991-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3834204C2 (de)
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
KR100252151B1 (ko) 피라졸 유도체, 그것을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물
AU660854B2 (en) New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US20070099991A1 (en) Selective rxr ligands
JPH01157983A (ja) テトラヒドロ−フロ及び−チェノ〔２，３−ｃ〕ピリジン類、該化合物を含む医薬製剤及びその製造法
AU8194891A (en) Substituted bicyclic bis-aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity, their preparation and use in pharmaceutical compositions
RU2154635C2 (ru) Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли
JP2839805B2 (ja) リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤
JP2006522065A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用
JPS5989679A (ja) ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体類およびそれらの製造法
JPH07149763A (ja) 新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体
JPH0471914B2 (de)
US4767766A (en) Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(B)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0314023B2 (de)
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
EP0078241A2 (de) Furane
US4053600A (en) Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
JP2008539181A (ja) Ｅｐ１受容体アンタゴニストとして有用なフラン化合物
CA2404545A1 (en) Aryl and heteroaryl sulfonates
CS214806B2 (en) Method of making the derivatives of the auron
Das et al. An efficient metal free water mediated one pot domino protocol for the synthesis of novel 6', 7'-dihydro-2H, 2'H-spiro [acenaphthylene-1, 3'-benzofuran]-2, 4'(5'H)-dione scaffolds
SU419034A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О &#34;^ О .&#34;^ -&#39;.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП&#39;Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-&#39;ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .
CA1224468A (en) Ortho substituted dihydroxy-2(1h)quinazolinone-1- alkanoic acids

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition