NL8802464A - 4h-1-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit als actief bestanddeel bevat. - Google Patents

4h-1-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit als actief bestanddeel bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL8802464A
NL8802464A NL8802464A NL8802464A NL8802464A NL 8802464 A NL8802464 A NL 8802464A NL 8802464 A NL8802464 A NL 8802464A NL 8802464 A NL8802464 A NL 8802464A NL 8802464 A NL8802464 A NL 8802464A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
unsubstituted
substituted
formula
alkyl
Prior art date
Application number
NL8802464A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194914C (nl
NL194914B (nl
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8802464A publication Critical patent/NL8802464A/nl
Publication of NL194914B publication Critical patent/NL194914B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194914C publication Critical patent/NL194914C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

- 1 - 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit als actief bestanddeel bevat.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw 4H-1-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan, een werkwijze voor het bereiden daarvan, een farmaceutisch preparaat, dat het derivaat of een zout daarvan als actief bestanddeel bevat en een 5 werkwijze voor het behandelen van ontsteking door toepassing van h^t preparaat.
\ Gesubstitueerde sulfonamideverbindingen worden bij- voorbeeld vermeld in de Japanse octrooiaanvragen 4.820/71, 27.961/72, 20.777/80, 136.560/82, 140.712/82, 203.079/82, 10 170.748/83, 31.755/84, 199.394/85 en 190.869/88, de Japanse octrooipublikaties 50.984/83 en 44.311/84, enz. en het is bekend, dat zij antiflogistische en analgetische werking hebben.
Er is echter geen informatie bekend over gesubstitueerde sulfon-amiden met een 4H-l-benzopyran-4-onskelet.
15 Vele thans gebruikte zure, niet steroïde, anti- inflammatoire middelen vertonen geen groot verschil tussen de voor behandeling noodzakelijke dosis en de dosis, waarbij neveneffect, vooral ulcerogeen effect, optreedt en zij hebben met name een kleine therapeutische index. Ontwikkeling van veiligere 20 antiinflammatoire middelen is dan ook gewenst.
Er werd nu gevonden, dat nieuwe 4H-l-benzopyran-4-onderivaten met bepaalde chemische structuur en zouten daarvan een uitstekend therapeutisch effect op ontsteking kunnen hebben en nagenoeg geen ulcerogeen effect vertonen en zodoende zeer 25 veilig zijn.
De uitvinding beoogt dan ook een nieuw 4H-l-benzo-pyran-4-onderivaat of een zout daarvan te geven met antiinflammatoire, antipyretische, analgetische, antirheumatische en anti-allergische werking.
30 De uitvinding beoogt ook een werkwijze te geven voor het bereiden van een nieuw 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan.
De uitvinding beoogt voorts een farmaceutisch preparaat te geven, dat bovengenoemd derivaat of een zout daarvan als «8802464 - 2 - actief bestanddeel bevat.
De uitvinding beoogt ook nog een werkwijze te geven voor het behandelen van ontsteking, pyrexie, pijn, rheuma en allergie door toepassing van bovengenoemd derivaat of een zout 5 daarvan.
Andere doeleinden en voordelen blijken uit de volgende beschrijving.
In de onderhavige beschrijving betekent, tenzij anders vermeld, de uitdrukking "alkyl" een alkylgroep met 1-8 10 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl en dergelijke, de uitdrukking "cycloalkyl" een cycloalkylgroep met 3-8 ^ koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, ^ cyclohexyl, cycloheptyl en dergelijke, de uitdrukking "lagere 15 alkyl" een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl en dergelijke, de uitdrukking "lagere alkenyl" een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen, zoals vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, en dergelijke, de uitdrukking "alkoxy" een -O-alkylgroep, waar-20 in de alkyl bovengenoemde g alkyl is, de uitdrukking "acyl" een formylgroep of een alkanoylgroep met 2-8 koolstofatomen, zoals acetyl, propionyl, butyryl, en dergelijke, een alkoxy-alkylgroep, zoals methoxyalkyl, ethoxyalkyl, en dergelijke, een C^_g cycloalkylcarbonylgroep, zoals cyclohexylcarbonyl en 25 dergelijke of een aroylgroep, zoals benzoyl en dergelijke, de uitdrukking "alkoxycarbonyl" een -COO-alkylgroep, waarin de alkyl bovengenoemde C^_g alkyl is, de uitdrukking "halogeen" fluor, chloor, broom of jodium, de uitdrukking "alkylthio" een -S-alkylgroep, waarin de alkyl bovengenoemde C, „ alkylgroep is, i—o 30 de uitdrukking "alkylsulfinyl" een alkylsulfinylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methylsulfinyl, ethylsulfinyl, en dergelijke, de uitdrukking "alkylsulfonyl" een alkylsulfonylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals methylsulfonyl, ethylsulfonyl, en dergelijke, de uitdrukking "aryl" een fenyl- of naftylgroep, 35 de uitdrukking "acylamino" een -NH-acylgroep, waarin de acyl bovengenoemde acylgroep is, de uitdrukking "alkylamino" een -NH-alkylgroep, waarin de alkyl bovengenoemde C. Q alkylgroep alkyi is, de uitdrukking "dialkylamino" een -NCaikyi §roeP> waarin de alkyl bovengenoemde C^_g alkylgroep is, de uitdrukking &&U464 - 3 - "halogeenalkyl" een halogeen-C.. 0 alkylgroep, zoals chloormethyl,
i“ O
fluormethyl, dichloormethyl, triflfuormethyl, dlchloorethyl, trichloorethyl, en dergelijke, de uitdrukking "alkylsulfonyloxy" een alkylsulfonyl-O-groep, waarin de alkylsulfonyl bovengenoemde 5 ^14 alkylsulfonylgroep is, de uitdrukking "arylsulfonyloxy" een fenylsulfonyloxy- of p-tolueensulfonyloxygroep, de uitdrukking "lager alkinyl" een alkinylgroep met 2-5 koolstofatomen, zoals ethinyl, 2-propinyl, en dergelijke en de uitdrukking "heterocyclische groep" een 4-, 5- of 6-ledige of gecondenseerde 10 heterocyclische groep met ten minste één zuurstof-, stikstof- of zwavelatoom, zoals thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxa-zolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tria-15 zolyl, tetrazolyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinoyl, 1,2,4-triazinyl, imidazo/ l,2-b_7/ 1,2,4 7triazinyl, pyrrolidi-nyl, morfolinyl, chinuclidinyl, en dergelijke.
Volgens de uitvinding wordt een 4H-l-benzopyran-20 4-onderivaat gegeven met de formule I waarin R* een niet gesub stitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl-, lagere 2 alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een 3 alkyl- of acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeen-atoom, een cyaan-, azido-, formyl-, carboxyl-, hydroxyl- of 25 alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gèsubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of fenyl-groep voorstelt, R^ een waterstof- of halogeenatoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenyl-30 thio-, lagere alkenyl-, lagere alkynyl-, sulfamoyl-, alkylsulfi- nyl-, alkylsulfonyl-, amidino-, fenyl- of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III voorstelt (waarbij R° een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, 35 amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt, R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt, of R^ en R^, samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een al of niet gesubstitueerde
Fe 8Sm&4 - 4 - 3- tot 7-ledige heterocyclische groep voorstellen), R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt, Z een zuurstof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt en de stippellijn een enkele of dubbele binding voorstelt.
5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van bovengenoemde verbinding, een farmaceutisch preparaat, dat de verbinding als actief bestanddeel bevat en een werkwijze voor het behandelen van ontsteking, koorts, pijn, rheumatiek en allergie door toepassing van bovengenoemde ver-10 binding.
6 7
Als R en R in de formule I een 3- tot 7-ledige heterocyclische groep vormen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, omvat de heterocyclische groep azetidin-l-yl, ^ pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, pyrrol-l-yl, en dergelijke.
15 De alkyl-, alkoxy-, cycloalkyl-, fenoxy-, amino-, 3 carbamoyl- en fenylgroepen voor R , de alkyl-, alkoxy-, alkyl- thio-, fenylthio-, amidino-, lagere alkenyl-, lager alkinyl-, sulfamoyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, fenyl- en hetero- 4 cyclische groepen voor R , de alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, 20 acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- en amidino- 6 groepen voor R , de alkyl-, alkoxy-, cycloalkyl-, fenyl- en heterocyclische groepen voor R^, de 3- tot 7-ledige hetero- 6 7 cyclische ringen, die R en R vormen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn en de fenyl-, thienyl-, furyl- en 25 pyridylgroepen voor R^ kunnen elk gesubstitueerd zijn met ten minste éën substituent, gekozen uit halogeenatomen en alkoxy-, alkylthio-, fenoxy-, carboxyl-, acyl-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, sulfamoyl-, cyaan-, alkylsulfonyl-, hydroxyl-, mercapto-, acylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkyl-, cycloalkyl-, 30 oxo-, nitro-, halogeenalkyl-, amino-, fenyl-, alkoxycarbonyl- amino-, hydroxyimino- en heterocyclische groepen.
Het zout van het 4H-l-benzopyran-4-onderivaat met de formule I omvat farmacologisch aanvaardbare zouten, bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium, en derge-35 lijke, zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium en dergelijke, het ammoniumzout, zouten met organische aminen, zoals triethylamine, pyridine en dergelijke, zouten met aminozuren, zoals lysine, arginine, ornithine, en dergelijke, zouten met anorganische zuren, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, o 8802464 - 5 - zwavelzuur en dergelijke, zouten met organische carbonzuren, zoals fumaarzuur, maleïnezuur, appelzuur, citroenzuur, en dergelijke en zouten met sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, naftaleendisulfonzuur, en dergelijke.
5 De verbinding van de uitvinding omvat voorts alle isomeren (waaronder geometrische isomere en optische isomeren), hydraten, solvaten en kristalvormen.
Het 4H-l-benzopyran-4-onderivaat met de formule I of een zout daarvan kunnen bijvoorbeeld worden bereid op de 10 volgende wijzen: C8S02464 - 6 - m nj (o (¾ -q* · n
Pi , Pi Pi \ / m ΓΟ
H \ / r-, ^ K
o^ö ^ —\ γ Pi _ N S“Pi / \ CM Vi /)
II N S— Pi /-H
m cm II ' ' cm
PiO LH CM ISIS — Pi co Pi o ii
I CO U-) CN
rH | Pi O
Pi H CO
Pi . I
·. t 4 "«
O b) -H
Hl :C P Λ T3 ·ι- Ü (U '
!S P 3 -H
rCvl TJ p <D C <U o 3 0. p, h txè μ <u flj t_j ^ ro rd οί
Pi Pi ^ Pi CO
i/ ^ Pi\ / Pi Pi O * / \ m Λ—Λ 1—1 f ü Op O ^ o-/ q ^
^2 — Pi / \ cm / \ CM
N I IS] s — Pi tsi s—Pi
I CM II II
ιοί O in cm in cm
Pi co Pi O · Pi Οι co co -i I l
Pi rH rH
Pi Pi Λ ·,·| ST ' Λ I. ·>Η I ·|Η ' t>0 Η bO Ρ I ΡΩ β 'd C ·Η bt) β •Η 3 ·Η 3 3 ‘Η
Η r-l Η r-i *Η S
ω μ f-Ι S
2 Κ > ο (0 ο ισ μ' Ο co Om pj Ο Ρί Ο ,Pi .
Ό L_/ to S_/ \ •sf ρ-< . ο- _r=\ . / ffi ” * ο ζ: ™ * ρ cn . ο=< Ο - Ν /=( ^ Ν ^ Ν /=( i ? Ο ? Q ? Ρ
“ / \ CM cn / \ CM Μ Μ CM
3 .. Ν 2 — Pi ÏÏ3 is) 2 — Pi 5? N s — Pi.
•Η I I Ή I I -H I I
T3 .m CM T3 in CM T3 ln CM
•p Pi O ' -H. Pi O -H Pi O
t co 2 « 2 -w ^ 1 <u I ü l
ra -o m . H . pq rH
Pi Pi ™ .« Γ88 02464 -a· ro „ Ά
Pi Pi a' K ro # W Kw °W“„ 0=o Ξ °"0 5 °=ο £
LO CM ,_ 1 I . I I
Pi Ο CM ui ™ 10 w o Pi o i. W w 1—1 1 _l
« ή ’"L
Pi K
r-,A — A Λ en ° " ' ra ^ g> S ^ -3 CO jj
> CU .H
^ ^ te ? -*13,3 ,ï 5 n rö tö en
? "« H
• s«H- 3S
*·
rQ
en cq rq # * « ^Pi « . / -a" / '"\ i—i lo 1—1 m3 y K —1 s 0=U s ig 0=C/° * "s °</° £
1. y/ 1 \J 1 O
•H N S — Pi .S V |2 — Pi .5 ^ -g ik T3 κι ' -¾ N2 —pi.
•Η ΙΟ ·ι-ί (NJ ·Η * ' P Pi <U o <D ^ ΡΊ ft M m H Pi o <U CU , <U m M pq - I m 7
Pi H
^ Pi c 8802464 ;· - 8 - .. 999- cn m Κ Ρί / ' co o's=\ 9 i V—/ η
CN
ν' 2— Pi
I I
m cn
Pi O
“ Λ_/ "w 5 • o=/ p 9 o=/ ^o hh 1 ° 3 / \ / \ h ¢1 cm // \\ //
Cd O CTO /\ CN / \ 3‘S N S- (¾ N „ ™ cd cd cdcd * 1 I v ’ ^
m in m I
CP Pi O Q< cn X Pi ω K o \ / I w
) / I 1 1H I
/ \ pi h O =( p I Pi
\ / H
M CN t N S— Pi a I i m cn
Pi o ö μ S “ .3 I - —· J_,
Η I—1 . <D
Pi cn ,n >— ·νΤ +> Λ h 2
• I Λ P3 S
m ffi tn > s- ra° * -2.
•8 3 « 5
; &0 XI
O ^ P r6 cd
rC
m cn cn X Pi X Pi o=ri ? · JK - · s 0=<. 9 H 00 ° \ ° 1 ^ ° \ ° 1 f : Q„ I O' f Ö - c . Ί S’ » a-« g> η \-a .
x! ^ rT* ^ in1 'cn *5 . cn
ω * S ω « O . « O
S-ι I Pi CO Pi i 01 —id) I Φ ,1 M pi M l—I « ^ . Pi 8802464 , 9 - : . V>V: rö S m 2 * \ / ° =\ 9 ^ ,
" H
O £ /\ S
cd N\ /? K
Pi μ 'S ^ \ £ / \ ™ \ P5 .
^^2 %/ _ -5 N 2 tó o "« ^ ·ΐ(' 2 ^ f O0'1 W 7.
o i ^ T o=/'p H
._. ·Η OüO ' I . )-( \ u n Pi /Λ / T3 H Vk //
V CM >4-1 I—1, / \ (N
N 2—« .2 Ü N 2—Pi i i d « i |
LD CN CJ (L) LD CN
Pi O ^ ° Ό Pi O
“ * ’"g «’ ?
'“L h \ Pi m '“L
“ ° Ki « ° W £ / \ Γ—| O =( o l
\_/ M
t w «t / \ (N o N 2 — Ph I | I 1 I 1
ÜO LD CO LD
£ Pi O mm 'Ü w - - <u , 1 rH *1 23
>> · tó OU
£ 2 0 01 H l
Η H
V * 2 - ö
l A
M
cd _ «n.^ M 'd n « mm m lm 2 Pi 4J 22« — )=\ oo 5 m cn ” \ / m
O =/ O I -H 1—1 O ” / Λ H
<U \ /HU CQ 0) 0=\ O |
.S >-( ^ X CN N \_/ H
> \k /) H ^ o 'g / λ W V—/' <U Ph , tÖ w \ // &o / \ oj ·η Ή t" &o r—Λ
ö N 2 — Pi ir| OPi ti /XCN
3 «' >3 “ 3 ï
CU Ph O μ m in CN
% w Sh Pi O
OJ I 4-4 CU W
m H O PP I
Pi r—i
Pi 11802404 ί ' ' -:10 - . ' ; ο ιΗ « Γ' X / ° -2 /tó ο ο 7 '""αί Μ - ο, - 2>-« )>-“ y=t i in' Μ m ™ ftλ « § «8 yj j *1 A-« o: I 1 1> - ' V ο" A t ^ s X “ S -S ω 2 )=( S 05 A ω ‘H “ °={ p V · -s )=< ^ 10 - > \ /) > ? v!' /Λ,-"* \ r-H \ / . . LD ^ / \ I /'' \ fY fN n Ο =\ O i_j 0—/ ο 1-1 O ' ^-
\ ƒ A 1 W
AA" CM "Ö ^ ^ Ϋ '2 _1¾ / \ <Ν Π I n 2 _ p; A °
' fM I I A. H
^ o ID CM (¾ ^ co Pi o \ I w ^ \ -
A. _,' -S 0^\| X
* « ^. W £ _ At i °-O 2!
flk ω a) )—( H
W ÏÏ <-i C /\ “ ti fl) Q> Λ Λ <U Ό . A 00 Vi /7 00Ό A Ο V—4;
o -rl rH / \ CM
d 6 tO N' 2 — Pi
3 — ^ II
'•p m (N
00 (¾ O
n ·— tN co
Pi ' K. . I
i/ r-~ · *z . ,_j X ~ CD ? " ’ Wi ^ 05 P T «-s' 0) 0=/6 ™ a 1 ' « n u=\ y f /x
\ H IT1 )-{ H
\ CM SP ω S' n s—« -S 'An .5 •Η I I . TO ^ 2 — Pi c ό in cm ·ι-ι I I a) •η (V o m cm ^
<o S i-ι Pi o A
U W . Φ m O
<1> I qq uj id n I—I : I a
Pi ... . .Pi ^ S8 Cl 2 4ê 4' ;: - 11 rö O ™ K m ™ * \=/ - § § ^ CM Q—^ CM ^
CO 2J— tó , ^_ r* / \ CM
10 CM rv- (M 1 1 «o E o . “L " ? m . “ g ·“< ^ rH 1
“ « ' K
A
A A
co 7' -Λ O ra ? Ί —( σι 'o 2L bo 1 .3 °* * Ö
B
ö 1 CN ™ tö n ffi ro z « s « . g sf / \ 1 1 in / - \ ,—I \o ,-/ 1 1 °=\ O °° - 0=(p co - 0=/b £ - M. ü .s W H _S )=/ ± £ £ \\ /) £ Vv /7
en / \ en Λ—Λ en \i_U
bO y ' cm bO ' \ bO / \ cm
.3 N 2 —« .3 ^ 2 —« ^ ei 2-K
3 tn' 'cm 3 « " .’S' en' 'cm
<D Ctf O <U CL) Pi O
H CO H M CO
CL) I CU I 0) 1 CQ . pq rH pq ,1 « tó H« c8802464 V' ' - 12 - ' r~ (Τ ™ CM CO | 'K. -
ffi Qj - *Ζ C*") S
2 η« Ο « 8 " \Γ _ υ\ / ~ VJ8 η G=\~y> Τ Ρ=/ Ο ^ ρ=/|ρ j?
,, ™ CM -ο/ '2—PS
Μ 2 — PS Ν 2-οί , I
I 1 II LO CM
• LD ™ in <Μ o' Ο cc; ο ps ο . co
00 CO I
I I IH
h ps
PS PS
t' 4. 4
CO
0) ro •h . . a) η ω U >1 3 r- ^ ^ (¾ o a). co I n
u os—z U
t-r< tO
—· *C3 cd t> , . ™ Q CO ce 2 ro 1 I Ο m O ns cd Π -v Z PS u\ / ^ ” o=j/ O °° o=^ \p ^ 3 oc °=/ b ^ n /\ \ ' ' n Jc /) a! n vc ^ •In 'N. // ^ 'Sm' ^ 1-1 vc // > · /\ > / \ CM m > / \ W 7 ' CM CO fo r? _ry* d) CO ς ^ Ö ^ z—PS g>. I I ^ *? ΐ ’f —« ^ ^ . £ ^ps o * ^ ^os ο™ ’ •H 1X1 Ο -H CO QJ -H ^ be a) w a) j M a) ^
P* I Pi ^ Μ I
QJ , Cl) <W <U H
cq . pq PS O pq (¾ c 8 8 0 2 4 6 4 - 13 - 12 3 4
In bovenstaande formules hebben Z, R , R , R , R , 5 6 7 R , R , R en de stippellijn dezelfde betekenissen als boven, 8 9 betekent R een lagere alkylgroep, betekent R een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep, betekent R^ een water-5 stofatoom, een alkoxygroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, acyl- of alkoxycarbonylgroep, betekent R^ een waterstofatoom of een chloorsulfonyl- of alkyl-3a groep, betekent R een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl- of fenylgroep, als gedefinieerd 3 3b 10 bij R , betekent R een al of niet gesubstitueerde fenyl als ge- 3 3c definieerd bij R , betekent R een hydroxyl-, cyaan- of azido- groep of een al of niet gesubstitueerde alkoxy- of aminogroep 3 /fo, als gedefinieerd bij R , betekent R een waterstofatoom, een cyaan-, acyl- of alkoxycarbonylgroep, een al of niet gesubsti-
15 tueerde alkyl- of fenylgroep of een groep met de formule III
6 7 (waarin R en R boven gedefinieerde betekenissen hebben) als gedefinieerd bij R^, betekent R^a een cyaangroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl- of fenylgroep, als ge- 6 7a definieerd bij R , betekent R een al of niet gesubstitueerde 20 alkyl-, cycloalkyl-, alkoxy-, fenyl- of heterocyclische groep 7 5a als gedefinieerd bij R , betekent R een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl-, pyridyl-, difenyljodonium-of 4-pyridylpyridiniumgroep, betekent een waterstofatoom, een alkalimetaal, zoals natrium, kalium, en dergelijke, een 25 aardalkalimetaal, zoals magnesium en dergelijke, of een over- gangsmetaal, zoals koper(éënwaardig), en dergelijke, betekent X een halogeenatoom, betekent Y een halogeen- of waterstofatoom en betekent ^ een (E)isomeer, een (Z)isomeer of een mengsel daarvan.
30 De verbindingen met de formules 1-1 tot 1-33 kunnen ook worden verkregen in de vorm van zouten en de bovengenoemde definitie van de zouten van de verbinding met de formule I geldt ook voor deze zouten.
Elke bereidingswijze wordt onder in detail uiteenge- 35 zet.
Bereidingswijze 1.
(1) Men kan de verbinding met de formule 1-2 verkrijgen door een verbinding met de formule 3 te onderwerpen aan »8802484 - 14 - een ringsluitingsreactie.
Bij deze reactie kan men een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het geen nadelige invloed heeft op de reactie en dit oplosmiddel is bijvoorbeeld 5 benzeen, xyleen, en dergelijke, maar men kan de reactie ook in afwezigheid van een oplosmiddel uitvoeren.
Bij de ringsluitingsreactie gebruikt men een conden-seermiddel, bijvoorbeeld fosforpentoxyde, polyfosforzuur, zink-chloride, geconcentreerd zwavelzuur, halogeensulfonzuren, 10 zwavelzuuranhydride, geconcentreerd zwavelzuur-acetylchloride, en dergelijke. Men gebruikt het condenseermiddel in een hoeveelheid van 1-50 molen per mol verbinding met de formule 3.
Men kan de ringsluitingsreactie gedurende 30 minu-ten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-120°C uitvoeren.
15 Men kan de ringsluiting ook uitvoeren door de ver binding met de formule 3 te behandelen met een zuur-halogeneer-middel, zoals thionylchloride, fosforpentachloride, en dergelijke en daarna het produkt te onderwerpen aan Friedel-Crafts-reactie met een Lewiszuur, zoals aluminiumchloride.
20 (2) Men kan de verbinding met de formule 1-1 ver krijgen door de verbinding met de formule 1-2 te dehydrogeneren.
Men kan de dehydrogenering bijvoorbeeld uitvoeren volgens de volgende methodieken: (I) Men kan de verbinding met de formule 1-1 ver-25 krijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-2 met een dehydrogeneermiddel.
Bij deze reactie kan men een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Dit is bijvoorbeeld water, azijnzuur, 30 azijnzuuranhydride, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, en dergelijke, ethers, zoals dioxan en derge-lij ke, enz.
Het dehydrogeneermiddel is bijvoorbeeld 2,3-di-chloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon (DDQ), chloranil, trityl-35 perchloraat, tritylfluorboraat, seleniumdioxyde, palladium- kool, en dergelijke.
Bij bovengenoemde reactie gebruikt men een hoeveelheid dehydrateermiddel van 0,5-5 molen per mol verbinding met de formule 1-2.
,£602464' - 15 -
Men kan bovengenoemde reactie gedurende 30 minuten tot 72 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
(II) Men kan de verbinding met de formule 1-1 ook verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-2 met 5 een halogeneermiddel, gevolgd door behandeling van het aldus ver kregen gehalogeneerde produkt met een base.
Men kan bij de halogenering een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Dit is bijvoorbeeld een halogeenkoolwater-10 stof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke, alkoholen, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, esters, zoals ethylacetaat en dergelijke, organische carbonzuren, zoals azijnzuur, mierenzuur en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmidde-15 len gebruiken.
Het bij bovengenoemde reactie gebruikte halogeneermiddel is bijvoorbeeld chloor, broom, sulfurylchloride, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheid halogeneermiddel bedraagt 20 0,9-1,1 molen per mol verbinding met de formule 1-2.
Men kan de halogenering gewoonlijk gedurende 30 minuten tot 3 uur bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur 10-40°C, uitvoeren.
Men kan het aldus verkregen gehalogeneerde produkt 25 met een base laten reageren in een oplosmiddel, dat elk oplos- middel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Het oplosmiddel is bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, 30 een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide en dergelijke, pyridine enz. Men kan het oplosmiddel alleen gebruiken of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen.
De bij bovenstaande reactie gebruikte base is een organische base, zoals triethylamine, 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0 ~J-35 undec-7-een (DBU), pyridine, en dergelijke of een alkalicarbo- naat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheid base bedraagt 1-10 molen per mol verbinding met de formule 1-2.
Men kan bovengenoemde reactie gedurende 30 minuten . 9802464 - 16 - tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren. Bereidingswijze 2.
(1) (I) Men kan de verbinding met de formule 1-3 5 verkrijgen door een verbinding met de formule 7 aan ringslui- ting te onderwerpen.
Bij deze reactie kan men een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt en dit is bijvoorbeeld een aromatische kool-10 waterstof, zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, of een aromatische halogeenkoolwaterstof, zoals chloorbenzeen en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
Men gebruikt bij deze reactie een condenseermiddel, 15 bijvoorbeeld een halogeensulfonzuur, zwavelzuuranhydride, fos- forpentoxyde, polyfosforzuur, zinkchloride, geconcentreerd zwavelzuur, geconcentreerd zwavelzuur-acetylchloride, en dergelijke. De gebruikte hoeveelheid condenseermiddel is 1-50 molen per mol verbinding met de formule 7.
20 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-120°C uitvoeren.
(II) Men kan de ringsluiting ook bereiken door reactie van de verbinding met de formule 7 met een zuur-haloge-neermiddel, zoals thionylchloride, fosforpentachloride, en 25 dergelijke, ter vorming van een carbonzuurhalogenide, gevolgd door onderwerping van het carbonzuurhalogenide aan de Friedel-Craftsreactie met een Lewiszuur, zoals aluminiumchloride, en dergelijke.
(2) Men kan de verbinding met de formule 1-4 ver- 30 krijgen door katalytische hydrogenering van een verbinding met de formule 1-3.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een alkohol, zoals methanol, 35 ethanol en dergelijke, een organisch carbonzuur, zoals azijn zuur en dergelijke, een ester, zoals ethylacetaat en dergelijke, een ether, zoals dioxan en dergelijke, natriumhydroxydeoplos-sing in water, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
c & 8 0 2.4 € 4 - 17 -
De bij deze reactie gebruikte katalysator is bijvoorbeeld palladium, palladium-kool, platina, Raneynikkel, en dergelijke. De gebruikte hoeveelheid katalysator bedraagt 0,01-0,5 mol per mol verbinding met de formule 1-3.
5 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk gedurende 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur 20-60°C uitvoeren.
Bereidingswijze 3.
10 (1) Men kan de verbinding met de formule 1-1 ver krijgen door de verbinding met de formule 11 te onderwerpen aan ringvorming.
De ringvorming kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met behulp van de volgende methodieken: 15 (I) Men laat de verbinding met de formule 11 rea- 3 12 - - geren met een verbinding met de formule, R COOR / a /, waarin 3 12 R boven gedefinieerde betekenis heeft en R een waterstofatoom voorstelt of een esterrest in de carboxylgroep, bijvoorbeeld een lagere alkylgroep, en dergelijke, in aanwezigheid van 20 een base, onder verkrijging van een β-diketon, dat men daarna onderwerpt aan ringsluiting, waardoor men de verbinding met de formule 1-1 verkrijgt.
Bij deze reactie kan men een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet 25 nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, xyleen, en dergelijke of een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken. Men kan de verbinding met de formule a ook als oplos-30 middel gebruiken.
De bij deze reactie gebruikte base is bijvoorbeeld een metalliek alkalimetaal, zoals metalliek natrium, metalliek kalium, en dergelijke, een alkalihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride en dergelijke, of een alkaliamide, zoals natrium-35 amide, kaliumamide, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheden base en verbinding met de formule a bedragen elk 1-100 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten
L88024H
- 18 - tot 48 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
Ook bij de daarop volgende ringsluitingsreactie kan men een katalysator gebruiken, bijvoorbeeld een halogeenwater-stof, zoals chloorwaterstof, broomwaterstof, en dergelijke, 5 een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavel zuur, en dergelijke, een alkaliacetaat, zoals natriumacetaat, kaliumacetaat en dergelijke of een alkalicarbonaat, zoals na-triumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, 10 dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een organisch carbonzuur, zoals azijnzuur en dergelijke, of water. Men kan deze oplossingen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
15 De gebruikte hoeveelheid katalysator bedraagt 0,1- 5 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 5 minuten tot 2 uur bij een temperatuur van 20-100°C uitvoeren.
Desgewenst kan men een α-acylvorm of ketoëstervorm, 20 die is verkregen door de Claisencondensatie als tussenprodukt isoleren. In dit geval kan men de beoogde verbinding met de formule 1-1 verkrijgen door het tussenprodukt met een base of een zuur te behandelen.
(II) Men laat de verbinding met de formule 11 rea- 3d 3d 25 geren met een verbinding met de formule b, (RJ 00)^0 (R° be- tekent een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep als gedefinieerd bij R^) en een verbinding met de formule c, 3d 2 3d R C00M (R heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd 2 en M betekent een alkalimetaal, zoals natrium, kalium, en der- 30 gelijke) ter verkrijging van een verbinding met de formule 1-1, 3 3d waarin R staat voor RJ .
Men kan deze reactie uitvoeren volgens de Allan-Robinsoncondensatie vermeld in J. Chem. Soc., 125, 2192 (1924), en dergelijke.
35 De van de verbindingen met de formules b en c ge bruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-50 molen en 1-5 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan deze reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-200°C uitvoeren.
^8802464 - 19 -
Indien nodig kan men een door de Claisencondensatie verkregen a-acylvorm als tussenprodukt isoleren en in dit geval kan men de beoogde verbinding met de formule 1-1 verkrijgen door het tussenprodukt met een base of een zuur te behandelen.
5 (III) Men laat de verbinding met de formule 11 rea geren met een verbinding met de formule d, ΗΧΟ^ (X heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd) en een verbinding met de formule e, HCCOR^)^ (R^ betekent een lagere alkylgroep) en onderwerpt het reactieprodukt daarna aan hydrolyse onder verkrijging β 10 van een verbinding met de formule 1-1, waarin R een waterstof atoom is.
Men kan de reactie uitvoeren volgens de methodiek, die wordt vermeld in Journal of Chemical Research (M), blz.
^ 864-872 (1978).
15 (a) Bij deze reactie kan men de verbinding met de formule e ook als oplosmiddel gebruiken.
De van de verbindingen met de formules d en e gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-5 molen en 5-10.Q. molen per mol verbinding met de formule 11.
20 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 10 minuten tot 12 uur bij een temperatuur van 0-50°C uitvoeren.
(b) Vervolgens hydrolyseert men de aldus verkregen 3 verbinding tot een verbinding met de formule 1-1, waarin R een waterstofatoom is.
25 (IV) Men laat een verbinding met de formule 11, 4 4b 4b waarin R staat voor -COR (R betekent een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, alkoxy- of heterocyclische groep als gedefinieerd bij R^) of een nitrogroep, reageren met een verbinding met de formule f, 30 (CH^^NCHiOR^^ (R^ heeft dezelfde betekenis als boven gede finieerd), onder verkrijging van een verbinding met de formule .4 4b 4b I—1, waarin R staat voor -COR (R heeft dezelfde betekenis 3 als boven gedefinieerd) of een nitrogroep en R een waterstofatoom is.
35 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een amide, zoals N,N-dimethyl-formamide en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, 73802464 - 20 - tolueen, xyleen, en dergelijke, een ether, zoals diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
5 De gebruikte hoeveelheid verbinding met de formule f is 1-5 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren.
Ook kan men de verbinding met de formule 1-1, waar-4 4b 4b 10 in R staat voor -COR (R heeft dezelfde betekenis als boven 3 gedefinieerd) of een nitrogroep en R een waterstofatoom is, verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 11, 4 4b 4b waarin R staat voor -COR (R heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd), of een nitrogroep, met de verbinding met 15 de formule e en de verbinding met de formule b.
Men kan deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, vermeld in Chem. Pharm. Buil., 22, 1331-1336 (1974).
De van de verbindingen met de formules e en b gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-5 molen en 20 1-50 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-150°C uitvoeren.
Voorts kan men de verbinding met de formule 11, waar-4 4b 4b in R staat voor -COR (R heeft dezelfde betekenis als boven 25 gedefinieerd), of een nitrogroep, laten reageren met een verbin- ding met de formule g (formule IX op het formuleblad), waarin R als boven gedefinieerd is en een verbinding met de formule h, 2 2 HCOOM (waarin M een alkalimetaal is, zoals natrium, kalium, en dergelijke) onder verkrijging van de verbinding met de for-4 4b 4b 30 mule 1-1, waarin R staat voor -COR (R heeft dezelfde be- 3 tekenis als boven gedefinieerd), of een nitrogroep en R een waterstofatoom is.
Men kan deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, vermeld in Chem. Pharm. Buil., 22, 331-336 (1974).
35 De van de verbindingen met de formules g en h gebruik te hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-100 molen en 1-50 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren.
'*&8n4ê4 - 21 - (V) Men kan een verbinding met de formule 1-1, waar-3 in R een hydroxylgroep is, verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule i, (R^O^CO (R^ heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd) 5 in aanwezigheid van eenbase.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, xyleen, en dergelijke, een amide, zoals 10 Ν,Ν-dimethylformamide, en dergelijke, een ether, zoals tetra- hydrofuran, dioxan, en dergelijke, enz. Men kan bovengenoemde reactie echter ook in afwezigheid van een oplosmiddel uitvoeren.
De bij deze reactie gebruikte base is bijvoorbeeld 15 een metalliek alkalimetaal, zoals metalliek natrium, metalliek kalium, en dergelijke, een alkaliamide, zoals natriumamide, kaliumamide, en dergelijke, een alkalialkandlaat, zoals natrium-methanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een alkalihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, 20 en dergelijke, enz.
De van de base en de verbinding met de formule i gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en 1-100 molen per mol verbinding met de formule 11.
Men kan de reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 25 uur bij een temperatuur van 20-150°C uitvoeren.
(2) Men kan de verbinding met de formule 1-2 ver-krijgen door de verbinding met de formule 1-1 te reduceren.
Men kan deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, die wordt vermeld onder bereidingswijze 2(2).
30
Bereidingswijze 4.
Men kan de verbinding met de formule I verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 16 met een reactief derivaat van een verbinding met de formule 29.
35 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan, en dergelijke, een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di-40 methylaceetamide, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethyl- « £802464 - 22 - sulfoxyde en dergelijke, enz. Ook kan men als oplosmiddel een organisch amine gebruiken, zoals pyridine, en dergelijke.
Men kan de reactie uitvoeren in aanwezigheid van een base, waaronder een alkalihydride, zoals natriumhydride, kalium-5 hydride, en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals natriummetha- nolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een organisch amine, zoals triethylamine, pyridine, en dergelijke, een alkalicarbonaat, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbo-baat, en dergelijke, enz.
10 Het reactieve derivaat van de verbinding met de formule 29 is bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zuuranhydride, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheden van de base en het reac-tieve derivaat van de verbinding met de formule 29 bedragen elk 15 1-1,5 molen per mol verbinding met de formule 16.
Men kan bovengenoemde reactie 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -30 tot 150°C uitvoeren.
Bereidingswijze 5.
20 Men kan de verbinding met de formule I verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 41 met een verbinding met de formule 30.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet 25 nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een amide, zoals N,N-dimethyl- formamide en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde, en dergelijke, een keton, zoals aceton en dergelijke, een alko-hol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, collidine, enz.
Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of 30 meer oplosmiddelen gebruiken.
Men kan bij deze reactie een base gebruiken, bijvoorbeeld een alkalialkanolaat, zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een alkalihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, en dergelijke, een 35 alkalicarbonaat, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, en der gelijke, enz.
De van de verbinding met de formule 30 en de base gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-5 molen en 1-3 molen per mol verbinding met de formule 41.
I8802464 - 23 -
Men kan bovengenoemde reactie ook uitvoeren onder gebruik van als katalysator koperpoeder, cuprooxyde, cuprochlo-ride, cuprochloride-8-hydroxychinoline, en dergelijke, in een hoeveelheid van 0,01-2 molen per mol verbinding met de formule 41.
5
5 Men kan een verbinding met de formule I, waarin R
pyridyl of fenyl is, verkrijgen door reactie van een 4-pyridyl-pyridiumchloride hydrochloride of difenyljodoniumbromide met de verbinding met de formule 41.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten 10 tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 160°C uitvoeren.
Bereidingswijze 6.
Men kan de verbinding met de formule 1-5 verkrijgen ^ door reactie van de verbinding met de formule 27 met alkalisch 15 waterstofperoxyde.
Incidentieel kan men deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, vermeld in Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 71, 1178-1183 (1951).
20 Bereidingswijze 7.
(1) Men kan de verbinding met de formule 1-7 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-6 met een halogeneermiddel.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, 25 dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een ester, zoals ethylacetaat, en dergelijke, een organisch 30 carbonzuur, zoals azijnzuur, mierenzuur, en dergelijke, enz.
Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
Het bij bovengenoemde reactie gebruikte halogeneermiddel is bijvoorbeeld chloor, broom, sulfurylchloride, en der-35 gelijke.
De gebruikte hoeveelheid halogeneermiddel bedraagt 0,9-1,1 molen per mol verbinding met de formule 1-6.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 3 uur bij een temperatuur van 0-100°C, bij voorkeur 10- U&02464 - 24 - 40°C uitvoeren.
(2) Men kan de verbinding met de formule 1-8 verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-7 met een alkaliazide, zoals natriumazide, kaliumazide, en dergelijke, 5 of ammoniumazide.
Men kan deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, vermeld in Chemical Abstracts, vol. 89: 43022p.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-10 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, een amide, zoals N,N-di- methylformamide, Ν,Ν-diraethylaceetamide, en dergelijke, sulfo-lan, een nitril, zoals azijnzuurnitril, en dergelijke, een ke-ton, zoals aceton en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethyl-sulfoxyde, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, 15 en dergelijke, een ether, zoals tetrahydrofuran, dioxan, en der gelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De gebruikte hoeveelheid alkali- of ammoniumazide bedraagt 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-7.
20 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 12 uur bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 100°C uitvoeren.
Bereidingswijze 8.
25 Men kan de verbinding met de formule 1-9 verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-7 met een verbinding met de formule 31 in aanwezigheid van zilvertetrafluor-boraat.
Men kan bij deze reactie de verbinding met de formule 30 31 als oplosmiddel gebruiken.
De bij deze reactie gebruikte hoeveelheden zilver-tetrafluorboraat en verbinding met de formule 31 bedragen respectievelijk 1-5 molen en 10-100 molen per mol verbinding met de formule 1-7.
35 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-100°C uitvoeren.
Bereidingswijze 9.
Men kan de verbinding met de formule I—11 verkrij- U&024I4 - 25 - gen door een verbinding met de formule 1-10 in aanwezigheid van een base te onderwerpen aan thioverethering.
(I) Men kan de verbinding met de formule I—11 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-10, 5 waarin Y een halogeenatoom is, met een verbinding met de formule 9 9 j, R SH (R heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd) in aanwezigheid van een base.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet 10 nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloormethaan, chloroform, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, en dergelijke, een keton, zoals aceton, en dergelijke, een ether, zoals dioxan, 15 tetrahydrofuran, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De bij bovengenoemde reactie gebruikte base is bijvoorbeeld een organische base, zoals triethylamine, pyridine, en dergelijke, een metalliek alkalimetaal, zoals metalliek na-20 trium, metalliek kalium, en dergelijke, een alkalicarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, enz.
De van de base en de verbinding met de formule j ge-25 bruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en _ 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-10.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
(II) Men kan de verbinding met de formule I—11 ver- 30 krijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-10, waarin Y een waterstofatoom is, met een base, gevolgd door reactie van het produkt met een thioveretherend middel.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet 35 nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, en dergelijke, hexamethylfosfor-triamide (HMPA), en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
8802464 - 26 -
De bij bovengenoemde reactie gebruikte base is een organolithiumverbinding, zoals butyllithium, fenyllithium, lithiumdiisopropylamine, lithiumhexamethyldisilazan en derge-lij ke, enz.
5 Ook is het thioveretherende middel een disulfide, zoals dimethylsulfide, difenylsulfide, en dergelijke, een thiol-sulfonaat, zoals methylbenzeenthiolsulfonaat, methylmethaanthiol-sulfonaat, en dergelijke, een sulfenylhalogenide, zoals fenyl-sulfenylchloride, methylsulfenylchloride, enz.
10 De van de base en het thioveretherende middel ge bruikte hoeveelheden bedragen elk 1-10 molen per mol verbinding met de formule 1-10.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 1-24 uur bij een temperatuur van -78 tot 0°C uitvoeren.
15
Bereidingswijze 10.
(1) Men kan de verbinding met de formule 1-12 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-8 of een reactief derivaat daarvan, met een acyleermiddel.
20 Men kan deze acylering uitvoeren door bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1-8, of een reactief derivaat daarvan, te laten reageren met een verbinding met de formule k R^COOH (R^ heeft dezelfde betekenis als boven gedefinieerd) of een reactief derivaat daarvan.
25 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, 30 een ester, zoals ethylacetaat, en dergelijke, een amide, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, en dergelijke, een nitril, zoals azijnzuurnitril, en dergelijke, een organisch carbonzuur, zoals azijnzuur, mierenzuur, en dergelijke, enz.
Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of 35 meer oplosmiddelen gebruiken.
Men kan bij deze reactie ook een base gebruiken, bijvoorbeeld een organische base, zoals triethylamine, pyridine, een alkalicarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke, een alkaliwaterstofcarbonaat, zoals natriumwater- 0802464 - 27 - stofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, en dergelijke.
Het reactieve derivaat van de verbinding met de formule 1-8 is bijvoorbeeld een derivaat, dat geactiveerd is door een gebruikelijk bekend organisch silyleermiddel.
5 Het reactieve derivaat van de verbinding met de for mule k, is bijvoorbeeld een derivaat met een carboxylgroep, zoals een zuurhalogenide, gemengd zuuranhydride, zuuranhydride, actieve ester, actief amide, en dergelijke of een derivaat, dat is verkregen door reactie van de verbinding met de formule k 10 met een Vilsmeierreagens.
Ook kan men, wanneer men de verbinding met de formule k of een zout daarvan gebruikt, bovengenoemde acylering uitvoeren in aanwezigheid van een gebruikelijk bekend condenseer-middel, zoals Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide, en dergelijke.
15 De van de verbinding met de formule k of reactief derivaat daarvan gebruikte hoeveelheid en de gebruikte hoeveelheid base bedragen elk 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-8 of haar reactieve derivaat.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten 20 tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 100°C uitvoeren.
Bij de formylering ter verkrijging van een verbinding met de formule 1-12, waarin een waterstofatoom is, kan men een gewoon formyleermiddel gebruiken, zoals mierenzuur-azijnzuuranhydride, een mierenzuurester, en dergelijke.
25 (2) Men kan de verbinding met de formule 1-13 ver- krijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-12 met een verbinding met de formule 32 of 33.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet 30 nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een amide, zoals N,N-dimethyl- formamide, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol en dergelijke, een keton, zoals aceton, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmidde-35 len gebruiken.
Men kan bij deze reactie ook een base gebruiken, bijvoorbeeld een alkalialkanolaat, zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een alkali-hydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, en dergelijke, 40 een alkalicarbonaat, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, 8 8 0 24 64 - 28 - en dergelijke, enz.
De van de verbinding met de formule 32 of 33 en de base gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-5 molen en 1-3 molen per mol verbinding met de formule 1-12.
5 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
(3) Men kan de verbinding met de formule 1-14 verkrijgen door de verbinding met de formule 1-13 te deacyleren.
De deacylering omvat bijvoorbeeld hydrolyse en dergelijke.
10 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, een amide, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, en dergelijke, sulfolan, een nitril, zoals azijnzuurnitril, en dergelijke, 15 een keton, zoals aceton, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een ether, zoals tetrahydrofuran, dioxan, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
20 Men voert deze reactie bij voorkeur uit in aanwezig heid van een zuur, bijvoorbeeld een halogeenwaterstof, zoals chloorwaterstof, broomwaterstof, enz., een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, en dergelijke, een organisch zuur, zoals p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, en derge-25 lijke, enz.
De gebruikte hoeveelheid zuur bedraagt 0,5-50 molen per mol verbinding met de formule 1-13.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
30 Door de reactie uit te voeren met een verbinding met de formule 1-13, waarin de formule XII (n = 1, 2 of 3) of
IQ IQ
XI (m = 2, 3 of 4) heeft, waarbij nR 's of mR 's hetzelfde of verschillend kunnen zijn en waterstofatomen of groepen, die als substituenten voor R^ zijn vermeld kunnen zijn, volgens de metho-35 diek, vermeld in Organic Synthesis Col. vol. V, blz. 944-946, g kan men een verbinding met de formule I verkrijgen, waarin R 7 en R een 3- tot 7-ledige, eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep vormen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn.
c8802464 -29-
Bereidingswijze 11.
Men kan de verbinding met de formule 1-16 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-15 met een verbinding met de formule 34 of 35.
5 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld water of een bij bereidingswijze 7(1) vermeld oplosmiddel.
De gebruikte hoeveelheid verbinding met de formule 10 34 of 35 is 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-15.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 5 minuten tot 24 uur uitvoeren bij een temperatuur van -20 tot 150°C.
Incidenteel kan men, wanneer men chloorsulfonyl-isocyanaat gebruikt, de bij de reactie verkregen verbinding met 15 een gewoon zuur behandelen teneinde haar in de beoogde verbin ding met de formule 1-16 om te zetten.
Bereidingswijze 12.
(1) Men kan de verbinding met de formule 1-17 ver-20 krijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-6 met een halogeneermiddel in een hoeveelheid van 2-2,5 molen per mol verbinding met de formule 1-6.
Men kan deze reactie op dezelfde wijze uitvoeren als vermeld bij bereidingswijze 7(1).
25 (2) Men kan de verbinding met de formule 1-18 ver- φ krijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-17 met een base.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-30 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en derge-lijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een ester, zoals ethylacetaat, en dergelijke, een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals di-35 methylsulfoxyde, en dergelijke, pyridine, 2,6-lutidine, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De bij deze reactie gebruikte base is bijvoorbeeld een organische base, zoals triethylamine, pyridine, 2,6-luti- * 8802464 - 30 - dine, DBU, een alkalicarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kalium-carbonaat, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheid base bedraagt 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-17.
5 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 10 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-150°C uitvoeren.
(3) Men kan de verbinding met de formule 1-19 verkrijgen door reactie van de verbinding met de formule 1-18 met een verbinding met de formule 36.
10 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een alkohol, zoals methanol, ^ ethanol, en dergelijke, een ether, zoals tetrahydrofuran, di- ethylether, dioxan, en dergelijke, een amide, zoals N,N-di- 15 methylformamide, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethyl- sulfoxyde, en dergelijke, water, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De gebruikte hoeveelheid verbinding met de formule 20 36 bedraagt 1-50 molen per mol verbinding met de formule 1-18.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 80°C, bij voorkeur van -10 tot 30°C uitvoeren.
(4) Men kan de verbinding met de formule 1-20 ver- g 25 krijgen door de verbinding met de formule 1-19, waarin R een waterstofatoom is, op dezelfde wijze te acyleren als vermeld bij bereidingswijze 10(1).
Bereidingswijze 13.
30 (1) Men kan de verbinding met de formule 1-22 verkrijgen door de verbinding met de formule 1-21 te laten reage ren met een halogeneermiddel in een hoeveelheid van 0,9-1,5 molen per mol verbinding met de formule 1-21 op dezelfde wijze als vermeld bij bereidingswijze 7(1).
35 (2) Men kan de verbinding met de formule 1-23 verkrijgen door de verbinding met de formule 1-22 te acyleren op dezelfde wijze als vermeld bij bereidingswijze 10(1).
(3) Men kan de verbinding met de formule 1-24 bereiden door de verbinding met de formule 1-23 te laten reageren c 8802464 - 31 - met een verbinding met de formule 37.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een alkohol, zoals methanol, 5 ethanol, en dergelijke, een amide, zoals N,N-dimethylformamide, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde, en dergelijke, een ether, zoals tetrahydrofuran, dioxan, en dergelijke, water, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
10 Men kan bij deze reactie een base gebruiken, bij voorbeeld de organische basen, vermeld bij bereidingswijze 12(2).
De van de verbinding met de formule 37 en de base gebruikte hoeveelheden zijn elk 1-3 molen per mol verbinding met de formule 1-23.
15 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
Men kan de verbinding met de formule 37 in het reac-tiesysteem bereiden.
Ook kan de verbinding met de formule 1-24, waarin 3c 20 R een cyaangroep is, in een verbinding met de formule 1-24, 3c waarin R een carbamoyl-, carboxyl- of alkoxycarbonylgroep is, omzetten door een gewone bekende hydrolyse, verestering, en dergelijke.
Men kan de verbinding met de formule 1-24, waarin 3c 25 R een azidogroep is, in een verbinding met de formule 1-24, • 3c waarin R een aminogroep is, omzetten door katalytische hydro-genering of gewone reductie met zwavelwaterstof-triethylamine, en dergelijke.
30 Bereidingswijze 14.
Men kan de verbinding met de formule 1-25 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-8 met een verbinding met de formule 38.
Men kan deze reactie bijvoorbeeld uitvoeren volgens 35 de methodiek, vermeld in Organic Synthesis Col. vol. V, blz.
716-719.
Bereidingswijze 15.
Men kan de verbinding met de formule 1-26 verkrijgen o 88 02464 - 32 - door reactie van een verbinding met de formule 1-8 met een verbinding met de formule 39.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-5 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld de oplosmiddelen, vermeld bij bereidingswijze 7(1), een amide, zoals N,N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidon, en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethyl-sulfoxyde en dergelijke, een ether, zoals 1,2-diethoxyethaan, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als 10 mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
Men kan bij deze reactie ook een base gebruiken, bijvoorbeeld een organische base, zoals triethylamine, pyridine, en dergelijke, een anorganische base, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke, enz.
15 De van de verbinding met de formule 39 en de base gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en 1-2 molen per mol verbinding met de formule 1-8.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 10 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
20 Wanneer men een verbinding met de formule 39, waarin
ÓS
R een al of niet gesubstitueerde fenylgroep, gebruikt, kan men incidenteel voorts een alkalijodide, zoals natriumjodide, kaliumjodide, en dergelijke, koperpoeder, een koperverbinding, zoals cuprooxyde, cuprochloride, en dergelijke, alleen of als 25 mengsel van twee of meer van deze verbindingen als reactie- versneller toevoegen. De hoeveelheden daarvan bedragen elk 0,01-2 molen per mol verbinding met de formule 1-8.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 1-15 uur bij een temperatuur van 100-200°C uitvoeren.
30
Bereidingswijze 16.
Men kan de verbinding met de formule 1-28 verkrijgen door een verbinding met de formule 1-27 te nitreren.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, 35 bijvoorbeeld azijnzuur, azijnzuuranhydride, en dergelijke.
Het bij deze reactie gebruikte nitreermiddel is geconcentreerd salpeterzuur, rokend salpeterzuur, en dergelijke en de hoeveelheid daarvan bedraagt 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1-27.
°8802464 - 33 -
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 10-24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
Bereidingswijze 17.
5 Men kan de verbinding met de formule 1-29 in een ver binding met de formule 1-8 omzetten door gewone reductie van een nitrogroep.
Bereidingswijze 18.
10 Men kan de verbinding met de formule 1-31 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1-30 of een reactief derivaat daarvan met een verbinding met de formule 36.
Het reactieve derivaat van de verbinding met de formule 1-30 is bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zuuranhydride, 15 gemengd zuuranhydride, actieve ester, actief zuuramide of reac tief derivaat, verkregen door reactie van de verbinding met de formule 1-30 met een Vilsmeierreagens.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-20 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, een ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, 25 en dergelijke, een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di- φ methylaceetamide, en dergelijke, een nitril, zoals azijnzuur- nitril, en dergelijke, een ester, zoals ethylacetaat, en dergelijke, pyridine, 2,6-lutidine, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
30 Men kan bij deze reactie een base gebruiken, bij voorbeeld een organische base, zoals triethylamine, DBU, pyridine, en dergelijke, een alkalihydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, en dergelijke, een alkalicarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en dergelijke, enz. Voorts 35 kan men ook de verbinding met de formule 36 als base gebruiken.
Ook kan men, als men de verbinding met de formule 1-30 gebruikt in de vorm van een vrij zuur of een zout met een stik-stofbevattende, organische base, bovengenoemde reactie met een geschikt condenseermiddel uitvoeren.
c 88 0 2 4 64 - 34 -
Het gebruikte condenseermiddel is bijvoorbeeld een Ν,Ν’-di-gesubstitueerd carbodiimide, zoals Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide, en dergelijke.
De van de verbinding met de formule 36 gebruikte 5 hoeveelheid bedraagt 1-50 molen per mol verbinding met de for mule 1-30 of zijn reactieve derivaat.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
10 Bereidingswijze 19.
Men kan de verbinding met de formule 1-33 verkrijgen door hydrolyse van een verbinding met de formule 1-32 met een zuur.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, 15 dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na delig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, een organisch carbonzuur, zoals mierenzuur, azijnzuur, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
20 Het bij deze reactie gebruikte zuur is bijvoorbeeld een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, en dergelijke, chloorwaterstof, broomwaterstof, polyfosforzuur, mierenzuur, een Lewiszuur, zoals boriumtrifluoride, titaantetrachloride, en dergelijke, enz.
25 De gebruikte hoeveelheid zuur bedraagt 5-100 molen per mol verbinding met de formule 1-32.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-150°C uitvoeren.
Men kan de uitgangsstoffen en tussenprodukten ge-30 bruiken in de vorm van zouten en de bovengenoemde definitie van een zout van een verbinding met de formule I geldt ook voor deze zouten.
Men kan de uitgangsstoffen van de uitvinding bijvoorbeeld bereiden volgens de volgende bereidingswijzen: 8802464 35 ffi O (3 Om O .Pi .(¾ .
(0 S-( \ 1—1
\ / K i—I
Pi O [^ O^f . O .H
§ * h cn v^l ^ 0 ' X£—Pi 7 7 —tó
CJ m N | ISJ I
5 W «' o ' -n' ° b «8 « ?
_/ ,—, , H
/=^ 00 (¾ &
/Λ tut ö ί ft A
7 £--Pi .O' (U o u 1 I n T) W Ö0
LO fM Η "-1 .CU
S m Έ. £ t3 7 h jp1 f-< pi p! I tv. cu oj <u H Om > > 0
Pi y <o ^ O ro 'i* O pi Pi Ν' fö rrt=:i\ y — "vK 5 ° M ~
™ }" \ <N
NS — Pi N 2 — Pi 11 * ^7 1 o ; “8 “ s ffi ^Pi _ h' π ® _ pi X A CTi ^
O ‘-'Λ. ._. A
(OU cn cn , ·. ^ W H —' r—I Lf) >i
(0 Pi—u Pi Pi — O
” ÏB O O - u oi-- u o o (0 i
X U u ^ CN
U U- Pi m pp III II H o U U-Pi · . | (0 f0 *3* m cn pi rti
Pi Ή Pi ΓΗ 0 pp Pi
<i Q ffl O 6 O
cu _/ --1 <U ,_/ r-, cu ,-( O? N /- \ '—I N / \ p-j Cs] / \ 03 ,Γ^ Λ X ·—' ·ΐ“ϊ k λ __ τη CV /> ' ' t %j & yj t Vf öo / ' ™ W) ' ’ ' CN OJO n _cv-
S 7 ?-^ S N' 2- Pi ö | | K
3 cn' 'cn 3 cn1 'cn 3 m' 3 . « ° ‘3 ^ O 3 * , £
Pc 7 M to μ 7 cu I cu I cu ,1 ffl Η M _l PP ‘ 1-1 ,
Pi « « 18802464 -.36" -·; ·.
Jh; 2
0\_J H
/ ' CN O
2—Pi . 3 m h · ^
Pi Pi / 0=( ^ m \ p; PS ) „ "· A W _ 0=/ O 2 0=(^3 vS )=( “
• 60 \ / _j A X
60 ·Η ƒ \ \\ //
•Η ·Η Vi // / \ CN
U 3 ΑΚ N 2 — Pi
i-t / \ (Μ II
“ N z„ cn m (N
X ' a. « O
3·* LO m 8 <3 « · _/
rdU_/5 A
Pi o ^
0“ a 4 I
/ V-, ,<U Ή I P< β csi 2 — P5 !—I I— a) a> m I m >, 43 o a) lo 1—I 6J r\j ^ 43 r/ Pi te ™ ω μ u P-ι ^ 0) Ή (3 to Ό pd .β cu cu O ‘P τ) 43 · o cu fi cn
A U gjvO >H
I—. 00 U ·Γ-> S*-\ CN fT Pi Λ 'rj μ d ft
Pi ^ ^ Is a) qj
'1 \ / (TS-ltflWO
— V——/ „ II OH h • § °=C° s p r *" • (0 U /=\ ^ i0 2—U \ // ^ ffi r-\ ^ ; (¾ -U J \s—X m ^ I m rj in in '“i / ή
Pd Pi /2 ~ O =( O — n K w \_/ n- O ·—1 k~";.\ __i <D / CN Q) / \ Li N /—< h a “ n > . \ )/ & / \ cn 60 / \ CN I 60 3) ^ έ — Pi .3 i >-« s.s .5 m' 'cn
63 ' “] fl U .63 Pi O
•H 1 m Ή x <0 ·Η m CD pi Pi 43 β CU , β cu cu u
CU 63 60 0) H
pq pq Pi ,8802464 -.-37-- « . η \ ^ Ρ'
ΓΛ / w CN Ο =/ X
Ο =V Ο (Ν ο /\ ^~\ ^ \ <—> Ν.Ί ^ W ‘2 —-X/ ' w I * Τ ο ο™
? W
« rH ' « . « o/h Λ ·η
' ' 4J
W) <y ϋ C3 Ό . 3 · • ·Η CJ T3 0 Μ QJ 01 Ü.
® β ft Μ ^ .
Τ) ί-Ι QJ & -Γ-ι <u b ./ •Η Λ ^ ^ /
Is υ öo Km \ ?-ί ϋ} /γ* u
<u α> V /* / W
i—- > ^ /==\ ο=/ Ο Γ1 I --1 °=(° ζ /=/ κ ο=/ ο η \\ // /Λ > / ™ /\ Ν 2 — ty /=\ — Ν ' CM I 7 Κ Ν\ // oj W ο °γ^-« ? 7
; X
? , * γΗ ο K' >-icu
I Ό W
1————ΐ ρΜ _ f *Sa ™ , « (¾ — Ϊ' ο ο £ ο <Ν Λ > κ
k Li, tv/ . fM
7 v
g 3 «J 0" ü aT
5 « * ? s Ö O < -r-1 _ / tÜ
® , / o ^ *Ö 0=< O |T
•J i / “ “ 77 “ ’« /\ in t Ή r~\
Ö § ?'« ff ' g «N
w X -g S m
O B M 05 (N
7 £ o ,—j W) w
α · ö I
K .H rH
μ K
r 880246 4 - .38 '
CN
O
2 • °^J £
/ \ CN
N 3 - «
ÓM
cd O CO I
(H
Pi
A
(U cn >> r—I
O
μ • *
O™ K
g ° _
\_/ CO
cn
O =( O I
\_/ H
W ^ cu Yv //
N )-K
‘!7 / \ CN
•g N £ Pi η ll öo cn cn
ö Pi O
rrj CO
3 ' μ Pi cu
PP
58802484 - 39 - 12 3
In de bovenstaande formules hebben Z, R , R , R , R^a, R^3, R^, R^a, R^, R"3, R^, X en ^ dezelfde betekenissen 13 als boven gedefinieerd, R betekent een halogeenatoom of een verwijderbare groep, zoals een alkylsulfonyloxy- of arylsulfonyl- 14 5 oxygroep, en dergelijke, R betekent een hydroxylbeschermende 15 16 groep, R betekent een acylgroep en R betekent een waterstofatoom of een hydroxylbeschermende groep.
De hydroxylbeschermende groep is bijvoorbeeld een lagere alkylgroep, zoals methyl, ethyl, en dergelijke, of een 10 aralkylgroep, zoals benzyl, en dergelijke.
Incidenteel kan men de uitgangsstoffen en tussen-produkten bij de bovengenoemde reacties ook gebruiken in de vorm van zouten en de boven gegeven definitie van een zout van de verbinding met de formule I geldt ook voor deze zouten.
15 Elke bereidingswijze wordt onder in detail uiteenge zet.
Bereidingswijze A.
Men kan de verbinding met de formule 3 bereiden door 20 reactie van een verbinding met de formule 1 met een verbinding met de formule 2 in aanwezigheid van een base.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, N,N-dimethylformamide, 25 Ν,Ν-dimethylaceetamide, dimethylsulfoxyde of een mengsel van water en een organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld N,N-dimethyl-formamide, dioxan, methanol, ethanol, en dergelijke).
De bij de bovengenoemde reactie gebruikte base is een alkalihydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, 30 en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een alka-lihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, en dergelijke.
Men kan in plaats van de verbinding met de formule 2 een β-propiolacton of zijn derivaat gebruiken.
35 De van de base en de verbinding met de formule 2 gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en 1-5 molen per mol verbinding met de formule 1.
Men kan bovengenoemde reactie 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-100°C uitvoeren.
C$302414 - 40 -
Men kan de verbinding met de formule 1, die de uitgangsstof is, verkrijgen door bij een 3-nitrofenol met een 5 5 R -Z-groep op de 4-plaats, waarbij R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben (zie de Japanse octrooiaanvrage 203.079/82) 5 de nitrogroep op gebruikelijke wijze te reduceren en te sulfo- nyleren als boven vermeld wordt in verband met bereidingswijze 4.
Bereidingswijze B.
(1) Men kan de verbinding met de formule 6 bereiden 10 door reactie van een verbinding met de formule 1 met een ver binding met de formule 4 of 5 in aanwezigheid van een base.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een amide, zoals N,N-dimethyl-15 formamide en dergelijke, een sulfoxyde, zoals dimethylsulfoxyde en dergelijke, HMPA, een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleen-chloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
20 De bij de bovengenoemde reactie gebruikte base is een metalliek alkalimetaal, zoals metalliek natrium, metalliek kalium, en dergelijke, een alkalihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals na-triummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en 25 dergelijke, een alkalicarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kalium- |φ carbonaat, en dergelijke, een organisch amine, zoals triethyl- amine, DBU, pyridine, en dergelijke, enz.
De van de verbinding met de formule 4 of 5 en de base gebruikte hoeveelheden bedragen elk 1-5 molen per mol ver-30 binding met de formule 1.
Men kan bovenstaande reactie 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van -20 tot 150°C uitvoeren.
De volgens bovengenoemde reactie verkregen verbinding met de formule 6 omvat de cis-vorm, de trans-vorm en een 35 mengsel van beide en men kan zowel cis-vorm, trans-vorm als mengsel bij de volgende reactie als zodanig gebruiken.
(2) Men kan de verbinding met de formule 7 verkrijgen door hydrolyse van de verbinding met de formule 6.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, UB02H4 - 41 - dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld water of een mengsel van water en een organisch oplosmiddel, zoals een alkohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, en dergelijke of een ether, bijvoorbeeld dioxan, 5 tetrahydrofuran, en dergelijke.
Men kan deze hydrolyse gewoonlijk uitvoeren met een anorganische base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, en dergelijke.
De gebruikte hoeveelheid anorganische base bedraagt 10 1-50 molen per mol verbinding met de formule 6.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren.
4a
Als R een alkoxycarbonylgroep is, kan men de ver-binding met de formule 6 rechtstreeks onderwerpen aan dezelfde 15 ringsluitingsreactie als vermeld bij bereidingswijze 2(1) ter verkrijging van een verbinding met de formule 1-3.
Bereidingswijze C.
(1) Men kan de verbinding met de formule 10 ver-20 krijgen door reactie van een verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule 9 in aanwezigheid van een Lewiszuur, zoals aluminiumchloride, boriumtrifluoride, en dergelijke.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-25 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals φ methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, en dergelijke, een orga nisch carbonzuur, zoals azijnzuur en dergelijke, zwavelkoolstof, nitrobenzeen, enz. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
30 De van de verbinding met de formule 9 en het Lewis zuur gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-1,2 molen en 1-5 molen per mol verbinding met de formule 8.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
35 Bovendien kan men de verbinding met de formule 11 verkrijgen door bij een verbinding met de formule 10 op gebruikelijke wijze de beschermende groep te verwijderen.
Men kan de verbinding met de formule 8 bijvoorbeeld ook bereiden door bij een 3-nitroanisool met een R^-Z-groep, 18802464 - 42 - waarin en Z dezelfde betekenissen als boven gedefinieerd zijn, op gebruikelijke wijze de nitrogroep te reduceren en daarna te sulfonyVeren (zie J. Chem. Soc., 581-588 (1960);
Helv. Chim. Acta. 61^ 2452-2462 (1978); J. Chem. Soc., 885-889 5 (1959); Helv. Chim. Acta. 48, 336-347 (1965) en Chemical
Abstracts, 40, 2806 (3) (1946)).
Bereidingswijze D.
Men kan de verbinding met de formule 15 verkrijgen 10 door reactie van een verbinding met de formule 12 met een ver binding met de formule 2 volgens de methodiek, vermeld bij bereidingswijze 1 en bereidingswijze A onder verkrijging van een verbinding met de formule 13, gevolgd door onderwerping van de verbinding met de formule 13 aan ringsluiting en dehydrogenering 15 van de aldus verkregen verbinding met de formule 14.
Men kan de verbinding met de formule 16a verkrijgen door de verbinding met de formule 15 te deacyleren in aanwezigheid van een zure katalysator.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, 20 bijvoorbeeld water of een mengsel van water met een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, en dergelijke.
De bij deze reactie gebruikte zure katalysator is een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, en dergelijke, 25 of een organisch zuur, zoals p-tolueensulfonzuur, en dergelijke.
De hoeveelheid zure katalysator bedraagt 0,1-50 molen per mol verbinding met de formule 15.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
30
Bereidingswijze E.
Men kan de verbinding met de formule 19 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 17 met een verbinding met de formule 18 in aanwezigheid van een base.
35 Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, xyleen, en dergelijke, een amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide en dergelijke, een alkohol, zoals methanol, «8802464 - 43 - ethanol, en dergelijke, enz. Men kan de verbinding met de formule 18 ook als oplosmiddel gebruiken.
De bij deze reactie gebruikte base is bijvoorbeeld een metalliek alkalimetaal, zoals metalliek natrium, metalliek 5 kalium, en dergelijke, een alkaliamide, zoals natriumamide, kaliumamide, en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals natrium-methanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en dergelijke, een alkalihydride, zoals natriumhydride, kaliumhydride, en dergelijke, enz.
10 De van de base en de verbinding met de formule 18 gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en 1-100 molen per mol verbinding met de formule 17.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 20-150°C uitvoeren.
16 15 Als R een hydroxylbeschermende groep is, kan men de verbinding met de formule 19 ook bereiden door reactie van de verbinding met de formule 17 met de verbinding met de formule 18 op dezelfde wijze als boven gevolgd door verwijdering van de beschermende groep van het reactieprodukt op gebruikelijke wijze.
20 Men kan de verbinding met de formule 17 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 1 met borium-trifluoride-azijnzuur, aluminiumchloride-azijnzuuranhydride, en dergelijke.
Deze reactie wordt uitgevoerd door toepassing van de 25 omleggingsreactie van Fries volgens de methodiek, beschreven in bijvoorbeeld Chem. Ber., vol. 95, blz. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of C-C Bonds", vol. III, blz. 384-453 gepubliceerd door George Thieme Publishers, en dergelijke.
30
Bereidingswijze F.
(1) Men kan de verbinding met de formule 21 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 20 met een verbinding met de formule 9 in aanwezigheid van een Lewis- 35 zuur, zoals aluminiumchloride, boriumtrifluoride, en dergelijke.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn, voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, en dergelijke, zwavel- * 8802464' - 44 - koolstof, nitrobenzeen, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De gebruikte hoeveelheden van de verbinding met de 5 formule 9 en het Lewiszuur bedragen respectievelijk 2-10 molen en 2-5 molen per mol verbinding met de formule 20.
Men kan bovengenoemde reactie 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-150°C uitvoeren.
Bovendien kan men de verbinding met de formule 22 10 verkrijgen door bij de verbinding met de formule 21 op gebruike lijke wijze de beschermende groep te verwijderen.
(2) Men kan de verbinding met de formule 23 ver- _ krijgen door de verbinding met de formule 22 te onderwerpen aan dezelfde reactie als bij bereidingswijze 3.
15 Voorts kan men de verbinding met de formule 24 ver krijgen door de verbinding met de formule 23 op gebruikelijke wijze te hydrolyseren.
(3) Men kan de verbinding met de formule 40 verkrijgen door de verbinding met de formule 24 te onderwerpen aan 20 dezelfde reactie als bij bereidingswijze 2(2).
Men kan de verbinding met de formule 20 ook verkrijgen door bij een 3-nitroanisool met een H-Z-groep, waarin Z dezelfde betekenis heeft als boven gedefinieerd, de nitrogroep op gebruikelijke wijze te reduceren en daarna te sulfoneren, 25 zoals boven wordt vermeld bij bereidingswijze 4.
Bereidingswijze G.
(1) Men kan de verbinding met de formule 27 verkrijgen door reactie van een verbinding met de formule 25 met 30 een verbinding met de fomule 26 in aanwezigheid van een base.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet nadelig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke, enz. Men kan deze oplosmiddelen 35 alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De bij de bovengenoemde reactie gebruikte base is bijvoorbeeld een alkalihydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, en dergelijke, een alkalialkanolaat, zoals natriummethanolaat, natriumethanolaat, kalium-t-butanolaat, en o 88Θ24Μ - 45 - dergelijke, enz.
De van de base en de verbinding met de formule 26 gebruikte hoeveelheden bedragen respectievelijk 1-10 molen en 1-100 molen per mol verbinding met de formule 25.
5 Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren.
Bereidingswijze H.
Men kan de verbinding met de formule 28 verkrijgen 10 door hydrolyse van de verbinding met de formule 1-28 met een alkalihydroxyde, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, en dergelijke.
Men kan bij deze reactie een oplosmiddel gebruiken, dat elk oplosmiddel kan zijn voor zover het de reactie niet na-15 delig beïnvloedt, bijvoorbeeld water, of een alkohol, zoals methanol, ethanol, en dergelijke. Men kan deze oplosmiddelen alleen of als mengsel van twee of meer oplosmiddelen gebruiken.
De bij deze reactie gebruikte hoeveelheid alkalihydroxyde bedraagt 2-50 molen per mol verbinding met de formule 20 1-28.
Men kan bovengenoemde reactie gewoonlijk 30 minuten tot 24 uur bij een temperatuur van 0-100°C uitvoeren.
Naast bovengenoemde bereidingswijze kan men de verbinding met de formule I verkrijgen door reactie van een verbin-25 ding met de formule 1-8 met (I) een alkyliminoacetaat of imino- φ azijnzuurchloride, (II) cyaanamide, of (III) een alkylisothio- ureum volgens de methodiek, beschreven in respectievelijk de volgende drie literatuurplaatsen (I)-(III): (I) Synthetic Organic Chemistry gepubliceerd door 30 John Wiley & Sons, Ine., 1953, blz. 634-639 (II) Ann. 442, blz. 144 (1925) (III) Organic Synthesis Col., vol. III, blz. 440-442.
Bovendien kan men de verbinding van de uitvinding en de uitgangsstoffen daarvoor omzetten in respectievelijk een 35 andere beoogde verbinding en een andere uitgangsstof door ze te onderwerpen aan een passende combinatie van gebruikelijke oxy-datie, reductie, dehydratatie, hydrolyse, halogenering, alkyle-ring, acylering, amidering, alkylsulfonylering, alkenylsulfony-lering, arylsulfonylering, verestering, iminering, dealkylering, .8602464 - 46 - vorming van een heterocyclische ring, en dergelijke.
3 4
De verbindingen met de formule I, waarin R , R en R^ een aldehyde-, acyl-, cyaan-, carbamoyl- of carboxylgroep zijn of deze bevatten kunnen worden omgezet in andere beoogde 5 verbindingen. Zo kan men bijvoorbeeld de verbindingen met de 3 4 5 formule I, waarin R , R en R aldehydegroepen zijn of deze be- 3 4
vatten, omzetten in andere beoogde verbindingen, waarin R , R
en R^ een carboxyl-, nitril-, halogeen-, nitro- of hydroxy1- groep zijn of deze bevatten, volgens de methodieken, beschreven 10 in Tetrahedron Lett., 1187-1190 (1974); Synth. Comm., 10, 889-895 (1980); Tetrahedron, 30, 3563-3568 (1974); Curr. sci., 49, 18-19 (1980); Tetrahedron Lett., 1995-1998 (1973); U.S.P.
4.196.128 en 3.906.005, AU. 516.897, en dergelijke.
Ook kan men de verbindingen met de formule I, waar-3 4 5 15 in R , R en R acylgroepen zijn of deze bevatten omzetten in 3 4 5 de verbindingen, waarin R , R en R alkenylgroepen zijn of deze bevatten, bijvoorbeeld met de reactie van Wittig. Deze reactie kan worden uitgevoerd volgens de methodiek, vermeld in Organic Reaction, _14> 270-490. Eventueel kan men de acylgroep met een 20 reactie van Grignard omzetten in een overeenkomstige alkohol.
Deze reactie kan worden uitgevoerd volgens de methodiek, beschreven in Jikken Kagaku Kouza, vol. 18, onder redactie van de Japan Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou (Reaction of Organic Chemistry), biz. 363-408, gepubliceerd door Maruzen.
25 Men kan de verbindingen met de formule I, waarin 3 4 5 •R , R en R carboxylgroepen zijn of deze bevatten omzetten in 3 4 5 verbindingen, waarin R , R en R een amino- of alkoxycarbonyl-aminogroep zijn of deze bevatten volgens de omlegging van Curtius. Men kan deze reactie uitvoeren volgens de methodiek, 30 beschreven in Organic Reaction, 3, 337-449.
Als de bovengenoemde verbindingen hydroxyl-, amino-of carboxylgroepen bevatten, kunnen deze groepen worden beschermd met de beschermende groepen, die bijvoorbeeld worden genoemd in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981) ge-35 publiceerd door John Wiley & Sons, Inc.
Men kan de verbinding met de formule I oraal of parenteraal op gebruikelijke wijze toedienen in de vorm van capsules, poeders, korrels, pillen, tabletten, suspensies, emulsies, oplossingen, cataplasma's, zalven, injecties, oog- o 8802464 - 47 - druppels, smeersels, siropen of suppositoria. Ook kunnen toe-dieningswijze, dosis en aantal toedieningen passend worden gevarieerd, afhankelijk van leeftijd en symptoom van een patiënt. Gewoonlijk kan de verbinding enkele malen per dag worden toege-5 diend in een dosis van ongeveer 5,0 tot ongeveer 1000 mg per volwassene.
De in tabel 1 getoonde verbindingen werden onderworpen aan de volgende proeven onder verkrijging van de resultaten, die bij elke proef worden vermeld.
10 8802464 ;;V - 48 - '
Tabel 1.
5 9 4 1 3 R -SOn-lr \R° 1 I R2 1 2 3 4 5
Verbinding R R R R R Z
no.______ i ch3- H H H ° 4 CH3- Η H CH3S- {§)- 0 12 CH3- Η Η H (O}* É
HN- _^F
34 CH^- Η H j /ΊΓ\_ 0 CHO \0/
HN- _F
39 CH,- Η Η I ρ/γΛ_ O
3 CHO F \^/ 40 cich9- η η ηι?_ /ρζ\ o CHO >—/ HN- _Τ'011!
46 CH-- . Η Η I /OV- O
φ 3 CHO
H NC- /—v 61 ch3- h ch3- 1 I (Qy~ 0 HN- Λ-\ 88 CH0- Η H | (O Γ~ s 3 CHO '—'
94 CH3- Η Η H f_^1 O
9 CHj- H c>;.- H <T)V ° o 8802464 Λ- 49 - "
Tabel 1 (vervolg)
96 CH,- CII,C- Η H r—v O
3I ®- HN- 99 CH,- Η H | /Π\— 0
CHO \ZJ
CH N- 100 CH,- Η H J| (O/— 0 CHO '—/ NH- ,—, '
101 CH, - Η H | (O)- O
• ________CH3 W _ H NC- ,—, 122 ch3- H H |i (Qy~ ° # o 880 2464 - 50 - 1. Antiinflammatoire werking.
(1) Door carrageenine opgewekt pootoedeem.
Deze remmende werking werd beproef volgens de methode van C.A. Winter et al. / Proceedings of the Society for 5 Experimental Biology and Medicine, vol. Ill, biz. 544 (1962) J,
Aan mannelijke ratten van de Donryu-stam (lichaamsgewicht: 90-120 gram, 6-7 ratten per groep) die een nacht gevast hadden, diende men oraal een proefverbinding toe, gesuspendeerd in 0,5 % (gewicht/volume) carboxymethylcelluloseoplossing in 10 water in een hoeveelheid van 1 ml/100 g lichaamsgewicht. Na 1 uur injecteerde men 0,1 ml 1 % carrageenine in het subplantaire gebied van de linker achterpoot. 3 uur na de carrageenine-injectie _ mat men het pootvolume plethysmografisch en bepaalde het per- centage zwelling uit het volume voor injectie en berekende het 15 percentage remming volgens de volgende vergelijking: % zwelling bij met proefverbin-„ . ,, ding behandelde groep . irifl % zwelling bij controlegroep
Het resultaat wordt getoond in tabel 2, uitgedrukt 20 in remmend effect als onder aangegeven, gebaseerd op de remming (x%) -: x < 10, ±: 10 = x < 15, +: 15 = x < 20, ++: 20 = x < 30 -H-+: 30 = x < 40, llll: χ = 40.
# 8 δ 0 2 4 6 4 - 51·'·- V '\··'ί.ΐ ' Tabel 2
Remmende werking op door carrageenine opgewekt pootoedeem :
Verbinding' Dosis (ntg/kg) Remmend effect _No^__^__;__ 1 10 +++ 4 10 ++ 12 10 +++ 34 10 ++++ 39 10 ++++ ® 40 .10 ++++ 46 10 ++++ 61 10 + 88 10 +++ 94 10 +++ 4 10 ++ 96 10 +++ 99 10 ++++ 100 10 ++++ Φ 101 10 +++ - 122 10 ++ TM* (controle) 10 | _ r «Jr ^ e.
Opmerking: 1M betekent mdometbacine & 8 0 2 4 6 4 - 52 - (2) Kunstmatig opgewekte arthritis»
Deze remmende werking werd beproefd volgens de methodiek van E.M. Glenn / American Journal of Veterinary Research, vol. 27, blz. 339 (1966) 7.
5 Bij mannelijke ratten van de Westar-Lewis-stam (lichaamsgewicht: 190-230 gram, 5 ratten per groep) injecteerde men intradermaal 0,1 ml suspensie van in de warmte gedoodde Mycobacterium tuberculosis in vloeibare paraffine bij een concentratie van 6 mg/ml als opwekmiddel in de staartwortel.
10 18 dagen na de injectie klassificeerde men de ratten op basis van het volume van beide achterpoten en diende daarna een suspensie van de proefverbinding in 0,5 % (gewicht/volume) carboxy-methylcelluloseoplossing in water oraal aan de geklassificeerde ratten toe in een hoeveelheid van 1 ml/100 g lichaamsgewicht 15 op elke dag van zeven achtereenvolgende dagen (zie tabel 3) of vier achtereenvolgende dagen (zie tabel 4). Een dag na de laatste toediening mat men het volume van beide achterpoten en bepaalde op dezelfde wijze als onder (1) boven het remmende effect. In tabellen 3 en 4 wordt incidenteel het resultaat getoond als 20 remmend effect als onder aangegeven, gebaseerd op remming (x%).
Remming (x%) -: x < 10, ±: 10 = x < 15, +: 15 = x < 20, ++: 20 = x < 30, +++: 30 = x < 40, x = 40.
25 . & a 0 2 4 6 4
Tabel 3 53 -
Remmende werking op kunstmatige, arthritis
Verbinding posis (mg/kg) Remmend effect 1 10 +++ 94 10 ++++ 4 10 ++++ 96 10 ++++ TM* φ (controle) 1 | +++_ £
Opmerking: IM “betekent indomethacine .»8802464
Tabel 4 λ· ’ -54 - .
Remmende werking op kunstmatige arthritis Verbinding .
No. Dosis (rog/kg) Remmend effect ' 4-3 ++ 12 3 +++ 34 3 +++ 39 3 ++ 40 3 ++ 46 3 '++ 61 10 +++ 88 10 ++ 99 3 ++ 100. 10 ++ 101 10 ++ 122 3 ++ IM* ' 3 [controle) φ Opmerking: IM* betekent indomethacine.
.&S01464 ’ - 55 - 2. Ulcerogeen effect
Aan mannelijke ratten van de Wistar-stam (lichaamsgewicht: 180-230 gram, 7-8 ratten per groep), die 24 uur gevast hadden met vrije toegang tot water, diende men oraal een proef-5 verbinding toe, gesuspendeerd in 0,5 % (gewicht/volume) carboxy- methylcelluloseoplossing in water in een hoeveelheid van 1 ml/ 100 g lichaamsgewicht. Men liet de ratten 24 zonder water en voeder, waarna ze werden afgemaakt door dislokatie van de halswervels, waarna de maag werd verwijderd en 30 minuten in 1 % 10 (volume/volume) formalineoplossing werd gefixeerd. De maag werd gespleten langs de grote boog en de lengte (mm) van de gevormde arosie en ulcer op de maagslijmvliezen werd gemeten met een stereomicroscoop en de totale som van de lengten (£ mm) werd bepaald, waaruit de ulcerogene index werd vastgesteld, gebaseerd 15 op de volgende willekeurige schaal: 0: l < 0,5, 1: 0,5 = I < 1, 2: 1 = l < 2, 3: 2 = l < 3, 4: 3 = i < 5, 5: 5 = Ü < 7, 6: 7 = i < 10, 7: 10 = A < 15, 20 8: 15 = l < 25, 9: 25 = l < 40, 10: l = 40.
Vervolgens bepaalde men van iedere proefverbinding UD^q (mg/kg), die de dosis is van de proefverbinding, die ulcerogene index 5 opwekt.
25 De verkregen resultaten worden getoond in tabel 5.
Tabel 5
Ulcerogene werking Verbinding no. UD50 ï* >300 30 34 >500 39 >500 46 >500 94* >300 88 >500 35 IM (controle) 4,3
Opmerking: *: Men liet de ratten 5 uur zonder voeder en water, waarna men ze beproefde.
»S 8 o 2.4 β 4 - 56 - 3. Acute toxiciteit.
Men beproefde mannelijke muizen van de ICR-stam (lichaamsgewicht: 20-25 gram, 4 weken oud, drie muizen per groep) op orale acute toxiciteit. Men diende aan de muizen een 5 proefverbinding , gesuspendeerd in 0,5 % (gewicht/volume) carboxy- methylcelluloseoplossing in water oraal toe in een hoeveelheid van 0,2 ml/10 g lichaamsgewicht. Na de toediening observeerde men algemeen symptoom gedurende een week. Bij proefverbindingen 1, 34, 39, 46, 94 en 99 werden geen sterfgevallen waargenomen, 10 zelfs niet bij een dosis van 500 mg/kg en er werden ook geen gedragsveranderingen waargenomen.
De LD^Q-waarden van deze proefverbindingen waren >500 mg/kg.
De LDj-Q-waarde van indomethacine was 25 mg/kg.
15 Uit de bovenstaande resultaten blijkt, dat de ver binding van de uitvinding een uitstekend farmacologisch effect heeft en grote veiligheid biedt en een zeer breed veiligheids-traject heeft, vergeleken bij indomethacine. Aldus is het duidelijk, dat de verbinding een uitstekend farmacologisch effect 20 heeft of grote veiligheid biedt.
De uitvinding wordt vervolgens toegelicht met referentievoorbeelden en voorbeelden, maar is niet tot deze voorbeelden beperkt.
In de voorbeelden is de mengverhouding van oplos-25 middelen altijd een volumeverhouding en is de drager bij kolom- φ chromatografie een silicagel, geproduceerd door Merck Co.
(Kieselgel 60, Art. 7734).
Ook worden in de voorbeelden de volgende afkortingen gebruikt: 30 Me : Methyl
Et : Ethyl i-Pr : Isopropyl
Ac : Acetyl IPA : Isopropylalkohol 35 IPE : Diisopropylether
Bz : Benzoyl DMF : N,N-Dimethylformamide DMSO : Dimethylsulfoxyde t-Bu : t-Butyl.
88®24êf - 57 -
De stof, die vermeld wordt met / 7 is een her- kristallisatieoplosmiddel.
Referentievoorbeeld 1 5 (1) Men voegde 120 ml ethanol en 120 ml water toe aan 23,1 g 3-nitro-4-fenoxyfenol en bracht het mengsel in oplossing door verhitting op 60°C. Daarbij voegde men 2,3 ml 4N zoutzuur. Terwijl men de reactietemperatuur op 65-70°C hield, voegde men in 20 minuten 16,8 g ijzerpoeder in porties toe. Men 10 roerde 30 minuten bij dezelfde temperatuur. Men filtreerde het reactiemengsel heet, voegde 50 ml water aan het filtraat toe en liet het mengsel staan. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd onder verkrijging van 16,5 g (opbrengst: 82,1 %) 3-amino-4-fenoxyfenol met smeltpunt 156-157°C.
15 IR /KBr) cm"1: 3400, 3320, 1590, 1453, 1230.
De in tabel 6 vermelde verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen.
20 Ö & 0 2 4 6 4
Tabel 6 .' "!“xl
- Η2Ν OH
R8 Z Smeltpunt (°C) IR(KBr) cm~l /=<F 1.47,1-147,8 3400, 3325, 3080, F-^ O [waterige ethanol] 1600, 1500, 1460
F
·ƒ=< ' ^ϊηο·5"ϊ15· ^ -Π 3390, 3325' 1595' 0 (50% waterige ethanol] 1490, 1450, 1205 F ^ /==\_ 130-131 3390, 3300, 1590, \ ƒ 0 [50% waterige ethanol] 1500, 1440, 1205 154-155 3390, 3300, 1585, ~\ / [50% waterige ethanol] 1495, 1460, 1210 /Me n„ nq 3380 , 3300, 1585 , /Λ ' Λ riL· \ 1 · 1500, 1480' 1445' \ ƒ 0 [IPE n_hexaarM 1225, 1205, 1175 A /=\ ifin 3380' 3300 ' 1600' W ΜβΌ" ° [Benzeen] 1450' 1220'
Cl q 1 4 1-14-¾ 3475, 336°' 1610' f S 141 143 .1570, 1210 /Cl . ( Netto) /==\ Λ 3480, 3375, 1620' X_J ° olLeacht:Lg 1505, 1470 , 1230, 1210
Cl~^)~ ° °lieaChtlg 3 48 0^33 75, 1620 - 59 - (2) Men loste 20,1 g 3-amino-4-fenoxyfenol en 23,7 g pyridine op in 200 ml methyleenchloride. Bij de resulterende oplossing, die met ijs werd gekoeld, voegde men in 30 minuten bij dezelfde temperatuur druppelsgewijze een oplossing van 5 12,6 g methaansulfonylchloride in 60 ml methyleenchloride. Men liet het mengsel 2 uur bij dezelfde temperatuur reageren. Men voegde 200 ml water toe en voegde daarna 4N zoutzuur toe tot pH 3. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde ge-10 wassen en daarna met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Ver volgens werd de organische laag onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Men herkristalli-seerde de resulterende kristallen uit benzeen onder verkrijging van 23,7 g (opbrengst: 84,9 %) 3-methylsulfonylamino-4-fenoxy-15 fenol met smeltpunt 138-140°C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3250, 1318, 1215, 1150.
De in tabel 7 vermelde verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen.
20 O&&024B4
Tabel .7 ' β5-ζη
MeSo.-N'^V^OH
Η r5 Ζ Smeltpunt (°Q IR (KBr) απΓ1 λ-V π 15879-159,7 3460, 3250, 1600, F\J- [Benzeen]- 1487 Ö 131-132 3450, 3270, 1320, “ [Benzeen] 1200, 114 0 FX 118-119 3440, 3250, 1590, [Benzeen] 7 1310, 1210, 1150 159-160 3460, 3250, 1600, “W .-[Benzeen] 14 8 7 ÖMe 3380, 3200 , 1600, 111-116 1490, 1300, 1265, ^ ' [Tolueen-n-hexaan] - 1230, 1195, 1150, . . ' 1140, 1110 0101-103 3425, 3250, 1600, O [Tolueen] 1490, 1390, 1320, w L α 1220, 1150 0- S >69-170,5 1330; 1150" CF3 (Netto) * 3400' 3250 ' 1500' \ O olieachtig 1440, 1320, 1275, V=/ 1215, 1160 * Ν=λ · c 3260, 1470, 1420, O’ 0 ™ [f5°0' 1245' 1165' ! 88 0 2.4β4
Tabel 7 (vervolg) - 61 -
Cl 118-119 3280, 1610, 1500, JT\ o [ethanol] 1390, 1330, 1220, v)· 1150 5____ 108-109 3240, 1490, 1475,
Cl-^ 'V O [tolueen] 1380, 1320, 1215, \=/ 1155 10 * Deze werden op dezelfde wijze verkregen als in referentievoorbeeld 1(1) en (2).
Referentievoorbeeld 2.
Men loste 20,1 g 3-amino-4-fenoxyfenol op in 60 ml 15 azijnzuur. Daarbij voegde men onder ijskoeling 30 ml azijnzuur- anhydride. Men roerde 1 uur bij 20-25°C. Men destilleerde het mengsel onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit tolueen onder verkrijging van 22,6 g (opbrengst: 93 %) 20 3-acetylamino-4-fenoxyfenol met smeltpunt 151-153°C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1238, 1215.
Referentievoorbeeld 3.
25 (1) Men onderwierp 3-nitro-4-fenoxyanisool aan de zelfde reactie als in referentievoorbeeld 1(1) ter verkrijging van de volgende verbinding: 3-Amino-4-fenoxyanisool.
Smeltpunt: 111-113°C (herkristalliseerd uit 50 % 30 waterige ethanol) IR (KBr) cm-1: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160 NMR (CDC13) 6: 3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12-7,45 (8H, m).
35 (2) Men voegde 21,5 g 3-amino-4-fenoxyanisool en 11,1 g triethylamine toe aan 220 ml methyleenchloride en koelde het mengsel tot -40°C. Daarbij voegde men in 30 minuten druppelsgewijze een oplossing van 31,0 g trifluormethaansulfonzuuranhy-dride in 60 ml methyleenchloride. Vervolgens roerde men 1 uur 40 bij -40°C. Men voegde 200 ml water toe en scheidde de resulte rende organische laag af. De organische laag werd met een ver- c p 8 0 2 4 6 4 - 62 - zadigde natriumchlorideoplossing in water gewassen en met water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Vervolgens destilleerde men de organische laag onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Bij de resulterende kristallen voegde men n-hexaan.
5 Men filtreerde het mengsel onder verkrijging van 25,8 g (op brengst: 74,4 %) 4-fenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminoanisool.
Smeltpunt: 57“58°C
IR (KBr) cm-1: 3260, 1500, 1370, 1235, 1215, 1190, 1128 10 NMR (CDC13) <5: 3,79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m).
(3) Men loste 34,7 g 4-fenoxy-3-trifluormethylsul-fonylaminoanisool en 31 g ethaanthiol op in 350 ml methyleen-chloride. Daarna koelde men de resulterende oplossing met ijs. Hierbij voegde men in 30 minuten bij dezelfde temperatuur 27 g 15 aluminiumchloride. Men roerde 30 minuten bij 5-10°C. Men goot het reactiemengsel in 300 ml ijswater uit en scheidde de resulterende organische laag af. De organische laag werd gewassen met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder 20 verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van het oplos middel. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit tolueen onder verkrijging van 28,5 g (opbrengst: 85,6 %) 4-fenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminofenol met smeltpunt 97-99°C.
25 IR (KBr) cm"1: 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, φ 1230, 1200, 1135 NMR (CDC10 + d,-DMS0) 6: 6,56-7,53 (8H, m), 9,03 j o (1H, bs), 10,3 (1H, bs).
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde 30 wijze: 4-Fenoxy-3-fenylsulfonylaminofenol.
Smeltpunt: 182-183°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) IR (KBr) cm-1: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 35 1215, 1160.
(4) Men loste 10,0 g 3-amino-4-fenoxyanisool op in 50 ml pyridine. Hierbij voegde men druppelsgewijs in 10 minuten onder ijskoeling 5,59 g methaansulfonylchloride. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 8802464 - 63 - een mengsel van 200 ml ethylacetaat en 100 ml water. De resulterende organische laag werd afgescheiden en gewassen met drie 100 ml porties 2N zoutzuur en daarna met een verzadigde natrium-chlorideoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, 5 met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en gedestilleerd onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Men herkris-talliseerde de resulterende kristallen uit isopropylalkohol onder verkrijging van 12,5 g (opbrengst: 91,9 %) 3-methylsulfonylamino-4-fenoxyanisool met smeltpunt 109,5-111°C.
10 IR (KBr) cm-1: 3250, 1610, 1585, 1480, 1320, 1220, 1150 NMR (CDC13) δ: 2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36- •7,43 (9H, m).
Referentievoorbeeld 4.
15 (1) Men loste 21,4 g 3-amino-4-fenylaminoanisool op in 210 ml pyridine. Daarna koelde men de oplossing met ijs. Hierbij voegde men druppelsgewijze in 30 minuten 12 g methaansulfo-nylchloride. Men roerde 2 uur bij 5-10°C. Men destilleerde het mengsel onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmid-20 del. Bij het residu voegde men 500 ml water en 300 ml ethylacetaat.
Men stelde het resulterende mengsel in op pH 4 met 4N zoutzuur.
De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. De organische laag werd 25 daarna onder verlaagde druk gedestilleerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Bij dit residu voegde men tolueen en filtreerde de resulterende kristallen af onder verkrijging van 23,9 g (opbrengst: 81,8 %) 3-methylsulfonylamino-4-fenylaminoanisool met smeltpunt 109-111°C.
30 IR (KBr) cm_1: 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150.
(2) 29,2 g 3-methylsulfonylamino-4-fenylaminoanisool, 18,6 g ethaanthiol en 300 ml methyleenchloride werden gemengd en daarna weer afgekoeld. Bij dit mengsel voegde men in 20 minu-35 ten 40 g aluminiumchloride. Men roerde 3 uur bij 5-10°C. Men bracht het reactiemengsel in 500 ml ijswater. De resulterende organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde en daarna met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel c 8802.464 - 64 - werd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd. Men voegde ethanol bij het residu en filtreerde de resulterende kristallen af onder verkrijging van 23,9 g (opbrengst: 86 %) 3-methyl-sulfonylamino-4-fenylaminofenol met smeltpunt 184-186°C.
5 IR (KBr) cm-1: 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310, 1150.
Referentievoorbeeld 5.
(1) Men suspendeerde 20 g 4-methoxy-2-nitrofenol in 10 350 ml ethanol. Daar-bij voegde men 550 mg 5 % palladium-kool.
Men hydrogeneerde dit mengsel bij 20-30°C bij atmosferische druk. Toen de reactie voltooid was filtreerde men de katalysator af en verwijderde daarna het oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk. Men herkristalliseerde de resulterende 15 kristallen uit isopropylalkohol onder verkrijging van 15,3 g (opbrengst: 93 %) 2-amino-4-methoxyfenol.
(2) Men loste 10 g 2-amino-4-methoxyfenol op in 100 ml methyleenchloride. Daarbij voegde men 17 ml pyridine en koelde het mengsel tot 5°C af. Vervolgens voegde men druppels- 20 gewijze in 10 minuten 9,1 g methaansulfonylchloride toe en roerde 1 uur bij 5-10°C. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Bij het residu voegde men 100 ml ethylacetaat en 50 ml water. Men stelde het mengsel met 4N zoutzuur in op pH 2. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water 25 en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men herkristalliseerde het residu uit isopropylalkohol onder verkrijging van 14,4 g (opbrengst: 92 %) 4-methoxy-2-methylsulfonyl-30 aminofenol met smeltpunt 135-136°C.
IR (KBr) cm-1: 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1150.
Referentievoorbeeld 6.
35 Men onderwierp 4-(3-methylfenoxy)-3-nitroanisool aan dezelfde methodiek als in referentievoorbeeld 1(1) en (2) onder verkrijging van 3-methylsulfonylamino-4-(3-methylfenoxy)-anisool.
6 S D 2 4 6 4 - 65 -
Smeltpunt: 87-88°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) IR (KBr) cm"1: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210, 1150, 1105.
5 .
De in tabel 8 vermelde verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen.
10
Tabel 8 * ,!“n 15 MeSO^-N-'XP^OMe
H
r5 Z Smeltpunt (°C) IR (KBr) cm"! ?n 08 qq 3225' 1615' 1585' F_/V O 98 ” 1485, 1400, 1330, \_/ 1210, 1165 o o 04 c 3250, 2950, 1490, O ' 1390, 1330, 1230, 25 W/ 1 J 1150, 1100 ® MeWMe mfi-inq 3300, 1610, 1500, (Λ- ° [IPAp9 1380, 1330,. 1210, /ΓΛ ς 68-69 3290, 1590, 1475, 30 \ / b [IPA-IPE] 1320, 1290, 1150 18802464 - 66 -
Referentievoorbeeld 7.
(1) Men mengde 20 g 4-chloor-3-nitroanisool, 67 ml azijnzuur en 83 ml 47 % (gewicht/gewicht) broomwaterstofzuur. Hierbij voegde men 50 ml azijnzuuranhydride. Men verwarmde het 5 mengsel 8,5 uur aan een terugvloeikoeler. Na voltooiing van de reactie destilleerde men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 300 ml ethylacetaat en 500 ml water. De resulterende organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water, water 10 en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en daarna met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit φ tolueen onder verkrijging van 15,5 g (opbrengst: 83,6 %) 15 4-chloor-3-nitrofenol met smeltpunt 123,5-125,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1510, 1340, 1280, 1200 (2) Men loste 2,0 g 4-chloor-3-nitrofenol op in 15 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarbij voegde men in 10 minuten bij 5-10°C 490 mg natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Vervolgens 20 voegde men druppelsgewijs in 10 minuten 1,53 g benzylchloride toe. Men roerde 1 uur bij 70°C. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 50 ml ijswater en 50 ml ethylacetaat. De resulterende organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde 25 gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplos- middel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd met n-hexaan gewassen en daarna gemengd met een mengsel van diisopropylether en n-hexaan. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd onder verkrijging van 1,8 g (opbrengst: 59,4 %) 30 4-benzyloxy-2-nitrochloorbenzeen met smeltpunt 50-50,5°C.
IR (KBr) cm"1: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990.
(3) Men loste 880 mg 4-methoxyfenol op in 10 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarbij voegde men 790 mg kalium-t-buta-nolaat. Daarna voegde men 1,7 g 4-benzyloxy-2-nitrochloorben- 35 zeen toe. Men roerde het mengsel 1 uur bij 110-120°C. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 50 ml ijswater en 50 ml ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat ge- c8802464 - 67 - droogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men zuiverde het residu met kolomchromatografie (elueer-middel: tolueen) onder verkrijging van 1,92 g 5-benzyloxy-2-(4-methoxyf enoxy)nit robenz een.
5 Smeltpunt: 120-120,5°C (herkristalliseerd uit ethanol).
IR (KBr) cm-1: 1520, 1485, 1245, 1225, 1210, 1195.
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze: 10 5-Benzyloxy-2-(2-methoxyfenoxy)nitrobenzeen.
Smeltpunt: 80-81°C (herkristalliseerd uit ethanol). IR (KBr) cm-1: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, 1005.
£ ” (4) Men loste 1,8 g 5-benzyloxy-2-(4-methoxyfenoxy)- 15 nitrobenzeen op in 40 ml azijnzuur. Daarbij voegde men 200 mg 5 % palladium-kool. Men hydrogeneerde het mengsel bij kamertemperatuur bij atmosferische druk. Na voltooiing van de reactie filtreerde men de katalysator af en destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 7 ml 20 methyleenchloride en 1,10 ml pyridine ter verkrijging van een oplossing. Hierbij voegde men druppelsgewijze in 5 minuten bij 5-10°C 400 mg methaansulfonylchloride. Men roerde 1 uur bij dezelfde temperatuur. Men voegde 20 ml water en 20 ml chloroform toe. De resulterende organische laag werd afgescheiden en met 25 20 ml 2N zoutzuur en 200 ml water gewassen. De organische laag werd met 5 % natriumhydroxydeoplossing in water gemengd. De waterlaag werd afgescheiden en met 6N zoutzuur op pH 2 ingesteld. Hierbij voegde men 50 ml ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natrium-30 chlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men zuiverde het residu door kolomchromatografie / elueermiddel: een 10:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat_7 onder verkrijging van 1,29 g (opbrengst: 35 81,6 %) 3-methylsulfonylamino-4-(4-methoxyfenoxy)fenol.
Smeltpunt: 109-110,5°C (herkristalliseerd uit tolueen).
IR (KBr) cm-1: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150.
ς s & o m 6 4 - 68 -
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze: 3-Methylsulfonylamino-4-(2-methoxyfenoxy)fenol. Smeltpunt: 114-115°C (herkristalliseerd uit tolueen). 5 IR (KBr) cm-1: 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140.
Referentievoorbeeld 8.
(1) In 100 ml watervrij methyleenchloride loste men 10 g 3-methylsulfonylamino-4-fenoxyanisool en 2,81 g 10 acetylchloride op. Hierbij voegde men in 5 minuten onder koe ling met ijs 9,1 g aluminiumchloride. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 100 ml ijswater. De resulterende organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water 15 in deze volgorde gewassen en met watervrij magneisumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men herkristalliseerde het residu uit isopropyl-alkohol onder verkrijging van 9,83 g (opbrengst: 86 %) methyl-4-methylsulfonylamino-2-methoxy-5-fenoxyfenylketon 20 met smeltpunt 108,5-110°C.
IR (KBr) cm"1: 3300, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, 1155.
Men verkreeg de in tabel 9 vermelde verbindingen op dezelfde wijze, 25 • 3802464 . « -69 -- " · - '·
Tabel 9
• O
5 . R5'°y^/r4
Me-SO^-N^^^O-Me Z H
4 c -- 1Q R R5 Smeltpunt (°C) IR (KBr) cm"1 *
Me /C1 106-107· 3270, 1680, 1640, 1610, 1500, 1420, X_/~ 1340, 1230 • ----:-- 15 Me ci-TV Amorf poeder 3270, 1680, 1640, \_/ 1610
Et 104,8-105,6 3200, 1660, 160Ö, /'=r\ 1455, 1410, 1340, V // 1210, 1160, 1130 20 (2) Men loste 10,0 g methyl-4-methylsulfonyl-amino-2-methoxy-5-fenoxyfenylketon op in 100 ml methyleen-chloride. Daarbij voegde men in 30 minuten onder ijskoeling _ 25 3,98 g aluminiumchloride in porties. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 100 ml ijswater. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesium- 30 sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit isopröpylalkohol onder verkrijging van 8,8 g (opbrengst: 91,9 %) methyi-2-hydroxy-4-methyl-sulfonylamino-5~fenoxyfenylketon met smeltpunt 151-53°C.
35 IR (KBr) cm-1: 3230, 1625, 1590, 1580, 1560, 1485.
Men verkreeg de in tabel 10 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
c 8802464 - - 70 -
Tabel 10 r5-°v\Ar4·
^ Me-SO.-N'^^OH
z H
4 ê -:- R Rb Smeltpunt (°C) IR (KBr) cm"1; 10 W'01 153-154 3230, 1630' 150°'
Me 0- [Ethanol] 1320, 1260,
Me’ C1-/~V 2-06~208 - i42o' 133o' 131θ' \ / /azijnzuurnitrll/ 1420, 1330, 1310, 15 v==y “ - 1220,1155 -----p-;-r 151,4-152,4 3220, 1630, 1580,
Et · /'IPA_7 1485, 1330, 1215, Φ V—/ " 1190, 1160, 1115 20 .
Referentievoorbeeld 9.
Men voegde 60 ml azijnzuuroplossing, die 40 % boriumtrlfluoride bevatte;, toe aan 29,7 g 3-methyl-sulfonylamino-4-fenoxyfenol. Men roerde het mengsel 25 30 minuten bij 70-75°C. Men bracht het reactiemengsel in 500 ml water. Men filtreerde de resulterende kristallen af. Men herkristalliseerde de kristallen uit iso-propylalkohol onder verkrijging van 2,85 g (opbrengst: 88,8 %) methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5- 30 fenoxyfenylketon met smeltpunt 151-153°C.
Men verkreeg de in tabel 11 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
,8802484 - 71 -
Tabel 11 R5"°>^lr Me
R1-SO -N^^^OH H
R1 R5 Smeltpunt (°C) IR (KBr)cm-l? dF . 179 3250, 1635, 1610, {;;Γτ 1500, i42o, 1370, 1 J 1340, 1265 ^ F\ 14R 14q 3240, 1630, 1600, Φ He [ipaI 150°' 142°' 135°' \ / 1260, 1140 M „/"Λ 174-175 3240, 1625, 1500,
Me F\ / [IPA] 1425, 1340, 1200
Me λ-/ 179,5-180 3275, 1640, 1500, F-/ V [IPA] 1420, 1375 ÖMe Ί 3225, 1630, 1480, - [IPA] 143°' 1325 ' 1310' — n—^ 171 3230, 1625, 1500, % Me Μ0~\_/ [IPA] 1425 , 1340' 1200' ff~\_ /"Λ 147-148 3240, 1630, 1490, \_/ \_/ [IPA] 1340, 1160 . aS02.4 6 4 -11-
Voorbeeld 1 (1) Men loste 4 g natriumhydroxyde op in 250 ml water. Daarin loste men 27,9 g 3-methylsulfonylamino-4-fenoxy-fenol op. Daarbij voegde men een oplossing in water, die was 5 verkregen door 10,9 g 3-chloorpropionzuur en 4 g natriumhydroxy de in 30 ml water op te lossen. Men verwarmde het mengsel 30 minuten aan een terugvloeikoeler. Het reactiemengsel werd met water gekoeld en met 4N zoutzuur op pH 8 ingesteld. Daarbij voegde men 70 ml ethylacetaat. De waterlaag werd afgescheiden, met 10 4N zoutzuur op pH 4 ingesteld en met 100 ml ethylacetaat ge ëxtraheerd. De resulterende extracten werden met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd met 15 diethylether gemengd. Men filtreerde de resulterende vaste stof af onder verkrijging van 8,1 g (opbrengst: 23,1 %) 3-(3-methyl-sulfonylamino-4-fenoxyfenoxy)propionzuur met smeltpunt 145-149°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145.
20 (2) Men mengde 3,51 g 3-(3-methylsulfonylamino-4- fenoxyfenoxy)propionzuur en 70 g polyfosforzuur. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 65-70°C. Men bracht het reactiemengsel in 300 ml ijswater. Men extraheerde het resulterende mengsel met twee 200 ml porties ethylacetaat. De resulterende extracten wer-25 den gecombineerd met water en een verzadigde natriumchloride- Φ oplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resulterende kristallen werden her-kristalliseerd uit methanol onder verkrijging van 18,7 g (op-30 brengst: 56,1 %) 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H- l-benzopyran-4-on met smeltpunt 143-144°C.
IR (KBr) cm-1: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135 NMR (CDC13) 6: 2,74 (2H, t, J = 6 Hz), 3,10 (3H, s), 35 4,53 (2H, t, J = 6 Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,40 (1H, s).
(3) Bij 600 ml dioxan voegde men 3,33 g 2,3-dihydro- 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on en 3,40 g 2,3-dichloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon. Men verwarmde het C8302H4 - 73 - mengsel 12 uur aan een terugvloeikoeler. Na koeling met water filtreerde men het precipitaat af. Men destilleerde het fil-traat onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Men zuiverde het residu door kolomchromatografie (elueermiddel: 5 5:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 2,68 g (opbrengst: 81 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 1 /.
Smeltpunt: 216,7-217,6°C (herkristalliseerd uit azij nzuurnitril) 10 IR (KBr) cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140.
NMR (CDC13 + dg-DMS0) 6: 3,12 (3H, s), 6,24 (1H, d, ^ J = 6 Hz), 6,98-7,53 (6H, m), 7,75 ™ (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 6 Hz), 9,20 15 (1H, bs).
Voorbeeld 2 (1) Men mengde 4,12 g 3-broom-2,3-dihydro-7-methyl-sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 9,37 g zilvertetra-fluorboraat en 100 ml methanol. Men verwarmde het mengsel 4 uur 20 aan een terugvloeikoeler. Het reactiemengsel werd afgekoeld en gefiltreerd ter verwijdering van onoplosbare stoffen. Men destilleerde het filtraat onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Men zuiverde het residu door kolomchromatografie (elueermiddel: 5:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) 25 onder verkrijging van 1,27 g (opbrengst: 35 %) 2,3-dihydro- methoxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 139-141°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm"1: 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330, 1260, 1210, 1150.
30 (2) Men mengde 3,63 g 2,3-dihydro-3-methoxy-7- methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 3,41 g 2,3-dichloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon en 150 ml dioxan. Men verwarmde het mengsel 48 uur aan een terugvloeikoeler. Het reactiemengsel werd gekoeld. Het resulterende precipitaat werd 35 afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afge destilleerd. Men zuiverde het residu met kolomchromatografie (elueermiddel: 3:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 1,91 g (opbrengst: 52,9 %) 3-methoxy-7-methyl-sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 2 7.
.8802464 - 74 -
Smeltpunt: 164-166°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 1140.
5 (3) Men behandelde 3-methoxy-7-methylsulfonylamino-6- fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in referentie-voorbeeld 4(2) onder verkrijging van 3-hydroxy-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 3 /.
Smeltpunt: 170-173°C (herkristalliseerd uit iso- 10 propanol) IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, 1150.
Voorbeeld 3 (1) In 31 ml methyleenchloride loste men 2,06 g 15 3-broom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo- pyran-4-on en 480 mg methylmercaptan op. Daarbij voegde men bij 0-5°C 2,02 g triethylamine. Men roerde het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Men bracht het reactiemengsel in 30 ml water.
De organische laag werd afgescheiden, met water gewassen en met 20 watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplos middel onder verlaagde druk af. Men zuiverde het residu met kolomchromatografie (elueermiddel: 50:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 900 mg (opbrengst: 47,4 %) 2.3- dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-fenoxy-4H-l- 25 benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 126-128°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 3250, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 1220, 1160, 1140 (2) Men verwarmde 350 mg 2,3-dihydro-7-methylsulfo- 30 nylamino-3-methylthio-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on en 1,08 g 2.3- dichloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon 9 uur in 1.4 ml dioxan aan een terugvloeikoeler. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men zuiverde het residu door kolomchromatografie (elueermiddel: 10:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) 35 onder verkrijging van 160 mg (opbrengst: 45,7 %) 7-methylsulfo- nylamino-3-methylthio-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 4_7.
Smeltpunt: 175-176°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 18802464 - 75 - IR (KBr) cm_1: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, 1140 (3) Men liet 7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in equimolaire hoeveelheden met 5 m-chloorperbenzoëzuur reageren onder verkrijging van 3-methylsul- finyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 5 7·
Smeltpunt:>250°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 10 IR (KBr) cm-1: 3100, 1620, 1490, 1460, 1340, 1280, 1220, 1160, 1060.
(4) Men liet 1 mol 7-methylsulfonylamino-3-methyl-thio-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 2 molen m-chloorperbenzoë-zuur reageren onder verkrijging van 7-methylsulfonylamino-3- 15 methylsulfonyl-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on / verbinding 6 7·
Smeltpunt: >250°C (herkristalliseerd uit azijnzuur- nitril) IR (KBr) cm'1: 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 1290, 1220, 1160, 1140.
20 Voorbeeld 4
Men verkreeg de in tabellen 12-20 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 1(3), voorbeeld 2(2) of voorbeeld 3(2).
25 , Ö302464 ;;V'--;,V-vr'76 -/ . .
N N " Ό CO - 03 WW -—* XI ·—- N N N >>ID v N - N Q ·- - If) - " W - Γ- ffi » W —> W CN W —. 00 O-r-I^COg-HW X> g X> -Hg- P II II II '—Η ^ II II co — <Ti abbb v -- o b -b ·· p W - co w ffi -mw -· <o ». * ». uo .—·. σι H S ». r^· ·. — i-h co —.
i +J στ) — ω -cn α τ) — τ) 03---10 W ^ r- - i co S — - * * CTl CO *. Ν' ». .—. o v W WWW^W- τ) W 00 W ow-inw-' + .Π PJ H - H ·—· >- 4- i—1 · rH co CO · H 03 — — —- r~- —- —- — r-- — a —· ω r- — jq
I N I Q I
uMnoiHco W n< co cn I oo »o in «.
pCOCNCNOCOW'X Q CN O O CD PO W CTl CO K
O - - - - ~ H II U · - - τ) - m · · H
vHruohP-'h — co t co — cn — co r-- —
rH
I ooioin o cn o o o cn g CN (Tl CO LD CN 00 CO N1 co co • O CO N< CO H CD CO CN H CD Ν’
H I-1 I-llH I-tl-tl—I I—1 l—I I—I
PQ ocNinooo in cn cn o or^cN
W hcoinon i" oo cn o co cn in
— O U0 Ν' CN H . O Ν' (N CN rl lil 'J
PO 1 ! i—I i t i—1 Γ0 i—t i—I i—1 CO i—I i—I
w
PO H
W . ' ------- / ' O I-1 1—I P- 0=\ O o Η H 00 \—/ ir co o o o h / \ f3 H G O £ J | +j| (N <\ /> gCNCÖ CN (0 in H Cd - \S // S' I Λ IX! · b có — P 104) oo X co X -)-1 w ω / V. ώΗΗ mH 00,^¾¾
j§ N SW H — r4^|^H
cc! 1 I______ in cn 1 w o
CO
rH1 N O O O
W
% ó o 6
po CJ
ww w a
PO
pH X W <D
ww u a 0 Γ" 00 co a c 880 24 64 ω οο ,α ^ s ΛΟ » · »· ^ Ο ® cm—.["-οοκ σιίΝΗ • . Ë '· Η · ·—· Ο - Γ" » — Ο 00 —' - — Ιο *· ν Ü3 «- ν ιη »ιησ> -— tU 'ϊϊ' -—· [xj σ> —^ ο · ω ο — ω ο · ω · ο II ir οο r- «- l~3 LO — I-D -—» ·» «.
Κ Η Μ ν Ο Κ - — —» οο *· · η *—. ω n — 'ö.co —-ö ω S — w η ι α
U lil νΟΝ - » I 00 vUJ
Q ο Β (Λ Ν Μ Β . ιοΝΒΝ« Ο·!—)··^^^·!—ΐι—ι ω — οο — vor-' — — — οο — — χ; ΚΚ ' Κ Η ·» Κ »* ν * . η / οο ocn οοοιηοοοο ο, υ-^ιη οο οϊ cNin (NooLnoorooin'tf (Nojin 'Ouo Osr oin^rcNrH vd^th o co h
1 I ι I ι—I ι—I ι—I ι—t ι—I ι—I t—t ι—1 ι—I r—I ι—I ’ 1 ι—I
— ^ ^ ^ Kkts k k >.
ooo orooo ooooin o ld in 0000 o r-ι -¾1 o co o co h co h m voomcn m in om ^ (NO^ OO 'S* OOVO^OOi-l OvlVOfO O'd'O'lr-l
00 ι—I 1—I 00 ι I r) 00 r-1 i—Ir-I rH 00 ι—I ι—I ι—I rH t—I ι—I
60 ·
rH 00 r—i UO
o CN H
> ^ L ™ L H0 ra ' ^ ω 1 ^ « rag ra co [> rH »>i qj LO cd rH fu rH £>icd ι—I 1—> — 1 xiurn · x: -u 1 x; 1 x: n , 1 <; 014J <“ W CN-P^W O-P CM+J'UW VOOj ™ 'ί w y ft cn w y ph ct> w co wy ph «h 1—I 1—1 ™ Η ΟΙ 1—1 , Η H 1—1 H 1—1 ™ H 1—! 1—1 'o ‘ 1 rd Π3
H
ra o a te o o ' Λ ® y j x k
(1) <U CD <D (U
s s a as O rH CN 00 ^
i—I r—1 ι—I rH ι—I
,8802464 ;'V ' - 78 - ; - VV· .
^ Si K s. . «s m o o m ld m co en oo
Π 'T 'T CM CM
i I i—I r—I i—I i—1 ^ ^ ^ *i 0.0 0 0 0
-CD CD O O CM
Μ* "31 LO m PO
I-1 1—I 1—I I—I H
k «. ·» ·> » ·· - in o o o in o rH σι σι σι ^ in in l -¾1 m in h m· ^
S H rH Η Η Η ι—I
u v S i· i. K *, r-. o oo oo o in H CM CM H CM O CM Γ-~ pq cd cd rH co cm cd
!*5 H rHrHrHi—I rH rH
•k S S. Si S. S, Si
Pi mo oo oo o mm
H CM in OO OO 'H* H
co rH oom oom cd cdh
CM rH CM rH CM H rH H rH
^ k k. k K ta. k i. s s oo oen o in om om r^· cn o cm o cm oom r^o o cm om om η h o cm m rl mrl mr-H Π H m rt u 0==/^0 L· r-ι ___ " . -Η 3 ~ /\ u μ \\ // in .H irl 2 r—K · ö ρ *2 / N in r—, H r—, μ H O £ ffi ^ r- H 2 H 2 I I c H O mg m cm o eng m cm a IC He h m C co ë
Pi o P*. rn cd CM -m CM rH d) H .£-) ω ^ · x ι -π i ix ι -n
| ^ <3* 4-> CM 53 Π H+J m N
H ë r^W -H^ -i inw co h
Pi en H 1—1 CM 1—1 ^ H ‘— H ·— b & ¢) -¾ Φ
Ph P-i _ U
H (U <U <l) <U fl)
Pi 2 S S S S ;
Om cd r^ oo cn £3 ι—I i—I ι—!i—1 r—l :8;8 0:2 4.6 . λ/; . K ** m o o
co (N
ro co ro
i—I i—I i—I
O O LT) in LD Γ0
^ TT
r—1 rH rH
^ s s 0.0 o co o r·* ^ ^
I—I i—I rH
o o in o o
CM V£> H LO · CO
VO i—1 VO r—I O
i—I i—I i—I rH rH
«· ht K.
0 in o in m o
'T iN f\) O VD
vd cn u oj oo H
l—I i—I rH i—I CN rH
Ψ ......
o o o in o o o ct\ in oo oo σ\
rl O! O O) O CN
m Η η Η m h
/—N
60 rH
I—I rH
o .o > e M ctj Q) ,fi
> H
^ i— 0)
W
0:1 K s> .
H
i—I 1 ^4 I 1
CU H <U H
HO CM H cr> 0 H ^ C m S o Ö i—I cd I—1 cn cd 1 x; i ix;
O 4-> HO oo -P
W in ,1^ opq H 1—1 H 1—1 CN <—· V> Φ ó O) s
CU. CD A
s s o
O H CN
CN CN CN
18802464 -:V'v/ . - so.- ' ^ ..V'.'- - cc > σ\ CC —> CC —' co - <N £ oo —- co . cn g · ^ ·— · · co — . r- co - co co r- 1 l CNffi ICO - CM CC CM -
o co in · - cc H ra h CC
• -—. I—I · — · r-H , ‘o n ra i ui'- — n r~ -- .o.ooo ‘
Pd - (Tl -Ol - CD CC -CM - H
S — · — . E CTy £ . -- CO -.
a co r- in co h Q w ra ιο·ιη I '—· r— I I · r~ - LO ·—. - - CO - O — - -
CCO O a — cd - Ό iCH O CC "DC
— O· CC cn Μ ^ + m · CC O — H
θ'-r- a —λ · co o'-r- a e —
H Q Γ- i—I Q
U - ι co - - . o m - io -co Q H —. CO rH CC - CC Q H — CO CM W CTi U · CO T) >(N^H O · 10 >Ö · 'S1 · o Λ »— m — g — ο Λ n — r- — — — — - — - — - • ooo ooo m o o oio ·· in cd ro co co in r- in cm cm m Η I—I LD O i—! LO CO COLT)
I ra Η H ra i—I t—I ra I—I ι—I I—IrH
e o — — — - - — — — - - - o o m m ooo o in m o o ra cnoocoLD ^ oo co «er co co in «^r r- M raiocrH co m cm ra io er h om cm cq ra Η h i—I ra i—I i—I ra<—!<—ii—i ra <—i a co a a Ρπ ~-- — — — — — — — >. s v v v. κ , / ο ο ο ο ο in ο οοιηιηοιη I \ / Pd «er ·Η σ> co «31 cn cm «3« o σ> o «er o
\_/ H «31 CO CM «31 ΙΟ CO -31 CO CM «3« MO
A—\ Ο Η Η H rarld ra Η |Η η) οο .η ^ ο=/ ο______
ra / λ W
•s Υι // — ft *5 α-Η Ο η γ-, — in —
/ \ ο I ι—1 ι—1 ι—I
Ο a a — «31 " ra Ο co Ο cm Ο
I .1 -yr-rH o 1C ο β oiC
in CM : Η Η >1-U cm (ΰ cm cd cm cö a O ft I a « I a ι Λ ia
cc 4->rn.pra r- -P ·‘^ -P cm -P
I βΐ r- w a OW oW OW
H e ι—I 1—'o CM'—' ΓΙ'—' CM 1—1
Pd o__«_____ » h , 1 -- 'ύ jb φ ^
W WW
o a a a a a
Η Φ (D (U (D
a a a a a I S 8 0 2 4 6 4 0 co in co
am CM CM CM
-81-
V’ ω K
m —. oo —. H
— £ :·· ω —
Ό I—I
in *· I id ^ ID
Η B in · K ov • t" · t" H · ' m in I ·— f"·
ID
* 00 ·* Ο H * ' *-» m — · m tn · ω t co t·" --- » I Λ «· » » O a ^ O a ~ »a amo cnmp-^H 2 ~ · 2 «Λ £^
Q r~ Q
I oo I in »· » r- io n « ίο Η B b vo a) · —. t) * m m · •— m w *—* m t*» ****** **·*« **· v·» *. «. v ^ • in ο o ο o in in om ooo ooo o in o oo I—I co vo cn id in m mm o h in vdi^-vd o vd in ocn vd ο) Η H in no o in r-t >sm m >5r h h *3* h mm
I—I r—I I—I h m<—I rl m H mi—I |H rnrlH rnrlH m H
^ * ' *» ^ ^ W fck v k *. k *.**** οοοιη οοοιη ο o in ooo mom ooo o "m i > co m n mmarn m oo id. m co id m oo h mcovD m ΐ in o in m h mmO’ri m in a· mmm m-^rcN m m m m 5 H . '
oo I—I I—I η m Η η-1 η oiriH m Η ri m η h mriri Π — H
/—V
^ KKH·· *» ^ *» *» *·»»*. N *» S < S V S »» *. »s ο οοοιη oooo oom ooo omm oom omo ·> on oo id iH moooo mHra mmm id h m ^ h m iohh i-i mm^m •^riD'^m 'Tid^ >j id m ^ id m ^ id m ^ id m ^ m Η η I—I m I—I I I ,—I n ri η mHri mriri m η ri m rl rl sr
. I
λ I CO r—I r—1 I
Jg r- h h g hj — a) HO on ση Ο Ο n j—, r- =)i— ^ w co 'XJ1 H Id· Ο Ο d O £ I—I r—I MI ,—( <n r—I CÖ O'· r—I cd m id m —I m m m ·τη m ti ·η h >i m h >i m •Λ l< ia I’mÜ I Ü I x: ^ 1 Λ ^
vo 4J r-'ft oo -P on ^ m ri m -p ^ Γ' -P
Γ' W OH OW on ^ ö H < c on W r- W « H 1—1 m I—I m >—1 I—I —I cn1—I I—I1—* I—11—< Ó Ó
H (U
U g (1) S a m a a a' a m
W
Q) O 4-» Ο) 0 <U <L) a . h w g 2.a .2 r- oo on o h m m m m m m m m m 1 8 8 0 £ 4 6 4 : ...· -.'-'-ν'-·.; .··.
• · i · — : : . r*- ·«. «* v » . · %. .
r- in ω · w u) tn W
I I I -
o - ro - μ co ·>σι » oh -l· B
fH ffi (N ffi co ^ e (N a H r- ïü r— H
• rH · rH · * rH · rH · 1 Η * —- 1--00-- cd r- —- σο — γ— t— — σο η1 ·- ΓΟ < Γ'- -—- w κ'ί}' ·» LT) **· Ο *· ^^r^^ooco · ‘ο to · cn · mg.®· i/i g · is o
r- oo - t— OO - CO rH
Ql *—.· v - - - ·. K -—. - - — 2 O a -K -H O ffi ffi -K - H o EK -E - 2 u) co—»,h<—— co — co πιπ-Ήλ 2 —· Ë — m 2 --(0-(0 2 ——(o—co
Q CD Q 00 Q
l cd -cd -h l co in -r- -o l ^ in -oo - co cm ® ro E · co cm in E ro E · co cm co e m E Ό ·ιπ · i—i o 'cj · · i—i ' · i—i o O ··!—(·!—i — n —oo—-rH — ro r— — co — iH — ro r— — oo — rH k »« »> s v s >k Si 1 O O O LD O O LD ld momoo g O CM CD H1 in O (Μ H1 CD Ol OO Π
U n cd μ1 h · cm co ro Η cm co h< ro H
jÊj^t ro i—i i—i i—i ro i—i i—i i—i ro i—11—ι i—ι i—I
C( S K < V ^ s ^ V K s K ^ ^ É ooinin o o in o o oinoocn 2 oooooro tnr-tnincM -a· .oo o cd oo — n cd co co rocD^rcNrH m cd cd -¾1 h
CO ι—I ι—I rH (OHHHH ro H rH rH H
E
r- H
E -----:-- E co in S « - ι ‘i ι \ / U η ’ cm μ, μ \ / o 3 . . ro 3 3 \_/ Ti t- 3 r—' CM 3,—, CD 3 1—1 /=h c m 52 ι 52 2 ro 52 2 ui °=( 9 g. 7 ·- £ ^ ·- M 7 £ u
ZJ, \_/ 4J I ·Η Η · H JJ I -H 4J
{ ,-4 VO N ·Η · r-1 N ·Η Γ** N ·Η f__i / \ ω ^ < C ro < d Φ Vv/y B C\ï ‘—' ΓΜ ‘—' 04«—*
jD \\ // W
CÖ / \
H O 2 E
I I
in cm
K O r- O O O
cn Di E E E
I U U U
* · " “'ύ jö ¢3
Pm Cm ro
Ph E E E
•Η (1) (D (U
E 2 2 2
O ^ LD CD
2 ro ro ro 18802464 __;_;__' ___:_i_ * .«“"S * * * '*» *» tn tn tn tn w tn co
I - I
Hffl ‘O N Η v CO (Tl p) sin K CM^-O-
cm id κ cm κ . m yr 53 h ffi H h- K r-H rH ro ffi ro W
• · r—I · iH · · i—I · rH · · i—I · —’ » · rH · i—| ro —· oo — co — cr\ — i— i— -—- cti 5-0--0-1- I 'I ro - r— oo - tn - in tn - co - -tn - H - - co - r- -—. o (N .—. co .—. o ro -— H — .—.. ro — · .—. .—Τ'- yj tn · · tn * tn tn · · to · to ω g · ra o to 6 · tn · u r- r- cn t— r- σι oo rH ' t— σι 0 ffi - - K k W O K » ‘K1 ‘K O sa'ffi -« *> o kk -w *e
CO CO -—· — rH -— r—I CO Γ0—. —H—rH CO CO *3* -— rH -—- CO CM in —· I-H —- i—I
S '-'Ui E —'to —* S — tn E — tn — S ---(0-- to S — — tn — tn —
Q Q Q Q
1 •et - - (Τι - σι I cm - - η - σι i ro r- -co - i cm h· -t— -tn 10 co κ K co te σι id >h te [£ r- Μ σι to cm id K cm tu id cm 10 33 ro ffi · · ro lo · i—i * *0 · ro in · i—I * (ü • •rH·!—i (Q · * Η * H o — cm— — r—— <Ti — cm— — r— — σι — co r-— σι — — inr- —co-h »·*·*>*» ^ S V ^ ^ k, V V < k, k, ooooin tn o o o o ooino o tn o o o inroiocMin idhiohid o cm cn io r- H 00 vo
Hio^roH to 10 h1 cm rH co 10 tn ^ cm 10 ro H
rOiHiHrHi-H Η Η H i-1 H CO Η Η H COr-H rH rH rH
— — — — — — — — — — — — — — — — — — — oinooin tninooo intntno omooo r- o io cm m o οιΗΟι^ο id co o o m oo o id o bo co ad vorocN cm id ^ n cm ro id id tn co to id ^ cm
^ COrHrHrHrH ΓΟ i—IrHrHrH' COrHi—IrH ΓΟ i—IrHrHrH
> μ CU --—--:-----:-- > ,· '
— I I
„ !-( I n u-1 “? 3 S-i 3 — rH 3 r-i 3 . 3 i—(· CO 0 lO N i—I l—1 D I—I I—I «]
’ I O Ö infi-rl Μ1 N rl O* £ H
ω CM (Ü CN'T’H CM ö'r1 CM 'r~> ^
Jb Ir* , ·Η 4-1 , ·Τ-| Μ * ·Η 4-1 1,3 Λ Μ ' Ν ·Η ' ·Η 4J ' Μ ·Η Η Uï +* ^CC : . Ο Ν ·Η σ' < Ö o w ιη ι if < c ro CM— CM — , CM— ΓΗ — ο ο ο W ο , κ κ ο < υ υ * ό 6 ^ ό Ρη ω S κ χ «
Φ Q) QJ CM
a a a x υ
rH
__ '· / λ υ_ Γ- 00 (Π ο ro ro ro η* 18802464 ____;___ _I_
X r-x X ^x X
--.ra — a — .
W Λ χ χ ra ra
—x — V CM
rl (D χ Γ- χ Ν Ν χ rH χ Jx- S3 χ in χ Η CM S3 CM S3 iCIÜ—xt^trjrxH —VD K .
• · i—I · i—i Γ- r-x g · rH · '—’ g · H O
roh'-Ui-' II II fx —-σι r> *— Η
I h3 hj ·> ^ X
xH rl x O S3 x LD χ O S3 “· ^ x —. ιΗ Γχ — · χ xin—co—. · m—.co — to · · w ο 4-> ϋ1'— ω · ra o ra · ra Γ'-Γ'γΗ · co η co «<«, W *. *‘k k. (\J k» < «Mt, LT) ^ v 0 K χ χ !S χ O KK^K 'K χ O m S3 * 33 ~χ CO CO -—'«—χ rH * CO Γ0 ίΝ · r—I * rH χ CO · i—I r-H (ƒ) S χ- ra ε χ- ra S χ- χ— rx — ra χ- ra S r·. —* in ^ &
Q Q l Q I
1 Η x xffl x I VO CM 00 00 χ t— χ I Μ1 00 χ 00 χ vo cm S3 33 Η S3 .cDCMraoraffiNK ra mra s N κ
Ό·'^,νθ·Η'0····Γ—I · i—I Ό · » i—I · r-I
χ- co —'— er»'— χ— rH co ix Γχ w<n χ^ χ^ ra h χ^σι χ
XXX XX ΧΧΧΧ XXX
οιηο ιηοο οοοο οοιηο ra CM Η OOCOVO OOCOCOO [xCMLDin
CMCXVO VOin^· VO *3< Γ0 CM CM VO ^ I—I
COrHrH Η Η Η Η Η i—IrH COi—ii—I i—I
XXX Xxx xxxx xxxx o in ino in o in o in in in in oooo in cm Γχ ον |χ ri oo rxi-Hincoco in oo o co 00 H ra in cm vo cm ra ^ cn H ro ra ra co
CO CO I—I I—I C0 I—I I—I C0 i—I 1—I i—I i—I CO I—I I—I I—I
00 ___.___
rH
0
^ I
&H Lj r—i r—I
X LO 0 rH rH .
w CM . [x 0 r-i CM 0 CM 0 I CM N <-« H C <3* C3 m in cm £ T1 cNcd cm rd I ."17 £ I Λ I Λ CO VO N -rl rH 4-1 +)
ai in cm < S HW <f H
jQ CM CM1—1 CM1—1 CM 1—> cfl H--:----
CM
rx S3
1 cm O. o O O
o S3 O S3 . S3 33 υ— u — U u u u ό ό 6 ”"ύ 33. S3 33 33 a) +j co qj a w fa a u H CM co ·χΡ ; \4:88 0 2464" ' - 85 - ' ··.·._ ·» κ *. *. «. s *·.«.·, ο ο ο οοιηο ο id ο ο co οο η οο cm id νο ι— οο <χ> cm co cm cd m η Η Η Η ΠΗγΗιΗ ΗΗγΙγΙ ^ ^ ^ Κ k k k k k k inooo to in m in in ooom h-HinH (Ncocoroin σ» cm id >-i
ΝΙΟτΙΊΝ mo-jnH tMlO^fW
ΓΟι—I ιΗ ι—1 CO ι—I Η ι—I ι—ΙΓΟγΗιΗι-Η / > 00 I—H I '. — - . — — - — I -I — o > ^-111 <U μ μ μ, > 3 3d ^ in 31—1 r- di—r ID 3 ι—>
[Π N 1—I _| N Η N rH
10 cm 3 -H ^ 3 .μ rj Ö ,H
" , •'-ι μ , <-> M , ·>-, μ I ·η -u I ·μ 4J I ·μ +j ·-· N Ή ID N Ή if Ν·γΙ
QJ ID < C H<fi k^<5C
CM —1 . CM ' CM 1—1 .
H___ 0-0 o w π m u u u • Φ“γΓΤ
ι—I S
U
W W K
(u a) a) s s s
ID CD
^ 'J' c 8 8 02 - 86 - 'b Ü v I 'w ffi o . . n co .
a . « - . “ · . . . a in —* —> in —* —. o —«—. —. rH —.
τ' w w — ai in o οι ui ιο — co I—I .
0 . . o *· » · —. . * *. (Tl * r- a a n- a a n nwü; Erna
• i—I i—1 i—I i—t a i—I i—I O · i—I
Γ- ‘—· '—· . CO ^ f. —
1 I — II
ONH mooCN N p f. rH p. . O
·· H co H o h h a m σι h —* o C0 · · · . . 00*,·. · g , r. r-. co p. r- co II tr11— p. n oo 1 a ρ .
1¾ . . . ...... .. .. .. .K ..
oioioi tncnui -μ n g w co cn —-to a a a a a a” a u a a a a°a
-—* o i—i i—i ^—- co i—i i—i -—. η Γ' vo i—ι i—i —. n · rH
cn — — — n ·—--- m —- ,---- -- ^ ^ rH iH i—I n rH | U oo p. <3* u co rH <3* o H ' o o m U inoo • Q hhoi pHincn QH .o oo o p σι oo oo U ··· U · * · U · ~ · · . U . ..
—- n p- p. — n p- p. ·— h ui r- r. oo « Hior' . V . ^ V s ^ oo oom oo mo cn n Hnto σι co σ> p.
vop' ·« on onrH ^cn
a a >—I ι—I —I- ι—I .—I ,—I i—I ι—I ι—I ι—I
\/ 'g ...
S υ o o o inino oo oo . -^oo (Nino ncN nn \_ 0^1-1 o^cn on on
/ \ P i—I ι—I ι—I ι—I ι—I ι—I ι—I i—I ι—I ι—I
- 0=( O PQ
t [ \_/ ^ ...... K *k *~ «. ^..
cd )—( ooo in o o oo oinin o / \ vo σι p. mo\h ui o ininin \\ // ao^rn o-^cn o·^ o^h
H >*—4. H rH H rH ι—I ι—I ,—I HH HHH
o a a______
I I
in . η — a O U in 1 I—ι r—1 r-1
W o . Η Η Η H
I £r cn 0 oo oo in 0 0 ρ r- G oo G cn ö oo £ g 3 i—I —I id ι—I id 1—I id £- ι x: ι a ι a ι a • TrH-P -vT-p Ch -P n a
0)1-.¾ 00 H oo H COM
g prj rH 1-’ 1-I L—* I-I ·—1
Cfl___;____ ooo r- a a a υ au u u <
O Q) Φ +J QJ
a s g h__a -. ύ 0 ó 6 a
O oo σι ο H
a -¾1 ^ m in 'o 8 & 02.4 6 4 S . - — ω ε ui —- cn
5C N N
*. · CM . · . %» «k ^ ^ v ^ - W - - ·'·.- — oo — té - té . - té —· cn te - u) —>ΙΠ II - N H — CO — H U) CN · H —> ui"—’ w cn H h -P K ^ ui · r- — coco co ·. co II té - H - - •'•'lit—- in - H te b ro - h trjinKW rH+JtÜbmw ιοΚΗπ - co té — CO ·ΗΗ CN ·γΗ · Η · — —. ». · r—|' t— — — - -- -h- r-— cn N tTr-— cn I — té Cj1 I in te o r- id co n cn cn -ο r-uo - o cn ». -co · inor-in te—or-— · · te — Η o *··· oo · té Ë * · · ε o mn ε ·η ror-r-oo h co co cn co γ-γ-η II— o rj co — - - rj) ^ ·.
----- · — toe — - - te - h té - — — — — — to - cn — o vo — — — — cn — -m in — co
tocototo -P CO H — to CO COCO— CO -p · — to XI
- - · -3< .—' — — — — té — — — -nT O ·* — .—. ** CO - -—. — I—I v ».
0 té ffi W W Η ' té N té mo te W O 33 33 0 33 O 53 -mew W CO CN Η Η — - (0 53 00 - ·ΗΗ CO CO Η · H cn Η — · Η Η S — — — — co — co — — γ-— — s — — oo— s — cor-— —
Q 00 Η .11 Ν I Q I ρ I
1 n^frioo UHpr-teoor- ι -τ r~ r— cn ι ο - cn m co • co ον co co cn · p cn H ra co ra o co cn co co co ra co 5; o r ra Ό · · · · o CJ · - · n · · · Ό · ··· nj · co · · · — co -c r— co η — η p η O ra Mn — ror-r—o — h — r- r- cn — — ^ ^ ^ V ^ ^ ‘ k. *.
oom inoo cooo ininin vo in ί* vooovo incNH inoro iohh CO-^CN CDinCN r—cDro
Η ι I Η Η ι—I Η ι—I Η Η ι—I ι—I H
*-<*>. < < < k k s,
Cx inoo inoo o o o ooo
,_l -=1-00 (Tl CN CN CN N1 H (O CO CO MO
o r—HH r- mo co co co cn mo h
X* ι I ι—I ι—I ι—I ι—I ι—I Γ0 ι—I ι—I CO ι—I I—I
^ ^ . k. ^ k» k k K
—· inino ooo o o ooo momo r-cNco -ïnnm mo cn in in in o cm ra ^ o ra co cn ra ι η co mo θ’ h ror-inn
-CO ι—I ι—I CO ι—I ι—l ι—I (O ι—I ι—I ι—I COi—I ι—It—I
r-H — -- — —- ...... ““ 0)
h , ^ ^ ic L
' rH 3 !3 CO ^ HO Ό- 3 iH (O 31—1
00 H m IC3 N H CONr-H
H >-1 cd in CÖ (M 5 ,rl CN C h 1 λ4J.- .λ ι ü 1 ^ CM 4J (U W CN 4-) 00 N -rM ^ n h co w O p. -i’W -=t<;c co <3 V· H —1 (Ö Η, H —1 CN— CN ·—> 'o O o k te 5e
U U UW
j j
CD -PO -P
IS I W U W
CN O CN CN CN O L IO
WO W W W O fP^ 00 o—U U—U—U—O o—u 0.6. <ά 6 cn co m in in mm v ; . ··. ... ' - vP .iP-7 .‘L 7' : 7; ·;; 18802464 ' - 88 - ' ω - 1? cn ^ —.1-1.--. ·· OC CO CO LD .—.
co — CO tu^·· —· co co co · cti k ^ v 'w' *. ..
W oo w I *· >· ffi ίϋ 00 · rH 00 -—. · Η I—1 — — HOCOCO O'- — —'
• · I
ο *- σν oo r~ » * σι co in γί—'Co WK cn o η • S · *· -Η η ...
οο t"- —. —— — ,-~ ιο οο er.
- 6 £ οο — *· W *· cn in ι—l *»*· w
m — v 'Π h U
co-corn EW·· p ra in co
Ί1 'Jhh u V
*—* »- O v ** ' *‘—' -f* v v *ij
OWmtrjtuo *· - OWWWH
m CD · Η H W CN CD .—..—..—. co 00 Η H — a — r-—— a · · b to co a — — — PI Q cn oo q o I Γ'-Γ'-’^ο ι ii ' ' ' ι hn^oo
• co cd o co . coinoKKE co miOH
Τί ...ο ·ΰ · ·ιη.ΗΗ t) · · · o .
— CN Γ- C- .-1 — Γ-Ι 00 — — — — CM t'- 00 H
in o o o o ο o in
O ^ LO OMCDrH
CD 00 CDCOH CD ^ CN
HH r-Irlrl ι—I ι—I ι—I
^N
M *** *· * - ·.·*«· rH mmo ooo ooo o oocncD ο) οι η ^rooo > CD 'Cf H CD ^ CN CN *3* 00
φ H rIp-I ι—I 1—|i—I 00 Η ι—I
K* *» * K K «I k. *. K.
oino oom ooom
c° 00 00 00 in CD h COCOCNOO
~ CN-^CN rH^TCN CN in CO H
,—I 00 ι—I ι—I 00 ι—I r-1 00 i—l ι—I ι—I
a) ------
CD
H
1—1 I—I I 1 I r—ι 00 0 CN u in .« e Γ'"' C (ΤΙ ι—I id ι—I ι—I - CL) r-!cO r-l Hi ι—I £>i (d Q)
IK I £3 -U I £1 -P N
• Γ" 4-1 H +) 0) CO -P Q) Ü t" W mw ü HWÜ0
I 1 ^-1 1 1 1 1 fO 1 1 1 ' CCj rQ
a) ju a o ώ
CD
a w ό Ó Ó co i— co in in m *0802.404 -89- «· . »· **·. ·'··' ·. ·. *.
o in o o o o o o in in en H O cn ro ^ in oo oo ion. ' ion ·. m h ^ ^
Η Η . ι-ΗιΗ f-HrH I—I —I —I rH
-, »· ** *. ·.. ·. «. k. k. ..
ooo ooo in o o in oo ino ·· cnioinrnminoooo h cn rH m ram H 10 η ίο η H ion ion ιό ·η inn
I Η Η Η Η H rH Η Η Η H r—I ι-H rH H
S
O ^ k k. k. k k. k V. V k k. k. k k.
o o o ooo ο o in oo o in oo *-k ccflih, ooino iDmtn coin mn ηιί M O CN ID H1 IN IN 'J H ID rf ώ Π ' ΙΟ ΓΟ
CQ CO i—H I I i—I (—I (—1 Γ0 I—I i—I I—1 I—1 j—1 I—1 I—1 i—I
w '-' k k k k k *> k k k k k k k k k ooinoinooininooom mm Pi n in o ooootn h co o moo mm in H rH ID Π Ο CN CO -31 CN CN H* CN -=31 ID'i’
ΓΟ I—I I—I Γ0 rH i—I Γ0 I—I rH ro i—I ro I—( I—I i—I
• " : u • o Ν' ro ^ r-1 « « ro .7! -r* '
\ / 4J Μ C
N-( 2 -4J ΰ °=<_ρ Η £ g on β.
\ / So 3 3 1-1 rH ίπ / \ S von σ\ 3 οπ 3 ό Ο m 0 g (\ λ 4J γοΗ *kf ν ν inCcNC Ον
C'' VI.// ι-Η CN>1 CN ö CNÖCNrtJCNrt) UOC
~ S ix! I I I x: I x! cm *7 rH / \ ^ ^ n co^in+J'rr+j λ ·£ o) m w ^ c ^ < m W (N pq £ . O (N *—· (N *-* CN .—' (Ν'—' Cvl 1—1 ·—* η I 'cn in 0----------- öH kj co . 1 - \3 \}> 6 ó ó ó
Pi
- O o £ £n jO
« k k o o o z'-tv V V V V u o I i ' i i u i ro 0) .·
W te s W ffi K
• 0 σ\ o H cn ro ^
Z m ID ID ID <kD ID
8802464 - 90 - ** S S S . S 'SS ' S S S I».. ·' ιη ο ο ο Q ο ο ο ιη ιη ιη ο ο ΗγΙ ΟΙ OJ ΓΊ (Ν (ή 00 ^ [— ΓΊ ιο η ^ η ·3· η ιο <ν η ^Γι—I η Ή ιΗ r—I ·—I Η Η. Η ι—I ι—I 1—I Η Η Η
*» **''»» ·* S S . S S S- »«. s Ik. V
m ο οοο ο ιηιη ο οιη ιηο ιη con con η ιο ιο η ιη η Η ιη ιη · οο
On ^ η ιο ^ ιοη ιοη ΉΉ Η Η Η Η —I ι—I Η ι—I Η Η Η γ-Η ·» ^ ^ ·* *· ** ^ κ ·. V S k» h, k».
ιηιη ο ο ιη ο ο οο ιη οο οιη ιηιη CN'tf cNo ojon ιη ιο η in η η ο r-.cn η ^ ιο η ιο η ο ο·^ ιο ιοη ιοη ιηη Π Η Η Η Η Η ι—I ηΗ Η Η Η Η Η Η Η
^ ^ S S s S S k k. k k 'k VS SS
omin ino oo oo mom o o o in o o in o co oo in r- n ^r-=r m t-- r-~ en ιο σ>ιη ιοιη <n n n^r m ^ h on id·^ mm m Η η H m h Hn ion η η H nr-H hh ηπ . η Η H nn nH nn hh • * ” : ~~~ /—S % · 00 ; ι
r—I O
> »—‘
-U
a) m cd m ►> s, cd ·*, W V, in r—I 00 ·—>
r-, ^HgoH oo H
— n o in tö 'm oo 0 r' H in --r o
I Ö HHI HCH I O O
mcd n >i mr-, niö m r—. in Hr—, n b) o.—.
S Ά I x! ··<; lx: löj ·>(< l rtj Ι,ο! in <3 co r- +> n+J-^PMio+J ιό ft r- ft n ft η 4-> m ft
H ^ W H W O Η H W HH 00 Η IOH OW AH
CN >—< m 1 CM ·— CN —1 CM H1—1 H l— CN1— . ó óó ó ó 6 ó 6 ö
§ i ι O Q
\ / n T « tc a a a SS a \/ ° ZS3
0 Z V O
u o 1 u
1 U I
n x ft M ,_„ u -p cm ST7 a a ·. a a ·ι w ι Y a ι ιη ιο η-οο ο ο Η οι n ID ID 'ID ID ID [-- Γ- Γ~- Γ- 18802464 91 - :/..
V v V V V
min o ld o o vo σι vo σ\ us m - m C4 «g· in H vo
i—I iH rH i—1 rH (H
^ ^ ^ ^ V
οιη ,σοοοοιη ojcn m o ’ m ω m von mn vdcn vdh
' I iH I-H rH rH i—I rH i—I
v - v κ v .KV
o m oo om oo f'» O . CNCN Η Π ΟΓΊ o -¾1
00 i—I r-1 rH i—IrHrOi—I
** ·» *>k ·>» «V k» o "in o o m o m o
Hgmmrj' t^mcNVD ^ o h* ^ fO r— rH 00 T—I 00 r-( oo w • ~~~ Γ-Ι
^ ^ - .H
“ m g 5
Q · ^ *rH
> . oo r—. ^ [ij £ C H O rH 3 3
w 0(0 IG CTirH ON
m X mtö iH>i m." ^ ^ O · 43 l 43 <n /7
~ Λ ·Η CN-P O 4-) AN
,-4 Ω σ» W oo Μ . < QJ 1 1 I—I 1 1 I—I 1 * ' 1 m π) h --;----
1 0) (N
Loi . .
2 2 2 2 ta w m 1 e •h1 m m γι'- t— t— 11802464 .-¾ / 92 - : .:./- *>*· ·«. ** *, o o o o in m in in 00 m m σι σι om οο •^tN *3* inCN rT H *3* Η H r—I Η H Η Η Η rH *. * fc.fc. fc.fc. t.
I oo oo o in mo oo β mo mo η m ο ό · υ on oh von oh oh
1 I Η I—I Η I—I I—I I—I I—!. .i—I H
/^S ** *>· . *· *. V v vv ” οο o in ino in in · ^ m 'y or h in in η m ·3* w o m o m ο ·*3* om om
—I '—I I—li—1 I—I I—1 I—! I—I Hi—I
PS
H *·*· fc v K «S S S I. fc.
ooo o in o in in oo mo moo mm «com m *3* mm m^rH Hm H^H O *3* H <3* m η h m h m Η h m h m h • ~ ” ^ ~ ”
U H
o 0
G
•vT (Ö PS Λ
\ -P
\_v m d) _. / - >1 0=< O m I—, ,—, σι X ,
\p.. / 4J 00 I—I ' I—I I—I O 0 I—I
00 / \ pi HO co 0 HO H ,G mo
— L A P 1C me o G I -P co G
\\ // ft* m re Hre Hid meu h re
φ . , η -Λ I -G I rG -g I sS
ο /\ φΗ-Ρ η- -P ο -P r" I m -P
Φ n a tC g co w in W op£| om co H
Η I I c/0 H 1—1 H '—* H>—> H*—* H 1—1 m m
PS O
m n o O o co o
QJ
g ----:--i---
o I
S h 0 ps te a a a m a u 0 οο σι ο H m a t-~ oo oo oo 18902464 - 93 - ο ο ο ο ld ο in . ο οο ιη ο η co ιη ιη οο ιη . ^ ο ιη >0 04 ^ ^ ^ΤιΗ *ίΓ ^Ι*(Ν -¾1 τ~\ ι I ι I f ( ι 1 γΗ ι—I γΗ γΗ γΗ ι—1 ** >» V ** «k *» *, *.
οο ο ο ιη οο ο ιη ο οο η fn σι ra ο η αο ο οο σ ο νο ο ιη ^ ο \ο Η ο VD CN *3* η Η Η γ—1 Η Η ι—| Η Η ι—I ι—I ι—| Η ^ ^ *» S ·*· k( S ^ V V . ^ ·, οο ο ιη ο σ οο οο οο ιηο ο ο <Ν(Ν Η in cn^ η in con η in . η η ojvd i-w oh oh oh on oh on on
nH HH HH HH HH HH HH HH
*»·* *» »« ^ *.%. fc. k. k» Si S. S, S> fc» m o in οο οο ο in οο ο in o in in otn h co h in in H h m ιηιη ηιν o in in -^n η ^ Η Η'ψ η n iNn n nn n^H nn η η h nn nH ηπ ηπ' ηπ η η η nn • ^ : ' ' — £—l l*-7 1' I '1 i-l
ι—I J. )—I »H
Ο: -H 2 H U
Ö0 Η Π }-i 4_J
7! +J 4-1 . .H
Ο ·Η , .r-l d > _ „ a c u u Ü7 27 n R m a <U H H d y d 3
> H HO Ο oo Od 3 d Η N
w n hc in cnc h2°n n n os H r—i tv ιΰ h <—> ni8 N £ m s IN b η}’'-’ Ξ χ< ι Λ ι < I J3 I !h w Ή i I n
Oft o 4-) in ft ιη-W inw an n n o << h cnh H ft oh μ Μ n <i n <1 o 5} H1—1 n>— H >—1 OJ 1—ι CN l—1 *— CN (N '—i rO ....
CO —-—__________ H 0-0 0 0 oo o o * 6 ό ό /6 b ό ^ 'ύ
0) I
S ft n ο ο o o ft K ffi ft 0 S3
, -<< I O U U < II
+» rfxi s κ is te sa is tc o
ft I I I I I I I
V
η •^γοογ'Οο σι ο co oo co oo oo co co σ 18802414 -94- in o in o o o i—lm tn co cm in
ΛΟ Η ΙΟ CO VO i—I
i—I i—t r-H rH rH i—1
^ V. *. *. : K
o o ooo mo cm ^riom ^co U)n . ΙΟΓΟ
*H rH CM rH rH i—I i—I
^ ^ v v >, O 0 0 0 0-00 cm m c- m c- ["-in CM ^ O -¾1 CM O -=31
CO rH CO rH i—I CO rH
v *. *. * * * * oo o o o o o
IDm CMtD
CM^ i-HVOCO rH'H'
CO H CO rH rH CO rH
• ~~ i—i
* J rH \—I
rH »H t—ί •Η Μ ·Η U 4-J u
U ·Η JJ
•H Ö ·Η
CMC
^ u c . u
^ ^ vo C ct\ C
rH * C ^ N ^ H
O ™ N ^ c ^ N
> CM C CM-P, CM C
^ I | -H | -r-,
5 ID >H *3< N r·'· ‘H
> oj N 2; < ' n (N 1—f CN 1—‘ (N *—i 00 ___ rH O o o
<D
Λ ca---
H
Pm Pm i . Pm .
\> 'ó
Pm Pm
PC
O
'Z ' II S £
VVV
H CM CO
<n cti en 18802464 /.V'V'. , -"95. - ' |— ' T~ ~~ S * n» «.
M te o ^ ·. te
'>"H- - -H
Ό w en CQ ^
ΜΠΛ · *. CD
* ‘CN - c-n » CO
te»-·» ^ s te · r-t^oorc “ „ m - r- W ιΗ η [ij CO {U \D /-N CD N * c\j ***-* c\ co^.w -tuso · <o ε '«ή - £ ^ ,w" η Π '—'^Ο '. Λ Γ>·» .-I ^3 *“ ·· ·»οο te η cm ϊ —* * te <o -—.rHfe m σν ü) ·"—- s * cn m WO—'·' g — r-‘u>— 'mvrï ™~
a O ' ΙΟ N > SU) N
a co te * · te — te te · te 2 (»i^hko ^ . tè;-s/-\ m cn h t·'· co Q '-'NI II cn M CD· co· H '— —' I «Jteob u ,-ι « < u (ΊΟ rl *3 CD CN CD CM QOftite Q ΗΠΗ Ό **\\ *- ·* ο λ co h CJ · · · **
^ fO^h -Ό w <N ^ ^ ^ (M V£) r- fO
N. ' ** ^
O O λ λ λ - λ ^ CD CD LO
er» o Lo LO ο o ocovom * * _ ~ Oin iJ ^iSS Ν'Ν'ΠΗ o°°
U COiH , I ^ , , , 'j , CO i—I rH rH vO <|- r-H
CQ f“H i—{ r—i i—t
** ΚΝ» ΛΛ Λ Λ H *h K
-^ rH ' oino omooom oo;. in * " " I omoo o cm2 σ> 2 2 2 « S ™ co ·=* $£2223 r-co^<N ' H O 00 r-H rH f—1 I—1'—I I—I i—I t—I i—! U Ό o « 1-^· .
£ ~ ÏÏ J «ril
σ> m I co H cs] 1—1 cti U3o 1 LO
»—l cl, Cvjrf·^ l >icd Ή Ö VO
, -ri -tNe vo· ^ 4J I S ς1^ a rj CN CO -D " JJ <D CO 7t l?1
Ja g <»ηβ 2 w £ coiw Sih nj cn rH I—I CM 1—1 H'r-I <—I 'Ή
H
. — I
a ƒ a^ “ ° ° ° ==^~^> ° =r^~~^) ^ o ate o \s te o 's < o ste ! \S 8“ Λί· Λ er' Λ f.
« KJ S KJ i KJ a
Dh . Ν’ LD CO ' t^ O as as σ\ cn
S
--——· 1 ............ . - - * --- c j_....
" >' x »8802404 4 ., 1 · £ *· K*. ·» ® *. ^ ·* v — CO CO CO CO rH co r- co co om <n ·— o o 10 «· iq «. *. *. •«co <n o « · « « • w m · -^ m m m · o · mr^-mm
Γ-σΐίΗ Γ-COiHtH CO h- .o Ο Η H
I 'cj* «— I- ww w. co η -— ««^v-- o · (N <τ\·*ιοσ> o< «. o —· «^ r~~ in t" 10 o M co r~~ cn ^ cm u co 10 ·Ι· ·ι—i·· ·Ε -—«·—«· π > in o’ r- r- ·— 00 <n o co co co t" t~- o in « «.
« · «« «. O v s. n; «. .. ·. {q ^ —<—> ·co 'ίο ¢1 a ,— ,—ι .
co co co cor-coco cü^hh cowgcoco
'—« « --— «* i CM «—'—- ,—.. CD
O *^ - *« o >««.·« ·. m o *·ιοιοη O *«cm ^ «· - w k m a a w a-asH co. tc · f~ io —. ω m · m m tn S C1J3HH Scngr-irHw s ei f- . . co S πιοιοηη q w — — q w p — | r~ co Q I —
Ισ^-ΊΟ'Φ I «ί SN CO O I rf <J\ «. | csjOOOCO
co H a CO CJ1 UD CM U! Γ"~ CM · CO O O k k® CQ \D ΙΠ Ifl CD CO
Ό · CM * · Ό · in · · O Ό ··-—*—i—l Ό ·>....
w m - o- (-«- — co —' r— <rs .—i — ro t'-· co co ·—’ —- ^ m* n- od ^ *k ^ < K K *k tk K . >»*,·»*, οσοιη" ominoo mom o m o o o o co o m md g lo^oo^in cm σ\ r~~ o°OCOfr>^i'3'
miDin'J’fsj cm co n r-1 . vo cm HinvmNH
Oi—I Η Η Η CO i—I Η H i—i. H i—I I—I O i—| r—| Η I-i *H
^ ^ ^ ^ H S ^ K Η H s S s S «k S. Ik K «k o o o o o o o o o o o in o.o o oooimno co co co in in <i(DOiOH in h co cd inoiDi-ir^o
'THIO^COH C’lCDCD'i OJ CO CO Π Η Π CO ΙΟ 'i (N CN
CO CO i—I i I i—| i—| CO i—| i—1 i—1 i—1 i—| r—i i—) i—1 (O i—| i—1 i—| |—( ,—) ω i | i''-'
*—c t «« u u I
o >. i a 3 -π „ tH a1 a cd m ^ o co g·-^ a « : ΓΟβ ι βΓι 12 > >H JO CN-r-iH 00 m—ï t—i in f* I ^ I ·Η Ή 1-1 ·Η Ή · (O g _ (\J ;*} in N Cc I N !-l pj ~ ^ 2 io.W ~ <0 -p encO+J ™ -1 ,1 . ^1 -H 001 ·γΙ & 1-1 * , ή ---1 cn a ^-^i a ,Η 0) '------ J2 π) Η ο • m ο φ (Ν u m ς m m ν φ en 21 Ζ '2S ζ
Q^~| Q=^~~o 0=^0 Q=^~^I
o z m o z m o z m o zm ó i óf ó ! ό i co σ\ o η 0D CTi o o
H rH
i 18802464 ':Λ ^ - 97 -
·» CM
·- r- ο »· —«I—I m · ο κ to —-h r- • η >-> Ko n —> ^ ‘ «. n -3< vdnk h — ' a · n · — —.
**h 61 n r^· · t— co to
Λ · — CO I
N Γ0 ·* - (O *« ιο κ >.
W EC VO —>··*. O 0 EC
co »r- ‘ ·. E —«— · I—I I—i ll — — n to to t— — ·—·
N O ·. OH
CEO ·. K «. ·.—. *.COOO--» >.00·-—. — in K ffi in — · · to jjiioo-OCO co — γη —I cor-co •ό I 03 . — o .—- .— - —
- o * - o - in cn ^ κ o *· *· -EC
^ ec *· r- a w tc · r- h c/D tc — — r-i con jj · —I h 2 nr-- · · — S η E to — f —I *—· uo ^ — o — | t— co o Q — r- U w >· .ο I nm ο I n «. «.o Q CN K t— VOCMO-V. WNKB · U · cn —. .. · ^ . . Λ ο · Ό · in —i o -- .—t — co r— r— — nr— to μ η — n —* — .—i ** *· ^ S K s · «»«>.«.
ο n o.o . .. ., ., ο o m in ooo o in cn n< oontno co oi in in moto i-η in μ n <n cn n \o. o id ^ η o io £^22.3' cohmh nHd ^ *· *» * * * η * *.·>. s, ^ *»*»*.
- ο o in oonno o in in in oinoo <5 oo co η oi n o m h onoon cn N1 id in ^ JS in cn 2 2 2 2 2 rHco^n nuoin^.
Ö0 CH r—^ 1—f ' I ΓΠ I—I ι-H r—t ΓΟ I—I I—I (—1
O
> I I
m —.1-1 H
ϊ ,-ι 3 3 > — 3 3
0 N I—- CD nN —I I
_ INC inc i Η β . I OrHti 2 ^ m ^ ·η ι-Ι Ν·πΗ CN >, 5
CN -. <N -Η -Η . -Η -Η I *c* I—I
I. INH‘ LnU 1 4J ' r-ι —i nn)4J ^ιϋΰ ojJiuta tu cn W . m -H ' —1| -π ο W o cl,
IN .—I N NIC . CN -—.I c CN ·—· 10 M
H__;___ a> • s
4J O
« . O
ac υ u —I
z z ca ω u o^~| 0^0 o^o O \ o z ec ο z ec o z ec o z sc
ÓCN I CN I 'cN I '(N
I Os 0101 cn n -it* in o o o o —I i—I rH I—1 ::·;·;·ο & 81 02 4 0 4 - 98 - *· —· .- -ν® ·«· w -- te ‘—‘Ή ^ JQ -—· --1-1 CO — WO w w ·—
O-ι ^ LD » VD CS
»ό σι m . - · N2 -in - m - 2 · o - tfl r~ — iH ® . -o te . σι—* rot"·* oiw'— o* r— w cn H to — σι -° —voo — i ^ oa ^F *«· ** 0 0-0 CO - LD - - ro —- - 2 es.te· co H 2 rs — -te ·ε^"Ή · t— r-H O · · i—t · E -—·r—| VOW'—· ΓΟ— rH (N Γ"— >t - O - Ο J— .. IX) ,—, - B - ΟΊ -—- t— - - - CS - tC - in w —' vo a · —' w · — *—* — * —s —s lo te . o w—f—t oi toxir' to wwcow w ·— —i oo *·" in '-' . λ — — in —- - 0 'in n - o ·- - - - o ---- o ‘•vo vo -tc a a ·. o — a a a — a a b a - a a a · r- — -t 2 ro t— · w SorsErH ScnmgrH a or- · w
Q — I CO Q '—- —· p '— w — Q —'IJ— O
1 hn - I in in v I co σ - lest— - o vo n o '® vo σι oo a ^ 10 h m W vo es o - tc · TJ · · — —I Ό · · VD Ό · « ri Ό · · — iH o ' m I— cq — — cs in — oo —- <n to — ro r— w ·—' --i *» ** s ·» ·» *k k >k k ooo ooo. oom ο o m m ^ co cn incsin come— π hs1 o .
ro vo in ro vo *3* r— vo in t—vo-^rcs
( Cn 1—1 Ή ΓΟ I i I—I I—I I—I )—I I—I (—I I—I I—I
------ ------ — — — in ο o ooo ooo omomo σ o cs in ^ oo mcscs cs vo σ\ ro vo ra-rovo ^ vo ot—vo m vo vj1 π h oror-t wh h ro i—i <—ι οηηηη /-S ------------------ι. ...... " ...........- 1 —— "1 ' 33 .
g S H
ft § O iH __ 2; ·n m d eSrH-u o -S e · to o-i >-, je o o -ro I inx I a 2 Ή σν vn'll in^-u o-Um l ^ ^ΙΠ). VJHÖ CSPo 00
^ A *---| ι—I »—ι fS ·—». CO OV
a__;_’__ a cfl
H
cs cs a a • 2 2 I-1 o a ο o a cs o ^ u <u 1 A u a o 2 a 2 2 2—υ-υ Q=j~| O^O Qrr^~~^) Q=^~~\) o 2 B O 2a O 2 < 0 22
I 'o. i I 'cs I
0 ι ό ι 0 s. 0 i vo t— co cn o o o o
*—I ι—1 ι—I ι—I
1S802414 - 99 - f 'w;' *·—> - - w co co co - σ> CD — — κ(\) h. k
•«SBH CEJ ·' -— CG
i-'-Wr-fw ror-wH
I —* t"-~ W ·_» — i—11—i o* — — o»
O SC O) · ' r-l'-'iCO
• H · O · gH · t —co (Η o co ^ — (NJ . — — kK » -—
' ' · '—- r-k LT) · ' ' (O
uir^ ui w w —- ο- ω ' ' ***— ' I—| — 0 *·-*.- o ·* Ό H S3
CO SC — SC CC CO SC ·—-CCrH
SoogrHM Sror^-WM'— Q'-' --. w Q — I ^ vo 1 co -co co |'σ%·^ -cd o CD O) CC t— U) CO rH O CC rH · •O · LD · · Ό · · I—1*0
— co ο~ o rn r-oo rH
— — — — — — — k k k — k — — ooo o o o o o oooo o o ir> o oo in o r-~ r—i m· io in .η m «o ·ν oor-co·^’
H* CO O) IO CD li1 (N Η VO H« 04 rH 04 VO U0 CO
Η Η H rH r-I i—I Η H rH r—I Η Η Π Η Η H
^ ·».***·*·*· S ·» k k k k k k oooo oininmo moom otnoom ,-k cNinvDin n π t- (Ni o t— co cn] o o σι 04 r- h*
60 ID H< 04 >H H <D •j' Π (N DindlN CO VD VO CO rH
^ 1 I Η H i I CO i—1 i—I i—| i—| . . . i—| i—| i—1 i—| CO i—t i—I i—1 i—1 >----:- Φ *7 ΊΪ I ^
kb 7j -P H Ij rH
4J Ö 3 t" 1 ’
O, ö 00 · O Cm ö'O
XI O COrHW nV-7 oc ·— 04 >| Cti -W-C-H fö h i jc 5 — '’17 s-1 cox: m n d ^ w co'Xxj m-u •2 >x> π w α Pi oo .« -h οι ω 0h i—l .04 i— ιί H i—1 — C Λ <—i
• OOO
• CC cc cc
'04 u CJ Q) U
CC H SCj-i . SC s . CC SC
.. Z CQ S CQ SO SO
°^o ^ o^ o^o o=j~|o
o 3SC ° O SS O SS O SS
Ód o ] ol oi JL 'o)
1 i O I ό I Ó I
O fH 04 co rH i—I rH r—|
rH i—I rH r-H
18802464 : ' - 100 -.
1 ' '· w - £> Ό tN ON >» *>° κ ‘ in v. m
• — 2 - · — iH
t' «ηό to r^w —
I *— I rH
Is M' . V » oj ·. O
Offirotcffi σ,χ . ' t • i—I i—It—| ·ιΗΟ
O'- --CD--k— CD —' iH
t~~ CN CN CO
*> CN » CN CN kf* « rah moo tor-w ' ' I ) I—) k 0 * v " *> o *» *· w Ε'Ί! ' ' tn m-'ffi
S CO £ pH ^k—. SroE>H
Q — —' N N Q — —
1 CD -klD K I CN x CO
CD CN K Γ-- CO 00 IDN ΚΙΠ T3 · IT) · II || Ό · CN -· —· ro —· [ ^ — co y^oo • -:------ ' ' ' > k ·. k k k k k k k k k "ooin m in in inomin o m m ο σ
rH CD pH rH t"- CN Π- 00 in CD Mn Π V H
cd π- cn co ^ h* cd in h- cn o co n- oo cn
Cs] Ή 1 I iH 1—i t I i—I I—1 t—] f—l r—I CO I—I r—I (—1 r—j ' ' k k k k k k k k k k ‘ oininoo 0*00 ooinoo nifl^inmo co h id ro m h* cn co co in co m in o in
rsJi'k'TrOr-) CDu-1M,'^r ΙΜ CO 'ί Π H HCOiO^IOH
' - CO i—l pH '—l rH ’—I r-H pH I—I CO r—i r—) pH Γ—I CO r—| ^ r—i pH pH
00 pH —1--1- — --
O
> I I
* ft ^ ω k 3 > ' o 3,-, ii co 3__ m I _ nogn 1 Ή ^ μΝρη -H—g ON ™ £'H >1 5 «N Ö ·Η ™ · CD I Cl) »—I I H ft 'Oilyp-. 1 I? U I Η 3H « ON N -ft CO<f i) ο H CN N 4J o W- pH >, u ^ CM<C-H η η η o ft HC-H ^ S.£ ·“ ® ,2 CN-C CNJk_.cOM Nh C M^l® « cd _:___ “ . o
• .-s (Π T
w 2 a J) 2 2
2 U ^2 2 U
O =^~~Q "g 0^~) o^| Oqd^~~~^> 0 2 2 Jo O 2 2 O 22 O 22 1 '«s I I 'r, I I 'cm 01*01 όI 0! ^ in ίο r-
' 1 rH rH rH
Ή rH rH rH
Ï8802464 ·;·: Α AA"' ' - 101 - ' ' ν ' ^ ^ ' Η » ·» ·» » S ο ιη ο ο ο .. οοο inmoo mom in η Is- ηνοΐΛ cm co t'·1 ο ο γ^^γ-η η- ίο ο η t^-^ro Μ r i 1 I ι—1 1 I ι—1 ' I 1 1 r—i (—I ι—! r—! ι—1 γ—i ι—1
CQ
^·· ^ ^ ^ ^ ''Ss S S S S Κ ·. k.
—'Η ο ο ιη σ οοο οοιηοιη οοοο I ο cm co co ο cm co co ^ co co m m m m (η Ρ! Ε (Ν ίο η η ojion r- co cm η cmvo-^o
HU Ι1Ή Η H CO r-Η Η —I —I —I i—I ι—J CO H ι-H H
® 1j υ — ‘"μ TP
Ö 0 iH 0 3
3 cd ° 3' MS
£- C S un N
ij HlO ,£L . »1—I CM ^ 0) Ix: Ο .Η I I^C ι in
0 F~ J-> IT)N CO CO Pj to N
^ «DM CM <C VO i—I H CO < I—I ‘-» A 1-1 I—ι 1-1 CM > r o
CM i—I
<U 4J JJ
a ω 'te ω a
Η Ο Ο Ο O
O O O CD O CD
U u US US
£ o=AO 0=\ O o=f~ O 0={ O
# 1 Η Η M H
<u o a a o a a o a << o as § A s1 A ί A % A % U « U ι U « Us : ·: ,/. 8802464 ·.
CO Ch o fH
Ο ι—i r~H <N (NJ
S ι—1 rH fH rH
- 102 - ; *· W ** s ^ k, Ik k «kW*» " O O OOOLOID o o o o O o LD o in.jnvovD oo cm m ca in ^(Nmui co ca co cd H CD CD M< CM rH t"- CO M* CM Mnnrl
I* f Ή i—I i—I Η H i—I Η Η Η i—l· i—I i—I fH
w w w *»*»*>*.*. wwww wwww " mo oomoo inintnoin inmoo
2StO^ N'JtDClH CO M* 00 CO M* M* CM CO CM
0 M< CO (N VO Μ1 π M NW<f ΠΗ CM CO M1 CM
CO »—) i—I iH CO i—I i—1 i—1 i—| CO i—1 I—i r—1 I—( CO I—1 I—1 I—1 • ω •—O * U ·—» M '—*
Η I i~H
g r» o vd , w o ë · r~~ £ in fH cd fi n H (C rH >i cd cö o -Η I „C I E t! Οι O mu i/uJ in 4J Ij ld -u h <h < r^w Lowed cm ω O Λ —· ' iH '—' H '—· A '— > 0) >----
O
CM
H
O)
E
cd
H CM 4J
E M E
2 O O
O υ o o u c u u o=/ O 0=\ ° 0=( ° 0=/ ° • >=< Jm:
o SE O SE O SE . O SE
I CM I 'cm I ‘cm I 'cm
ól ü I 0 I ó I
cm co in
CM CM CM CM
Ή . rH rH rH
oS 8 0 2 4 64 ' - 103 - I .
•I . : ^ ^ S *»<*«»*»** «. K. S S k. k. v oinmin o in to o o omoo in m o o o 0 cm cm on 'm' ω in r- vo n< on m m ^ oj in π vo π h cm m -m* on cm c- in cm in ·<ί π h
1 I 1—i 1—I '—i Γ0 (—1 I ! (—1 I 1 I—1 r—I i—I I—1 I—I 1—1 (—I 1—1 I—I
^ ^ *s ιηιησσ in ο o in in o oooino ooooo n ^ m I-) η- on co cn cm μ on cm co cm n* m m m vo n 'Φ vo n< cm mvo^ nmiN n vo η h cm vo ^ oi oj
OOr-li—I I—I OOrHr—IrHrHrH On i—I i—IiHi—I On i—I Η i—|iH
r-H I—1.
Ο Ή t— c m I I—i σ\ ο o cji co oc m<u .c ™ .· >i 8 · ™ <0 -h g o .4J I h x: ix; i 2 in a> o a x> ω t"- x> 1^¾ CMS H ga Ü οω ΜΊΜ Λ^—1 CM ® CM *—* I—I —.1 00
iH
O
>
H
<U D
> 03
^ X) I
o cm a w x) IN K o o o
Z ΓΜ o O
^ o a α o ^ υ υ ' ' z a z a o=/ o o=/ o 0==\ ° o=/ o
Φ M H H H
o z a o z a ο ζκ .ο za
Ó'cM I '(Μ I 'oM I 'cN
I ÓI os os vo C' co σ>
CM CM CM CM
I—I rH I—I r—I
c8802464 - 104 - ***··» *» *· 'O ·* »* ». W k < K s ^ ^ oinininm o o o o o ooö o o o o (N (N in η o o in in in id tn o ^ o ouo r-i 10 in <n ft 10 n< cn cn 10 in cn m in η h •O ft ft ft <—) Η Η Η Η Η ft ft ft ι—1 —) ι—I ι—| ·«· ***»*» »· ·» S Ν, *. S » k. k. κ Sk Κ κ ιηοοοο ooinootn mmoin οιηοοο cnj r—ι r—ι LO r- cn cn in n* cn ft οο 001010¾1 cn r-~ 10 Ν' ft ft 10 in ro cn ft n ίο 'ί1 η ft ιο ro ft Π Η Η Η Η 00 ι—f r-1 Η Η Η ΙΟ ι—| ft ι—( Π Η Η Η Η • i' ' 0 Ή ft ^ οΜ coo ιηο ft —r ν '—i οι c , cn c co CN C ·Η <Ν (0 CN nj ft ι ^ ΰ 1 x: ix: ι <c n<n.h vox) nxi oft
ft C G row CN W COH
IN — CN 1— CN ·—· ft t_> 00 ft 0 ; ---- > <u > 0
CN
ft ° « w υ „Q U < in Λ e e e ω
H S 2; 2 S
0=/ o 0==\ 0 0==\ 0 0 \ 0 • Η H 00 0 s e 0 2; e 0 se . 0 se
ÓCN I *CN I CN I 'cN
ι όι 01 yι ft O r—I CN ro ro ro ro ro ft ft ft ft V8802464 ' - 105·- K ^ *«» *“* < Κ Κ Ik Κ V S «> σιησσ οσοιη m " m ιη ο ο ο ιη ιη Ονο η ,ηοοηιη ν^'ΦΟ ιη^νοι-ι
CM ΙΟ τ}- ΓΜ VD ^ η Η CM [>γ <3· (Μ CM ID CM
η I—I Η I—I HHHH ΠηΗγΙ ΠΗγΗΗ ^ **»*<»* K k H S ^ κ S s σ in in in ο σσσσ m in o m m ooooo m m oo cm m o in m ο cm i-h oo cm rr m co o ^ in
^ vo η h *3- id m< cm π ίο n* tn h mvovooOrH
m <—I I—t Γ—( I—I Π HH H m rH I—t I—I I—I mrlrlHH
Ή <u • ΙΠ 4J --1
— f a> iH
id ^ rH η o coi__ cm vo .-h ^ Γ' C INdV ^ Η >ι«ίχ; H (fl I—t >i CÖ CM <—·
ixijjoj ix: ix:®! i<C
in u D id ^x) idjjt: o P-i id e ϋ ή n- e no e cj m -—1 -—- Π3 rO -—! *—* rH -—· CO CM ·—-
M -—I O
>----
M
ω _
• Q
η T υ a) E E m <
-2 0 U E E E
(5 CM II U CM
^ e e e e e υ u u — ο u 0==\, o o=/ o 0=\ ° 0=/° • Η Η H h
O SE O EE O SE O EE
1 1 1 '<N 1 'lN
οι ύi όi 0i m* in id n m m . m m
rH r-H r-H rH
V88024S4 ' ,. - - 106 - ^ K *· s S V S ·**»!* οοιηο in «m ο ο ο α ο ο οσσ r-- co m cn οο S ή ^ οοο^οη·^ οο no σο ο tn rr η ιο^η η ιχ> m no η ιη ^ η ΓΟ ι I ι I 1—I I—1 ^ ι—1 I—I (Ή r—1 I—1 ι—1 Γ—I ι—I I—1 ι—1 Ν V Νι % «k Ik V S ^ S s k ο in ο in in ο "ο ο οοοοιη ο ο ο ο in no co co r-~ lorjin ο no ο cn co cn η m ^ -d* ID -d< ΟΟ CN cn ^ n* in ιηηιο^Ν ιο^πη no r l ι—ι ι—ι ι—ι no ,—i ι—( i—ι no no ι—ι t—l r—i rH i—ι >—i <—ι — — TJ 3 *C 3
^ S- I
3 Η Ή 1/1 1 <—1 S 3 ^ >i OO'-'rH-U a N ox: H J J ·γ-) ' C ι—I 4-1 r—ι ι Tj 2 ™ σ·Η σ -np ι cd n ο · ö 4J φ m ν in ‘ri no ·η g
(Λ OÖ Ο CN < CN (¾ Ο OJ
Μ —* ι— cd Λ ·—ι Λ —ι ι—1 ι— a)
/"“N
Μ> ι—I' Ο________ > Μ 0) > W 0)0) ο 2 2 " \/ υ m rr-W 2
Jo 2 \ 2
cd cn λ CJ
Η 2 : // II
CJ 2-*f Ο 2 0=/ Ο 0=\ ° 0=/ ° 0=/ Ο • Η Η Η Η ο 2 2 Ο 22 Ο 22 Ο 22 1 '«Ν I 'cN I 'cN I 'cn 0 I ο ι ό ι ό ι οο σο Ο Η no no 'd*
1 I ι—I ι—I ι—I
18802464 : - 107 - k V < W Κ κ v k k k. k k ·. k k k ooooooo ooo oooo ooo in oo <y\ oo co co o ‘ oo o rH 't on in m cm 10
n u> in "T η η (N id in cm ιοιηηπ vunrH
Or-IrlHHHrI I—) I—I r-| r—I Η H r-( I—I —I I—(
** ** ** *· ^ V ·* ****»*» K K H K kt K
oooo oooo oooo oooo inooo inincMCMiDTOio m n m id nohin
rfpjiDin'jrnnirH cm id ο ,h cm id o cm cm ^ cm rH
(nOrlHrlrlrlrl d Η Η Η Of—I i—| rH Or—IHrH
I-1 ~ . a
rH iH
·“! S . X
kS- - ^ a
CN rH rH rH
Ο o Ο O OO « 3 I c rH C O C CM £ ΙΠΠ3 ιΗ(ΰ CM (fl . CM*-1 • Λ I x i x ) !h
CT\ JJ H -U <Ti 4-> CM N
rH W Η H C7\ K) CM rf! CM 1 —j I—-J I—I iH ·—I CM ‘ * oo.
I—I , _______________________ ....
O
> -. u <S) .
> ω w ω s so
° Ο I
Ν Φ \ ΓΗ ω QJ s \ <u 2 2 M CM if x z z z z o · ,2 u — o U 2 co \ Y? H u = o u=o z Z ο z^z z^z v \ / o=/ o o =/ o 0=\ ° 0==\ °
• Μ Μ Η M
o z z o z z ozz ozz I 'o. ! 'cN Γ 'cm I 'cm ói os οι
CM O H1 LD
Η· Η* ^J1
Ή rH rH rH
/8802464 - 108 - 1 , .1 · ^ ** *·<*»*· K s < Η κ Κ ο ο ο " ο ο in m ο ο ο ο moo ο CM -S' CD CN ΟΓΟίΟζΤ, CM in OC CO DC CM in
Γ-~ CD Ί1 cv-) CM Π IB (N CO 'S' CM U3 ^ ro H
Η Η I—I Η Η ΓΟγΗι—I I—1 Η i—|i—1 . (—| Η Η H
•^ *» ** ·» *» s »» ·» ·» ^ K K S S S >s οοιηοοο in ο ο o in ο o in ο - ο ο o m , in r- o cd cd vd honmi/1 in co cm in cm cm m ch ,
Ή CD CO CT CM (—) <ΐ (MID Π Η N ^ Π Η CM CD M1 CM
CO rH r-1 Η Η Η η Π H H H O rl r| Η, Π r| rl rl ;, 'h1 . m*
•rl τ4 *H
M i-l $4 • 4-1 4J 4-1 . -Η -Η ·Η Ö. Ö Ö (4 H · >4
D D i—I D
cd D o D cm o 3 'S'N VJ.N m c o2
CM . R CM B . i—) (tJ CM
I ^ r ^ . Z, , v·) 1 ·Η * Ή I -C I ·Η
/-N Π n CO n O 4-> CON
üo t< roi< oom o<
^ CM·—' CM'—' r—I·—· CM'_I
> (4
<D
> --:--- o
CM
H
<U
-Q
CO
H
0=\ ° 0==\ ° 0=\ ° o =/ o
• O Q Η H
o / A cm / \ (< / \ u / \ ο o a a a o a a a o a m a o aa υ I I a I I a I I a I i 'ύί "ό ί Ό i 'Óf cd r- co σ\ ^ ^
• 1 I—1 i—I i—I
»aa o 2 4 64 - 109 --., **.·*.** K K*S ·».»*.»*.
ο ο ο ο in in ο οοσ ο ο ο ο cm in σο cm ιη οί ιο cm m μ< cm co cm ιο
<J0 CM ΙΟ Μ< CM -Η WflH
Η I—I I—I i—t I—I I—1 I—I i—1 I—1 I—i I—1 I—I I—I i—I
K < K ^ S ^ S S V ^ N ». K < ο o in ο οιηιηο oioo oinooo cm co cm in οοσ\πο t"- m ό in co in <οί μ* cm ί η η om* m cm ρΗΜ'τΗ cm in μ* cm γη
CM Η I—It—I CM Η I—I I—I CO i—|i—1. CO i—I <—I Η i—I
I ' r—i ω e ^ m ft ms A · h · Ω mi μ* I t"
CM rH rH 00 -H CO
--1 Ο M< O rH o rH
1C CM C 1C I
in co f—I ccj m co m -—- * .c ix: · x: · -< CM 0J CM 4-1 CO 4J IOOj
cm w CM H 00 M CO H
I '-J I—I I-»- I—I I-1 1-1 I-1 t—\ ao
H
o > μ <u > o
CM
*0) / ^ E 0==\ ° 0=/ ο ΛΛ 0==\ 0=\ °
• Η Μ Η H
\\ // O S E V\ // \\ // Q) / \ CM / \ / \
SO S E O SEEO SE
° I I 1ω I I O I I
yS £ v = jfS ° ys § lj s s ,-V I U s s s 0 rH cm m m m m in 1 I -—I .1—I r—1 .8102484
-::¾.¾ . - no - V
^ *» K k Κ H κ κ ιηοοιη ο ο ο ο ο in in ο in ο ο CO Ö 'X» "Cf CN DO 1£> ^(ΝίΛιΓ) ΙΟ <Τ\ θ'! ΓΟ ^ ΙΟ l£> ^ Η ID 00 rH CN ΙΟ rH CN ΙΟ •Ν’ 00 g 1 ! t I I—I < I r-H I—I i—"1 CN i—1 (—1 i—) ΓΟ I—i t—1 '—1 , | *»*·** S S S ^ K Ik S. K s s >k \ ooinun o tn o oomo o o o m * cocNoin incAiH n< m oo no π in n m lij N ID ^ m CN Ν’ CN rH ID Ν' 00 00 rH Ό N (¾
no r—I i—t r—I DO I—1 I—1 DO Η Η I—1 Cl Π Η Η H
* r—1 I ’» O '—' u CM «Η CM rH 3 CM I *—> Ο O CM O f-H 1=5 - I H w O C IC LO d m>iS on is in aj cn .c, • Λ 5 .1 Λ · Λ I ·Η UD-Ugj σι jJ σ> to cn w u 2ω hw Ν’ <; (N 1—I. CO . I—I (N I—» CN —* t>0
H
O _;___;__ > -
CD
o
CN
« g g n O , w a ffi cij U II J3 .
Hm- tn a o s ο o u o=/ o o=/^ o=/^ o o=/ o
• Η Μ Η H
so aw o aw o aw o aw
Oil I I I I Clj I I
'Óf óf ói 'Ói n* in co r- uo in in in
i I rH rH I—I
*£802464 v;;
Ν *· Κ ·«* ·» Η, Κ ·» ·» »· V V Κ Ik I» S
ο ο ο κι " κιοιηοοκι οοοο ιη ο ο ο ^r^tN^DQ Lnojro-^n-^ r^tNino co ο η< in nu^vo^m r' in ^ π η ο ιο η< co uj uj πη ^HHrlH >H .H rH rH rH rH Π Η Η Η Η ι—I ι—It—! “* *» ^ *» »* *·. *«.*. *«*»·. *>* *. *k h» Κ *» «» I* fek οοσοιη ο ο ο ιη ο m σοοσο οοοο co (Μ ό ο (Ο1^ o'iotomo t-~ r^· οο co m i^cnujcm π > 'ώ in π r· ko π μ ,η ιο 'tf οο ,η. (ΝΟ^γμ CO 1—1 ι—I ι—I ι—I ,—ι O rH ι—I ι—I rH ι—I CO I—i r—I rH ι—| CO ι—I I—I 1—1 ““ — ; FF :
1“^ r—ί I HI
HI ·Η Ή *rl * J-l M 1 .
^ ^ 4J 4J Π
4-* Η H C
W tl C Ö · 4J
C t-ι H ' Ij
Ü P p H
3. O 3 f" 3 S
5 00-~.N CM N CO 3
0 a 7 h £ 7 £ 7 S
® ·Π 1 4J ·Η ι ·Η I Ö m H 00 β N UO N CO Ό CNN CM ON CNlK CO -ri Λ N«sl CN ""I CN §
v—^ bO H
0---- >
M
<U
> -.—- ο o ™ a H ™ ... u ω a a
rQ S CN CN S
£ ο o a o \ H υ so s \—, o=/ o o=/ ° o=/ o )—<
• Q Q Ο M
/\ /\ /~\ ° 2 a o sa o s a o s a I ,-7- y?! ό ί ό f ώ l it· υ
co cn o- rH
m in ο vo rH rH rH . r—| •8802464 . . t - 112 - ' — II. '.— Μ ·| — · .. -1 „ Ϊ - — — ,
Κ V ν' ·* *. V V V V
ο ο in in m ο m in in ο ooo ^ *3* <Xl VO ο η 'co ^ rl id O u~> O O O r-Η in vo -«o* cn iH r^- vo m m h in md ιο ιο ιο^ιπ Ή<—Ιι—1<—I f-Ηι-Ηι—I *—I I—IrH 1—I'—I'—I '
Η V V ' V V V V V V ^ K K
in o m m omoooo * * - * * ooo OMtn^ cn oo cn ^ ^nJ1 on inommo rn co ^ γίογιγμ co vp m rj* cn ,-) SSSSS vo ^ m
H rH H.H Π rl rl Η H rI ,_I -,_I ,_I .,_| __| H H H
l''- H[ •H · % M · ^ OT eng, in . en o
t" oo 3 vo hV go C
>h <— inn. h >1 ctf H 1¾ I < I fS- I sz o) I sx
vo0j t^-rn n- -U
r^M n *5 vo w g oo ω Ή 1—1 VN] to Ή *—1 π) Ή 1—1
/~N ''-I
ÖO
I—I
O---:__ > t-i a) > o
CN
1-1 O
S a " •S y
Η K
2 ,-„ o=/ O 0=/ ° 0=/ Ó \ ( # Η Η Η H.
/—λ y—\ o s s .
/ ' υ / \ o / An I j
O S <Ü OSC 02CQ I CN
•or or or Ί" Ü4 in m -d* in vo vo vo vo I—ï I—r I—I r—i .8802464 f 1 -113- fc*·»*·* ^ κ S ·**,'*»«.
oooo mmo o o m o o o o m o ^jitNvjoix) moooo cocovocn tri σ\ιη cn
CN U) ,-H UJ^CN VOtn'S’CN kO lil ·ί Π H
^*1 I I i 1 I i i—I r—f r-H i—| r—{ i—I i—f i—( i—i i—( i—I
*»*·*» κ ^ N · . , K S K N I» K <>. «. s oooo o o lo o o o m o o ooooo ocoh'# oorina ιπνφηΓ' incim^o n o <x m ω ^ η h rno ^ π h r-i <ώ m o γί
O i—1 i—I i—I i—1 i—1 i—I i—I m i—| r—l i—1 i—I CO i—| i—| i—) rH
O.
r-H
•H .
èK I
•u >1
•H —· X
p i—[ . r—ï O '—' o g ro O o Λ Ή
>H 3 CTv Ü c -U O
ΓΊ N .-1(0 . (tf φ C
ic ix: ox: os u <njj i/i-u mix:
O ï] ΟΊ 2 N H CNCN4J
0*1 cd Ή *— Λ·— Λ <—>a>
/—S — 1 - — - - .......... I I
to
rH
o > 2i=2; s = s ^ i \ t \ P 2 2 2 2 w fO I / I / ^ 2=7 z=< O CM \ \ ^ o cc i—i |-] a k u — o — u s z φ I — k /¼ O o
m 22 2^0 u U
o=/ o o=/ ° o=/ ° o=/ o
φ H O ö O
O 22 O 22 O 22 O 22 ó ί 0 tóf o ί U3 oo.. cti yo yo yo yo l—l rH ) . I—| »8802464 - 114 -
^ ^ ^ h» K
o o o o *otr>oo Γ~'00Ν,10 Ο·Ν,Ν,ίΝΐΤ) r-i *? m i-i jo iD.in η h Γ0 i—ï r-H rH p-j i—1 i—I rH i—1 kk «·. k. kk k. k. k. k.
ooom «inoiro
t^nVDCTi C3 r~- I— CNJ
00 ΙΟ Η< CN rH in H* CN
Η Η H fTjOOi—| i—| t—1 TT 'hi w τί·.
• Λ U
H W
I ·Η i s s . §
X N
O O o Ö m ·ή tn !T? CN P CN n Λ I— Λ| cö .—s ~Ή
ÖO
rH
o-- t> n 0) > O z = s <N I \ s w
Ή I / CN
X 2=/ K
§ \ 2 CN
H \ O 2 \ U 2
o=/ O o=/ O
• Q Q
O 2 2 O '2 2
ÓV. I V
I 0 I
O rH - r- γ--
rH t—I
- 115 -
Voorbeeld 5 (1) Men loste 3 g 4-(2,4-difluorfenoxy)-3-methyl- sulfonylaminofenol op in 15 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Men voegde 420 mg natriumhydride (zuiverheid: 60 %) toe. Men roerde het 5 mengsel 20 minuten bij 20-25°C. Daarna voegde men druppelsge wijze in ongeveer 5 minuten 0,88 g methylpropionaat zodanig toe, dat de reactietemperatuur !.40°C bleef. Men roerde het mengsel 30 minuten bij 30-40°C. Na voltooiing van de reactie voegde men 50 ml water en 50 ml ethylacetaat toe. Men stelde het resulte-10 rende mengsel met 4N zoutzuur in op pH 4. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchloride-. oplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af en zuiverde het residu door kolomchromato-15 grafie (elueermiddel: 20:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 1,2 g (opbrengst: 31,6 %) methyl-trans-3-/ 4-(2,4-difluorfenoxy)-3-methylsulfonylaminofenoxy /acrylaat.
Smeltpunt: 98,5-98,9°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-diisopropylether).
20 IR (KBr) cm"1: 3180, 1700, 1645, 1600, 1485, 1335 NMR (CDC13) 6: 3,07 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,55 (1H, d, J = 12 Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H, d, J = 12 Hz).
Men verkreeg de in tabel 21 vermelde verbindingen 25 op dezelfde wijze.
;as 02 4 6 4 - 116 »· *.
w w to o *- t ·» «, a ^ a tr!*·*· CO «-', 0~ *. ·. CO * CO r-* '
w N —» ' ' — N N
.. CO a ^ N ·—· NON in a a *· *0 f'* 04 --- ME ϋ! Ο K « 0- 04 04 r-»
•ή 6 —· co o~ · r-~ E · Η γη E
— CO II N II V II CO II CO II II
CO 0·*Κ OO OO·» OO- h - a 04 - o - *. a - a—
O - -- Ο I—I - - 1—I *- - -. -—- cn —* -. -. 0- CO
p .toO'-'H tot;—· -u ra ο1 ω —- to ό tj —- ώ U ’ 04 04 in 0 —- - — h1 m — - - in -· a a * - aa· aaaa· a a a · a
a COHOO CO HO CO CO 04 i—t O CO rH pH 00 H
2 —- —' | —' *—' | w —' -—- --— I w — '— | -—- a rH Ο O - O' O 04 CO '-D 1—I m LO 05 100003 o in co a co oj O' cm ^ η σι in σι co oo 04 in • ^ a A|^ · 1 « t f » 1 · t » 1 t « co in co -- co in co h 04 -=41 co 04 m O' co oo ' ' ' ' s k S ^ *- --. ' k. ' ' ooooo in in 0 0 0 om oinomo
Ο Ο ^ CD 04 σ CO CO σ -41 O σ O CO CO O (N
--· O Iffl Η H CO -4* 04 Η H O' ^ O' I/O Ή* I—I i-1
4-4 1—I 1—I 1—I 1—I 1—I 1—I 1—1 1—1 1—I 1—I t—I r-H t—1 pH rH rH rH
a a·· — — — — — ' -. '-.s'-, —’ rH o m ο o in oocoino ο o in oinmoo I in -tr σ oi co ^ r- o co m no m co ro -=4<
a E 04 CO ^41 04 i—I O CO CO 04 i—I 04 CO *3* 04 40 in CO H
1 1 U CO I—I I—I I—I I—I CO I—I I—I i—I i—I CO I—I i—I CO I—I I—I I—I I—I
1 1 -1-1 Cm) 1 1 04 β Ο rs
, 2 —' CO CO rH CO
R1 oh ·<ΡγΗ σ ο
£1 Η Ή >i rH>i I1 1 rH
CO tl) ia·— l-dr-· ΙΛΗ I
E-c 0- rH-Ua 0 44 a •'P 04 w o a a 'tf a P4 oh. o
pH 1— ') H H^H CTl —· rH
0) 0) A a a A O 4J o w o a ω o u o s u J? 'Vc=Y UrV=K/ ^=\ τ> o o o o o
ί M
.μ o aa o aa o aa w aa <8802464 ό ί ό ί ό i" ύ i a co a a a . υ - 117 - (2) Men voegde 24 ml IN natriumhydroxydeoplossing in water toe aan 1,2 g methyl-trans-3-/ 4-(2,4-difluorfenoxy)-3-methylsulfonylaminofenoxy 7acrylaat. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men voegde 30 ml ethylacetaat toe. Men stelde het 5 resulterende mengsel met 4N zoutzuur in op pH 4. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natrium-chlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met wa-tervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af onder verkrijging van 1,0 g (op-10 brengst: 87,0 %) olieachtig trans-3-/ 4-(2,4-difluorfenoxy)-3- methylsulfonylaminofenoxy /-acrylzuur.
IR (netto) cm"1: 3250, 1690, 1600, 1485 NMR (CDC13) δ : 3,07 (3H, s), 5,52 (1H, d, Φ J = 12 Hz), 6,70-7,04 (7H, m), 15 7,79 (1H, d, J = 12 Hz)
Men verkreeg de in tabel 22 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
20 * c s B 0 2.4 6 4 ^
Ό — CO
- N
-a a - ® 00 CN a ·**.' iH — I-I - n —
— V£> || — N N
O ΙΠ *0 N CN m K
· a — o -- (N (n— •F'· “· — CO £ · £ HH g
·> in I 'tJ O II n II II
‘O ^ C/3H0“·· v *75*0 ·· -co - — S3 S - -S - a pcj ·—· · a co Q - σι — — σι ^ »i- S3 CO ΙΟ t—I jQ I Ό — COCO— WOO —· 13 — — ιο co in o O— -o- ό -in >» *. in — « a — t- S + B3 · — S a · — a a S · S3 w n · —i ΠΗΙ- η η —i r- wnriHw CO S F- ' i—I ‘— | i—| — -—' | i—| —' —' —' | I σ <n o u n in u r~- h* in Uoomo • ΙΟ σ H - ^ Q rl F Ρ'Φσιΐη Q O ΙΟ n C^ 13-11- · O * * u · · · o · · · · — cn 'p £ oo ·— in ιο —cn^cd — ή in r- ιο ^ — -> - < κ o o n in ooo oo ooo . r- o h< in co σ H on inoooo
— ΙΟ ΙΟ η tH ID CN1 ion ID'ï'rH
C-Ι r-1 i—It—It—I Η Η Η ι—Ιι—I ι—It—It—I
CQ
·· ------ -. -. --- — ι—ι ο ιη ο ο o in o in oo oooin I in ci σι σ> in cn n oo co σι oo co cn cn P3 Ë CN ΙΟ rH iHlDCNrH ID n· ιο in η H .* ho η —ι ,—ι·—ι η ι—it—itH t—it—ι t—it—ι —it—ι u 0 cn — η η ι I io t—I <σ ι—l’+j' I ι—I ι—I Γ—
rH I —I rH rH >( Cd ID ·" >1 Π) t—I
ω 4J I 4-1 I XI 'Ί -ή* X! u — I
-2 H+JOfj o 4-> nin-uftis h<
CO Q)& r—i'O cnpoS in H w ?j ft H
rH ' Ή 1—'Cd ιΗ·—1 cd H rH
êtd ο o o o a φ o u o s u 9 h ^ •H ooo o o i ft 5" $ r§ o sa o sa o ss ω sa ! ό i ó f 6 C ύ ι" S3 n s S3 a o 8802464 - 119 - (3) Men voegde 30 g polyfosforzuur toe aan 1,0 g trans-3-/ 4-(2,4-difluorfenoxy)-3-methylsulfonylaminofenoxy_/-acrylzuur. Men roerde het mengsel 1 uur bij 55-65°C. Men bracht het reactiemengsel in 200 ml ijswater. Men voegde 50 ml ethyl-5 acetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men zuiverde het residu door kolomchromatografie (elueermiddel: 5:1 mengsel 10 van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 0,4 g (op brengst: 42,0 %) 6-(2,4-difluorfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-b enz opyran-4-on.
Smeltpunt: 182,2-182,8°C (herkristalliseerd uit Φ ethylacetaat).
15 IR (KBr) cm-1: 3200, 3090, 1635, 1500, 1480 NMR (dg-DMSO) δ: 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz), 10,09 (1H, bs).
20 Voorbeeld 6
Men verkreeg de in tabel 23 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 5(3).
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeelden 1-4.
25 * &S02U4 : - 120 - -S·/:'
Tabel 23 “-rrY" R1-SO,-H^A°^R3a i’
R1 R2 R3a R4a R5 Z
Me Η Η Η 0 • ----=--:-:--:--
Et Η Η Η ° -CF3 h h h Q- o
Me H Me O- M
Me Η Η H °
Me Η -ζ} H O
W__;_____
Me Π H H Q_ H
CF3
Me Η Η H S^y~ °
Me Η Η H ° 8802464
Tabel 23 (vervolg)
F
Me Η Η H O
Me Η Η H °
Me . Η Η Η F~C^~ 0
φ Me Η Η H O
Me ' Η Η H O
Me
Me Η Η Η ζ==%~ 0
Me H H H Me 0 O- > H H ö- 0
Me. Η H -CHO °
F
Me Η H -CHO F-^^- °
Me H Me -CONH2 °
Me Η H -CONMe ° c 88 0 24S4 - 122 -
Tabel_23 (vervolg)
Me Η H -CON —<^J °
Me Η H -CON ~(0^ °
Me Η H -CONOMe 0 • Me h h -cokC o-
Me . Η H -C0N\Z) 0
Me B H -COB-0 O" °
Me H -CF3 H C^~ °
Me H Et H °
^ Me H -i-Pr H O
Me H —<^j H 0
Me Η Η H 0
Me Η Η H Cl O o c 5802464 - 123 - - ν:
Tabel 23 (vervolg)
Me Η Η Η [J 0 C02Me
Me Η Η Η €}~ 0 Öconh2 Ο i~Pr ^ Me Η Η Η CÏ#" 0
Me Me
Me Ή Η Η °
Me
Me Η Η Η f^Q_ Ο
Me Η Η Η <>
Me H‘ Η -CH2~° •----------
Me· Η Η Et Ο- Μ
Me Η Η -0 Q- 0
Me Η Η -i-Pr 0
Me Η Η -CN 0 ο 88 0 24 64 - 124 - . V'1 _
Tabel 23 (vervolg)
Me H . H -CN F -Ö-. 0
Me H Me Me' O- 0
Me Ac Η H °
Me Ή H Me Q - • -------:-—
Me Η H -CHO 0
Me Η H -COOEt 0
Me Η H -COOH O- M
Me Ac Me -COOEt O" 0 φ Me H Me -COOH ° mamm' '·» - 111111 1 '. ' “"" ......... “ - ————
Me Η H -CONH2 0
Me Η H Ac O M
F
He H Me H F-^V- 0 . 6602464 - 125 - . .o'
Tabel 23 (vervolg)
Me Η H -CH2OH °
Me Η H -CHCH3 °
OH
COOH
Me Η Η H Cy~ 0 /NH2 φ Me Η Η H 0
H
NAc
Me Η Η Η ζΛ- O
H
NCHO
Me Η Η Η ζΤλ— 0 OMe
Me Η Η H C=%~ 0 Φ Me Η Η H °
Me
Me Η Η H 0
. OH
Me Η Η H /~V_ O
Me Η H -CN o- l· *8802464 - 126 - . . ·: .l·^
Tabel 23 (vervolg) F '
Me Η Η -Collie Ö- 0
Me Η Η -CONH2 FO
ch2=ch- Η Η Η °
φ Me Ac Η H M
Me Bz Η H
Me Me Η Η °
N~NX
Me Η H -CON"<n> O
H
,8802464 - 127 -
Voorbeeld 7
In 70 ml tolueen suspendeerde men 3,4 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon. Daarbij voegde men 17 ml ethylformiaat. Voorts voegde men nog 3,4 g natrium-5 hydride (zuiverheid: 60 %) in 20 minuten in porties toe. Men ver warmde het mengsel 5 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactiemengsel in 300 ml ijswater. De waterlaag werd afgescheiden en met 4N zoutzuur op pH 4 ingesteld. Het mengsel werd daarna geëxtraheerd met twee 100 ml porties ethylacetaat. De 10 extracten werden gecombineerd en onder verlaagde druk gedestil leerd ter verwijdering van het oplosmiddel. Men loste het residu op in 20 ml azijnzuur. Men voegde 1 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men verwarmde het mengsel 30 minuten op 50-60°C. Men voegde 200 ml water toe. Men extraheerde het resulterende mengsel met 15 200 ml ethylacetaat. Het extract werd met water en een verzadig de natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde het residu uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 2,28 g (op-20 brengst 65 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4- on met smeltpunt 216,7-217,6°C.
IR (KBr) cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140.
Voorbeeld 8 25 Men mengde 3,21 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyl- amino-5-fenoxyfenylketon, 5,45 g azijnzuuranhydride en 4,1 g natriumacetaat. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 130-140°C.
Men koelde het reactiemengsel tot kamertemperatuur. Men voegde 200 ml ethylacetaat en 100 ml water toe. De organische laag werd 30 afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde het residu uit ethyl-acetaat-diisopropylether onder verkrijging van 860 mg (opbrengst: 35 25 %) 2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 4-on met een smeltpunt van 186,5-187°C.
Voorbeeld 9
In 16 ml ethylorthoformiaat suspendeerde men 3,21 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon.
.8802464 - 128 -
Bij het met ijs gekoelde mengsel voegde men druppelsgewijze in 10 minuten 2,15 g 70 % perchloorzuuroplossing in water. Men roerde 30 minuten bij 20-25°C. Men voegde 50 ml diethylether toe.
Men filtreerde de resulterende kristallen af. Men mengde de 5 kristallen met 50 ml water en verwarmde het mengsel 2 minuten aan een terugvloeikoeler en koelde het daarna tot kamertemperatuur af. Men filtreerde de resulterende kristallen af en her-kristalliseerde uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 2,90 g (opbrengst: 87,6 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo- *•0 pyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt, IR en NMR) van deze verbinding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 1(3) verkregen verbinding.
Φ Voorbeeld 10 (1) In 500 ml tolueen suspendeerde men 26,0 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon en 52 ml ethylformiaat. Daarbij voegde men in 30 minuten bij 50-60°C in porties 16,3 g natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Men verwarmde het mengsel 2 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht 20 het reactiemengsel in 500 ml ijswater. Men stelde het mengsel op pH 2 in met 6N zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. 25 Men zuiverde de verkregen olieachtige stof door kolomchromatogra- fie (elueermiddel: 3:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 25 g (opbrengst: 88,7 %) 3-(2-hydroxy-4-methyl-sulfonylamino-5-fenoxybenzoyl)-aceetaldehyde.
Smeltpunt: 121-123°C (herkristalliseerd uit ethyl- 50 acetaat).
(2) Men loste 25 g 2-(2-hydroxy-4-methylsulfonyl-amino-5-fenoxybenzoyl)aceetaldehyde op in 260 ml benzeen en 130 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarbij voegde men 26 ml N,N-di-methylformamidedimethylacetaal. Men roerde het mengsel 8 uur 55 bij kamertemperatuur. Men bracht het reactiemengsel in een meng sel, bestaande uit 200 ml ethylacetaat en 200 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het 40 oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men zuiverde de resulterende .8102464 - 129 - olieachtige stof door kolomchromatografie (elueermiddel: 20:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 13 g (opbrengst: 50,4 %) 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6-f enoxy-4H-1-b enz opyran-4-on.
5 Smeltpunt: 210-215°C (ontleedde) (herkristalliseerd uit tolueen-ethylacetaat) IR (KBr) cm"1: 3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150.
Voorbeeld 11 10 (1) Men loste 50 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyl- amino-5-fenoxyfenylketon op in 1 liter N,N-dimethylformamide. Daarbij voegde men in 30 minuten bij 20-40°C in porties 13,7 g natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Men roerde het mengsel 1 uur bij 30-40°C. Daarbij voegde men in 1 uur bij 10-15°C in porties 15 29,3 g benzylbromide. Vervolgens roerde men 1 uur bij 20-25°C.
Men mengde het reactiemengsel met 500 ml ethylacetaat en 500 ml water. Men scheidde de waterlaag af. Men mengde deze met 500 ml ethylacetaat. Men stelde het mengsel op pH 2 in met geconcentreerd zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden, met water 20 en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volg orde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men her-kristalliseerde het residu uit tolueen onder verkrijging van 32,4 g (opbrengst: 50,7 %) methyl-2-benzyloxy-4-methylsulfonyl-25 amino-5-fenoxyfenylketon met smeltpunt 132-134°C.
φ IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160.
(2) Men mengde 4,11 g methyl-2-benzyloxy-4-methyl-sulfonylamino-5-fenoxyfenylketon, 20,6 ml diethylacetaat, 30 20,6 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 1,6 g natriumhydride (zuiver heid: 60 %). Men roerde het mengsel 30 minuten bij 90-100°C.
Men bracht het reactiemengsel in 200 ml ijswater. Men waste het resulterende mengsel met 50 ml diethylether. De waterlaag werd afgescheiden, op pH 5 ingesteld met 4N zoutzuur en geëxtraheerd 35 met twee 100 ml porties ethylacetaat. De extracten werden ge combineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men zuiverde het residu door kolomchromatogra- oS60l4$4 - 130 - fie (elueermiddel: 3:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 4,35 g (opbrengst: 90 %) ethyl-2-(2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxybenzoyl)-acetaat.
Smeltpunt: 85-90°C (herkristalliseerd uit diiso-5 propylether).
IR (KBr) cm"1: 3325, 1740, 1655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, 1120.
(3) Men loste in 50 ml ethanol 4,83 g ethyl-2-(2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxy-benzoyl)-acetaat op.
10 Daarbij voegde men 200 mg 5 % palladium-kool. Men hydrogeneerde dit mengsel 1 uur bij 40°C bij atmosferische druk. Toen de reactie voltooid was filtreerde men de katalysator af. Men destilleerde het filtraat onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Men mengde het residu met diisopropylether. De 15 resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalli seerd uit een oplosmiddelmengsel van ethylacetaat en diisopropylether onder verkrijging van 3,46 g (opbrengst: 88 %) ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxybenzoyl)-acetaat met smeltpunt 111,5-112,5°C.
20 IR (KBr) cm-1: 3330, 1740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, 1120.
(4) Men loste 3,93 g ethyl-2-(2-hydroxy-4-methyl-sulfonylamino-5-fenoxybenzoyl)-acetaat op in 40 ml N,N-di-methylformamide. Daarbij voegde men 2,60 g N,N-dimethylform- 25 amidedimethylacetaal. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C.
Men bracht het reactiemengsel in 200 ml water. Men stelde het resulterende reactiemengsel met 4N zoutzuur in op pH 5 en extraheerde daarna met 100 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in 30 water in deze volgorde en met watervrij magnesiumsulfaat ge droogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd onder verkrijging van 3,55 g (opbrengst: 88,1 %) 3-ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smelt-35 punt 167-168°C.
IR (KBr) cm"1: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070 (5) Men voegde 80 ml dioxan en 40 ml 6N zoutzuur bij 4,03 g 3-ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- £ 88 02464 - 131 - benzopyran-4-on. Men verwarmde het mengsel 30 minuten aan een terugvloeikoeler. Men koelde het reactiemengsel. Men voegde 200 ml water toe. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en uit azijnzuur herkristalliseerd onder ver-5 krijging van 3,41 g (opbrengst: 91 %) 3-carboxy-7-methylsulfo- nylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt ?250°C.
IR (KBr) cm-1: 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150.
Voorbeeld 12 (1) Men voegde 2,55 ml azijnzuuranhydride bij 850 mg 10 ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxybenzoyl)-ace taat en 540 mg natriumacetaat. Men roerde het mengsel 10 minuten bij 110-120°C. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. Men stelde het resulterende mengsel op pH 2 in met 2N zoutzuur. De organische laag werd afge- 15 scheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesium-sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elueermiddel: 5:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder 20 verkrijging van 550 mg (opbrengst: 55,6 %) 7-(N-acetyl-N-methyl- sulfonylamino)-3-ethoxycarbonyl-2-methyl-6-fenoxy-4H-l-benzo-pyran-4-on.
Smeltpunt: 166-167,5°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) 25 IR (KBr) cm"1: 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, Φ 1230, 1160, 1155 (2) Men voegde 10 ml dioxan en 10 ml 6N zoutzuur bij 500 mg 7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-3-ethoxycarbonyl- 2- methyl-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, Men verwarmde het meng- 30 sel 20 minuten aan een terugvloeikoeler. Men koelde het reactie mengsel tot 5-10°C af. Men voegde 30 ml water toe. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en uit azijnzuur herkristalliseerd onder verkrijging van 400 mg (opbrengst: 95,2 %) 3- carboxy-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 35 4-on met smeltpunt 238-241°C.
IR (KBr) cm"1: 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330
Voorbeeld 13 (1) Men mengde 3,21 g methyl-2-hydroxy-7-methyl- - 8802464 - 132 - sulfonylamino-6-fenoxyfenylketon, 50 ml ethylacetaat en 3,2 g natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Men verwarmde het mengsel 4 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactiemengsel in 200 ml ijswater. De waterlaag werd afgescheiden, op pH 4 5 ingesteld met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 50 ml por ties ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men 10 mengde het residu met tolueen. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether onder verkrijging van 2,65 g (op-brengst: 73 %) 2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxy-benzoyl)-aceton met smeltpunt 142-143°C.
15 IR (KBr) cm-1: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130.
(2) Men loste 3,63 g 2-(2-hydroxy-4-methylsulfonyl-amino-5-fenoxybenzoyl)aceton op in 18 ml N,N-dimethylform-amide. Daarbij voegde men 2,62 g N,N-dimethylformamidedimethyl-20 acetaal. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 100 ml water. Het resulterende mengsel werd met 4N zoutzuur op pH 5 ingesteld en daarna met 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewas-25 sen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd uit ethanol herkristalliseerd onder verkrijging van 2,38 g (opbrengst: 64 %) 3-acetyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 175-177°C.
30 IR (KBr) cm"1: 3220, 1680, 1640, 1620, 1485, 1450, 1330, 1295, 1210, 1155.
Voorbeeld 14
Men suspenderde 5,0 g methyl-2-hydroxy-4-methyl-sulfonylamino-5-fenoxyfenylketon in 85 ml ethanol. Daarbij voeg-35 de men 4,5 ml diethyloxalaat. Verder voegde men in 10 minuten in porties 3,1 g natriumhydride (zuiverheid: 60 %) toe. Men verwarmde het mengsel 1,5 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactiemengsel in 300 ml ijswater. Men stelde het resulterende mengsel op pH 2 in met 4N zoutzuur. De resulterende kris-40 tallen werden afgefiltreerd en daarna in 50 ml azijnzuur gesus- ê & S D 2-4 ê 4 - 133 - pendeerd. Daarbij voegde men 1 ml geconcentreerd zoutzuur.
Men roerde het mengsel 10 minuten bij 80°C. Toen de reactie voltooid was voegde men 200 ml water en 200 ml ethylacetaat toe.
De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadig-5 de natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd her-kristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en diisopropyl-ether onder verkrijging van 3,5 g (opbrengst: 56 %) 2-ethoxy-10 carbonyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 155-156°C.
IR (KBr) cm-1: 3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, φ 1360, 1250, 1145.
Voorbeeld 15 15 Men voegde 1,06 ml azijnzuuranhydride bij 2,0 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-(2,4-difluorfenoxy)-fenylketon en 550 ml natriumacetaat. Men verwarmde het mengsel 1 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De orga-20 nische laag werd afgescheiden en met water gewassen. Het oplos middel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd in 20 ml ethanol opgelost. Daarbij voegde men 12 ml IN natriumhydroxydeoplossing in water. Men verwarmde het mengsel 10 minuten aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactie-25 mengsel in een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water.
(φ Men stelde het resulterende mengsel op pH 2,0 in met 4N zout zuur. De organische laag werd afgescheiden, met water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd door kolom-30 chromatografie gezuiverd (elueermiddel: 10:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) onder verkrijging van 300 mg (opbrengst: 14,4 %) 7-methylsulfonylamino-2-methyl-6-(2,4-difluorfenoxy)-4H-1-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 180-181°C (herkristalliseerd uit iso-35 propylalkohol).
IR (KBr) cm-1: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, '1360, 1160, 1140.
Voorbeeld 16
Men loste 3,93 g ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonyl- * 8802464 - 134 - amino-5-fenoxybenzoyl)-acetaat op in 20 ml N,N-dimethylform-amide. Daarbij voegde men 880 mg natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Men roerde het mengsel 30 minuten bij 25-30°C. Men bracht het reactiemengsel in 100 ml ijswater. Daarbij voegde men 50 ml 5 diethylether. De waterlaag werd afgescheiden, op pH 5 ingesteld met 4 N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 50 ml porties ethyl-acetaat. De extracten werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplos- 10 middel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van 3,05 g (opbrengst: 87,9 %) 2-hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt ?250°C.
IR (KBr) cm"1: 3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 15 1480, 1330, 1225, 1140.
Voorbeeld 17 (1) In 25 ml methanol suspendeerde men 2,0 g methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon en 1,03 g 3,4-dimethoxybenzaldehyde. Daarbij voegde men 5 ml 50 % waterig 20 natriumhydroxyde. Men roerde het mengsel 3 uur bij kamertem peratuur. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. Men stelde het resulterende mengsel op pH 2,0 in met 4N zoutzuur. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd, met water en ethylacetaat in deze volg- 25 orde gewassen en uit azijnzuur herkristalliseerd onder verkrij- (Φ ging van 2,2 g (opbrengst: 75,6 %) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)vinyl- 2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon.
Smeltpunt: 210-212°C (herkristalliseerd uit azijnzuur) 30 IR (KBr) cm-1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120.
(2) Men suspendeerde 2,0 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-vinyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-fenoxyfenylketon in 20 ml methanol. Daarbij voegde men 3,7 ml 15 % natriumhydroxyde- 35 oplossing in water ter verkrijging van een oplossing. Daarbij voegde men druppelsgewijze in 10 minuten bij 0-5°C 2,5 ml 15 % waterstofperoxydeoplossing in water. Men roerde het mengsel 10 uur bij dezelfde temperatuur. Men bracht het reactiemengsel in een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De organische « 8 8 0 2 4 S 4 - 135 - laag werd afgescheiden, met water gewassen en met watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie (elueermiddel: 200:1 mengsel van chloroform en methanol) 5 onder verkrijging van 220 mg (opbrengst: 10,7 %) 3-hydroxy-7- methylsulfonylamino-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-fenoxy-4H-l-benzo-pyran-4-on.
Smeltpunt: 222-223,5°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 10 IR (KBr) cm-1: 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120.
Voorbeeld 18 (1) Men suspendeerde 3,47 g 2-hydroxy-7-methylsulfo-nylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 50 ml azijnzuur. Daar-15 bij voegde men 1,67 ml geconcentreerd salpeterzuur (soortelijk gewicht: 1,38). Men roerde het mengsel 20 minuten bij 100-110°C. Men bracht het reactiemengsel in 300 ml ijswater. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van 800 mg 20 (opbrengst: 20,4 %) 2-hydroxy-7-methylsulfonylamino-3-nitro- 6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 228-230°C (onder ontleding).
IR (KBr) cm-1: 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145.
25 (2) Men mengde 3,92 g 2-hydroxy-7-methylsulfonyl-
• amino-3-nitro-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 80 ml IN
natriumhydroxydeoplossing in water. Men roerde het mengsel 5 uur bij 20-25°C. Men stelde het mengsel op pH 5 in met 4N zoutzuur. Men voegde 50 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afge-30 scheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men loste de resulterende, gele vaste stof op in N,N-di-methylformamide. Men voegde 2,62 g N,N-dimethylformamidedimethyl-35 acetaal toe. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 300 ml water. Men stelde het resulterende mengsel op pH 2 in met 4N zoutzuur. Het precipitaat werd met water gewassen en daarna uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van 1,54 g (opbrengst: 41 %) 3-nitro-7-methyl- c8802464 - 136 - sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 225-227°C.
IR (KBr) cm-1: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150.
5 Voorbeeld 19
Men verkreeg de in tabel 24 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeelden 7-18.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeelden 1-4.
10 c 8802464 . - '137 - .
Tabel 24 r5-z^I,r4 R1 - SO 9-N^Sl3 i’.
r2 -p r4 -5 — — ® Me Η H _0CH3 0
Me Η H OH O
Me H H ~SCK3 ^ ^)- O
• : " :
O
Me Η H 4cH3 O
O
Mfi “ H ÏCH3 O" 0 18802484 ' - 138 -
Tabel 24 (vervolg) E\ H H H O ° -CP3 Η Η H o • ~ " :
Me H Me H o
Me H h U 0
Me H ""’^3 H ° •__
Me H H O- N
C F3
Me h H H o ,0802464
Tabel 24 (vervolg) 139 -
Me Η Η Η Ctf- Ο Ρ
Me Η Η Η Ο • ~ ~ : ; ~~~ Me Η Η Η Ο
Me Η Η Η 0
Me Η Η Η d^~ 0 •_________
Me Η Η Η Cl-^^- ο ^Me
Me Η Η Η \3~ 0 ¢8802464
Tabel. 24 (vervolg) - 140 -
Me Η II H O
O- Η H „ Q- o • ~ : ~7~~
Me Η H -NH2 °
F
Me Η H -NH2 0
Me . Η H _NH2 F O
• ___;______
F
Me Η H -NH2 0
Me H Me -NH2 ' O
• 8802464' 141 - " . ' V'. ;
Tabel 24 (vervolg) cich2- η h -nh2 °
Et Η Η —NU 2 O
® /Cl
Me Η H -NH2 0
Me H H -NH2 CIH^- O
Me
Me . η H -NH2 ζ\_ o • ___________
Me H H -NH2 o
Me Η H -®CH0 o -J-*--*----1____I_ 8802464 v-142.- '
Tabel 24 (vervolg)
F
Me Η H -NCHO °
Me Η H -NCHO O
• ~~ ~ : ——
Me H Me -NCHO °
Me Η H -NAc O
F
Me Η H -NCHO f—0 •___ C1CH2- η H -NCHO 0
H
-NCO
Me H H (“2»2 . 0~ 0.
1 _ ’ C02H
‘8802464 'V'." :·ν': - 143 -
Tabel 24 (vervolg)
Et Η H -NCHO ° _CF3 H h -NCHO ° • — : : ~
Me Η H -NCHO °
Me Η H . -NCHO C1 O
Me
Me Η H -NCHO 0 •___ H__
Me H H -NCHO Me -ζ^- O
yF
. Me /=/
Me Η H -NCHO <( o c 8862464 - 144 -
Tabel 24 (vervolg)
Mg
Me Η H -NCHO F 0
Me Η H -NCHO 0 • — “ : ——
Me /=\
Me Η H . -NAc \_tf~ 0
-NCHO
Me H H fb Q-. 0 C02Me
-NCHO
Me H H (^2)3 0 •__________C02Et ^ Η H -NCO-{ö) °
-NH
Me Η H CO C^~~ ° C02Et o 8802484 - 145: - '
Tabel 24 (vervolg) Μθ
Me H H -<Me O- 0
Me Η Η -N_ 0
Me II H . -NHOH O 0
Me Η H -CHO °
F
Me Η H -CHO F^> 0 •____________
Me H Me -CONH2 o
Me Η H -CONMe 0 c8862464 - 146 - ,,.
Tabel 24 (vervolg)
Me Η H -CON—O
Me Η H -CQN-^O^ 0 • ~ ~ “ ;
Me Η H -CONOMe o
Me / ' \
Me Η H -CON^ O
.Me
Me Η H -CO0 Q- O
•________ “TÖ Q- o
Me H -CF3 H (Q- o »8002464 ï :-147 - ^
Tabel 24 (vervolg)
Me H Et H o
Me H -i-Pr H C~y~ ° • “ “ : “
Me H -<] H ^J>~ o '
Me Η Η H o
Me Η Η H Cl-Q O
•______:__
Me Η Η H o C02Me * 8802464
Me K H Η ƒ=< o
Me Η II H ° - 148 -
Tabel 24 (vervolg) conh2 /-Pr
Me Η Η H o : — ^ Me . Me
Me Η Η H O
/Me
Me Η H HF —^— O
Me Η Η H ζ~\- s •_________
Me Η Η -εΗ2^ν3 0
Me Η H Et o 1 —J—--J--1_ ® 8802464 ' - 149 -
Me h -O ö- °
Tabel 24 (vervolg)
Me Η H -i-Pr ° - — ;
Me
Me Η H -NCHO S^=y~ 0 ^Me
Me Η H -NCHO F —0
Me Η H -NCHO s •________
Me Η H -NAc 0
Me Η H -C=NOH 0 c 8802464
Tabel 24 (vervolg) 150;-' '
Me Η II -C=NOH F-Λ A- O
H
/ F
Me H H -CN O
• ~ ~
Me Η H -CN F O
F
Me Η H H F O
Me Ac Η H Q- O
•_____________
Me Η H Me O
S802464
Me Η H -NH2 ^}~ ° :: - -151 ' ·
Tabel 24 (vervolg)
Me Η Η -NCHO °
Me /==
Me Η Η -NCHO /“Λ 0 '} • “ “ : ;
Me Η Η -NMe Ο
Me Η Η -NEt 0
Me Η Η -NC02Me 0 • ___ Η
Me Ή Η Br 0
Me Η η Cl <Q)- ο 8802464 - 152 - -
Tabel 24 (vervolg)
Me Η H -NCONH2 o
Me Η H -NCONH2 0
Me Ac H -N <0)“ 0 oy
-NCHO
Me H H t* O- ° ___;__«V*__
-NH
Me H Br (hydrobromlde- /\ q vorm)
Me H Br -NCHO 0
Me H "OMe -NCHO 0 , 8802464 153.---:.7. .
Tabel 24 (vervolg)
Me H -OH -NCHO O
Me H -CN -NCHO o • — “ ~ " ; /={ F=\
Me Η H -N 0
Me -|j-0 o~ ° Η H -CONH2 ° •_______
Me H -COOH H ° >8802464
Me H -CONH2 H O
Me H -CH2OH H ° - 154 -
Tabel 24 (vervolg)
Me H -NCOOEt H ^}~ 0 • ~ ~' :--;——
Me H -NCOOt-Bu H 0
Me H -NCHO Η 0
Me H -NAc H O
• _____
Me H -NH2 Η ζ^~ o
/F
o 8 8 β 2 4 6'4
Me Ή Me H F-^Q>- 0 ; . - 155 - -V·. "ν'
Tabel 24 (vervolg)
Me Η H -CH2OH °
Me Η Η -CH=CH-(f^> ° • ~ ” : ~—
-CHCH
Me Η Η Αη Ο- °
Me Η Η -CH2NAc 0
Me Η Η -CH2NH2 Q- Ο •________
Me Π Η ζ} 0 «e Η -°Η Η ·ζ^- 0 Λ 8802464 : Tabel 24 (vervolg) - 156 -
Me Η H -N=CHN^ O
-NCCHCH-. /=\
Me Η Η H Ij | V O
OOH
• - : ; -NCCHCH- _
Me Η H H|| | 3 C\~ O
ONH2 \_Jr
Me Η H -NS02Me q
•H
OMe
Me H —OMe -OH ^— 0 • _______;___
COOH
Me η Η H Γ~ί- o /NH2 ,SS 0 2464
Me Η Η Η o - T57 - :;V·-
Tabel 24 (vervolg)
H
Me Η Η H NAc _______ Ö-
H
NCKO
Me Η Η H 0 • ~ :-:-- _.OMe H Q- o
Me Η Η H MeO —o
Me
Me H H H O
• _
OH
Me H H K Q- 0 OMe c8802464
Me H H -NCHO \=A/~ O
- 3.58 - _
Tabel 24 (vervolg)
Me Η H -C=N0H <Q|- o
Me Η H -CN 0 • : :
F
Me Η H -CONH2 o
Me Η H -CONH2 F °
Me H -OH -NO 2 0 •_______
Μβ H H "N02 O
CH2=CH- H Η H o & 8 8 0 24 6 4
Tabel 24 (vervolg) - 159 - F .
Me Ac Η H F—O
Me Ac H -NCHO F _0
^ — _ ; — Me Bz Η H O
Me Me Η H 0
-NH
Me H H f>2 o- 0 ^ ch2ci
Vi
Me Η H -N_ °
Me H H -CON-iN)i 0 18802464
Tabel 24 (vervolg) - 160 -
Me H -CON-<^n^N H 0
5 H H
N - Νλ
Me Η H <.„,,11 °
H
10______
Me H -NH2 -C0NH2 ° •______ 15
Me H Me Me ° 20 Voorbeeld 20 (1) Men loste 8,0 g natriumhydroxyde op in 240 ml water. In deze oplossing loste men 24,3 g 3-acetylamino-4-fenoxy-fenol op. Daarbij voegde men 10,9 g 3-chloorpropionzuur. Men verwarmde het mengsel 30 minuten aan een terugvloeikoeler. Men koelde het reactiemengsel met water. Men filtreerde de resul-terende kristallen af. Het filtraat werd op pH 9 ingesteld met 4N zoutzuur en gewassen met twee 50 ml porties ethylacetaat. De waterlaag werd afgescheiden, op pH 4 ingesteld op 4N zoutzuur en met 200 ml ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract (de organische laag) werd met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resulterende kristallen werden met di-ethylether gemengd. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd onder verkrijging van 10,0 g (opbrengst: 31,7 %) 3-(3-acetylamino-4-fenoxyfenoxy)-propionzuur met smeltpunt 138-140°C.
IR (KBr) cm"1: 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220 788Θ24£4 - 161 - MR (d,-DMS0) δ: 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), b 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz),. 9,22 (1H, bs).
(2) Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde 5 wijze als in voorbeeld 1(2).
7-Acetylamino-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 4-on.
Smeltpunt: 214-215°C (herkristalliseerd uit azijnzuur-nitril-ethylacetaat).
10 IR (KBr) cm"1: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438, 1270, 1245, 1220 NMR (CDClo+d,-DMS0) δ: 2,16 (3H, s), 2,69 (2H, t,
ó O
J = 6 Hz), 4,49 (2H, t, J = 6 Hz), 6,75-7,54 ® (5H, m), 7,19 (1H, s), 9,06 (1H, s), 9,32 15 (1H, bs).
(3) Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze als in voorbeeld 1(3).
7-Ac e tylamino-6-fenoxy-4H-1-benz opyran-4-on.
Smeltpunt: 233-235°C (herkristalliseerd uit chloro-20 form-ethanol).
IR (KBr) cm-1: 3250, 3060, 1695, 1635, 1510, 1435, 1303, 1245, 1210 MR (d,-DMS0) δ: 2,22 (3H, s), 6,24 (1H, d, J = b 6 Hz), 7,10-7,63 (6H, m), 8,21 (1H, d, J = 25 6 Hz), 8,53 (1H, s), 9,91 (1H, bs).
φ (4) Men loste 2,95 g 7-acetylamino-6-fenoxy-4H-l- benzopyran-4-on op in 30 ml Ν,Ν-dimethylformamide, Daarbij voegde men onder koeling met ijs 440 mg natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Men roerde het mengsel bij dezelfde temperatuur totdat 30 de waterstofgasontwikkeling stopte. Daarna voegde men druppels gewijze 1,26 g methaansulfonylchloride toe. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men voegde 200 ml water en 200 ml ethyl-acetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volg-35 orde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Men her-kristalliseerde de resulterende kristallen uit ethanol onder verkrijging van 3,22 g (opbrengst: 86,1 %) 7-(N-acetyl-N-methyl-sulfonylamino)-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 166-169°C.
. &&02464 - 162 - IR (KBr) cm-1: 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155 MR (CDC13) 6: 2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 (1H, d, J = 6 Hz), 7,11-7,63 (7H, m), 5 7,86 (1H, d, J = 6 Hz).
Voorbeeld 21
Men loste 2,95 g 7-acetylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 30 ml Ν,Ν-dimethylformarnide. Men voegde 1,35 g kalium-t-butanolaat onder ijskoeling toe. Men roerde het 10 mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men druppelsgewijze 1,55 g ethaansulfonylchloride toe. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men voegde 200 ml water en 200 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resul-15 terende kristallen werden gemengd met 20 ml IN natriumhydroxyde- oplossing in water en 10 ml ethanol. Men verwarmde het mengsel 2 uur aan een terugvloeikoeler. Men voegde 100 ml water en 100 ml ethylacetaat toe. Men stelde het mengsel in op pH 4 met 4N zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden. De laag werd 20 met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elueermid-del: een mengsel van 5:1 tolueen en ethylacetaat) onder ver-25 krijging van 0,75 g (opbrengst: 21,7 %) 7-ethylsulfonylamino- φ 6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 216-218°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 3070, 1620, 1582, 1490, 1455, 1335, 1200, 1155, 1138 30 NMR (CDCl3+d6-DMSO) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,22 (1H, d, J = 6 Hz), 7,01-7,47 (5H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 6 Hz), 9,21 (1H, bs).
35 Voorbeeld 22 (1) Men mengde 29,7 g 7-acetylamino-2,3-dihydro-6- fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 30 ml ethanol en 300 ml 6N zoutzuur. Men verwarmde het mengsel 1 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactiemengsel in 3 liter ijswater. De resulte- ,2.802464 - 163 - rende kristallen werden afgefiltreerd en uit ethanol herkristal-liseerd onder verkrijging van 23,5 g (opbrengst: 92,2 %) 7-amino-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 154-155°C.
5 IR (KBr) cm-1: 3470, 3330, 1655, 1610, 1570, 1500, 1460, 1320, 1300, 1255 / (2) In 200 ml pyridine loste men 25,5 g 7-amino-2,3-dihydro-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op. Bij de op 20-25°C gehouden oplossing druppelde men 12,6 g methaansulfonylchloride. 10 Men liet het mengsel 12 uur bij dezelfde temperatuur reageren.
Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men loste het residu in 200 ml ethylacetaat op. Men extraheerde de oplossing met twee 500 ml porties IN natriumhydroxydeoplossing in water. De extracten (de waterlagen) werden gecombineerd, 15 op pH 4 ingesteld met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 300 ml porties ethylacetaat. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water, in deze volgorde gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde 20 druk afgedestilleerd. De resulterende kristallen werden uit methanol herkristalliseerd onder verkrijging van 27,0 g (opbrengst: 81,1 %) 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt en IR) van deze ver-25 binding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 1(2) verkre- gen verbinding.
Men verkreeg de in tabellen 25 en 26 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
30 c S8Dit4ê4 - 164 -- '
O LD O O O LD LD
·· i—I LT) M* CM CM O VD
ι-H O CM rH kD Μ CO CM £ I rl i—I i—I ,—I i—1 r—I i—1 e - > U «>·.- -> ^ cd ooo irto o m in u • r-v CO M* CO VOLT) CO CM CO 3 J-l U) H CD ^ . CO 00 H 3 D3 H rl rl Η H r—Ir—Ιι—I -ft ^ - ·*.·* c ooo ooo omo 'H *
Pi ιηοοοΊ' cm o t" m oo cm ΰ h i—i*^i—i o m cm o ^ cm £j π Η Η ΠΗΗ Π rl H a) 0 13 Pt
rO
cu cu ---- -Ö 60 ,_, ·Η °<> _ | 3
Hi s ιι
'X // ^ rC
y—U i—i | ö O
LO f \ O rH
^ oVt o in o o ^ b h O !z; m co % g
4) I fNJ rl I—I H ti i—Ι,—ΙΠ) WHH
>2 O I < I Λ I 4-1 cd ÖH
« ·£ ooft ^ -P (N-flP
LJ i § ^ s i—i ex 1-1 1 * Ή cd jj cd ft +J H a) cd Η >i M ft! OJ r; O Pi
S Tj O <U
• w w s e
·—' U 4J
I <U
__ CM ftl
•K
I K
rH CN U
ft Μ II öo ^ U CM ö
H -P ft -H
u ω -xo rj
(U
a -- λ o «8802464 - 165 - .
om ο in m ο ο ο ο
· Η ΓΜ (Τι (—I rHnJID
(Η id m ^ Η ΙΟ ΓΟ (ΟΠΗ
I ι-Ή 1 I <—I ι—I ι—I ι—I ι—I ι—I >—I
Ε ' υ - - -«· -- ~ * οο οο ο ο mom —.Γ^'3* Γ~ Γ'·^' ΙΟ -3* ι-Η Μ ιο*}· id cnj uo^ iD^nj
CQ ' I'—! ι—l ι—1 ι—I I—I ι—l ι—I ι—I
« 'W' *" «*.*». »« K V V «k. h.
oom. om moo ommm
Pi nm ocn η·- <r id <n ra id n
H OJ'iTlN Hm rH ^31 (N Η ^(N H
Γ0ΗΗ rO H m I H nHHH
• —I-^---- <(*~·κ
CJ
o H rH H o
<3< ro N 0 r-0 coo <3* G
pic; cn£ £ Ό C rr ιΰ ' \ / rH (Ö γΗΓΟ ιΗπ; iH ,£ 7—( j. ι ι si ι xi ι -u £ M-U ID-P r^-P m cu P 3 ‘"'Ί W ^ w m w -3· 2 iS /-/ CX Η “ Ή 1—1 .H “ iH —*
CN / \ +J
m N\ /) ω 2 γΛ e 'S A V co
ni O 2 K
^ II
m <n ---
Pi o
CO
i
& &j I I I I
• ύ jó ο ό * K 2 w ® ^Pi ® ffi X ffi
Ή CU (U CU CU
.. « S 2 2 2 18302464 - 166 " 000 LflO OO. OO O O mom Η Γ'- H O CO H DJ 1—| 'g’ I—| ·ςΓ 1—Ι'ί’η co m dj h dj λο n co m co ro co dvh
1 IrHiH i—I H H i—I Hi—I i—li—I Hi—I i—I
·.·* - - .. v v ^ oooin oom o o o ooo ooo ooo co >τπη H N n co ^ ο Γ'· ^ co o co co ^ co
CO H DJ Η CO ΓΟ i—1 CO *3* H CD Η H CD Η H CO H DJ
i I i li I i—I i—I i—I i—1 Hi—I Η i—I i—I i—! i—IHH Hi—I i—I
oooo mom oom oom ooo ooo h co co o cd h i—i roi^m mcom n co co -mocoj
H'TDJCSJ CD "CT DJ DJ -=r DJ DJ-vTCM DJ -^r DJ fM-cTCO
Hi—I i—I ,—1 i—| i—| i—| ΓΟι—1 i—I cOi—| i—l COi—|i—I ΓΟι—|i—J
φ------J-- I-1 I-« i-1 I—I i—| I—1
o in o HO o on H
<~o c m C £ in cm O Η · * H (0 i—1 flj H (0 H i—1 H 1 W I £ I £ I Λ I 1 o cop^ -P o-P *νΤ4-> o > ^ H ro H W lo cn P H w—J H l—“* r—| 1 r-H 1 · r—l r—|
<D
t> · s-/
\D
<N
H ------- 0) • ó ó Ιο Φ b f u X S3 S3 S3 S3 .S3 W φ S3 S3 S3 S3 2 ro h 0 0) 0 0 · 0
U 2 S S S S
«8802464 .167.-' .' ** *. s S S S V s in o oo oooooo o in I—I vo rtnin h^id
VO VO CN VO Π rH VO Π H
• I I l 1—I I—I I—1 ι-H I—1 I—I I—I I—I
in in o in oooooo
VOO CO (N OOLDHO^CN
vo ^ von vo ^ η vo ·νΓ cn
rH ' I I—! I—1 1—I I—I I—1 I—I I—I I—I
old o in in ooo-oooo (N r~ in co o mmio moovovf
0410 CN'S'CN CN^CN CM^CNrH
ηπ η η η n i—I H η η η h • —--
VO I 1 I—I I—I
Ή Ο O rH 0 CO 0 IC ^ 'a' c cm c ^ in 1TJ H H(Ö iH (Ö “ ‘ -C , I I Λ I x:
q n 4-> r~ cri+J vo-P
>> vow n nw η w VJ ή 1 1 rH rH 1—1 I—I I—1 Q) >
vO
CN____ i—I <D X> • '’Φ ό ό ό w <L> 0) n >h 2 2 ^ CQ O w
I I
® w K w
(Ü (Ü CU (U
a 2 2 2 *8802464 - 168 -
Voorbeeld 23
Men verkreeg de in tabel 27 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeelden 20, 21 of 23.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen 5 waren identiek met die van de verbindingen van voorbeelden 1-4.
10 # -us ;
Tabel 27
R5-zrrV
R1-SO„-N
^ I
R2
R1 R2 R5 R4 R5 Z
® Me Η Η Η — 0
Me Η H -OMe C^_ 0
Me Η H -SMe 0 • r~~ : r~i r
Me Η H -SMe <^~~^>— 0 0
Me Η H -SMe 0 0 18102464 Λ .Γ".·.·';"ί·.··· ' - 170 -
Tabel 27 (vervolg)
Et Ή Η Η ° ~CF3 Η Η Η ο
Me Η Me Η 0
Me Η Η Η °
Me Η Ο η ο °
Me Η “ Ο Ν • :
Me Η Η Η \}~ 0 Μβ Η Η Η 0 Μβ Η Η Η ζΚ ο ,6802464
Tabel 27 (vervolg)
F
Mc Η II H O
Me Η H H F °
Me Η Η H . °
Me H Η H C1-\}~ ° ÖMe
_ O
Me Η Η H Me —O
• - : O h h O 0
Me Η H 0
F
6802464
Me Η H -NCHO 0 ·: : 172 -\Α\·: -..
: Tabel 27 (vervolg) ρ γ—~ —ρ--———-—— Η Η ™ Ρ-0- . 0
Me Η Me "JJCH0 0
• Me Η Η "NAG Q
Me Η Η -NCHO Fp=^ 0 C1CV Η Η "η™0 <Q- 0 Η ~ -NCO ,_k • «... <»,>. ο „
_____C02H
Et Η Η 'fH° {^- 0 -CP3 Η Η -««Ο 0_ 0 ο δ802464 . - 173 - '
Tabel 27 (vervolg)
Cl m u „ -NCHO /=ζ Μθ H H H \J- °
Me Η H -NCHO Cl—0
Me “ " T” 0- -
Me Η H -NCHO 0
Me Η H Me 0 -NCHO \j/
Me H H -nSho *-ζ)~ ° • - :
Me H H -NCHO O" 0
Me . H H -NAC O" 0
' -NCHO
Me Η H ch2 Q- 0 CO 2Me • 8S02.464'’ . '-"174 -
Tabel 27 (vervolg) ~ ~ -NCHO : ~~ ~~ ~~ i
Mc Η H ^Η2)3 ζΛ O
Me Η H -nCO-<5) °
-NH
Me Η H CO O
• C02Et
Me
Me H H -<Me Q- °
Me Η H -N 0
Me Η- H -NHOH O
• — ;
Me Η H -CHO 0
Me Η H -CHO O
Me H Me -CONH2 0 . , S β 0 2 4 6 4 : - ns - '.-.',νν'Λ ν'.
Tabel 27 (vervolg)
Me Η Η -CONMe -Q-' Ο
Me Η Η -CON—<^1 /)- Ο Q Me Η Η -C™K0) Ο °
Me Η Η -C0«0Me Q- ο
Me Η Η -CON^ 0 ^Me
Me Η H -Co/~^) ° •
Me Η H -CON—0
Me H -CF3 H °
Me H Et H — 0 ,8802464 7,7 .7 - 176 - '7
Tabel 27 (vervolg)
Me H -i-Pr Η Ο
Me Η Η °
Me Η Η Η Ν Λ— Ο • /=τΝ
Me Η Η Η C1\ 0
Me Η Η . Η Γ \ Ο XS ^ ΧΟ 9Μθ
Me Η Η Η \~)~ 0 ^ ^C0NH2
Me Η Η Η \J- ο i-Pr
Me Η Η Η ο
Mev ^Me
Me Η Η Η Q- ο ;8802464 ; - 177 - . :
Tabel 27 (vervolg) xMe
Me Η Η Η F—— 0
Me Η Η Η S
φ «e Η Η -CH2^> Q- 0
Me Η Η . Et ζ^//~ 0 Η -0 Q- 0
Me Η Η -i-Pr ° Φ Me
Me Η Η ~^CH0 Ο _JAa τΗ0 f-Ö- °
Me Η Η -f*10 0- s < 8802464
Me Η H -NAc 0
Tabel 27 (vervolg)
' F
Me Η H -CN °
F
^ Me H . H -CN F-^~^— 0
F
Me Η Η H F~^^~ °
Me H Me . . Me o
Me Η H -NCHO 0 •. ' : ; Μβ H H -NCHO <Q^ °
Me Ή H -NC02Me 0 c8802464
Me Η H Br \J~ · 0
Me Η H Cl ° V - 179 -
Tabel 27 (vervolg)
Me H . H -NCONH2 Q_ 0
Me Η H Me C=^~ O
-NCONH2 \jr U
0^
Me Ac H -N 0
____ cT
-NCHO
Me Η Η ^Η2 ζ^- o _________
φ Me H Br "^CH0 O
Me H -OMe "^CH0 Q- O
Me H -OH “NCHO ζ=^_ Q
e 8802464 .·’ - 18Ö -Tabel 27 (vervolg)
H -CN -f00 Q- O
Me Η H -N^_ — O
φ Me Η H '«^3 O' 0
Me Η H -CHO °
Me Η H -COOEt °
Me Η H -COOH ° • - ; ^
Me Ac Me -COOEt O
Me H Me -COOH ° o 8102464
Me Η H -CONH2 0
Tabel 27 (vervolg) - 181 -
Me Η H Ac O
Me H -COOEt H ° ^ Me H -COOH H 0
Me H -CONHj H ζ~\- o
H -f00Et H Q- O
Me H -NCOOt-Bu H Q_ 0 • " :
Me H -NCHO H Q_ o
H T H Q- O
«88024S4
Me H Me H F—0 - 182':-
Tabel 27 (vervolg)
Me II H -CH=CH-<^r^ °
Me Η H -CH2NAc ° # Me H H Ό O o
Me Η H -N=CHN^ O
\ Me
Me Η H ~NS02Me 0
COOH
Me Η Η Η . ' 0
: S
. NAc
Me Η Η H · o _
/NCHO
Me H Η H o ^OMe
Me H Η H · o • 8802464 - 183 - .
Tabel 27 (vervolg)
Me Η Η Η MeO Ο
Me
Me Η Η Η ° OMe ψ - * Η Τ Ö- ° .
Me Η Η . -CN °
F
Me Η Η -CONH2 ο
F
Me Η Η -CONH2 F Ο • - - : ;
Me Η Η -NO 2 <0- Ο ch2-ch- Η Η Η ^ Ο
/F
18802464
Me Ac Η Η F ο - 184 - .
Tabel 27 (vervolg)
Me Ac H -««O 0
Me Bz Η H ° V _ φ Me Me Η H q
-NH
Me Ή Η “ Γ\- o
(CH2)2 \J
________CH2C1 o
Me Η H ' I o
-NJ O
φ ' Me H H -co^>> O 0
Me H 'C0H^? H O 0 N—N .—'
Me Η H -<„> V> 0
H
Me Η H Me /=\_ 0 \J- 18802464 - 185 -
Voorbeeld 24 (1) Men loste 6,7 g 4-methoxy-2-methylsulfonylaminofe-nol op in 60 ml methyleenchloride. Daarbij voegde men 7,3 g ace-tylchloride. Men koelde het mengsel tot 5°C. Daarbij voegde men 5 in 30 minuten bij 5-10°C in porties 16,5 g aluminiumchloride.
Men roerde het mengsel 1 uur bij 5-10°C en nog 1 uur bij 20-25°C. Men bracht het reactiemengsel in 200 ml ijswater. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en daarna herkristalliseerd uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 3,6 g (opbrengst: 10 41 %) methyl-5-acetoxy-2-hydroxy-4-methylsulfonylaminofenylketon met smeltpunt 205-206,5°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1760, 1635, 1580, 1495, •1365, 1320, 1190 (2) Men suspendeerde 2,0 g methyl-5-acetoxy-2-15 hydroxy-4-methylsulfonylaminofenylketon in 14 ml ethylortho- formiaat. Hierbij voegde men druppelsgewijze onder ijskoeling in 10 minuten 2,0 g 70 % (gewicht/gewicht) perchloorzuur. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 20-25°C. Men mengde het reactiemengsel met 20 ml diisopropylether. De resulterende kristallen 20 werden afgefiltreerd en met 20 ml water gemengd. Het mengsel werd 5 minuten aan een terugvloeikoeler verwarmd en daarna afgekoeld. Men voegde 50 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met water-25 vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men loste het residu op in 14 ml IN natriumhydroxydeoplossing in water. Men roerde het mengsel 30 minuten bij 20-25°C. Men stelde het reactiemengsel in op pH 2 met 6N zoutzuur. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd 30 en herkristalliseerd uit een oplosmiddelmengsel van N,N-dimethyl- formamide en water onder verkrijging van 1,0 g (opbrengst: 59 %) 6-hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt >250° C.
IR (KBr) cm-1: 3300, 3250, 1620, 1595, 1460, 1425, 35 1400, 1330, 1300, 1255 (3) Men loste 200 mg 6-hydroxy-7-methylsulfonyl-amino-4H-l-benzopyran-4-on op in 2 ml N,N-dimethylformamide. Daarbij voegde men 390 mg broombenzeen, 113 mg kaliumcarbonaat en 52 mg koperpoeder. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 150°C.
40 Men bracht het reactiemengsel in 10 ml ijswater. Men stelde het
‘&8024M
- 186 - mengsel op pH 2 in met 4N zoutzuur. Daarbij voegde men 10 ml ethylacetaat. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd.
5 Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde het residu uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 210 mg (opbrengst: 80 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on. De eigenschappen (smeltpunt, IR en NMR) van deze verbinding kwamen overeen met die van de in voor-10 beeld 1(3) verkregen verbinding.
Voorbeeld 25
Men verkreeg de in tabel 28 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 24(3).
De fysische eigenschappen van deze verbindingen wa-15 ren identiek met die van de verbindingen van voorbeelden 1-4.
-8802464 \ ί;'"--/-- - i87 -.. - • Tabel 28
2 k R
R
—2 2 4 1 ~5 ~
R R R R RÜ Z
Me Η H -OMe ®
Me Η H -OH °
Me Η H -SMe °
O
Me H H t O- 0 -SMe
O
Me H H -SMe 0
O
»8802484
Et Η Η II °
Tabel 28 (vervolg) -cf3 h h h °
^ Me H . Me II O
Me Η Η H °
Me H -Q H Q. o
Me Η Η H Q- l ^ CF*
Me Η Η H f\ 0
Me Η Η H ° « 3 8 0 2 4 ê 4
Me Η Η Η 0 - ΐδ9 - ·;· . I' '
Tabel 28 (vervolg)
F
Me Η Η H 0
Me Η Η H F—0 /Cl ^ Me Η Η II \J~ °
Me Η Η H 0 ÖMe ~ 0
Me Ή Η H . MeH^- 0 • - : -O" Η Η H 0
F
Me Η H -NH2 \^)~ 0 F .
Me Η H -NH2 ° * 88 0 24 6 4
Me Η Η -ΝΗ2 F-hQ>- Ο
Tabel 28 (vervolg)
Me Η Η -ΝΗ2 Ο φ Me Η Me -ΝΗ2 ° cich2- η η . -νη2 °
Et Η Η -ΝΗ2 Q- Ο
Me Η Η -ΝΗ2 ° • ;----;--------
Me Η Η -ΝΗ2 C1-<Q- Ο
Me
Me Η Η -ΝΗ2 ο
Me Η Η -ΝΚ2 Me —^— 0 i β 8 0 2 4 β 4 ^ Tabel 28 (vervolg)
Me Η II -NCHO ° - 191 -
F
Me Η H -NCHO o
® Me H H -NCHO O
Me H Me -NCHO °
Me Η H -NAc °
F
£ Me Η H -NCHO F—— ° C1CH2~ H H "NCHO C3- °
H
-N-CO =
Me H H I /\ n (ch2)2 _______1__1 cq2h 1 _ .· 8802464 -192 - ..
Tabel 28 (vervolg)
Et Η H -NCHO O
~CF 3 Η H -NCHO ° ^ ' Me Η H -NCHO 1 0
Me Η H . -NCHO o
Me
Me Η H -NCHO 0
Me Η H -NCHO. Me-i^- O
• ~ ^7" f ~
Me Η H -NCHO o
Me Η H -NCHO F O
Me Η H -NCHO ' O
8802464 . -"Ι93;:- ;
Tabel 28 (vervolg)
Me
Me Η H -NAc Ο
-NCHO
Μβ Η H CH2 ("V ο C02Me -NCHO .
® Me Η H (Cj:H2)3 ζ^)~ 0 C02Et «e η Η -»CO-(ö> Q_ ο ' -ΝΗ
Me Η Η · η c° C02Et . Me
Me Η Η -Ν^ /==\- Ο # XMe \_Γ
Me Η Η -ΐΓ] Ο
Me Η Η -ΝΗΟΗ ° .8802464 ' v - 194 -
Tabel 28 (vervolg)
Me Η H -CHO o
Me Η H -CHO F—O
Me H Me -CONH„ /^N, o • 2
Me Η H -CONMe °
Me Η H -CON—o
Me Η H -CON^O) : 0 • - : —------
Me Η H -CONOMe \_tf 0
Me h h -conC o- °
Me H H -coiTA Q- o .8802464
Tabel 28 (vervolg) - i95 > H H -c™-O o °
Me H -CF3 H ° • Me Ή . Et H 1 o
Me H -i-Pr Η °
Me II -<^ . H 0
Me Η Η H . 0 • - : ;------
yC^ZlN
Me Η Η H cl~\ 0
Me Η Η Η Π \T~ 0 /C02Me
Me Η Η H /=V o o 88 0 2 4 64 - 196 - ' ''-,·1·1; λ·'·^
Tabel 28 (vervolg) C0NHo / 2
Me Η Η Η ° i-Pr
Me Η Η Η 0
Me ^ jAe φ Me Η Η Η ‘ Ο
Me
Me Η Η Η Ε-(^ Ο
Me Η Η Η S
Me Η Η ~CH2~^C3 ζ^)~ 0 • = - = ;---
Me Η Η Et ^}~ 0
Me Η Η Ο ο 8 8 0 24 64
Me Η Η -i-Pr ^— Ο - 197 - .:
Tabel 28 (vervolg)
Me '
Me Η H -NCHO 0
Me
Me Η H -NCHO F—— 0
A Me Η · H -NCHO 1 \W7 S
W H .
F .
Me . Η II -NAc O
H
Me Η H -C=NOH 0
H
Me Η H -C=NOH FO
%
Me Η H -CN O
F
Me Η H -CN o
Me Η Η H F-CI)- ° o 880 2464 - 198 ^
Tabel 28 (vervolg) '
Me H Me Me 0
Me Ac Η Η °
Me Η H Me v 0
Me Η H -NH2 ^}~ °
Me Η H -NCHO ° •Me /=¾
Me Η H -NCHO /~A— 0 • : ;
Me Η H -NMe 0
H
Me Η H -NEt <Q~ 0
Me Η H -NCO^Me /=\ 0 H V> --L_1___I____ ', 88 0 24 64 ' ·."· .=.:.;ν.·· - 199 - V;·, Λ.
Tabel 28 (vervolg)
Me Η H Br Ο
Me Η II Cl ^)~ ° % Me Η Η -NCONH^ ^}~ 0
Me Η Η -NCONH2 ° Ο —
Me Ac Η -Ν <\=^~ ° Ο
-I^CHO
Me Η Η f2 Q_ Ο W C02H. V-^ -NH2
Me H Br (hydrobromide- / \_ q vorm) y> //
Me H Br -NCHO ° .8802464 - 200 ; v
Tabel 28 (vervolg)
Me H -OMe -NCHO O
Me H ’ -OH -NCHO /==\ O
\J-
Me H -CN -NCHO ί O
• ___ H ^
Me Η H Q_ O
-N-0 Q-
Me Η H -CHO 0 • ’ ^ ' “
Me Η H -COOEt O
Me Η H -COOH ° ------
Me Ac Me -COOEt o o 88Θ2464 - 201 -
Tabel 28 (vervolg)
Me H Me -COOH O
Me H ’ H -CONH2 O
Me Η H Ac ' ^}~ 0
Me. H -COOEt Η °
Me H -COOH H °
Me H "C0NH2 H ° • - : ; -Me H -CH2OH H °
Me H -NCOOEt H 0
Me H -NCOOt-Bu H O
o 8802464 ' - 202 -
Tabel 28 (vervolg)
Me II -NCHO H 0
Me H -NAc H 0 φ Me H -NH2 H ^}~ °
F
Me H Me H F—0
He Η H -CH2OH Q- o
Me Η H -CH=CH—0 - ; _ -CHCH3 _
Me H H ^J- 0
Me Η H ~CH2NAc <θμ_ °
Me H H -CH2NH2 0
Tabel 28 (vervolg) - 203 - ’
~77—N
Me η h ^ y ^3“ °
Me H -OH Η ζ^}~ ° ^Me ; ;
Me Η H -N=CHNV ((A- 0 φ NMe V_/
Me Η H -NCCHCH0 /fV O
hi i 3 v^r
OOH
-NCCHCH,
Me Η H H|J | / V- O
onh2
Me Η H -NS02Me ° OMe
Me H 0^-OMe -°H Q- O
COOH
Me Η Η H /“C O
\_T
m2
Me Η Η H /=\_ O
o 88 0 2464 '·. - 204;- ' '
Tabel 28 (vervolg) - r— NAc
Me II II H O
• H
NCHO
Me Η Η . H /=/ O
___'______ j/~ OMe φ Μθ H H H °
Me H H H MeO-^~^>— O
Me
Me Η II II O
ÖOH
_ O
^ OMe
Me Η H -NCHO \ 0
Me Η H -C=NOH °
Me Η H -CN ^}~ 0 ,8802464 - 205 ν';
Tabel 28 (vervolg)
F
Me Η H -CONH2 O
Me Η H -CONH~ ^ O
2 F~ü- ^ Me H -OH -NO 2 ' °
Me Η H -N02 ° ch2=ch- η η . h °
F
Me Ac Η H F—^_ 0
Me Ac H -NCHO O
Me Bz Η H O
• 8802-464
Me Me Η H · O
Tabel 28 (vervolg) - 206 -
-NH
CO
Me Η H (CH2)2 Qe- O
CH2C1 o >“Ί ^
Me Η H -N^J 0
N -N
Me Η H -CON-^31 ° H jj
N-N
Me H -CON-^n^ H CD"” 0
N-N
Λ> .Q- 0 •----------
Me H -NH2 -CONH2 %~J/~ ° «8802464 - 207 -
Voorbeeld 26 (1) Men voegde 27,6 g mierenzuur toe aan 30,6 g azijn-zuuranhydride. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 40-45°C. Men voegde het reactiemengsel druppelsgewijze toe aan een oplossing 5 van 34,6 g 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo- pyran-4-on in 400 ml methyleenchloride. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men voegde 400 ml diisopropylether toe. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 27,3 g (opbrengst: 10 73 %) 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopy- ran-4-on met smeltpunt 236-238°C.
IR (KBr) cm"1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150.
Φ NMR (dg-DMSO) 6: 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 15 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,28 81H, s), 9,79 (1H, s), 10,04 (1H, s).
(2) Men loste 37,4 g 3-formylamino-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 370 ml N,N-dimethyl- 20 formamide. Daarbij voegde men in 30 minuten onder ijskoeling 8,8 g natriumhydride (zuiverheid: 60 %). Toen alles was toegevoegd verwarmde men het reactiemengsel 10 minuten onder roeren op 45°C. Terwijl men het mengsel op 25-30°C hield, voegde men druppelsgewijze 15,6 methyljodide toe. Men roerde nog 30 minuten bij 25 dezelfde temperatuur. Men bracht het reactiemengsel in 2 liter water. Het mengsel werd met 200 ml diethylether gewassen, op pH 4 ingesteld met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 500 ml porties ethylacetaat. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplos-30 sing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij mag- nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en de resulterende kristallen werd uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van 29,1 g (opbrengst: 75 %) 7-methylsulfonylamino-3-(N-methyl-N-formyl)-35 amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 185-186°C.
IR (KBr) cm-1: 1655, 1625, 1610, 1490, 1330, 1275, 1160 NMR (d,-DMS0) 6: 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09-
O
7,62 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, 40 s), 8,09 (1H, s), 8,63 81H, s), 10,07 (1H, s).
c 8802464 - 208 -
Men verkreeg de in tabel 29 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
5 ,8802484 : 'V- 209 -Tabel 29 5 0 d4
R -z ^ ^ II / R
, χχΧ
R±SOnN/ X
z I R
R2
R1 R2 R3 R4 R5 Z
F
Me f=K
Me Η H -NCHO i )— O
• ____ ‘
Me >—..
Me Ή H -NCHO F—^ O
Et *==
Me Η H -NCHO \/T~ °
Me .—.
Me Η H -NAc ΓΤ- O
-NCHO
* Me _ Η H CU 2 ' o C02Me
-NCHO
Me Η H (CH2)3 O
C02Et ' : 8802464 - 210 - (3) Men suspendeerde 3,88 g 7-methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methyl)amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 80 ml methanol. Daarbij voegde men 40 ml geconcentreerd zoutzuur. Men roerde het mengsel 5 uur bij 40-45°C. Men destilleerde het 5 oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 300 ml ethylacetaat en 200 ml water. Men stelde het mengsel op pH 4 in met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, met een verzadigde natriumchlorideoplossing in water gewassen en met water-10 vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit ethanol onder verkrijging van 3,32 g (opbrengst: 92,2 %) 3-methylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo-φ pyran-4-on met smeltpunt 192,5-193°C.
15 IR (Kbr) cm-1: 3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140, NMR (d6-DMS0) 6: 2,62 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, br), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 81H, s), 7,63 (1H, s), 7,67 20 (1H, s), 9,88 (1H, s).
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze: 3-Ethylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- benzopyran-4-on.
25 Smeltpunt: 221-222°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm_1: 3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 1420, ^ 1215, 1140 NMR (CDC13) 6: 1,29 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,11 (3H, s), 6,70- 30 8,00 (7H, m), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s).
Voorbeeld 27
Men voegde bij 70 ml methyleenchloride 3,46 g 3“amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
35 Verder voegde men nog 870 mg pyridine toe. Men koelde het meng sel met ijs. Bij deze oplossing voegde men druppelsgewijze in 10 minuten een oplossing van 1,04 g methylchloorcarbonaat in 30 ml methyleenchloride. Daarna roerde men het mengsel 30 minuten bij 20-25°C. Men voegde 50 ml water toe. Men stelde het 40 resulterende mengsel op pH 4 in met 4N zoutzuur. De organische 18802464 - 211 - laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natrium-chlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde de resul-5 terende kristallen uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 2,95 g (opbrengst: 73 %) 3-methoxycarbonylamino-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 233-235°C.
IR (KBr) cm"1: 3390, 3330, 1720, 1620, 1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160, 10 NMR (dg-DMSO) 6: 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09- 7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,00 (1H, s).
Voorbeeld 28 15 (1) In 100 ml chloroform loste men 3,46 g 3-amino- 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op. Daarbij voegde men bij 25-30°C druppelsgewijze 1,92 g broom. Men roerde het mengsel 2 uur bij dezelfde temperatuur. Men filtreer de resulterende kristallen af onder verkrijging van 3,60 g (op-20 brengst: 71,1 %) 3-amino-2-broom-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy- 4H-l-benzopyran-4-onhydrobromide met smeltpunt 165°C (ontleedde).
IR (KBr) cm"1: 1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150 (2) Ter bereiding van een gemengd zuuranhydride 25 mengde men 3,06 g azijnzuuranhydride met 2,76 g mierenzuur en roerde 1,5 uur bij 40-45°C. Apart suspendeerde men 5,06 g 3- amino-2-broom-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 4- onhydrobromide in 100 ml methyleenchloride. Bij de suspensie, die met ijs werd gekoeld, voegde men 1,06 g triethylamine en 30 roerde het mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur. Hierbij voegde men het bovengenoemde gemengde zuuranhydride en roerde het resulterende mengsel 1 uur bij 20-25°C. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 200 ml water. De resulterende kristallen werden afgefil-35 treerd en herkristalliseerd uit ethylacetaat-diisopropylether onder verkrijging van 4,15 g (opbrengst: 97,6 %) 2-broom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 237-238°C.
IR (KBr) cm-1: 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 'ö 8 8 0 2 4 6 4 - 212 - 1325, 1260, 1200, 1150 NMR (d6-DMS0) δ: 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, m) , 7,23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s), 10,17 (1H, s).
5 (3) Men loste 510 mg metalliek natrium op in 60 ml methanol. Men koelde de oplossing met ijs. Daarbij voegde men 4,25 g 2-broom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on. Men roerde het mengsel 2 uur bij 0-5°C.
Men voegde 600 ml water toe. Het resulterende mengsel werd met 10 200 ml ethylacetaat gewassen, op pH 4 ingesteld met 4N zoutzuur en met twee 300 ml porties ethylacetaat geëxtraheerd. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met een verzadig-de natriumchlorideoplossing in water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men verwijderde het oplosmiddel onder 15 verlaagde druk. Men herkristalliseerde de resulterende kristal len uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 2,87 g (opbrengst: 71 %) 3-formylamino-2-methoxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 188°C (ontleedde).
IR (KBr) cm-1: 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 20 1205, 1140 NMR (dg-DMSO) δ: 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,06 (1H, s) 25 (4) Men liet 2-broom-3-formylamino-7-methylsulfonyl- amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met IN natriumhydroxyde-oplossing in water reageren ter verkrijging van 3-formylamino-2-hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: >250°C (ontleedde) (herkristalliseerd uit 30 ethanol) IR (KBr) cm-1: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145
Voorbeeld 29 (1) Men liet 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenxoy-35 4H-l-benzopyran-4-on met N,N-dimethylformamidedimethylacetaal reageren ter verkrijging van 3-(N,N-dimethylamino)methyleen-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 103-104°C (herkristalliseerd uit di- ethylether).
'1 8802464 - 213 - IR (KBr) cm"1: 1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140.
(2) Men liet 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on reageren met 2-acetoxypropionyl- 5 chloride. Men behandelde het reactieprodukt met natriummethano- laat in methanol ter verkrijging van 3-(2-hydroxypropionyl)-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 219,5-221,5°C (herkristalliseerd uit ethanol) 10 IR (KBr) cm"1: 3450, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 1220, 1200, 1160.
(3) Men liet 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy- φί 4H-l-benzopyran-4-on met N-t-butoxycarbonylalanine reageren in 15 aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide. Men behandelde het reactieprodukt met trifluorazijnzuur ter verkrijging van 3-(2-aminopropionyl)amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 111-113°C (herkristalliseerd uit ethanol) 20 IR (KBr) cm"1; 3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160 (4) Men liet 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met methaansulfonylchloride reageren ter verkrijging van 3,7-bis(methylsulfonylamino)-6-fenoxy-4H-l- 25 benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 199-200°C (herkristalliseerd uit ethanol). ^ IR (KBr) cm"1: 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150
Voorbeeld 30 30 Men behandelde 6-(2-methoxyfenoxy)-7-methylsulfonyl- amino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in voorbeeld 40(1), voorbeeld 40(2) en voorbeeld 26 onder verkrijging van 3-formylamino-6-(2-methoxyfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on.
35 Smeltpunt: 226,5-227°C (herkristalliseerd uit ethyl- acetaat) IR (KBr) cm"1: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 1145.
"o S 8 0 2 4 6 4 - 214 -
Voorbeeld 31
Men verkreeg de in tabel 30 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 26(1), 27, 28(2) of 29.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren 5 identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
3302464 - 2i5 -Tabel 30 O' r5“VVVr4 R1 SO 0 N 21 R2
R1 R2 R3 r4 r5 Z
Me II H -NCHO ° φ Me Η H -NCHO °
Me Η H -NCHO p. 0
Me H Me -NCHO v^N. O
H .V>
Me Η H -NAC O
Me Η H -NCHO p _^ζ^_ O
^ C1CH2- Η H -NCHO . ° ~ -fel, O “ ____C02H___
Et Η H -NCHO 0
-CF3 Η H -NCHO . O
Me Η H -NCHO ° «0802464 ·Λ -,..216 -
Tabel 30 (vervolg)
Me H H -fHo ci^Q- o
Me Η H -NCHO O
Me Η H -NCHO Me ° • Me H H o
-NH
Me H H ?° O- 0 __. COpEt_____
Me ^
Me Η H -NCHO /“Y 0 ’ _ Me
Me Η H -NCHO p _/~V O
Me Η H -NCHO S
^ Me Η H -NAC °
Me H -CN -NCHO 0
:j Me Ac H -NCHO F O
^NH :
Me H tp2)2 O
_L___ CH?C1___ .8802464 - 217 -
Voorbeeld 32
Men suspendeerde 3,75 g 3-carboxy-7-methylsulfonylami-no-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 75 ml N,N-dimethylformamide. Hierbij voegde men druppelsgewijze bij -10 tot -5°C 4,6 g fos-5 foroxychloride. Men roerde het mengsel 3 uur bij dezelfde tem peratuur. Men voegde het reactiemengsel bij 10-20°C druppelsgewijze toe aan 40 ml geconcentreerde ammoniakoplossing in water. Men roerde het mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur en stelde het daarna op pH 4 in met 4N zoutzuur. De resulterende 10 kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en uit azijnzuur herkristalliseerd onder verkrijging van,2,81 g (opbrengst: 75,1 %) 3-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-^ l-benzopyran-4-on met smeltpunt >250°C.
^ IR (KBr) cm-1: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 15 1340, 1160.
Voorbeeld 33
Men liet 3-carboxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 5-aminotetrazool reageren in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide ter verkrijging van 7-methylsulfo-20 nylamino-6-fenoxy-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl-aminocarbonyl)-4H-1- benzopyran-4-on.
Smeltpunt: >250°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170 25 Voorbeeld 34 |φ Men verkreeg de in tabel 31 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 32 of 33.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
30 68802414 ; - 218
Tabel 31 5 ®
*VïV
R1 SO „N^R3 2 I
R2 12 3 4~5 ~
R R R R R Z
Me H Me -CONII2 0 \ £ Me Η H -CONMe 0
Me Η H -CON-<^] °
Me Η H -CON -^Q^> °
Me Η H -CONOMe O
Me Η H -CON/ (^V O
\jy ^ Me Η H -CON^~^ 0
Me Η H -COM -Q Qh O
Me H . H -CONH2 °
Me Η H -CONH2 F 0
Me H -NH2 -CONH2 0 N - N ' '
Me H -CCN-ί^,Ν H ° 18802464 - 219 -
Voorbeeld 35
Men voegde 30 ml geconcentreerd zoutzuur en 60 ml azijnzuur toe aan 3,74 g 3-cyaan-6-(2-fluorfenoxy)-7-methyl-sulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on. Men verwarmde het mengsel 5 30 minuten aan een terugvloeikoeler. Toen de reactie voltooid was destilleerde men het oplosmiddel onder verlaagde druk af.
Het residu werd met water gewassen en daarna uit azijnzuur her-kristalliseerd onder verkrijging van 1,65 g (opbrengst: 42,1 %) 3-carbamoyl-6-(2-fluorfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzo-10 pyran-4-on met smeltpunt 249-251°C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155 ^ Voorbeeld 36
Men loste 3,73 g 3-cyaan-6-(2-fluorfenoxy)-7-methyl-15 sulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on op in 100 ml mierenzuur, dat met chloorwaterstof verzadigd was. Men roerde het mengsel 24 uur bij 25-30°C. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 100 ml water. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en uit azijnzuur her-20 kristalliseerd onder verkrijging van 2,54 g (opbrengst: 65 %) 3-carbamoyl-6-(2-fluorfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzo-pyran-4-on. De eigenschappen (smeltpunt en IR) van deze verbinding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 4 verkregen verbinding.
25 Voorbeeld 37 φ} Men verkreeg de in tabel 32 vermelde verbindingen op dezelfde wijze als in voorbeeld 35 of 36.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
30 c8802464 :' // /////\··/ν/. - 220 - Y ·:
Tabel 32 r5-° s^sJL^ *4 R1·^ AAo-V e3 r2 R1 R2 R3 R4 R5 z
Me H Me -CONH2 o • _______:__
Me Η H -CONH2 0
Me Η H -CONH2 f 0
Me H -NH2 -CONH2 O
• -L............ —-J--— o 8802464
Voorbeeld 38 - 221 -
Men suspendeerde 3,67 g 6-(2,4-difluorfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on in 60 ml azijnzuur. Daarbij voegde men 400 mg 5 % palladium-kool. Men hydrogeneerde 5 het mengsel bij 40-50°C bij atmosferische druk. Toen de reactie voltooid was filtreerde men de katalysator af. Men concentreerde het filtraat. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit ethanol onder verkrijging van 3,16 g (opbrengst: 85,6 %) 6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino- 10 4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 163,5-165°C.
IR (KBr) cm-1: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420
Men verkreeg de in tabel 33 vermelde verbindingen op dezelfde wijze.
15 c 8802464 ' Tabel 33 "''°yA .
. R1·- SO O ^ R 3 1 h : nl n-3- π5 Smelt- ,T,_ . -1 R R R ^ ,0p, IR (KBr) cm : punt ( C) ÖF 131 - 132 3240 , 1670, 1610, [Ethanol] 1490, .1440, 1325, ___ 1255 A FV=a 146 - 147 3100 , 1670, 1490, W Me H [Ethanol] 1325, 1270, 1145 ,_. 167 - 168 3175, 1670, 1615 ,
Me H F_\_ [Ethanol] 1490 , 1440, 1340 , 1260 Q 143 - 144 3120, 1665, 1610, - [Methanol] 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, _____1135._ 128 - 130 3140, 1680, 1610, -CF H f=\ [ IPE] 1480, 1440, 1370, J <\ //- 1260, 1230, 1210 1200, 1135 144 - 145 1665, 1610, 1495,
Me Me /V_ [Ethanol] 1440, 1320, 1260, φ 1215, 1135
Cl 130 - 131 3230, 1680, 1610, [Ethanol] 1470, 1440, 1320, 1255, 1160 /—> 144 - 146 3250 , 1670 , 1610,
Me H Cl -/" ~λ— [Ethanol] 1480 , 1440, 1340, 1255, 1160 ÖMe 1J57 - 159 3230 , 1690, >1610, _ / Tolueen_/ 1480, 1440, 1340, 1260, 1160 ,_t 1_20 - 121 3250, 1680, 1615 ,
Me H Me:-/ "X- / Tolueen_7 1490, 1440 , 1340 , \/Z 1320, 1260, 1135 .8802464 - 223 -
Voorbeeld 39 (1) Men suspendeerde 6,5 g 3-(3-methylsulfonylamino-4-fenoxyfenoxy)-3-methacrylzuur in 200 ml ethanol. Hierbij voegde men 1,3 g 10 % palladium-kool. Men hydrogeneerde het mengsel 5 bij 40-50°C bij atmosferische druk. Toen de reactie voltooid was filtreerde men de katalysator af en destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde de resulterende kristallen uit tolueen onder verkrijging van 5,69 g (opbrengst: 87 %) 3-(3-methylsulfonylamino-4-fenoxyfenoxy)-3-10 methylpropionzuur met smeltpunt 121-124°C.
IR (KBr) cm"1: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155.
(2) Men voegde 100 g polyfosforzuur toe aan 5,69 g 3-(3-methylsulfonylamino-4-fenoxyfenoxy)-3-methylpropionzuur.
Men roerde het mengsel 1 uur bij 65°C. Men bracht het reactie- ; 15 mengsel in 400 ml ijswater en voegde 150 ml ethylacetaat toe.
De organische laag werd afgescheiden en het oplosmiddel wérd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd opgelost in 150 ml IN natriumhydroxydeoplossing in water. De oplossing werd met diethylethergewassen en op pH 4 ingesteld met 4N zout-20 zuur. Men voegde 150 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplos-sing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men verwijderde het oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk. Het residu werd gezuiverd door 25 kolomchromatografie (elueermiddel: 25:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) en herkristalliseerd uit ethanol onder verkrijging van 2,16 g (opbrengst: 40 %) 2,3-dihydro-2-methyl-7-methyl-sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt en IR) van deze ver-30 binding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 22 verkregen verbinding.
Voorbeeld 40 (1) In 300 ml chloroform loste men 33,3 g 2,3-di-hydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op.
35 Bij deze op 25-30°C gehouden oplossing druppelde men in 30 minu ten 16,3 g broom. Nadat het toedruppelen voltooid was roerde men het mengsel 30 minuten bij 25-30°C. Men voegde 100 ml water toe.
De organische laag werd afgescheiden, met een 5 % natriumthio-sulfaatoplossing in water, water en een verzadigde natriumchlo- 8802464 - 224 - rideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af onder verkrijging van 40,1 g (opbrengst: 97,3 %) 3-broom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-5 l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 137-140°C (herkristalliseerd uit tolueen) IR (KBr) cm"1: 3250, 1680, 1610, 1485, 1325, 1260, 1205 NMR (CDC13) 6: 3,14 (3H, s), 4,54-4,70 (3H, m), 10 6,91-7,38 (8H, m) (2) In 280 ml Ν,Ν-dimethylformamide loste men 40,1 g 3-broom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo-pyran-4-on op. Men voegde 13,9 g natriumazide toe. Men roerde het mengsel 1 uur bij 70-75°C. Men bracht het reactiemengsel in 15 een gemengd oplosmiddel, bestaande uit 1,5 liter water en 300 ml ethylacetaat. Men stelde het mengsel op pH 0,1 in met geconcentreerd zoutzuur. De waterlaag werd afgescheiden, met 200 ml ethylacetaat gewassen, op pH 4,0 ingesteld met een 10 % natrium-hydroxydeoplossing in water en met twee 500 ml porties ethyl-20 acetaat geëxtraheerd. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplos-sing, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd 25 onder verkrijging van 2,84 g (opbrengst: 82,1 %) 3-amino-7- methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 162-163°C.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150 30 NMR (dg-DMSO) 6: 3,19 (3H, s), 5,70-7,00 (2H, br), 7,04-7,49 (5H, m), 7,35 81H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H, s)
Voorbeeld 41
Men verkreeg de in tabel 34 vermelde verbindingen 35 op dezelfde wijze als in voorbeeld 40(1) en (2).
De fysische eigenschappen van de verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
8S02464 ; -- '225 - '' ·· -y
Tabel 34
R^SC^-N
H
1 3 5 r ir r
Me h €?-
• Me H ^“V
Me H F-Q- f-€^-
Me Me ' ,cc·,- Q_ • Et h__ö~ __ ö-
Me H Cl-Q- /Me
Me h o-
Me H Me —<ζ~^~ 8802464 - 226 -
Voorbeeld 42 (1) In 50 ml chloroform loste men 3,33 g 2,3-dihydro- 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op. Hierbij druppelde men in 20 minuten bij 35-40°C 3,36 g broom. Men roerde 5 het mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur en bracht het daarna in 50 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met een 5 % natriumthiosulfaatoplossing in water, water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplos-10 middel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrij ging van 4,81 g (opbrengst: 98 %) 3,3-dibroom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 169-170°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 15 IR (KBr) cm"1: 330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255 NMR (CDC13) δ: 3,15 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,91-7,57 (6H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s).
(2) In 20 ml pyridine loste men 4,81 g 3,3-dibroom- 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 20 op. Men verwarmde de oplossing 20 minuten aan een terugvloeikoe- ler. Mén bracht het reactiemengsel in 200 ml water. Het mengsel werd met geconcentreerd zoutzuur ingesteld op pH 4 en daarna geëxtraheerd met twee 100 ml porties ethylacetaat. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een ver-25 zadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resulterende kristallen werden herkristalliseerd uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 3,30 g (opbrengst: 82 %) 3-broom-7-methyl-30 sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 215-216°C.
IR (KBr) cm-1: 3100, 3080, 1635, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155 NMR. (dg-DMSO) 6: 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 35 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 (1H, s).
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze als in voorbeeld 42(1) en (2): 3-Chloor-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzo- pyran-4-on.
.@802464 - 227 -
Smeltpunt: 200-201°C (herkristalliseerd uit ethyl-acetaat-diisopropylether) IR (KBr) cm"1: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450 5 (3) Men koelde 50 ml 25 % methylamineoplossing in water met ijs. Daarbij voegde men 4,1 g 3-broom-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on. Men roerde het mengsel 2 uur bij 0-5°C. Men voegde 100 ml water toe. Het mengsel werd op pH 4 ingesteld met 4N zoutzuur en daarna met 100 ml ethyl- 10 acetaat geëxtraheerd. Het extract werd met een verzadigde na- triumchlorideoplossing in water gewassen en met watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolomchroma-tografie (elueermiddel: 5:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) 15 en daarna uit ethanol herkristalliseerd onder verkrijging van 400 mg (opbrengst: 11,1 %) 3-methylamino-7-methylsulfonylamino- 6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt, IR en NMR) van deze verbinding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 4 verkregen 20 verbinding.
Men verkreeg de in tabel 35 vermeldde verbindingen op dezelfde wijze.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren identiek met die van de verbindingen van voorbeeld 4.
25 &8802464' - 228 -.: "
Tabel 35 5 1 n/R6 R-°yYY nr7
Me-SO^-N O
^ H .
R5 R6 R7
Me Me O D- O « “ H Et .8802464 - 229 - (4) Men mengde 340 mg azijnzuuranhydride met 310 mg mierenzuur. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 40-45°C. Men voegde 10 ml methyleenchloride toe. Men voegde verder nog 400 mg 7-methylsulfonylamino-3-methylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-5 on toe. Men roerde het resulterende mengsel 1 uur bij 25-30°C.
Men voegde 10 ml diisopropylether toe. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en daarna herkristalliseerd uit azijn-zuurnitril onder verkrijging van 330 mg (opbrengst: 76,7 %) 7-methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methylamino)-6-fenoxy-4H-l- 10 benzopyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt, IR en NMR) van deze verbinding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 4 verkre-gen verbinding.
Voorbeeld 43 15 Men loste 500 mg 3-amino-7-methylsulfonylamino-6- fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 20 ml azijnzuur en 10 ml water. Men verwarmde de oplossing op 35°C. Hierbij druppelde men in 5 minuten een oplossing van 190 mg natriumcyanaat in 5 ml water. Men roerde het mengsel 30 minuten bij dezelfde tem- 20 peratuur. Men voegde 20 ml water toe. De resulterende kristal len werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit azijnzuur onder verkrijging van 350 mg (opbrengst: 62,3 %) 7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-3-ureïdo-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt >250°C.
25 IR (KBr) cm"1: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590 φ NMR (d6-DMS0) δ: 3,21 (3H, s), 6,34 (2H, s), 7,02- 7,55 (6H, m), 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,90 (1H, bs)
Voorbeeld 44 30 Men loste in 10 ml methyleenchloride 500 mg 3-methyl- amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op. Hierbij druppelde men bij -5°C 220 mg chloorsulfonylisocyanaat.
Men roerde het mengsel 10 minuten bij dezelfde temperatuur. Men voegde 20 ml water toe. De organische laag werd afgescheiden.
35 Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 5 ml methanol en 5 ml 2N zoutzuur. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20-25°C. Bij het reactiemengsel voegde men 20 ml methyleenchloride en 20 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchloride- o 8802464 - 230 - oplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men zuiverde het residu door kolom-chromatografie (elueermiddel: 1:1 mengsel van tolueen en ethyl-5 acetaat) onder verkrijging van 220 mg (opbrengst: 35,1 %) 7-me- thylsulfonylamino-3-(1-methylureïdo)-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 4-on.
Smeltpunt: 145-145,5°C (herkristalliseerd uit ethanol).
10 IR (KBr) cm"1: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450, NMR (d6-DMS0) 6: 2,95 (3H, s) , 3,20 (3H, s), 5,85 (2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (1H, bs)
Voorbeeld 45 15 Men voegde 4 ml azijnzuuranhydride en 200 mg natrium- acetaat toe aan 400 mg 3-/ N-(3-carboxypropionyl)amino_/-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on. Het mengsel werd 30 minuten bij 90-100°C geroerd en daarna tot kamertemperatuur afgekoeld. Men voegde 30 ml water en 30 ml ethylacetaat 20 toe. De organische laag werd afgescheiden met water en een ver zadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd uit ethylacetaat herkristalliseerd onder verkrijging van 25 300 mg (opbrengst: 79 %) 7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-6- fenoxy-3-(l-succinimino)-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 220-221°C.
IR (KBr) cm-1: 3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575 NMR (dg-DMSO) 6: 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,59 30 (3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, s).
Voorbeeld 46
In 45 ml IN natriumhydroxydeoplossing in water loste men 4,46 g 7-methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methoxycarbonyl-35 methylamino)-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op. Men roerde de oplossing 1,5 uur bij 25-30°C. Daarna werd de oplossing op pH 3 ingesteld met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 50 ml porties ethylacetaat. De extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing 40 in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesium- .8802464 - 231 - sulfaat gedroogd. Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met diethylether. Men filtreerde de resulterende kristallen af onder verkrijging van 3,57 g (opbrengst: 82,6 %) 7-methylsulfonylamino-3-(N-carboxy-5 methyl-N-formylamino)-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smelt punt 98-100°C.
IR (KBr) cm-1: 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160 NMR (dg-DMSO) 6: 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 10 (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s), 10,00 (1H, bs).
Voorbeeld 47
Men loste 4,25 g 2-broom-3~formylamino-7-methyl-15 sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 50 ml N,N-di- methylformamide. Men voegde 1,97 g cuprocyanide toe en roerde het resulterende mengsel 2 uur bij 85-90°C. Het reactiemengsel werd in 300 ml water gebracht, ingesteld op pH 4 met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met twee 200 ml porties ethylacetaat. De 20 extracten (de organische lagen) werden gecombineerd, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd.
Men destilleerde het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men herkristalliseerde het residu uit azijnzuurnitril onder ver-25 krijging van 2,05 g (opbrengst: 55,3 %) 2-cyaan-3-formylamino- φ) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smelt punt 229-230°C.
IR (KBr) cm"1: 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330, 1215, 1150 30 NMR (dg-DMSO) 6: 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,22 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,22 (1H, s).
Voorbeeld 48 35 In 5 ml azijnzuur loste men 500 mg 3-amino-7- methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on en 250 mg 2,5-dimethoxytetrahydrofuran op. Het mengsel werd 30 minuten bij 70-80°C geroerd en daarna tot kamertemperatuur afgekoeld. Men voegde 50 ml water toe. De resulterende kristallen werden afge- ,8802464 - 232 - filtreerd en herkristalliseerd uit ethylacetaat-diisopropyl-ether onder verkrijging van 250 mg (opbrengst: 43,7 %) 7-methyl-sulfonylamino-6-f enoxy-3-(1-pyrroly1)-4H-1-b enz opyran-4-on met smeltpunt 238,5-240°C.
5 IR (KBr) cm_1: 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410
Voorbeeld 49
Men loste 3,46 g 3-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 35 ml N,N-dimethylformamide.
10 Men voegde hierbij 7 ml broombenzeen, 1,66 g kaliumjodide, 1,38 g kaliumcarbonaat en 0,64 g koperpoeder. Men verwarmde het mengsel 6 uur aan een terugvloeikoeler. Men bracht het reactie-mengsel in een mengsel, bestaande uit 300 ml water en 200 ml ethylacetaat. Men filtreerde de onoplosbare stoffen af en stelde 15 het filtraat op pH 4 in met 4N zoutzuur. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu werd gezuiverd door kolom-20 chromatografie (elueermiddel: 20:1 mengsel van tolueen en ethylacetaat) en daarna herkristalliseerd uit azijnzuurnitril onder verkrijging van 430 mg (opbrengst: 10,2 %) 7-methylsulfo-nylamino-3-fenylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 212-213°C.
25 IR (KBr) cm_1: 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, φ 1340, 1265, 1160 NMR (d,-DMS0) ó: 3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (12H, m),
O
7,76 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,01 (1H, bs) 30 Voorbeeld 50 (1) Men suspendeerde 3,5 g 2-ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 30 ml azijnzuur. Hierbij voegde men 20 ml geconcentreerd zoutzuur. Men verwarmde het mengsel 1 uur aan een terugvloeikoeler. Bij het 35 reactiemengsel voegde men 100 ml water. De resulterende kris tallen werden afgefiltreerd en daarna uit ethanol herkristalliseerd onder verkrijging van 3,0 g (opbrengst: 91 %) 2-carboxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt j»250°C.
8802464 - 233 - IR (KBr) cm-1: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 1160.
(2) Men suspendeerde 3,0 g 2-carboxy-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 30 ml methyleenchloride.
5 Hierbij voegde men 3,8 g thionylchloride en 0,1 ml N,N-di- methylformamide. Men verwarmde het mengsel 1,5 uur aan een terugvloeikoeler. Toen de reactie voltooid was destilleerde men het oplosmiddel onder verlaagde druk af onder verkrijging van 3,1 g (opbrengst: 98,4 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-10 l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurchloride.
IR (netto) cm 1760 (3) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurchloride met ammoniak reageren onder verkrijging van 2-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy- 15 4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 250°C (herkristalliseerd uit methanol).
IR (KBr) cm”1: 3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, 1135.
(4) Men reduceerde 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- 20 benzopyran-4-on-2-carbonzuurchloride met natriumboriumhydride ter verkrijging van 2-hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-f enoxy-4H-1-benz opyran-4-on.
Smeltpunt: 210-215°C (ontleedde) (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 25 IR (KBr) cm”1: 3375, 3240, 1630, 1585, 1480, 1455, φ 1395, 1370, 1325, 1260, 1210.
(5) Men loste 3,1 g 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurchloride op in 80 ml watervrije tetrahydrofuran. Men druppelde deze oplossing in 10 minuten bij 30 5-10°C bij 10 ml oplossing in water, die 1,26 g natriumazide bevatte. Men roerde het mengsel 1,5 uur bij 10-20°C. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd onder verkrijging van 1,45 g (opbrengst: 46 %) 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurazide met smeltpunt 146-149°C 35 (ontleedde).
IR (KBr) cm"1: 3200, 2125, 1700, 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130 (6) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurazide onder verhitting met ethanol .8802464 - 234 - reageren onder verkrijging van 2-ethoxycarbonylamino-7-methyl-sulf onylamino-6-f enoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 207-209°C (herkristalliseerd uit ethanol) 5 IR (KBr) cm-1: 3230, 1740, 1620, 1535, 1480, 1450 1325, 1210, 1140 (7) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurazide onder verwarming reageren met t-butanol onder verkrijging van 2-t-butoxycarbonylamino-7- 10 methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 147-150°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm-1: 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140 (8) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- 15 benzopyran-4-on-2-carbonzuurazide onder verhitting met mieren zuur reageren onder verkrijging van 2-formylamino-7-methylsul-fonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 214-216°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 20 IR (KBr) cm-1: 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145.
(9) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonzuurazide onder verhitting met azijnzuur reageren onder verkrijging van 2-acetylamino-7-methylsulfonyl- 2 5 amino-6-f enoxy-4H-1-benz opyran-4-on.
Smeltpunt: 236-238°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm"1: 3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145 (10) Men liet 2-t-butoxycarbonylamino-7-methyl- 30 sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met trifluorazijnzuur reageren onder verkrijging van 2-amino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-οη,
Smeltpunt: 223-225°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1615, 1550, 1480, 1200, 35 1145.
Voorbeeld 51 (1) Men reduceerde 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met natriumboriumhydride ter verkrijging van 3-hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-40 l-benzopyran-4-on.
.88024S4 - 235 -
Smeltpunt: 165-166,5°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-diethylether).
IR (KBr) cm-1: 3450, 3250, 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150 5 (2) Men liet 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6- fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met natriumhypochloriet reageren ter verkrijging van 3-chloor-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
De eigenschappen (smeltpunt en IR) van deze ver-10 binding kwamen overeen met die van de in voorbeeld 4 verkregen verbinding.
(3) Men liet 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met benzyltrifenylfosfoniumbromide reageren en aanwezigheid van kalium-t-butanolaat, ter verkrij-15 ging van 3-(2-fenylvinyl)-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 174-175°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm"1: 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155 20 (4) Men liet 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6- fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met methylmagnesiumjodide reageren ter verkrijging van 3-(l-hydroxyethyl)-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 136-138°C (herkristalliseerd uit ethyl- 25 acetaat) φ IR (KBr) cm"1: 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145 (5) Men liet 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 2,4-dimethoxybenzylamine rea-30 geren. Men reduceerde het reactieprodukt met natriumboriumhydri- de tot 3-(2,4-dimethoxybenzylamino)-methyl-7-methylsulfonyl-amino-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Daarna liet men deze verbinding met azijnzuuranhy-dride in methanol reageren. Men behandelde het reactieprodukt met 35 trifluorazijnzuur onder verkrijging van 3-acetylaminomethyl-7- methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 240-242°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) IR (KBr) cm-1: 3350, 3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 1215, 1150 «8802464 - 236 - (6) Men behandelde 3-acetylaminomethyl-7-methyl-sulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 6N zoutzuur ter verkrijging van 3-aminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
5 Smeltpunt: 190-195°C (ontleedde) (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm-1: 3450, 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275
Voorbeeld 52 10 Men liet 3-acetyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy- 4H-l-benzopyran-4-on met broom reageren ter verkrijging van 3- (2-broomacetyl)-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran- 4- on. Men liet dit met thioformamide reageren tot 7-methylsulfo-nylamino-6-fenoxy-3-(thiazol-4-yl)-4H-l-benzopyran-4-on.
15 Smeltpunt: *250°C (herkristalliseerd uit azijnzuur- nitril) IR (KBr) cm"1: 3260, 1635, 1620, 1480, 1450, 1315, 1200, 1150.
Voorbeeld 53 20 (1) Men behandelde 6-(2-methoxycarbonylfenoxy)-7- methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in voorbeeld 5(2) ter verkrijging van 6-(2-carboxyfenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 243-246°C (herkristalliseerd uit azijn- 25 zuurnitril) φ IR (KBr) cm"1: 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 1330, 1260, 1220, 1160.
(2) Men behandelde 6-(2-carboxyfenoxy)-7-methylsul-fonylamino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in voor- 30 beeld 50(2), voorbeeld 50(5), voorbeeld 50(7) en voorbeeld 50(10) ter verkrijging van 6-(2-aminofenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 238-240°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 35 IR (KBr) cm-1: 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155.
(3) Men behandelde 6-(2-aminofenoxy)-7-methylsul-fonylamino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in refe-rentievoorbeeld 2 ter verkrijging van 6-(2-acetylaminofenoxy)- 40 7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on.
. 8602464 - 237 -
Smeltpunt: 130-132°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, 1150.
(4) Men behandelde 6-(2-aminofenoxy)-7-methylsulfo-5 nylamino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in voorbeeld 26(1) ter verkrijging van 6-(2-formylaminofenoxy)-7-methylsulfo-nylamino-4H-1-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 203-204°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) 10 IR (KBr) cm”1: 3250, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1295, 1150.
Voorbeeld 54
Men behandelde 6-(2-methoxyfenoxy)-7-methylsulfonyl-amino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in referentie-15 voorbeeld 8(2) ter verkrijging van 6-(2-hydroxyfenoxy)-7-methylsul- fonylamino-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 186,5-187°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 20 1290, 1160, 1140.
Voorbeeld 55 (1) Men loste 4 g 3-formyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op in 200 ml N,N-dimethylformamide. Hierbij voegde men 850 mg hydroxylaminehydrochloride. Men mengde 25 het reactiemengsel met 50 ml ethylacetaat en 100 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resulterende kristallen 30 werden uit ethanol herkristalliseerd onder verkrijging van 3,0 g (opbrengst: 72,3 %) 3-hydroxyiminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met smeltpunt 199-200°C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 1160 Men verkreeg de in tabel 36 vermeldde verbindingen 35 op dezelfde wijze.
*8802464 . ;'"-V:-ν::·:·ν';'ν--'_ "- -- :·
Tabel 36 ,!'°TïV·'”"
• Me-SO^^V H
R5. Smeltpunt IR (KBr) cm"1: / _206 - 207 _ 3240, 1620, 1490, /==\ /azijnsuurnitril/ 1455, 1335, 1260, Φ %J~ " ' \ 1160 _-yjr _ 297 3260, 3220, 1620, V__XX_ /- , · 17 1615, 1490 ' 146°/ \J/~ /azijnzuurmtril/ l340 / n60 ν->·?·β;0'2'^·:ν·:·ΐ·}=-ν0ί - 239 - (2) Men suspendeerde 3,0 g 3-hydroxyiminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on in 30 ml azijnzuur. Hierbij voegde men 900 mg natriumacetaat. Men verwarmde het mengsel 3 uur aan een terugvloeikoeler. Toen de reactie 5 voltooid was destilleerde men het oplosmiddel onder verlaagde druk af. Men mengde het residu met 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De organische laag werd afgescheiden, met water en een verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplos- 10 middel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. De resulte rende kristallen werden herkristalliseerd uit een oplosmiddel-mengsel van ethylacetaat en ethanol onder verkrijging van 2,4 g (opbrengst: 83,9 %) 3-cyaan-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-4) benzopyran-4-on met smeltpunt 219,5-220,5°C.
15 IR (KBr) cm-1: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, 1155.
Men verkreeg de in tabel 37 vermeldde verbindingen op dezelfde wijze.
20 3&02464 - 240 - '
Tabel 37 '
O
R5-a^A_-cN.
;:o-so, 0
H
R5 (°C) IR (KBr) Cm~1: 944 _ 94^ 3140, 3070, 2240, F .l7 1655, 1620, 1490, / /azijnzuurmtril/ 146(j; 133o; 132Q'f φ v^~ 1270, 1150 F 247 279 _ 3120, 3070, 1645, f=\ /azijnzuumitril7 1620, 1480, 1450, F—y h— " " 1330, 1150 o 88024g4 - 241 -
Voorbeeld 56
Men liet 3-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met thionylchloride in N,N-dimethyl-formamide reageren ter verkrijging van 3-cyaan-7-methylsulfonyl-5 amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on. De eigenschappen (smelt punt en IR) van deze verbinding waren identiek met die van de in voorbeeld 4 verkregen verbinding.
Voorbeeld 57 (1) Men behandelde 6-(2,4-difluorfenoxy)-7-methyl-10 sulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld 2 ter verkrijging van 6-(2,4-difluorfenoxy)-7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 176-178°C (herkristalliseerd uit iso-propylalkohol) 15 IR (KBr) cm-1: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165.
Men verkreeg de volgende verbinding op dezelfde wijze: 6-(2,4-difluorfenoxy)-3-formylamino-7-(N-acetyl-20 N-methylsulfonylamino)-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 237-239°C (herkristalliseerd uit azijn- zuurnitril) IR (KBr) cm-1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160.
25 (2) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l- benzopyran-4-on met benzoylchloride reageren in aanwezigheid van aluminiumchloride ter verkrijging van 7-(N-benzoyl-N-methyl-sulf onylamino)-6-fenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 164-165,5°C (herkristalliseerd uit ethyl- 30 acetaat) IR (KBr) cm"1: 1685, 1650, 1610, 1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160 (3) Men liet 7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met methyljodide reageren in aanwezigheid van 35 natriumhydride ter verkrijging van 7-(M-methyl-N-methylsulfonyl amino) -6-f enoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 187-189°C (herkristallsieerd uit ethanol) IR (KBr) cm"1: 1630, 1610, 1480, 1440, 1340, 1150.
Voorbeeld 58 40 Men liet 3-(4-chloorbutyrylamino)-7-methylsulfonyl- - 88 624^4 - 242 - amino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met natriumhydride reageren in Ν,Ν-dimethylformamide ter verkrijging van 7-methylsulfonyl-amino-3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: 192-193°C (herkristalliseerd uit ethanol) 5 IR (KBr) cm-1: 1680, 1635, 1610, 1485, 1335, 1280, 1160.
Voorbeeld 59
Men liet 2-carboxy-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met 5-aminotetrazool reageren in aanwezig-10 heid van dicyclohexylcarbodiimide ter verkrijging van 7-methyl- sulfonyl-6-fenoxy-2-((1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl)-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: >250°C (herkristalliseerd uit ethyleen-glycolmonomethylether) 15 IR (KBr) cm-1: 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140.
Voorbeeld 60
Men liet 3-cyaan-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on met natriumazide reageren in aanwezigheid 20 van aluminiumchloride ter verkrijging van 7-methylsulfonylamino- 6-fenoxy-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-4-on.
Smeltpunt: >250°C (herkristalliseerd uit dioxan-diisopropylether) IR (KBr) cm-1: 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 25 1295, 1160.
Voorbeeld 61 3,56 g 3-cyaan-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 970 mg hydroxylaminehydrochloride, 1,5 ml water, 7 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 150 ml ethanol werden ge-30 mengd en 3 uur aan een terugvloeikoeler verwarmd. Het reactie- mengsel werd afgekoeld en daarna werden de geprecipiteerde kristallen afgefiltreerd en vervolgens uit azijnzuurnitril herkristalliseerd onder verkrijging van 2,8 g (opbrengst: 72 %) 2-amino- 3-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-35 on met smeltpunt >250°C.
IR (KBr) cm-1: 3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, 1150
Voorbeeld 62
In 10 ml van een mengsel van watervrij tetrahydro-furan-hexamethylfosforzuurtriamide (7:3) loste men 1,00 g 2,3-di- . 8 8 0 2 414 - 243 - hydro-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on op.
Bij de resulterende oplossing voegde men bij -78°C 10 ml van een tetrahydrofuranoplossing van 1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazaan-lithiumzout, bestaande uit 1,17 g 1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazaan 5 en 6,6 mmol n-butyllithium en roerde het resulterende mengsel 40 minuten, waarna men bij dezelfde temperatuur 500 mg methyl-methaanthiolsulfaat toevoegde en het mengsel 15 minuten roerde. Vervolgens werd de temperatuur van het reactiemengsel op kamertemperatuur gebracht. Men bracht het reactiemengsel onder ijs-10 koeling in 80 ml 2N zoutzuur en extraheerde het resulterende mengsel met twee 40 ml porties ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd en met water en verzadigde natriumchlorideoplossing in water, in deze volgorde, gewassen en daarna op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde 15 druk afgedestilleerd en het verkregen olieachtige produkt werd gezuiverd door kolomchromatografie (elueermiddel: tolueen:ethylacetaat = 50:1) onder verkrijging van 480 mg (opbrengst: 39,6 %) 2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on.
20 De fysische eigenschappen (IR en smeltpunt) van dit produkt waren identiek met die van de in voorbeeld 22(2) verkregen verbinding.
Preparaatvoorbeeld 1.
25 Men vervaardigde harde gelatine capsules onder ge- bruik van de volgende componenten: 6-(2-fluorfenoxy)-3-formylamino-7- methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran- 4-on 50 mg
Lactose 114,5 mg 30
Maïszetmeel 20 mg
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Licht kiezelzuuranhydride 1,5 mg
Carboxymethylcellulosecalcium (ECG 505) 10 mg 35 Magnesiumstearaat_2 mg
Totaal 200 mg
Bovengenoemde componenten werden in de bovengenoemde hoeveelheden volgens een gewone methodiek afgevuld in ëén harde capsule.
8001464 - 244 -
Preparaatvoorbeeld 2.
Men vervaardigde tabletten onder gebruik van de volgende componenten: 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-5 6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 25 mg
Lactose 49 mg
Microkristallijne cellulose 36 mg
Hydroxypropylcellulose 1 mg
Carboxymethylcellulosecalcium 10 (ECG 505) 6,6 mg
Magnesiumstearaat 1,2 mg
Talk_1,2 mg
Totaal 100 mg
Bovengenoemde componenten werden in de bovengenoemde 15 hoeveelheden volgens een gewone methodiek tot één tablet ver werkt .
Preparaatvoorbeeld 3.
Men vervaardigde preparaten onder gebruik van 20 de volgende componenten: 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino- 6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 74 mg
Microkristallijne cellulose 55 mg 25 Hydroxypropylcellulose 2 mg
Carboxymethylcellulosecalcium (ECG 505) 15 mg
Magnesiumstearaat 2 mg
Talk_2 mg 30 Totaal 200 mg
Bovengenoemde componenten werden in de bovengenoemde hoeveelheden volgens een gewone methodiek tot één tablet verwerkt.
Preparaatvoorbeeld 4.
35 Men vervaardigde tabletten onder gebruik van de volgende componenten: * 8802464 - 245 - 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 100 mg
Lactose 49 mg
Microkristallijne cellulose 55 mg 5 Hydroxypropylcellulose 2 mg
Carboxymethylcellulosecalcium (ECG 505) 15 mg
Magnesiumstearaat 2 mg
Talk_ 2 mg 10 Totaal 225 mg
Bovengenoemde componenten werden in bovengenoemde hoeveelheden volgens een gewone methodiek tot één tablet verwerkt .
15 Preparaatvoorbeeld 5.
Men vervaardigde preparaten onder gebruik van de volgende componenten: 3-Carbamoyl-6-fenoxy-7-methylsulfonyl-amino-4H-l-benzopyran-4-on 200 mg 20 Microkristallijne cellulose 100 mg
Natriumzetmeelglycolaat (NF) 30 mg
Magnesiumstearaat_3 mg
Totaal 333 mg
Bovengenoemde componenten werden in bovengenoemde 25 hoeveelheden volgens een gewone methodiek tot een tablet ver werkt .
8802464

Claims (109)

1. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat het de formule I heeft, waarin R^ een niet gesubstitueerde 5 of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl-, lagere alkenyl- 2 of arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een alkyl- of 3 acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonyl- groep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, 4 10 cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of fenylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lagere alkenyl-, sulfamoyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, 15 amidino-, fenyl- of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan-, of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een 20 waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, 6 fenyl-, cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt of R en R^ samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige-, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep voorstellen)voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde 25 fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt, Z een zuur- stof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt en de stippel-lijn een enkele of dubbele binding betekent, of een zout van een dergelijk derivaat is. 2. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan 30 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde, lagere alkyl- of lagere alkenylgroep 2 voorstelt, R een waterstofatoom of een acylgroep voorstelt, 3 4
35. R en R , die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een water stofatoom, een carbamoyl-, carboxyl-, formyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy- of fenylgroep voorstellen en de stippellijn een dubbele binding betekent. 3. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan « 8802464 -2Ί volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstelt, Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl- of lagere alkenylgroep 2 5 voorstelt, R een waterstofatoom of een acylgroep voorstelt, 4 6 R een groep met de formule II voorstelt (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, 7 carbamoyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R een 10 waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl- of 6 7 cycloalkyl voorstelt, of R en R , samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 4- tot 6-ledige, al of niet ge- 3 substitueerde heterocyclische groep voorstellen), R een water-stof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carbamoyl-, carboxyl-, 15 hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueer de alkyl-, alkoxy-, amino- of fenylgroep voorstelt en de stippellijn een dubbele binding betekent. 4. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Z een zuur- 20 stofatoom voorstelt. 5. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt. 6. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daar- 2 25 van volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt. 7. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan 3 volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt. 30 8. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan 4 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een al of niet gesubstitueerde alkylthio-, fenylthio-, alkylsulfinyl- of alkyl- sulfonylgroep, of een groep met de formule II of III voorstelt 6 7 (waarbij R en R dezelfde betekenissen hebben als boven ge-35 definieerd). 9. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan 4 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een alkylthio-, formylamino- of carbamoylgroep voorstelt. 10. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daar- «8802404 - van volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat een al of niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt. 11. 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daar- 5 van volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat R een fenylgroep 5 voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste één substitu ent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
12. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo- 10 pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule IV of een zout daarvan bereidt, in welke formule een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde la- 2 gere alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een wa- • 3 terstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een water- 15 stof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of 4 fenylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonyl-20 groep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkyl- thio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lagere alkenyl-, sulfamoyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amidino-, fenyl- of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonyl-25 groep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyΙοί amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, cycloalkyl- of 6 7 heterocyclische groep voorstelt, of R en R , samen met het 30 stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep voorstellen) voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavel- atoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding met de 12 3 4 35 formule V of een zout daarvan, in welke formule R , R , R , R , 5 R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben, te dehydro-generen.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men de dehydrogenering met een dehydrogeneermiddel uitvoert. «. &8024M α4ή
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men als hydrogeneermiddel 2,3-dichloor-5,6-dicyaan-l,4-benzochinon, chloranil, tritylperchloraat, tritylfluorboraat, seleniumdioxyde of palladium-kool gebruikt.
15. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat men de dehydrogenering uitvoert door de verbinding met een halogeneermiddel te laten reageren en het gehalógeneerde produkt daarna met een base te laten reageren.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, 10 dat men als halogeneermiddel chloor, broom, of sulfurylchloride gebruikt en als base triethylamine, 1,8-diazabicyclo/ 5,4,0 7un-dec-7-een, pyridine, natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat gebruikt.
17. Werkwijze volgens een der conclusies 12-16, 15 met het kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueer- 2 de lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een water- 3 4 stofatoom of een acylgroep voorstelt en R en R , die hetzelfde 20 of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een carbamoyl-, carboxyl-, formyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy- of fenylgroep voorstellen.
18. Werkwijze volgens een der conclusies 12-16, met 5 het kenmerk, dat R een al of niet gesubstitueerde fenyl- of 25 pyridylgroep voorstelt, Z een zuurstof- of zwavelatoom voor- • stelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeengesubstitueer- 1 2 de lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een water- ί| stofatoom of een acylgroep voorstelt, R een groep voorstelt β met de formule XI (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, 30 cyaan- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, imino- methyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl- of cycloalkylgroep voor-6 7 stelt, of R en R , samen met het stikstofatoom, waaraan zij ge-35 bonden zijn, een 4- tot 6-ledige, al of niet gesubstitueerde 3 heterocyclische groep voorstellen) en R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carbamoyl-, carboxyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, amino- of fenylgroep voorstelt. * & 8 0 2 4 6 4 CL 5 O
19. Werkwijze volgens een der conclusies 12-18, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
20. Werkwijze volgens een der conclusies 12-19, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
21. Werkwijze volgens een der conclusies 12-20, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
22. Werkwijze volgens een der conclusies 12-21, 3 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
23. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, 4 dat R een al of niet gesubstitueerde alkylthio-, fenylthio-, alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep, of een groep met de formule II of III (waarin R^ en R^ dezelfde betekenissen als boven gedefinieerd hebben) voorstelt.
24. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, 4 dat R een alkylthio-, formylamino- of carbamoylgroep voorstelt.
25. Werkwijze volgens conclusie 24, met het kenmerk, 4 dat R een al of niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, 20 dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste een substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
27. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo- 25 pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding be- reidt met de formule VI of een zout daarvan, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde la- 2 gere alkyl- of lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een 3a waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een 30 waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo- 4a alkyl- of fenylgroep voorstelt, R een waterstofatoom, een alkoxycarbonyl-, cyaan- of acylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep of een groep met de formule III 6 voorstelt, (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan-35 of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, g fenyl-, cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt, of R° 40 en R^, samen met eht stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, >3802464 2-f4 een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische 5 groep vormen), R een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding met 1 2 5 de formule VII of eën zout daarvan, in welke formule R , R , 3 a ^ci 5 R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben en ^ (E)-isomeer, (Z)-isomeer of een mengsel daarvan betekent, aan ringsluiting te onderwerpen.
28. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, 10 dat men de ringsluiting met een condenseermiddel uitvoert.
29. Werkwijze volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat men als condenseermiddel een halogeensulfonzuur, zwavelzuur-anhydride, fosforpentoxyde, polyfosforzuur, zinkchloride, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd zwavelzuur-acetylchlo- 15 ride gebruikt.
30. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat men de ringsluiting uitvoert door de verbinding met een zuur-halogeneermiddel te laten reageren en het produkt daarna te onderwerpen aan Friedel-Craftsreactie.
31. Werkwijze volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat men als zuur-halogeneermiddel thionylchloride of fosfor-pentachloride gebruikt.
32. Werkwijze volgens een der conclusies 27-31, met het kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt,
25 R“* een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voor- stelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueer- 2 de lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een water- 3a stofatoom of een acylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep voorstelt Ah 30 en R een waterstofatoom, een carbamoyl- of alkoxycarbonyl- groep of een al of niet gesubstitueerde alkylgroep voorstelt.
33. Werkwijze volgens een der conclusies 27-32, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
34. Werkwijze volgens een der conclusies 27-33, 35 met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
35. Werkwijze volgens een der conclusies 27-34, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
36. Werkwijze volgens een der conclusies 27-35, 3a met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep *&S02464 voorstelt.
37. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R^a een groep voorstelt met de formule III (waarin R^ en R^ boven gedefinieerde betekenissen hebben).
38. Werkwijze volgens conclusie 27, met het kenmerk, 4 dat R een carbamoylgroep voorstelt.
39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het kenmerk, dat R~* een al of niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
40. Werkwijze volgens conclusie 39, met het kenmerk, 10 dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
41. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo- 15 pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule IV of een zout daarvan, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde 2 lagere alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een 3 waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een 20 waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, 4 amino- of fenylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxy-25 carbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lagere alkenyl-, sulfa-moyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amidino-, fenyl- of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III g (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxy-30 carbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo alkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, 6 7 cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt, of R en R , 35 samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde, heterocyclische groep vormen) voorstelt, R~* een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof-of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding .8802464 -25 3 met de formule VIII of een zout daarvan, in welke formule R*, R , R , R en R bovengedefinieerde betekenissen hebben, met een ringvormend middel te laten reageren.
42. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, 5 dat het ringvormende middel een verbinding is met de formule 3 12 R COOR 3 12 waarin R boven gedefinieerde betekenis heeft en R een waterstofatoom of een esterrest in de carboxylgroep voorstelt.
43. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, 10 dat het ringvormende middel een combinatie is van verbindingen met de formules: R3dC0) 0 en R3dCOOM2 3d ^ •waarin R een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenyl- 2 groep voorstelt en M een alkalimetaal voorstelt.
44. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het ringvormende middel een combinatie is van verbindingen met de formules: HXO, en HC(0R17)
17 J waarin R een lagere alkylgroep voorstelt en X een halogeen-20 atoom voorstelt en men het reactieprodukt voorts aan hydrolyse onderwerpt.
45. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het ringvormende middel een verbinding is met de formule (CH ) NCH(0R17) 17 ó Δ L 25 waarin R een lagere alkylgroep voorstelt.
46. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het ringvormende middel een combinatie is van verbindingen met de formules HC(0R17)» en (R3dC0) 0 3d ^ 30 waarin R een al of niet gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep voorstelt en R^7 een lagere alkylgroep voorstelt.
47. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het ringvormende middel een combinatie is van een verbinding met de formule IX en een verbinding met de formule
35 HCOOM2 17 2 waarin R een lagere alkylgroep voorstelt en M een alkalimetaal voorstelt.
48. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat het ringvormende middel een verbinding is met de formule ^ 8802464 -Z5V- (r17o) co
17 Z waarin R een lagere alkylgroep voorstelt.
49. Werkwijze volgens een der conclusies 41-48, met het kenmerk, dat Z een zuurstof of zwavelatoom voorstelt, 5 R een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voor- 5 stelt, R* een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueer- 2 de lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een water- 3 4 stofatoom of een acylgroep voorstelt en R en R , die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een carbamoyl-, carboxyl-, formyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al 10 of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy- of fenylgroep voorstellen.
50. Werkwijze volgens een der conclusies 41-49, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
51. Werkwijze volgens een der conclusies 41-50, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
52. Werkwijze volgens een der conclusies 41-51, met 2 het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
53. Werkwijze volgens een der conclusies 41-52, met 3 het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
54. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, 4 dat R een al of niet gesubstitueerde alkylthio-, fenylthio-, alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep of een groep met de for- 6 7 mule II of III voorstelt (waarbij R en R boven gedefinieerde betekenissen hebben).
55. Werkwijze volgens conclusie 54, met het kenmerk, w 4 dat R een alkylthio-, formylamino- of carbamoylgroep voorstelt.
56. Werkwijze volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
57. Werkwijze volgens conclusie 56, met het kenmerk, 30 dat R"* een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
58. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzopyran- 35 4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule IV, of een zout daarvan, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl-, 2 lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of ~ 8E02484 -25^- 3 een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeen- atoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of fenyl-4 5 groep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lager alkenyl-, sulfamoyl-, alkyl-sulfinyl-, alkylsulfonyl-, amidino-, fenyl- of heterocyclische 10 groep, of een groep met de formule II of III (waarin R een wa terstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulofnyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of 15 niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, cycloalkyl- of 6 7 heterocyclische groep voorstelt, of R en R , samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep vormen) voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, 20 furyl of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een iminegroep voorstelt, door een verbinding met de formule 2345 X of een zout daarvan, in welke formule R , R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een reactief derivaat van een verbinding met de formule
25 R^O.H
1 J waarin R boven gedefinieerde betekenis heeft.
59. Werkwijze volgens conclusie 58, met het kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstelt, R^ een niet 30 gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl- 2 of lagere alkenylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een 3 4 acylgroep voorstelt en R en R , die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een carbamoyl-, carboxyl-, formyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet 35 gesubstitueerde alkyl-, alkoxy^- of fenylgroep voorstellen.
60. Werkwijze volgens conclusie 58 of 59, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
61. Werkwijze volgens een der conclusies 58-60, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt. 8802464 -2fé-
62. Werkwijze volgens een der conclusies 58-61, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
63. Werkwijze volgens een der conclusies 58-62, met 3 het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voor-5 stelt.
64. Werkwijze volgens conclusie 58, met het kenmerk, 4 dat R een al of niet gesubstitueerde alkylthio-, fenylthio-, alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep of een groep met de formule 6 7 II of III voorstelt (waarbij R en R boven gedefinieerde bete-10 kenissen hebben).
65. Werkwijze volgens conclusie 64, met het kenmerk, 4 dat R een alkylthio-, formylamino- of carbamoylgroep voor-stelt.
66. Werkwijze volgens conclusie 65, met het kenmerk, 15 dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
67. Werkwijze volgens conclusie 66, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste ëën substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, 20 alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
68. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo-pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule IV of een zout daarvan, in welke formule R·*· een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde 2 25 lagere alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een 3 waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, 4 30 amino- of fenylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeen atoom, een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lagere alkenyl-, sulfamoyl-, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl-, amidino-, 35 fenyl- of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III (waarin een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, * 880 2464 -JiT iminomethyl- of amidinegroep voorstelt en een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, 6 7 cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt, of R en R , samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 5 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep vormen) voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding met de formule XIII of een zout daarvan, in welke for-12 3 4 10 mule R , R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met de formule R5a-X 5 ci waarin R een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl-, pyridyl-, difenyljodonium- of 4-pyridylpyridiniumgroep 15 voorstelt en X een halogeenatoom voorstelt.
69. Werkwijze volgens conclusie 68, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
70. Werkwijze volgens een der conclusies 68 of 69, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
71. Werkwijze volgens een der conclusies 68-70, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
72. Werkwijze volgens een der conclusies 68-71, 3 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
73. Werkwijze volgens conclusie 68, met het kenmerk, 4 dat R een al of niet gesubstitueerde alkylthio-, alkylsulfinyΙοί alkylsulfonylgroep of een groep met de formule II of III voor-6 7 stelt (waarbij R en R boven gedefinieerde betekenissen hebben).
74. Werkwijze volgens een der conclusies 68-73, 4 30 met het kenmerk, dat R een alkylthio-, formylamino- of carba- moylgroep voorstelt.
75. Werkwijze volgens een der conclusies 68-74, 5 met het kenmerk, dat R een al of niet gesubstitueerde fenyl-groep voorstelt.
76. Werkwijze volgens een der conclusies 68-75, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zij met ten minste één substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeen-alkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carba- .8802464 -25:9- moylgroep.
77. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo-pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule XIV of een zout daarvan of een reactief 5 derivaat daarvan, in welke formule een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere alkyl-, lagere alkenyl- 2 of arylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een alkyl- of 3 acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonyl- 10 groep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of fenylgroep voorstelt, 5 R een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl-, furyl-of pyridylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een alkoxy-groep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, 15 acyl-, alkoxycarbonyl- of fenylgroep voorstelt en Z een zuur stof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding met de formule XV of een zout daarvan, in welke formule 12 3 5 R , R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenis hebben, te laten reageren met een verbinding met de formule 20 R10COOH of een reactief derivaat daarvan, in welke formule R^ boven gedefinieerde betekenis heeft.
78. Werkwijze volgens conclusie 77, met het kenmerk, dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep 25 voorstelt, Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere 2 alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of een acylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een alkoxy-carbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo- 3 30 alkyl-, acyl- of fenylgroep voorstelt en R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carbamoyl-, carboxyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, amino- of fenylgroep voorstelt.
79. Werkwijze volgens conclusie 77 of 78, met het 35 kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt.
80. Werkwijze volgens een der conclusies 77-79, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
81. Werkwijze volgens een der conclusies 77-80, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt. . S8024M -25g-
82. Werkwijze volgens een der conclusies 77-81, 3 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
83. Werkwijze volgens een der conclusies 77-82, 5 met het kenmerk, dat R"* een al of niet gesubstitueerde fenyl- groep voorstelt.
84. Werkwijze volgens een der conclusies 77-83, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit halogeen- 10 atomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
85. Werkwijze volgens een der conclusies 77-84, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom voorstelt.
86. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo- 15 pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule XVI of een zout daarvan bereidt, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde 2 lagere alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een 3 waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een 20 waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- of fenylgroep voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueer- g de fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt, R een 25 waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep, (0} of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt, R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, cycloalkyl- of hetero- 6 7 30 cyclische groep voorstelt, of R en R , samen met het stikstof atoom, waaraan zij gebonden zijn een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep voorstellen en Z een zuurstof- of zwavelatoom óf een iminogroep voorstelt, door een verbinding met de formule XVII, of een reactief derivaat daar- 12 3 5 35 van, of een zout daarvan, in welke formule R , R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een verbinding met de formule XVIII of een zout daarvan, in 6 7 welke formule R en R boven gedefinieerde betekenissen hebben.
87. Werkwijze volgens conclusie 86, met het kenmerk, . 8802464 -2&0- dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
88. Werkwijze volgens conclusie 86 of 87, met het kenmerk, dat een lagere alkylgroep voorstelt.
89. Werkwijze volgens een der conclusies 86-88, 2 5 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
90. Werkwijze volgens een der conclusies 86-89, 3 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
91. Werkwijze volgens een der conclusies 86-90, 10 met het kenmerk, dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- groep voorstelt.
92. Werkwijze volgens een der conclusies 86-91, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep voorstelt, die gesub-stitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit 15 halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeen- alkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carba-moylgroep.
93. Werkwijze volgens een der conclusies 86-92, met het kenmerk, dat R^ en R^ één van beide of beide een water- 20 stofatoom voorstellen.
94. Werkwijze voor het bereiden van een 4H-l-benzo-pyran-4-onderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding bereidt met de formule XIX of een zout daarvan, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde 2 25 lagere alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een 3 waterstofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, 30 amino- of fenylgroep voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueer de fenyl-, thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt, door een verbinding met de formule XX, of een zout daarvan, in welke 12 3 5 formule R , R , R , R en Z boven gedefinieerde betekenissen 35 hebben, te hydrolyseren.
95. Werkwijze volgens conclusie 94, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
96. Werkwijze volgens conclusie 94 of 95, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt. - 3802464
97. Werkwijze volgens een der conclusies 94-96, 2 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
98. Werkwijze volgens een der conclusies 94-97, 3 met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep 5 voorstelt.
99. Werkwijze volgens een der conclusies 94-98, met het kenmerk, dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-groep voorstelt.
100. Werkwijze volgens een der conclusies 94-99, 10 met het kenmerk, dat R“* een fenylgroep voorstelt, die gesub stitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoyl-groep.
101. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als actieve stof een 4H-l-benzopyran-4-onderivaat met de formule IV, of een zout daarvan bevat, in welke formule R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueerde lagere 2 alkyl-, lagere alkenyl- of arylgroep voorstelt, R een water- 3 20 stofatoom of een alkyl- of acylgroep voorstelt, R een water stof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carboxyl-, hydroxyl-, formyl- of alkoxycarbonylgroep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenoxy-, cycloalkyl-, carbamoyl-, amino- 4 of fenylgroep voorstelt, R een waterstof- of halogeenatoom, 25 een nitro-, cyaan-, carboxyl-, acyl-, hydroxyl- of alkoxy- (φ carbonylgroep, een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, alkylthio-, fenylthio-, lagere alkynyl-, lagere alkenyl-, sulfamoyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amidino-, fenyl-of heterocyclische groep of een groep met de formule II of III, 30 (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxy carbonylgroep, of een al fo niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo-alkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminomethyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy-, fenyl-, 35 cycloalkyl- of heterocyclische groep voorstelt, of R^ en R^, samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 3- tot 7-ledige, al of niet gesubstitueerde heterocyclische groep vormen) voorstelt, R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl-, thienyl·-, furyl- of pyridylgroep voorstelt en Z een &S0Z4B4 -ik- zuurstof- of zwavelatoom of een iminogroep voorstelt.
102. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 101, met het kenmerk, dat Z een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, R“* een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voor- 5 stelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueer- 2 de lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een wa- 3 4 terstofatoom of een acylgroep voorstelt en R en R , die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een carbamoyl-, carboxyl-, formyl-, hydroxyl- of alkoxycarbonyl-10 groep, of een al of niet gesubstitueerde alkyl-, alkoxy- of fenylgroep voorstellen.
103. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 101, met het kenmerk, dat R“* een al of niet gesubstitueerde fenyl- of pyridylgroep voorstelt, Z een zuurstof- of zwavelatoom voor- 15 stelt, R^ een niet gesubstitueerde of met halogeen gesubstitueer- 2 de, lagere alkyl- of lagere alkenylgroep voorstelt, R een water- 4 stofatoom of een acylgroep voorstelt, R een groep met de formule g II voorstelt (waarin R een waterstofatoom, een hydroxyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueerde 20 alkyl-, cycloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, carbamoyl-, imino- methyl- of amidinogroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een al of niet gesubstitueerde alkyl- of cycloalkylgroep voor- 6 7 stelt, of R en R , samen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 4- tot 6-ledige, al of niet gesubstitueerde 25 heterocyclische groep vormen) voorstelt en R een waterstof- of halogeenatoom, een cyaan-, azido-, carbamoyl-, carboxyl-, , hydroxyl- of alkoxycarbonylgroep of een al of niet gesubstitueer de alkyl-, alkoxy-, amino- of fenylgroep voorstelt.
104. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclu- 30 sies 101-103, met het kenmerk, dat Z een zuurstofatoom voorstelt.
105. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 101-104, met het kenmerk, dat R^ een lagere alkylgroep voorstelt.
106. Farmaceutisch preparaat volgens een der con- 2 35 clusies 101-105, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom voorstelt.
107. Farmaceutisch preparaat volgens een der conclu- 3 sies 101-106, met het kenmerk, dat R een waterstofatoom of een alkylgroep voorstelt.
108. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 101, ® SS 0 Z 4 ê 4 4 met het kenmerk, dat R een al of niet gesubstitueerde alkyl- thlo-, alkylsulfinyl- of alkylsulfonylgroep, of een groep met 6 7 de formule II of III voorstelt, (waarbij R en R boven gedefinieerde betekenissen hebben).
109. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 108, 4 met het kenmerk, dat R een alkylthio-, formylamino- of carba-moylgroep voorstelt.
110. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 109, met het kenmerk, dat R^ een al of niet gesubstitueerde fenyl- 10 groep voorstelt.
111. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 110, met het kenmerk, dat R~* een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd kan zijn met ten minste één substituent, gekozen uit halogeenatomen, een hydroxyl-, amino-, carboxyl-, halogeenalkyl-, 15 alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl-, acylamino- of carbamoylgroep.
112. Gebruik van een 4H-l-benzopyran-4-onderivaat of een zout daarvan, als gedefinieerd in conclusie 2 voor het bereiden van een therapeutisch middel ter behandeling van in-flammatoire, analgetische of rheumatische aandoeningen of 20 koorts. -o-o-o-o- 6802464
NL8802464A 1987-10-08 1988-10-07 4H-1-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, en farmaceutisch preparaat dat dit als actieve stof bevat. NL194914C (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25425187 1987-10-08
JP25425187 1987-10-08
JP11999088 1988-05-17
JP11999088 1988-05-17
JP63250811A JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1988-10-06 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
JP25081188 1988-10-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8802464A true NL8802464A (nl) 1989-05-01
NL194914B NL194914B (nl) 2003-03-03
NL194914C NL194914C (nl) 2003-07-04

Family

ID=27313952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8802464A NL194914C (nl) 1987-10-08 1988-10-07 4H-1-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, en farmaceutisch preparaat dat dit als actieve stof bevat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4954518A (nl)
JP (1) JPH0753725B2 (nl)
KR (1) KR910007970B1 (nl)
AT (1) AT397088B (nl)
AU (1) AU605363B2 (nl)
BE (1) BE1002226A5 (nl)
CA (1) CA1320959C (nl)
CH (1) CH679397A5 (nl)
DE (1) DE3834204A1 (nl)
ES (8) ES2013801A6 (nl)
FI (1) FI98460C (nl)
FR (1) FR2621585B1 (nl)
GB (1) GB2210879B (nl)
IT (1) IT1235048B (nl)
NL (1) NL194914C (nl)
SE (1) SE468595B (nl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
DE69128481T2 (de) * 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
FR2695387B1 (fr) * 1992-09-09 1994-10-21 Adir Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2160626T3 (es) * 1993-04-09 2001-11-16 Toyama Chemical Co Ltd Inmunomodulador, inhibidor de la adherencia celular, y agente que permite tratar y prevenir enfermedades autoinmunes.
WO1995033462A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
ATE428700T1 (de) 1997-11-19 2009-05-15 Kowa Co Pyridazinderivate und diese als aktiven bestandteil enthaltende medikamente
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2001055331A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Toyama Chem Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
GB0119863D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP3972663B2 (ja) * 2002-01-22 2007-09-05 松下電器産業株式会社 高周波信号受信装置
US7049313B2 (en) * 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
WO2003088903A2 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP2402309A1 (en) * 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US6949538B2 (en) * 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2005539062A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
US6939885B2 (en) * 2002-11-18 2005-09-06 Chemocentryx Aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) * 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
JP4589868B2 (ja) * 2003-03-14 2010-12-01 富山化学工業株式会社 Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−クロメン−７−イル］メタンスルホンアミドの新規な結晶
AU2004221966A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
CN100387231C (zh) * 2003-03-24 2008-05-14 天津药物研究院 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂
MXPA06001599A (es) * 2003-08-13 2006-05-19 Kudos Pharm Ltd Aminopironas y su uso como inhibidores de atm.
US20050165089A1 (en) * 2003-10-06 2005-07-28 Gustave Bergnes Compounds, compositions and methods
EP1794151A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna-pk inhibitors
TW200638938A (en) * 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
TW200745094A (en) * 2005-08-31 2007-12-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitor
CN101885718B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101885717B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101891726B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
JP4788955B2 (ja) * 2006-01-13 2011-10-05 住友金属工業株式会社 鉄道車両における操舵用アクチュエータの制御方法
AU2006233256B2 (en) * 2006-10-30 2012-01-19 Armaron Bio Pty Ltd Improved flavonols
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
JP5828235B2 (ja) 2011-07-21 2015-12-02 新日鐵住金株式会社 鉄道車両用操舵台車
PT2929880T (pt) * 2013-07-18 2016-11-08 Toyama Chemical Co Ltd Agente terapêutico para doenças que têm por base o efeito inibidor do fator inibidor da migração de macrófagos
CN107021891A (zh) * 2017-04-24 2017-08-08 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法
CN106986797B (zh) * 2017-04-24 2018-09-28 常州佳德医药科技有限公司 N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法
CN111170914B (zh) * 2018-11-09 2021-12-21 成都大学 硒/硫化磺酰芳胺类化合物及其硒/硫化方法
CN109705000A (zh) * 2019-02-26 2019-05-03 南京红杉生物科技有限公司 艾拉莫德中间体及其合成方法
JP7453365B2 (ja) * 2020-05-29 2024-03-19 富士フイルム富山化学株式会社 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法
CN113968836A (zh) * 2020-07-25 2022-01-25 华创合成制药股份有限公司 一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN113968838B (zh) * 2020-07-25 2024-04-02 华创合成制药股份有限公司 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN114539104A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661990A (en) * 1970-04-13 1972-05-09 Riker Laboratories Inc N-alkylsulfonyl benzoylhaloalkylsulfonanilides
US3689523A (en) * 1971-01-04 1972-09-05 Minnesota Mining & Mfg Substituted haloalkanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
GB1499323A (en) * 1974-03-22 1978-02-01 Fisons Ltd 6-substituted chromones and chromanones
DE2537204A1 (de) * 1974-08-23 1976-03-04 Fisons Ltd Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0009554B1 (de) * 1978-07-27 1983-04-27 Schering Aktiengesellschaft Indanyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3110009A1 (de) * 1981-03-11 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue benzofuran-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
FR2543140B1 (fr) * 1983-03-24 1985-06-21 Cortial Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique
DE3343331A1 (de) * 1983-11-28 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von indanyl-derivaten und deren verwendung
US4713393A (en) * 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
ATA249588A (de) 1993-06-15
AT397088B (de) 1994-01-25
DE3834204A1 (de) 1989-04-20
DE3834204C2 (nl) 1992-04-23
AU2348988A (en) 1989-04-13
ES2013801A6 (es) 1990-06-01
ES2018111A6 (es) 1991-03-16
US4954518A (en) 1990-09-04
ES2017839A6 (es) 1991-03-01
KR890006610A (ko) 1989-06-14
FI884626A (fi) 1989-04-09
KR910007970B1 (ko) 1991-10-05
NL194914C (nl) 2003-07-04
SE8803570L (sv) 1989-04-09
FR2621585A1 (fr) 1989-04-14
CA1320959C (en) 1993-08-03
ES2018112A6 (es) 1991-03-16
BE1002226A5 (fr) 1990-10-23
ES2017838A6 (es) 1991-03-01
NL194914B (nl) 2003-03-03
ES2017837A6 (es) 1991-03-01
GB2210879A (en) 1989-06-21
CH679397A5 (nl) 1992-02-14
FI884626A0 (fi) 1988-10-07
SE8803570D0 (sv) 1988-10-07
IT1235048B (it) 1992-06-17
FR2621585B1 (fr) 1994-01-28
FI98460B (fi) 1997-03-14
FI98460C (fi) 1997-06-25
ES2017836A6 (es) 1991-03-01
JPH0249778A (ja) 1990-02-20
JPH0753725B2 (ja) 1995-06-07
GB2210879B (en) 1991-09-18
SE468595B (sv) 1993-02-15
IT8848441A0 (it) 1988-10-10
ES2018113A6 (es) 1991-03-16
GB8823567D0 (en) 1988-11-16
AU605363B2 (en) 1991-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8802464A (nl) 4h-1-benzopyran-4-onderivaat of zout daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en farmaceutisch preparaat, dat dit als actief bestanddeel bevat.
KR0126300B1 (ko) 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
CA2511214C (en) Asthma and allergic inflammation modulators
EP0148725A1 (en) Sulfonamido-benzamide derivatives
EP0297768A1 (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
USRE39755E1 (en) 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one a process for the preparation thereof and the use thereof
SU976850A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов
AU620550B2 (en) Pharmaceutical compositions
IE57057B1 (en) Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2687415A1 (en) Bicyclosulfonyl acid (bcsa) compounds and their use as therapeutic agents
US5508431A (en) 4-hydroxyphenylthio derivatives, their preparation and their use for the preparation of aminoalkoxyphenylsulphonyl derivatives
JPS5916871A (ja) スルホンアミド系ベンズアミド類
Yale et al. Novel polycyclic heterocycles. Derivatives of 5, 11-dihydrodibenz [b, e][1, 4] oxazepine and 5, 11-dihydrodibenzo [b, e][1, 4] thiazepine
US4185110A (en) Certain benzofuryl or benzothienyl-2-glyoxylic acid compounds
KR100491935B1 (ko) 3-피페라지닐벤즈이소티아졸의제조방법
TW458975B (en) Method for preparing benzothiophenecarboxylic acid amide derivatives
Pendrak et al. Improved Synthesis of RG-14893, a High-Affinity Leukotriene B4 Receptor Antagonist, via a Photochemical Wolff Rearrangement
US5210230A (en) Lignan process
HUT64542A (en) Process for producing of indolizine-derivative-intermediates
WO2009059452A1 (fr) Tétracyclodipyranyl-coumarines et leurs utilisations anti-vih et antituberculose
KR890002759B1 (ko) 아미딘 화합물의 제조방법.
EP0294615A1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
Bauer et al. Synthesis of 1, 2′, 3, 3′, 5′, 6′‐hexahydro‐3‐phenylspiro [isobenzofuran‐1, 4′‐thiopyrans] and 1, 2′, 3, 3′, 5′, 6′‐hexahydro‐3‐phenylspiro‐[isobenzofuran‐1, 4′‐pyrans]
JPH07149722A (ja) 縮合複素環化合物、その製造法および剤
NZ226489A (en) Benzopyran-4-one derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20081007