AT397088B - 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische zusammensetzung, welche dieselben als wirkstoff enthalten - Google Patents

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Description

AT 397 088 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues 4H- l-Benzopyran-4-on-Derivat oder ein Salz hiervon, auf ein Verfahren zur Herstellung desselben und auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche das Derivat oder ein Salz hievon als Wirkstoff enthält.
Substituierte Sulfonamidverbindungen sind beispielsweise in den japanischen Patentanmeldungen, Kokai Nr. 4.820/71,27.961/72,20.777/80,136.560/82,140.712/82,203.079/82,170.748/83,31.755/84,199.394/85 und 190.869/88, in den japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 50.984/83 und 44.311/84 usw. geoffenbart und es ist von ihnen bekannt, daß sie eine antiphlogistische und analgidsche Wirkung besitzen. Es liegt jedoch keine Information über substituierte Sulfonamide mit einem 4H-l-Benzopyran-4-on-Skelett υογ.
Bei vielen sauren, nicht Steroiden entzündungshemmenden Mitteln, welche derzeit verwendet werden, ist der Unterschiedzwischen der Dosis, die zur Behandlung notwendig ist, und der Dosis, bei welcher Nebenerscheinungen, insbesondere ulcerogene Erscheinungen, auftreten, nicht sehr groß, d. h. sie haben einen engen therapeutischen Index. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung von entzündungshemmenden Mitteln mit höherer Sicherheit wünschenswert
Unter solchen Umständen haben die Erfinder ausgedehnte Forschungen angestellt um zu erkennen, daß die neuen 4H-l-Benzopyran-4-on-Derivate mit einer spezifischen chemischen Struktur und Salze hievon eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung bei Entzündungen entwickeln und im wesentlichen keine ulcerogene Wirkung haben und demnach eine hohe Sicherheit aufweisen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines neuen 4H-1 -Benzopyran-4-on-Derivats oder eines Salzes hievon, welches eine entzündungshemmende, antipyretische, analgetische, antirheumatische und antiallergische Wirkung besitzt
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines neuen 4H-l-Benzopyran-4-on-Derivats oder eines Salzes hievon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche das obige Derivat oder ein Salz hievon als Wirkstoff enthält.
Weitere Gegenstände und Vorteile sind der folgenden Beschreibung zu entnehmen.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet so weit nicht anders angegeben, der Ausdruck "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl.; der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3-8KohlenstoffatomenwieCyclopropyl,Cyclobutyl,Cyclopentyl,Cyclohexyl,Cycloheptyl und dgl.; der Ausdruck "niedrig-Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen,wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und dgl.; der Ausdruck "niedrig-Alkenyl” bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl und dgl.; der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine -O-Alkylgruppe, worin das Alkyl das oben genannte C j .g Alkyl ist; der Ausdruck" Acyl" bedeutet eine Formylgruppe oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder dgl., eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxyalkyl, Ethoxyalkyl oder dgl., eine C3_gCycloalkylcarbonylgruppe, wie Cyclohexylcarbonyl oder dgl, oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl oder dgl.; der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine -COO-Alkylgruppe, worin das Alkyl das oben genannte Cj_g Alkyl ist; der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod; der Ausdruck" Alkylthio” bedeutet eine -S-Alkylgruppe, worin das Alkyl die oben genannte C]_gAlkylgruppe ist, der Ausdruck "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder dgl; der Ausdruck "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder dgl.; der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; der Ausdruck "Acylamino" bedeutet eine -NH-Acylgruppe, worin das Acyl die oben genannte Acylgruppe ist; der Ausdruck "Alkylamino" bedeutet eine -NH-Alkylgruppe, worin das Alkyl die oben genannte C^gAlkylgrappe ist; der Ausdruck "Dialkylamino" bedeutet eine y Alkyl -N v -Gruppe, ' Alkyl worin das Alkyl die oben genannte C^.gAlkylgruppe ist; der Ausdruck "Halogenalkyl"bedeutet eine Halogen-Cj. g-Alkylgruppe, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl oder dgl.; der Ausdruck "Alkylsulfonyloxy” bedeutet eine Alkylsulfonyl-O-Gruppe, worin das Alkylsulfonyl die oben genannte Cj_4Alkylsulfonylgruppe ist; der Ausdruck "Arylsulfonyloxy" bedeutet eine Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe; der Ausdruck'"niedrig Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 2-Propinyl oder dgl.; und der Ausdruck ''heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 4-, 5- oder 6-gliedrige oder kondensierte heterocyclische Gruppe enthaltend wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe umfassendSauerstoff-, Stickstoff-und Schwefelatome, wieThienyl,Furyl,Pyrrolyl,Oxazolyl,Isoxazolyl,Thiazolyl, Isothiazolyl,Imidazolyl,Benzimidazolyl,Benzthiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-ThiadiazoIyl, -2-
AT 397 088 B 13,4-Oxadiazolyl,l72,3-Triazolyl,l,2;4-Triazolyl,Tetrazolyl,Pyridyl,Chinolyl,Isochinolyl)Pyrimidinyl,Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinoyl, 1,2,4-Triazinyl, Imidazo[l ,2-b] [ 1 ,2,4] triazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Chinuclidinyl oder dgl.
Die Erfindung betrifft ein 4H-l-Benzopyran-4-on-Derivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz hiervon.
worin R* eine unsubstituierte oder durch Halogen substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe bedeutet; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppebedeutet; ein Wasserstoff- oderHalogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel /Re
ΛΛί|'^ (sß ist ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl, Iminomethyl- oder Amidinogruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, und und R7 bilden, wenn mit dem Stickstoffatom genommen, an welches die beiden gebunden sind, eine 3- oder 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe); R3 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet und die gebrochene Linie für eine Einfach- odereine Doppelbindung steht
Wenn, in Formel [I] R^ undR7 eine 3- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit dem S tickstoffatom, an welches die beiden gebunden sind, bilden, so umfaßt die heterocyclische Gruppe Azetidin- 1-yl, Pyrrolidin-l-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrol-l-yl und dgl.
Von den Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenoxy-, Amino-, Carbamoyl- und Phenylgruppen für R^, den Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Amidino-, niedrig-Alkenyl-, niedrig-Alkinyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Phenyl- und heterocyclischen Gruppen für R4, den Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- und Amidinogruppen für R^, den Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenyl-und heteiocyclischen Gruppen fürR7, den 3- bis 7-gIiedrigen heterocyclischen Gruppen, welche R6 und R7 mit dem Stickstoff atom, an welches die beiden gebunden sind, und den Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridylgruppen für R3 kann jede durch wenigstens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Halogenatome und Alkoxy-, Alkylthio-, Phenoxy-, Carboxyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Oxo-, Nitro-, Halogenalkyl-, Amino-, Phenyl-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxyimino- und heterocyclischen Gruppen, substituiert sein.
Das Salz des 4H- l-Benzopyran-4-on-Derivats der Formel [1] umfaßt pharmakologisch zulässige Salze, beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Kalzium, Magnesium und dgl.; das Ammoniumsalz; Salze mit einem organischen Amin, wie Triethylamin, Pyridin und dgl.; Salze mit Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Ornithin und dgl.; Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Citronensäure und dgL; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und dgl.
Die erfindungsgemäße Verbindung umfaßt weiter alle Isomeren (einschließlich geometrische Isomere und optische Isomere), Hydrate, Solvate und Kristallformen. -3- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 397 088 B
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ΑΤ 397 088 B
Herstellungsverfahren 10
-7-
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-8-
AT 397 088 B
-9-
AT 397 088 B
10
AT 397 088 B
Das erfindungsgemäße 4H-1 -Benzopyran-4-on-Derivat der Formel I oder ein Salz hievon kann beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
In den obigen Formeln haben Z, R^, R^, R3, R4, R^, R*\ R^ und die gebrochene Linie dieselben wie oben definierten Bedeutungen; R^ bedeutet eine niedrig-Alkylgruppe; bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte
Alkyl- oder Phenylgruppe, R1^ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe; R11 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Chlorsulfonyl- oder Alkylgruppe; R3a bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine substiuiierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oderPhenylgruppe wie oben bei R3 definiert, R3*5 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe wie beiR3 definiert, R3c bedeutet eine Hydroxyl-, Cyano- oder Azidogruppe odereine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Aminogruppe, wie bei R3 definiert; R4a bedeutet ein Wasserstoffatom, eineCyano-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituieite oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel / R6 -CON { \r7 (R^ undR^ haben dieselben wie oben definierten Bedeutungen) wie bei R4 definiert; R^a bedeutet eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe wie bei R^ definiert; R^a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-,'Phenyl- oder heterocyclische Gruppe wie bei r6 definiert; R^a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe wie bei R^ definiert; R^a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thie-nyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyljodonium- oder 4-Pyridylpyridiniumgruppe; M1 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dgl., ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder dgl. oder ein Übergangsmetall, wie Kupfer (einwertig) oder dgl.; X bedeutet ein Halogenatom; Y bedeutet ein Halogenatom oder Wasserstoffatom und - bedeutet ein (E) Isomer, ein (Z) Isomer oder ein Gemisch hievon.
Die durch die Formeln [1-1] bis [1-33] dargestellten Verbindungen können auch in Form von Salzen erhalten werden und die oben angegebene Definition der Salze der Verbindung gemäß Formel [I] kann auf diese Salze angewendet werden.
Jedes Herstellungsverfahren wird nachstehend im einzelnen erläutert.
Herstellungsverfahren 1 (1) Die Verbindung der Formel [1-2] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [3] der Ringschlußreaktion unterwirft.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, solangees nicht dieReaktion nachteilig beeinflußt,und umfaßtbeispielsweise Benzol,Xylol unddgl.; diese Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei dieser Ringschlußreaktion wird ein Kondensationsmittel verwendet, welches Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Halogensulfonsäuren, Schwefelsäureanhydrid, konzentriertes Schwefelsäureacetylchlorid und dgl. umfaßt. Das Kondensationsmittel wird in einer Menge von 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung gemäß Formel [3] verwendet.
Die Ringschlußreaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Der Ringschluß kann auch erfolgen, indem man die Verbindung der Formel [3] mit einem Säure-Halogenierungsmiuel behandelt, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder dgl., und sodann das Produkt der Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, unterwirft (2) Die Verbindung der Formel [1-1] kann «halten werden, indem man die Verbindung der Formel [1-2] einer Dehydrierungsreaktion unterwirft
Die Dehydrierungsreaktion kann beispielsweise nach folgenden Methoden durchgeführt werden: (i) Die Verbindung der Formel [1-1] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [1-2] mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, solangees dieReaktion nichtnachteilig beeinflußt. Es umfaßtbeispielsweiseWasser, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl.; Ether, wie Dioxan und dgl. usw.
Das Dehydrierungsmittel ist beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ), Chloranil, Tritylperchlorat Tritylfluoroborat, Selendioxid, Palladium auf Kohle und dgl.
Bei der obigen Reaktion betrifft die Menge an eingesetztem Dehydrierungsmittel 0,5 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-2]. -11-
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Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150 eC während 30 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. (ii) Die Verbindung der Formel [I-1] kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [1-2] mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und sodann das auf diese Weise erhaltene Produkt mit einer Base behandelt. 5 Bei der Halogenierungsreaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches jedes beliebige Lösungs mittel sein kann, soweit es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Es umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloretban, Chloroform und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ester, wie Ethylacetat und dgl., organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. 10 Das in der obigen Reaktion verwendete Halogenierungsmittel ist beispielsweise Chlor, Brom, Sulfurylchlorid und dgl.
Die Menge an eingesetztem Halogenierungsmittel beträgt 0,9 bis 1,1 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-2].
Die Halogenierungsreaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C, vorzugsweise von 10 bis 15 40 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden.
Das auf diese Weise erhaltene halogenierte Produkt kann mit einer Base in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, welches, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beinflußt, ein beliebiges Lösungsmittel sein kann. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole mit Methanol, Ethanol, und dgl., Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl., 20 Pyridin, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion eingesetzte Base umfaßt organische Basen wie Triethylamin, 1,8-Diazafoicyclo [5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin und dgl. und Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl. Die Menge an eingesetzter Base beträgt 1 bis 10 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-2],
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 25 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2 (1) (i) Die Verbindung der Formel |I-3] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [7] der Ringschlußreaktion unterwirft 30 Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches jedes beliebige Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl., und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Bei dieser Reaktion wird ein Kondensationsmittel angewendet, welches beispielsweise Halogensulfonsäuren, 35 Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Schwefelsäure-Acetylchlorid und dgl. umfaßt Die Menge an eingesetztem Kondensationsmittel beträgt 1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [7].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C während einer Zeitperiode von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. 40 (ii) Die Ringschlußreaktion kann auch «zielt werden, indem man eine Verbindung der Formel [7] mit einem Säure-Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder dgl. unter Bildung eines Carbonsäurehalogenids umsetzt undsodann das CarbonsäurehalogenidderFriedel-Crafts-Reaktion mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder dgl., unterwirft 45 (2) Die Verbindung der Formel [1-4] kann durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel [1-3] erhälten werden.
Bei dieserJReaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, und dgl., Ester, wie Ethylacetat und dgl., Ether wie 50 Dioxan und dgl., wässerige Natriumhydroxidlösung, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Derbei dieser Reaktion eingesetzte Katalysator umfaßt beispielsweise Palladium, Palladium-Kohle, Platin und Raney-Nickel und dgl. Die Menge an eingesetztem Katalysator beträgt 0,01 bis 0,5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-3]. 55 DieobigeReaktionkann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C, vorzugsweise 20 bis 60 °C, während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. -12-
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Herstellungsverfahren 3 (1) Die Verbindung der Formel [1-1] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [11] der Ringbildungsreaktion unterwirft
Die Ringbildungsreaktion kann beispielsweise nach folgenden Methoden durchgeführt werden: 5 (0 Die Verbindung der Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel R3COOR12 [a], worin R3 dieselbe wie oben definierte Bedeutung besitzt und R*2 für ein Wasserstoflatom oder den Esterrest in der Carboxylgruppe, beispielsweiseeine niedrig-AlkylgruppeoderdgL, steht, inGegenwart einer Base umsetzt, um ein ß-Diketon zu erhalten, welches sodann der Ringschlußreaktion unterworfen wird, wobei man die Verbindung der Formel [1-1] erhält.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet weiden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein 10 kann, solangees dieReaktion nichtnachteiligbeeinflußt, und umfaßt beispielsweisearomatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl., und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. Die Verbindung der Formel [a] kann auch als das Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die bei dieser Reaktion eingesetzte Base umfaßt beispielsweise metallische Alkalien, wie metallisches Natrium, 15 metallisches Kalium unddgl., Alkalimetallhydride, wieNatriumhydrid, Kaliumhydrid unddgl., und Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dgl.
Die Mengen an Base und an Veibindung der Formel [a], welche eingesetzt werden, betragen jeweils 1 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [11].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 20 30 Minuten bis 48 Stunden duichgeführt werden.
Auch in der nachfolgenden Ringschlußreaktion kann ein Katalysator verwendet werden, welcher beispielsweise Wasserstoffhalogenide, wie Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid und dgl. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl., Alkalimetallacetate, wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl., und Alkalimetallcafbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl., umfaßt. Bei 25 dieser Reaktionkann ein Lösungsmittel verwendet werden, weichesein beliebigesLösungsmittelseinkann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinfußt, und beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dgl., und Wasser umfaßt Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die Menge an eingesetztem Katalysator beträgt 0,1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Foimel [11]. 30 Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 100 eC während einer Zeitdauer von 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die α-Acylform oder Ketoesterform, erhalten durch die Claisen-Kondensation, als Zwischenprodukt isoliert werden. In diesem Falle kann die Zielverbindung gemäß Formel [1-1] erhalten werden, indem man das Zwischenprodukt mit einer Base oder einer Säure behandelt 35 (ii) Die Verbindung der Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel [b] (R3dC0)20 (R3<* bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, wie bei R3 definiert) und einer 40 Verbindung der Formel [c], R3dCOOM2 (R3(*hat dieselbe Bedeutung wie oben definiert und M2 bedeutet ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dgl.) 45 umgesetzt um eine Veibindung der Formel [1-1] zu erhalten, worin R3 für R3(* steht
Die Umsetzung kann gemäß der Allan-Robinson-Kondensation, angegeben in J. Chem., Soc., Bd. 125, S. 2192 (1924) oder dgL durchgeführt werden.
Die Mengen an eingesetzten Verbindungen der Formeln [b] und [c] betragen 1 bis 50 Mole bzw. 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11]. 50 Diese Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis200°C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die durch die Claisen-Kondensation erhaltene α-Acylform als Zwischenprodukt isoliert werden und in diesem Falle kann die Zielverbindung gemäß Formel [1-1] erhalten werden, indem man das Zwischenprodukt mit einer Base oder einer Säure behandelt. 55 (iii) Die Verbindung gemäß Formel [11] wird mit einer Verbindung der Formel [d], HX04 -13-
AT 397 088 B (X hat die wie oben definierte Bedeutung) und einer Verbindung der Formel [e] HC(OR17)3 5 (R*7 bedeutet eine niedrig-Alkylgruppe) umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird sodann der Hydrolyse
unterworfen, um eine Verbindung U-l] zu erhalten, in welcher R3 für ein Wasserstoffatom stehL
Diese Umsetzung kann gemäß der in Journal of Chemical Research (M), S. 864-872 (1978) angegebenen Methode durchgeführt werden. 10 (a) In dieser Reaktion kann die Verbindung gemäß Formel [e] auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Mengenan eingesetzten Verbindungen derFormeln[d] und [e] betragen 1 bis 5 Mole bzw. 5 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11].
Die obige Reaktion kamt gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 12 Stunden durchgefühit werden. 15 (b) Hierauf wird die so erhaltene Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel [1-1], worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, zu erhalten. (iv) Eine Verbindung der Formel [11], worin R4 für -COR47* (R4^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder heterocyclische Gruppe, wie bei 20 R4 definiert) oder eine Nitrogruppe ist, wird mit einer Verbindung der Formel [f], (CH3)2NCH(OR17)2 (R17 hat die wie oben definierte Bedeutung) umgesetzt, um eine Verbindung derFormel[I-l]zu erhalten,in welcher 25 R4 -COR^b (R4^ hat die wie oben definierte Bedeutung) oder eine Nitrogruppe ist und R3 für ein Wasserstoffatom steht, zu erhalten.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweitesdieReaktionnichtnachteiligbeeinflußt, und umfaßt beispielsweise Amide, wie wie NN-Dimethylformamid und dgl., Sulfoxide, Dimethylsulfoxid und dgL, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und 30 dgl., Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im
Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Die Menge an eingesetzter Verbindung gemäß Formel [f] beträgt 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 35 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel [1-11, in welcher R4 für -COR4^ (R4^ hat dieselbe wie oben definierte Bedeutung) oder eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [11], in welcher R4 für -COR4^ (R4^ hat die wie oben definierte Bedeutung) oder eine Nitrogruppe ist, mit der Verbindung gemäß Formel [e] und der Verbindung gemäß Formel [b] umsetzt. 40 Diese Umsetzung kann gemäß der in Chem. Pharm. Bull.. 22.331-336 (1974) angegebenen Methode durchge führt werden.
Die Mengen der eingesetzten Verbindungen gemäß den Formeln [e] und [b] betragen 1 bis 5 Mole bzw. 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 45 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Weiters kann die Verbindung derFormel [11], worin R4 für -COR4^ (R47> hat die wie oben definierte Bedeutung) oder eine Nitrogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel [g],
R17COCH
50 II II O 0 (R77 ist wie oben definiert) und einer Verbindung der Formel [h], 55 HCOOM2 (M2 ist ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder dgl.) umgesetzt werden, um die Verbindung der Formel [I-1] zu -14-
AT 397 088 B erhalten, worin R4 für -COR4^ (R4^ hat dieselbe wie oben definierte Bedeutung) oder eine Nitrogruppe steht und R^ ein Wasserstoffatom darstellt, zu erhalten.
Diese Umsetzung kann gemäß der in Chem. Pharm. Bull., 22,331-336 (1974) angegebenen Methode durchgeführt werden. 5 Die Mengen an eingesetzten Verbindungen der Formeln [g] und [h] betragen 1 bis 100 Molebzw. 1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden duichgefiihrt werden. (v) Eine Verbindung der Formel [1-1], worin R^ eine Hydroxylgruppe ist, kann erhalten werden, indem man die 10 Verbindung der Formel [11], mit einer Verbindung der Formel [i]
(R170)2CO (r!7 hat dieselbe wie oben definierte Bedeutung) in Gegenwart einer Base umsetzt. 15 Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgl., Amide, wie NN-Dimethylformamid und dgl., Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., usw. Die obige Reaktion kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Diebei dieser Reaktion eingesetzte Base umfaßt beispielsweise metallische Alkalien, wie metallisches Natrium, 20 metallisches Kalium und dgl., Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dgl., Alkalimetallalkoxide, wie Natrium-Methoxid, Natrium-Ethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl., usw.
Die Mengen an eingesetzter Base und Verbindung gemäß Formel [i] betragen 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [11]. 25 Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. (2) Die Verbindung gemäß Formel [1-2] kann erhalten werden, indem man die Verbindung gemäß Formel [1-1] einer Reduktionsreaktion unterwirft 30 Diese Reduktionsreaktion kann gemäß der im Herstellungsverfahren 2(2) angegebenen Methode durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 4
Die Verbindung gemäß Formel [I] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [16] mit einem 35 reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel [29] umsetzt.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nichtnachteilig beeinflußt und umfaßtbeispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dgl., Amide, wie N Jf-Dimethylformamid, N,N-DimethyI-acetamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., usw. Es können auch organische Amine, wie Pyridin 40 und dgl., als Lösungsmittel verwendet werden.
DieReaktion kann in GegenwarteinerBaseumgesetzt werden, wiebeispielsweiseeines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, und dgj., Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., organische Amine wie Triethylamin, Pyridin und dgl., Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat Natriumcarbonat und dgl., usw. durchgeführt werden. 45 DasreaktiveDerivatderVerbindunggemäßFormel [29] umfaßtbeispielsweiseSäurehalogenide, Säureanhydride und dgl.
Die Mengen an eingesetzter Base und eingesetztem reaktivem Derivat gemäß der Formel [29] betragen jeweüs 1 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [16].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von -30 bis 150 ®C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 50 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 5
Die VerbindunggemäßFormel [I] kann erhalten werden, indem man die Verbindung gemäßFormel [41] miteiner Verbindung der Formel [30] umsetzt. 55 Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Ketone, wie Aceton und dgl., Alkohle, wie Methanol, Ethanol -15-
AT 397 088 B und dgl., Kollidin, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren angewendet weiden.
Bei dieser Umsetzung kann eine Base verwendet werden, wie beispielsweise Alkalimetalloxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgL, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl., Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl.
Die Mengen an eingesetzter Verbindung der Formel [30] und an Base betragen 1 bis 5 Mole bzw. 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [41].
Die obige Umsetzung kann unter Verwendung von Kupferpulver, Kupfer(I)-oxid, Kupfer (I>chlorid, Kupfer (I)-chlorid-8-hydroxychinolin oder dgl. in einem Anteil von 0,01 bis 2 Molen pro Mol der Verbindung gemäß Formel [41] als Katalysator durchgeführt werden.
Die Verbindung gemäß der Formel [I], worin Pyridiyl oder Phenyl bedeutet, kann erhalten werden, indem man ein 4-Pyridylpyridiniumchloridhydrochlorid oder Diphenyljodoniumbromid mit der Verbindung gemäß Formel [41] umsetzt.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 160 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden duichgefühit werden.
Herstellungsverfahren 6
Die Verbindung der Formel [1-5] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [27] mit alkalischem Wasserstoffperoxid umsetzL
In gleicher Weise kann diese Reaktion nach der im Journal of the Pharmaceutical Societey of Japan, 2L 1178-1183 (1951) beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 7
(1) Die Verbindung der Formel [1-7] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [1-6] mit einem Halogenierungsmittel umsetzL
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ester wie Ethylacetat und dgl., organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder mehreren eingesetzt werden.
Dasinderobigen Reaktion verwendete Halogenierungsmittel umfaßt beispielsweiseChlor,Brom,Sulfurylchlorid unddgL
Die Menge an verwendetem Halogenierungsmittel beträgt 0,9 bis 1,1 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-6].
DieobigeReaktionkann gewöhnlich bei einer Temperatur von Obis 100°C, vorzugsweise 10bis40°C, während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 3 Stunden durchgeführt werden. (2) Die Veibindung der Formel [1-8] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-7] mit einem Alkalimetallazid, wieNatriumazid, Kaliumazid, od. dgl., oder Ammoniumazid, erhalten werden.
Diese Reaktion kann gemäß der in Chemical Abstracts, Band 89:43022p beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Wasser, Amide, wieNN-Dimethyl-formamid.NJ'i-Dimethylacetamidund dgl.,Sulfolan,Nitrile, wie Acetonitril,und dgl,Ketone, wie Aceton unddgL, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die Menge an verwendetem Alkali- oder Ammoniumazid beträgt 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-7].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 12 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 8
Die Verbindung der Formel [1-9] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-7] mit einer Verbindung der Formel [31] in Gegenwart von Silber-Tetrafluoroborat erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann die Verbindung gemäß Formel [31] als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Menge an Silber-Tetrafluoroborat und der Verbindung der Formel [31], die bei dieser Reaktion verwendet -16-
AT 397 088 B werden, beträgt 1 bis 5 Mole bzw. 10 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-7],
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. 5 Herstellungsverfahren 9
Die Verbindung gemäß Formel [I-11] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [I-10] der Thioveretherung in Gegenwart einer Base unterwirft. (i) Die Verbindung der Formel £1-11] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-10], worin Y ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel [j], R^SH Qä? hat dieselbe wie oben definierte Bedeutung) in 10 Gegenwart einer Base erhalten weiden.
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, solangees die Reaktion nichtnachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole wie Methanol, Ethanol und dgl., Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl., Ketone, wie Aceton und dgl., Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl., usw. 15 Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die in der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dgl., metallische Alkalien, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dgl., Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl., Alkalialkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid und dgl., usw. 20 Die Mengen an eingesetzter Base und Verbindung gemäß Formel [j] beträgt 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 5 Mole pro
Mol der Verbindung gemäß Forme £1-10].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. (ii) Die Verbindung der Formel [1-11] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-10], worin Y ein 25 Wasserstoffatom ist, mit einer Base und nachfolgende Umsetzung des Produkts mit einem Thioveretherungsmittel, erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solangeesdieReaktionniehtnachteiligbeeinflußt,undumfaßtbeispielsweiseEther,wieDiethylether,Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., Hexamethylphosphorsäuretriamid 30 (HMPA),unddgl.DieseLösungsmittelkönnenalleinoderimGeinischzuzweitoderzumehrerenverwendetwerden.
Diebei derobigenReaktion verwendete Base umfaßt Organolithiumverbindungen wie Butyllithium,Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamin, Lithiumhexamethyldisilaz'an und dgl., usw.
Das Thioveretherungsmittel umfaßt Disulfide, wie Dimethylsulfid, Diphenylsulfid und dgl., Thiolsulfonat, wie Methylbenzolthiolsulfonat, Methylmethanthiolsulfonat, und dgl., Sulfenylhalogenide, wie Phenylsulfenylchlorid, 35 Methylsulfenylchlorid, usw.
Die Mengen an eingesetzter Base und Thioveretherungsmittel betragen jeweils 1 bis 10 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-10].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -78 bis 0 °C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden. 40
Herstellungsverfahren 10 (1) Die Verbindung gemäß Formel [1-12] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-8] oder eines reaktiven Derivates hievon mit einem Acylierungsmittel erhalten werden.
Diese Acylierung kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-8] oder eines reaktiven 45 Derivates hievon mit einer Verbindung der Formel [k] R^COOH (R1® hat die wie oben definierte Bedeutung) oder eines reaktiven Derivates hievon durchgeführt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweites die Reaktion nichtnachteiligbeeinflußt, und umfaßtbeispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole wie Methanol, Ethanol und dgl., Ester wie 50 Ethylacetat und dgl., Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dgl., Nitrile, wie Acetonitril und dgl., organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dgl.
Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Bei dieser Reaktion kann auch eine Base eingesetzt werden, welche beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin,Pyridin, Alkalimetallcaibonate,wieNatriumcarbonat,Kaliumcarbonatund dgl., Alkalimetallhydrogen-55 carbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dgl., umfaßt.
Das reaktive Derivat der Verbindung gemäß Formel [1-8] umfaßt beispielsweise Derivate, die durch ein an sich bekanntes organisches Silylierungsmittel aktiviert sind. -17-
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Das reaktive Derivat der Verbindung gemäß Formel [1-8] umfaßt beispielsweise solche in der Carboxylgruppe, wie Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, Säureanhydride, aktive Ester, aktive Amide und dgl., und solche, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel [k] mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden.
Desgleichen kann, wenn die Verbindung der Formel [k] oder ein Salz hievon verwendet wird, die obige 5 Acylierungsreaktion inGegenwarteinesan sich bekannten Kondensationsmittels, wieN,N-DicyclohexyIcarbodiimid oder dgl. durchgeführt werden.
Die Menge an eingesetzter Verbindung der Formel [k] oder eines reaktiven Derivats hievon und die Menge an eingesetzter Base beträgt jeweils 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-8] oder des reaktiven Derivates hievon. 10 Die obige Umsetzung kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100 °C während einer Zeitdauer υοπ 30 Minuten bis 24 Stunden duichgeführt werden.
In der Formylierung zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel [I-12], in welcher R1^ ein Wasserstoff-atom ist, kann ein herkömmliches Formulierungsmittel, wie Ameisensäure-Essigsäureanhydrid, ein Ameisensäureester, od. dgl., verwendet, werden. 15 (2) Die Verbindung der Formel [1-13] kann durch Umsetzung der Verbindung [1-12] mit einer Verbindung der Formel [32] oder [33] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweitesdieReaktionnichtnachteiligbeeinflußt, und umfaßtbeispielsweise Amide, wieN,N-Dimethylfonnamid 20 und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ketone, wie Aceton und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
In dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden, welche beispielsweise Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid, und dgl., Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl., Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl, usw., umfaßt 25 Die Mengen an eingesetzten Verbindungen der Formel [32] oder [33] und Base liegen bei 1 bis 5 Mole bzw. 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-12].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. 30 (3) Die Verbindung der Formel [1-14] kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [1-13] einer
Deacylierungsreaktion unterwirft Die Deacylierungsreaktion umfaßt beispielsweise die Hydrolyse und dgl
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet weiden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und umfaßt beispielsweise Wasser, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dgl., Sulfolane, Nitrile, wie Acetonitril und dgl., Ketone, wie 35 Aceton und dgl., S ulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ether, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise von Wasserstoffhalogeniden, wie Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, und dgl., Mineralsäuren, wie Chlorwassersäure, Bromwasserstoffsäure, 40 und dgl., organischen Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dgl., usw., durchgeführt werden.
Die Menge an eingesetzter Säure beträgt 0,5 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-13].
Die obige Umsetzung kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden duichgeführt werden.
Wenn man eine Verbindung der Formel [1-13], worin R^für 45 O R18 R18
II I I -C (CH)nCOOH (n = 1,2 oder 3) oder -(CH)mCOOH (m = 2,3 oder 4) 50 worin nR*8 odermR*8 gleich oder verschieden und Wasserstoffatome oder Gruppen, wie sie als Substituenten für r5 erwähnt wurden, sein können, entsprechend der Methode gemäß Oiganic Synthesis CoL, Band V, Seiten 944-946, umsetzt, kann eine Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R^ und R^ eine 3- bis 7-gliedrige, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe mit dem S tickstoffatom büden, an welches die beiden gebunden sind.
Herstellungsverfahren 11
Die Verbindung der Formel [1-16] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-15] mit einer -18- 55
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Verbindung der Formel [34] oder [35] erhalten werden.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt Wasser und die im Herstellungsverfahren 7(1) erwähnten Lösungsmittel.
Die Menge an eingesetzter Verbindung der Formel [34] oder [35] beträgt 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-15].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 5 Minuten bis 24 Stunden durchgefiihn werden.
WennChlorsulfonylisocyanat verwendet wird, so kann die erhaltene Verbindung miteiner herkömmlichen Säure behandelt werden, um sie in die Zielverbindung gemäß Formel [1-16] überzuführen.
Herstellungsverfahren 12 (1) Die Verbindung der Formel [1-17] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-6] mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 2 bis 2,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel [1-6] erhalten werden.
Diese Umsetzung kann in derselben Weise wie beim Herstellungsverfahren 7(1) abgegeben durchgeführt werden. (2) Die Verbindung der Formel [I-18] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [I-17] mit einer Base erhalten werden.
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ester, wie Ethylacetat und dgl., Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid unddgl., Pyridin, 2,6-Lutidin und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oderim Gemisch zuzweitoderzu mehreren eingesetzt werden.
Die in dieser Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, DBU, Alkalimetallcarbonate.wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.
Die Menge an eingesetzter Base, beträgt 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1-17].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C während einer Zeitperiode von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. (3) Die Verbindung der Formel [1-19] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-18] mit einer Verbindung der Formel [36] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan und dgl., Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Wasser und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Die Menge der Verbindung gemäß Formel [36] beträgt 1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-18].
Dieobige Reaktionkann gewöhnlich beieinerTemperaturvon-20bis 80 °C,vorzugsweise-10bis 30 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. (4) Die Verbindung der Formel [1-20] kann durch Acylierung der Verbindung der Formel [1-19], worin R^ ein Wasserstoffatom ist, in der im Herstellungsverfahren 10(1) angegebenen Weise erhalten werden.
Herstellungsverfahren 13 (1) Die Verbindung der Formel [1-22] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-21] mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 0,9 bis 1,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel [1-21] in der im Herstellungsverfahren 7(1) angegebenen Weise erhalten werden. (2) Die Verbindung der Formel [1-23] kann durch Acylierung der Verbindung der Formel [1-22] in der im Herstellungsverfahren 10(1) angegebenen Weise erhalten werden. (3) Die Verbindung der Formel [1-24] kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-23] mit einer Verbindung der Formel [37] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein Lösungsmittel sein kann, -19-
AT 397 088 B soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Alkohle, wie Methanol, Ethanol und dgl., Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., Wasser, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. 5 In dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, welche beispielsweise die im Herstellungsverfahren 12(2) genannten organischen Basen umfaßt
Die Mengen an Verbindung der Formel [37] und an Base betragen jeweils 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1-23].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 10 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel [37] kann im Reaktionssystem hergestellt werden.
Auch die Verbindung der Formel [1-24], worin R^c eine Cyanogruppe ist, kann in eine Verbindung der Formel [1-24], worin R^c eine Carbamoyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist durch an sich bekannte Hydrolyse, Veresterung oder dgl. umgewandelt werden. 15 Die Verbindung der Formel [1-24] worin R^c eine Azidogruppe ist kann in eine Verbindung der Formel [1-24] worin r3c eine Aminogruppe ist durch katalytische Hydrierung oder durch herkömmliche Reduktion mit Schwefelwasserstoff-Triethylamin oder dgl. übergeführt werden.
Herstellungsverfahren 14 20 Die Verbindung der Formel [1-25] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-8] mit einer
Verbindung der Formel [38] erhalten werden.
Diese Umsetzung kann beispielsweise nach der Methode gemäß Organic Synthesis Col., Band V, Seiten 716-719 durchgeführt werden. 25 Herstellungsverfahren 15
Die Verbindung der Formel [1-26] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-8] mit einer Verbindung der Formel [39] erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise die im Herstellungsverfahren 30 7(1) erwähnten Lösungsmittel, Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und dgl., Sulfoxide, wie
Dimethylsulfoxid und dgl., Ether, wie 1,2-Diethoxyethan und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren angewendet werden.
Bei dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden, welche beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dgl, anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl., usw. umfaßt. 35 Die Mengen an Verbindung der Formel [39] und an Base betragen 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 2 Mole pro Mol der
Verbindung gemäß Formel [1-8].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt werden.
Falls eine Verbindung der Formel [39], worin R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, 40 verwendet wird, können weiters Alkalijodide, wie Natriumjodid, Kaliumjodid oder dgl., Kupferpulver, eine Kupferverbindung, wie Kupfer(II)-Oxid, Kupfer(II)-Chlorid oder dgl. allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden. Die Mengen hievon betragen jeweils 0,01 bis 2 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-8].
Die obige Reakdon kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 100 bis 200 °C während einer Zeitperiode von 45 Ibis 15 Stunden durchgeführt weiden.
Herstellungsverfahren 16
Die Verbindung der Formel [1-28] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [1-27] einer Nitrierung unterwirft. 50 Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches beispielsweise Essigsäure,
Essigsäureanhydrid und dgl. ist.
DasbeidieserReaktionverwendeteNitiierungsmittelumfaßtkonzentrierteSalpetersäure,iauchendeSalpetersäure und dgL, und seine Menge beträgt 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [1-27].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 55 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. -20-
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Herstellungsverfahren 17
Die Verbindung der Formel [1-29] kann in eine Verbindung der Formel [1-8] durch herkömmliche Reduktion der Nitrogruppe übergeführt weiden.
Herstellungsverfahren 18
Die Verbindung der Formel [1-31] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1-30] oder eines reaktiven Derivates hievon mit einer Verbindung der Formel [36] erhalten werden.
Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel [1-30] umfaßt beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Säureamide und reaktive Derivate, erhalten durch Umsetzung der Verbindung der Formel [1-30] mit einem Vilsmeier-Reagens.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., Amide, wie N ,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dgl., Nitrile, wie Acetonitril und dgl., Ester, wie Ethylacetat und dgl., Pyridin, 2,6-Lutidin, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Bei dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, weichebeispielsweise organische Basen, wieTriethylamin, DBU, Pyridin und dgl., Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl., Alkalimetall-carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl., usw. umfaßt Weiters kann die Verbindung der Formel [36] ebenfalls als Base eingesetzt werden.
Wenn die Verbindung der Formel [1-30] in Form der freien Säure oder eines Salzes mit einer stickstoffhaltigen organischen Base verwendet wird, kann die obige Reaktion auch mit einem entsprechenden Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Beispiele von Kondensationsmiueln sind N N’-disubstituierte Carbodiimide, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid und dgl.
Die Menge an eingesetzter Verbindung der Formel [36] beträgt 1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1-30] oder des reaktiven Derivates hievon.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 19
Die Verbindung der Formel [1-33] kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel [1-32] mit einer Säure erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Wasser und organische Carbonsäuren, wie Ameisensäuren, Essigsäure und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die bei dieser Reaktion verwendete Säure umfaßt beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dgl., Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Polyphosphorsäure, Ameisensäure, Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Titantetrachlorid und dgl., usw.
Die Menge an eingesetzter Säure beträgt 5 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1-32].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen können in Form von Salzen eingesetzt werden und die oben erwähnte Definition der Salze der Verbindung der Formel UI kann auch auf diese Salze angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungenkönnen beispielsweise nach denfolgenden Herstellungsmethoden erhalten werden: -21- 510 15 20 25
30 οι Λ 35 40 iS o< xoo«o u 32 02 —CJw -- ux 45 <c Φ 32o 50 CÖ Έ CD>»o>c 3ωS2o N I m 02
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Herstellungsverfahren D
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<s OS oo u <U N H 3 +J 01-3 Ό 0) Ä Q< ü tn CU CO 4J 3 3 « 3 H 0) -H C θ' C M N -H 0) -Μ Φ 3 +i £»o 3 U T-W ω « gruppe
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In den obigen Formeln haben Z,R*, R^, R^, R^a, R^b r4 j R^te R4bf r5t r 121 χ un(j ~ dieselben Bedeutungen wie oben definiert; R^ bedeutet ein Halogenatom oder eine entfembare Gruppe, wie eine Alkylsulfonyloxy- oder Aiylsulfonyloxygruppe oder dgl.; R^ bedeutet eine Hydroxyl-Schutzgruppe; R*^ bedeutet eine Acylgruppe; und r!6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe.
Beispiele von Hydroxyl-Schutzgruppen sind niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und dgl., und Aralkyl-gruppen, wie Benzyl und dgl.
Die Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen in den obigen Umsetzungen können auch in Form der Salze eingesetzt werden, wobei die oben erwähnte Definition des Salzes der Verbindung gemäß Formel [I] auch auf diese Salze angewendet werden kann.
Jedes Herstellungsverfahren wird in der Folge im einzelnen erläutert
Herstellungsverfahren A
Die Verbindung der Formel [3] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1] mit einer Verbindung der Formel [2] in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es nicht die Reaktion nachteilig beeinflußt und umfaßt Wasser, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Di-methylacetamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Dioxan, Methanol, Ethanol oder dgl.).
Die Base, welche in der obigen Reaktion eingesetzt wird, umfaßt Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl., Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl
Die Verbindung der Formel [2] kann durch ein ß-Propiolacton oder ein Derivat hiervon ersetzt werden.
Die Mengen an eingesetzter Base und Verbindung der Formel [2] betragen 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel fl ], welche als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann erhalten werden, indem man ein 3-Nitrophenol mit einer R^-Z-Gruppe in der 4-Position, worin R^ und Z die oben definierten Bedeutungen besitzen (siehe Japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 203,079/82) einer üblichen Reduktion der Nitrogruppe und einer Sulfonylierung, wie sie oben im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 4 erwähnt ist, unterwirft.
Herstellungsverfahren B (1) DieVerbindungderFormel [6] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [1] mit einer Verbindung der Formel [4] oder [5] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieserReaktion kann ein Lösungsmittel verwendet weiden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es dieReaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Amide, wieNN-Dimethylfonnamid und dgl., Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dgl., HMPA, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. Die in der obigen Reäktion verwendete Base umfaßt metallische Alkalien, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dgl, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl., Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl., organische Amine wie Triethylamin, DBU, Pyridin und dgl., usw.
Die Mengen an eingesetzten Verbindungen der Formel [4] oder [5] betragen jeweils 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [1],
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von *20 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die durch die obige Umsetzung erhaltene Verbindung der Formel [6] umfaßt die cis-Form, trans-Form und ein Gemisch dieser beiden Formen und in der folgenden Reaktion können alle cis-Formen, trans-Formen und Gemische als solche verwendet werden. (2) Die Verbindung der Formel [7] kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel [6] erhalten werden.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweit es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Wasser und Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol und dgl., und Ethem, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Diese Hydrolyse kann gewöhnlich mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder
AT 397 088 B dgL, durchgeführt werden.
Die Menge an eingesetzter anorganischer Base beträgt 1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [6],
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Wenn R4a eine Alkoxycarbonylgruppe ist, so kann die Verbindung der Formel [6] direkt derselben Ringschlußreaktion unterworfen werden, wie sie im Herstellungsverfahren 2(1) angegeben ist, um eine Verbindung der Formel [1-3] zu erhalten.
Herstellungsverfahren C (1) Die Verbindung der Formel [10] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [8] mit einer VerbindungderFormel[9] in Gegenwarteiner Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid,Bortrifluoridoderdgl.,erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, soweites die Reaktion nicht nachteiligbeeinflußt, und umfaßtbeispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dgl., organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dgl., Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die Mengen an verwendeter Verbindung der Formel [9] und an Lewis-Säure betragen 1 bis 1,2 Mole bzw. 1 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel [8].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Außerdem kann die Verbindung der Formel [11] erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [10] einer herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
Die Verbindung der Formel [8] kann auch hergestellt werden, indem man beispielsweise ein 3-Nitroanisol mit einer R^-Z-Gruppe, worin R^ und Z dieselben wie oben definierten Bedeutungen besitzen, einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und sodann einer Sulfonylierung unterwirft [siehe J. Chem. Soc., 581-588 (1960); Helv. Chem. Acta.61i2452-2462 (1978); J. Chem. Soc., 885-889 (1959); Helv. Chim. Acta. 4g, 336-347(1965) undChemical Abstracts, 4Q, 2806 (3) (1946)].
Herstellungsverfahren D
Die Verbindung der Formel [15] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [12] mit einer Verbindung der Formel [2] nach den im Herstellungsverfahren 1 und Herstellungsverfahren A angegebenen Methoden umsetzt, um eine Verbindung der Formel [13] zu erhalten, welche sodann dem Ringschluß unterworfen wird, wonach man die so erhaltene Verbindung der Formel [14] dehydriert.
Die Verbindung der Formel [16] kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel [15] einer Deacylierungsreaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators unterwirft.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, umfassend Wasser und Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.
Der bei dieser Reaktion verwendete Säurekatalysator umfaßt Mineralsäuren, wie ChlorwasserstofFsäure, Schwefelsäure und dgl., und organische Säuren, wie Paratoluolsulfonsäure und dgl.
Die Menge des Säurekatalysators beträgt 0,1 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung dar Formel [15].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während ein» Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren E
Die Verbindung der Formel [19] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [17] mit ein» Verbindung der Formel [18] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dies» Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet weiden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dgL, Amide, wie N^-Dimethylformamid und dgl., Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl., usw.
Die Verbindung der Formel [18] kann ebenfalls als das Lösungsmittel v»wendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendete Base umfaßt beispielsweise metallische Alkalien, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dgL, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dgl., Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., Alkalihydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dgl., usw.
Die Mengen an eingesetzter Base und Verbindung der Formel [18] betragen 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 100 Mole -27-
AT 397 088 B pro Mol der Verbindung der Formel [17].
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur υοπ 20 bis ISO °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Wenn eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, so kann die Verbindung der Formel [19] auch hergestellt werden, 5 indem man die Verbindung der Formel [17] mitder Verbindung der Formel [18] inderseiben wieoben beschriebenen
Weise umsetzt und sodann das Reaktionsprodukt der herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
Die Verbindung gemäß Formel [17] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Foimel [I] mit Bortrifluorid-Essigsäure, Aluminiumchlorid-Essigsäureanhydrid oder dgl. erhalten werden.
Diese Reaktion wird unter Anwendung der Fries-Umlagerungsreaktion in Übereinstimmung mit der Methode 10 beschrieben beispielsweise in Chem. Ber., Bd. 95, S. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of C-C Bonds", Bd. ΙΠ, S. 384453, veröffentlicht von George Thieme Publishers, oder dgl. durchgeführt.
Herstellungsverfahren F (1) Die Verbindung der Formel [21] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [20] mit einer 15 Verbindung der Formel [9] in Gegenwarteiner Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluoridoderdgl., erhalten werden.
Bei dieser Umsetzung kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dgl., Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, und dgl. Diese 20 Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren angewendet werden.
Die Mengen an eingesetzter Verbindung der Formel [9] und an Lewis-Säure betragen 2 bis 10 Mole bzw. 2 bis 5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel [20].
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. 25 Überdies kann die Verbindung der Formel [22] erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [21] einer herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe unterwirft. (2) DieVerbindung der Formel [23] kann erhalten werden, indem maneine Verbindung der Formel [22] derselben Reaktion wie im Herstellungsverfahren 3 unterwirft. 30 Außerdem kann die Verbindung der Formel [24] erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel [23] einer herkömmlichen Hydrolyse unterwirft (3) Die Verbindung der Formel [40] kann erhalten werden, indem man die Verbindung derFarmel [24] derselben Reaktion wie im Herstellungsverfahren 2(2) unterwirft. 35 Die Verbindung der Formel [20] kann auch erhalten werden, indem man beispielsweise 3-Nitroanisol mit einer H-Z-Gruppe, worin Z dieselbe wie oben definierte Bedeutung besitzt einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und sodann einer Sulfonylierung unterwirft welche oben im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 4 beschrieben wurde.
40 Herstellungsverfahren G (1) Die Verbindung der Formel [27] kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [25] mit einer Verbindung der Formel [26] in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt und umfaßt beispielsweise, Wasser, Alkohole, wie 45 Methanol, Ethanol und dgl., usw. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden.
Die in der obigen Reaktion eingesetzte Base umfaßt beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl., Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-Butoxid und dgl., usw. 50 Die Mengen an eingesetzter Base und Verbindung der Formel [26] betragen 1 bis 10 Mole bzw. 1 bis 100 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Beispiel [25].
Die obige Umsetzung kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitperiöde von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
55 Herstellungsverfahren H
Die Verbindung der Formel [28] kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel [1-28] mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder dgl. erhalten werden. -28-
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Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, welches irgendein beliebiges Lösungsmittel sein kann, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt beispielsweise Wasser und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. 5 Die Menge an in dieser Reaktion eingesetztem Alkalihydroxid beträgt2 bis 50 Mole pro Mol der Verbindung der
Formel 1-28.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgefühn werden.
Zusätzlich zu den oben genannten Verfahren kann die Verbindung der Formel [I] hergestellt werden, indem man 10 eine Verbindung der Formel [1-8] mit(i)einem AlkyliminoacetatoderIminoacetatoderIminoessigsäurechlorid,(ii)
Cyanamid oder (iii) einem Alkylisothiohamstoff nach dem in den folgenden drei Literaturhinweisen (i) bis (iii) angegebenen Methoden umsetzt: (i) Synthetic Organic Chemistry, veröffentlicht von John Wiley & Sons, Inc., 1953, S. 634-639 15 (ü) Ann. 442, S. 144(1925) (iii) Organic Synthesis CoL, Bd. ΠΙ, S. 440-442. Überdies können die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen hierfür in andere Zielverbindungen und andere Ausgangsverbindungen übergeführt weiden, indem man sie einer entsprechenden 20 Kombination von an sich bekannter Oxidation, Reduktion, Dehydrierung, Hydrolyse, Halogenierung, Alkylierung,
Acylierung, Amidierung, Alkylsulfonylierung, Alkenylsulfonylierung, Arylsulfonylierung,Veresterung, Iminierung, Dealkylierung, heterocyclische Ringbildung und dgl., unterwirft.
Die Verbindungen der Formel [I], worin R3, R4 und R^ Aldehyd-, Acyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen sind oder aufweisen können in andere Zielverbindungen übergeführt werden. Beispielsweise 25 können die Verbindungen der Formel [I], in denen R3, R4 und R^ Aldehydgruppen sind oder aufweisen, in die anderen Zielverbindungen, in denen R3, R4 und R^ Carboxyl-, Nitril-, Halogen-, Nitro- oder Hydroxylgruppen sind oder aufweisen, nach den in Tetrahedron Lett, 1187-1190 (1974); Synth. Comm., Iß, 889-895 (1980); Tetrahedron, 2fi, 3563-3568 (1974); Curr. sei., 42,18-19 (1980); Tetrahedron, LetL, 1995-1998 (1973); US-PS 4,196,128 und 3,906,005, AU. 516,897 und dgl., beschriebenen Methoden übergeführt werden. 30 Auch können die Verbindungen der Formel [I], in denen R3, R4 und R3 Acylgruppen sind oder aufweisen, in
Verbindungen, in denen R3, R^und R3 Alkenylgruppen sind oder aufweisen, beispielsweise nach der Witting-Reaktion übergeführt werden. Diese Reaktion kann entsprechend der Methode, die in Organic Reaction, 14,270-490 beschrieben ist, durchgeführt werden. Alternativ kann die Acylgruppe in einen entsprechenden Alkohol durch die Grignard-Reaktion übergeführt werden. Dieser Reaktion kann nach der in Jikken Kagaku Kouzu, Bd. 18, ausgegeben 35 von der Japan Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou (Reaction of Organic Chemistry), S. 363-408, veröffentlicht von Maruzen, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel [I], worin R3, R4 und R5 Carboxylgruppen sind oder aufweisen, können in die, worinR3,R4undR3Amino- oder Alkoxycarbonylaminogruppensindoderaufweisen, durch dieCurtius-Umlagerung übergeführt werden. Diese Umsetzung kann nach der in Organic Reaction, 2, 337-449 beschriebenen Methode 40 durchgeführt werden.
Wenn die oben genannten Verbindungen Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen aufweisen, so können diese Gruppen durch die beispielsweise in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), veröffentlicht von John Wiley & Sons, Inc., erwähnten Schutzgruppen geschützt sein.
Die Verbindungen gemäß Formel [I] können oral oder parenteral in herkömmlicher Weise in Form von Kapseln, 45 Pudern, Granulaten, Pillen, Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Kata plasmen, Salben, Injektionen, Augentropfen, Einreibungen, Sirupen oder Suppositorien verabreicht werden. Desgleichen können die Verabreichungsmethode, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungszeiten je nach dem Alter und dem Symptom eines Patienten entsprechend variiert werden. Gewöhnlich wird die Verbindung in mehreren Anteilen pro Tag in einer Dosis von etwa 5,0 bis etwa 1.000 mg pro Erwachsenem verabreicht. 50 Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen wurden den folgenden Tests unterworfen, um die bei jedem Test angegebenen Ergebnisse zu erhalten. -29- 55
Verbindung Nr. R1 1 ch3- 4 CH3- 12 CH3- 34 ch3- 39 ch3- 40 CICH2- 46 ch3- 61 CH3- AT 397 088 B Tabelle 1
R2 R3 R4 R5
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H CH3- CH3S-
H
HN- I CHO
HN- I CHO
HN-I CHO
HN- I CHO h2nc-II0
F
3
-30-
AT 397 088 B
Tabelle 1 ^Fortsetzung')
Verbindung Nr. R1 R2 R3 R4 R5 z 88 ch3- H H HN- 1 CHO s 94 ch3- H H H 0 9 ch3- H ch3- H 0 96 ch3- ch3c- II o H H 0 99 ch3- H H HN- 1 CHO 0 100 ch3- H H CH3N- 1. CHO 0 101 ch3- H H NH- 1 ch3 <2>~ 0 122 ch3- H H h2nc- II 0 0 1. Entzündungshemmende Wirkung - (1) Durch Carrageenin induziertes Pfotenödem
Diese inhibierende Wirkung wurde nach der Methode von C. A. Winter et al. [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 111, S. 544 (1962)] getestet
An männliche Donryu-Ratten (Körpergewicht 90-120 g, 6 bis 7 Ratten pro Gruppe), welche über Nacht fasten gelassen wurden, wurde die Testverbindung verabreicht, welche in 0,5 % (Gew/Vol) wässeriger Carboxylmethylzelluloselösung in einem Anteil von 1 ml/100 g Körpergewicht suspendiert war. Nach einer Stunde wurden 0,1 ml 1 % Carrageenin in die subplantare Region der linken Hinterpfote injiziert Drei Stunden nach dar Carrageenininjektion wurde das Pfotenvolumen plethysmographisch gemessen und die prozentuelle Schwellung aus dem Volumen vor der Injektion ermittelt und die prozentuelle Inhibition nach der folgenden Gleichung berechnet:
Prozent Schwellung bei der Gruppe mit verabreichter Testverbindung
Inhibition (%) = (1--:-) x 100
Prozent Schwellung bei Kontrollgruppe -31- 5
AT 397 088 B
Die in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse hinsichtlich der nachstehend aufgezeigten inhibierenden Wirkung basierten auf der Inhibition (x %) x < 10, +: 15 < x < +++: 30 ^ x < +; 20, ++: 40, ++++: 10 £ x < 15, 20 < x < 30, x < 40.
Tabelle 2 10
Inhibierende Wirkung gegen durch Carrageenin induziertes Pfotenödem 15 Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Inhibierende Wirkung 1 10 +++ 4 10 ++ 20 12 10 +++ 34 10 ++++ 25 39 10 ++++ 40 10 ++++ 46 10 ++++ 30 61 10 + 88 10 +++ 35 94 10 +++ 9 10 ++ 96 10 +++ 40 99 10 ++++ 100 10 ++++ 45 101 10 +++ 122 10 ++ IM* Kontrolle 10 ++++ 50
Bemerkung; IM* bezieht sich auf Indomethacin. (2) Durch Adjuvans induzierte Arthritis 55 Diese inhibierende Wirkung wurde nach der Methode von E. M. Glenn [American Journal of Veterinary
Research, Bd. 27, S. 339 (1966)] getestet
An männliche Westar-Lewis-Ratten (Körpergewicht: 190 - 230 g, 5 Ratten pro Gruppe) wurden intrathermal -32-
AT 397 088 B 0,1 ml einer Suspension von hitzegetötetem Mycobacterium tuberculosis in flüssigem Paraffin bei einer Konzentration von 6 mg/ml als Adjuvans in die Schwanzwurzel injiziert Achtzehn Tage nach der Adjuvansinjektion wurden die Ratten auf der Basis des Volumens der beiden Hinterpfoten klassifiziert, wonach eine Suspension der Testverbindung in 0,5 % (Gew/Vol) wässeriger Carboxymethylcelluloselösung oral den klassifizierten Ratten in 5 einem Anteil von 1 ml/100 g Körpergewicht einmal pro Tag während sieben aufeinanderfolgender Tage (siehe Tabelle 3) oder vier aufeinanderfolgender Tage (siehe Tabelle 4) oral verabreicht wurde. Einen Tag nach der letzten Verabreichung wurde das Volumen der beiden Hinterpfoten wie oben unter (1) angegeben gemessen, die inhibierende Wirkung wurde bestimmt. Das dabei erzielte Ergebnis ist in den Tabellen 3 und 4, ausgedrückt als die nachstehend angegebene inhibierende Wirkung auf der Basis von Inhibition (x %) gezeigt. 10
Inhibition (x %) ±: 10 < x < 15, ++: 20 5 x < 30, ++++: x > 40. -: x < 10, +: 15 < x < 20, +++: 30 <, x < 40, 15
Tabellen
Inhibierende Wirkung gegen Adiuvans-Arthritis 20 Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Inhibierende Wirkung 1 10 +++ 25 94 10 ++++ 9 10 ++++ 96 10 ++++ 30 IM* (Kontrolle) 1 +++ 35 Bemerkung: IM* bezieht sich auf Indomethacin. Tabelle 4 Inhibierende Wirkung gegen Adiuvans-Arthritis 40 Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Inhibierende Wirkung 4 3 ++ 45 12 3 +++ 34 3 +++ 39 3 ++ 50 40 3 ++ 46 3 ++ 55 61 10 +++ 88 10 ++ -33- AT 397 088 B Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Inhibierende Wirkung 99 3 ++ 100 10 ++ 101 10 ++ 122 3 ++ IM* (Kontrolle) 3 +++
Bemerkung: IM* bezieht sich auf Indomethacin. 2. Ulcerogene Wirkung
An männliche Wister-Ratten (Körpergewicht: 180-230 g, 7 bis 8 Ratten pro Gruppe), welche 24 Stunden bei freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen wurden, wurde oral die in 0,5 % (Gew/Vol) wässeriger Carboxymethyl-celluloselösung suspendierte Testverbindung oral in einem Anteil von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Die Ratten wurden 24 Stunden lang bei Nahrungs- und Wasserentzug belassen und sodann durch Verrenkung des Nackenwirbels getötet, wonach der Magen entfernt und in 1 % (Vol/Vol) Formalinlösung 30 Minuten lang fixiert wurde. Dieser Magen wurde entlang der größeren Krümmung aufgeschnitten und die Länge (mm) der Erosion und des gebildeten Geschwüres auf der Magenschleimhaut stereomikroskopisch gemessen und die Gesamtsumme der Längen (<fmm) bestimmt, woraus der ulcerogene Index auf der Basis der folgenden willkürlichen Skala ermittelt wurde: 0: / <0.5, 2: 1 < ί <2, 4: 3 < / <5, 6: 7 < / <10 8: 15 < / <25 10: / > 40. 1: 0.5 < / <1. 3: 2 < / < 3, 5: 5 < / < 7, 7: 10 < / < 15, 9: 25 £ / < 40,
Hierauf wurde dieUD5Q (mg/kg), welches die Dosis der Testverbindung ist, welche einen ulcerogenen Index von 5 induziert, bei jeder Testverbindung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt
Tabelle 5
Ulcerogene Wirkung
Verbindung Nr. υ°50 1* >300 34 >500 39 >500 46 >500 94* >300 99 >500 IM (Kontrolle) 4.3 -34-
AT 397 088 B
Bemerkung: *: Die Ratten wurden 5 Stunden lang ohne Nahrungs- und Wasserzufuhr belassen und sodann getestet 3. Akute Toxizität Männliche ICR-Mäuse (Körpergewicht 20-25 g, 4 Wochen alt, 3 Mäuse pro Gruppe) wurden hinsichtlich der oralen akuten Toxizität getestet. Eine Testverbindung (suspendiert in 0,5 % (Gew/Vol) wässeriger Carboxymethylcelluloselösung, wurde den Mäusen oral in einem Anteil von 0,2 mi/lOg Körpergewicht verabreicht. Nach der Verabreichung wurden während einer Woche allgemeine Symptome beobachtet Bei den Testverbindungen Nr. 1,34,39,46,94 und 99 trat kein Todesfall auch bei Dosen von 500 mg/kg auf und wurde keine Veränderung der Verhaltensweise beobachtet LDjQ-Werte dieser Verbindungen waren >500 mg/kg.
Der LD5Q-Wert von Indomethacin betrug dabei 25 mg/kg.
Aus den obigen Ergebnissen kann ersehen werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit und hohe Sicherheit besitzt und im Vergleich zu Indomethacin einen sehr breiten Sicherheitsbereich aufweist Demnach ist es offensichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete pharmakologischeWirkung oder hoheSicherheit besitzt In der Folge wird die Erfindung durch Bezugsbeispiele und Beispiele erläutert, ohne jedoch auf diese Beispiele beschränkt zu sein. In den Beispielen ist das Mischungsverhältnis von LÖsungsmittelinallenFallenauf das Volumenbezogen undistderTräger in der Säulenchromatographie Silicagel, hergestellt von der Merck Co (Kieselgel 60, Art 7734). Weiters werden in den Beispielen folgende Abkürzungen verwendet:
Me Methyl Et Ethyl i-Pr Isopropyl Ac Acetyl IPA Isopropylalkohol IPE Diisopropylether Bz Benzoyl DMF Ν,Ν-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid t-Bu tert-Butyl
Die Substanz in [ ] bezeichnet ein Umkristallisations-Lösungsmittel.
Bezugsbeispiel 1 (1) 120 ml Ethanol und 120 ml Wasser wurden zu 23,1 g 3-Nitro-4-Phenoxyphenol hinzugefügt und das Gemisch durch Erwärmen auf 60 °C in eine Lösung übergeführt Es wurden 2,3 ml 4N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt Während die Reaktionstemperatur auf 65-70 eC gehalten wurde, wurden 16,8 g Eisenpulver in Anteilen innerhalb 20 Minuten hinzugefügt. Es wurde weitere 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert. Es wurden 50 ml Wasser zum Filtrat hinzugefügt und das Gemisch stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei 16,5 g (Ausbeute: 82,1 %) 3-Amino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 156-157 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1: 3400,3320,1590,1453,1230
Die in der Tabelle 6 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. -35-
5 AT 397 088 BMeJM r5-z
OH h2n 10 R5 z Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1 15 0 147.1-147.8 [wässeriges Ethanol] 3400,3325,3080, 1600,1500,1460 20 d- 0 113.5-115 [50 % wässeriges Ethanol] 3390,3325,1595, 1490,1450,1205 25 "o- 0 130-131 [50 % wässeriges Ethanol] 3390,3300,1590, 1500,1440,1205 30 p-0- 0 154-155 [50 % wässeriges Ethanol] 3390,3300,1585, 1495,1460,1210 35 Me d- 0 138-139 [IPE-n-Hexan] 3380,3300,1585, 1500,1480,1445, 1225,1205,1175 40 Me0- 0 160-163 [Benzol] 3380,3300,1600, 1490,1450,1220 1200 45 o s 141-143 3475,3360,1610, 1570,1210 50 cf 0 Ölartig (rein) 3480,3375,1620, 1505,1470,1230, 1210 55 ci-0 0 Ölartig (rein) 3480,3375,1620 -36-
AT 397 088 B (2) 20,1 g 3-Amino-4-phenoxyphenol und 23,7 g Pyridin wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Zur resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine eisgekühlte Lösung von 12,6 g Methansulfonylchlorid in 60 ml Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur innerhalb 30 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden lang reagieren gelassen. 200 ml Wasser wurden hinzugefügt, wonach 4N Chlorwasserstoff-5 säure zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Hierauf wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei 23,7 g (Ausbeute: 84,9 %) 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 138-140 °C erhalten 10 wurden. IR (KBr) cm’1:3440,3250,1318,1215,1150
Die in Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. 15 20
Tabelle 7 *!-n
H 25 R5 z Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1 30 0 158,9-159,7 [Benzol] 3460,3250,1600, 1487 35 <s 0 131-132 [Benzol] 3450,3270,1320, 1200,1140 40 "o 0 118-119 [Benzol] 3440,3250,1590, 1310,1210,1150 45 pO 0 159-160 [Benzol] 3460,3250,1600, 1487 50 Me o- 0 111-116 [Toluol-n-hexan] 3380,3200,1600, 1490,1300,1265, 1230,1195,1150, 1140,1110 55 Me-^3~ 0 101-103 [Toluol] 3425,3250,1600, 1490,1390,1320, 1220,1150 -37- AT397 088 B Tabelle 7 (Fortsetzung R5 Z Schmelzpunkt (CC) IR (KBr) cm-1 O s 169-170,5 3300,1575,1445, 1330,1150 C£3 0 Ölartig (rein) 3400,3250,1500, 1440,1320,1275, 1215,1160 * f=\- 0 176-177 [IPA] 3260,1470,1420, 1330,1245,1165, 1150 ff 0 118-119 [Ethanol] 3280,1610,1500, 1390,1330,1220, 1150 0 108-109 [Toluol] 3240,1490,1475, 1380,1320,1215, 1155 * Diese wurden in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 1(1) und (2) erhalten.
Bezugsbeispiel 2 20,1' g 3-Aij}ino-4-phenoxyphenol wurden in 60 ml Essigsäure gelöst Unter Eiskühlung wurden 30 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt Es wurde eine weitere Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 22,6 g (Ausbeute: 93 %) 3-Acetylamino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt υοπ 151-153 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3440,3190,1665,1605,1540,1450,1238,1215
Bezuesbeispiel 3 (1) 3-Nitro-4-phenoxyanisol wurde derselben Umsetzung wie im Bezugsbeispiel 1(1) unterworfen, um folgende Veibindung zu erhalten: 3-Amino4-phenoxyanisol
Schmelzpunkt 111-113 °C (umkristallisiert aus 50 % wässerigem Ethanol) IR (KBr) cm-1:3455,3350,1618,1500,1475,1215,1160 NMR (CDCI3) 6:3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12-7,45 (8H, m) (2) 21,5 g 3-Amino-4-phenoxyanisol und 11,1g Triethylamin wurden zu 220 ml Methylenchlorid hinzugefügt und das Gemisch auf -40 °C gekühlt Es wurde tropfenweise mit einer Lösung von 31,0 g Trifluormethansulfon-säureanhydrid in 60 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten versetzt Sodann wurde eine weitere Stunde lang bei -40 °C gerührt 200 ml Wasser wurden hinzugefügt und die resultierende organische Schicht abgetrennt Die -38-
AT 397 088 B organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Hierauf wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden mit n-Hexan versetzt Das Gemisch wurde filtriert, wobei 25,8 g (Ausbeute: 74,4 %) 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminoanisol erhalten wurden. j
Schmelzpunkt: 57-58 °C IR (KBr) cm'1:3260,1500,1370,1235,1215,1190,1128 NMR (CDCI3) σ: 3,79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m) iO (3) 34,7 g4-Phenoxy-3-trifluonnethylsulfonylaminoanisoI und 31 gEthanthiol wurden in350 ml Methylenchlorid gelöst Die resultierende Lösung wurde sodann eisgekühlt. Sie wurde mit 27 g Aluminiumchlorid bei derselben Temperatur innerhalb 30 Minuten versetzt Es wurde weitere 30 Minuten lang bei 5-10 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser geschüttet und die resultierende organische Schicht abgetrennt Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit 15 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert wobei 28,5 g (Ausbeute: 85,6 %) 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfony!aminophenol mit einem Schmelzpunkt von 97-99 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3500,3150,1500,1438,1360,1230,1200,1135 20 NMR (CDCI3 + dg-DMSO) σ: 6,56-7,53 (8H, m), 9,03 (1H, bs), 10,3 (1H, bs)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: 4-Phenoxy-3-phenylsulfonylaminophenol 25 Schmelzpunkt: 182-183 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm'1:3425,3240,1500,1480,1305,1215,1160 (4) 10,0 g 3-Amino-4-phenoxyanisol wurden in 50 ml Pyridin gelöst Es wurden tropfenweise 5,59 g Methansulfony lchlorid innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 30 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser eingetragen. DieresultierendeorganischeSchichtwuideabgetrenntundmit300ml Anteilen 2NChtorwasserstoffsäure und sodann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert wobei 12,5 g (Ausbeute: 35 91,9 %) 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyanisoI mit einem Schmelzpunkt von 109,5-111 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3250,1610,1585,1480,1320,1220,1150 NMR (CDCI3) <r. 2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36-7,43 (9H, m) 40 Bezugsbeispiel 4 (1) 21,4 g 3-Amino-4-phenylaminoanisol wurden in 210 ml Pyridin gelöst Die Lösung wurde sodann eisgekühlt Sie wurde tropfenweise mit 12 g Methansulfonylchlorid innerhalb 30 Minuten versetzt Es wurde weitere 2 Stunden lang bei 5-10 °C gerührt Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 500 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat versetzt Das resultierende Gemisch 45 wurdemit4NChlorwasserstofFsäuieaufeinenpH-Wertvon4eingestelltDieorganischeSchichtwuideabgetiennt mit Wasser-und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dies» Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Die organische Schicht wurde sodann unter vermindertem Druck destilliert um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt und die resultierenden Kristalle abfiltriert, wobei 23,9 g (Ausbeute: 81,8 %) 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminoanisol mit einem 50 Schmelzpunkt von 109-111 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3360,3230,1600,1490,1390,1330,1290,1150 (2) 29,2 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenyIaminoanisol, 16,8 g Ethanthiol und 300ml Methylenchlorid wurden 55 miteinander vermischt und sodann eisgekühlt Das Gemisch wurde mit40g Aluminiumchlorid innerhalb 20 Minuten versetzt Es wurde weitere 3 Stunden lang bei 5-10 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser eingetragen. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid- -39-
AT 397 088 B lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit Ethanol versetzt und dieresultierenden Kristalle abfiltriert, wobei 23,9 g (Ausbeute: 86 %) 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 184-186 °C erhalten wurden. 5 IR (KBr) cm'1:3425,3380,3250,1600,1490,1310,1150
Bezugsbeispiel 5 (1) 20 g 4-Methoxy-2-Nitrophenol wurden in 350 ml Ethanol suspendiert Es wurden 550 mg 5 % Palladium- 10 Kohle hinzugefiigt Das Gemisch wurde bei 20-30 °C bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert wobei 13,5 g (Ausbeute: 93 %) 2-Amino-4-methoxyphenol erhalten wurden. 15 (2) 10 g2-Amino-4-methoxyphenol wurden in lOOmlMethylenchloridgelöstEs wurden 17 mlPyridin hinzuge fügt und das Gemisch auf 5 °C gekühlt Sodann wurden 9,1 g Methansulfonylchlorid tropfenweise innerhalb 10 Minuten hinzugefügt und wurde 1 Stunde lang bei 5-10 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt Das Gemisch wurde mit 4N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Die organische Schicht wurde 20 abgetrennt,mitWasserundeinergesättigtenwässerigenNatriumchloridlösungindieserReihenfolgegewaschenund mit Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert wobei 14,4 g (Ausbeute: 92 %) 4-Methoxy-2-methylsulfonylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 135-136 °C erhalten wurden. 25 IR (KBr) cm*1:3275,1600,1500,1405,1325,1210,1150
Bezugsbeispiel 6 4-(3-Methylphenoxy)-3-nitroanisol wurde derselben Behandlung wie in Bezugsbeispiel 1(1) und (2) unterworfen, wobei 3-Methylsulfonylamino-4-(3-methylphenoxy)anisol erhalten wurde. 30 35
Schmelzpunkt 87-88 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm'1:3250,1480,1385,1335,1250,1210,1150,1105
Die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise »-halten.
Tabelle 8 R5-3\ 40
MeSO^-N' • H OMe 45 RS Z Schmelzpunkt (°Q IR (KBr) cm'1 50 Me '-Ö- 0 98-99 [IPE] 3225,1615,1585, 1485,1400,1330, 1210,1165 55 ^.i-Pr o- 0 83-84.5 (IPE] 3250,2950,1490, 1390,1330,1230, 1150,1100 -40- AT 397 088 B Tabelle 8 (Fortsetzung 5 R5 z Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1 10 Me .Me Ö- 0 108-109 [IPA] 3300,1610,1500, 1380,1330,1210, 1150 15 o s 68-69 [IPA-IPE] 3290,1590,1475, 1320,1290,1150
Bezugsbeispiel 7 (1) 20 g 4-Chlor-3-nitroanisol, 67 ml Essigsäure und 83 ml 47 % (Gew/Gew) Bromwasserstoffsäure wurden miteinander vermischt. Es wurden 50 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 8,5 Stunden lang 20 unter Rückfluß erhitzt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser vermischt Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck 25 entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert wobei 15,5 g (Ausbeute: 83,6 %) 4-ChIor- 3-nitrophenol mit einem Schmelzpunkt von 123.5-125,5 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3400,1510,1340,1280,1200 30 (2)2,0g4-Chlor-3-nitrophenolwurdeninl5mlNN-DimethylformamidgelöstEswurden490mgNatriumhydrid (Reinheit 60 %) innerhalb 10 Minuten bei 5-10 °C hinzugefügt Sodann wurden 1,53 g Benzylchlorid tropfenweise innerhalb 10 Minuten hinzugefügt. Es wurde 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 50 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat eingetragen. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und 35 mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und sodann miteinem Gemisch von Diisopropylether und n-Hexan vermischt Die resultierenden Kristalle wurden durch Fütration aufgenommen, wobei 1,8 g (Ausbeute: 59,4 %) 4-Benzyloxy-2-nitrochlorbenzol mit einem Schmelzpunkt von 50-50,5 °C erhalten wurden. 40 IR (KBr) cm*1:1520,1475,1350,1300,1235,990 (3) 880 mg 4-Methoxyphenol wurden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst Es wurden 790 mg Kalium-t-butoxid hinzugefügt. Sodann wurden 1,7 g 4-Benzyloxy-2-nitro-chloibenzol zugesetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 110-120 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 50 ml Eiswasser und 50 ml 45 Ethylacetat eingetragen. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridiösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 1,92 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxy-phenoxy)nitrobenzol erhalten wurden. 50
Schmelzpunkt 120-120,5 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:1520,1485,1245,1225,1210,1195
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: 5-Benzyloxy-2-(2-methoxyphenoxy)nitrobenzol
Schmelzpunkt: 80-81 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:1525,1495,1350,1265,1235,1215,1005 -41- 55
AT 397 088 B (4) 1,8 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenoxy)nitrobenzoI wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Es wurden 200 mg 5 % Palladium-Kohle zugesetzt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei atmosphärischem Druck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurdemit7 ml Methylenchlorid 5 und 1,10 ml Pyridin zwecks Bildung einer Lösung vermischt Es wurden tropfenweise400mg Methansulfony Ichlorid in 5 Minuten bei 5*10 °C zugesetzt Es wurde 1 Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt 20 ml Wasser und 20 ml Chloroform wurden hinzugefügt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit 5 % wässeriger Natriumhydroxidlösung vermischt Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf 10 einen pH-Wert von 2 eingestellt Es wurden 50 ml Ethylacetat hinzugefügt Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel; ein 10:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt wobei 1,29 g (Ausbeute: 81,6 %) 3-MethylsulfonyIamino4-(4-methoxyphenoxy)phenol 15 erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 109-110,5 °C (umkristallisiert aus Toluol) IR (KBr) cm*1:3470,1500,1315,1220,1150 20 Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: 3-Methylsulfonylamino-4-(2-methoxyphenoxy)phenol
Schmelzpunkt 114-115 °C (umkristallisiert aus Toluol) IR (KBr) cm-1:3480,3250,1495,1305,1275,1140 25
Bezugsbeispiel 8 (1) In 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 10 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyanisol und 2,81 g Acetylchlorid gelöst Es wurden 9,1g Aluminiumchlorid in 5 Minuten unter Eiskühlung hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20-25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingetragen. Die 30 resultierendeorganischeSchichtwurdeabgetrenntmitWasserundeinergesättigtenwässerigenNatriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,83 g (Ausbeute: 86 %) Methyl-4-methylsulfonylamino-2-methoxy-5-phenoxyphenylketon mit einem Schmelzpunkt von 108,5-110 °C erhalten wurden. 35 IR (KBr) cm-1:3300,1640,1600,1490,1330,1210,1155
Die in Tabelle 9 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
50 R4 r5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm"1 Me 106-107 3270,1680,1640, 1610,1500,1420, 1340,1230 -42- 55 AT397088B. Tabelle 9 (Fortsetzung) 5 R4 R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1 10 Me ci-Q· amorphes Pulver 3270,1680,1640, 1610 15 Et α 104,8-105,6 3200,1660,1600, 1485,1410,1340, 1210,1160,1130 (2) 10,0 g Methyl-4-methylsulfonylamino-2-methoxy-5-phenoxyphenylketon wurden in 100 ml Methylenchlorid gelüst. Es wurden 3,98 g Aluminiumchlorid in Anteilen innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 20-25 eC gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingebracht Die 20 organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser
Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 8,8 g (Ausbeute: 91,9 %) Methyl 2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon mit einem Schmelzpunkt von 151-153 °C erhalten wurden. . 25 IR (KBr) cm’1:3230,1625,1590,1580,1560,1485
Die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. 30 Tabelle 10
35 40 R^ R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1: 45 Me cf 153-154 [Ethanol] 3230,1630,1500, 1370,1320,1260, 1230 50 Me “O- 206-208 [Acetonitril] 3240,1620,1480, 1420,1330,1310, 1220,1155 55 Et 'Ο 151,4-152,4 [IPA] 3220,1630,1580, 1485,1330,1215, 1190,1160,1115 -43-
AT 397 088 B
Bezugsbeispiel 9 60 ml Essigsäurelösung enthaltend 40 % Bortrifluorid wurden zu 29,7 g 3-Methylsulfbnylamino-4-phenoxyphenol hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 70-75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser eingetragen. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert Die Kristalle wurden aus Isopropylalkohol 5 umkristallisiert, wobei2,85 g(Ausbeute: 88,8 %) Methyl2-Hydroxy-4-rnethylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon mit einem Schmelzpunkt von 151-153 °C erhalten wurden.
Die in Tabelle 11 gezeigten Veibindungen wurden in derselben Weise erhalten.
RX-SO 15
H R1 R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm**: 20 Me 0 171-172 BPA] 3250,1635,1610 1500,1420,1370, 1340,1265 25 Me. '6- 148-149 PPA] 3240,1630,1600, 1500,1420,1350, 1260,1140 30 Me K> 174-175 [EPA] 3240,1625,1500, 1425,1340,1200 35 Me ’-d- 179.5-180 BPA] 3275,1640,1500, 1420,1375 40 Me .Me d 132-134 BPA] 3225,1630,1480, 1420,1325,1310, 1220 45 ' Me Me-Q- 131-133 BPA] 3230,1625,1500, 1425,1340,1200, 1160 50 O- O 147-148 BPA] 3240,1630,1490, 1340,1160 55 Beispiel 1 (1) 4 g Natriumhydroxid wurden in 250 ml Wasser gelöst. Darin wurden 27,9 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenol gelöst Es wurde eine wässerige Lösung, erhalten durch Lösen von 10,9 g 3-Chlorpropionsäure und -44-
AT 397 088 B 4 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser, hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gekühlt und mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt Es wurden 70 ml Ethylacetat hinzugefügt Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 4N-Chlorwasserstoff-säure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat ausgezogen. Die resultierenden Auszüge wurden mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether vermischt Der Rückstand wurde durch Filtration aufgenommen, wobei 8,1 g (Ausbeute: 23,1 %) 3-(3-Methykulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 145-149 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3250,1705,1482,1325,1210,1145 (2) 3,51 g 3-(3-Methylsulfonyl-amino-4-phenoxyphenoxy)propionsäure und 70 g Polyphosphorsäure wurden miteinander vermischt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 65-70 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingetragen. Das resultierende Gemisch wurde mit zwei 1200 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die erhaltenen Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässerigerNatriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 18,7g(Ausbeute: 56,1 %)23-Dihydro-7-methyIsutfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 143-144 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3120,1665,1610,1485,1440,1320,1265,1215,1160,1135 NMR <CDC13) σ: 2,74 (2H, t J=6Hz), 3,10 (3H, s), 4,53 (2H, t J=6Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,40 (tfi, s) (3) 60 ml Dioxan wurden mit 333 g 23-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on und 3,40 g 23-Dichlor-5,6-dicyano-l ,4-benzochinon versetzt Das Gemisch wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Nach dem Kühlen mit Wasser wurde die Fällung durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 5:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt wobei 2,68 g (Ausbeute: 81 %)7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 1] erhalten wurden.
Schmelzpunkt 216,7-217,6 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm'1:3110,1620,1585,1560,1485,1465,1440,1320,1140 NMR (CDCI3 + dg-DMSO) σ: 3,12 (3a s), 6,24 (1H, d, J=6Hz), 6,98-7,53 (6a m), 7,75 (1H, s), 7,90 (ia d, J=6Hz), 9,20 (1H, bs)
Beispiel 2 (1) 4,12 g 3-Brom-23-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 9,37 g Silbertetrafluorborat und 100 ml Methanol wurden miteinander vermischt Das Gemisch wurde4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurdedurch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 5:1-Gemisch vonTuluol undEthylacetat) gereinigt wobei 1,27 g (Ausbeute: 35 %) 23-Dihydro-3-methoxy-7-methyl-sulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 139-141 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3230,1680,1610,1490,1450,1330,1260,1210,1150 (2) 3,63 g 2,3-Dihydro-3-methoxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 3,41 g 2,3-Di-chlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon und 150 ml Dioxan wurden miteinander vermischt Das Gemisch wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt Die resultierende Fällung wurde durch Filtration entfernt Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 3:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt wobei 1,91g (Ausbeute: 52,9 %) 3-Methoxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 2] erhalten wurden.
Schmelzpunkt 164-166 °C (umkristallisiert aus Ethanol) -45-
AT 397 088 B IR (KBr) cm"1:1610,1480,1460,1330,1260,1215,1175,1140 (3) 3-Methoxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyian-4-on wurde in derselben Weise wie im Bezugsbeispiel 4 (2) behandelt, wobei 3-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 5 [Verbindung Nr. 3] erhalten wurde.
Schmelzpunkt 170-173 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm-1:1610,1480,1470,1340,1265,1210,1150 10 Beispiel 3 (1) In 50 ml Methylenchlorid wurden 2,06 g 3-Brom-23-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on und480 mg Methylmercaptan gelöst Es wurden 2,02 g Triethylamin bei 0-5 °C hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml Wasser eingeschüttet Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem 15 Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 50:1-Gemisch von Toluol und Ethyiacetat) gereinigt wobei 900 mg (Ausbeute: 47,4 %) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden. 20 Schmelzpunkt 126-128 eC (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm'1:3250,1690,1610,1480,1440,1340,1260,1220,1160,1140 (2) 350 mg 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on und 1,08 g 23-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon wurden 9 Stunden lang in 14 ml Dioxan unter Rückfluß erhitzt Das 25 Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 10:l-Gemisch von Toluol und Ethyiacetat) gereinigt wobei 160 mg (Ausbeute: 45,7 %) 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 4] erhalten wurden. 30 Schmelzpunkt 175*176 ®C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm*1:3120,1600,1480,1420,1310,1210,1140 (3) 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-onwurdemitm-Chlorperbenzoesäure in äquimolaren Mengen umgesetzt, wobei 3-Methylsulfinyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran- 35 4-on [Verbindung Nr. 5] erhalten wurde.
Schmelzpunkt >250 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm'1:3100,1620,1490,1460,1340,1280,1220,1160,1060 40 (4) 1 Mol 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit 2 Molen m-Chloipeibenzoesäure umgesetzt wobei 7-Methylsulfonyl-amino-3-methylsulfonyl-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on [Verbindung Nr. 6] erhalten wurde.
Schmelzpunkt >250 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) 45 IR (KBr) cm*1:3280,1640,1620,1480,1460,1340,1310,1290,1220,1160,1140
Beisniel 4
Die in den Tabellen 12 bis 20 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1(3), Beispiel 2(2) oder Beispiel 3(2) erhalten. 50 -46- 55 i 510 15 20 25 30 35 40 45 50
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Fortsetzung i 47- 55
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Fortsetzung -49- 55
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Tabelle 13 (Fortsetzung)
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Fortsetzung
I
Tabelle 15 (Fortsetzung)
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Fortsetzung -55- 55
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Fortsetzung -57- 55
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Beispiel 5 (1) 3 g4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylaminophenol wurden in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 420mg Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 20-25 °C gerührt Sodann wurden 0,88 g Methylpropionat tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben, sodaß die Reaktions temperatur unter 40 °C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 30 bis 40 °C gerührt Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat hinzugefugt Das resultierende Gemisch wurdeaufeinenpH-Wertvon4mit4N-Chlorwasserstoffsäureeingestellt Die organische Schicht wurdeabgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 20:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 1,2 g (Ausbeute: 31,6 %) Methyl trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsuIfonylamino-phenoxy]acrylat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 98,5-98,9 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diisopropylether) IR (KBr) cm*1:3180,1700,1645,1600,1485,1335 NMR (CDC13) c: 3,07 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,55 (1H, d, J=12Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H, d, J=12Hz)
Die in Tabelle 21 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. -86- 510 15 20 25 30 35 40 45 50
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AT 397 088 B (2) 24 ml einerwässerigen lN-Natriumhydroxidlösung wurden zu 1,2 g Methyl trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylaminophenoxy]acrylat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Es wurden 30 ml Ethylacetat hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wertvon4eingestellLDieorganischeSchichtwurdeabgetrennt,mit Wasser undgesättigterNaniumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,0 g (Ausbeute: 87,0 %) der ölartigen trans-3-[4-(2,4-DifIuorphenoxy)-3-methylsulfonylaminophenoxy]acrylsäure erhalten wurden. IR (rein) cm-1:3250,1690,1600,1485 NMR (CDCI3) <r. 3,07 (3H, s), 5,52 (1H, d, J=12Hz), 6,70-7,04 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=12Hz)
Die in Tabelle 22 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
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AT 397 088 B (3) 30 g Polyphosphorsäure wurden zu 1,0 g trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylamino-phenoxy]acrylsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 55-65 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingetragen. Es wurden 50 ml Ethylacetat hinzugefügt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, ungesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit 5 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 5:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,4 g (Ausbeute: 42,0 %) 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzqpyTan-4-on erhalten wurden. 10 Schmelzpunkt: 182,2-182,8 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm'1:3200,3090,1635,1500,1480 NMR (dg-DMSO) σ: 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=6Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=6Hz), 10,09 (lH,bs) 15 Beispiele
Die in Tabelle 23 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 5(3) erhalten.
Diephysikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren mit denen der Verbindungen gemäß den Beispielen Ibis 4 identisch.
Tabelle 23
20 30 R1 R2 R3a R4a r5 z 35 Me H H H Ο- 0 40 Et H H H o- 0 45 -cf3 H H H o- 0 Me H Me H o- 0 50 Me H H H Q~ 0 55 Me H -o H Q- 0 -90- AT 397 088 B Tabelle 23 (Fortsetzung! R1 R2 R3a R4a R5 z Me H H H o H N Me H H H o- 0 Me H H H N-" 0 Me H H H d- 0 Me H H H 0 Me H H H ’O- 0 Me H H H 0 Me H H H ci_0~ 0 Me H H H He Cr 0 Me H H H 1,8 "Q- 0 O- H H H o- 0 Me H H -CHO 0 -91- AT 397 088 B Tabelle 23 (Fortsetzung) R1 R2 R3a R4a R5 z Me H H -CHO -ö-' 0 Me H Me -conh2 o 0 Me H H -CONMe N o- 0 Me H H -CON-<3 H o 0 Me H H -col-i2> o- 0 Me H H -CONOMe H o- 0 Me H H He -con( Me o- 0 Me H H -coQ o- 0 Me H H -«•-ö o- 0 Me H -cf3 H o- 0 Me H Et H o- 0 Me H -i-Pr H O 0 -92- AT 397 088 B Tabelle 23 (Tortsetzung) R1 R2 R3a R4a R5 z Me H -0 H o- 0 Me H H H O- 0 Me H H H 0 Me H H H σ 0 Me H H H o- 0 Me H H H C0NH- Ö- 0 Me H H H 0 Me H H H Me Me ö- 0 Me H H H 0 Me H H H o- s Me H H -CH2-£} o- 0 Me H H Et o- 0 -93- AT397 088 B Tabelle 23 (Fortsetzung) R1 R2 R3a R4a R5 z Me H H -o O 0 Me H H -i-Pr o- 0 Me H H -CN ö-p 0 Me H H -CN 0 Me H Me Me o- 0 Me· Ac H H Q- 0 Me H H Me o~ 0 Me H H -CHO o- 0 Me H H -COOEt o- 0 Me H H -COOH o- 0 Me Ac Me -COOEt o 0 Me H Me -COOH o- 0 Me H H -conh2 o- 0 -94- AT 397 088 B Tabelle 23 (Fortsetzung') R1 R2 R3a R4a R5 z Me H H Ac o~ 0 Me H Me H 0 Me H H -CH20H o- 0 Me H . H -chch3 1 OH o- 0 Me H H H COOH d- 0 Me H H H NH- ö- 0 Me H H H H NAC 0- 0 Me H H H H NCHO Ö- 0 Me H H H OMe Qr 0 Me H H H Me0-O~ 0 Me H H H Me Ö- 0 -95- AT 397 08? B Tabelle 23 (Fortsetzung! 5 Rl R2 R3a R4a R5 z 10 Me H H H £ 0 Me H H -CN -Q~ 0 15 Me H H -conh2 d- 0 20 Me H H -conh2 d 0 25 ch2=ch- H H H o- 0 30 Me Ac H H 0 35 Me Bz H H o- 0 40 Me Me H H o 0 Me H H N-K -CON-? H H H o- 0 45
Beispiel 7
In 70 ml Toluol wurden 3,4 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamin-5-phenoxyphenylketon suspendiert. Es wurden 17 mlEthylformiathinzugefügt Weiters wurden 3,4 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) in Anteilen innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in 50 300 ml Eiswasser geschüttet Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt Das Gemisch wurde sodann mit zwei 100-ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in 20 ml Essigsäure gelöst Es wurde 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugefugt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf50-60 °C erhitzt Es wurden200ml Wasser hinzugefügt Das 55 resultierende Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat ausgezogen. Der Auszug wurde mit Wasser und gesättigter wässerigerNatriumchloridlösungin dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfemL Der Rückstand wurde aus -96-
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Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,28 g (Ausbeute: 65 %) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 216,7-217,6 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm"1:3110,1620,1585,1560,1485,1465,1440,1320,1140 5
Beispiel! 3,21g Methyl 2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon, 5,45 g Essigsäureanhydrid und 4,1 g Natriumacetat wurden miteinander vermischt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 130-140 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser wurden hinzuge-10 fügt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 860 mg (Ausbeute: 25 %) 2-Methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 186,5-187 °C erhalten wurden. 15 In 16 ml Ethylorthofoimiat wurden 3,21 g Methyl-2-hydroxy4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyIketon suspendiert. Das eisgekühlte Gemisch wurde tropfenweise mit 2,15 g 70 % wässeriger Perchlorsäurelösung innerhalb 10 Minuten versetzt. Es wurde 30 Minuten lang bei 20-25 °C gerührt 50 ml Diethylether wurden hinzugefügt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen. Die Kristalle wurden mit 50 ml Wasser vermischt und das Gemisch 2 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und sodann auf Raumtemperatur 20 abgekühlt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Acetonitril umkristallisiert wobei 2,90 g (Ausbeute: 87,6 %) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 1(3) erhaltenen Verbindung überein. 25 Beispiel 10 (1) In 500 ml Toluol wurden 26,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 52 ml Ethylformiat suspendiert Es wurden 16,3 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) in Anteilen innerhalb 30 Minuten bei 50-60 °C hinzugefügt Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser geschüttet Das Gemisch wurde mit 6N-Chiorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 30 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und* einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Das resultierende ölartige Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 3:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 25 g (Ausbeute: 88,7 %) 3-(2-Hydroxy4-methylsuIfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetaldehyd erhalten wurden. 35
Schmelzpunkt: 121-123 eC (umkristallisiert aus Ethylacetat) (2) 25 g 2-(2-Hydroxy4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)acetaIdehyd wurden in 260 ml Benzol und 130 ml Ν,Ν-Dimethylformainid gelöst Es wurden 26 ml NN-Dimethylformamiddimethylacetal hinzugefügt Das 40 Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperaturgerührt Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch bestehend aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingebracht Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Das resultierende ölartigeProduktwurdedurch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 20:1-Gemisch von Toluol undEthylacetat) 45 gereinigt wobei 13 g (Ausbeute: 50,4 %) 3-Form yl-7 -methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-1 -benzopyran4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 210-215 °C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Toluol-Ethylacetat) IR (KBr) cm*1: 3125,3070,1685,1635,1615,1485,1455,1340,1305,1210,1150 50
Beispiel 11 (1) 50 g Methyl-2-hydroxy4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 1 Liter N,N-Dimethyl-formamid gelöst Es wurden 13,7 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) in Anteilen innerhalb 30 Minuten bei 2040 °C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 3040 °C gerührt. Es wurde mit 29,3 g Benzylbromid in Anteilen 55 innerhalb 1 Stunde bei 10-15 °C versetzt Sodann wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser vermischt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt S ie wurde mit 500 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von -97-
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JingestellL Dieorganische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde arch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 2,4 g (Ausbeute: 50,7 %) Methyl-2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon mit einem ichmelzpunkt von 132-134 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3225,1660,1500,1420,1335,1215,1160 (2) 4,11 g Metiiyl-2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyIketon, 20,6 ml Diethylcarbonat, 20,6 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,6 g Natriumhydrid (Reinheit 60 %) wurden miteinander vermischt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 90-100 CC gerührt Das Reaktionsgemiseh wurde in 200 ml Eiswasser geschüttet Das resultierende Gemisch wurde mit 50 ml Diethylether gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt der pH-Wert wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt wonach mit 100 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen wurde. Die Auszüge wurden vereinigt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 3;1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 4,35 (Ausbeute: 90 %)Ethyl-2-(2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)acetat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 85-90 °C (amkristallisiert aus Diisopropylether) IR (KBr) cm* 3325,1740,1655,1605,1495,1425,1395,1340,1200,1160,1120 (3) In 50 ml Ethanol wurden 4,83 g Ethyl-2-(2-benzoyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyi)acetat gelöst Es wurden 200 ml 5 % Palladium-Kohle hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 40 °C bei atmosphärischem Druck hydriert Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck der Destillation unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wttrde mitDiisopropylether vermischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus einem Mischlösungsmittel bestehend aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert wobei 3,46 g (Ausbeute: 88 %) Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)acetat mit einem Schmelzpunkt von 111,5-112,5 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm-1:3330,1740,1640,1490,1345,1210,1160,1120 (4) 3,93 g Ethyl 2-(2-Hydroxy4-methylsulfonyl-amino-5-phenoxybenzoyl)acetat wurden in 40 ml Ν,Ν-j Dimethylformamid gelöst Es wurden 2,60 g Ν^ί-Dimethylformamiddimethylacetal hinzugefiigt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und sodann mit 100 ml Ethylacetat ausgezogen. Der Auszug wurden mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde 10 durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert wobei 3,55g (Ausbeute: 88,1 %) 3-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on miteinem Schmelzpunkt von 167-168 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm-1:3200,1745,1620,1450,1335,1310,1160,1070 45 (5) 80 ml Dioxan und 40 ml 6N-Chlorwasserstoffsäure wurden zu 4,03 g 3-Ethoxycarbonyl-7-methyl-sulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt Es wurden 200ml Wasser zngesetzt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert wobei 3,41 g 50 (Ausbeute: 91 %) 3-Carboxy-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3200,1730,1620,1460,1330,1150 55 Beispiel 12 (1) 2,55 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 850 mg Ethyl 2-(2-Hydroxy4-methylsuKonylamino-5-phenoxy-benzoyl)acetatund540mgNatriumacetat hinzugefügt Das Gemisch wurde lOMinuten lang bei 110-120 °Cgerührt -98-
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Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser eingebracht. Das resultierende Gemisch wurde mit 2N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck 5 entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 5:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei550 mg (Ausbeute: 55,6%) 7-(N-Acetyl-N-methylsulfonylamino)-3-ethoxycarbonyl>- 2- methyl-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 166-167,5 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) 10 IR (KBr) cm'1:1730,1705,1640,1615,1435,1340,1230,1160,1155 (2) 10ml Dioxan und 10ml6N-Chlorwasserstoffsäurewurdenzu500mg7-(N-Acetyl-N-methyl-sulfonylamino)- 3- ethoxycarbonyl-2-methyl-6-phenoxy-4H- l-benzopyran-4-on hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5-10 °C gekühlt. Es wurde mit 30 ml Wasser versetzt. Die 15 resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Essigsäure umkristallisieit, wobei 400 mg (Ausbeute: 95,2 %) 3-Carboxy-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 238-241 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1: 3250,1725,1620,1480,1450,1375,1330 20
Beispiel 13 (1) 3,21 g Methyl-2-hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxyphenylketon, 50 ml Ethylacetat und 3,2 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) wurden miteinander vermischt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser geschüttet. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 25 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit zwei 50 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen.
Die Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit Toluol vermischt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus einem Mischlösungsmittel bestehend aus Ethylacetat und 30 Diisopropylether umkristallisiert, wobei 2,65 g (Ausbeute: 73 %) 2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)aceton mit einem Schmelzpunkt von 142-143 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1: 3230,1620,1580,1490,1345,1320,1250,1220,1160,1130 35 (2) 3,63 g 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)aceton wurden in 18 ml N,N-Dimethyl- formamid gelöst Es wurden 2,62 g N,Ν-DimethyIformamiddimethylacetal hinzugefügt
Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser eingebracht Das resultierende Gemisch wurde mit 4NrChlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und sodann mit 100 ml Ethylacetat ausgezogen. Der Auszug wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen 40 Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,38 g (Ausbeute: 64 %) 3-Acetyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 175-177 °C erhalten wurden. 45 IR (KBr) cm'1:3220,1680,1640,1620,1485,1450,1330,1295,1210,1155
Beispiel 14 5,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 85 ml Ethanol suspendiert Es wurden 4,5 ml Diethyloxalat hinzugefügt. Weiters wurden 3,1 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) in Anteilen 50 innerhalb 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Die resultierenden Kristalle wurde durch Filtration aufgenommen und sodann in 50 ml Essigsäure suspendiert Es wurde 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 80 °C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat 55 zugesetztDieoiganischeSchichtwurdeabgetrenntmitWasserundeinergesättigtenwässerigenNatriumchloriälösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus einem Mischlösungsmittel -99-
AT 397 088 B bestellend aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 3,5 g (Ausbeute: 56 %) 2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 155-156 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3235,1740,1645,1620,1485,1450,1360,1250,1145
Beispiel 15 1,06 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 2,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-(2,4-difluor-phenoxy)phenylketon und 550 mg Natriumacetat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingebracht. Die organische Schicht wurde äbgetrennt und mit Wasser gewaschen. Da Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Es wurden 12 ml einer lN-wässerigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingebracht Das resultierende Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Da Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 10:l-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 300 mg (Ausbeute: 14,4 %) 7-Methylsulfonylamino-2-methyl-6-(2,4-difluorphenoxy)-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 180-181 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm*1:3100,1640,1605,1500,1460,1390,1360,1160,1140
Beispiel 16 3,93 g Ethyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-(5-phenoxybenzoyl)acetat wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst Es wurden 880 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) hinzugefugt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 25-30 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser geschüttet Es wurden 50 ml Diethylether zugesetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit zwei 50 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockneL Das Lösungsmiuel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,05 g (Ausbeute: 87,9 %) 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3530,3400,3300,1680,1620,1560,1480,1330,1225,1140
Beispiel 17 (1) In 25 ml Methanol wurden 2,0 g Methyl 2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 1,03 g 3,4-DimethoxybenzaldehydsuspendierL Es wurden 5 ml 50 % wässeriges Natriumhydroxidhinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser eingebracht. Das resultierende Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Hitration aufgenommen, mit Wasser und Ethylacetat in dieser Reihenfolge gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,2 g (Ausbeute: 75,6 %) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon erhalten wurden.
Schmelzpunkt 210-212 °C (umkristallisiert aus Essigsäure) IR (KBr) cm*1:3520,3250,1625,1490,1340,1155,1120 (2) 2,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 20 ml Methanol suspendiert Es wurden 3,7 ml einer 15 % wässerigen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt um eine Lösung zu bilden. Es wurden tropfenweise 2,5 ml einer 15 % wässerigen Wasserstoffperoxidlösung innerhalb 10 Minuten bei 0-5 °C zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt
Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingebracht Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 200:1-Gemisch von Chloroform und Methanol) gereinigt wobei -100-
AT 397 088 B 220 mg (Ausbeute: 10,7 %) 3-Hydroxy-7-methy lsulfonylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 222-223,5 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) 5 IR (KBr) cm’1: 3225,1630,1490,1320,1210,1160,1120
Beispiel 18 (1) 3,47 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 50 ml Essigsäure suspendiert. Es wurden 1,67 ml konzentrierte Salpetersäure (spezifisches Gewicht: 1,38) hinzugefügt. Das Gemisch 10 wurde 20 Minuten lang bei 100-110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser geschüttet. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 800 mg (Ausbeute: 20,4 %) 2-Hydroxy-7-methylsulfonyIamino-3-nitro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 228-230 °C (Zersetzung) erhalten wurden. 15 IR (KBr) cm*1:3300,1755,1740,1620,1600,1535,1485,1440,1390,1330,1205,1145 (2) 3,92 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonyIamino-3-nitro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden mit 80 ml einer wässerigen lN-Natriumhydroxidlösung vermischt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 20-25 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt Es wurden 50 ml Ethylacetat 20 hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wässerigem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druckentfemt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in NN-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 2,62 g NN-Dimethylformamiddimethylacetal hinzugefugt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser geschüttet Das 25 resultierende Gemisch wurde mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und sodann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,54 g (Ausbeute: 41 %) 3-Nitro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 225-227 °C erhalten wurden. 30 IR (KBr) cm*1: 3170,3070,1670,1620,1480,1450,1330,1300,1150
Beispiel 19
Die in Tabelle 24 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in den Beispielen 7 bis 18 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren mit denen der Verbindungen gemäß den Beispielen 35 1 bis 4 identisch. 40 45 50 -101- 55 AT 397 088 B Tabelle 24
15 R1 R2 R3 R4 R5 z 20 Me H H -OCH3 O- 0 25 Me H H OH O- 0 30 Me H H -sch3 0 1 0 35 40 Me H H 0 t -SCH3 Ο" 0 45 Me H H 0 II -sch3 II Q~ 0 50 0 -102- 55
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung)
-103- 5
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung1) R1 R2 R3 R4 R5 z 10 Me H H H Q- 0 15 F Me H H H Ö- 0 20 F 25 Me H H H Ö- 0 30 Me H H H f-0" 0 35 40 Me H H H & 0 45 Me H H H ci-Q- 0 50 55 . Me H H H .Me Ö- 0 -104- AT 397 088 B '
Tabelle 24 ^Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5
Me
H
H
H
Me “Ο- ü-
H
H
H o-
Me
H
H -nh2 d-
Me
H
H -N%
Me
H
H -NH2
Me
H
H -nh2 -ö-
Me
H
Me -nh2 o- -105-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z C1CH2- H H -nh2 Q- 0 Et H H -nh2 O 0 Me H H -nh2 ,C1 Q- 0 Me H H -nh2 0 Me H H -nh2 Me o- 0 Me H H -nh2 Me_0~ 0 Me H H -NCHO H Ö-' 0 -106-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 Z Me H H -NCHO H F Ö- 0 Me H H -NCHO H '-Q- 0 Me H Me -NCHO H o- 0 Me H H -NAc H O- 0 Me H H -NCHO H F 0 C1CH2- H H -NCHO H o- 0 Me H H H -NCO 1 (CH2)2 1 co2h o- 0 -107-
AT397 088 B
Tabelle 24 ('Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Et H H -NCHO H O- 0 -CF3 H H -NCHO H o- 0 Me H H -NCHO H d 0 Me H H -NCHO H ci^O~ ö Me H H -NCHO H ^ Me Ci 0 Me H H -NCHO H »*-Q- 0 Me H H Me -NCHO d 0 -108-
AT397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H Me -NCHO '-O- 0 Me H H Et -NCHO o- 0 Me H H Me -NAc o- 0 Me H H -NCHO 1 ch2 1 C02Me o 0 Me H H -NCHO 1 (CH2)3 1 C02Et O 0 Me H H -NCO-© O 0 Me H H -NH 1 CO 1 C02Et o- 0 -109-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Tortsetzung')
Rl R2 R3 R4 R5 z Me H H .Me -< xMe o- 0 Me H H -*a Ο- 0 Me H H -NHOH 0~ O Me H H -CHO F ö~ 0 Me H H -CHO '-tf 0 . Me H Me -conh2 o- 0 Me H H -CONMe H o 0 -110- 5
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z 10 Me H H -CON-<^] H ^ Q- 0 15 20 Me H H 1 n o E z 6 O 0 25 Me H H -CONOMe H o- 0 30 Me H H xMe -CON. ^Me o 0 35 40 Me H H -°°o o- 0 45 Me H H N=\ o o 50 55 Me H -cf3 H 0- 0 -111 -
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Portsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H Et H o- 0 Me H -i-Pr H o- 0 Me H -*<3 H Q- 0 Me H H H o 0 Me H H H 0 Me H H H Q 0 Me H H H CO-Me Ö- 0 -112-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H H conh2 €> 0 Me H H H O- 0 Me H H H Me Me Ö- 0 Me H H H yMe '-0- 0 Me H H H o s Me H H o- 0 Me H H Et o- 0 -113-
AT397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -ö o- 0 Me H H -i-Pr o 0 Me H H -NCHO H Me Ö- 0 Me H H -NCHO H >Me FHCr 0 Me H H -NCHO H Ο- s Me H H -NAc H Ö-F 0 Me H H -C=NOH H Ö-F 0 -114-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 r3 R4 R5 z Me H H -C=NOH H _/ -Ο- 0 Me H H -CN Ö-F 0 Me H H -CN 0 Me H H H F *~{j- 0 Me Ac H H o 0 Me H H Me O 0 Me H H -nh2 o 0 -115-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (“Fortsetzung*) R1 R2 R3 R4 R5
Me
H
H
-NCHO H
Me
H
H
Me -NCHO
Me
H
H -NMe
H
Me
H
H
-NEt H
Me
H
H
-NC02Me H
Me
H
H
Br
Me
H
H
CI
-116-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -nconh2 H o- 0 Me H H Me -nconh2 o- 0 Me Ac H 0 V. -N 0^ o- 0 Me H H -NCHO 1 ch2 1 co2h o 0 Me H Br -nh2 (Bromwasser stoffsäuresalz) o- 0 ' Me H Br -NCHO H o- 0 Me H -OMe -NCHO H o- 0 - 117-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H -OH -NCHO H o- 0 Me H -CN -NCHO H o- 0 Me H H f=\ -N_ o 0 Me H H rO o- 0 Me H H -conh2 o- 0 Me H -COOH H o 0 Me H -conh2 H o- 0 -118- AT 397 088 ß
Tabelle 24 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H -CH20H H ö- 0 Me H -NCOOEt H H α 0 Me H -NCOOt-Bu H H o- 0 Me H -NCHO H H o 0 Me H -NAc H H o 0 Me H -nh2 H o- 0 Me H Me H '-d- 0 -119-
AT 397 088 B
Tabelle 24 ('Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -ch2oh 0^ 0 Me H H -CH=CH— o- 0 Me H H -chch3 1 OH Q- 0 Me H H -CH2NAc H o- 0 Me H H -ch2nh2 O“ 0 Me H H 0 o 0 Me H -OH Η o 0 -120-
AT397 088 B
Tabelle 24 ^Fortsetzung-) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H /Me -N=CHN ( 'Me O- 0 Me H H -NCCHCH3 Hill CXDH θ' 0 Me H H -NCCHCH3 Hill onh2 O- 0 Me H H -NS02Me H O- 0 Me H OMe y—OMe -OH O- ό Me H H H COOH d- 0 Me H H H NH2 ö- 0 -121-
AT 397 088 B
TaMle_24 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 Z Me H H H H ^ NAc Ö- 0 Me H H H H NCKO ö- 0 Me H H H .OMe ö- 0 Me H H H 0 Me H H H Me 0 Me H H H OH ö- 0 Me H H -NCHO H OMe 0 -122-
AT 397 088 B
Tabelle 24 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -C=NOH H Q- 0 Me H H -CN o- 0 Me H H -conh2 d- 0 Me H H -conh2 ’-d- 0 Me H -OH •no2 o- 0 Me H H -N02 o- 0 ch2=ch- H H H o 0 -123- AT397 088 B Tabelle 24 (Fortsetzung-) R1 R2 R3 R4 R5 z Me Ac H H F '-Ö- 0 Me Ac H -NCHO H '-Ö1 0 Me Bz H H o- 0 Me Me H H O 0 Me H H -NH 1 CO 1 (CH2)2 1 CH2C1 o 0 Me H H 1 o ΓΎ o 0 Me H H N-N -CON -43 Η H o 0 -124 - AT 397 088 B Tabelle 24 (Fortsetzung) 5 R1 R2 R3 R4 R5 z 10 Me H N-N -C0N-(. ß Η H H Q- 0 15 Me H H N-N H O 0 20 Me H -nh2 -CONH2 o- 0 25 Me H Me Me o- 0
Beispiel 20 (1) 8,0 g Natriumhydroxid wurden in 240 ml Wasser gelöst In dieser Lösung wurden 243 g 3-Acetylamino-4-phenoxyphenol gelöst. Es wurden 10,9 g 3-Chlorpropionsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang 30 unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch
Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit zwei 50-ml-Anteilen Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit200 ml Ethylacetat ausgezogen. Der Auszug (die organische Schicht) wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit 35 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Diethylether vermischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei 10,0 g (Ausbeute: 31,7%) 3-(3-Acetylamino-4-phenoxy-phenoxy)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 138-140 °C erhalten wurden. 40 IR (KBr) cm*1: 3270,1730,1630,1590,1540,1475,1425,1220 NMR (dg-DMSO) σ: 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=2,4Hz),932 (1H, bs) (2) Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(2) erhalten. . 45 7-AcetyIamino-23-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 214-215 °C (umkristallisiert aus Acetonitril-Ethylacetat) IR (KBr) cm*1:3305,1700,1665,1615,1590,1520,1438,1270,1245,1220 NMR (CDCl3+d^-DMSO) σ: 2,16 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6Hz),4,49, (2H, t, J=6Hz), 6,75-7,54 (5H, m),7,19 (1H, 50 s), 8,06 (lH,s), 9,32 (lH,bs) (3) Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1(3) erhalten. 7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 55 Schmelzpunkt: 233-235 °C (umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol) IR (KBr) cm*1:3250,3060,1695,1635,1510,1435,1303,1245,1210 NMR (dg-DMSO) σ: 2,22(3H,s),6,24(lH,dJ=6Hz),7,l0-7,63 (6H,m),8,21 (lH,d,J=6Hz),8,53 (lH,s),9,91 (1H, bs) -125-
AT 397 088 B (4) 2,95 g7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 30 ml NN-Dimethylformamid gelöst. 440 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) wurden unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur bis zum Aufhören der Entwicklung von Wasserstoffgas gerührt. Sodann wurden 1,26 g Methansulfonylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. 200 ml 5 Wasser und200ml Ethylacetat wurden hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigenNatriumchloridlösungin dieser Reihenfolge gewaschen undmit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,22 g (Ausbeute: 86,1 %) 7-(N-Acetyl-N-methylsulfony lamino)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 166-169 eC erhalten wurden. 10 IR (KBr) cm-1:1700,1640,1620,1480,1445,1360,1295,1155 NMR (CDC13) σ: 2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 (1H, d, J=6Hz), 7,11-7,63 (7H, m), 7,86 (1H, d, J=6Hz).
Beispiel 21 15 2,95 g 7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 1,35 g Kalium-tert-Butoxid unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt Sodann wurden 1,55 g Ethansulfonylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt Es wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die 20 resultierenden Kristalle wurden mit 20 ml wässeriger IN-Natriumhydroxidlösung und 10 ml Ethanol vermischt. Das
Gemisch wurde2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Es wurden 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat hinzugefügt Das Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt Die organische Schicht wurde abgetrennt Die Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässerigen NaCl-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet 25 Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein Gemisch von 5:1 Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 0,75 g (Ausbeute: 21,7 %) 7-Ethylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 216-218 °C (umkristallisiert aus Ethanol) 30 IR (KBr) cm'1:3070,1620,1582,1490,1455,1335,1200,1155,1138 NMR (CDCl3+d6-DMSO) σ: 1,37 (3H, t, J=7,2Hz), 3,25 (2H, q, J=7,2Hz), 6,22 (1H, d, J=6Hz), 7,01-7,47 (5H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6Hz), 9,21 (1H, bs)
Beispiel 22 35 (1) 29,7 g 7-Acetylamino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, 30 ml Ethanol und 300 ml 6N-
Chlorwasserstoffsäure wurden miteinander vermischt DasGemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde in 3 Liter Eiswasser geschüttet Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 23,5 g (Ausbeute: 92,2 %) 7-Amino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 154-155 °C erhalten wurden. 40 IR (KBr) cm*1:3470,3330,1655,1610,1570,1500,1460,1320,1300,1255 (2) In 200 ml Pyridin wurden 25,5 g 7-Amino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelöst Die auf 20-25 °C gehaltene Lösung wurde tropfenweise mit 12,6 g Methansulfonylchlorid versetzt Das Gemisch wurde 45 12 Stunden lang bei derselben Temperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst Die Lösung wurde mit zwei 500 ml-Anteilen wässeriger IN-Natriumhydroxidlösung ausgezogen. Die Auszüge (die wässerigen Schichten) wurden vereinigt mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit zwei 300 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt mit Wasser und einer 50 gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden KristalIewurdenausMethanolumkristallisiertwobei27,Og(Ausbeute:81,l%)23-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
DieEigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 1 (2) erhaltenen 55 Verbindung überein.
Die in den Tabellen 25 und 26 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise hergestellt xa~ -126-
10 5AT397 088 B 15 20 25 in OJ <U H30 -< <1) Λ id fr 35 40 45
üo> <u <u 4J in G <d <Ü <rs p 3 S Ό Ή uo I—{ jC υ H >1 C 0 «w 3 tn C IÖ Λ -P 03 P 0 «H x: 0 1 iS *
Methansulfonylchlorid verwendet. θ’ C 3 U fl) 03 50 -127- 55 510 15 20 25 30 vo CM ö «H rH <1> Δ m
Pi Pi
Pi o 01 I 35 '—[ Pi 40 45 50
AT 397 088 B * ^ ft. K % O m o m in o ο o a • f Η M CT» ·<3· 1-i V rH CN VD H vd n VT rH vo ro vonn 1 e i—l »Η •Η iH ι-i i—i rH rH rH ο % s % *» «»·»<* o o o o o o in o in r» r- P» «3< VO *3· rH so np VO CM VO M· vo v CH CQ Η «H Η H iH rH rH rH rH k. ^ w ^ ^ , £S ο o m o in in ο o o m m m «o· σ\ in O CM r» σν vo cm co vo rn H CH tj· CM <-h m rH •«a* CM H fl1 N iH CH rH rH o rH CH rH i—f CO Η Η H O 0 1—ί 4J r—· «—π Λί H »-1 iH 0 c es o r- o GO 0 T ti a ro C m· C VO C v» «j Λ •—i flj rH flj r·Ί rH £ N < £3 1 £3 « Ä 1 -U H +> VO +J Γ* H-> m qj <u n ta <y ω vo ω Ό- 2 H H '—* rH '—* *-1 *“—* fH *— jG 0 oi ar -d Cu | 1 1 1 in Ci Ό JO tu 0 1 Ph ό <3· x X X X C+) Pi X X X X Ή <U CU <u <1> Ci 1 s 2 2 2 - 128- 55
5 AT 397 088 B 10 15 20 25 30 35 40 o» G 2 N +1 w P U o 45
io IN
0' iH 50 0 Λ (0 o o o m o o o o o o o in o m r-f o- .-4 σι io r—i Ol iH q* i—i q* H q> n io m oi q· Ol vo n 10 07 vo m 10 07 H H r-ί H rH fH rH rH iH rH H i-t Η H rt ο ο o in ο o in o o o o o o o o o o o o oo «a' m n <—< οι m 00 q* io r> q· io cn q· io oo q· io ID q· Ol r-J von H vd -q· H io -q- H io q H ioqN H rl Η H Η Η H H H H H rl rl HHH rH rH rH o o o o in o m ο o in ο o in o o o o o o q· co io o VD q H noin in co in m co vo in σι oi H q· Ol 04 VO V O) 04 q· oi oi -q* 04 04 -q· oi 04 q· cn Π Η r4 H Η Η H Π rH H η Η h MHrl 07 i~4 4—t t-H 4-1 4-4 _ o in 0 rH 0 ID o σι H Η H cn q* C Ol C q· C in o 04 0 ,Α i—4 IÖ iH rd rH fÖ rH d H 3 i ω 1 JG 1 £ 1 £ 1 rH 1 rH GO 04 q· +) O 4J q· P ο* O o 0 Ol M q> a ro W q* ω in Eh 04 Eh rH ' rH r-ί — H *—* i—| 1—1 r-i *-· 1 1 1 0 Λ |f^ u 0 U 0 U u u T u T 0) H s u X X X X X X X <u X X X X 2 m &4 0) 0) Q) <J> 0> U S s s s s 1 55
5AT 397 088 B 10 15 20 25 30 35 40 ö> c 3 N +> Q) (0 +> H O Ex 45
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AT 397 088 B
Beisniel 23
Die in Tabelle 27 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 20,21 oder 23 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen gemäß den Beispielen 1 bis 4.
Tabelle 27
15 20 25 Rl R2 R3 R4 R5 z Me H H H Q- 0 30 Me H H -OMe 0- 0 35 Me H H -SMe O 0 40 45 Me H H 0 t -SMe o- 0 50 Me H H 0 11 -SMe II 0 o 0 55 -131- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung)
25 « -132- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung-) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H H F ö- 0 Me H H H p^Q" 0 Me H H H 0 Me H H H ciO~ 0 Me H H H G- 0 Me H H H msG>- 0 o. H H H o 0 Me H H -NCHO H Ö-' 0 Me H H -NCHO H fg- 0 -133- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 r5 z Me H H -NCHO H 0 Me H Me -NCHO H ö- 0 Me H H -NAc H o- 0 Me H H -NCHO H 0 C1CH2- H H -NCHO H Q- 0 Me H H H -NCO 1 (CE± 1 co2H o- 0 Et H H -NCHO H O- 0 -CF3 H H -NCHO H o- 0 -134- AT 397 088 B Tabelle 27 ('Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -NCHO H CI ö- 0 Me H H -NCHO H ci_0_ 0 Me H H -NCHO H Me Ö- 0 Me H H -NCHO H HeO~ 0 Me H H Me -NCHO ,_,F 0 Me H H Me -NCHO '-O- 0 Me H H Et -NCHO o- 0 Me H H Me -NAc o- 0 Me H H -NCHO 1 ch2 1 C02Me o 0 -135- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -NCHO 1 (C%)3 1 C02Et o- 0 Me H H T°-<2> o 0 Me H H -NH 1 CO 1 C02Et o- 0 Me H H Me '< Me o- 0 Me H H o 0 Me H H -NHOH o- 0 Me H H -CHO d- 0 Me H H -CHO 0 Me H Me -conh2 0- 0 -136- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -CONMe H o- 0 Me H H -CON—<1 H ^ o- 0 Me H H -CON“/0) H o 0 Me H H -CONOMe H o 0 Me H H ,Me -CON^ G- 0 Me H H -coO 0- 0 Me H H 1 o o o- 0 Me H -cf3 H o- 0 Me H Et H o- 0 -137- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R* R5 Z Me H -i-Pr H O 0 Me H H o- 0 Me H H H o- 0 Me H H H -Ö- 0 Me H H H 0 Me H H H X°2Me 0 Me H H H CONH- 0- 0 Me H H H i-Pr Cr 0 Me H H H Mev J\e o- 0 -138- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H H .Me F~Cr 0 Me H H H o s Me H H -CH2-0 o 0 Me H H Et o- 0 Me H H -o o 0 Me H H -i-Pr o- 0 Me H H -NCHO H Me Ö- 0 Me H H -NCHO H .Me 0 Me H H -NCHO H o- s -139- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -NAc H F o- 0 Me H H -CN & 0 Me H H -CN 0 Me H H H F 0 Me H Me Me o- 0 Me H H . -NCHO H V/· 0 Me H H Me -NCHO 0- 0 Me H H -NC02Me H O 0 Me H H Br ο~ 0 -140- AT397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H CI Q- 0 Me H H -nconh2 H O 0 Me H H Me -nconh2 O- 0 Me · Ac H 0 V-1 -N «H o- 0 Me H H -NCHO i ch2 1 co2h o 0 Me H Br -NCHO H o- 0 Me H -OMe -NCHO H o- 0 Me H -OH -NCHO H o- 0 -141- AT397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H -CN -NCHO H o- 0 Me H H /=! -N o- 0 Me H H rO o- 0 Me H H -CHO Ο- 0 Me H H -COOEt o- 0 Me H H -COOH o 0 Me Ac Me -COOEt o 0 Me H Me -COOH o- 0 Me H H -conh2 o- 0 -142- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H Ac o 0 Me H -COOEt H Q- 0 Me H -COOH H o 0 Me H -conh2 H o- 0 Me H -NCOOEt H H o- 0 Me H -NCOOt-Bu H H Q- 0 Me H -NCHO H H O- 0 Me H -NAc H H 0- 0 Me H Me H ’-d- 0 -143- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 Z Me H H -CH=CH— o- O Me H H -CH0NAc o 0 Me H H 0 Q- 0 Me H H ^Me -N=CHN XMe o- 0 Me H H -NSO-,Me H o- 0 Me H H H COOH Ö- 0 Me H H H H vNAc d- 0 Me H H H H _^NCHO Ö- 0 Me H H H .OMe <3- 0 -144- AT 397 088 B Tabelle 27 (Fortsetzung)
Rl R2 R3 R4 R5 z Me H H H Ms0-Ö" 0 Me H H H Me Ö- 0 Me H H -NCHO H OMe Ö- 0 Me H H -CN o 0 Me H H -conh2 d 0 Me H H -conh2 0 Me H H -no2 0 ch2=ch- H H H O- 0 Me Ac H H -d 0 -145- AT 397 088 B Tabelle 27 ^Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 Z Me Ac H -NCHO H •-Ö- 0 Me Bz H H Q- 0 Me Me H H O- 0 Me H H -NH 1 CO 1 (CH2)2 1 CH2C1 o- 0 Me H H 0 -Ö o 0 Me H H N-N -C0N-O Η H o- 0 Me H N—N -con-^3 u N Ά H H o- 0 Me H H N-N -i > H Q- 0 Me H H Me o- 0 -146-
AT 397 088 B
Beispiel 24 (1) 6,7 g 4-Methoxy-2-methylsulfonylaminophenol wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurden 7,3 g Acetylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 5 °C gekühlt. Es wurde mit 16,5 g Aluminiumchlorid in Anteilen innerhalb 30 Minuten bei 5-10 °C versetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 5-10 °C und eine weitere Stunde bei 20-25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser geschüttet Die resultierenden Kristalle wurden durch Hitration aufgenommen und sodann aus Acetonitril umkristallisiert wobei 3,6 g (Ausbeute: 41 %) Methyl-5-acetoxy-2-hydroxy-4-methylsulfonylaminophenylketon mit einem Schmelzpunkt von 205-206,5 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm-1:3250,1760,1635,1580,1495,1365,1320,1190 (2) 2,0 g Methyl-5-acetQxy-2-hydroxy4-methyIsuIfonylaminophenylketon wurden in 14 ml Ethylorthoformiat suspendiert. Es wurden tropfenweise 2,0 g 70 % (Gew/Gew) Perchlorsäure innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 20-25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Diisopropylether vermischt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und mit 20 ml Wasser vermischt Das Gemisch wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und sodann abgekühlt. Es wurden 50 ml Ethylacetat hinzugefügt Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten wässerigenNatriumchloridlösungindieserReihenfoIge gewaschen undmitwasserfreiemMagnesiumsulfatgetrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 14 ml einer wässerigen lN-Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 20-25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 6N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus einem Mischlösungsmittel bestehend aus NJN-Dimethyl-formamid und Wasser umkristallisiert, wobei 1,0 g (Ausbeute: 59 %) 6-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3300,3250,1620,1595,1460,1425,1400,1330,1300,1255 (3) 200 mg 6-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H- l-benzopyran-4-on wurden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 390 mg Brombenzol, 113 mg Kaliumcarbonat und 52 mg Kupferpulver hinzugefügt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 150 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml Eiswasser geschüttet Das Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Es wurde mit 10 ml Ethylacetat versetzt Dieorganische Schichtwurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 210 mg (Ausbeute: 80 %) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4N-benzopyran-4-on zu erhalten. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 1 (3) erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 25
Die in der Tabelle 28 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 24 (3) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren mit denen der Verbindungen gemäß Beispiel 1 bis 4 identisch. -147- AT 397 088 B Tabelle 28
15 R1 R2 R3 R4 R5 z 20 Me H H -OMe o 0 25 M H H -OH o- 0 30 35 Me H H -SMe O-· 0 40 Me H H 0 T -SMe o 0 45 - 0 Me H H II -SMe II o- 0 50 0 -148- 55 AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung)
Z W -149- AT 397 088 B Tabelle 28 (Tortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H H 0 Me H H H '-O- 0 Me H H H 0 Me H H H «K> 0 Me H H H ö- 0 Me ' H H H »-ο- 0 o* H H H o- 0 Me H H -nh2 d- 0 Me H H -nh2 'ö- 0 -150- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -nh2 ’O 0 Me H H -nh2 0 Me H Me -nh2 o 0 C1CH2- H H -nh2 o 0 Et H H -nh2 o 0 Me H H -nh2 0 Me H H -nh2 ci~Q- 0 Me H H -nh2 0 Me H H -nh2 —O- 0 -151- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R« R5 z Me H H -NCHO H 0 Me H H -NCHO H V 0 Me H H -NCHO H -0- 0 Me H Me -NCHO H o 0 Me H H -NAc H o 0 Me H H -NCHO H 0 C1CH2- H H -NCHO H o 0 Me H H H -N-CO 1 (C%)2 1 co2h o- 0 -152- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Et H H -NCHO H o 0 -cf3 H H -NCHO H O- o Me H H -NCHO H 0 Me H H -NCHO H 0 Me H H -NCHO H Me ö- 0 Me H H -NCHO H Me-Q- 0 Me H H Me -NCHO d- 0 Me H H Me -NCHO '-O- 0 Me H H Et -NCHO o- 0 -153- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H Me -NAc O- 0 Me H H -NCHO 1 CH0 ! 2 C02Me o- 0 Me H H -NCHO 3 C02Et o- 0 Me H H -f°“® o 0 Me H H -NH 1 CO 1 C02Et o- 0 Me H H Me -N Me o- 0 - Me H H -a o 0 Me H H -NHOH o 0 -154- AT 397 088 B ' Tabelle 28 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -CHO 0 Me H H -CHO '-Ö1 0 Me H Me -conh2 o- 0 Me H H -CONMe H o- 0 Me H H -CON^Cl H o- 0 Me H H -CON^Ö> o- 0 Me H H -CONOMe H o- 0 Me H H .Me -CON^ a 0 Me H H -C0O o 0 -155- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H 1 o o w z ό o- 0 Me H -cf3 H o- 0 Me H Et H o- 0 Me H -i-Pr H o- 0 Me H -< H Q- 0 Me H H H O- 0 Me H H H 0 Me H H H 0 Me H H H COjMe Ö- 0 -156- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H H CONH, o- 0 Me H H H ^i-Pr Ö- 0 Me H H H Me jie. ~Q~ 0 Me H H H JAe ’-Ö- 0 Me H H H 0- s Me H H -chK3 O- 0 Me H H Et o- 0 Me H H -o o 0 Me H H -i-Pr O- 0 -157- AT 397 088 B Tabelle 28 ^Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 L Me H H -NCHO H Me Ö- 0 Me H H -NCHO H Me phÖ~ 0 Me H H -NCHO H o S Me H H -NAc H d 0 Me H H -C=NOH H 0 Me H H -C=NOH H F_Ö~ 0 Me H H -CN d 0 Me H H -CN ’-d 0 Me H H H ’-d 0 - 158- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 R5 z Me H Me Me o- 0 Me Ac H H o- 0 Me H H Me o- 0 Me H H -nh2 o 0 Me H H -NCHO H G- 0 Me H H Me -NCHO o 0 Me H H -NMe H o 0 Me H H -NEt H o- 0 Me H H -NC02Me H o 0 -159- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung*! R1 R2 R3 R4 R5 2 Me H H Br o- 0 Me H H CI O- 0 Me H H -NCON% H o O Me H H Me -nconh2 Q- 0 Me Ac H 0 Vn -N 0 O 0 Me H H -NCHO 1 ch2 1 co2H o- 0 Me H Br -nh2 (hydrobromic acid salt form) α 0 Me H Br -NCHO H O 0 -160- AT 397 088 B Tabelle 28 ^Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H -OMe -NCHO H ö- 0 Me H -OH -NCHO H 0 Me H -CN -NCHO H o o Me H H /= -N o- 0 Me H H 'h~0 o- 0 Me H H -CHO o- 0 Me H H -COOEt o 0 Me H H -COOH o- 0 Me Ac Me -COOEt o- 0 -161- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R3 z Me H Me -COOH Q- 0 Me H H -conh2 O 0 Me H H Ac O- 0 Me H -COOEt H o 0 Me H -COOH H α 0 Me H -conh2 H o- 0 Me H -ch2oh H o- 0 Me H -NCOOEt H H o- 0 Me H -NCOOt-Bu H H o 0 -162- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H -NCHO H H o- 0 Me H -NAc H H o 0 Me H -nh2 H o- 0 Me H Me H F FHC$- 0 Me H H -CH2OH o 0 Me H H -ch=ch-^A <l| J o- 0 Me H H -chch3 1 OH o 0 Me H H -CH2NAc H o- 0 ' Me H .H -ch2nh2 o- 0 -163- AT397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H V O 0 Me H -OH H o- 0 Me H H /Me -n=chnC Me o- 0 Me H H -ncchch3 Hill OOH o 0 Me H H ncchch3 Hill onh2 α 0 Me H H -NS02Me H o- 0 Me H OMe OMe -OH o 0 Me H H H COOH ö- 0 Me H H H \J~ 0 -164- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung)
-165- AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung') R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -conh2 F Ö- 0 Me H H -conh2 _rF F_Cr 0 Me H -OH -no2 o- 0 Me H H -no2 o- 0 ch2=ch- H H H o- 0 Me Ac H H 0 Me Ac H -NCHO H ’-d- 0 Me Bz H H o- 0 ‘ Me Me H H o- 0 -166- R1
Me
H AT 397 088 B Tabelle 28 (Fortsetzung! R3
H R4 -NH I CO I (CH^ I CH2C1 R5 O-
Me
H
H
0 -N O-
Me
H
H
N -N -CON-<Hjl H H
Me
H
N-N -CON-ί > « N H H
H O-
Me
H
H N-N -i >
H o-
Me
H -nh2 -C0NH2 O- -167-
AT 397 088 B
Beispiel 26 (1) 27,6 g Ameisensäure wurden zu30,6 g Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 40-45 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu einer Lösung von 34,6 g 3-Amino-7-methyl-suIfonyIamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on, gelöst in 400 ml Methylenchlorid, hinzugefügt. Das Gemisch 5 wurde 1 Stunde lang bei20-25 °C gerührt Es wurden400ml Diisopropylether zugesetzt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 27,3 g (Ausbeute: 73 %) 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 236-238 °C erhalten wurden. 10 IR (KBr) cm'1:3340,3260,1680,1615,1600,1485,1460,1340,1210,1150 NMR (dß-DMSO) σ: 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m) 735 (1H, s), 7,72 (1H, s), 836 (1H, s), 928 (1H, s), 9,79 (lH,s), 10,04 (lH,s) (2) 37,4 g 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 370 ml 15 Ν,Ν-Dimethylfoimamid gelöst Es wurden 8,8 g Natriumhydrid (Reinheit: 60 %) innerhalb 30 Minuten unter
Eiskühlung hinzugefügt Nach der Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch auf 45 °C erhitzt und 10 Minuten lang gerührt. Zu dem auf 25-30 °C gehaltenen Gemisch wurden tropfenweise 15,6 g Methyljodid hinzugefügL Bei derselben Temperatur wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser geschütteL Das Gemisch wurde mit 200 ml Diethylether gewaschen, mit 4N-Chlorwasserstoff auf einen 20 pH-Wert von 4 eingestellt und mit zwei 500 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmiuel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die resultierenden Kristalle aus Acetonitril umkristallisiert wobei 29,1 g (Ausbeute: 75 %) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-methyl-N-formyl)amino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit 25 einem Schmelzpunkt von 185-186 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:1655,1625,1610,1490,1330,1275,1160 NMR (dg-DMSO) σ: 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,63 (1H.S), 10,07 (lH,s) 30
Die in Tabelle 29 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen gemäß Beispiel 4. 35 Tabelle 29 R^SO-jN ^ \
45 R1 R2 R3 R4 R5 Z 50 Me H H Me -NCHO F Ö- O 55 Me H H Me -NCHO K> O -168- AT397Q88B Tabelle 29 (Fortsetzung1) R1 R2 R3 R4 R5 Z Me H H Et -NCHO Ο O Me H H Me -NAc O- 0 Me H H -NCHO 1 ch2 1 CC^Me O- 0 Me H H -NCHO 1 (CH^ 1 C02Et O“ 0 (3) 3,88 g 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methyI)amino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on wurden in 80 ml Methanol suspendieit Es wurden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 40-45 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt Die organische Schicht wurde abgetrennt mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert wobei 3,32 g (Ausbeute: 92,2 %) 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 192,5-193 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3350,3100,1600,1585,1560,1480,1415,1330,1275,1210,1200,1140 NMR (dg-DMSO) σ: 2,62 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, br), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,63 (1H, S), 7,67 (1H,S), 9,88 (lH,s)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten: 3-Ethylamino-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on.
Schmelzpunkt 221-222 eC (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm'1:3340,3100,1580,1555,1480,1420,1215,1140 NMR (CDCI3) σ: U9 (3H, t, J=8,0Hz), 3,00 (2H, t J=8,0Hz), 3,11 (3H, s), 6,70-8,00 (7H, m), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s) -169-
AT 397 088 B
Beispiel 27
Zu 70 ml Methylenchlorid wurden 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on hinzugefügt. Weiters wurden 870 mg Pyridin zugesetzL Das Gemisch wurde eisgekühlt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 g Methylchlorcarbonat, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, innerhalb 10 S Minuten versetzt. Das Gemisch wurde sodann 30 Minuten lang bei 20*25 °C gerührt Es wurden 50 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH*Wert von 4 eingestellt Die organische Schicht wurde äbgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockneL Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, 10 wobei2,95 g(Ausbeute: 73 %) 3-Methoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4- on mit einem Schmelzpunkt von 233-235 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3390,3330,1720,1620,1605,1525,1455,1335,1210,1160 NMR (dg-DMSO) σ. 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,74 15 (lH,s), 10,00 (1H,S)
Beispiel 28 (1) In 100 ml Chloroform wurden 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4-on gelöst Es wurden tropfenweise 1,92 g Brom bei 25-30 °C hinzugefügt Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 20 derselben Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei 3,60 g (Ausbeute:71,l%)3-Amino-2-brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on-hydrobromidmit einem Schmelzpunkt von 165 °C (Zersetzung) erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:1620,1480,1450,1350,1260,1200,1150 25 (2) 3,06 g Essigsäureanhydrid und 2,76 g Ameisensäure wurden vermischt und 14 Stunden lang bei 4045 eC zwecks Bildung eines gemischten Säureanhydrids gerührt. Getrennt wurden 5,06 g 3-Amino-2-brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on-hydrobromid in 100 ml Methylenchlorid suspendiert Zu dieser eisgekühlten Suspension wurden 1,06‘g Triethylamin hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten lang bei 30 derselben Temperatur gerührt Das obige gemischte Säureanhydrid wurde zugesetzt und das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser vermischt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 4,15 g (Ausbeute: 97,6 %) 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on mit einem Schmelzpunkt von 35 237-238 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm“1:3170,1670,1635,1610,1475,1440,1325,1260,1200,1150 NMR (dg-DMSO) σ: 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, m), 7,23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s), 10,17 (1H, s) 40 (3) 510 g metallisches Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde eisgekühlt Es wurden 4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on hinzugefügt Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0-5 °C gerührt. Es wurde mit 600 ml Wasser versetzt Das resultierende Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und 45 mit zwei 300 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,87 g (Ausbeute: 71 %) 3-Formylamino-7-methoxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H- l-benzopyran4-on mit einem Schmelzpunkt von 188 °C (Zersetzung) erhalten wurden. 50 IR (KBr) cm-1:1675,1610,1560,1450,1320,1260,1205,1140 NMR (dg-DMSO) σ: 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,16 (1H, s), 9,07 (lH,s), 10,06 (lH,s) 55 (4) 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on wurde mit wässeriger lN-Natriumhydroxidlösung umgesetzt wobei 3-Formy lamino-2-hydroxy-7-methylsulfonylarnino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. -170-
AT 397 088 B
Schmelzpunkt; >250 °C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm-1: 3350,3280,1695,1670,1620,1565,1370,1340,1145
Beispiel 29 (1) 3-Amino-7-methyIsulfonylamino*6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit N,N-Dimethylformamiddi-methylacetal umgesetzt, wobei 3-(NJM-Dimethylamino)methylenamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt 103-104 °C (umkristallisiert aus Diethylether) IR (KBr) cm-1:1630,1580,1470,1430,1330,1190,1140 (2) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on wurde mit 2-Acetoxypropionylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, um 3-(2-Hydroxypropionyl)-amino-7-methylsulfonyl-amino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4H-l-benzopyran-4-on zu erhalten.
Schmelzpunkt 219,5-221,5 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3450,3350,3250,1680,1620,1590,1520,1480,1460,1380,1340,1260,1220,1200,2260 (3) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mitN-tert-Butoxycarbonylalanin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, um 3-(2-Aminopropionyl)amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on zu erhalten.
Schmelzpunkt 111-113 eC (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3250,1680,1620,1500,1350,1210,1160 (4) 3-Amino-7-methylsulfonylarnino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, um 3,7-bis(methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on zu erhalten.
Schmelzpunkt 199-200 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm'1:3240,1640,1630,1500,1340,1330,1210,1150
Beispiel 30 6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie in Bei-spiel40(l),Beispiel 40 (2) und Beispiel 26 behandelt,um3-Formylamino-6-(2-methoxyphenoxy)-7-methyIsulfonyl-amino-4H-1 -benzopyran-4-on zu erhalten.
Schmelzpunkt 226,5-227 eC (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm'1: 3280,1685,1620,1600,1495,1460,1335,1145
Beispiel 31
Die in Tabelle 30 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 26 (1), 27,28 (2) oder 29 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen gemäß
Beispiel 4. -171- R1 R2
Me
H
Me
H
Me
H
Me
H
Me
H
Me
H C1CH2-
H
Me
H
Et
H -CF3
H AT 397 088 B Tabelle 30
R3 R4
RS
H
H
H
Me
H
H
H
H
H
H
-NCHO H
-NCHO H
-NCHO H
-NCHO H
-NAC H
-NCHO H
-NCHO H
H -NCO 1(CH2)2 Ico2H
-NCHO H
-NCHO H
F
-172 AT397 088 B Tabelle 30 (Fortsetzung-) R1 R2 r3 R4 R5 Z Me H H -NCHO H <? 0 Me H H -NCHO H “-o 0 Me H H -NCHO H -Q- 0 Me H H -NCHO H HeO 0 Me H H τ -© o- 0 Me H H -NH 1 CO 1 C02Et o 0 Me H H -NCHO H Mew O“ 0 Me H H -NCHO H _. Me '-Ö- 0 Me H H -NCHO H o-. s Me H H -NAC H 0 Me H -CN -NCHO H o- 0 Me Ac H -NCHO H ·<$- 0 -173- AT 397 088 B Tabelle 30 ^Fortsetzung! R1 R2 R3 R4 r5 z -NH I Me H ~H 1 CO o- 0 1 (CH2h I CH2C1
Beispiel 32 3,75 g 3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 75 ml NJN-Di-methylformamid suspendiert Es wurden tropfenweise 4,6 g Phosphoioxychlorid bei -10” bis -5 °C zugesetzt Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktiongsgemisch wurde tropfenweise zu 40 ml einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung bei 10-20 °C hinzugefügt Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt und sodann wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure der pH-Wert auf 4 eingestellt Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert wobei 2,81 g (Ausbeute: 75,1 %) 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3350,1705,1620,1585,1485,1460,1340,1160
Beispiel 33. 3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit 5-Aminotretrazol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt um 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(123,4-tetrazol-5-yl-aminocarbonyl)-4H-l -benzopyran-4-on zu erhalten.
Schmelzpunkt: >250°C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm'1:3350,1680,1620,1580,1495,1465,1310,1220,1170
Beispiel 34
Die in Tabelle 31 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 32 oder 33 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren mit denen der Verbindungen gemäß Beispiel 4 identisch.
Tabelle 31
R1 R2 R3 R4 R5 z Me H Me -conh2 Q- 0 -174- AT 397 088 B Tabelle 31 Fortsetzung) R1 R2 R3 R4 R5 z Me H H -CONMe H o- 0 Me H H -CON-<1 H o- 0 Me H H z « o 0 1 o 0 Me H H -CONOMe H o 0 Me H H /Me -CON ^Me o 0 Me H H -coO o- 0 Me H H -conh Ό 0- 0 Me H H -conh2 d- 0 Me H H -conh2 '-Ö-' o Me H -nh2 -conh2 Q- 0 Me H N—N li *i -CON^J H H H 0
Beispiel 35 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 60 ml Essigsäure wurden zu 3,74 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß srhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck intfemt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und sodann aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1,65 g [Ausbeute: 42,1 %) 3-Carbamoyl-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on mit einem -175-
AT 397 088 B
Schmelzpunkt von 249-251 °C erhallen wurden. IR (KBr) cm’1:3330.3260,3150,1695,1620,1490,1455,1330,1285,1155
Beispiel 36 3,73 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsuIfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 100 ml Ameisensäure, gesättigt mit Chlorwasserstoff, gelöst. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei25-30 °C gerührt Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser vermischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Essigsäure umkristallisiert wobei 2,54 g (Ausbeute: 65 %) 3-Carbamoyl-6-(2-fluotphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 37
Die in Tabelle 32 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 35 oder 36 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen gemäß Beispiel 4.
Tabelle 32
R 4 3
R R1 R2 R3 R4 R5 z Me H Me -conh2 o 0 Me H H -conh2 o 0 Me H H -conh2 fhÖ· 0 Me H -nh2 -conh2 o- 0
Beispiel 38 3,67 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methyl-sulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 60 ml Essigsäure suspendiert Es wurden 400 mg 5 % Palladium-Kohle hinzugefügt Das Gemisch wurde bei 40-50 °C bei annosphärischem Druck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch -176-
AT 397 088 B
Filtration entfernt Das Filtrat wurde eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,16 g (Ausbeute: 85,6 %) 6-(2,4-Difluorphenoxy)-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 163,5-165 °C erhalten wurden. 5 IR (KBr) cm'1:3220,1665,1605,1575,1495,1420
Die in Tabelle 33 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
Tabelle 33 10
R1 R3 R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1: Me H ö-F 131-132 [Ethanol] 3240,1670,1610, 1490,1440,1325, 1255 Me H 146-147 [Ethanol] 3100,1670,1490, 1325,1270,1145 Me H '-O- 167-168 [Ethanol] 3175,1670,1615, 1490,1440,1340, 1260 Me H Q- 143-144 [Methanol] 3120,1665,1610, 1485,1440,1320, 1265,1215,1160, 1135 -cf3 H o- 128-130 [IPE] 3140,1680,1610, 1480,1440,1370, 1260,1230,1210, 1200,1135 Me Me Q- 144-145 [Ethanol] 1665,1610,1495, 1440,1320,1260, 1215,1135 Me H .cf 130-131 [Ethanol] 3230,1680,1610, 1470,1440,1320, 1255,1160 15 20 25 30 35 40 45 50 -177- 55 5 AT 397 088 B Tabelle 33 (Fortsetzung) R1 R3 R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm*1: Me H clO~ 144-146 {Ethanol] 3250,1670,1610, 1480,1440,1340, 1255,1160 Me H Me ö- 157-159 [Toluol] 3230,1690,1610, 1480,1440,1340, 1260,1160 Me H Me-Q- 120-121 3250,1680,1615, 1490,1440,1340, [Toluol] 1320,1260,1135 10 15 20
Beispiel 39 (1) 6,5 g 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-methylacrylsäure wurden in 200 ml Ethanol suspendiert. Es wurden 1,3 g 10 % Palladium-Kohle zugesetzt Das Gemisch wurde bei 40-45 °C bei atmosphäri- 25 schem Druck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 5,69 g (Ausbeute: 87 %) 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 121-124 °C erhalten wurden. 30 IR (KBr) cm'1:3350,1710,1500,1335,1215,1155 (2) 100gPolyphosphorsäurewurdenzu5,69g3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-methylpropiqn-säure hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 65 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Eiswasser eingebracht und mit 150 ml Ethylacetat versetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt und das 35 Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde in 150 ml wässeriger lN-Natriumhydroxidlösung gelüst. Die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und mit 4N-Chlorwasserstoff-säuie auf einen pH-Wert von 4 eingestellt Es wurden 150 ml Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck 40 entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel ein 25:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert wobei 2,16 g (Ausbeute: 40 %) 2,3-Dihydro-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 22 erhaltenen Verbindung überein. 45
Beispiel 40 (1) In 300 ml Chloroform wurden 33,3 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelöst Diese auf25-30 °C gehaltene Lösung wurde tropfenweise mit 16,3 g Brom innerhalb 30 Minuten versetzt Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei 25-30 °C gerührt Es wurden 50 100 ml Wasser hinzugefügt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 5 % wässerigen Natrium thiosulfatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 40,1 g (Ausbeute: 97,3 %) 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt 137-140 °C (umkristallisiert aus Toluol) IR (KBr) cm'1:3250,1680,1610,1485,1325,1260,1205 NMR (CDC13) σ: 3,14 (3H, s), 4,54-4,70 (3H, m), 6,91-7,38 (8H, m) -178- 55
AT 397 088 B (2) In 280 ml N Ji-Dimethylformamid wurden 40,1 g 3-Brom-23-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelöst. Es wurden 13,9 g Natriumazid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 70-75 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Mischlösungsmittel bestehend aus 1,5 Liter Wasser und 300 ml Ethylacetat eingebracht. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert 5 von 0,1 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit200ml Ethylacetat gewaschen, mit 10 % wässeriger
Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und mit zwei 500 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen.
Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das 10 Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,84 g (Ausbeute: 82,1 %) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 162-163 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1:3440,3330,3180,1600,1580,1550,1480,1465,1330,1205,1150 15 NMR (dg-DMSO) o: 3,19 (3H, s), 5,50-7,00 (2H, br), 7,04-7,49 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H, s)
Beispiel 41
Die in Tabelle 34 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 40 (1) und (2) erhalten. 20 Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen gemäß
Beispiel 4. 25 30
Tabelle, 34 O
35 40 45 50 R1 R3 R5 Me H Ci-' Me H '0- Me H -o- Me H Me Me O- C1CH2- H €> -179- 55 AT 397 088 B Tabelle 34 (Tortsetzung) 5 R1 R3 R5 Et H O- 10 Me H 15 Me H ci-0 20 Me H ,_/Me O- 25 Me H Me-0-
Beispiel 42 (1) In 50 ml Chloroform wurden 3,33 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelöst. Es Wurden 3,36 g Brom bei 35-40 °C innerhalb 20 Minuten tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt und sodann in 50 ml Wasser geschüttet Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 5 % wässerigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,81 g (Ausbeute: 98 %) 3,3-Dibrom-2,3*dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- i-benzopyran-4-on erhalten wurden. 35
Schmelzpunkt: 169-170 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm'1:3330,1690,1610,1485,1325,1255 NMR (CDC13) <* 3,15 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,91-7,57 (6H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s) 40 (2)In20mlPyridinwurden4,81g3,3-Dibrom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran- 4-on gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser eingebracht. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und sodann mitzwei 100 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge 45 gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,30 g (Ausbeute: 82 %) 3-Brom-7-methylsulfonyl-amino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 215-216 °C erhalten wurden. 50 IR (KBr) cm*1:3100,3080,1635,1620,1485,1455,1335,1155 NMR (dg-DMSO) σ: 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 (1H, s)
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 42 (1) und (2) erhalten: 55 3-Chlor-7-methylsulfonylaminö-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 200-201 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diisopropylether) IR (KBr) cm*1: 3220,3050,1645,1600,1560,1480,1450 -180-
AT 397 088 B (3) 50 ml einer 25 % wässerigen Methylaminlösung wurden eisgekühlt. Es wurden 4,1 g 3-Brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0-5 °C gerührt. 100 ml Wasser wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und sodann mit 100 ml Ethylacetat ausgezogen. Der Auszug wurde mit einer gesättigten 5 wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmit tel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 5:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt und sodann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 400 mg (Ausbeute: 11,1 %) 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden. 10 Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Die in Tabelle 35 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren mit denen der Verbindungen gemäß Beispiel 4 identisch. 15 20
Me-SO^-N ^ H R5-0
n: >r6 •R7 25 R1 2 R3 R7 30 o Me Me 35 O Λ N — J 40 o- H OH 45 o- . H Et 50 -181- 1 340 mg Essigsäureanhydrid und 310 mg Ameisensäure wurden vermischt Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei4045°C gerührt Es wurden 10 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Weiters wurden400mg 7-Methylsulfonylamino-3-methylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 55 25-30 °C gerührt. Es wurden 10 ml Diisopropy lether zugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration 2 aufgenommen und sodann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 330 mg (Ausbeute: 76,7 %) 7-Methylsulfonylamino- 3 3-(N-formyl-N-methylamino)-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden. AT 397 088 B '
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denen der Verbindung, die gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, überein.
Beispiel 43 5 500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gelöst Die Lösung wurde auf 35 °C erhitzt Sie wurde tropfenweise mit einer Lösung von 190 mg Natriumcyanat, gelöst in 5 ml Wasser, innerhalb 5 Minuten versetzt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt 20 ml Wasser wurden hinzugefügt Die resultierenden Kristalle wurden durch FiltradonaufgenommenundausEssigsäureumkristallisiertwobei350mg(Ausbeute:62,3%)7-Methylsulfonylamino-10 6-phenoxy-3-ureido-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3495,3340,3300,1680,1620,1590 NMR ({%-DMSO) σ: 3,21 (3H, s), 6,34 (2H, s), 7,02-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,90 (1H, bs) 15
Beispiel 44
In 10 ml Methylenchlorid wurden 500 mg 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on gelöst Es wurden tropfenweise 220 mg Chlorsulfonylisocyanat bei 0-5 °C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt 20 ml Wasser wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde 20 abgetrennt Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Methanol und 5 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure vermischL Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter 25 vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 1:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 220 mg (Ausbeute: 35,1 %) 7-Methylsulfonylamino-3-(l-methylureido)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt 145-145,5 ®C (umkristallisiiert aus Ethanol) 30 IR (KBr) cm’1:3450,3350,1640,1620,1480,1450 NMR (dJj-DMSO) σ: 2,95 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,85 (2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (lH,bs)
Beispiel 45 35 4 ml Essigsäureanhydrid und200 mg Natriumacetat wurden zu 400 mg (3-(N-(3-Carboxypropionyl)-amino]-7- methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on hinzugefügt Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 90-100 °C gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt Es wurden 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat hinzugefügt Die organische Schicht wurde abgetrennt mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das 40 Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei300mg(Ausbeute:79%)7-(N-Acetyl-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-3-(l-succinimino> 4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 220-221 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm-1:3050,1780,1720,1650,1620,1575 45 NMR (d$-DMSO) σ: 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,59 (3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, s)
Beispiel 46
In 45 ml einer wässerigen lN-Natriumhydroxidlösung wurden 4,46 g 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methoxycarbonyImethylamino)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelösL Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 50 25-30 °C gerührt Die Lösung wurde sodann mit4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit zwei 50 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit Diethylether vermischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration 55 aufgenommen, wobei 3,57 g (Ausbeute: 82,6 %) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-carboxymethyl-N-formylamino)-6- phenoxy-4H- l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 98-100 °C erhalten wurden. -182-
AT 397 088 B IR (KBr) cm'1: 3220,1730,1665,1610,1490,1445,1335,1205,1160 NMR ((%-DMSO) σ: 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s), 10,00 (lH,bs) 5 Beispiel 47 4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst Es wurden 1,97 g Kupfer(II)-Cyanid hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 85-90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser geschüttet, der pH-Wert mit 4N-ChlorwasserstoffsMure auf 4 eingestellt und das Gemisch mit zwei 200 ml-An teilen Ethylacetat ausgezogen. 10 Die Auszüge (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,05 g (Ausbeute: 55,3 %) 2-Cyano-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 229-230 °C erhalten wurden. 15 IR (KBr) cm'1:3260,2225,1715,1610,1485,1460,1330,1215,1150 NMR (c%-DMSO) σ: 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,37 (lH,d, J=3,0Hz), 10,22 (1H, d, J=3,0Hz), 10,22 (1H,S) 20 Beispiel 48
In 5 ml Essigsäure wurden 500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on und 250 mg 2,5-Dimethoxy tetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei70-80°C gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden 50 ml Wasser hinzugefügt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 250 mg (Ausbeute: 43,7 %) 25 . 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(l-pymolyl)-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 238,5- 240 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1:1640,1615,1575,1475,1440,1425,1410 30 Beispiel 49 3,46 g 3-Amino-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 35 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst. Es wurden 7 ml Brombenzol, 1,66 g Kaliumjodid, 1,38 g Kaliumcarbonat und 0,64 g Kupferpulver hinzugefügt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch bestehend aus 300 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat eingebracht. Die unlöslichen Anteile wurden durch 3 5 Filtration entfernt und das Filtrat mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigenNatriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ein 20:1-Gemisch von Toluol und Ethylacetat) gereinigt und sodann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 430 mg 40 (Ausbeute: 10,2 %) 7-Methylsulfonylamino-3-phenylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem
Schmelzpunkt von 212-213 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1:3240,1645,1620,1580,1485,1455,1340,1265,1160 NMR (dg-DMSO) σ: 3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (12H, m), 7,76 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,01 (1H, bs) 45
Beispiel 50 (1) 3,5 g2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurden in 30 mlEssigsäure suspendiert Es wurden 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser versetzt Die resultierenden Kristalle 50 wurden durch Filtration aufgenommen und sodann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute: 91 %) 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm’1:3245,1730,1625,1590,1460,1335,1220,1160 55 (2) 3,0 g 2-Carboxy-7-methylsulfony lamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on wurden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Es wurden 3,8 g Thionylchlorid und 0,1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugefügt Das Gemisch wurde -183-
AT 397 088 B 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,1 g (Ausbeute: 98,4 %) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid erhalten wurden. IR (rein) cm**: 1760 (3) 7-Methylsulfönylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid wurde mit Ammoniak umgesetzt wobei 2-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt >250 °C (umkristallisiert aus Methanol) IR (KBr) cm*1:3425,1700,1645,1625,1450,1325,1210,1135 (4) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechloridwurde unter vermindertem Druck durch Natriumborhydrid reduziert, wobei 2-Hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 210*215 eC (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm*1:3375,3240,1630,1585,1480,1455,1395,1370,1325,1260, 1210 (5) 3,1 g 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäuiechlorid wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 10 ml einer wässerigen Lösung enthaltend 1,26 gNatriumazid innerhalb 10 Minuten bei 5-10 °C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 10-20 °C gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei 1,45 g (Ausbeute: 46 %) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit einem Schmelzpunkt von 146-149 eC (Zersetzung) erhalten wurden. IR (KBr) cm*1:3200,2125,1700,1640,1610,1480,1440,1320,1200,1130 (6) 7-MethylsulfonyIamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde mit Ethanol unter Erhitzen umgesetzt wobei 2-Ethoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 207-209 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3230,1740,1620,1535,1480,1450,1325,1210,1140 (7) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde mit tert-Butanol unter Erhitzen umgesetzt, wobei 2-tert-Butoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 147-150 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm*1:3250,1745,1620,1525,1490,1450,1360,1330,1230,1140 (8) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde mit Ameisensäure unter Erhitzen umgesetztwobei 2-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 214-216 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm*1:3225,3120,1710,1625,1610,1555,1450,1215,1150,1145 (9) 7-MethyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde mit Essigsäure unter Eriiitzen umgesetzt wobei2-Acetylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopytan-4-onerhalten wurde.
Schmelzpunkt: 236-238 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3170,1700,1620,1600,1525,1450,1350,1250,1240,1220,1145 (10) 2-tert-Butoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H- l-benzopyran-4-on wurde mit Trifluoressigsäure umgesetzt wobei 2-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. -184-
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Schmelzpunkt 223-225 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:3225,1660,1615,1550,1480,1200,1145
Beispiel 51 5 (1) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Natriumborhydrid redu ziert, wobei 3-Hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 165-166,5 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diethylether) IR (KBr) cm'1:3450,3250,1635,1605,1485,1460,1325,1210,1150 10 (2) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Natriumhypochlorid umgesetzt, wobei 3-Chlor-7-methylsulfonylamino-6*phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein. 15 (3) 3-Formyl-7-methylsulfonyIamino-6*phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Benzyltriphenyl-phosphoniumbromid in Gegenwart von Kalium-tert-butoxid umgesetzt, wobei 3-(2-Phenylviny l)-7-methylsulfonyl-amino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde. 20 Schmelzpunkt 174-175 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm'1: 3400,1630,1620,1480,1450,1330,1200,1155 (4) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt, wobei 3-(l-Hydroxyethyl)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. 25
Schmelzpunkt: 136-138 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm’1:3325,3225,1615,1590,1480,1445,1325,1205,1145 (5) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-onwurdemit2,4-Dimethoxybenzylamin 30 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 3-(2,4-DimethoxybenzyJamino)- methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Diese Verbindung wurde sodann mit Essigsäureanhydrid in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mitTrifluoressigsäurebehandelt,wobei3-Acetylaminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. 35
Schmelzpunkt: 240-242 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm“1:3350,3250,1680,1640,1600,1460,1340,1215,1150 (6) 3-Acetylaminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-onwurdemit6N-ChIorwasser-40 stoffsäure behandelt, wobei 3-Aminomethyl-7-methylsulfonylarnino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on «halten wurde.
Schmelzpunkt: 190-195 °C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm'1:3450,3070,1635,1580,1480,1455,1385,1320,1275 45
Beispiel 52 3-Acetyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Brom umgesetzt, wobei 3-(2-Bromacetyl)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. Dieses wurde mit Thioformamid zu 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(thiazol-4-yl)-4H-l-benzopyran-4-on umgesetzt. 50
Schmelzpunkt: >250 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm-1:3260,1635,1620,1480,1450,1315,1200,1150
Beispiel 53 55 (1) 6-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie in Beispiel 5 (2) behandelt, wobei 6-(2-Carboxyphenoxy)-7-methyIsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde. -185-
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Schmelzpunkt 243-246 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm'1:3150,1720,1670,1640,1605,1480,1360,1330,1260,1220,1160 (2) 6-(2-Carboxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie in Beispiel 50 (2), Beispiel 50 (5), Beispiel 50 (7) und Beispiel 50 (10) behandelt, wobei 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamin<>4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 238-240 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm-1:3415,3300,3200,1635,1620,1455,1330,1290,1155 (3) 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei 6-(2-Acetylaminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt 130-132 ®C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm-1:3250,1620,1480,1450,1325,1290,1150 (4) 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie in Beispiel 26 (1) behandelt, wobei 6-(2-Formylaminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt 203-204 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm'1:3220,1665,1620,1490,1450,1320,1295,1150
Beispiel 54 6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie im Bezugsbeispiel 8 (2) behandelt, wobei 6-(2-Hydroxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 186,5-187 °C (umkristalllisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm*1:3250,1620,1585,1480,1450,1320,1290,1160,1140
Beispiel 55 (1) 4 g 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde in 20 ml NJN-Dimethyl-formamid gelöst. Es wurde mit850 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20-25 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser vermischt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute: 723 %) 3-Hydroxyiminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran4-on mit einem Schmelzpunkt von 199-200 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1:3250,1620,1495,1330,1210,1160
Die in Tabelle 36 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten. 5
AT 397 088 B
C=NOH H R5 Schmelzpunkt (°Q IR (KBr) cm"1: F d- 206-207 [Acetonitril] 3240,1620,1490, 1455,1335,1260, 1160 F F-\Ö^ 226-227 [Acetonitril] 3260,3220,1620, 1615,1490,1490, 1340,1160 25 (2) 3,0 g 3-Hydroxyiminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on wurden in 30 ml
Essigsäure suspendiert. Es wurden 900 mg Natriumacetat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser vermischt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge 30 gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus einem Mischlösungsmittel bestehend aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, wobei 2,4 g (Ausbeute: 83,9 %) 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy4H-l-benzopyran4-on mit einem Schmelzpunkt von 219,5-220,5 °C erhalten wurden. 35 IR (KBr) cm-1:3140,2240,1650,1620,1485,1445,1330,1155
Die in Tabelle 37 gezeigten Verbindungen wurden in derselben Weise erhalten.
Tabelle 37 40
R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm-1: dr 244-246 [Acetonitril] 3140,3070,2240, 1655,1620,1490, 1460,1330,1320, 1270,1150 45 50 -187- 55 AT397 088 B Tabelle 37 (Fortsetzung') R5 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm"1: p^Q- 247-279 [Acetonitril] 3120,3070,1645, 1620,1480,1450, 1330,1150
Beispiel 56 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l -benzopyran-4-on wurde mit Thionylchlorid in N,N-Di-methylformamid umgesetzt, wobei 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erbalten wurde. Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 57 (1) 6-(2,4-Difluoiphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-l-benzopyran-4-on wurde in derselben Weise wie im Bezugsbeispiel2behandelt,wobei6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt; 176-178 °C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol) IR (KBr) cm-1; 1705,1640,1620,1440,1335,1295,1245,1165
Die folgende Verbindung wurde in derselben Weise erhalten. 6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-formylamino-7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-4H-l-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 237-239 °C (umkristallisiert aus Acetonitril) IR (KBr) cm*1: 3320,1705,1685,1610,1520,1485,1440,1345,1240,1215,1190,1160 (2) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt, wobei 7-(N-Benzoyl-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 164-165,5 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat) IR (KBr) cm'1: 1685,1650,1610,1475,1435,1360,1285,1260,1200,1160 (3) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Methyljodid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt, wobei 7-(N-Methyl-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 187-189 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:1630,1610,1480,1440,1340,1150
Betsniel 58 3-(4-Chlorbutyrylamino)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran4-on wurde mitNatriumhydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt 192-193 °C (umkristallisiert aus Ethanol) IR (KBr) cm*1:1680,1635,1610,1485,1335,1280,1160
Beispiel 59 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit 5-Aminotetrazol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt wobei 7-Methylsulfonyl-6-phenoxy-2-[(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- -188-
AT 397 088 B aminocarbonyl]-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: >250 °C (umkristallisiert aus Ethylenglycolmonomethylether) IR (KBr) cm'1:3120,1690,1630,1590,1570,1450,1370,1325,1200,1140
Beispiel 60 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on wurde mit Natriumazid in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt, wobei7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy'3-(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: >250 °C (umkristallisiert aus Dioxandiisopropylether) IR (KBr) cm*1:3370,3170,1630,1480,1460,1340,1295,1160
Beispiel 61 3,56g3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on,970mgHydroxylaminhydrochlorid, 14 ml Wasser, 7 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 150 ml Ethanol wurden vermischt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und sodann wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration aufgenommen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,8 g (Ausbeute: 72 %) 2-Amino-3-carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von >250 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm*1: 3460,3380,3125,1640,1570,1545,1475,1320,1220,1150
Beispiel 62
In 10 ml eines Gemisches von wasserfreiem Tetrahydrofuran-Hexamethylphosphorsäuretriamid (7:3) wurden 1,00 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on gelöst Die resultierende Lösung wurde mit 10 ml Tetrahydrofuranlösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethylsilazan-Lithiumsalz, bestehend aus 1,17 g 1,1,1,3,3,3-Hexamethylsilazan und 6,6 Millimol n-Butyllithium, bei -78 ®C versetzt, das resultierende Gemisch wurde 4Q Minuten lang gerührt, wonach 500 mg Methylmethanthiolsulfat bei derselben Temperatur hinzugefügt wurden und das Gemisch 15 Minuten lang gerührt wurde. Hierauf wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingetragen und das resultierende Gemisch mit zwei 40 ml-Anteilen Ethylacetat ausgezogen. Die Auszüge wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das ölartige erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: ToluokEthylacetat=50:1) gereinigt wobei 480 mg (Ausbeute: 39,6 %) 23-Dihydro-7-methylsulfönyIamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften (IR und Schmelzpunkt) dieses Produktes waren identisch mit denen der in Beispiel 22 (2) erhaltenen Verbindung.
Präparatbeispiel 1
Hartgelatinekapseln wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 6-(2-Fluorphenoxy)-3-formylamino-7-methy lsulfonyIamino4H- l-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 114,5 mg
Maisstärke 20 mg
Hydroxypropylzellulose 2 mg
Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,5 mg
Carboxymethylzellulose-Kalzium (ECG 505) 10 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 200 mg
Die Komponenten in den oben angegebenen Mengen wurden in eine Hartkapsel in üblicher Weise eingefüllt. Pränaratbeispiel 2
Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
AT 397 088 B 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 25 mg Lactose 49 mg Mikrokristalline Zellulose 36 mg Hydroxypropylzellulose 1 mg 5 Carboxymethylzellulose-Kalzium (ECG 505) 6,6 mg Magnesiumstearat 1,2 mg Talkum 1,2 mg 10 Gesamt 100 mg Die obigen Komponenten wurden in den angegebenen Mengen zu Tabletten in üblicher Weise geformt. 15 PrSparatbeisoMl Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 50 mg Lactose 74 mg Mikrokristalline Zellulose 55 mg Hydroxypropylzellulose 2 mg 20 Carboxymethylzellulose-Kalzium (ECG 505) 15 mg Magnesiumstearat 2 mg Talkum 2 mg Gesamt 200 mg 25 Die obigen Komponenten wurden in den angegebenen Mengen zu Tabletten in üblicher Weise geformt. PränaratbeisDiel 4 Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt: 30 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-l-benzopyran-4-on 100 mg Lactose 49 mg Mikrokristalline Zellulose 55 mg Hydroxypropylzellulose 2 mg 35 Carboxymethylzellulose-Kalium (ECG 505) 15 mg Mapesiumstearat 2 mg Talkum 2 mg Gesamt 225 mg 40 Die obigen Komponenten wurden in den angegebenen Mengen zu Tabletten in üblicherweise geformt. Präoaratbeisoiel 5 Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt: 45 . 3-Carbamoyl-6-phenoxy-7-methylsu!fonylamino4H-l-benzopyran-4-on 200 mg Mikrokristalline Zellulose 100 mg Natrium-Stärkeglycolat (NF) 30 mg 50 Magnesiumstearat 3 mg Gesamt 333 mg
Die obigen Komponenten wurden in den angegebenen Mengen zu Tabletten in üblicher Weise geformt. -190- 55

Claims (98)

  1. AT 397 088 B . PATENTANSPRÜCHE 1.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat der folgenden Formel oder ein Salz hiervon
    worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl-, oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel „ S v oder -CON \R7 (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe oder R^ und R7 bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R-* ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, und die gebrochene Linie bedeutet eine Einfachbindung oder Doppelbindung. 2.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R-> eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R1 eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; R^ und R4, die gleich oder verschieden sein können Wasserstoffatome Carbamoyl-, Carboxyl-,Formyl-,Hydroxyl-oderAlkoxycarbonylgruppen oder substituierte oderunsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-oder Phenylgruppen sind und die gebrochene Linie eine Doppelbindung bedeutet. 3.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; R4 eine Gruppe der Formel -N / R6 ^R7 -191- AT 397 088 B (R.6 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl·, oder Amidinogruppe und R? ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder R6 und R? bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 4- bis 6-5 gliedrige substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; ist ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino-oder Phenylgruppe und die gebrochene Linie bedeutet eine Doppelbindung. 4.4H-l-Benzopyian-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn-10 zeichnet, daß Zein Sauerstoffatom ist 5.4H-l-Benzopvran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine niedrig Alkylgruppe ist. 15 6.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß R* ein Wasserstoffatom ist 7.4H-l-Benzopvran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist 20 S. 4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine substituierte oder unsubstituierte AlkyIthio-,Phenylthio-,AlkylsuIfinyl-oder AlkylsulfonylgrappeodereineGrappe der Formel /RS v oder -CON \R„ 25 30 35 40 ist (R^ und R^ haben die oben angegebenen Bedeutungen). 9.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe ist. 10.4H-l-Benzopyran-4-on-derivat oder ein Salz hiervon nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist 11.4H-l-Benzopyran-4-on-derivatoder ein Salz hiervon nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe ist welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgrappe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgrappen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen substituiert sein kann.
  2. 12. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on*derivats der folgenden Formel oder eines Salzes 45 hiervon: 50
    G-l) worin Rl eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgrappe ist; R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, -192- 55 AT 397 088 B Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycaibonylgrappe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eineNitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe odereine Gruppe der Formel
    oder —CON
    6 \ R7 (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe oder R^ und R7 bilden, wenn zusammen mit dem S tickstoffatom, an welches siegebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R^ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; und Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:
    worin R1, R2, R^, R4, und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen der Dehydrierung unterwirft.
  3. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung mit einem Dehydrierungsmittel durchgeführt wird.
  4. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Chloranil, Tritylperchlorat, Tritylfluorborat, Selendioxid oder Palladium-Kohle ist,
  5. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung durch Umsetzung der Verbindung mit einem Halogenierungsmittel und sodann Umsetzung des halogenierte Produkts mit einer Base durchgefürt wird.
  6. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid und die Base Triethylamin, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, Pyridin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.
  7. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist; R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; R^ und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen sind.
  8. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R7 eine unsubstituierte oder -193- AT 397 088 B Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R^ eine Gruppe der Formel
    5 (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und r7 ist ein Wasserstoff atom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder und 10 k7 bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches gebunden sind, genommen, eine 4- bis 6-gliedrige substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; und ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe.
  9. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom isL
  10. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine niedrig Alkylgruppe ist.
  11. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom ist. 20
  12. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis21, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom odereine Alkylgruppe ist
  13. 23. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte oder unsubstituierte Alky-25 lthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel /Re ✓** oder -CON 30 (RÖ undR? haben die oben angegebenen Bedeutungen) ist.
  14. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe ist.
  15. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist
  16. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann. 45
  17. 27..Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon:
    worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkeny 1 oder Arylgruppe ist; R^ ein -194- 5 AT397 088 B Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; R^a ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ist; R4a ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl-, Cyano-oder Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel ^r6 -CONC \r7 (R^ ist Wasserstoffatom, eine Hydioxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder 10 unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, oder R^ und R^ bilden, wenn zusammen mit dem S tickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R^ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; und Z ist ein 15 Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon: 20 25
    worin R1, R^, R^a, R4a, r5 undZ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und ~ für (E)Isomer, (Z)Isomer oder ein Gemisch hiervon steht, einer Ringschlußreaktion unterwirft
  18. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Ringschluß mit einem Kondensationsmittel durchgeführt wird.
  19. 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel eine Halogensulfonsäure, Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure oder konz. Schwefelsäure-Acetylchlorid ist.
  20. 30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion durchgeführt wird, indem man die Verbindung mit einem Säure-Halogenierungsmittel umsetzt und sodann das Produkt der Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.
  21. 31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Säure-Halogenierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid ist.
  22. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelstoff; R^ eine substituierte oderunsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R^ eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; R^a ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe ist und R4a ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe ist
  23. 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  24. 34. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine niedrig Alkylgruppe ist.
  25. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist. -195- AT 397 088 B
  26. 36. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß R^a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe isL
  27. 37. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R4a eine Gruppe der Formel ^ R6 -CON R? (R^ und R7 haben die oben angegebenen Bedeutungen) ist.
  28. 38. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Carbamoylgruppe ist.
  29. 39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß einesubstituierte oderunsubstituierte Phenylgruppe ist
  30. 40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe ist welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  31. 41. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-l-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon:
    worin Rl eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl-, oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-.Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-.Alkylsulfin-yl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel ,R« /l “N oder R7 -CON \ (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, oder undR7 bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R^ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgfuppe; und Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon; -196- (11) AT 397 088 B
    worin Rl, R2, r4, r5 und z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Ringbildungsmiuel umsetzL
  32. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel: R3COOR12, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R12 ein Wasserstoffatom oderden Esterrest in derCarboxylgruppe bedeutet, ist
  33. 43. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden Formeln: (R3dCO)20 und R3dCOOM2, ist worin R3c* eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe und M2 ein Alkalimetall bedeutet ist
  34. 44. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden Formeln: HX04 und HC(OR17)3, ist worin R*7 eine niedrig Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, ist, und daß das Reaktionsprodukt weiters der Hydrolyse unterworfen wird.
  35. 45. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel: (CH3)2NCH(ORl7)2, worin R*7 eine niedrig Alkylgruppe bedeutet, ist
  36. 46. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden Formeln: HC(OR17)3 und (R3dC0)20, worin R3<* eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder Phenylgruppe und R ^7 eine niedrig Alkylgruppe bedeutet ist
  37. 47. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der folgenden Formeln: 0 O il II R17COCH und HCOOM2 -197- AT 397 088 B worin R*7 eine niedrig Alkylgruppe und ein Alkalimetall bedeutet, ist.
  38. 48. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringbildungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel: (R170)2C0f worin R*7 eine niedrig Alkylgruppe bedeutet, ist.
  39. 49. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R1 eine unsubstituierte oderHalogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R7 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; und und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl-, oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen stehen.
  40. 50. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  41. 51. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß eine niedrig Alkylgruppe ist.
  42. 52. Verfahren nach einem der Ansprüche 41 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom ist.
  43. 53. Verfahren nach einem der Ansprüche41 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
  44. 54. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-thio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel H oder -CON Np Np (R^ und R7 haben die oben angegebenen Bedeutungen) ist.
  45. 55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe ist.
  46. 56. VerfahrennachAnspruch55,dadurch gekennzeichnet, daßR-> einesubstituierte oderunsubstituierte Phenylgmppe ist
  47. 57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen,Alkylgrappen,Alkoxygrappen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  48. 58. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon:
    -198- AT 397 088 B worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl-, oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder 5 Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel 10 /Re jF “N oder -CON R7 15 (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Aminomethyl- oder Amidinogruppe und ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, oder R^ und R^ bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische 20 Gruppe) ist; R^ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; und Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:
    worin R2, R3, R4, R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Derivat einer 35 Verbindung der folgenden Formel: R1S03H, (29) worin Rl die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. 40
  49. 59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R2 ein Halogenatom oder eine Acylgruppe ist; und R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl-, oder 45 Alkoxycarbonylgiuppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen stehen.
  50. 60. Verfahren nach Anspruch 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  51. 61. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine niedrig Alkylgruppe ist 50
  52. 62. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
  53. 63. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist 55
  54. 64. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe -199- AT 397 088 B /R‘ V oder -CON (R6 und R7 haben die oben angegebenen Bedeutungen) ist
  55. 65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgrappe isL
  56. 66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  57. 67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  58. 68. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon:
    worin Rl eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl-, oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acy 1-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulönyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel -N oder -CON V (R^ ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oderheterocycIischeGruppe, oderR^ undR7 bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R^ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; und Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon: 5 AT 397 088 B
    (41) 10 15 worin R1, r2, r3, r4 und 2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel: R5a-X, worin R^a eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyliodonium- oder 4-Pyperidylpyridiniumgruppe und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
  59. 69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  60. 70. Verfahren nach Anspruch 68 oder 69, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine niedrig Alkylgruppe ist
  61. 71. Verfahren nach einem der Ansprüche 68 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist.
  62. 72. Verfahren nach einem der Ansprüche 68 bis 71, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom oder eine 25 Alkylgruppe ist
  63. 73. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfönylgruppe oder eine Gruppe der Formel 30 Re -N. /s. oder -CON \ 35 40 45 (r6 und R7 haben die oben angegebenen Bedeutungen) ist. 74. Verfahren nach einem der Ansprüche 68 bis 73, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine Alkylthio-, Formylamino-oder Carbamoylgrappe ist 75. Verfahren nach einem der Anspruch 68 bis 74, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyigruppe ist. 76. Verfahren nach einem der Ansprüche 68 bis 75, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  64. 77. Verfahrenzur Herstellung eines4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel odereines Salzes hiervon 50 oder eines reaktiven Derivates hiervon: 55
    (H2) -201- AT 397 088 B worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe ist; RIO ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe ist; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:
    worin R*, R^, R^, R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel: R10COOH, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  65. 78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß R-* eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Oder Pyridylgruppe ist; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R1 eine substituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe odereine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Acyl-oder Phenylgruppe ist; und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe ist
  66. 79. Verfahren nach Anspruch 77 oder 78, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist
  67. 80. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 79, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine niedrig Alkylgruppe ist.
  68. 81. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 80, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist.
  69. 82. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
  70. 83. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  71. 84. Verfahren nach einem der Ansprüche 77bis83,dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  72. 85. Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 84, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist.
  73. 86. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon: 5 AT 397 088 B 10
    (I-3D worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, 15 Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycafbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl, Amino- oder Phenylgruppe ist; eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe ist; R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano-oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe ist; R7 ein Wasserstoffatom oder eine 20 substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R^ und R7, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein reaktives Derivat hiervon oder ein Salz hiervon: 25 30 O
    d-30) 35 worin R*, R2, R^, R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz hiervon: 40 R6 (1-36) I HN-R7 45 worin r6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
  74. 87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  75. 88. Verfahren nach Anspruch 86 oder 87, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine niedrig Alkylgruppe ist 50
  76. 89. Verfahren nach einem der Ansprüche 86 bis 88, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
  77. 90. Verfahren nach einem der Ansprüche 86 bis 89, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom odereine Alkylgruppe ist 55
  78. 91. Verfahren nach einem der Anspruch 86 bis 90, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist. -203- AT 397 088 B
  79. 92. Verfahren nach einem der Ansprüche 86 bis 91, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann.
  80. 93. Verfahren nach einem der Ansprüche 86 bis 92, dadurch gekennzeichnet, daß und einzeln oder beide Wasserstoffatome sind.
  81. 94. Verfahren zur Herstellung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder eines Salzes hiervon:
    worin Rl eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubsdtuierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl, Amino- oder Phenylgruppe ist; R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Tliieny 1-, Fury 1- oder Pyridylgruppe ist; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein reaktives Derivat hiervon oder ein Salz hiervon:
    ¢-32) worin R1, R^, r3, R$ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Hydrolyse unterwirft.
  82. 95. Verfahren nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist
  83. 96. Verfahren nach Anspruch 94 oder 95, dadurch gekennzeichnet, daß R* eine niedrig Alkylgruppe ist.
  84. 97. Verfahren nach einem der Ansprüche 94 bis 96, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist.
  85. 98. Verfahren nach einem der Ansprüche 94 bis 97, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
  86. 99. Verfahren nach einem der Ansprüche 94 bis 98, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist.
  87. 100. Verfahren nach einem der Ansprüche 94 bis 99, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen, substituiert sein kann. -204- AT 397 088 B
  88. 101. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge eines 4H-1-Benzopyran-4-on-derivats der folgenden Formel oder ein Salz hiervon:
    worin R* eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl-, niedrig Alkenyl- oder Arylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe ist; ein Wasserstoff oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl-, oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe ist; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, niedrig Alkinyl-, niedrig Alkenyl-, Sulfamoyl-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder eine heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel v oder TT -CON (r6 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Imino-methyl- oder Amidinogruppe und R? ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl·, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, oder und R^ bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 3- bis 7-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; R^ ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe; und Z ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, enthält.
  89. 102. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daßZ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R^ eine substituierte oder Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; R^ eine unsubstituierte oder Halogensubstituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist; und r3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl-oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen sind.
  90. 103. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R1 eine unsubstituierte oder Halogen-substituierte niedrig Alkyl- oder niedrig Alkenylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom odereine Acylgruppe ist; R4 eine Gruppe der Formel / \R7 (r6 ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl- oder Amidinogruppe und R7 ist ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, oder Cycloalkylgruppe oder R^ und R^ bilden, wenn zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, eine 4- bis 6-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe) ist; undR^ ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe. -205- AT 397 088 B
  91. 104. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 100 bis 103, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  92. 105. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 101 bis 104,dadurch gekennzeichnet, daß 5 eine niedrig Alkylgruppe ist.
  93. 106. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 101 bis 105, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom ist.
  94. 107. PharmazeutischeZusammensetzung nach einem der Ansprüche 101 bis 106, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist 10S. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alky lsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel 15 /R‘ y*6 -N . oder -CON R7 ist (r6 und haben die oben angegebenen Bedeutungen).
  95. 109. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, daß eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe ist
  96. 110. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe isL
  97. 111. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenylgruppe ist, welche durch wenigstens einen Substituenten der Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Carboxylgruppe,Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen,Alkoxycarbonylgruppen,Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen substituiert sein kann. 35
  98. 112. Verwendung eines 4H-l-Benzopyran-4-on-derivats oder eines Salzes hiervon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels gegen entzündliche, fieberhafte, analgetische oder rheumatische Erkrankungen. 40 45 50 -206- 55
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