CN115667212A - 高纯度的n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于，提供降低了杂质的含量的N‑(5‑甲氧基‑2‑苯氧基苯基)甲磺酰胺及其制造方法。根据本发明，可以提供作为艾拉莫德的中间体的杂质的含有率极少的N‑(5‑甲氧基‑2‑苯氧基苯基)甲磺酰胺及其制造方法。通过使用杂质的含有率极少的N‑(5‑甲氧基‑2‑苯氧基苯基)甲磺酰胺，可以制造杂质的含有率极少的艾拉莫德。
Description
技术领域
本发明涉及N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(以下称作化合物A。)的制造方法。
另外，本发明涉及降低了1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺(以下称作化合物B。)的含有率的化合物A。
背景技术
艾拉莫德(Iguratimod)作为优异的抗类风湿治疗剂为人所知。然而，利用以往的制造方法合成的艾拉莫德中，虽然是微量的，但是作为杂质包含N-(7-(氯甲基)磺酰胺)-4-氧代-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-3-基)甲酰胺(以下称作化合物C)。
另外，化合物A作为艾拉莫德的制造中间体为人所知(专利文献1)，例如由2-氯-5-甲氧基硝基苯制造(非专利文献1)。艾拉莫德由化合物A制造(专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平2-49778号公报
专利文献2：日本特开平5-97840号公报
非专利文献
非专利文献1：化学与药学通报(Chemical and Pharmaceutical Bulletin)第48卷、第1号、2000年、p.131-139
发明内容
发明所要解决的课题
用作制造中间体的化合物A中含有的杂质、即化合物B在艾拉莫德的制造工序中变为化合物C，以杂质的形式包含于艾拉莫德中。此外，在艾拉莫德的制造工序中生成的化合物B的反应产物的物性与由化合物A得到的反应产物类似，在艾拉莫德的制造工序中极难除去。
另一方面，艾拉莫德由于被作为药物的原料药使用，因此期望更高的纯度，期望使用高纯度的化合物A作为制造中间体。
本发明的课题在于，提供用于制造高纯度的艾拉莫德的高纯度的化合物A及其制造方法。
用于解决课题的手段
在此种状况下，本发明人反复进行了深入研究，结果发现，通过改良化合物A的制造方法，能够以2-氯-5-甲氧基硝基苯为原料以高收率获得化合物B的含有率低的化合物A。
此外还发现，在化合物A的制造工序中，利用将作为副产物的化合物B分解的工序，能够以高收率获得化合物B的含有率低的化合物A。
本发明提供以下的内容。
[1]一种N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的制造方法，其包括在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下使5-甲氧基-2-苯氧基苯胺与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应。
[2]根据[1]记载的制造方法，其中，甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酸酐。
[3]根据[1]或[2]记载的制造方法，其中，溶剂为腈类或醚类。
[4]根据[1]～[3]中任一项记载的制造方法，其中，碱为有机碱。
[5]根据[1]记载的制造方法，其中，甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酰氯。
[6]根据[5]记载的制造方法，其中，进一步向反应混合物中加入猝灭剂，进行猝灭处理，然后，在存在溶剂且存在或不存在无机碱的条件下，与有机碱反应，使N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺析晶。
[7]根据[5]或[6]记载的制造方法，其中，猝灭剂为醇类或胺类。
[8]根据[5]～[7]中任一项记载的制造方法，其中，有机碱为选自4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三乙胺及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷中的有机碱。
[9]根据[5]～[7]中任一项记载的制造方法，其中，有机碱为1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
[10]根据[1]、[5]～[9]中任一项记载的制造方法，其中，使5-甲氧基-2-苯氧基苯胺及甲磺酰氯反应的温度为0～50℃。
[11]一种不进行中间体的分离的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的制造方法，其特征在于，在存在溶剂且存在碱的条件下使2-氯-5-甲氧基硝基苯与苯酚反应，得到2-苯氧基-5-甲氧基硝基苯，在存在溶剂且存在或不存在催化剂的条件下进行还原，得到5-甲氧基-2-苯氧基苯胺，在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应。
[12]根据[11]记载的制造方法，其中，甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酸酐。
[13]根据[11]记载的制造方法，其中，甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酰氯。
[14]根据[13]记载的制造方法，其中，进一步加入猝灭剂，进行猝灭处理，然后，在存在溶剂且存在或不存在无机碱的条件下，与有机碱反应，并进行析晶。
[15]利用[1]～[14]中任一项记载的制造方法制造的、1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率为30ppm以下的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
[16]利用[1]～[14]中任一项记载的制造方法制造的、1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于10ppm的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
[17]1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于30ppm的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
[18]1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于10ppm的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
发明效果
本发明的制造方法作为降低了化合物B的含有率的化合物A的制造方法而言有用。
此外，本发明的降低了化合物B的含有率的化合物A作为高纯度的艾拉莫德的原料药的原料而言有用。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。
本说明书中使用的％只要没有特别指出，就是指质量％。
本说明书中，只要没有特别指出，则各术语具有以下的含义。
化合物A：N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；
化合物B：1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；
化合物C：N-(7-(氯甲基)磺酰胺)-4-氧代-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-3-基)甲酰胺；
艾拉莫德：N-(7-甲基磺酰胺)-4-氧代-6-苯氧基-4H-苯并吡喃-3-基)甲酰胺。
作为脂肪族烃类，例如可以举出戊烷、己烷、庚烷、环己烷及十氢化萘。
作为卤代烃类，例如可以举出二氯甲烷、氯仿及二氯乙烷。
作为醇类，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇及2-甲基-2-丙醇。
作为二醇类，例如可以举出乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇及二乙二醇。
作为醚类，例如可以举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚及二乙二醇二乙醚。
作为酮类，例如可以举出丙酮、2-丁酮及4-甲基-2-戊酮。
作为酯类，例如可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯。
作为酰胺类，例如可以举出N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及1-甲基-2-吡咯烷酮。
作为腈类，例如可以举出乙腈及丙腈。
作为亚砜类，例如可以举出二甲亚砜。
作为芳香族烃类，例如可以举出苯、甲苯及二甲苯。
下面对本发明的化合物A及其制造方法进行说明。
[降低了化合物B的含有率的化合物A]
利用本发明的制造方法可以制造降低了化合物B的含有率的化合物A。例如，利用本发明的制造方法可以制造化合物B的含有率小于10ppm的化合物A。作为降低了化合物B的含有率的化合物A，只要化合物B的含有率为30ppm以下即可，优选为小于10ppm。
此外，通过使用降低了化合物B的含有率的化合物A，可以制造降低了化合物C的含有率的艾拉莫德。
下面对本发明的制造法进行说明。
[化1]
式[1]的化合物可以通过如下操作而获得，即，(1)在存在溶剂且存在碱的条件下，使式[2]的化合物与苯酚反应，得到式[3]的化合物，(2)在存在溶剂且存在或不存在催化剂的条件下，将式[3]的化合物还原，得到式[4]的化合物，(3)在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下，使式[4]的化合物与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应。
利用本制造法得到的式[3]及式[4]的化合物可以进行分离，也可以不进行分离地用于之后的工序。
[制造法1]
[化2]
式[3]的化合物可以通过在存在溶剂且存在碱的条件下、使式[2]的化合物与苯酚反应而制造。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出酰胺类及芳香族烃类，更优选N，N-二甲基乙酰胺及甲苯，进一步优选N，N-二甲基乙酰胺及甲苯的混合溶剂。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[2]的化合物优选为1～100倍量(v/w)，更优选为5～10倍量(v/w)。
关于该反应中使用的苯酚的使用量，相对于式[2]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔。
作为该反应中使用的碱，例如可以举出吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺等有机碱；以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠等无机碱等。
作为优选的碱，可以举出无机碱，更优选氢氧化钠及氢氧化钾，进一步优选氢氧化钾。
关于碱的使用量，相对于式[2]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
该反应在0～150℃、优选在100～120℃实施30分钟～48小时、更优选实施5～10小时即可。
利用本制造法得到的式[3]的化合物可以紧接着不进行分离地用于之后的工序。
[制造法2]
[化3]
式[4]的化合物可以通过在存在溶剂且存在或不存在催化剂且存在还原剂的条件下将式[3]的化合物还原而制造。作为还原反应，例如可以举出使用金属催化剂的接触加氢反应。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出芳香族烃类及醇类，更优选甲苯及2-丙醇。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[3]的化合物优选为1～100倍量(v/w)，更优选为5～10倍量(v/w)。
作为该反应中使用的催化剂，例如可以举出钯-碳及钯黑等金属钯；氧化钯及氢氧化钯等钯盐；雷尼镍等镍金属以及氧化铂等铂盐等。
关于催化剂的使用量，相对于式[3]的化合物为0.001～5倍量(W/W)即可，优选为0.01～1倍量(W/W)。
作为还原剂，例如可以举出氢；甲酸；甲酸钠、甲酸铵及甲酸三乙基铵等甲酸盐；环己烯；以及环己二烯等。关于还原剂的使用量，相对于式[3]的化合物为2～100倍摩尔即可，优选为2～10倍摩尔。
该反应在0～150℃、优选在50～120℃、更优选在70～80℃实施30分钟～48小时、优选实施2～12小时即可。
利用本制造法得到的式[4]的化合物可以紧接着不进行分离地用于之后的工序。
[制造法3A]
[化4]
式[1]的化合物可以通过在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下使式[4]的化合物与甲磺酸酐反应而得到。
可以对所得的式[1]的化合物根据所需进行析晶。
作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出腈类及醚类，更优选乙腈。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[4]的化合物优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)。
关于该反应中使用的甲磺酸酐的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔。
在该反应中，作为根据所需使用的碱，例如可以举出吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺等有机碱；以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠等无机碱等。
作为优选的碱，可以举出有机碱，更优选吡啶及2-甲基吡啶，进一步优选吡啶。
关于根据所需使用的碱的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
该反应在0～150℃、优选在0～30℃、更优选在0～10℃实施30分钟～48小时、优选实施1～10小时即可。
对所得的式[1]的化合物根据所需进行析晶时的析晶方法没有特别限定，可以举出在制备式[1]的化合物的溶液后通过蒸馏除去溶剂而进行的析晶、通过冷却溶剂而进行的析晶及通过添加不良溶剂而进行的析晶等，优选通过冷却溶剂而进行的析晶。
作为析晶中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出芳香族烃类及醇类，更优选甲苯及2-丙醇，进一步优选甲苯与2-丙醇的混合溶剂。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[4]的化合物优选甲苯为0.5～10倍量(v/w)，更优选为1～3倍量(v/w)。另外，优选2-丙醇为0.5～10倍量(v/w)，更优选为1～5倍量(v/w)。
甲苯与2-丙醇的体积比没有特别限定，然而优选2-丙醇/甲苯为1～5，更优选为1～2。
[制造法3B]
[化5]
式[1]的化合物可以通过如下操作来获得，即，使式[4]的化合物在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下与甲磺酰氯反应后，加入猝灭剂，进行猝灭处理，然后，在存在溶剂且存在或不存在无机碱的条件下，与有机碱反应，并进行析晶。
对所得的式[1]的化合物可以根据所需进行析晶。
(1)与甲磺酰氯的反应工序
作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，也可以将它们混合使用。作为优选的溶剂，可以举出腈类及醚类，更优选乙腈。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[4]的化合物优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)。
关于该反应中使用的甲磺酰氯的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔。
作为该反应中根据所需使用的碱，例如可以举出吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺等有机碱；氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠等无机碱等。作为优选的碱，可以举出有机碱，更优选吡啶及2-甲基吡啶，进一步优选吡啶。
关于根据所需使用的碱的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔、优选为1～10倍摩尔、更优选为1～2倍摩尔即可。
该反应在0～150℃、优选在0～50℃、更优选在20～30℃实施30分钟～48小时、优选实施1～24小时即可。
作为猝灭处理中使用的猝灭剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及2-丙醇等醇类、甲胺、乙胺、吗啉及N，N-二异丙基乙胺等胺类、氨。
作为优选的猝灭剂，可以举出醇类及胺类，更优选甲醇及N，N-二异丙基乙胺，进一步优选N，N-二异丙基乙胺。
关于猝灭剂的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔、优选为1～10倍摩尔、更优选为1～2倍摩尔即可。
(2)与有机碱的反应工序
作为该反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出酰胺类，更优选N，N-二甲基乙酰胺。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[4]的化合物优选为1～100倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)。
作为该反应中使用的有机碱，例如可以举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺及4-甲基吗啉等。
作为优选的有机碱，可以举出4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三乙胺及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，更优选1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
关于有机碱的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔即可，优选为1～10倍摩尔，更优选为1～2倍摩尔。
在该反应中，作为根据所需使用的无机碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯及磷酸氢二钾等无机碱。
作为优选的无机碱，可以举出碳酸氢钠、碳酸钾及碳酸钠，更优选碳酸钾。
关于无机碱的使用量，相对于式[4]的化合物为1～100倍摩尔、优选为1～10倍摩尔、更优选为1～2倍摩尔即可。
该反应在0～200℃、优选在50～150℃、更优选在70～100℃实施30分钟～48小时、优选实施5～24小时即可。
对所得的式[1]的化合物根据所需进行析晶时的析晶方法没有特别限定，可以举出在制备式[1]的化合物的溶液后通过蒸馏除去溶剂而进行的析晶、通过冷却溶剂而进行的析晶及通过添加不良溶剂而进行的析晶等，优选通过冷却溶剂而进行的析晶。
作为析晶中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂，就没有特别限定，例如可以举出脂肪族烃类、卤代烃类、醇类、二醇类、醚类、酮类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类等，也可以将它们混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出芳香族烃类及醇类，更优选甲苯及2-丙醇，进一步优选甲苯与2-丙醇的混合溶剂。
溶剂的使用量没有特别限定，然而相对于式[4]的化合物优选甲苯为0.5～10倍量(v/w)，更优选为1～3倍量(v/w)。另外，优选2-丙醇为0.5～10倍量(v/w)，更优选为1～5倍量(v/w)。
甲苯与2-丙醇的体积比没有特别限定，然而优选2-丙醇/甲苯为1～5，更优选为1～2。
本制造法无需进行柱纯化，不使用危险的试剂，也能够由2-氯-5-甲氧基硝基苯以非分离方式制造化合物A，是收率高、生产率极高的制造法。
此外，本制造法可以制造化合物B的含有率低、纯度极高的化合物A，从安全性的观点出发也极为有用。
下面，举出试验例、实施例及比较例而对本发明进行说明，然而本发明并不限定于它们。
将高效液相色谱(LC-2010CHT、岛津制作所)的测定条件表示如下。
检测器：紫外吸光光度计
测定波长：230nm
色谱柱：TSKgel OSD-80TM、粒径5μm、内径4.6×长度150mm
柱温：35℃
流动相：水/乙腈/1mol/L乙酸/1mol/L乙酸·三乙胺溶液的混液(体积比99∶90∶10∶1)
流量：1.0mL/分钟
试验例1
测定出实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及比较例1中得到的化合物A的纯度及化合物A中含有的化合物B的含有率。
对化合物A的纯度使用面积百分率法、并使用所得的峰的合计面积中的化合物A的面积的比例进行定量。化合物B的含有率使用化合物A及化合物B的利用高效液相色谱测定的结果的面积％依照下式求出。
需要说明的是，化合物A的保持时间为10.4分钟，化合物B的保持时间为16.9分钟。
化合物B的含有率(ppm)＝(Ai/WT)÷{(As/Ws)×10000}×106
Ws：化合物B的称取量(mg)
WT：化合物A的称取量(mg)
Ai：试样溶液中的化合物B的峰面积
As：化合物B溶液(0.1μg/mL)中的化合物B峰面积
将结果表示如下。
[表1]
下面，举出参考例及实施例而对本发明进行说明，然而本发明并不限定于它们。
比较例1与专利文献1的参考例5(2)中记载的制造法同样地实施。
种晶使用与专利文献1记载的方法同样地得到的晶体。
实施例1
[化6]
(1)将2-氯-5-甲氧基硝基苯51.00g、苯酚38.38g、48％氢氧化钾水溶液41.32g、N，N-二甲基乙酰胺51mL及甲苯255mL的混合物在氮气气氛下加热至回流为止，在该温度一边使用Dean-Stark装置除去水一边搅拌9小时30分钟。将反应混合物冷却到80℃，加入水102mL，在60～80℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入水51mL及48％氢氧化钾水溶液41.32g，在60～80℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入2-丙醇51mL，冷却到20～30℃，得到溶液。
(2)将三乙胺48.15g及2-丙醇20mL的混合物在氮气气氛下冷却到0～10℃，用50分钟滴加甲酸43.80g，在该温度搅拌20分钟，得到甲酸-三乙胺溶液。向(1)中得到的溶液中加入2-丙醇15.5mL及5％钯碳2.55g，在氮气气氛下加热到75℃，用3小时滴加甲酸-三乙胺溶液，在70～80℃搅拌2小时30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯102mL，冷却到35～45℃后，过滤除去不溶物，将残渣用乙酸乙酯51mL及水153mL清洗。将滤液及清洗液合并，加热到40℃，在35～45℃搅拌15分钟，分离收集有机层。将所得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，冷却到20～30℃后，得到5-甲氧基-2-苯氧基苯胺的悬浮液。
(3)分离收集(2)中得到的悬浮液的19.6％，在氮气气氛下冷却到0～10℃，加入吡啶5.69g，用1小时滴加甲磺酸酐11.61g与乙腈20mL的混合溶液，在0～5℃搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯20mL及水20mL，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入乙酸乙酯20mL及水20mL，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。将所得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，加入2-丙醇30mL及甲苯14mL，加热到50～60℃，使析出的固体溶解。将反应混合物冷却到45℃后，加入种晶10mg，在40～45℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却到20～30℃后，在该温度搅拌25分钟。将反应混合物冷却到0～10℃后，在该温度搅拌25分钟。将反应混合物冷却到-20～-10℃后，在该温度搅拌1小时。过滤收集固形物，用2-丙醇20mL进行清洗，得到作为淡红色固体的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺14.32g。(收率92％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(3H，s)，3.81(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.78(1H，br s)，6.87-6.97(3H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8)，7.28-7.37(2H，m).
实施例2
[化7]
将5-甲氧基-2-苯氧基苯胺0.50g及乙腈2.5mL的混合物在氮气气氛下冷却到0～10℃，添加吡啶282μL后，滴加甲磺酸酐0.42g的乙腈2.5mL溶液，在0～10℃搅拌2小时40分钟。向反应混合物中添加甲磺酸酐40mg，在0～10℃搅拌5小时20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯10mL及10％氯化钠水10mL，在0～10℃搅拌，分离收集有机层。将所得的有机层用水清洗后，在减压下蒸馏除去溶剂，添加2-丙醇3mL，在20～30℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却到0～10℃后，在该温度搅拌30分钟。过滤收集固形物，用2-丙醇1mL清洗2次，得到作为白色固体的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺0.59g。(收率87％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(3H，s)，3.81(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.78(1H，br s)，6.87-6.97(3H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8)，7.28-7.37(2H，m).
实施例3
[化8]
(1)将2-氯-5-甲氧基硝基苯20.00g、苯酚15.05g、48％氢氧化钾水溶液16.20g、N，N-二甲基乙酰胺20mL及甲苯100mL的混合物在氮气气氛下加热至回流为止，在该温度一边使用Dean-Stark装置除去水一边搅拌9小时。将反应混合物冷却到80℃，加入水40mL，在60～80℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入水20mL及48％氢氧化钾水溶液16.20g，在60～80℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入2-丙醇20mL，得到溶液。
(2)将三乙胺18.88g及2-丙醇10mL的混合物在氮气气氛下冷却到0～10℃，用10分钟滴加甲酸17.18g，在该温度搅拌15分钟，得到甲酸-三乙胺溶液。向(1)中得到的溶液中加入2-丙醇10mL及5％钯碳0.89g，在氮气气氛下，加热到75℃，用1小时40分钟滴加甲酸-三乙胺溶液，在70～80℃搅拌3小时20分钟。将反应混合物冷却到室温后，在该温度静置一夜。将反应混合物加热到35～45℃后，添加乙酸乙酯40mL，过滤除去不溶物，用乙酸乙酯30mL及水60mL清洗残渣。将滤液及清洗液合并，加热到40℃，在35～45℃搅拌10分钟，分离收集有机层。将所得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，冷却到20～30℃，得到溶液。
(3)向(2)中得到的溶液中加入乙腈80mL、吡啶13.49g，在20～30℃用15分钟滴加甲磺酰氯14.66g，在该温度搅拌6小时。将反应混合物冷却到0～10℃，用40分钟滴加N，N-二甲基-1，3-丙二胺16.34g，在0～10℃搅拌1小时30分钟，在该温度静置一夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯200mL、10％氯化钠水溶液200mL及浓盐酸30mL，将pH调整为1.05后，在15～25℃搅拌30分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入10％氯化钠水溶液160mL及浓盐酸0.5mL，将pH调整为1.33后，在15～25℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液200mL，在15～25℃搅拌15分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液80mL，在15～25℃搅拌50分钟，分离收集有机层。将所得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，加入N，N-二甲基乙酰胺80mL，在减压下蒸馏除去溶剂。将反应混合物冷却到20～30℃后，在室温下静置一夜。
(4)向(3)中所得的反应混合物中加入碳酸钾14.74g、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷11.96g及N，N-二甲基乙酰胺20mL，加热到85℃，在80～90℃搅拌12小时。将反应混合物冷却到20～30℃后，在室温下静置一夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯200mL、10％氯化钠水溶液200mL及浓盐酸40mL，将pH调整为1.17后，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入10％氯化钠水溶液200mL及浓盐酸2mL，将pH调整为1.08后，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液200mL，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入水200mL，在20～30℃搅拌45分钟，分离收集有机层。将所得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，冷却到20～30℃后，在室温下静置一夜。向反应混合物中加入甲苯40mL及2-丙醇60mL，加热到60℃，在50～60℃搅拌10分钟，使析出的固体溶解。将反应混合物冷却到50℃后，加入种晶20mg，在40～50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到20～30℃后，在该温度搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却到0～10℃后，在该温度搅拌2小时。将反应混合物冷却到-25～-15℃后，在该温度搅拌1小时。过滤收集固形物，用2-丙醇40mL清洗，得到作为淡红色固体的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺29.32g。(收率94％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(3H，s)，3.81(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.78(1H，br s)，6.87-6.97(3H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8)，7.28-7.37(2H，m).
实施例4
[化9]
(1)向5-甲氧基-2-苯氧基苯胺0.50g、吡啶301μL及乙腈2.5mL的混合物中在氮气气氛下、在20～30℃添加甲磺酰氯216μL，在该温度搅拌17小时。将反应混合物冷却到0～10℃，用6分钟滴加N，N-二甲基-1，3-丙二胺440μL，在0～10℃搅拌2小时50分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯5mL及10％氯化钠水溶液5mL，使用6mol/L盐酸将pH调整为0.75，在20～30℃搅拌20分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入10％氯化钠水溶液5mL，使用6mol/L盐酸将pH调整为0.93，分离收集有机层。用5％碳酸氢钠水溶液清洗所得的有机层后，添加硫酸镁，除去固形物。将所得的溶液在减压下蒸馏除去溶剂，得到溶液。
(2)向(1)中得到的溶液中，加入碳酸钾0.32g、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷0.13g、N，N-二甲基乙酰胺3.4mL，加热到85℃，在85℃搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温后，在室温下静置一夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯5mL、10％氯化钠水溶液5mL及6mol/L盐酸1.4mL，将pH调整为0.96后，分离收集有机层。用10％氯化钠水溶液及5％碳酸氢钠水溶液清洗所得的有机层后，添加硫酸镁，除去固形物。将所得的溶液在减压下蒸馏除去溶剂，加入2-丙醇3mL，在室温下搅拌1小时20分钟。将反应混合物冷却到0～10℃后，在该温度搅拌。过滤收集固形物，用2-丙醇1mL清洗3次，得到作为白色固体的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺0.57g。(收率84％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(3H，s)，3.81(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.78(1H，br s)，6.87-6.97(3H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8)，7.28-7.37(2H，m).
比较例1
[化10]
将5-甲氧基-2-苯氧基苯胺10.00g、吡啶16.61g及二氯甲烷100mL的混合物在氮气气氛下冷却到5℃为止，在5～10℃用10分钟滴加甲磺酰氯9.10g，在5～10℃搅拌1小时30分钟。将反应混合物在减压下蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL及水50mL，使用4mol/L盐酸将pH调整为1.92，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入水50mL，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中加入饱和氯化钠水50mL，在20～30℃搅拌10分钟，分离收集有机层。向所得的有机层中添加无水硫酸镁10g，除去固形物。将所得的溶液在减压下蒸馏除去溶剂，在室温下静置一夜。向反应混合物中添加2-丙醇50mL，加热到60～80℃，使固形物溶解后，冷却到20～30℃，在该温度搅拌1小时。将反应混合物冷却到0～10℃后，在该温度搅拌1小时20分钟。过滤收集固形物，用2-丙醇20mL进行清洗，得到作为淡红色固体的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺13.05g。(收率96％)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.94(3H，s)，3.81(3H，s)，6.66(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.78(1H，br s)，6.87-6.97(3H，m)，7.06-7.14(1H，m)，7.25(1H，d，J＝2.8)，7.28-7.37(2H，m).
产业上的可利用性
本发明的制造方法作为降低了杂质的含有率的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的制造方法而言有用。
此外，本发明的降低了杂质的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺作为高纯度的艾拉莫德的原料药的原料而言有用。
Claims (18)
1.一种N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的制造方法，
其包括在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下使5-甲氧基-2-苯氧基苯胺与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酸酐。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，
溶剂为腈类或醚类。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
碱为有机碱。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酰氯。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，
进一步向反应混合物中加入猝灭剂，进行猝灭处理，然后，在存在溶剂且存在或不存在无机碱的条件下，与有机碱反应，使N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺析晶。
7.根据权利要求5或6所述的制造方法，其中，
猝灭剂为醇类或胺类。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的制造方法，其中，
有机碱为选自4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三乙胺及1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷中的有机碱。
9.根据权利要求5～7中任一项所述的制造方法，其中，
有机碱为1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
10.根据权利要求1、5～9中任一项所述的制造方法，其中，
使5-甲氧基-2-苯氧基苯胺及甲磺酰氯反应的温度为0℃～50℃。
11.一种N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的制造方法，其不进行中间体的分离，其特征在于，
在存在溶剂且存在碱的条件下使2-氯-5-甲氧基硝基苯与苯酚反应，得到2-苯氧基-5-甲氧基硝基苯，在存在溶剂且存在或不存在催化剂的条件下进行还原，得到5-甲氧基-2-苯氧基苯胺，在存在溶剂且存在或不存在碱的条件下与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，
甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酸酐。
13.根据权利要求11所述的制造方法，其中，
甲磺酸酐或甲磺酰氯为甲磺酰氯。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，
进一步加入猝灭剂，进行猝灭处理，然后，在存在溶剂且存在或不存在无机碱的条件下，与有机碱反应，并进行析晶。
15.利用权利要求1～14中任一项所述的制造方法制造的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，其中，1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率为30ppm以下。
16.利用权利要求1～14中任一项所述的制造方法制造的N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，其中，1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于10ppm。
17.一种N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，其中，1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于30ppm。
18.一种N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，其中，1-氯-N-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺的含有率小于10ppm。
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