CN113968836A - 一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用 - Google Patents

一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用 Download PDF

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张起愿
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Abstract

本发明公开了一种结构如式I的系列化合物，并提供了该系列化合物的制备方法。通过初步抗炎活性试验，结构式如式I的化合物具有抗类风湿性关节炎作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式IX为‑SO‑（亚硫酰基）或‑SO2‑（硫酰基）。

Description

一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有抗炎活性的苯并吡喃类衍生物及在药物中的用途。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫疾病，基本病变为慢性滑膜炎症，滑膜异常增生、衬里层增厚、血管形成软骨与骨组织的破坏，最终会导致关节畸形和功能丧失，对人类的健康和生活质量造成严重影响，近年来其发病率及致残率呈逐年升高趋势。
目前，对于类风湿性关节炎，还没有药物能够治愈，药物所产生的作用都是延缓病情发展。临床目前使用的药物主要有非甾体抗炎药、糖皮质激素类、免疫抑制剂类及干扰素类。这些药物都有一定的毒副作用。
艾拉莫德(Iguratimod，T-614)作为一种治疗风湿关节炎的新型非甾体抗炎药物，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的，化学名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4 H-I-苯并吡喃-4-酮。它可选择性抑制环氧化酶COX-2，能调节T细胞，具有自身免疫调节作用，与以往的治疗药物相比显效迅速，其疗效与高效的抗风湿药等同且毒性低，还可以口服给药。
本发明基于艾拉莫德的以上优点，试图发明一种能保持艾拉莫德疗效又有较低毒副作用的药物。经过化学合成和初步抗炎试验，形成了本发明内容。
发明内容
传统的治疗类风湿性关节炎的方法是服用非甾体抗炎药、糖皮质激素、使用免疫抑制剂及使用干扰素等生物制剂。这些药物都具有一定的副作用。目前，类风湿性关节炎还不能治愈，所有的药物及手术仅能延缓病情进展。
艾拉莫德是非甾体抗炎药物中比较新颖的一个品种，具有用药量较少毒副作用较小的优点。但长期服用仍会有严重的副作用。因此，持续研制新的品种，是势在必行的。
本发明结合艾拉莫德的结构特点，分析了其结构的优势和劣势。对其结构中具有抗炎活性的部分予以保留，经过一系列化学反应，形成了本发明的化合物。本发明的化合物如下式I表达：
Figure 422283DEST_PATH_IMAGE001
式I
X为-SO-或-SO2-
简单点说，本发明化合物是具有二苯砜或二苯亚砜结构的苯并吡喃甲磺酰胺。
本发明的化合物，经初步抗炎试验，具有较强的抗炎效果且对比优于艾拉莫德。
本发明化合物制备选用了市面上常见的化工原料，经过苯硫醚化、还原、甲磺酰化、乙酰化、氧化、甲酰化、环合等步骤，发明人构思并实践了如下几种实施过程，用反应方程式表示如下：
方案1
Figure 909677DEST_PATH_IMAGE002
Figure 304886DEST_PATH_IMAGE003
Figure 791362DEST_PATH_IMAGE004
Figure 817087DEST_PATH_IMAGE005
Figure 21803DEST_PATH_IMAGE006
方案2
Figure 656922DEST_PATH_IMAGE007
Figure 997904DEST_PATH_IMAGE008
Figure 256848DEST_PATH_IMAGE009
Figure 948860DEST_PATH_IMAGE010
Figure 623555DEST_PATH_IMAGE011
Figure 583158DEST_PATH_IMAGE012
方案3
Figure 950686DEST_PATH_IMAGE002
Figure 864415DEST_PATH_IMAGE013
Figure 405118DEST_PATH_IMAGE014
Figure 986272DEST_PATH_IMAGE015
Figure 757657DEST_PATH_IMAGE016
Figure 424261DEST_PATH_IMAGE017
Figure 440759DEST_PATH_IMAGE018
以上三种方案均可得到目标化合物，通过控制氧化的深度，可以获得单一的苯磺酰基或苯亚磺酰基产物。但第一种方案收率稍低。
为了更好的说明本发明的实质和实施本发明，提供如下实施实例。应用本发明的领域内技术人员应当知晓，实施例只是为了示范本发明的过程，并不影响本发明的范围。
实施例1
步骤1：将2-（2-氨基乙酰基）-4-苯亚硫酰基-5-甲磺酰胺基苯甲醚（33g）和特戊酰氯（15g）、甲酸钠（16.9g）及丙酮（100ml）室温下混合搅拌10小时，然后加水（300ml），搅拌30min，过滤，异丙醇洗涤，60℃热风烘干。
步骤2：在冰水浴下，控制温度低于20℃条件下，将三氯化铝（23g）加入乙腈（100ml）中，然后加入碘化钠（12g）、 步骤1产物（25g），在20℃搅拌 5小时，反应物倒入含亚硫酸钠1%水溶液300ml中，析出黄白色沉淀，过滤，分别用水250ml和乙醇200ml洗涤，滤饼60℃热风烘干。
步骤3：将步骤2所得产物（19g）在 ,0℃下溶于二氯甲烷（100ml）中，然后加入二甲基甲酰胺二甲缩醛（20g），加入三乙胺（10ml）,20℃下搅拌反应6小时，然后加入水140ml，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、水和乙醇洗涤，干燥得目标化合物。
实施例2：
步骤1：将2-（2-氨基乙酰基）-4-苯硫酰基-5-甲磺酰胺基苯甲醚（34g）和特戊酰氯（15g）、甲酸钠（16.9g）及丙酮（100ml）室温下混合搅拌10小时，然后加水（300ml），搅拌30min，过滤，异丙醇洗涤，60℃热风烘干。
步骤2：在冰水浴下，控制温度低于20℃条件下，将三氯化铝（23g）加入乙腈（100ml）中，然后加入碘化钠（12g）、 步骤1产物（25.5g），在20℃搅拌 5小时，反应物倒入含亚硫酸钠1%水溶液300ml中，析出黄白色沉淀，过滤，分别用水250ml和乙醇200ml洗涤，滤饼60℃热风烘干。
步骤3：将步骤2所得产物（19.5g）在 ,0℃下溶于二氯甲烷（100ml）中，然后加入二甲基甲酰胺二甲缩醛（20g），加入三乙胺（10ml）,20℃下搅拌反应6小时，然后加入水140ml，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、水和乙醇洗涤，干燥得目标化合物。
本发明化合物的抗关节炎活性研究是以大鼠佐剂性关节性(AA)为动物模型，在建立大鼠AA的基础上，将大鼠分为四组，分别灌胃给予本发明化合物、空白及阳性对照物艾拉莫德，采用排水法测定各组大鼠给药前后足肿胀程度，确定药物是否有效。试验证明给予大鼠本发明化合物50μg/次及艾拉莫德50μg/次，均能有效减轻炎症。空白对照组炎症无明显减轻。

Claims (2)

1.一种结构如式I的苯并吡喃类化合物
Figure 839920DEST_PATH_IMAGE001
式I
X为-SO-（亚硫酰基）或-SO2-（硫酰基）。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐在治疗类风湿性关节炎中的应用。
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