CN113968838B - 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式I的系列化合物，并提供了该系列化合物的制备方法。通过初步抗炎活性试验，结构式如式I的化合物具有抗类风湿性关节炎作用。式IX为O(氧)、S（硫）、‑SO‑（亚硫酰基）、‑SO2‑（硫酰基）。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有抗炎活性的硫代苯并吡喃类化合物及在药物中的用途。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的全身性自身免疫疾病，基本病变为慢性滑膜炎症，滑膜异常增生、衬里层增厚、血管形成软骨与骨组织的破坏，最终会导致关节畸形和功能丧失，对人类的健康和生活质量造成严重影响，近年来其发病率及致残率呈逐年升高趋势。
目前，对于类风湿性关节炎，还没有药物能够治愈，药物所产生的作用都是延缓病情发展。临床目前使用的药物主要有非甾体抗炎药、糖皮质激素类、免疫抑制剂类及干扰素类。这些药物都有一定的毒副作用。
艾拉莫德(Iguratimod，T-614)作为一种治疗风湿关节炎的新型非甾体抗炎药物，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的，化学名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4 H-I-苯并吡喃-4-酮。它可选择性抑制环氧化酶COX-2，能调节T细胞，具有自身免疫调节作用，与以往的治疗药物相比显效迅速，其疗效与高效的抗风湿药等同且毒性低，还可以口服给药。
本发明基于艾拉莫德的以上优点，试图发明一种能保持艾拉莫德疗效又有较低毒副作用的药物。经过化学合成和初步抗炎试验，形成了本发明内容。
发明内容
传统的治疗类风湿性关节炎的方法是服用非甾体抗炎药、糖皮质激素、使用免疫抑制剂及使用干扰素等生物制剂。这些药物都具有一定的副作用。目前，类风湿性关节炎还不能治愈，所有的药物及手术仅能延缓病情进展。
艾拉莫德是非甾体抗炎药物中比较新颖的一个品种，具有用药量较少毒副作用较小的优点。但长期服用仍会有严重的副作用。因此，持续研制新的品种，是势在必行的。
本发明结合艾拉莫德的结构特点，分析了其结构的优势和劣势。对其结构中具有抗炎活性的部分予以保留，经过一系列化学反应，形成了本发明的化合物。本发明的化合物如下式I表达：
式I
X为O(氧)、S（硫）、-SO-（亚硫酰基）、-SO2-（硫酰基）
Y为S（硫）或-SO-（亚硫酰基）
简单点说，本发明化合物是具有硫代苯并吡喃甲磺酰胺基本结构的一系列衍生物。
具体来说，本发明的化合物包含具有以下具体结构的化合物：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
本发明的化合物，经初步抗炎试验，具有较强的抗炎效果且对比优于艾拉莫德。
本发明化合物制备选用了市面上常见的化工原料，经过一系列步骤，得到目标化合物，用反应方程式表示如下：
式中，X为O或S
为了更好的说明本发明的实质和实施本发明，提供如下实施实例。应用本发明的领域内技术人员应当知晓，实施例只是为了示范本发明的过程，并不影响本发明的范围。
实施例1
3-硝基4-苯氧基苯甲硫醚的合成 ：将苯酚 （32.9g) 和 4-氯-3-硝基苯甲硫醚（50g）加入 DMF100ml中，搅拌均匀后再加入叔丁醇 钾（47.5g），110℃下加热4小时。倒入冰水200ml中，用乙酸乙酯300ml分三次萃取，有机相用1M盐酸100ml洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至干。残留物中加入二氯甲烷析晶，得3-硝基4-苯氧基苯甲硫醚。
实施例2
3-氨基-4-苯氧基苯甲硫醚的合成：将3-硝基4-苯氧基苯甲硫醚（45g）溶于无水乙醇 500ml中，在 10%的钯碳及0.3MPa氢压下，室温氢化3小时，过滤反应物，减压浓缩得到还原产物，甲苯重结晶，得3-氨基-4-苯氧基苯甲硫醚。
实施例3
3-甲基磺酰胺基-4-苯氧基苯甲硫醚的合成：将3-氨基-4-苯氧基苯甲硫醚（30g）溶于吡啶150ml中，0-5℃下加入甲磺酰氯18g，加完后再在室温下搅拌1小时。反应物倒入冰水200ml中，用乙酸乙酯300ml分三次萃取，有机相用1M稀盐酸100ml洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥， 浓缩。残留物用乙醇重结晶得 3-甲基磺酰胺基-4-苯氧基苯甲硫醚.
实施例4
α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐的合成：将三氯化铝（54g）和氨基乙腈盐酸盐（18.5g）在室温下分批加入不断搅着的硝基苯200ml中，冷却到10℃，加入3-甲基磺酰胺基-4-苯氧基苯甲硫醚，通入氯化氢气体，在25-30℃搅拌 10小时。反应物倒入冷却的3M稀盐酸500ml中，出现沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐。
实施例5
α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮的制备：将特戊酰氯（15g）溶于100ml丙酮中，加入一水合甲酸钠（17g），在室温下剧烈搅拌4小时，然后加入α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮盐酸盐（33g），再搅拌5小时，加入水300ml，有沉淀析出， 过滤，水洗，异丙醇洗涤，干燥得粗品。 由乙腈重结晶得纯品α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮。
实施例6
α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮的制备：在冰水浴下，控制温度低于20℃条件下，将三氯化铝（23g）加入100ml乙腈中，然后加入碘化钠12.8g、α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮（26g），在20℃搅拌6小时，反应物倒入1%的亚硫酸钠水溶液350ml中，析出黄白色沉淀，过滤，分别用水250ml和乙醇200ml洗涤，干燥得粗品。由乙睛重结晶得纯品α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮。
实施例7
目标产品3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-I-硫代苯并吡喃-4-酮的合成：将α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮（20g）在10℃下溶于二氯甲烷100ml中，然后加入N,N-二甲 基甲酰胺二甲缩醛（20g），加入三乙胺10ml，20℃下搅拌6小时，然后加入水150ml，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、水和乙醇洗涤，干 燥得粗品，乙腈重结晶，得目标化合物1。
实施例8
3-硝基4-苯硫基苯甲硫醚的合成 ：将苯硫酚（32.9g) 和 4-氯-3-硝基苯甲硫醚（50g）加入 DMF100ml中，搅拌均匀后再加入叔丁醇 钾（47.5g），110℃下加热4小时。倒入冰水200ml中，用乙酸乙酯300ml分三次萃取，有机相用1M盐酸100ml洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩至干。残留物中加入二氯甲烷析晶，得3-硝基4-苯硫基苯甲硫醚。
实施例9
3-氨基-4-苯硫基苯甲硫醚的合成：将3-硝基4-苯硫基苯甲硫醚（45g）溶于无水乙醇 500ml中，在 10%的钯碳及0.3MPa氢压下，室温氢化3小时，过滤反应物，减压浓缩得到还原产物，甲苯重结晶，得3-氨基-4-苯氧基苯甲硫醚。
实施例10
3-甲基磺酰胺基-4-苯硫基苯甲硫醚的合成：将3-氨基-4-苯硫基苯甲硫醚（30g）溶于吡啶150ml中，0-5℃下加入甲磺酰氯18g，加完后再在室温下搅拌1小时。反应物倒入冰水200ml中，用乙酸乙酯300ml分三次萃取，有机相用1M稀盐酸100ml洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥， 浓缩。残留物用乙醇重结晶得 3-甲基磺酰胺基-4-苯硫基苯甲硫醚。
实施例11
α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮盐酸盐的合成：将三氯化铝（54g）和氨基乙腈盐酸盐（18.5g）在室温下分批加入不断搅着的硝基苯200ml中，冷却到10℃，加入3-甲基磺酰胺基-4-苯硫基苯甲硫醚，通入氯化氢气体，在25-30℃搅拌 10小时。反应物倒入冷却的3M稀盐酸500ml中，出现沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮盐酸盐。
实施例12
α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮的制备：将特戊酰氯（15g）溶于100ml丙酮中，加入一水合甲酸钠（17g），在室温下剧烈搅拌4小时，然后加入α-氨基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮盐酸盐（33g），再搅拌5小时，加入水300ml，有沉淀析出， 过滤，水洗，异丙醇洗涤，干燥得粗品。 由乙腈重结晶得纯品α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮。
实施例13
α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮的制备：在冰水浴下，控制温度低于20℃条件下，将三氯化铝（23g）加入100ml乙腈中，然后加入碘化钠12.8g、α-甲酰胺基-2-甲硫基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮（26g），在20℃搅拌6小时，反应物倒入1%的亚硫酸钠水溶液350ml中，析出黄白色沉淀，过滤，分别用水250ml和乙醇200ml洗涤，干燥得粗品。由乙睛重结晶得纯品α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮。
实施例14
目标产品3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯硫基-4H-I-硫代苯并吡喃-4-酮的合成：将α-甲酰胺基-2-巯基-4-甲磺酰胺基-5-苯硫基苯乙酮（20g）在10℃下溶于二氯甲烷100ml中，然后加入N,N-二甲 基甲酰胺二甲缩醛（20g），加入三乙胺10ml，20℃下搅拌6小时，然后加入水150ml，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、水和乙醇洗涤，干 燥得粗品，乙腈重结晶，得目标化合物2。
实施例15
将化合物1 （15g）与水混合均匀，室温下滴加30%双氧水（3.2g），加完后室温搅拌反应10小时至原料反应完全，过滤，水洗，柱分离，得目标化合物3。
实施例16
将化合物2 （15g）与水混合均匀，室温下滴加30%双氧水（4.1g），加完后室温搅拌反应10小时至原料反应完全，过滤，水洗，柱分离，得目标化合物4。
实施例17
将化合物2 （15g）与水混合均匀，室温下滴加30%双氧水（6.5g），加完后室温搅拌反应10小时至原料反应完全，过滤，水洗，柱分离，得目标化合物5。
本发明化合物的抗关节炎活性研究是以大鼠佐剂性关节性(AA)为动物模型，在建立大鼠AA的基础上，将大鼠分为七组，分别灌胃给予本发明化合物、空白及阳性对照物艾拉莫德，采用排水法测定各组大鼠给药前后足肿胀程度，确定药物是否有效。试验证明给予大鼠本发明化合物50μg/次及艾拉莫德50μg/次，均能有效减轻炎症。空白对照组炎症无明显减轻。
Claims (3)
1.一种结构如式I的硫代苯并吡喃类化合物
X为O(氧)、S(硫)、-SO-(亚硫酰基)或-SO2-(硫酰基)；
Y为S(硫)或-SO-(亚硫酰基)。
2.根据权利要求1所述的一种结构如式I的硫代苯并吡喃类化合物，其特征在于，式I所代表的化合物选自以下结构的化合物：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
3.根据权利要求1所述的一种结构如式Ⅰ的硫代苯并吡喃类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
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