PT90002B - Processo para a preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE BENZO/b/TIOFENO

dos seus tautómeros e sais, em que o índice n_ representa zero, 1 ou 2, a 1k representa alcileno inferior, Ar representa fenilo, naftilo ou um radical heteroarilo monocíclico, pentagonal ou hexagonal, e em que o radical aromático pode estar insubst_i_ tuido ou mono- ou poli-substit'uido por alquilo inferior, halo alquilo inferior, halogénio e/ou nitro, e o anel A está insub£ tituido ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior alquil inferior-tio, alcano inferior-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou nitro. Estes derivados de fórmula I podem ser utilizados, por exemplo, como compostos activos para medicamentos.

Os compostos de fórmula I podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula (lia) vw <0>

(lía),' ou um seu tautómero ou sal, com um composto de fórmula X^-COalk-Ar (Ilb), em que X₁ representa hidroxi esterificado, react i vo.

presente invento refere-se a novos derivados de benzo/b/t i of eno de fórmula ___/

I A II II \^ZV

I-alk—Ar (I), (O) n

aos seus tautómeros e sais, em que o índice £ é igual a 0, 1 ou 2, a 1k representa alcileno inferior, Ar representa fenilo, naftllo ou um radical hetero-arilo, pentagonal ou hexagonal, onde o radical aromático está insubstituído ou está mono- ou pol ijrsubs.t-i-t+iído por alquilo Inferior, haloalquilo inferior, halogénio e/ou por nitro, e o anel A está insubstituído ou stá mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, aicoxi in ferior, alquilo inferior-tio, alcano inferior-sulfinilo, alca no inferior-su1foni1 o, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou por nitro, e se refere ainda a processos para a sua preparação, à sua utilização, bem como a preparados farmacêuticos que contêm os referidos compostos, e diz ainda respeito à sua preparação.

Os compostos livres de fórmula I podem existir em equilíbrio dinâmico com os correspondentes tautómeros. Assim, os derivados de 2-hidroxi-benzo/b/tiofeno de fórmula I podem apresentar a forma de compostos de 2-oxo-2,3-diidro-benzo/b/tiofeno de fórmula Ia

ô-alk-Ar / \___^Z (Ia) í A II 1 \/’ν % ⁽⁰⁾n embora o equilíbrio esteja sobretudo deslocado no sentido dos correspondentes tautómeros de 2-hidroxi-benzo/b7tiofeno.

Os compostos de fórmulas I e Ia podem também formar sais, em especial sais com bases, e a formação.d·β-.s^-i-s dá-se através da função do oxigénio ácido, na posição 2 do anel de benzo/õ/tiofeno. Sais correspondentes são, por ex., sais de metais, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por ex., sais de sódio, potássio, magnésio ou sais de cálcio, sais de metais de transição ou sais de alumínio, tais como sais de zinco ou de cobre, ou correspondentes sais de amónio ou aminas orgânicas. Exemplos de aminas orgânicas apropriadas são: alquilaminas, tais como mono-, di- ou tri-alquilo inferior-aminas, alcilenodiaminas, tais como alcileno inferior-diaminas, alquilaminas substituídas por fenilo, tais como mono- ou di-fenilo-alquilo inferior-aminas, hidroxialquilaminas, tais como mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo inferior-aminas, uma oligohidroxi-alquilo inferior-amina ou hidroxi-alquilo inferior-dialquilo inferíor-amina, açucares aminados, por ex., aqueles cujo grupo amino poderá estar substituído por pelo menos um radical de alquilo inferior, cicloalquilaminas, tais como mono- ou di-ciclo-alquilo inferior-aminas, aminoácidos básicos, aminas cíclicas, tais como alcileno inferior- ou alcenileno inferior-5-

-aminas contendo 2 a 6 átomos de carbono, e em que a cadeia carbonada poderá também estar interrompida por aza, N-alquilo inferior-aza, oxa e/ou por tia. Mono-, di- ou tri-alquilo inferior-aminas são, por ex., etil- ou terc.-buti1-amina, dietil- ou diisopropi1-amina , trimetil- ou trieti1-amina, e alcíleno inferior-diamina é por ex., etilenodiamina. Fenilo-alquilo inferíor-aminas apropriadas são, por ex., benzii- ou 1ou 2-fenileti1-amina. Mono-, di- ou tri-hidroxialquilo inferior-aminas são, por ex., mono-, di- ou tri-etanolamina ou diisopropanolamina, uma oligo-hidroxi-alquilo inferior-amina é, por ex., tris-(hidroximeti1)-meti1amina, e hidroxi-alquilo inferior-dia 1qui1 o inferior-aminas são, por ex., N,N-dimeti1 ou N,N-dieti1-aminoetanol. Açúcares aminados são derivados, por ex., de monossacáridos, em que um grupo hidróxi alcoólico foi substituído por um grupo amino, tais como D-glucosamina, D-ga1actosamida ou marmosamida. Um exemplo de um amino-açúcar substituído por alquilo inferior no átomo de azoto, que se pode referir, é N-meti1-D-g1ucosamina. Mono- ou di-ciclo-aluilo i-Qf.er ίχλτ—amina ê, por ex., ciclohexilo- ou diciclohexilo-amina. Aminoácidos básicos são, por ex., arginina, histidina, lisina ou ornitina. Alcileno inferior- e alcenileno inferior-aminas são, por ex., azirina, pirrolidinas, piperidina ou pirrolina, e alcileno inferior- e alcenileno inferior-aminas apropriadas, cuja cadeia carbonada se encontra interrompida por aza, N-alquilo-inferior-aza, oxa e/ou por tia, são, por ex., imidazolina, 3-meti1imidazolina, piperazina, 4-metil- ou 4-eti1-piperazina, morfolina ou tiomorfolina. Preferem-se os sais, farmacêuticamente aceitáveis, por ex., sais de metais alcalinos, como os sais de sódio.

A variável a 1k representa sobretudo -CH(R)-, em que R significa alquilo inferior ou hidrogénio.

Radicais hetero-arilo monocíc1icos, pentagonais, são, por ex., os correspondentes radicais mono-aza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooxa-, monotia-, oxaza-, oxadiaza-, tiaza- ou tiadiaza-cíc1icos, tais como pirrolilo,

pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazo 1i1 ο, isotiazol i 1 o, tiazol ilo ou tiadiazolilo.

Radicais heteroarilo monocíc1icos, hexagonais, são, por ex., correspondentes radicais mono-aza-, diaza- ou triaza-cí c1icos , tais como piridilo, piridazini1 o, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo; os-radicais piridilo podem também estar sob a forma de 1-óxido-piridilos.

Nos correspondentes radicais heteroarilo, pentagonais ou hexagonais, que contêm um grupo -NH, o átomo de hidrogénio em questão poderá estar substituído por alquilo inferior. Exemplos destes radicais Ar, que se podem referir, são 1-alquilo inferior-pirrolilo, tal como 1-metilpirrol-2-ilo, ou 1-alquilo inferior-imidazoli1 o, tal como 1-meti1imidazol-2-i1 o.

...... Em especial, o anel A e o radical

Ar podem estar insubstituídos ou podem estar mono-substituídos e também estar poli-substituidos, por ex., di- ou tri-substitu í dos.

A não ser que haja qualquer outra menção em contrário, as definições genéricas aqui adoptadas têm, normalmente, os seguintes significados:

termo 'inferior' significa de que os grupos ou compostos assinalados com este termo contêm, em especial, um número máximo de 7 átomos de carbono, de preferência um número máximo de 4 átomos de carbono.

Alcileno inferior representa um correspondente radical de cadeia linear ou ramificada e representa, por ex., metileno, etileno, 1-metiimetileno, e também 1- ou 2-metiletileno, propileno ou butileno.

Alquilo inferior representa, por ex., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, r[^_buti^lo> isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo e inclui também os correspondentes radicais pentilo, hexilo e heptilo.

Halo-alquilo inferior representa, por ex., trifluorometiIo, 1,1,2-trif1uoro-2-c1oroetilo ou cloromet ílo.

Halogénio representa, em especial, halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor, cloro ou bromo, e inclui também iodo.

Alcóxi inferior representa, por ex., metoxi, etoxi, n_-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, e inclui igualmente os correspondentes radicais pentiloxi, hexiloxi e heptiloxi.

_ Alquiltio inferior representa, por ex., metil-, etil-, n-propil-, isopropil, n-butil-, isobutil-, sec.-butil- ou terc.-buti1-tio.

Alcano inferior-sulfinilo ou alcano inferior-sulfon i lo é, por ex., metano-, etano, n^-propanoou isopropano-su1finilo ou -sulfonilo.

Os compostos de fórmula I e Ia, bem como os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, possuem, por ex., valiosas propriedades farmacológicas. Assim, por ex., estes compostos possuem, em especial, acentuadas propriedades analgésicas, o que se poderá demonstar, por ex., através da diminuição na síndroma de contorções ou espasmos ('writhing syndrome') provocada por feni1o-p-benzoquinona, em ratos, com uma dose de cerca de 0,1 mg/kg e mais, por via oral. ^Esquema experimental: L.C. Hendershot e J. Forsaith, J. Pharmacol. exp. Ther. 125, 237 ff ( 1959) e A. Schweizer et a 1., Agents e Actions 23, 1/2 (1988) no preloj. De igual modo, no âmbito do

-8esquema experimental divulgado por Pain Res. e Therap., Vol.

1, 517 ff (1976), Raven Press N.A., os compostos do presente invento conseguem inibir a síndroma de contorções induzida pelo ácido acético, em ratazanas, a aprtir de uma dose de cerca de 1 mg/kg e doses mais elevadas, por via oral. Com vantagem, se verifica que a acção analgésica se manifesta durante um prolongado período de tempo, de modo que as administrações podem ser mais espaçadas.

Além disso, os compostos do presente invento são surpreendentemente bem tolerados pelo tracto gastrointestinal, o que, por sua vez, resulta num largo espectro terapêutico. Assim, por ex., segundo o método experimental divulgado por I. Bõttcher et a 1., Drugs exp. clin. Res. 1 3,

237 ff (1987) investigou-se a perda de sangue intestinal em ratazanas, durante um período de tratamento de 10 dias, com os compostos activos, descobriu-se de que um ligeiro aumento da tendência para hemorragias, ultrapassando aquela observada em ràtazan-e-s—não-tratadas, só se registou com doses na gama de cerca de 50 a 200 mg/kg, £.o.

Acresce ainda de que os compostos do presente invento exercem acentuados efeitos inibitórios sobre a ciclo-oxigenase e, ao mesmo tempo, sobre a 5-lipoxigenase. Agentes inibitórios de ambas estas enzimas podem utilizar-se no tratamento de rpocessos inflamatórios.

Por conseguinte, os compostos de fórmula I e Ia e os seus sais farmacêut1camente aceitáveis podem ser utilizados, por ex., como agentes analgésicos (periféricos) e anti-inf1amatórios no tratamento de estados álgicos e inflamatórios. 0 presente invento diz também respeito à utilização dos compostos de fórmula I e Ia no tratamento terapêutico e/ou profiláctico do corpo humano e animal, em especial no tratamento da dor e de inflamações, bem como se refere â sua utilização para a preparação de medicamentos, sobretudo preparados analgésicos. 0 presente invento abrange também a

-9formulação industrial dos compostos activos.

presente invento refere-se em especial a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice n é igual a 0,1 ou 2, a 1k representa alcileno inferior, em especial -CH(R)- e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, Ar representa fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazoli1 o, isotiazoli1 o, tiazolilo, tiadiazoli1 o, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, uo triazinilo, cada um dos quais está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou por nitro, o nos correspondentes radicais heteroarilo, contendo o grupo -NH, o respectivo átomo de hidrogénio poderá estar substituído por alquilo inferior, e o anel A está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcano inferior-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou por nitro.

Em especial, o presente invento refere-se a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice £ é igual a 0, 1 ou 2, Ar representa fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazo 1i1 o, tiazolilo, tiadiazo 1i1 o, piridilo, piridazini1 o, pirimidini1 o, pirazinilo ou triazinilo, cada um dos quais está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou por nitro, o anel A está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcano inferior-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou nitro, e a 1k representa -CH(R)-, em que R significa hidrogénio ou alquilo inferior.

invento refere-se em especial a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice

ιί ê igual a 0, e também é igual a 1 ou 2, aIk representa alcileno inferior, em especial -CH(R)- e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, Ar representa fenilo, pirrolilo, 1-alquilo inferior-pirrolilo, cada um dos quais está insubstituído ou está mono- ou pol i-substituido por alquilo inferior, alcoxi in_ ferior, halo-alquilo inferior, em especial trifluorometilo, ou por halogénio, e o anel A está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alquilo inferior, em especial trif1uorometi1 o, halogénio ou por nitro.

presente invento refere-se em e£ pecial a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice n é igual a 0, 1 ou 2, aIk representa -CH(R)- e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, Ar representa fenilo, pirrolilo, tienilo ou piridilo, cada um dos quais está, insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por halo-alquilo inferior, em especial trifluorometilo, ou por halogénio, e o anel A estA·. rnsutus-t i tu í do ou está mono- ou pol i-substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alquilo inferior, em especial trif1uorometi1 o, halogénio ou por nitro.

presente invento refere-se em especial a compostos de fórmulas I a Ia, e aos seus sais, em que o índice ií é igual a 0, a 1 k representa -CH(R)- e R representa alquilo inferior, em especial alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, Ar representa fenilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, ou piridilo, cada um dos quais está insubstituído ou está substituído por alcoxi inferior, em especial alcoxi inferior contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metoxi, halogénio, sobretudo halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, ou por trifluorometilo, que, em cada caso, estão localizados sobretudo na posição 3 ou 4, ou Ar representa 1-alquilo inferior-pirrolilo insubstituído, em especial 1-alquilo Inferior-pirrolilo, com um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, tal como 1-metilpirrol-·

-2-ilo, ou tienilo, tal como 2- ou 3-tienilo, que está insubstituído ou está substituído, por alquilo inferior, em especial por alquilo inferior contendo um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, ou halogénio, em especial halogénio com um número atómico até 35, tal como bromo, e o anel A está insubstituído ou está substituído, em especial na posição 5 ou 6 do anel, por halogénio, em especial halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, ou por nitro.

presente invento refere-se nomea^ damente a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice £ é igual a 0, 1 ou 2, alk representa -CH(R)-, o£ de R representa hidrogénio ou alquilo inferior, em especial a/ quilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, Ar representa fenilo, insubstituido ou substituido por halo-alqu/ lo inferior, em especial halo-alquilo inferior com um número máximo de 2 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, ou por halogénio, em especial halogénio com um número átomico até 35, La 1--cQ»e~f 1 úor ou cloro, ou Ar representa pirrolilo, tie nilo ou piridilo, insubstituídos, e o anel A está insubstituido ou está mono-substituido por halogénio, em especial por halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, ou por nitro.

Mais especialmente, o presente invento refere-se a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice é igual a 0, a 1 k representa -CH(R)- e R representa hidrogénio, Ar representa fenilo, insubstituido ou substituído por trif1uorometi1 o ou por halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor, em especial na posição 3 ou 4, ou Ar representa tienilo insubstituido, tal como 2-tienj_ lo, e o anel A está Insubstituido ou está substituido por halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor, em especial na posição 5 ou 6 do anel.

-12Mais especialmente, o presente invento refere-se a compostos de fórmula I e Ia, e aos seus sais, em que o índice n_ é igual a 0, a 1 k representa -CH(R)- e R representa hidrogénio, Ar representa fenilo ou 2- ou 3-tienilo, e o anel A estã insubstituído ou está substituído, na posição 5 ou 6 do anel, por flúor ou cloro.

Mais especia 1 mente, o invento refere-se a compostos de fórmulas I e Ia, e aos seus sais, em que o índice £ é igual a 0, a 1k representa -CH(R)-, onde R representa hidrogénio, Ar representa tienilo, tal como 2-tienilo, e o anel A está insubstituído ou está substituído por flúor, em especial na posição 5 ou 6 do anel.

presente invento refere-se sobretudo aos novos compostos referidos nos exemplos práticos, bem como se refere â sua preparação.

----------- 0 presente invento refere-se também a processos para a preparação dos compostos do invento. A preparação dos compostos de fórmula I dos seus tautómeros e sais, realiza-se de maneira usual, por ex., da seguinte forma:

a) faz-se reagir um composto de fórmula / \-I A II I (o)_ (lia), um dos seus tautómeros ou sais, com um composto de fórmula XpCO-alk-Ar (Ilb), em que'X₁ representa hidroxi esterificado reactivo, ou

-13b) faz-se reagir um composto de fórmula ____Ϊ-çh-Xz i a ,j £ ^xs^{z X}OH (Illa), (O) um dos seus tautómeros ou sais, em que representa hidróxi esterifiçado, reactivo, com um composto de fórmula Ar-H (Illb), e, caso se desejar, se transforma um composto, obtido segundo o processo ou através de outros métodos, num outro composto de fórmula I ou Ia, se separa uma mistura isómera obtida de acordo com o processo nos seus componentes individuais, se converte nirm'-s'aΙ'ΠΓπΓcomposto livre de fórmula I ou Ia, obtido de aco_r do com o processo do invento, e/ou se converte um sal, obtido segundo o processo, no composto livre de fórmula I ou Ia, ou num outro sal.

As reacções descritas nas variantes atrás mencionadas ou que irão ser referidas mais adiante, realizam-se de maneira conhecida per se, por ex., na presença ou ausência, geralmente na presença de um dissolvente ou dilue£ te apropriado ou numa misturas destes, e as reacções decorrem, de acordo com as necessidades, sob arrefecimento à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas compreendidas entre cerca de -78^QC e a temperatura de ebulição do meio reaccional, de preferência, entre cerca de -10⁵ e cerca de 150^çC, e, se necessário, num reactor fechado, sob pressão, numa atmosfera de um gás inerte e/ou em condições anidras.

-14Nalguns casos, os compostos de partida de fórmulas lia e Ilb e Illa e Illb, indicadas atrás e mais adiante, e que foram realizados para a preparação dos compostos de fórmula I, dos seus tautómeros e sais, são compostos conhecidos ou podem ser preparados através de métodos conhecidos per se, por ex., análogamente âs variantes do processo atrás mencionadas.

Os compostos livres de fórmulas

I Ia e II Ia podem também estar presentes sob a forma dos correspondentes tautómeros, por ex., os compostos de fórmula lia podem estar presentes na forma dos correspondentes 2-hidroxi-benzo/b.7tiofenos e os compostos de fórmula Illa podem existir na forma dos correspondentes tautómeros 2-oxo-2,3-diidrobenzo /b_7t i of enos, e, nestes casos, por ex., no caso dos compostos de fórmula lia, de equilíbrio está de preferência deslocado no sentido da forma de 2-oxobenzo/'b7tiofeno e, no caso de compostos de fórmula Illa, de preferência o equilíbrio encontra-se deslocado ΛΌ—sentido de 2-hidroxi-benzo/b_7tiofeno.

Os compostos de partida de fórmulas lia e Illa podem formar, por ex., sais com bases, por ex., aqueles sais referidos em relação com os compostos de fórmula I, a formação de sais realiza-se através da função do oxigénio acídico presente na posição 2 do anel.

No âmbito da presente descrição do processo de síntese e a não ser que haja qualquer outra menção em contrário, hidróxi esterificado reactivo, por ex., Xp representa sobretudo hidróxi esterificado por um ácido inorgânico forte, ácido sulfónico orgânico forte, ácido carboxílico orgânico forte, ou ácido carbónico, por ex., halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxisulfonlloxi, halosulfoniloxi, por ex., fluorosulfoniloxi , alcano inferior-su1foni1oxi, insubstituído ou substituído, por ex., por halogénio, por ex., metano- ou trifluorometano-sulfoniloxi, C₃-C₇-cicloalcanossulfoniloxi, por ex., ciclohexanossulfonilo-15xi, ou benzenossulfoniloxi, insubstituído ou substituído, por ex., por alquilo inferior ou por halogénio, por ex., £-bromofenilo ou £-tolueno-sulfoniloxi, alcanoiloxi inferior, insubstituído ou substituído, por ex., por halogénio, tal como acetil- ou trifluoro-acetoxi, benzoíloxi insubstituído ou substituído, por ex., por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio e/ou por nitro, ou alcoxi inferior-carboni1oxi, tal como isobutoxicarboniloxi.

Variante a):

Xj representa sobretudo halogénio, tal como cloro.

A reacção segundo o processo do in vento realiza-se de maneira conhecida per se, em especial na presença de uma base.

Bases apropriadas são, por ex., hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos, carbonatos, trifeni 1 met i 1 etos , di-C^-Cy-alquilamidas, amino-C^-Cy-alquilamidas ou C,]-Cy-a 1 qu i s i 1 i 1 am idas de metais alcalinos, ou naftalenaminas, C₁-Cy-alquilaminas, compostos heterocíc1icos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas. Mencionem-se, a título de exemplos, hidroxido de lítio, hidróxido de sódio, hídreto de sódio, ameto de sódio ou etanolato de sódio, carbonato ou terc.-butanolato de potássio, trifeniImeti1ida de lítio ou diisopropi1amida de lítio, 3-(aminopropi1)-amida de potássio ou bis-(trimeti1si1i1)-amida, ou dimetilaminonaftaleno, di ou tri-eti1amina, piridina, hidróxido de benziItrimetilamónio, 1 ,5-diazabiciclo/'4.3.0/non-5-eno (DBN) e 1 ,8-diazabiciclo/5.4. 0.7undec-7-eno (DBU).

Nalguns casos, os compostos de par tida que se pretendem utilizar nesta variante do processo, são compostos conhecidos ou podem ser preparados de maneira conhe-16-

c ida per se.

Vari ante b):

X₂ representa sobretudo halogénio, tal como cloro, bem como alcoxi inferior-carboniloxi, tal como isobutoxicarboniloxi.

A alquilação dos compostos de fórmula Illb realiza-se de acordo com processo conhecidos per se, em especial na presença de um ácido de Lewis ou de um aduto, deste ácido, tal como um eterato. Ácidos de lewis apropriados são, por ex., haletos de boro, fósforo, arsénio, antimónio, estanho, prata, zinco, ou de ferro, tal como BFg, AlCl^, FeCl^

Os compostos de partida de fórmula 11 Ia que ,sjs~pretendem utilizar nesta variante do processo, podem ser preparados de maneira usual, por ex., um composto de fórmula ___

A II II / \_Pz \ s 'oh ou um dos seus tautómeros ou sais, pode ser levado a reagir com um composto de fórmula X₁-C0-alk-X₂ (IIIc), em que X₁ e X₂ têm os significados atrás m'enc i onados, de acordo com 0 método referido na variante a).

Os compostos de partida de fórmula íllb são em parte compostos conhecidos,ou podem ser obtidos de maneira usual.

presente invento refere-se também aos novos compostos que se podem obter de acordo com as variantes do processo, atrás mencionadas.

Um composto de fórmula I, obtenível de acordo com o os processos do presente invento ou através de outros métodos, pode ser convertido num outro composto de fórmula I, de maneira conhecida per se.

Assim, por ex., o grupo tio poderá ser oxidado para o correspondente grupo sulfinilo ou sulfonilo, de maneira usual. Agentes oxidantes apropriados para a oxidação até ao estádio de sulfóxido são, por ex., per-ácidos inorgânicos, tais como per-ácidos de ácidos minerais, por ex., ác i do- pe-r-.44d-i co ou ácido per-su1fúrico, per-ácidos orgânicos, tais como os correspondentes ácidos percarboxί1icos ou persulfónicos, por ex., ácido perfórmico, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, ácido £-nitroperbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, ou ácido perbenzóico ou ácido p-toluenopersulfónico, ou misturas de peróxido de hidrogénio e ácidos, por ex., uma mistura de peróxido de hidrogénio com ácido acético. Frequentemente, a oxidação realiza-se na presença de catalisadores apropriados, tais como ácidos apropriados, tais como ácidos carboxílicos insubstituídos ou substituídos, por ex., ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou óxidos de metais de transição, tais como óxidos de elementos do subgrupo V ou VI de Classificação Periódica, por ex., óxido de vanádio, molibdénio ou volfrâmio. A oxidação realiza-se em condições suaves, por ex., a uma temperatura entre cerca de -50^sC e cerca de +100⁵C. A oxidação até ao estádio de sulfona poderá também realizar-se de forma correspondente, utilizando tetróxido de di-azoto como catalisador, na presença de oxigénio, a temperaturas baixas, tal como sucede no caso da oxidação directa de tio-18-

para sulfonilo, no entanto, neste caso, utiliza-se, geralmente, um excesso do agente oxidante.

Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados de maneira conhecida per se. Assim, po ex., sais com bases, de compostos livres de fórmula (I), podem obter-se mediante tratamento com uma base ou um reagente de permuta de iões apropriado. Os sais podem ser transformados nos compostos livres, de maneira usual, por ex., sais com bases podem ser transformados mediante tratamento com um agente acídico apropriado.

Consoante o respectivo processo e as condições reaccionais adoptadas, os compostos do presente invento com propriedades 'halogénicas' (capazes de formação de sais), em especial com propriedades acídicas, podem obter-se na forma livre ou sob a forma de sais, ou ainda sob a forma de tautómeros.

Em virtude da estreita relação exi^ tente entre o novo composto na forma livre e na forma dos seus sais, a menção de um composto livre ou do seu sal envolve também a existência dos correspondentes sais ou do composto livre, respectivamente, sempre que isto seja apropriado e vantajoso.

Os novos compostos livres, e os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou eles poderão incluir outros solventes utilizados para a cris^ talização.

Consoante a natureza dos compostos de partida e dos processos escolhidos, os novos compostos podem estar presentes sob a forma de um dos possíveis isómeros ou sob a forma de uma mistura isómera, assim, por ex., de acordo com o número de átomos de carbono assimétricos, eles podem revestir a forma de isómeros ôpticos puros, tais como antípodas, ou sob a forma de misturas isómeras, tais como racematos,

misturas diastereómeras ou misturas de racematos.

As misturas resultantes de racematos podem separar-se nos isómeros puros ou racematos puros de maneira usual, com base nas diferenças físico-químicas entre os componentes, por ex., por meio de cristalização fraccionada Os racematos obtidos podem ser separados nos antípodas ópticos mediante processos conhecidos, por ex., por recrista1ização a partir de um solvente, ópticamente activo, por meio de cromato grafia em adsorventes quirais, com o auxílio de microorganismos apropriados, por clivagem mediante enzimas imobilizadas específicas, por meio de formação de compostos de inclusão (cl tratos), por ex., utilizando éteres coronários quirais, sendo que, neste caso, apenas se dá a complexação de um dos enantiómeros, ou mediante conversão em sais diastereómeros, por ex., pela reacção de um racemato como produto final acidico com uma base, ópticamente activa, e separação da mistura de diasterómeros obtida desta forma, por ex., com base nos diferentes graus~.de·. soJ-u-b-i 1 idade , nos d i astereómeros , a partir dos quais se pode libertar o desejado enantiómero pela acção de agentes apropriados. Com vantagem, isola-se apenas o enantiómero mais activo.

presente invento também se refere àquelas formas de realização do processo, segundo as quais um composto, obtenível como composto intermédio numa qualquer das fases do processo, é utilizado como composto de partida e se realizam as restantes etapas do processo, ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um derivado ou sal e/ou sob a forma dos seus racematos ou antípodas ou, em especial, se forma nas condições reaccionais.

No âmbito do processo do presente invento hâ vantagem em utilizar aqueles compostos de partida que dêem origem aos compostos especialmente valiosos, menciona dos no início do invento. 0 presente invento refere-se também aos novos compostos de partida, por ex., os compostos de fór-20mulas lia, Ilb, Illa e Illb, que foram idealizados específicamente para a preparação dos compostos do presente invento, e se refere ainda ã sua utilização, e a processos para a sua preparação, as variáveis têm os significados indicados para os grupos de compostos de fórmula I, que se preferem em cada caso.

presente invento refere-se também à utilização de compostos de fórmulas I e lá, ou dos sais, farmacêuticamente aceitáveis, destes compostos com propriedades halogénicas, em especial sob a forma de compostos activos, em especial sob a forma de compostos farmacológicamente activos, mais especialmente, compostos com acção analgésica. Estes compostos podem ser utilizados, de preferência na forma de preparados, farmacêuticamente aceitáveis, no âmbito de um método para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do corpo de animais ou de seres humanos, em especial como preparados analgésicos. por ex., no tratamento de dores.

___ 0 presente invento refere-se igualmente a preparados farmacêuticos contendo como composto activo um dos compostos segundo o presente invento ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, bem como se refere a processos para a sua confecção.

Os preparados farmacêuticos de aco£ do com o presente invento, e que contêm o composto ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, destinam-se a uma admj_ nistração entérica, tal como por via oral e rectal, e a uma administração parentérica, e ainda se destinam à administração tópica a animais de sangue quente, os preparados contêm o composto farmacológicamente activo quer isoladamente, quer em conjunto com um excipiente, farmacêuticamente aceitável.

Os novos preparados farmacêuticos contêm, por ex., entre cerca de 10% e cerca de 80%, de preferência, entre cerca de 20% e cerca de 60%, de composto activo.

-21Os preparados farmacêuticos do invento, destinados a uma administração entérica e parentérica, revestem, por ex., a forma de unidades de dosagem, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios e ainda ampolas. A sua preparação realiza-se de maneira usual, por ex., mediante processos usuais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, preparados farmacêuticos para administração oral podem obter-se, combinando o composto activo com excipientes sólidos, granulando, eventualmente, uma mistura resultante e transformando a mistura ou granulado, caso se desejar ou se for necessário, após adição de produtos auxiliares apropriados, para se obterem comprimidos ou núcleos de drageias.

Excipientes apropriados são sobretudo materiais de enchimento (cargas), tais como acúcares, por ex. , lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatos de cálcio, por ex., fosfato de tri-cálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, e também ligantes, tais como pasta-s; de-aw-i-dos, tais como amido de trigo, milho, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, meti1-celulose e/ou polivinilpirrolidona e, caso se desejar, desintegrantes , tais como os amidos atrás referidos, e ainda amido de carboximeti1 o, polivinilpirrolidona reticulada, ágar-ágar, ácido algínico ou um dos seus sais, tal como alginato de sódio. Produtos adjuvantes são sobretudo agentes fluidificantes e lubrificantes, por ex. , sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de grageias são munidos de revestimentos adequados, eventua1 mente resistente aos sucos gástricos, utilizando-se, inter alia, solução sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivini1pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de vernizes em solventes orgânicos apropriados ou misturas de dissolventes ou, para a preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de aceti1-ce1u1ose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose.

-22Podem adicionar-se corantes ou pigmentos aos comprimidos ou revestimentos de drageias, por ex., para fins de identificação ou para assinalar diferentes doses do composto activo.

Outros preparados farmacêuticos para administração oral são cápsulas liofilizadas constituídas por gelatina, e também cápsulas flexíveis, vedadas, constituídas por gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas liofilizadas poderão conter o composto activo na forma de um granulado, por ex., em mistura com cargas, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou emolientes ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, eventualmente, uns estabi1izante. Nas cápsulas flexíveis, o composto activo encontra-se de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, aos quais se podem ainda juntar uns estabi1izantes.

Preparados farmacêuticos destinados a uma administração rectal são, por ex., supositórios que compreendem uma associação do composto activo e um material de base para supositórios. Materiais de base apropriados para supositórios são, por ex., triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de série das parafinas, polietileno glicóis e alcanóis superiores. Podem também usar-se cápsulas rectais de gelatina que contêm uma associação do composto activo e um material de base. Materiais de base apropriados são, por ex., triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos parafίn icos.

Para uma administração parentérica são sobretudo apropriadas as soluções aquosas de um composto activo na forma hidrossolúvel, por ex., na forma de um sal hidrossolúvel, e também suspensões do composto activo, tais como correspondentes suspensões oleosas, injectáveis, utilizando-se solventes ou veículos lipófilos apropriados, tais como óleos

gordos, por ex., óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por ex., oleato de etilo ou triglicéridos, ou ainda suspensões aquosas, injectáveis, que contêm substâncias que aumentam a viscosidade, por ex., carboximeti1ce1ulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, eventualmente, também uns estabilizantes.

Preparados farmacêuticos apropriados para uma aplicação por via tópica são sobretudo cremes, pomadas, espumas, tinturas e soluções que contêm entre cerca de 0,5 e cerca de 20% de composto activo. Cremes são emulsões de óleo-em-água, que contêm mais de 50% de água. Utilizam-se como base oleosa, especialmente, álcoois gordos, por ex., álcool laurílico, cetílico ou estearílico, ácidos gordos, por ex., ácido palmítico ou ácido esteárico, ceras líquidas e sólidas, por ex., miristato de isopropilo, lanolina ou cera de abelha e/ou hidrocarbonetos, por ex., vaselina ou óleo de parafina. Emulsivos apropriados são substâncias tensioactivas com proprjed-ad,©^--predominantemente hidrófilas, tais como correspondentes emulsivos não-iónicos, por ex., ésteres de ácidos gordos de poli-álcoois ou os seus adutos de óxido de etileno, tais como ésteres de ácidos gordos de poliglicerol ou ésteres de ácidos gordos de polioxieti1enosorbitano (Tweens), bem como éteres ou ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, ou correspondentes emulsivos Iónicos, tais como sais de metais alcalinos de sulfatos de álcoois gordos, por ex., lauri1-sulfato de sódio, ceti1-sulfato de sódio ou esteari1-su1 fato de sódio, que são geralmente utilizados na presença de álcoois gordos, por ex., álcool cetílico ou álcool estearílico.

Produtos adjuvantes para a fase aquosa são, inter alia, agentes capazes de reduzirem a secagem do creme, por ex., poli-álcoois, tais como glicerol, sorbitol, propileno glicol e/ou polietileno glicóis, e também conservantes, perfumes, etc.

As pomadas gordas (pastas) são anidras e contêm como base sobretudo hidrocarbonetos, por ex., parafinas, vaselina e/ou parafinas líquidas, e também gorduras naturais ou parcialmente sintetizadas, por ex., trig1icéridos de ácidos gordos de coco, ou, de preferência, óleos hidrogenados, por ex., óleo de amendoin hidrogenado ou óleo de rícino hidrogenado, e ainda ésteres parciais de ácidos gordos de glicerol, por ex., mono- e di-estearato de glicerol e também, por ex., os álcoois gordos que aumentam a capacidade para absorver a água, emulsivos e/ou aditivos referidos em relação com as pomadas.

Pastas são cremes e pomadas contendo componentes pulverulentos capazes de absorverem as secreções corporais, tais como óxidos de metais, por ex., óxido de titânio ou óxido de zinco, e ainda talco e/ou silicatos de alumínio, cuja função consiste em absorver qualquer humidade ou secreções presentes.

As espumas podem ser administradas a partir de recipientes sob pressão, e constituem emulsões líquidas de 0/A, sob a forma de aerossóles, utilizam-se como gases propulsores, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloro-fluoro-a1 canos inferiores, por ex., dic1orodif1uorometano e dic1orotetraf1uoroetano. Como fase oleosa usam-se, inter alia, hidrocarbonetos, por ex., óleo de parafina, álcoois de ácidos gordos, por ex., álcool cetílico, ésteres de ácidos gordos, por ex., miristato de isopropilo, e/ou outras ceras. Utilizam-se como emulsivos, inter alia, misturas de emulsivos com propriedades predominantemente hidrófilas, tais como ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano (Tweens), bem como emulsivos com propriedades predominantemente lipóficas, tais como ésteres de ácidos gordos de sorbitano (Spans). Juntam-se ainda os aditivos usuais, tais como conservantes, etc.

Geralmente, as tinturas e soluções possuem uma base aquosoetanólica, à qual se juntam, inter alia,

-25poli-á1coois, por ex., glicerol, glicóis e/ou polietileno glicol, como agentes humectantes para reduzir a evaporação, bem como substâncias reengordurantes, tais como ésteres de ácidos gordos com polietileno glicóis de baixo peso molecular, isto é, substâncias lipófilas solúveis na mistura aquosa, para substituir as substâncias gordas removidas da pele pelo etanol e, se for necessário, outros produtos auxiliares e aditivos.

A preparação das composições farmacêuticas, destinadas a uma administração tópica, realiza-se de maneira conhecida per se, por ex., dissolvendo ou suspendendo o composto activo no material de base ou, caso seja necessário, numa parte deste material de base. Quando o composto activo for transformado numa solução, o composto será, geralmente, dissolvido numa das duas fases, antes da sua emulsificação, se o composto activo for transformado numa suspensão, o composto activo será misturado com uma parte da base antes da sua emulsificação e, em seguida, adicionado ao resto da formulação farmacêuii&a --A posologia do composto activo depende da espécie do animal de sangue quente, da idade e do estado de saúde do animal, bem como depende do método de administração. Geralmente, pensa-se que uma dose diária para um animal de sangue quente com um peso corporal de cerca de 75 kg possa variar entre cerca de 100 mg e cerca de 1000 mg, no caso de uma administração por via oral, que, com vantagem, será repartida por várias doses iguais.

Os seguintes exemplos práticos para melhor ilustrar o presente invento, mas não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo. As temperaturas vêm referidas em graus centígrados.

EXEMPLQ 1

Num balão para sulfonações, mantido numa atmosfera de azoto, dissolvem-se 15 g de benzoZbJtiofen-2(3H)-ona (100 mmoles), em 150 ml de ' hexametapol' destilado. A solução amarelada é arrefecida até 5⁹. 8,9 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleifiçada com n-hexano, são adicionados, em porções, sob agitação. A suspensão obtida é agitada durante 15 minutos, a 20⁹C, período durante o qual se observa o desprendimento de gás. Em seguida, a suspensão é arrefecida até -10⁹C, juntando-se 17,65 g de cloreto de ácido 2-(2-tieni1)-acético, enquanto se mantém a temperatura interna a um valor inferior a zero grau. Depois da remoção do banho de refrIgeração, a mistura é agitada durante 1 hora. A mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 60 ml de ácido clorídrico 2N, e, em seguida, juntam-se 500 ml de tolueno. A fase orgânica separada é extraída (2 x) com ájgua e^—em seguida, 3 vezes com 200 ml de uma solução de soda cáustica, a 5%, de cada vez. A fase alcalina é filtrada e deitada em gelo e ácido clorídrico 2N, e os cristais formados são separados, por filtração, e são secos. A cromatografia sobre placas de sílica-gel e a recrista1ização a partir de metanol resultam na formação de 2-hidroxi-3-f2-(2-tieni1)-aceti 17benzo/bjtiofeno.

, II II com um ponto de fusão (P.F.) de 99-101⁹, que é digerido em 100 ml de metanol, juntando-se, em seguida, 13,68 ml de uma solução a 30%, de metanolato de sódio. A seguir â concentração até à secagem, por evaporação, juntam-se primeiro 200 ml de éter e depois acetona. 0 sal de sódio cristalino tem ponto de fusão de 201-204⁹.

EXEMPLO 2

Num balão para sulfonações, mantido sob uma atmosfera de azoto, dissolvem-se 11 g de 5-fluoro-benzo/b7tiofen-2(3H)-ona em 110 ml de hexametapol destilado.

A solução é arrefecida até O⁹. Em seguida, juntam-se, em porções 5. ,.7-1,-xj--de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleifiçada com n_-hexano, sob agitação, após o que começa o desprendimento de gás. A mistura reaccional é mantida a uma temperatura de 15⁹, e é agitada até terminar o desprendimento de gás. Em seguida, a uma temperatura entre -5⁹ e O⁹, adicionam-se, gota a gota, 11,55 g de cloreto de ácido 2-(2-tieni1)-acético. Aumenta-se a temperatura interna para 50⁹C, pelo que começa de novo o desprendimento de gás. Depois de continuar a agitação, a mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 50 ml de ácido clorídrico 2N, adicionando-se 200 ml de tolueno. A fase orgânica é extraída 2 vezes com água e, em seguida, 3 vezes, com 150 ml de uma solução de soda cáustica, a 3%, de cada vez. A solução alcalina é filtrada e deitada em água gelada e ácido clorídrico 2N. Os cristais formados são separados por filtração, secos e, após a sua dissolução em 300 ml de tolueno, são submetidos a cromatografia sobre placas de sílica-gel. 0 resíduo cristalino, ou seja, 5-fluoro-2-hidroxi-3-/'2-(2-tieni 1 )-aceti l7-benzo/’b7tiofeno (P.F. = 134-136⁹ C), é digerido em 100 ml de metanol, adicionando-se 8,9

ml de uma solução, a 30%, de metanolato de sódio. Em seguida, a solução é concentrada num evaporador rotatório, e o resíduo é digerido com éter e filtrado. 0 resíduo assim tratado é dissolvido em 50 ml de acetona, é deitada em 400 ml de éter, e o resíduo cristalino é filtrado e é seco, num vácuo, obtendo-se o sal de sódio de 5-fluoro-2-hidroxi-3-/2-(2-tienil)-acetil7benzo/bjt i of eno , com P.F. de 226-230²C.

EXEMPLO 3

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 6-fluoro-2-hidroxi-3-/2-(2-t i en i 1 )-acet i lJ-benzo/Vt i of eno a partir de 4 g de 6-f1uoro-beuzo/bVtiofen-2(3H)-ona e de 4,57 g de cloreto de ácido 2-(2-tieni1)-acético. 0 sal de sódio, obtido de maneira análoga â referida na exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 264-268⁹C.

EXEMPLO 4

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, podem preparar-se 6-fluoro-2-hidrox i-3-/2-(4-f 1 uorof en i 1)-acet i 17-benzofbJt i of eno , com P.F. de 106-108⁵C, a partir de 4 g de 6-fIuoro-benzo/bjtiofen-2-(3H)-ona e 4,31 g de cloreto de ácido 2-(4-fluorofenil)-acético.

sal de sódio, obtido análogamente ao processo do exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 254-257⁹C.

-29EXEMPLO 5

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, pode preparar-se 6-f1uoro-2-hidroxi-3-(2-feni1aceti1)-benzo/b?tiofeno, com P.F. de 64-66⁹, a partir de 4 g de 6-f1uoro-benzo/bjtiofen-2(3H)-ona e 3,86 g de cloreto de 2-feni1aceti1 o. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta um P.F. de 270-275⁹.

EXEMPLO 6

Procedendo de maneira análoga à referdd.a· n«—exemplo 1 ou 2, prepara-se 5-f1uoro-2-hidroxi-3- (2-f en i 1 acet i 1)-benzo/fbjt iof eno (P.F. = 109-111^?) a partir de 5 g de 5-f1uoro-benzoáb7tiofen-2(3H)-ona e 5,06 g de cloreto de 2-feni1aceti1 o. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 265-269^QC.

EXEMPLO 7

Procedendo de forma análoga à indicada no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-h idrox i-3-/)2-(3-f luorofenil )-acetí íy-benzofbytiofeno (P.F. = 88-90⁹ ) a partir de 10 g de benzo/b7tiofen-2(3H)-ona e 12,63 g de cloreto de 2-(3-f1uorofeni1)-aceti1 o. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta ponto de fusão de 213-216⁹C.

-30EXEMPLO 8

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 6-fluoro-2-hidroxi-3-/2-(3-trifluorometilfeni1)-aceti íy-benzo/bjtiofeno (P.F. = 77-79⁹) a partir de 5 g de 6-f1uoro-benzoábjtiofen-2(3H)-ona e 7,37 g de cloreto de 2-(3-trifluorometi1feni1)-aceti1 o. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 200-203⁹.

EXEMPLO 9

----- Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-/2-(4-metoxifeni1)-aceti1?-benzo/bj-tiofeno (P.F. = 122-123⁹) a partir de 7,4 g de benzo/b7tiofen-2(3H)-ona e 10,01 g de cloreto de 2-(4-metoxifeniI)-acetilo. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 155-157⁹.

EXEMPLO 10

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-(2-feni1ace ti1)-benzo/bjtiofeno (P.F. = 101-103⁹) a partir de 7,18 g de benzo/t>7t iofen-2(3H)-ona e 8,14 g de cloreto de feni laceti lo.

sal de sódio, obtido análogamente ao processo do exemplo 1

ou 2, apresenta P.F. de 227-230⁹.

EXEMPLO 11

Processo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-/2-(4-fluorofeni 1 )-aceti l7-benzo/b7tiofeno (P.F. = 1 05-106² ) a partir de 7,62 g de benzo/b/tiofen-2(3H)-ona e 9,63 g de cloreto de 2-(4-fluorofeni1)-acetilo. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao processo do exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 238-241 ^θ.

EXEMPLO 12

Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-(2-feni1 propioni1)-benzol/b/tiofeno (P.F. = 82-83⁹) a partir de 7,13 g de benzo/b7tiofen-2/3H_7-ona e 9,8 g de cloreto de 2-fenil propionilo. 0 sal sódico, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 153-156⁹.

-32EXEMPLO 13

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 6-c1oro-2-hidroxi-3/2-(2-tieni1)-acetil/benzo/bj-tiofeno (P.F. = 77-78²) a partir de 7,4 g de 6-cloro-benzo/b7-tiofen-2(3H)-ona e 7,08 g de cloreto de ácido 2-tiofenacético. 0 sal sódico, obtido análogameji te ao exemplo 1 ou 2, apresenta P.F. de 211-214².

EXEMPLO 14

Procedendo de maneira análoga ã re ferida no exemplo 1 ou 2, preparam-se os seguintes compostos:

2-hidroxi-3-/2-(4-c 1 orof en i l)-acetil7-benzo/b7tiofeno, P.F.

= 112-1143; sal de sódio: P.F. = 252-255²;

5-fluoro-2-hidroxi-3-/’2-(2-piridil)-aceti l7-benzo/b7t i of eno ;

5-fluoro-2-hidroxi-3-/2-(3-pirrolil)-acetil7-benzo/b7tiofeno; 1-óxido de 2-hidroxi-3-f2-(2-tieni1)-acetilj-benzo/b7tiofeno;

,1-dióxido de 2-h idrox i-3-/2-(2-t ien i 1 )-acet i l7-benzo/b7-t i o f eno;

1-óxido de 2-hidroxi-3-(2-feni1aceti1)-benzo/b/tiofeno;

1,1-dióxido de 2-hidroxi-3-(2-feni1aceti1)-benzo/b7tiofeno.

Num balão para suIfonações, mantido numa atmosfera de azoto, dissolvem-se 8,41 g de benzo/b/ti£ fen-2(3H)-ona (100 mmoles) em 150 ml de hexametapol destilado.

A solução amarelada é arrefecida até 5⁹. Em seguida, juntam-se em porções, 8,9 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%) préviamente desoleifiçada com n^-hexano, sob agitação. A sus pensão obtida é agitada durante 15 minutos, a 20⁵, período du rante o qual se observa a desprendimento de gás. Em seguida, entre 30^e e 40⁹, juntam-se, gota a gota, 11,66 g de cloreto de ácido 2-(4-c1orofeni1)-acético. Em seguida, a mistura é agitada durante 30 minutos, a 50⁹C. A mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 60 ml de ácido clorídrico 2N, e, em seguida, juntam-se 500 ml de tolueno. A fase orgânica separada é extraída (2 χ) com água e, em seguida, 3 vezes com 200 ml de uma solução de soda cáustica, a 5%, de cada vez. A fase alcalina é fi/trada e deitada em gelo e ácido clorídrico 2N. adiciona-se ji-hexano ao óleo formado, e a mistura é agitada.Os cristais obtidos são filtrados, lavados com n_-hexano/éter (1:1) e são secos, num vácuo, obtendo-se 2-hidroxi-3-/2-(4-c1orofe n i 1)-acet i l_7-benzo/b_7t iof eno, com ponto de fusão de 112-114⁵, que é digerido com 50 ml de metanol, juntando-se 5,44 ml de uma solução, a 30%, de metanolato de sódio (pH = 8-9). Após a concentração, até â secagem, por evaporação, junta-se éter.

sal de sódio cristalino apresenta P.F. de 252-255⁹.

-34EXEMPLO 16

Num balão para sulfonações, mantido numa atmosfera da azoto, dissolvem-se 3 g de 5-f 1 uoro-benzo/b(/tiofen-2(3H)-ona em 30 ml de hexametapol destilado. A solução é arrefecida até O². Em seguida, juntam-se, em porções, sob agitação, 1,63 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleifiçada com n-hexano, após o que se observa o desprendimento de gás. A mistura reaccional é mantida â temperatura ambiente, durante 30 minutos, e é agitada até terminar o desprendimento de gás. Em seguida, a uma temperatura interna de 35² a 45², juntam-se, gota a gota, 3,14 g de cio reto de ácido 2-(3-tieni1)-acético. A temperatura interna é aumentada para 50², pelo que se observa de novo desprendimento de gás. Depois de continuar a agitar, a mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 50 ml de ácido clorídrico 2N, juntando-se 200 ml de tolueno. A fase orgânica é extraída 2 vez^s com-^gua e, em seguida, 3 vezes com 150 ml de uma solu ção de soda cáustica, a 5%, de cada vez. A solução alcalina é filtrada e deitada em água gelada e ácido clorídrico 2N. Os cristais formados são filtrados, secos e lavados 3 vezes com 2~hexano. 0 resíduo cristalino, 5-f 1 uoro-2-hidroxi-3-/2-(3-tie ni1)-acetilj-benzo/b/tiofeno (P.F. = 122-124²) é digerido em 50 ml de metanol, juntando-se 2,91 ml de uma solução, a 30%, de metanolato de sódio. A solução é concentrada, num evaporador rotatório, e é seca num vazio. 0 resíduo é digerido com 30 ml de éter e a solução resultante é agitada. Formam-se cris tais que são filtrados, lavados com água e filtrados e secos num vácuo, obtendo-se o sal de sódio de 5-fluoro-2-hidroxi-3-/2-( 3-t ien i 1)-acet i l/-benzo/b/t i of eno (P.F. = 278-281 ² ).

-35EXEMPLO 17

Num balão para sulfonações, matido numa atmosfera de azoto, dissolvem-se 4,83 g de benzo/LJtiofen -2(3H)-ona em 50 ml de hexametapol destilado. A solução amarelada é arrefecida até 5⁹. Em seguida, juntam-se, em porções, sob agitação, 3,09 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleifiçada com ^“hexano. A suspensão resultante é agitada, durante 15 minutos, a 20⁹, período durante o qual se observa o desprendimento de gás. Em seguida, juntam-se 14,4 g de anidrido de ácido 2-( 1-metilpirrol-2-i1)-acético -ácido isobuti1carbónico, pelo que a temperatura interna soba até 31^s. Aumenta-se ainda a temperatura interna para 50⁹ , mediante um banho de água. Em seguida, a mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 50 ml de ácido clorídrico 2N, formando-se um óleo. 0 óleo é extraído duas vezes com acetato de etilo, é lavado com água e seco sobre sulfato de magnés icu-0 64-e-o- resultante é digerido com éter, tratado com carvão activado e é filtrado, por sucção, através de um filtro 'hyflo'. Depois da concentração da solução, por evaporação, seca-se num vácuo. Em seguida, o resíduo é dissolvido em tolue no e, sob pressão, é aplicado sobre uma coluna de sílica-gel (20 g, tratada com tolueno), a 0,4 bar. 0 óleo resultante é digerido em éter e ji-hexano, obtendo-se 2-hidroxi-3-/”2-(1-metilpirrol-2-il)-acetilj-benzo/bjtiofeno (P.F. = 94-96⁹ ) , que, por sua vez, é digerido em metanol, juntando-se 1,2 ml de uma solução, a 30%, de metanolato de sódio. Após concentração até à secagem, por evaporação, digere-se o óleo em éter e agita-se 0 sal de sódio cristalino obtido apresenta ponto de fusão de 249-253⁹.

-36EXEMPLO 18

Num balão para sulfonações, mantido numa atmosfera de azoto, dissolveram-se 6,44 g de 5-clorobenzo/b7tiofen-2(3H)-ona em 50 ml de hexametapol destilado. A solução é arrefecida a 0^?. Em seguida, juntam-se, em porções, sob agitação, 3,19 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleificada com n-hexano, observando-se desprendimento de gãs. A mistura reaccional é mantida a 15^s e é agitada, até cessar o desprendimento de gás. A uma temperatura interna de 30^e a 35^s, juntam-se, gota a gota, 6,16 g de cloreto de ácido 2-(2-tieni1)-acétIco. Aumenta-se a temperatura interna para 50^Q, e a mistura é agitada durante 15 minutos.

A mistura reaccional é deitada em 2 litros de água gelada e 50 ml de ácido clorídrico 2N, após o que se juntam 200 ml de tolueno. A fase orgânica é extraída, 2 vezes, com água e, seguidamente, 3 vezes, utilizando-se 150 ml de uma solução de soda ;Xá.u-st-i-G--a-; a 3%, de cada vez. A solução alcalina é filtrada e deitada em água gelada e ácido clorídrico 2N. Os cristais obtidos são separados, por filtração, dissolvidos em cloreto de metileno e secos sobre MgSO^. 0 óleo obtido é fervido em 100 ml de rvhexano. Os cristais formados são removidos, por filtração, e são secos, obtendo-se 5-cloro-2-hidroxi-3-/'2-(2-tieni1)-acetil7-benzo/b7tiofeno (P.F. = 129-130²). Este produto é digerido em 50 ml de metanol, após o que se juntam 4,38 ml de uma solução, a 30%, de metanolato de sódio. Em seguida, a solução é concentrada, num evaporador rotatório, e o resíduo é digerido com éter, agitado e filtrado. 0 resíduo é lavado com éter e o resíduo cristalino é filtrado e seco, num vácuo, obtendo-se o sal de sódio de 5-cloro-2-hidroxi-3-/2-(2-tieni 1 )-acetilj-benzo/bytiofeno com ponto de fusão de 258-261^θ.

-37EXEMPLO 19

Num balão para sulfonações, numa atmosfera de nitrogénio, dissolvem-se 3 g de 5-nitrobenzoZk/tiofen-2(3H)-ona em 50 ml de hexametapol destilado. A solução amarelada ê arrefecida até 5⁹. Em seguida, juntam-se, em porções, sob agitação, 1,44 g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%), préviamente desoleifiçada com ri-hexano. A suspensão resultante é agitada durante 15 minutos, a 20⁹, período durante o qual se observa desprendimento de gás. Em seguida, a uma temperatura entre 30⁹ e 40⁹, juntam-se 2,71 g de cloreto de ácido 2-(2-tieni1)-acético e a mistura é agitada, a 50⁹, durante 15 minutos. A mistura de reacção é deitada sobre 2 litros de água gelada e 60 ml de ácido clorídrico 2N e, em seguida, adicionam-se 500 ml de tolueno. A fase orgânica separada é extraída, 2 vezes, com água e, em seguida, 3 vezes, utilizando-se 200 ml de uma solução, a 5%, de soda cáustica, de cada vez. fasÊ^aJ-cal ina é filtrada e deitada em gelo e ácido clorídrico 2N, e os cristais formados são removidos, por filtração, e são secos. Os cristais são seguidamente digeridos, 2 vezes, com éter, filtrados e secos, num vácuo, obtendo-se 2-h idroxi-5-n itro-3-f2-(2-t ien i1)-acet iQ-benzo/b^t iofeno, com ponto de fusão de 128-130⁹.

EXEMPLO 20

Procedendo de maneira análoga, por ex., da maneira referida num dos exemplo anteriores, pode preparar-se 2-hidroxi-3-/’3-(2-tienil )-propionil7-benzo/b7tiofeno a partir de benzo£b7tiofeno-2(3H)-ona e cloreto de ácido 3-(2tieni1)-propiónico. 0 sal de sódio, obtido aná1ogamente ao exem

plo 1 ou 2, apresenta ponto de fusão de 259-262².

EXEMPLO 21

Procedendo de maneira análoga, por ex., da maneira referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-72-(5-bromo-2-tieni1)-aceti lj-benzofb/tiofeno (P.F. = 8788²) a partir de 2,03 g de benzo/b?tiofen-2(3H)-ona e 3,1 g de cloreto de ácido 5-bromo-(2-tieni1)-acético. 0 sal de sódio, obtido análogamente ao exemplo 1 ou 2, apresenta ponto de fusão de 214-217-.

EXEMPLO 22

Procedendo de maneira análoga, por ex., da maneira referida no exemplo 1 ou 2, prepara-se 2-hidroxi-3-72-(3-meti1-2-tieni1)-aceti lj-benzo/õ/t i of eno (P.F. = 82-84²). 0 sal de sódio, obtido análogamente ao processo do exemplo 1 ou 2, apresenta ponto de fusão de 237-240⁹.

-39EXEMPLO 23

Procedendo de maneira análoga, por ex., da maneira descrita num dos exemplos precedentes, podem preparar-se os seguintes compostos:

2-h id rox i-3-/2-(2-piridil)-acetil7-benzo/l·/tiofeno;

5-fluoro-2-hidroxi-3-/2-(2-tiazol il )- aceti 1 ]-benztiofeno;

5-fluoro-2-hidroxi-3-/'2-(3-metil-2-piridil)-acetil_7-benzo/’b7t iofeno;

2-hidroxi-3-/'2-(4-cloroimidazol-1-il)-acetil7-benzo/'b/tiofeno;

2-hidroxi-3-/2-(3-bromo-2-p i rid i1)-acet il/-benzo/b7t iofeno;

5-f 1 uoro-2-h i d rox i-3-/2-(imidazol-2-il)-acetil7-benzo/b.7tiof eno.

EXEMPLO 24

Podem preparar-se da seguinte maneira, comprimidos contendo 25 mg de composto activo, por ex., o sal sódico de 5-f luoro-2-hidroxi-3-/’2-(2-tieni 1 )-aceti \Jbenzo/b/t iofeno:

Composição (para 1000 comprimidos):

composto activo lactose amido de trigo polietileno glicol (PM 6000)

25,0 g

100,7 g

7,5 g

5,0 g

ta1co 5,0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q.s.

Preparação

Em primeiro lugar, todos os com ponentes sólidos são feitos passar através de um crivo com malhas de 0,6 mm de largura. Em seguida, adiciona-se metade do amido. Suspende-se a segunda metade do amido em 40 ml de água, e a suspensão resultante é adicionada a uma solução a ferver do polietileno glicol em 100 ml de água, e elaborada com a mistura pulverulenta, até se obter uma massa plástica.

A mi$7ura'75Tft~ida é granulada, se necessário, após adição de água. 0 granulado é seco durante uma noite, a 35⁹, comprimido através de uma peneira com malhas de 1,2 mm de diâmetro, e transformado em comprimidos com cerca de 6 mm de di âmetro, con_ cavos em ambas as faces.

EXEMPLO 25

Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 24, é também possivel preparar comprimidos, cada um dos quais contém 25 mg de um qualquer dos compo^ tos referidos nos exemplos 1 a 23.

Claims (18)

1. REIVINDICAÇOES :

   1³. - Processo para a preparação de compostos de fórmula

   S \___

   - _A ,, V ^x (o) _z?-alk-Ar (I)

   OU ‘OH

   S \ • · - .

   I A II I.

   Vy\ (0)_ alk—Ar (Ia), e dos seus sais, em que o índice n_ representa 0, 1 ou 2, a I k representa alcileno inferior, Ar representa fenilo, naftilo ou um radical heteroarilo monocíclico, pentagonal e hexagonal, o radical aromático pode estar insubstituído ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ha logénio e/ou nitro, e o anel A está insubstituído ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alqui1 inferior-tio, alcano, inferior-sulfinilo, alcano inferiorsulfonilo, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou nitro, caracter^ zado por

   a) se fazer reagir um composto de fórmula

   -42y\

   I A II (0) (Ha), um dos seus tautómeros ou sais, com um composto de fórmula X^CO-alk-Ar (Ilb), em que X₁ representa hidróxi esterlfiçado, reactivo, ou

   b) se fazer reagir um composto de fórmula / ^x----ó-alk-Xz

   I A II H \ /’\y y s

   (o).

   ΌΗ um dos seus tautómeros ou sais, em que X₂ representa hidróxi esterificado, reactivo, com um composto de fórmula Ar-H (Illb) e, caso se desejar, se transformar um composto obtido de aco_r do com o processo do invento ou obtenível por qualquer outro processo, num outro composto de fórmula I ou Ia, se separar uma mistura isómera obtida·, nos seus componentes individuais, se transformar num sal de um composto de fórmula I ou Ia, livre, obtido de acordo com o processo do invento, e/ou se tran£ formar um sal obtido no composto livre de fórmula I ou Ia, ou num outro sal.
2. 2^â. - Processo de acordo com a re£ vindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fór mula I e Ia e os seus sais, em que a 1k representa -CH(R)- e R significa hidrogénio ou alquilo inferior.
3. 3^â. - Processo de acordo com a re£ vindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fór mula I e Ia, bem como os seus sais, em que o índice £ represe^ ta zero, 1 ou 2, a 1k representa alcileno inferior, em especial -CH(R)-, e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, Ar representa fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazoli1 o, isotiazoli1 o, tiazolilo, tiadiazo1i1 o , piridilo, piridazini1 o , pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo, respectivamente insubstituidos ou mono- ou poli-substituidos por alquilo inferior, haloalquilo inferior, halogénio e/ou nitro, sendo que nos correspondentes radicais heteroarilo, apresentendo o grupo -NH-, o respectivo átomo de hidrogénio poderá estar substituido por alquilo inferior, e o anel A está insub£ tituido ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, alcano Inferior-sulfinilo, alcano inferior-sulfinilo, alcano inferior-sulfoni1 o, halo-alquilo inferior, halogénio e/ou nitro.
4. 4^â. - Processo de acordo com a re£ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia, bem como os seus sais, em que o índice £ repre senta zero, 1 ou 2, Ar representa fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazoli1 o, isotiazoli1 o, tiazolilo, tiadiazoli1 o, piridilo, piridazini1 o , pirimidiniI o, pirazinilo ou triazinilo, cada um dos quais poderá estar insubstituido ou mono ou poli-substituido por alquilo inferior, h£ lo-alquilo inferior, halogénio e/ou nitro, o anel A está insubstituido ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, alcóxi inferior, alqui1inferior-tio , alcano inferior-sulfinilo, alcano inferiorsulfonilo, halo-alquilo inferior, halogé nio e/ou nitro, e a 1 k representa -CH(R)-, onde R representa hj_ drogénio ou alquilo inferior.
5. 5^?. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórm£ las I e Ia, bem como os seus sais, em que o índice n^ representa zero e ainda representa 1 ou 2, a 1k significa alcileno in ferior, em especial -CH(R)- e R representa hidrogénio ou alquj_ lo inferior, Ar representa fenilo, pirrolilo, 1-alquil inferior -pirrolilo, tienilo, tiazolilo, ou piridilo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou mono- ou poli-substituido por al quilo inferior, alcóxi inferior, halo-alquilo inferior, em especial trifluorometilo ou halogénio, e o anel A está insubstituido ou mono- ou poli-substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-alquilo inferior, em especial trifluorometilo, halogénio ou nitro.
6. 6^{6 * * 9}. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia e os seus sais, em que o índice n_ representa zero

   1 ou 2, alk representa -CH(R)- e R representa hidrogénio ou alquilo inferior, Ar representa fenilo, pirrolilo, tienilo ou piridilo, cada um dos quais pode estar insubstituído ou monoou poli-substituido por ha 1ogeno-a1qui1 o inferior, em especial trifluorometilo ou halogénio, e o anel A está insubstituído ou mono- ou polisubstituido por alquilo inferior, alcóxi in I ferior, ha 1ogenoa1qui1 o inferior, em especial trifluorometilo, halogénio ou nitro.
7. 7³. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia e os seus sais, em que o índice n_ representa zero a 1k representa -CH(R)- e R representa alquilo inferior, em especial alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, Ar representa fenilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, ou piridilo, tal como 2-piridilo, cada um dos quais está insubstituído ou substituído por aicoxi inferior em especial aicoxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metoxi, halogénio, em especial halogénio com um número atómico até 35, tal como fluor, ou cloro, ou trifluorometilo, substituintes esses que se encontram sobretudo nas posições 3 ou 4, ou Ar representa 1-alquil i nfer ior-p ijr rolilo insubstituído, em especial 1-alquil inferior-pirrolilo com um número_máximo de 4 átomos na parte alquilo inferior, tal como 1-meti1-pirrol-2-i1 o , ou tienilo, tal como 2- ou 3tienilo, que está não substituido ou está substituído com alquilo inferior, especia 1 mente tendo até 4 átomos de carbono, inclusivé, tal como metilo, ou halogénio, especialmente tendo um numero atómico até 35, inclusivé, tal como o bromo e o anel A está insubstituído ou substituido por halogénio, em especial halogénio com um número atómico até 35,tal como flúor, ou cloro, ou nitro, em especial nas posições 5 ou 6 do sistema cíc 1 co.
8. 8^â. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia, bem como os seus sais, em que o índice n_ repre senta zero, e ainda representa 1 ou 2, alk representa -CH(R)e R representa hidrogénio e alquilo inferior, em especial alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono,

   Ar representa fenilo insubstituído ou substituido por halo-al-46quilo inferior, em especial halogeno-alquilo inferior com um número máximo de 2 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, ou halogênio, em especial halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, ou representa pirrolilo, tienilo ou piridilo, cada um dos quais está insubstituído, e o anel A está insubstituído ou está monosubstituido por halogênio, em especial halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, ou por nitro.
9. 9^?. - Processo de acordo com a re^ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia, bem como seus sais, em que o índice n represen ta zero, a 1k representa -CH(R)- e R representa hidrogénio, Ar representa fenilo insubstituído ou substituído por trifluorometilo ou halogénio com um número atómico até 35, em especial na posição 3 ou 4, tal como flúor, ou representa tienilo, tal como 2-tienilo insubstituído, e o anel A está insubstituído ou está substj_tuido por halogénio com um número atómico até 35, em especial na posição 5 ou 6, do sistema cíclico, tal como flúor.
10. 10³. - Processo de acordo com a re_i vindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmulas I e Ia, e seus sais, em que o índice r[ representa zero, alk representa -CH(R) e R representa hidrogénio, Ar representa fenilo ou 2- ou 3-tienilo, e o anel A está insubstituído ou substituído, na posição 5 ou 6 do sistema cíclico, por flúor ou cloro.
11. 11-. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 2, caracterizado por se preparar compostos de fór mulas I e Ia, e seus sais, em que o índice in representa zero, alk representa -CH(R)- e R representa hidrogénio, AR representa tienilo, tal como 2-tienilo e o anel A está insubstituído ou substituído por flúor, em especial na posição 5 ou 6 do sistema cíclico.
12. 12^â. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 2-hidroxi-3-/2-(2-tieni1)-aceti\] -benzo/b/tiofeno ou um dos seus sais.
13. 13⁵. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 5-f1uoro-2-hidro x i-3-/2-( 2-t i en i 1 )-acet i l7-benzo7 /b/tiofeno ou um dos seus sais.
14. 14^â. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 6-fluoro-2-hidro xi-3-/2-(2-tieni1(-aceti17-benzo/b/tiofeno ou um dos seus sais
15. 15³. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 5-f1uoro-2-hidro xi-3-(2-feni1aceti1)-benzo/b/tiofeno ou um dos seus sais.
16. 16^â. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 6-cloro-2-hidroxi-3-/2-(2-t i en i 1)-acet i lj-benzo/b/t i of eno ou um dos seus sais.
17. 17^â. - Processo de acordo com a re/ vindicação 2, caracterizado por se preparar 5-cloro-2-hidroxi-3-/2-(2-t i en i 1 )-aceti 1.7-benzo/b7t iofeno ou um dos seus sais.

    _48_
18. 18^?. - Processo de acordo com a rej_ vindicação 1, caracterizado por se preparar 5-fIuoro-2-hidro xi-3-Γ2-(3-tieni1)-acetiíy-benzoóbjtiofeno ou um dos seus sais

    192. _ processo de acordo com a rey vindicação 1, caracterizado por se preparar 2-hidroxi-3-Z'3-(2-tien i 1 )-aceti lpropioni l_7benzo/’b/tiofeno ou um dos seus sais.

    202. _ processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se processar um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, faculta tivamente com adição de veículos e adjuvantes usuais, até se obter as referidas composições farmacêuticas.