PT88095B

PT88095B - Processo para a preparacao de novos compostos com enxofre e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88095B
Application number: PT88095A
Authority: PT
Inventors: Ernst-Christian Witte; Liesel Doerge; Erhard Reinholz; Johannes Pill; Karlheinz Stegmeier
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1987-07-28
Filing date: 1988-07-25
Publication date: 1995-03-01
Also published as: HUT47901A; ZA885474B; ATE66672T1; EP0301421A3; DK423188A; AU2015088A; IL87176A0; EP0301421B1; FI883538A; KR890001969A; FI883538A0; PT88095A; DE3724923A1; DK423188D0; DE3864474D1; JPS6447758A; HU199408B; EP0301421A2; ES2040294T3; DD285976A5

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de BOEHRIN GER MANNHEIM GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em 6800 Mannheim 31» República Federal Alema, (inventores: Dr. Erhard Reinholz, Dr. rer.nat. Ernst—Christian Witte, Dr. med. Liesel Doerge, Dr.Dr. Johannes Pill e Dr. rer.nat. Karlheinz Stegmeier, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS COM ENXOFRE E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere—se a compostos sul fenilo, sulfinilo e sulfonilo substituídos e seus derivados , a processos para a sua preparaçao, bem como a composiçoes far macêuticas que os contêm, com a fórmula geral I (0)

I ^m

R^-S-B-W-A (I) na qual

R^ representa um grupo alquilo com C^—Cg ou alcenilo com C^— — C^, um radical cicloalquilo com C^—C_,, um radical aralqui lo, aralcenilo ou arilo, podendo o radical arilo ser substituído uma ou mais vezes por halogeneo, alquilo com Cj—Cg,

N.

m

Β

W

A alcoxi com C^—Cg, hidroxilo, trifluor—metilo, ciano, nitro, amino, alquil—amino com C^—Cg, dialqui 1—amino com C^—C^^, acil—amino com C^-Cg, acilo com C^—C^g ou azida, e podendo o radical alquilo ou alcenilo apresentar respectivamente

1—5 ou 2—3 átomos de carbono, representa 0, 1 ou 2} representa uma cadeia alquileno saturado, linear ou ramifi cada, com um máximo de 6 átomos de carbonoj representa 1,2—fenileno, 1,3—fenileno ou 1,4—fenilenoj representa um grupo alquilo com C^-Cg ou alcenilo com C^— —C^, um grupo formilalqúilo tendo o radical alquilo C^—Cg, um grupo carboxi—alquilo tendo o radical alquilo Cq—C^, um radical de ácido oxi—acético ou um radical D— R^ ^no <J^ua^- D representa um grupo -Οou —CH— e R representa um átomo ι

OH de hidrogénio, um grupo alquilo com C —C_, um radical hi— droxi—alquilo com Cj—C^ ou carboxi—alquilo tendo o radical alquilo 0θ—C^ e eventualmente as suas lactonas, bem como os seus sais, ésteres e amidas farmacològicamente to leráveis.

Os novos compostos da férmula geral I apresen tam um excelente efeito antagonistas contra a tromboxana bem como contra os endoperéxidos das prostaglandinas. Inibem a agregaçao das plaquetas sanguíneas e impedem a constrição da musculatura lisa bem como a bronco—contrição. Para além disso, sao fármacos importantes para o tratamento de alterações patolégicas da função renal. Revelaram—se ainda eficazes lipido—redutores.

Estas propriedades fazem deles importantes fár macos para o tratamento por exemplo de doenças cárdio—vascula res e da asma, e para a profilaxia de choque pulmonar. Podem ainda ser utilizados nos transplantes de ôrgaos e na diálise renal, e sao adequados para impedir as recidivas em caso de úlceras gástricas. Um significado especial reside no facto de influenciarem favoravelmente ou impedirem os processos trombô j ticos. Sao indicados para o tratamento de doenças de oclusão arterial periférica, e podem ser utilizados por exemplo contra estados de isquémia cerebral·

No caso de representar um grupo alquilo ou alcenilo, compreendem—se aqui -grupos de cadeia linear ou ramificada com 1—6 ou 2—6 átomos de carbono, respectivamente.

Dá—se preferência aos grupos metilo, etilo, butilo, hexilo, butenilo e pentenilo.

Como radical ciclo—alquilo para R^ podem considerar—se por exemplo o radical ciclo—propilo, ciclo—pentilo ou ciclo—hexilo.

Como radicais arilo, por si βδ ou em combi— naÇao com uma cadeia alquilo ou alcenilo, compreendem—se em qualquer dos casos hidrocarbonetos aromáticos com 6—14 átomos de carbono, em especial os radicais fenilo, bifenilo, naftilo ou fluorenilo. Estes radicais arilo podem ser substituídos uma ou mais vezes em qualquer das posiçoes possíveis, considerando—se como substituintes halogéneo, grupos alquilo com C^—C^, grupos alcoxilo com C^—C^, hidroxilo, trifluormetilo, ciano, nitro, amino, alquil—amino com C.j —C^, dialqui 1—amino com C^— — C<i2 ’ acilamino com C^—C^, acilo com C^— C^ e azida.

Por halogéneo compreende—se em todos os casos flúor, cloro e bromo.

I

I _

Substituintes preferidos sao por exemplo os grupos metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, tert.—butilo, acetilamino, acetilo, metilamino, dimeti1—amino, etilamino e dietil—amino.

Como radicais aralquilo R^ podem considerar— —se aquelas cuja cadeia alquileno linear ou ramificada apresenta 1—5 átomos de carbono. Radicais aralquilo preferidos R^ sao os radicais benzilo ou fenetilo eventualmente substituídos

Por radicais aralcenilo R^ compreendem—se aqueles cuja cadeia alcenilo apresente 2—3 átomos de carbono. Neste caso dá—se pre ferência aos radicais cinamilo e 4—cloro—cinamilo.

m representa 0, 1 ou 2.

B representa uma cadeia alquileno com 1—6 átomos de carbono. Dá—se preferência às cadeias com 1-5 átomos de carbono.

A á definido como um radical de ácidos oxi—acético ou uma ca deia alquilo com 1—6 átomos de carbono, que pode ser substituído por funções contendo átomos de oxigénio tais como grupos oxo ou hidroxi, e eventualmente grupos carboxilo adicionais.

Dá—se preferência aos grupos A indicados em seguida:

1. A = uma cadeia alquilo linear ou ramificada, saturada ou simplesmente insaturada, com 2—6 átomos de carbono, de preferência os grupos etilo, n-propilo, n—butilo e propenilo.

2. A = uma cadeia alquilo linear ou ramificada, saturada, que compreende na posição terminal um grupo hidroxi, em especial com a fórmula!

— (CH ) -OH 2 p na qual p representa 1 a 6.

3· A = uma cadeia alquilo linear ou ramificada, saturada ou simplesmente insaturada , que apresenta na posição ter minai uma função carboxilo, em especial com a fórmula —(CH ) COOH p— 1

na	qual p	representa 1 a	6.
4 . A = um	grupo a	cilo —COR^, no	qua 1
a )	R₂ = H	(radical formilo) ou
		- 4 -

ou

b) R = um radical alquilo de cadeia linear ou ramifi cada 5 saturado, com 1—5 átomos de carbono; dá -se preferência aos grupos metilo, etilo, n— —propilo e n—butilo.

c) R_ = uma cadeia alquilo linear ou ramificada com função carboxilo na posição terminal, dando—se preferência aos compostos com a fórmula na qual p representa 2 a 6, e em especial 4a 6

A = um grupo — CH—R OH no qual R^ tem as definições anteriores.

No caso de R_ representar um radical alquilo conforme definido em 3» dá—se também aqui preferencia aos grupos metilo, etilo, n-propilo e n—butilo.

Pelo contrário, se R representar um grupo alquilo com grupo hidroxi terminal, dá—se preferencia aos compostos com ^E2 ’ *^<CH2>p-1'™ nos quais p = 3>4 ou 5·

No caso de R^ representar um grupo alquilo com função carboxilo terminal, dá—se preferência aos compostos nos quais ^R2 * -<CH₂)_p_₂-C00H em que p representa 4 ou 5·

6. A = um grupo —OCH^COOH.

Dá—se especial preferencia aos compostos da fórmula geral I, na qual

R^ representa um grupo metilo, etilo, butilo, butenilo, pente

nilo ou n—hexilo, um grupo cicio—hexilo, um radical benzilo, fenetilo,ou cinamilo, nos quais o radical fenilo pode ser substituido por halogêneo, um radical fenilo eventualmente substituído por halogêneo, metilo, i—propilo, tri— flúor—metilo, metoxi, hidroxo, ciano, nitro azida, acetilo ou acetilamino} um grupo naftilo ou um grupo bifenilo que pode ser substituido com halogêneo.

m representa 0, 1 ou 2}

B representa um grupo metileno, etileno, propileno, butileno ou pentileno}

W representa 1,2—fenileno, 1,3—fenileno ou 1,4—fenileno}

A representa um grupo etilo, propilo, butilo, pentilo even— tualmente substituidos por hidroxi ou carboxilo, ou que para alêm de com hidroxi sejam substituidos ainda por carboxilo ou um outro grupo hidroxi} para alêm disso, A pode representar um grupo hidroximetilo, formilo, carboxilo ou propenilo, um radical acetilo, propionilo ou butirilo que podem eventualmente ser substituidos por carboxilo, etoxi— —carbonilo e metoxi—carbonilo ou um radical carboxi—metilo ou carboxi—metiloxi, bem como os seus ésteres, amidas ou lactonas, desde que estes compostos apresentem um grupo car boxilo ou um grupo hidroxi e um grupo carboxilo.

Em todos os casos a definição função carboxi lo” deverá englobar também os ésteres e amidas desses ácidos carboxili co s.

Como ésteres podem considerar—se os de álcoois simples de cadeia curta (como p. e. metanol ou t—butanol), ou os de álcoois polifuncionais (como p.e. glicerina), estando também englobados os álcoois que possuem ainda outros grupos funcionais como por exemplo etanolamina.

Sao igualmente reivindicados os ésteres internos” dos ácidos hidroxi—carboxilicos com cadeias de compri

mento adequado, as lactonas. No caso de a função A apresentar átomos de carbono assimétricos, estão também englobados tanto os isómeros ópticos puros, como as suas misturas e racematos. Em todos os casos que surjam ligações duplas C=C sao também reivindicados os isómeros E e Z puros, bem como as suas mistu ras.

A preparaçao dos compostos da fórmula geral I com m « 0 (i.e. a preparaçao dos compostos sulfenilo) caracte riza-se por

a) fazer-se reagir um composto da fórmula geral II

X-B-W-A (II) na qual B, W e A têm as definições anteriores e X represen ta aqui e em todos os restantes casos um radical reactivo como por exemplo halogéneo, ou um éster de um ácido sulfó— nico, como p. e. tosilato ou mesilato, com um mercaptano da fórmula geral III

R^—SH (III) na qual R^ tem as definições anteriores. No caso de A epre sentar grupos hidroxi, utiliza—se de preferência um compos to II que em lugar do grupo hidroxi apresente um grupo oxo ou uma função éster (ou eventualmente ambas). Estes grupos sao reduzidos para funções hidroxi no final da reacçao.

al) Por outro lado pode, no caso de R^ representar um radical alquilo, alcenilo, ciclo-alquilo ou aralquilo, fazer-se reagir um mercaptano da fórmula geral IV

HS-B-W-A (IV) com um composto da fórmula geral V

R.J-X (V) nas quais A, B, R^, W e X têm as restantes definições anteriormente indicadas.

a2) Ob compostos sulfenilo podem também ser obtidos através

de reacçeo de compostos com m = 1 ou 2 com agentes redutores adequados.

b) A preparaçao de compostos da fórmula geral X com m = 1 (i.e. a preparaçao de compostos sulfinilo) faz—se através de reacçao de compostos com a fórmula geral I com m = 0 com agentes oxidantes adequados.

Pode também fazer—se através da reacçao de compostos com m = 2 com agentes redutores adequados.

c) A preparaçao de compostos com a fórmula geral I com m = 2 (i.e. a preparaçao de compostos sulfonilo) faz—se ou cl) através de oxidaçao de compostos da fórmula geral X com m = 0 com agentes oxidantes adequados, ou c2) através de oxidaÇao de compostos da fórmula geral I com m = 1 com agentes oxidantes adequados.

c3) Uma outra possibilidade para a preparaçao de compostos da fórmula geral I com m = 2 consiste em fazer—se reagir um acido sulfênico com a fórmula geral VI

R^—SO-OH (VI) na qual R^ tem as restantes definições anteriormente indicadas, ou um dos seus sais com um composto da fór mula geral II. No caso de A apresentar grupos hidroxi, utiliza—se de preferência um composto II que em lugar do grupo hidroxi apresente um grupo oxo ou uma função éster (ou eventualmente ambos). Estes grupos sao redu zidos para a função hidroxi no final da reacçao.

c4) Para além disso, podem obter-se os compostos da fórmu la geral I na qual m = 2 através de reacçao de compos tos da fórmula geral II na qual X = SO^Hal, com compostos aromáticos adequados.

d) Para a composição de compostos da fórmula geral I, na qual

W representa um grupo fenileno substituido na posição or— to, meta ou para, podem fazer—se reagir compostos da fór—

- 8 mula geral VII (0) ι ^m ^R1^S_B^ Z

(VII) na qual R^, Bem tem as definições anteriormente indicadas, com compostos da fórmula geral VIII ou VHIa

X-C-R, (VIII)

O

II ^o(C-R₂)₂ (VIII a) nas quais X representa halogéneo e Rg tem as restantes de finiçoes anteriormente indicadas.

e) Para além diddo, os compostos da férmula geral I, na qual A representa um grupo OCH COOH podem ser obtidos através da reacçao de compostos da férmula geral IX

na qual R^, Bem têm as definições anteriormente indicadas.

com ácido cloro—a cético ou bromo—acético, ou com os seus ésteres.

No caso de A apresentar um grupo de ácido car boxílico, utiliza—se de preferência um éster deste ácido. Estes ésteres podem ser de novo saponificados no final da reac— çao.

Os compostos desejados da férmula geral I podem também ser obtidos através da transformaçao de grupos funcionais.

a) Para introdução de grupos hidroxi no radical A podem considerar—se os seguintes processos:

1. redução de um grupo carbonilo

2. redução de uma função de ácido carboxílico ou de éster de ácido carboxílico

3- redução simultânea de ambos.

b) A introdução de ligações duplas no radical A faz-se eliminando de um grupo (X) presente em A

-C-C- (X) *

Y H na qual Y representa halogéneo ou hidroxilo ou um grupo hi droxilo funcionalmente transformado, o composto HY.

bl) Uma outra possibilidade reside na transformaÇao de compos tos oxo com compostos organo-fosforados adequados no sentido de reacções de Wittig (modificadas). Como compostos de partida servem neste caso compostos da fórmula geral II na qual

a) A = —(CH ) —C=0 em que q representa 0—5 e R represen ^{2 q} ’

R ta hidrogénio ou alquilo, ou

b) A = — ( CH ) -P0(0—Alq) em que q represente 1—6, ou q 2

c) A = —(CH )q—PR Hal em que q representa 1—6 e R repre senta p.e. fenilo.

c) Através da hidrogenaçao dos compostos com radical A insatu rados obtidos de acordo com b) ou bl) obtêm-se compostos análogos com cadeia de carbono saturada. Tais compostos po dem também ser obtidos através da redução de grupos cetóni cos contidos em A.

A transformaÇao das mercaptanas da fórmula ge ra1 III com compostos da fórmula geral II ou das mercaptanas da fórmula geral IV com compostos da fórmula geral V faz—se de preferência adicionando um agente de ligaçao de ácidos, por exemplo um carbonato alcalino, um hidróxido alcalino, um alcoolato de um álcool alifático de cadeia curta ou de um hidre to alcalino.

Como meio cool alifático de cadeia deia curta ou um solvente

de reacçao pode utilizar-se um curta, uma cetona alifática de polar aprótico como DMF.

álea

A oxidaçao de compostos sulfenilo de modo a obter os respectivos compostos sulfinilo ou sulfonilo faz—se ou com um agente de oxidaçao inorgânico como HO, NaJO,,

R ******

KMnO^, NaClO ou Oxon (hidrogeno—peroxomonosulfato de potássio), com úm ácido orgânico peroxllico como p.e. ácido m—cloro—perbenzóico. Como solventes podem considerai?-se água, ácidos carboxílicos alifáticos de cadeia curta tais como p.e.áci do acético, ou hidrocarbonetos clorados.

adicionando ao composto

A preparaçao dos compostos sulfinilo faz-se um equivalente do respectivo agente de oxidaçao sulfenilo.

Para evitar a formaçao de compostos sulfonilo pode também oxidar—se com oxigénio na presença de nitrato de ceramónia em acetonitrilo, nas condiçoes indicadas por Riley et a 1. , J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 1097·

Ê também vantajosa a oxidaçao com Oxon em cio reto de metileno na presença de um catalizador de transferência de fases, em analogia com Evans et al-, Sunth. Comm. 16, 1207 (1986).

A preparaçao dos compostos sulfonilo faz—se através da adiçao de dois equivalentes do agente de oxidaçao aos compostos sulfenilo, ou de um equivalente ao composto sul finilo.

Para alquilaÇao dos ácidos sulfénicos da fórmula geral VI transformam—se estes de preferência num dos seus sais alcalinos e fazem—se reagir com compostos da fórmula ge— í ral II num álcool alifático de cadeia curta, numa cetona ali— fática de cadeia curta ou em DMF.

laay

A transformaçao com compostos aromáticos faz-se

p.e. A1C1 , por exemplo em CS , 3 posto aromático como solvente.

de halogenetos de sulfonilo adicionando um ácido de Lewis, ou utiliza—se o próprio com—

A transformaçao de compostos da fórmula geral IX com ácido cloro—acético ou bromo-acético, ou com os seus ésteres, faz—se de preferência adicionando um agente de ligaçao de ácidos como por exemplo um hidróxido alcalino, um carbonato alcalino, um hidreto alcalino ou um alcoolato de um ál cool alifático de cadeia curta. Como meio de reacçao pode uti lizar—se água, um álcool alifático de cadeia curta, uma ceto— na alifática de cadeia curta ou um solvente polar aprótico co mo p. e. DMF.

As possíveis transformações no radical A a se guir a formaçao dos compostos sulfenilo, sulfinilo ou sulfoni lo podem ser descritas da seguinte forma!

Para transformaçao de um grupo carbonilo num grupo hidroxi podem ser utilizados todos os processos de redu çao usuais nestes casos. Dá—se preferência a redução com hidretos de boro complexos, por exemplo borohidreto de sódio, servindo de meio de reacçao solventes próticos tais como água, álcoois (aquosos) ou dioxano aquoso. Na ausência de outros gru pos redutíveis a redução pode também ser feita com hidretos de alumínio complexos, como LiAlH^ ou Dibal (aluminiohidreto de diisobutilo), servindo neste caso de meio de reacçao solventes apróticos tais como éteres, THF ou dioxano. A redução do grupo carbonilo pode fazer—se no entanto também com hidrgé nio estimulado cataliticamente, por exemplo com H^/níquel de Raney, ou através da transformaçao com ligas de níquel e alumínio em soluçoes alcalinas aquosas.

Para redução da função carboxilo sao indicados todos os agentes redutores usuais para este fim, p. e- hidretos complexos como hidreto de lítio e alumínio ou Dibal,

ou aductos de borano, como p.e. BH^ . THF. No entanto, a redu çao pode também fazer—se de preferência através da redução de um derivado do ácido carboxílico, por exemplo de um anidrido misto do ácido carboxílico e de um semiéster do ácido carbéni no. Como agentes de redução utilizam—se aqui de preferência borohidretos complexos como p.e. NaBH^ em solventes próticos.

Derivados dos ácidos carboxílicos adequados para a redução sao por exemplo também os seus ésteres, que po dem ser transformados em álcoois primários pelos processos já conhecidos da literatura. Os agentes de redução preferidos sao também aqui os hidretos complexos de alumínio, como p. e. lí— tio—alanato ou Dibal.

Caso se pretenda reduzir a função carboxílica sem se reduzir em simultâneo um grupo oxo também presente em A, este deve ser protegido intermediamente por exemplo através de cetalizaÇao. Tais hidroxi—cetonas podem também ser pre paradas através de redução tanto do grupo cetónico, como também da função carboxílica (obtendo—se assim os dióis igualmen te reivindicados) e oxidando em seguida selectivamente a função hidroxi secundária na função cetónica. Petn tal ê adequado p.e. dióxido de manganês activo.

A redução dos compostos sulfonilo ou sulfinilo de modo a obter os respectivos compostos sulfinilo ou sul— fenilo ê possível com todos os agentes redutoras usuais, tais como p. e. LiAlH^· alumínio—hidreto de diisobutilo, boranos, silanos, hidretos de estanho, SnCl^/HCl ou reagentes fosfora— dos de valência 3· A redução pode no entanto ser também feita com hidrogénio na presença de um catalizador, como p.e. paládio ou através de aquecimento com enxofre elementar.

Para transformaçao dos ésteres nos respecti— vos ácidos carboxílicos podem considerar—se todos os processos de saponificaçao usuais: saponificaÇao catalizada por aci dos, podendo o ácido ser orgânico Ou inorgânico, ou saponifi13 -

caçao catalizada por bases com o hidróxido ou um carbonato alcalino» ou um bicarbonato alcalino.

Para introdução de ligações duplas no radical A sao adequadas todas as reacçoes de eliminaÇao usuais:

BliminaÇao de agua de compostos hidroxilicos (catalizada por ácidos, através de aquecimento por exemplo com ácido eulfôrico ou ácido fosfórico a 85%)» eliminação de ácido halogenldrico dos halogenetos ou de ácidos sulfónicos dos compostos sulfoniloxi, como p.e. tosiloxi por meio de bases fortes como tert.—butanolato de potássio ou DBU (diazabiciclo —undecano), e finalmente a eliminação de ácido acético de com postos acetoxi e de ácido xantogénico de xantogenatos por meio de aquecimento. Para a obtenção de grupos A que contenham uma ligaÇao dupla é também indicada a condensaÇao de duas componentes, das quais uma apresente um grupo oxo e a outra apresente pelo contrário um grupo de sal de fosfónio (reacçao de Wittig) ou um grupo fosfato (reacçao de Wittig, Homer e Em— mons). Estas reacçoes podem ser realizadas nos mais diversos solventes, como p.e. água, metanol, DMF, etileno—glicol ou gli coléteres, na presença de bases como p.e. carbonato de sódio, alcoolatoe de sódio, hidreto de sódio ou butil—litio nos res— pectivos solventes adequados, podendo consoante as condiçoes de reacçao obter—se os isómeros cis ou trans ou misturas de ambo s.

Para preparaçao de compostos nos quais A representa uma cadeia alquilo saturada pode utilizar—se entre outros processos a hidrogenaçao de grupos A olefínicos. A hi— drogenaçao ê feita de preferência sob pressão normal ou sob pressão aumentada na presença de catalizadores metálicos como p.e. paládio ou pLatina , em solventes como p.e. ácido acético ou em álcoois de cadeia curta. Para além disso, dá—se preferência à redução de compostos que contêm no radical A um grupo hidroxi ou oxo. A redução de compostos contendo grupos hi— droxi faz—se na presença de ácidos fortes como p.e. vestígios de ácido perclórico, por meio de hidrogénio com o auxílio de

um catalizador de paládio ou platina· Para a redução de um gru po oxo sao adequados numerosos processos. A redução pode ser feita p.e. segundo Clemmensen com zinco/ácido clorídrico, ou formando primeiramente uma tosi1—hidrazona a partir da cetona, e reduzindo depois a primeira. Dá—se no entanto preferência tambám neste caso à redução por meio de hidrogénio estimulado cataliticamente, nas condiçoes acima indicadas.

Uma função alcanoilo ja existente na molécula pode ser transformada numa cadeia de ácido alqui1-carboxilico com o’mesmo número de átomos de carbono, submetendo—a às condições de uma reacçao de Willgerodt ou de Willgerodt—Kindler, i.e. fazendo—a reagir com morfolina e enxofre, e hidrolizando em seguida a tiomorfolina assim obtida. Desta forma é possivel p.e. transformar uma acetofenona substituída num ácido fe nil—acético substituido.

Uma outra possibilidade de traneformeçao de um grupo acetilo num ácido acético consiste na oxidaçao com ti(no₃>₃.

Para a preparaçao de sais com bases organicas ou inorgânicas farmacologicamente toleráveis, como p.e. hidro xido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónia, metilglucamina, morfolina ou etanolamina, podem fazer—se reagir os ácidos carboxílicos com as respecti— vas bases. Podem também considerar—se misturas dos ácidos car boxíiicos com um carbonato ou bicarbonato alcalino adequado.

Para a preparaçao de cotnposiçoes farmacêuticas os compostos da fórmula geral I sao misturados por proces sos já conhecidos com os excipientes, aromas, sabores e còran tes farmacêuticos adequados, e confeccionados por exemplo sob a forma de comprimidos ou drageias, ou dissolvidos ou suspensos em água ou óleo, como p.e. azeite, adicionando—se os adju vantes adequados:

Os compostos da fórmula geral I podem ser administrados por

via oral ou parenteral, sob forma líquida ou sólida. Como meio injectável pode considerar—se de preferência água, que contenha os agentes de estabilizaçao, de dissolução e/ou tampões usuais nas soluçoes injectáveis. Tais aditivos sao p. e. tampões de tartarto ou borato, etanol, dimetilsulfóxido, agentes complexantes (como ácido etilenodiamino—tetreacético), políme ros de elevado peso molecular (como polietilenóxido liquido) para regulaçao da viscosidade ou derivados polietilénicos de anidridoa de sorbitol. Excipientes sólidos sao p.e. amido, la ctose, manitol, metil—celulose, talco, ácido silícico altamen te disperso, ácidos gordos de elevado peso molecular (como o ácido esteárico), gelatina, agar—agar, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, gorduras animais ou vegetais ou polímeros sólidos de elevado peso molecular (como polietileno—glicóis). Composiçoes adequadas para a administraçao oral podem conter, se desejado, agentes corrector do sabor e edulcoran— tes.

A posologia administrada depende da idade, es tado de saude e peso do doente, da extensão da doença, do tipo de outros tratamentos eventualmente administrados em simul têneo, da frequência das tomas e do tipo do efeito desejado. Em geral a dose diária de composto activo é de Ο,1 a 5θ mg/kg de peso corporal. Geralmente sao eficazes 0,5 a 40, e de preferência 1,0 a 20 mg/kg diários, numa ou mais tomas por dia, de modo a obter os resultados desejados.

Para além dos compostos da fórmula geral I re feridos nos exemplos bem como dos seus ésteres metílicos, etí licos e tert.—butílicos, e amidas, sao preferidos no âmbito da presente invenção os seguintes compostos!

ácido 7— feni1— sulfoni1—heptanocarboxilico ácido 7-(4—clorofenilsulfonilo)—heptanocarboxilico ácido 7-(4-clorobenzilsulfonilo)-heptanocarboxilico áeido 8—(4-clorofenilsulfonilo)—octanocarboxilico ácido 8—(4—clorobenzilsulfonilo)—octanocarboxilico acido 8—fenil-sulfonilo-octanocarboxilico

ácido ácido ácido á eido á eido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido á eido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tico á eido á eido tico ácido tico á eido ácido tico á ci do tico á eido tico ácido

8— (4-cloro-feneti 1-eulfonilo)—octano carboxi1ico

9— (4-cloro feni1— sulfonilo)—nonano carboxili co

9—(4-clorobeneil—sulfonilo)-nonanocarboxilico

9—(4—cloro—fenetil—sulfonilo)—nonanocarboxilico

7— feni1— sulfonilo—4—hepteno carboxili co

7— fenil—sulfonilo—4—heptenocarboxilico

7-(4-cloro— fenil— eulfonilo)—4—heptinocarboxili co

7—(4—cloro—fenil—sulfonilo)—4—heptenocarboxilico

7—(4—cloro—benzi1—sulfonilo)—4—heptinocarboxilico

7- (4—cloro—benzil—sulfonilo)—4—heptenocarboxilico

8— butil—sulfonilo—octanocarboxilico

8—(2—buteni1—sulfonilo)—octanocarboxilico

8— ( 3—pentenil—sulfonilo )—octanocarboxilico

4-/5—(fenilsulfonilo)—butano—1—ilo7-fenilacêtico

4—/4—(4-meti1— feni1sulfonilo)—butano—1-ilo7-fenila céti co 4—/5-(fenileulfinilo)-butano-l-ilo7-fenilacêtico 4-/5-(fenilsulfenilo)—butano—l—ilo7—fenilacético 4-/5-(4 —meti1—fenilsulfinilo)—butano—1—ilo7—fenilacético 4-/5-(4—metil—fenilsulfenilo)-butano—1—ilo7—fenilacético

2-/2-(4-cloro— fenilsulfonilo)—etano—l-ilo7—fenoxiacêti co

2- /5—(4— cloro-feni1sulfonilo)—butano—1-ilo7-fenoxia cê—

3- /3—(fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7—fenoxiacêtico

3— /3—(4— cloro— feni1sulfonilo)—propano-1—ilo7 fenoxia cê—

2-/3—(4—cloro— fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7-fenoxia cê—

3-/5— ( fenilsulfonilo )—butano— 1—ilo7-fenoxiacêtico 3-/5-(4-cloro-fenilsulfonilo)—butano—1-ilo7—fenoxiacê—

3—/3—(4—bromo— fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7— fenoxia cê3-/5-(4-bromo-fenilsulfonilo)-butano-l-ilo7-fenoxiacê2-/2—(4—cloro-fenilsulfonilo)—etano—1—ilo7—fenila céti co

beido 2-/3—(4— cloro—fenileulfonilo)—propano—1—ilo/—fenila cé— tico a eido 2-/4—(4-cloro-fenilsulfonilo)—butano—l-ilo/-fenila cético ácido 3-/3-(fenilsulfonilo)-propano—l-ilo/-fenilacético á eido 3-/3-(4— cloro-fenilsulfonilo)—propano—1-ilo7— fenila cético ácido 3-/5—(4—cloro—fenilsulfonilo)—butano—1—ilo7—fenilacético ácido 3-/5-(4—cloro-fenilsulfonilo)—pentano-1-ilo7—fenilacê— tico ácido 3-/3—(4-bromo-fenilsulfonilo)-propano-1-ilo7-fenila cético ácido 3—/5—(4—bromo—fenilsulfonilo)—butano-1—ilo7—fenilacético áeido 4-/3-(4-cloro— fenilsulfonilo)—propano—1-ilo7-fenilbutí— rico ácido 4-/3-(4—cloro—fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7—fenilhexa— nocarboxtli co

4-/3-(4—cloro—fenilsulfonilo)—propano—1-ilo7—feniletano

4-/3-(4-cloro-fenilsulfonilo)-propano-l-ilo7—feniletano1 ácido 4-/”(4-cloro-fenilsulfonilo)-metil7—fenilacético á eido 4-/3-(meti1— sulfonilo)—propano—1—ilo7— fenoxia céti co ácido 4-/3—(hexi1—sulfonilo)—propano-1—ilo7—fenilacético áeido 4-/3—(4— cloro— fenetilsulfonilo)—propano—1—ilo7— fenoxi— a cético á eido 4-/3-(4— feni1— fenilsulfonilo)—propano—1-ilo7—fenoxia cético

4—hidroxi—4—/3—(4—cloro— fenilsulfonilo)—propano-1—ilo/lfeni1— butanol ácido 4—hidroxi—4—/3—(4-cloro-fenilsulfonilo)-propano—1—ilo7— -fenilbutiri co

Exemplo 1

Hidrogenar 42 g (0,17 mol) de 4—(3—cloro-1— —oxo—propano—1—ilo)—fenilacetato de etilo em 400 ml de etanol com 1% de Pd sobre carvao A, à temperatura ambiente e sob pres sao normal. Depois de filtrar por aepiraçao o catalizador e de evaporar o solvente, retomar o resíduo em acetato de etilo

' e extrair com solução de NaHCO^ e HC1 diluído. Em seguida lavar até reacçao neutra e evaporar. Obtêm—se 37 g (rendimento: 93% do valor teórico) de 4—( 3—cloropropil )-fenilacetato de eti lo, sob a forma de óleo.

Dissolver 1,15 S (5θ mmol) de sódio em 5θ ml de etanol e juntar 6,2 g (5θ mmol) de 2—metil—tiofenol. Ferver então durante 10 minutos sob refluxo e depois de arrefecer juntar gota a gota 11,4 g (50 mmol) de 4—(3-cloropropil)—fenilacetato de etilo. De seguida agitar durante 20 horas à temperatura ambiente, depois evaporar e retomar em acetato de etilo. Extrair por 3 vezes com água, secar e evaporar.

Obtêm 7,4 g (rendimento: 458 do valor teórico) de 4-/3-(2—metil—fenilsulfenil)—propano—l-ilo7—fenilacetato de etilo, sob a forma de óleo.

Em analogia obtém-se a partir de 4—(3-cloropropi1)—benzoato de etilo:

2) 4—/3—(4—cloro—fenilsulfenil)—propano—1—ilo7—benzoato de etilo

Rendimento: 52% do valor teórico; óleo incolor.

Em analogia pode preparar-se a partir de 4—(clorometil)—fenilacetato de metilo:

3) 4—(4—cloro—fenilsulfeniImeti1)—fenilacetato de metilo Rendimento: 84% do valor teórico; Fp.: 84—85°C.

Em analogia obtém—se a partir de 2-(2-bromo— meti1)—fenilacetato de metilo:

4) 2—/2—(4—cloro—fenilsulfeni1)—etil7-fenilacetato de metilo Rendimento: 55% do valor teórico; óleo incolor.

Em analogia podem preparar-se a partir de 4-(3-cloropropil)-fenilacetato de etilo e do respectivo tiofenol :

5) 4—/3—(fenilsulfeni1)—propano—1—ilo/—fenilacetato de etilo Rendimento: 8l% do valor teóricoj óleo.

6) 4-/3-(2— cloro fenileulfeni1)—propano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 24% do valor teórico) óleo.

7) 4-/3-(3-clorofenilsulfenil)—propano—l-ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento 52% do valor teórico) óleo.

Em analogia obtêm—se a partir de 4—(4—cloro— butil)—fenilacetato de etilo e do respectivo tiofenol:

8) 4-/5-(4—metoxi-fenilsulfeni1)—butano—1-ilo7-fenila cetato de etilo

Rendimento: 8l% do valor teórico) óleo.

9) 4—/5—(4—cloro—fenilsulfenil)—butano-1—ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 74% do valor teórico) óleo.

10) 4-/5-(3-metil-fenilsulfenil)-butano-l-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 69% do valor teórico) óleo

11) 4-/5-(2-metil-fenilsulfenil)-butano-l-ilo7-fenila cetato de etilo

Rendimento: 75% do valor teórico) óleo

12) 4—/5—(2—clorofenilsulfeni1)—butano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 91% do valor teórico) óleo.

13) 4—/5—(3—bromo— fenilsulfeni1) —butano—1—i lo7— fenilacetato de etilo

Rendimento: 73% do valor teórico) óleo) e a partir de 4—(4—clorobuti1)-fenilacetato de metilo:

14) 4-/5-(4-metil-fenilsulfenil)-butano-l-ilo7-fenilacetato

de metilo

Rendimento: 92% do valor teórico; óleo.

15) 4—/4—( fenilsulfenil—butano—1—ilo7—fenilacetato de metilo Rendimento: 90% do valor teórico} óleo;

e a partir de 4—/4—(3~bromopropil)—fenil7—butirato de metilo obtêm—se em analogia:

16) 4—<4—/3—(4—cloro—fenilsulfeni1)—propano-l-ilo7-fenil>butirato de metilo

Rendimento: 72% do valor teórico; Fp.: 51“52°C (metanol).

A partir do respectivo tiofenol e de ácido 4-/5—(3—bromopropil)—fenil7—4—oxo—butirico obtêm—se em analogia :

17) 4— 44—/3—(4—cloro—fenilsulfenil)—propano—1—ilo7-fenil>—4—oxo—butirato de metilo

Rendimento: 63% do valor teórico; Pp.: 121°C:

e a partir de 4—/4—(4—bromobutil)—fenil7—4—oxo—butirato de me tilo :

18) 4-<4/4—(4-cloro-fenilsulfeni1)—butano—1-ilo/-feni1>4—oxo—butirato de metilo

Rendimento: 39% do valor teórico, óleo;

e a partir de 6—/4-(3—cloropropil)-fenil7-hexanocarboxilato de metilo obtêm—se em analogia:

19) 6—<-/3-(4-cloro-fenilsulfeni1)-propano-l-ilo7-fenil>hexanocarboxilato de metilo

Rendimento: 75% do valor teórico; Pp.: 40—4l°C (etanol).

Exemplo 2

4-/3-(2-meti1-fenilsulfinil)-propano—l-ilo7-fenilacetato de etilo

Dissolver 6,9 g (21 mmol) de 4—/3—(2—metil—fenilsulfenil)—propano—l-ilo7—fenilacetato de etilo em 5θ ml de ácido acético glacial, juntar 1,53 ml de ^H2°2 ^{θ 6 agi}~ tar durante 2 dias à temperatura ambiente. Em seguida juntar um pouco de negro de platina, agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, filtrar e evaporar. Obtêm—se 5j3 g (rendimen to: 73% do valor teórico) do composto em epígrafe sob a forma de ólao.

Em analogia podem ser preparados a partir dos respectivos compostos sulfenilo:

2) 4-/3-(2—cloro—fenilsulfinil)-propano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

3) 4-/3-(3—cloro-fenilsulfinil)-propano-l-ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 47% do valor teórico} óleo;

4) 4-/4-(4—metoxi-fenilsulfini1)-but ano-1-i lo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 32% do valor teórico; óleo;

5) 4-/4-(3-meti1-fenilsulfinil)-butano-1-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento 97% do valor teórico; óleo;

6) 4-/4-(2—meti1-fenilsulfini1)-butano-1-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 77% do valor teórico; óleoj

7) 4-/4-(2-cloro-fenilsulfini1)-butano-1-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 60% do valor teórico; óleo}

8) 4-/4-(3-bromo-fenilsulfinil)-butano-1-ilo/-fenilacetato de etilo

Rendimento: 82% do valor teórico} óleo.

Exemplo 3

í Acido 4—/3-( fenilsulfinil )-propano-l—i 1ο7—fenilacêtico

Dissolver 3,(^ S (12 mmol) de ácido 4-/3-( fe nilsulfenil)—propano—l-ilo7-fenilacêtico em 24 ml de ácido acético glacial, juntar 1,24 ml de Η^Ο,^ a 3θ% e agitar durante 3 horas á temperatura ambiente. Em seguida juntar um pouco de negro de platina e agitar durante mais uma hora à temperatura ambiente. 0 composto precipitado é dissolvido por meio de aquecimento, e depois filtra—se o negro de platina· Depois de destilar o ácido acético glacial dissolver o resíduo em éter e extrair por três vezes com solução de NaHCO^. Depois de acidificar, filtrar o precipitado e depois de secar, ferver com ligroina·

Obtêm—se 2,6 g (72% do valor teórico) do composto em epígrafe, com um ponto de fusão de 125—126°C.

Em analogia obtêm—se a partir do respectivo ácido sulfenil-carboxilico:

2) ácido 4—/í—(4—cloro—fenilsulfini1)—butano—1—ilo7—fenila cê tico

Rendimento: 35% do valor teóricoJ óleo.

Exemplo 4

4-/3-(4— cloro— feni1sulfini1)—propano—1—ilo7-fenila cêti co de etilo

Manter durante 3 horas à temperatu de refluxo uma mistura de 9,2 g (27,3 mmol) de ácido 4—/3—(4—cloro—feni1 sulfini 1 )-propano-l-ilo7-fenilacêt ico , 100 ml de etanol e 0 ,1 5 g de ácido p—tolueno—sulfónico. Em seguida destilar o etanol, dissolver o resíduo em cloreto de metileno, lavar a fase de cloreto de metileno com solução diluída de soda e água, e secar (NagSO^). Depois de evaporar purificar o éster sobre sili cagel com cloreto de metileno + metanol (99:1 vol.). Rendimen to: 4,4 g (44% do valor teórico); p.f.: 53—54°C.

Por processo análogo obtêm—se a partir dos res pectivos ácidos carboxílicos:

) 4-/3— (4-cloro-fenilsulfenil )-propano—1—ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 92% do valor teóricoj óleo;

3) 4—/3—(4— cloro— fenilsulfoni1)—propano—1—i lo7— fenilacetato de etilo

Rendimento: 68% do valor teóricoj Fp.: 66—67°C.

Exemplo 5

4—(4—Cloro—fenilsulfonilmetil)—fenilacetato de metilo

Manter durante 6 horas à temperatura de reflu xo uma mistura de 3,9 g (12.7 mmol) de 4—(4—cloro—fenilsulfe— nilmetil)—fenilacetato de metilo, 25 ml de etanol, 120 ml de água e 5»44 g (25»4 mmol) de periodato de sódio, e em seguida evaporar o etanol. Extrair o resíduo com éter, secar a fase etérea com MgSO^ e depois evaporar a secura. Rendimento: 3,θ g (70% do valor teórico); P.f.: 150— 152°C.

Exemplo 6 ácido 4-/3—(4—Cloro—fenileu1fini1)—propano—1—ilo7—fenilacético

Agitar durante 5 horas à temperatura ambiente uma mistura de 5,θ g (15,5 mmol) de ácido 4-/3—(4-cloro-fenil sulfenil)—propano—1—ilo/—fenilacético, 15θ ml de água, 200 ml de metanol e 3,65 g (17,1 mmol) de periodato de sódio; destilar o metanol no vácuo, retomar o resíduo com água e extrair com éter. Lavar as fases etéreas reunidas com água, e secar com NagSO^. Depois evaporar a secura e recristaliznr com meta nol aquoso. Rendimento: 3,2 g (6l% do valor teórico); P.f.: 118-119°C.

Exemplo 7

4-/3—(2—Metil—fenil sulfoni1)—propano—1—i lo7— fenilacetato de etilo

Dissolver 7,5 S (23 mmol) de 4—/3—(2—metil—fe nilsulfenil)—propano—l-ilo7—fenilacetato de etilo em 5θ ml de ácido acético glacial, juntar 5 ml de a 3θ% e agitar à temperatura ambiente. Após 24 horas juntar mais 5 ml de a 30% e voltar a agitar durante mais 48 horas à temperatura ambiente. Por fim juntar um pouco de negro de platina, agitar durante 2 horas á temperatura ambiente, filtrar e evaporar. Obtêm—se 6,0 g (72% do valor teórico) sob a forma de óleo.

Em analogia obtêm—se a partir dos respectivos compostos sulfenilo:

2) 4—/3—(4—cloro-fenilsulfonilo)—propano—l-ilo7—benzoato de etilo

Rendimento: 48% do valor teórico) Fp. : 113—ll4°C (éter die tilico))

3) 2—/2-(4—cloro—fenilsulfonilo)-etilo7-fenilacetato de metilo Rendimento: 92% do valor teórico} óleo incolor}

4) 4—/3—(4—Cloro-fenilsulfonilo)-propano—1-ilo7—fenilacetato de metilo

Rendimento: 72% do valor teórico) Fp.: 65—66°C (metanol)}

5) 4-/3-(2—cloro-fenilsulfonil)-propano-1-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 5θ% do valor teórico) óleo)

6) 4-/3—(3~cloro— feni1sulfonilo) —propano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 44% do valor teórico) óleo)

7) 4-/4-(fenilsulfonilo)-butano-l-ilo7-fenilacetato de metilo Rendimento! 74% do valor teórico) óleo)

8) 4-/4—(4-metil—fenilsulfonilo)—butano-l-ilo7—fenilacetato de metilo

Rendimento: 85% do valor teórico) óleo)

9) 4-/5—(2—meti 1—feni1sulfonilo)-butano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 93% do valor teórico; óleo;

10) 4-/5—(2—cloro-feni1sulfonil)-butano-l-ilo7-fenilacetato de etilo

Rendimento: 67% do valor teórico; óleo;

11) 4-/5-(3—bromo—fenilsulfonilo)—butano—l-ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 71% do valor teórico; óleo;

12) 4— <4-/5— ( 4— cloro— fenilsulfonilo )—prop ano-1—i lo7— f eni l>-bu tirato de metilo

Rendimento: 94% do valor teórico; Fp.: 65—66°C

13) 4-/4-/3-(4-cloro-fenilsulfonilo)—propano-1—ilo7—fenil>—4— -oxo-butirato de metilo

Rendimento: 92% do valor teórico; óleo

14) 4-<-/5-(4-cloro-fenilsulfonilo)—butano-l-ilo7—fenil>—4— —oxo—butirato de metilo

Rendimento: 71% do valor teórico; óleo ) 6— <— 4-/3-(4— cloro-fenilsulfonilo )-propano-l-ilo7-fenil>—hexanocarboxilato de metilo

Rendimento: 91% do valor teórico; Fp.: 60—6l°C (etanol).

Exemplo 8

Ãcido 4-/3-(fenilsulfonilo)-propano—1—ilo/-fenilacêtico

Dissolver 3i44 g (12 mmol) de ácido 4—/3—fe— nilsuifenilo)—propano—l—ilo7—fenilacético em 24 ml de ácido acético glacial, juntar 3j72 ml de ⁰ ^θ% ^{e e}8Í^tar durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida juntar um pouco de negro de platina e agitar durante mais uma hora a tempe ratura ambiente. Dissolver o composto precipitado por meio de aquecimento, e filtrar o negro de platina. Depois de evaporar o ácido acético glacial dissolver o resíduo em acetato de eti lo aquecendo ligeiramente e filtrar. Juntar ao filtrado li— groina até turvaçao ligeira e filtrar o composto precipitado. Obtêm-se 2,6 g (68% do valor teérico) do composto em epígrafe, com p.f. de l4l— l42°C.

Em analogia obtêm—se a partir dos respectivos ácidos sulfenilo-carboxilicos:

2) ácido 4—/5—(4—metoxi-fenilsulfónilo)—butano-1—ilo7-fenil— a cético

Rendimento: 66% do valor teórico; óleo

3) ácido 4—/4—(4—cloro—fenilsulfonilo)—butano—1-íloT-fenilacê tico

Rendimento: 55% do valor teórico; óleo

4) ácido 4-/4—(3—metil—fenilsulfonilo)—butano—l—ilo7—fenilacê tico

Rendimento: 64% do valor teórico; óleo.

Exemplo 9

4-/3-(3—Trifluormetil—fenilsulfónilo)—propano-l-ilo7-fenilace tato de etilo

Dissolver 8,1 g (35 mmol) de sal sódico do ácido 3-trifluormeti1—feniIsulfínico em 5θ de DMF e juntar uma solução de 9,43 g (39*2 mmol) de 4—(3—cloropropi1)—fenilaceta to de etilo em 5θ ml de DMF. Depois agitar durante 6 horas a 100°C. Em seguida evaporar o DMF, retomar o resíduo com aceta to de etilo, extrair por 3 vezes com solução diluída de NaOH, lavar até reacçao neutra, secar e evaporar. Após purificação sobre coluna de sílica gel com o sistema ligroina/éter (15^10) obtêm—se 2,3 g (l6% do valor teórico) do composto em epígrafe, sob a forma de óleo.

Em analogia obtêm—se a partir do respectivo ácido sulfínico e do respectivo halogéneo:

2) 4—/5—(4—ciano-fenilsulfonilo)-butano—1—ilo7—fenilacetato de etilo

Rendimento: 3θ% do valor teórico; óleo.

Exemplo 10

Ácido 4-/3—(2—metil-fenilsulfonilo)-propano-1—ilo7-fenilacêtico

Dissolver l4,4 g (40 mmol) de 4—/3—(2—metil— —fenilsulfonilo)—propano-1—ilo7—fenilacetato de etilo em 3θ ml de etanol) juntar 60 ml de NaOH 2 N e agitar durante 4 horas a 50°C. Em seguida evaporar o etanol, juntar água ao resí duo e extrair por 3 vezes com acetato de etilo. Depois de aci dificar com HC1 2N extrair a fase aquosa por 3 vezes com acetato de etilo, secar a fase orgânica e evaporar. Separar o re síduo sobre uma coluna de silicagel com o eluente ligroina/ éter dietílico/ácido acético glacial (6θ:5^:θ»5)· Obtêm—se 13,2 g (rendimento 100% do valor teórico) do composto em epígrafe com um p. f. de 143— l44°C.

Através de saponificaÇao dos dos respectivos ésteres obtiveram—se em analogia:

2) ácido 4-/3-(4—cloro—feniIsulfonilo)-propano—1—ilo7—benzoi co

Rendimento: 79% do valor teórico; Fp. ; 195—196°C (acetato de etilo)

3) ácido 4—(4-cloro-fenilsulfenilmetilo)-fenilacético

Rendimento: 74% do valor teórico; Fp.: 132—133°C (ácido a cético)

4) ácido 4—(4—cloro—fenilsulfonilmetil)—fenilacêtico

Rendimento: 82% do valor teórico; Fp.: 222—224°C (ácido a cético )

5) ácido 2—/2—(4-cioro-fenilsulfonil)etil7-fenilacêtico

Rendimento: 40% do valor teórico; Fp.: 156-157°C (acetato de etilo + isohexano)

6) ácido 4—/3—(fenilsulfenil)—propanol—1—ilo7—fenilacêtico

Rendimento: 100% do valor teórico; Fp.: 103—104°C (ligro— ina/êter dietílico)

7) ácido 4-f3-( 2—cloro-feni lsulf eni 1 )-propanol—l—ilo7—fenil a cético rendimento: 66% do valor teórico; Fp. 99-101°C (ligroina)

8) ácido 4-/3-( 2-cloro—fenilsulfinil)-propano-l-ilo7-fenilacêtico rendimento: 90% do valor teórico, Fp.: 94—96°C (ligroina/ éter dietílico)

9) ácido 4-/3-(2-cloro-fenilsulfonilo)-propano-l-ilo7-fenilacético rendimento: 96% do valor teóricoJ Fp.: 154—155°C

10) ácido 4-/3—( 2—metil—fenilsulfenilo )—propano-1—ilo7-fenil— acético rendimento: 56 % do valor teóricoJ Fp. : 85—86°C (ligroina/éter dietílico)

11) ácido 4—/3-(2—metil—fenilsulfinilo)—propano—1—ilo/—fenil— acético rendimento: 95% 80 valor teórico; Fp.: 108—110 C (éter di— etílico)

12) ácido 4-/3-(3-cloro-fenilsulfenilo)-propano-l-ilo7—fenil— acético rendimento: 60% do valor teórico; Fp.: 77-78°C (ligroina/ éter dietílico)

13) ácido 4-/3-(3-cloro-fenilsulfinilo)-propano-l-ilo7-fenilacêtico rendimento: 100% do valor teórico; Fp. 93—94°C (ligroina/ éter dietílico) ) ácido 4-/3—( 3-cloro—fenilsulfonilo )—propano—l-ilo7-fenil— acético rendimento: 98% do valor teórico; Fp.: 150—152°C (ligroi— na/éter dietílico)

15) ácido 4—/3—(4—cloro—fenilsulfonilo)-propano—l—ilo7fenil— a cético rendimento: 89% do valor teórico; Fp.: l80—l8l°C (H^O, etanol)

16) ácido 4—/5(3—trifluormetil—fenilsulfonilo)-propano—l—ilo7— fenila cético rendimento: 60% do valor teórico; Fp. : 17O-172°C (ligroina)

17) ácido 4—/5-(fenilsulfonilo)—butano-l-ilo7-fenilacético rendimento: 85% do valor teórico; massa pastosa

18) ácido 4—/5—(2-cloro—fenilsulfenilo)—butano—1—ilo7-fenila cético rendimento: 87% do valor teórico; óleo

19) ácido 4—/5—(2-cloro—fenilsulfinilo)-butano—1—ilo7-feni1acético rendimento: 96% do valor teórico; óleo

20) ácido 4-/5—(2—cloro—fenilsulfonilo)—butano—l—ilo7—fenil— acético rendimento: 92% do valor teórico; óleo

21) ácido 4—/5—(4—cloro-fenilsulfenilo)—butano—1—ilo7—fenil— acético rendimento: 93% do valor teórico; Fp.: 64—70°C (acetato de etilo)

22) ácido 4—/5-(3—bromo—fenilsulfenilo)—butano—1—ilo7—fenilacético rendimento: 91% do valor teórico; Fp. : 40—42°C (ligroina)

23) ácido 4—/5—(3—bromo—fenilsulfinilo)—butano—1—iio7—fenil— a cético rendimento: 96% do valor teórico; óleo

24) ácido 4-/5-( 3-bromo-fenilsulfonilo )-butano-l-ilo7-fenila cêti co rendimento: 97% do valor teórico; Fp. : 100—105°C (éter di etílico)

25) ácido 4—/5—(2—metil—fenilsulfenilo)—butano—1—ilo7—feni1— a cético rendimento: 88% do valor teórico; óleo

26) ácido 4—/5—( 2—metil—feni lsulfinilo )-butano—1-ilo/—feni 1acético rendimento: 100% do valor teórico; óleo

27) ácido 4—/5—(2—meti 1—fenilsulfonilo)-butano—l-ilo7—fenil— acético rendimento: 9θ% do valor teórico, óleo

28) ácido 4-/5— ( 3-metil— fenilsulfenilo )-butano-1— ilo/— fenil— acético rendimento: 91% do valor teórico; óleo

29) ácido 4-/5-( 3-metil-fenilsulfinilo )-butano-l-ilo7-fenilacético rendimento: 100% do valor teórico} óleo

30) ácido 4— /5— (4— metil— fenil sulfoniio )—butano-l-ilo7—fenil— acético rendimento: 8l% do valor teórico» Fp.: 93—94°C( etanol aquoso).

31) ácido 4—/5—(4—ciano—fenilsulfonilo)—butano—l—ilo7—fenil— acético rendimento: 92% do valor teórico} Fp.: 119—120°C (etanol/ h₂0).

32) ácido 4-/5-(4-metoxi-fenilsulfenilo)-butano-l-ilo7-fenilacético rendimento: 75% do valor teórico} Fp. : 55—60°C (etanol)

33) ácido 4—/5—(4—metoxi—fenilsulfinilo)—butano-1-i lo/-feni 1acético rendimento: 100% do valor teórico} óleo

34) ácido 4—<4—/3-(4—cloro—fenilsulfonilo)—propano—l—ilo7—feni 1>-butanocarboxilico rendimento: 90% do valor teórico} Fp.: 1Ó2—1Ó3°C (acetato de etilo)

35) ácido 4—/4—/3—(4—cioro-fenilsulfonilo)—propano-1-ilo7-feni 1>—4—oxo—butano— carboxílico rendimento: 90% do valor teórico} Fp. : 154—157°C

36) ácido 4-<4-/5-(4-cloro-fenilsulfonilo )-butano-l-ilo7-feni lb—4—oxo-butanocarboxilico rendimento: 90% do valor teórico} óleo

37) ácido 6<4—/3—(4—cloro-fenilsulfenilo )—propano—1-ilo/—feni Ii—hexanocarboxilico rendimento: 83% do valor teórico; Fp.: 8O-8l°C (etanol)

38) ácido 6-<4-/3-(4-cloro-fenilsulfoniloí-propano-l-iloT-fenil^— hexanocarboxilico rendimento: 75% do valor teórico; Fp.: 135~136°C (ácido acético)

39) ácido 3-/3-(^-cloro-fenileulfonilo)-propano—l-ilo7-fenilacético rendimento: 64% do valor teórico; Fp.: 126—127°C (etanol aquoso)

40) -ácido 3-/5— (4—bromo— fenilsulfonilo)—propano-l-i lo7-fenilacético rendimento: 8l% do valor teórico; Fp.: 134—135°C

Exemplo 11

Acido 4-/3-(4-cloro-fenilsulfenilo)—propano—l—ilo7—fenilacé—

Manter durante 18 horas a 135°C uma mistura de 73,0 g (0,24 mol) de 4-/3—(4—cloro—fenilsulfenilo)-propano —1—ilo/—acetofenona, 15,3 g (0,48 g atómicos) de enxofre e 4l,8 g (0,48 mol) de morfolina} arrefecer e juntar a uma mistura de 96 g de hidróxido de potássio, 100 ml de água e 300ml de etanol. Manter a mistura durante 5 horas à temperatura de refluxo, depois destilar o álcool no vácuo e diluir o resíduo com água. Filtrar as partes insolúveis, e acidificar a fase aquosa com HC1 concentrado, tendo o cuidado de arrefecer a mis tura. Filtrar por aspiraÇao o ácido precipitado e lavá-lo com um pouco de água. Para melhor purificação, dissolve—lo em solução de bicarbonato de sódio, extrair esta solução com éter, tratar com carvao activo e finalmente triturar com tanto HC1 concentrado até precipitar todo o ácido. Filtrar então por as piraçao, lavar com um pouco de água e secar. Rendimento: 46,6 g (6l % do valor teórico); p.f.: 94—95°C (de ácido acético glacial + água).

Por processo análogo obtém-se a partir de 4-/2—(fenilsulfonilo)etil7-acetofenona o composto

2) ácido 4—/2—(fenilsulfonilo)—etil7—fenilacêtico rendimento: 56% do valor reóricoj p. f. : 158°C (tolueno)

Exemplo 12

4-/3—(4—Cloro-fenilsulfenilo)—propano—1—ilo7—acetofenona

a) 3—(4—Cloro—fenilsulfenilo)—propilbenzeno

A uma solução de J0% de metilato de sódio con tendo 0,4 g atómicos de Na, adicionar agitando sempre, 57,8 g (0,4 mol) de 4—cloro—tiofenol, e depois adicionar gota a gota ao longo de uma hora 79,6 g (0,4 mol) de l-bromo-3-fenil-propano, e aquecer durante uma hora à temperatura de refluxo. De pois de arrefecer dissolver em 1,5 1 de água, extrair com éter e secar a fase etérea (NagSO^). Depois de evaporar o éter,des tilar o resíduo no vácuo. Rendimento 88,6 g (84% do valor teó rico); p. eb.: 158°C/O,13 mbar. n^ = 1,6070.

b) 4-/3—(4-Cloro—fenilsulfenilo)-propano—1—ilo7—acetofenona

A 88,0 g (335 mmol) de 3~* (4—cloro—fenilsulfe— nilo)—propilbenzeno em 600 ml de cloreto de metileno juntar 28,9 g (369 mmol) de cloreto de acetilo, arrefecer e adicionar pouco a pouco a uma temperatura de 5—10°C 133,3 S (1,0 mol) de cloreto de alumínio, agitando sempre. Depois agitar durante uma hora a 5—10°C e mais 3 horas à temperatura ambien te. Vazar para dentro de uma mistura de gelo e ácido clorídri co, separar a fase do cloreto de metileno, lavá—la com água, secar (Na^SO^) e evapo ar. 0 composto bruto ê recristalizado com uma mistura de heptano e tolueno. Rendimento: 74,0 g (73% do valor teórico); p.f. 42—45°C.

Por processo análogo a b) obtêm—se através de acilaçao com cloreto de acetilo:

2) a partir de fenil—fenetil—sulfona:

4-/2— fenilsulfonilo) — etil7—acetofenona rendimento: 67% do valor teórico; Fp.: 100°C (heptano + to lueno)

3) a partir de 4—clorofenil—fenetil—sulfona:

4-/2—(4—cloro—fenilsulfonilo)—etil7—acetofenona rendimento: 76% do valor teórico; Fp.: 114—115°C (heptano;

e através de acilaçao com cloreto de propionilo:

4) a partir de 4—clorofenil-fenetil—sulfona:

4-/2—(4—cloro—fenilsulfonilo)—etil7-propiofenona rendimento: 66% do valor teórico; Fp.: 99°C (heptano + to— lueno).

Através de processo análogo de acilaçao de Friedel—Crafts com cloreto de succinato de etilo obtém—se a partir de 4—clorofenil—fenilpropil—sulfona:

) 4— <4-/3- ( 4—cloro—feni lsulfoni 1)—propano— 1—i lo7— fenil'^—4— —oxo—butanocarboxilato de etilo rendimento: 8l% do valor teórico; Fp.: 85°C (etanol)

Exemplo 13

1—/2—(Benzenosulfonilo)—etil7—4—(1—hidroxieti1)—benzeno

A uma solução de 10,0 g (35 mmol) de 4-/2— -benzenosulfonil)—etil/—acetofenona, 100 ml de etanol e 37,5 ml de metanol juntar pouco a pouco ao todo 1,3 g (35 mmol) de borohidreto de sódio; em seguida agitar durante uma hora e meia e depois evaporar no vácuo. Misturar o resíduo em água com gelo, e depois extrair com cloreto de metileno. Depois de secar o extracto com Na^SO^ evaporar à secura. Juntar heptana to ao resíduo e juntar tolueno quente atê se iniciar a dissolução. 0 cristalizado que se forma após forte arrefecimento ê filtrado por aspiraÇao.

Por processo análogo obtém—se a partir da res pectiva propiofenona

3) 1—/2—(4—cloro—fenilsulfonil)—etil7—4—(1—hidroxipropi1)—ben zeno rendimento: 74% do valor teóricoj p.f.: 91—92°C (heptano + tolueno)

Exemplo l4

Âlcoo1 4-/3-(4—cloro-fenilsulfonil)-propano-l-ilo7-fenettlico

A 5>5 ml de éter absoluto gelado juntar pouco a pouco, e agitando sempre, 736 mg (5»52 mmol) de AlCl^, e de pois 212 mg (5,52 mmol) de LiAlH^. Em seguida juntar gota a gota a uma temperatura interna da mistura de —12°C, uma solução de 1,3 S (3*68 mmol) de 4-/3—(4—cloro-fenilsulfonilo)—pro pano—1—ilo/—fenilacetato de etilo e 10 ml de THF absoluto, e o agitar durante mais 1 hora a -12 C. Em seguida decompor através da adiçao gota a gota de solução diluída de hidróxido de sódio, filtrar por aspiraçao, lavar o resíduo de filtragem com cloreto de metileno e evaporar os filtrados reunidos. Retomar o resíduo com cloreto de metileno. Lavar a fase do cloreto de metileno com água, secar com Na^SO^ e evaporar. Depois de recristalizar com etanol obtêm—se 0,7 g (86% do valor teórico) de composto com um p. f. de 105— 106°C.

Através de redução com alanato de lítio obtém

-se o seguinte composto a partir do respectivo fenilacetato de etilo:

2) álcool 4—/2—(benzenosulfonilo)—etil7—fenetílico

Adicionar gota a gota uma solução de 5,3 g (16 mmol) de 4-/2—(benzenosulfonilo)—etil7—fenilacetato de etilo e 5θ ml de éter a uma suspensão de 0,5 g (12 mmol) de alanato de lítio e 50 ml de áter, de tal forma que a mistura entre em ebulição ligeira· Depois deixar reagir durante mais 1 hora e tratar como acima descrito.

Rendimento: 3,8 g (82% do valor teórico)» Fp. : 57—5δ°0·

Exemplo 15

^.Lactona do ácido 4-<4-/3—(4—cloro-fenilsulfonilo)-propano-l—i lo7— f eni 1>—4—hi droxi-but ano carboxi li co

A uma mistura de 8,l6 g (20 mmol) de 4-44-/3— (4-cloro— feni1sulfonilo)-propano—1—ilo7— fenil>-4—oxo—butano— carboxilato de metilo e 200 ml de isopropanol juntar pouco a pouco ao todo 0,3θ g de borohidreto de eódio, e em seguida agitar durante 48 horas com 10 ml de ácido clorídrico IN, agi tar durante mais uma hora e juntar 5θ ml de solução de hidróxido de sódio 2N. Aquecer a 5θ °C e destilar o solvente passa das 4 horas· Retomar o resíduo com éter dietílico e extrair por três vezes com água. Acificar as fases aquosas com ácido clorídrico 2N, extrair por 3 vezes com acetato de etilo, lavar de novo as fases organicas reunidas com água, secar sobre sulfato de sódio e evaporar à secura. Obtêm—se 6,7 g de um re síduo sólido^ que é recristalizsdo com acetato de etilo. Rendimento: 4,2 g (52% do valor teórico); p.f. 133“134°C (decomposição ).

Exemplo l6

1— <4-/3—(4-Cloro— feni1sulfonilo)—propano—1-ilo7— feni1>—buta— no dio 1—1,4

A uma mistura de 1,52 g (40 mmol) de alanato de lítio e 100 ml de THF anidro adicionar gota a gota e lenta mente uma solução de 4- 4-/3-(4—cloro-fenilsulfonilo)-propano—1—ilo7—fenil —4—oxo—butanocarboxilayo de metilo e 50 ml de THF absoluto. Agitar durante mais 2 horas e decompor com acetato de etilo, arrefecendo a mistura. Após adiçao de 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% filtrar e evaporar o filtrado. Cromatografar o resíduo oleoso sobre silicagel com uma mistura de ligroino + acetato de etilo + ácido acético glacial (1,5 + 1 + 0,0065 volumes), e depois com acetato de etilo. Depois de destilar o solvente levar a cristalizar com éter e ligroina, e filtrar por aspiraÇao.

Rendimento: 2,0 g (30% do valor teórico)) p.f.: 90—97°C (decomposição ).

Exemplo 17

4-/3-(4-Cloro-fenetilsulfenilo)-propano-l-ilõ* —fenoxi—acetato de metilo

a) 4—(3-hidroxipropi1)—fenoxi—acetato de etilo

Aquecer a 80°C durante 1 hora uma mistura de

10,0 g (66 mmol) de 4—(3—hidroxipropi1)feno1, 13,7 g (99 mmol) de K C0 pulv. sicc. e 100 ml de butanona, juntar 13,2 g (79 2 3 mmol) bromo—acetato de etilo e alguns cristais de iodeto de potássio e manter durante 5 horas a 80°C. Depois filtrar por aspiraÇao, lavar com acetona e evaporar. Continuar a tratar em bruto o óleo assim obtido (rendimento quantitativo)

b) 4—(3—bromopropil)—fenoxiacetato de etilo

A uma mistura de 5,75 g (21,3 mmol) de PBr^ e 60 ml de éter juntar gota a gota uma solução de 15,2 g (63,8 mmol) de 4—(3-hidroxipropi1)—fenoxiacetato de etilo e manter em seguida durante 3 horas à temperatura de refluxo. Depois destilar o éter no vácuo, retomar o resíduo com acetato de eti

lo, e lavar a solução com uma solução saturada de NaHCO^, e depois duas vezes com água. Depois de secar sobre NagSO^ evaporar e purificar por meio de cromatografia em coluna (silica gel/cloreto de metileno). Rendimento: 12,9 g (67% do valor teó rico)} óleo incolor.

c) 4-/3-(4-Cloro-fenetilsulfenilo)—propano—1—ilo7-fenoxiaceta to de metilo

A 6,4 ml de uma solução a 3θ% de metilato de sódio em metanol (corresp. a 34,5 mmol de NaOMe) juntar gota a gota 5»68 g (32,9 mmol) de 4—cloro—fenetil—mercaptano e depois uma solução de 9»9 g (32,9 mmol) de 4—(3—bromopropil)—fe noxiacetato de etilo e manter durante 1 hora à temperatura de refluxo. Depois misturar em 3θθ ml de água com gelo, extrair com éter e secar a solução sobre NagSO^. Depois de evaporar o êter, cromatografar sobre silicagel, primeiro com n—heptano + cloreto de metileno (9+1 volumes), depois com cloreto de meti leno puro. Rendimento: 10,6 g (85% do valor teórico)} óleo in co lor.

Por processo análogo a c) obteve—se:

— a partir de 2—(2—bromometilo)—fenoxiacetato de metilo e 4—cloro—tiofeno1:

2) 2—/2—(4-cloro—fenilsulfeni1)—etil7—fenoxi—acetato de metilo rendimento: 72% do valor teórico} Fp.: 5θ°6 (ligroina).

— a partir de 2—(3—bromopropi1)-fenoxi-acetato de etilo e 4—cloro—tiofeno1:

3) 2-/3—(4— cloro— fenilsulfeni1)—propano—1—ilo/— fenoxi—a cetato de etilo rendimento: 7θ% do valor teórico} óleo — a partir de 3~(3—bromopropi1)—fenoxi—acetato de etilo e tiofenol:

4) 3—/3-(fenilsulfenil)-propano-l-ilo7-fenoxi—acetato de etilo rendimento: 90% do valor teórico} óleo incolor e 4—bromo-tiofeno1:

5) 3-/5-(4-bromo-fenilsulfenil)-propano—1-ilo7-fenoxi-acetato de etilo rendimento: 72% do valor teórico) óleo incolor e 4—cloro—tiofenol:

6) 3-/5—(4— cloro— fenilsulfeni1)—propano-1—ilo7— fenoxi—a cetato de etilo rendimento: 75% do valor teórico) óleo — e a partir de 4—(3—bromopropil)—fenoxi—acetato de etilo e n-hexil—mercaptano:

7) 4—/3—(n-hexilsulfenil)-propano-l—ilo7—fenoxi—acetato de etilo rendimento: 83% do valor teórico) óleo incolor e 4—cloro—tiofenol:

8) 4-/3-(4—cloro-fenilsulfenil)—propano—1-ilo7-fenoxi—acetato de etilo rendimento: 69% do valor teórico) óleo e 4-fenil—tiofenol:

9) 4-/3-(4-fenil-fenilsulfenil)-propano—1-ilo7—fenoxi-ecetnto de etilo rendimento: 68% do valor teórico) p.f. : 118—120 C.

Exemplo l8

4-/4-(4-Cloro-fenilsulfenil)-butano-l-ilo7-fenoxi-acetato de etilo a ) 4-(4-Metoxi-fenil)-4-oxo-butirato de metilo

Dissolver 32,66 g ( 302 mmol) de anisol e 50,0 g (322 mmol) de cloreto de succinato de metilo em 500 de cloreto de metileno e adicionar pouco a pouco a 5—10°C 120,6 g (903 mmol) de AlCl^. Agitar durante 1 hora a temperatura de ba nho de gelo e depois durante 3 horas à temperatura ambiente. Vazar sobre uma mistura de gelo e HC1 e separar a fase organi ca. Lavá-la com água, extrair com NaOH diluída, e depois lavar de novo com água e secar com NagSO^. Depois de evaporar, destilar o resíduo oleoso. Rendimento: 34,8 g (52% do valor teórico) de composto incolor, que funde a 49—5θ°^, com um pon to de ebulição de 142—l44°C'/0,13 mbar.

b) 4—(4—Metoxi-fenil)-butirato de metilo

Hidrogenar 30,5 g (137 mmol) do cetoêster obtido em a) numa mistura de 3θθ ml de metanol e 10 ml de éter contendo HC1, adicionando carvao e paladio, a uma pressão de 40 mbar. Obtêm-se o fenilbutirato de metilo com rendimento quantitativo, sob a forma de éleo incolor.

c) 4—(4—Hidroxi—buti1)—aniso1

Obtêm—se através da redução do 4—(4—metoxi—fe nil)—butirato de metilo por meio de LiAlH^ em solução etérea, sob a forma de óleo incolor com um rendimento praticamente quantitativo.

d ) 4—(4—Bromo-buti1) —feno 1

Manter durante 4 horas à temperatura de reflu xo uma mistura de 19,0 g (105 mmol) de 4—(4—hidroxi—buti1)— —anisol, 60 ml de HBr a 48% e 35 ml de ácido acético glacial, arrefecer, misturar em água com gelo e extrair com éter. Extrair por três vezes a fase etérea com NaOH diluída. Adicionando ácido clorídrico precipita—se da fase da solução de soda o fenol livre. Extrair o fenol com éter, lavar a fase etérea com água, secar (Na^SO^) e evaporar o éter. Purificar o re

síduo oleoso sobre uma coluna de silicagel com tolueno como solvente. Rendimento: 13,θ g (54% do valor teórico); óleo incolor.

e) Êter tetrahidropiranílico do 4—(4-bromobutil)—fenol

A 28,6 g (0,34 mol) de dihidropirano adicionar gota a gota a temperatura ambiente uma mistura de 39,θ g (0,17 mol) de 4—(4—bromobutil—fenol e 100 ml de cloreto de me tileno; agitar mais durante duas horas e depois destilar o cio reto de metileno no vácuo, bem como o excesso de dihidropira— no. Como resíduo obtêm—se com rendimento quantitativo um composto oleoso, que ê aplicado em bruto no passo seguinte.

f) Êter tetrahidropiranílico do 4—/4—(4—cloro—fenilsulfenil)— —butano—l—ilo7—fenol

A uma mistura de 23,1 g (0,l6 mol) de 4—cloro ro—tiofenol e 0,16 mol de metilato de sódio (sob a forma de uma solução metanólica a 3θ%), adicionar lentamente, gota a gota, uma solução de 5θ,θ S (0,l6 mol) do êter tetrahidropira nilico obtido em a) e 20 ml de metanol, em seguida aquecer du rante 3 horas a temperatura de refluxo, arrefecer e vazar den tro de 1 litro de água. Extrair depois com êter e secar a fase etérea com Na^SO^ e evaporar. Depois de purificar sobre si licagel/cloreto de metilo mais ligroina (l!l vol.) obtêm—se 42,3 g (70% do valor teórico) de composto sob a forma de óleo incolor.

g) 4-/-(4—cloro-fenilsulfenilo)—butano-1-ilo7—fenol

Obtêm com um rendimento quantitativo agitando o êter tetrahidropiranílico obtido em f) numa mistura de acetona e HC1 2N, destilando depois a acetona, diluindo o resíduo com água, extraindo com êter e secando a fase etérea com Na^SO^ depois de a lavar com água e evaporando—se. ôleo incolor.

h) 4-/5—(4—cloro—fenileulfenilo)—butano—1—ilo/—fenoxi-acetato de etilo

Agitar durante uma hora a 90°C uma mistura de 34,8 g (120 mmol) de 4—/5—(4—cloro—fenileulfenilo)-butano—l— —ilo7-fenol, 400 ml de butanona e 18,1 g (130 mmol) de carbonato de potássio seco, pulverizadoj arrefecer ligeiramente, juntar 1519 g (I30 mmol) de cloro—acetato de etilo e manter durante 15 horas à temperatura de refluxo. Adicionando mais 7»95 g (65mmol) de cloro-acetato de etilo e aquecendo finaliza—se a reacçao, filtra—se por aspiraçao ainda quente, lavar o resíduo de filtragem com acetona morna e evaporar as fases orgânicas reunidas. Depois de purificar sobre sílicagel/li— groina + tolueno (10:1 vol.) obtêm-se 26,4 g (59% do valorteô rico) de um composto oleoso incolor.

Exemplo 19

Em analogia com o Exemplo 3 obtêm-se através de oxidaÇao de ácido 4—/3—(4—cloro—fenileulfenilo)—propano—1— -ilo?-fenoxi—acético com H^O^/ácido acético:

-acido 4-/3-(4-cloro-fenilsulfinilo)-propano-1-ilo7-fenoxi—acético rendimento: 55% do valor teóricoj Fp.: 126—127°C (acetato de etilo ) .

Exemplo 20

4-/4-(4-cloro—fenilsulfinilo)-butano-1-ilo7—fenoxi—acetato de etilo

Agitar durante 5 horas a temperatura ambiente e depois durante mais 5 horas a 5θ°£ uma mistura de 7»θ g (18,4 mmol) de 4-/4-(4-cloro-fenilsulfenilo)-butano-l-ilo7-fenoxi—acetato de etilo, 4,34 g (20,3 mmol( de NalO^, 210 ml de água e 250 ml de metanol. Em seguida destilar no vácuo o me tanol, juntar água ao resíduo e extrair com éter. Secar a fa—

se etérea com NagSO^ e evaporar. Depois de purificar sobre uma coluna de silicagel utilizando como eluente CH Cl /metanol (100:1) obtêm-se 6,4 g (87% do valor teórico) do composto em

Λ O epígrafe com um ponto de fusão de 50—51 C.

Exemplo 21

4-/5-(4-cloro-fenilsulfonilo)-butano—1-i lo7—f enoxi—acetato de etilo

Deixar repousar durante 5 dias à temperatura ambiente uma mistura de 3,95 g (10 mmol) de 4—/5—(4—cloro—fe— nilsulfinilo)bufcano—l-ilo/—fenoxi-acetato de etilo, 35 ml de ácido acético glacial e 2,8 ml de HgOg a 3θ%· Depois diluir com água. Depois de secar com Na^SO^ evaporar e purificar o composto sobre uma coluna de silicagel com cloreto de metileno. Obtêm—se 2,75 g (67% do valor teórico) do composto em epl grafe com um ponto de fusão de 63—64°C.

Exemplo 22

Por processo análogo ao descrito no exemplo 7, obtém—se a partir dos respectivos sulfeni1—fenoxi—acetatos os seguintes sulfonil—fenoxi—acetatos:

1) 2-/2—(4—cloro-fenilsulfonilo)-etil/-fenoxi—acetato de metilo rendimento: 83% do valor teórico; Fp.: 87-88°C (metanol)

2) 2-/3-(4-cloro-fenilsulfonilo)-propano-1-ilo7—fenoxi-a cetfito de etilo rendimento: 60% do valor teórico; óleo

3) 3-/3-(fenilsulfonilo)-propano-l—ilo7~fenoxi-acetato de eti lo rendimento: 59% do valor teórico; óleo

4) 3—/3“(4—bromo— feni1sulfonilo)—propano—1—ilo7— fenoxi—acetato de etilo

- 43 rendimento: 71% do vzlor teórico; óleo incolor

5) 4-/5—(n—hexil-sulfonilo)-propano-l-ilo7-fenoxi-acetato de et i lo rendimento: 75% do valor teórico; óleo em parte cristalizan do

6) 4-/5-(4—cloro—fenetilsulfonilo)—propano-1-ilo7—fenoxi—acetato de metilo rendimento: 85% do valor teórico; Fp.: 92—93°C (etanol a 66%).

) 4-/5— (4—fenil—fenilsulfonilo )—propano—l-ilo7-fenoxi— acetato de etilo rendimento: 91% do valor teórico; Fp.: 90—94°C (éter + ligroina )

Exemplo 23

3-/5— ( 4—cloro-feni Isulfonilo )—propano—1-ilo7-fenoxi-acetato de etilo

Manter durante duas horas a 75°C uma mistura de 4,0 g (11 mmol) de 3-/3-(4-cloro—fenilsulfenilo)-propano-1-ilo/—fenoxi-acetato de etilo, 35 ml de etanol, 15 ml de água e 4,3 g (22 mmol) de periadato de sódio. Depois juntar mais 2,0 g de periodato e agitar durante mais duas horas a 75* C. Em seguida evaporar, juntar água, e extrair com éter. Secar o extracto etéreo com Na^SO^ e evaporar. Rendimento: quan titativoj óleo incolor.

Exemplo 24

Por processo análogo ao descrito no exemplo 10 obtêm—se através de SaponificaÇao dos respectivos ésteres fenoxi—acéticos os seguintes ácidos fenoxi—acéticos:

• 1) ácido 2-/2-(4-cloro—fenilsulfenilo)-etil7—fenoxi-acético . rendimento: 87% do valor teórico; Fp: 115°C (ácido acético)

2) ácido 2—/2—(4—cloro—fenilsulfonilo)-etil7—fenoxi-acético rendimento! 83% do valor teórico, Fp: 201-202°C (ácido acé tico)

3) ácido 2-/3—(4-cloro—fenilsulfonilo)-propano-l—ilo/-fenoxi— -acético rendimento: 94% do valor teórico} Fp: 87^Q89°C (ligroina)

4) ácido 3“/3“(fenilsulfonilo)—propano—1—ilo/-fenoxi—acético rendimento: 93% <Jo valor teórico} óleo incolor

5) ácido 3—/3—(4-cloro-fenilsulfonilo)—propano-1—ilo7—fenoxi— —acético rendimento: 78% do valor teórico} Fp: 123—124°C (tolueno)

6) ácido 3-/3-(4—bromo—fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7—fenoxi—acético rendimento: 45% do valor teórico} Fp: 135-135»5°C (acetato de etilo)

7) ácido 4-/3-(metanosulfonilo)-propano-l-ilo/-fenoxi-acético rendimento: 87% do valor teórico} Fp: 139—l40°C

8) ácido 4—/ 3^_(n-hexanosulfonilo)-propano-l—ilo7-fenoxi-acético rendimento: 63% do valor teórico} Fp: 133^—135°C (ligroina)

9) ácido 4—/3—(4—cloro—fenetilsulfenilo)—propano—l—ilo7—fenoxi—acético rendimento: 80% do valor teórico} Fp: 91—92°C (etanol a 66$

10) ácido 4—/3—(4—cloro—fenetilsulfonilo)—propano—1—ilo/—feno xi-a cético rendimento: 94% do valor teórico} Fp: 159—l6O°C (etanol)

11) ácido 4-/3-(4-cloro-fenilsulfenilo)-propano-l-ilo7-fenoxi—a cêti co rendimento: 95% <1° valor teórico} Fp: 123— 124°C (i—hexano)

12) ácido 5-/3—(4—cloro-fenilsulfonilo)—propano—1—ilo7-fenoxi —acético

rendimento: 52% do valor teóricoj Fp: l64°C (acetato de etilo)

13) ácido 4-/3—(4-fenil—fenilsulfonilo)-propano-l-ilo/-fenoxi— acético

14) ácido 4—/4—(4—cloro—fenilsulfenilo)—butano—1—ilo/—fenoxi— —acético rendimento: 93% do valor teórico; Fp: 135-136° (HO, etanol)

15) —ácido 4—/4—(4—cloro—fenilsulfinilo)-butano—1—ilo7-fenoxi— —acético rendimento: 87% do valor teórico; Fp: 106—107°C (etanol aquo so)

16) ácido 4—/4—(4—cloro—fenilsulfonilo)—butano—1—ilo7—fenoxi— -acético rendimento: 93% do valor teórico; Fp: 106—107°C (H^O, eta nol)

17) ácido 3-/4-(4-cloro-fenilsulfonilo)-butano-l-ilo7-fenoxi—acético rendimento: 8l% do valor teórico; Fp: 115°C (HO, etanol)

18) ácido 4-/2-(fenilsulfonilo)-etil7—fenoxi-acêtico rendimento: 95% do valor teórico; p.f.: 179—l8l°C (etanol)

19) ácido 4-/3-(fenilsulfonilo)-propano-l-ilo/—fenoxi-acêtico rendimento: 71% do valor teórico; P.f. :51—52°C (etanol).

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1» Processo para a preparaçao de novos compostos da fórmula geral I (0)

I ^m r^-S-B-W-A (I) na qua1 representa um grupo alquilo com C^—Cg ou alcenilo com C^— —Cg, um radical ciclo—alquilo com C^—C?, um radical arai— quilo, aralcenilo ou arilo, podendo o radical arilo ser substituido uma ou mais vezes por halogéneo, alquilo com

C^—Cg, alcoxi com C.^—Cg, hidroxilo, trif lfior— metilo, ciano, nitro, amino, alquil—amino com Cg, dialqui1—amino com

C_—C,„, acilamino com C.—C_r, acilo com C,-C,_r ou azida, e 2 12 lo 1 lo podendo o radical alquilo ou alcenilo apresentar respectivamente 1—5 ou 2—3 átomos de carbono, m representa 0, 1 ou 2,

B representa uma cadeia alquileno saturada, de cadeia linear ou ramificada com um máximo de 6 átomos de carbono,

W representa 1,2—fenileno, 1,3—fenileno ou 1,4—fenileno,

A representa um grupo alquilo com C^—Cg ou alcenilo com C^— -Cg, um grupo formi 1-alqui lo tendo o radical alquilo C^—C^, um grupo hidroxi-alquilo tendo o radical alquilo C^-Cg, um grupo carboxi—a lqui lo tendo o radical alquilo C_q— C^-t um ra dical de ácido oxi—acético ou um radical D—Rg no qual D re presenta um grupo -Cou -CH- e R_ representa um átomo de • *

OH hidrogénio, um grupo alquilo com C^—C^, um radical hidroxi -alquilo com C —C ou carboxi—alquilo tendo o radical al— quilo Οθ-C^ ^e eventualmente as suas lactonas, bem como dos seus sais, ésteres e amidas farmacologicamen— te toleráveis, caracterizado por

a) fazer—se reagir um composto da fórmula geral II χ _ B - W - A (II) na qual B, W e A têm as definições anteriores e X represen ta um radical reactivo, ou com um tiol com a fórmula geral III

R - SH (III) ou com um ácido sulflnico da fórmula geral VI ou com um dos seus sais

R - SO - OH (VI) na qual R^ tem as definições anteriores, e em seguida eventualmente oxidar—se o composto sulfenilo assim obtido de modo a obter o composto sulfinilo ou sulfo nilo, ou se reduzir o composto sulfonilo de modo a obter o composto sulfinilo ou sulfenilo, ou se reduzir o composto sulfinilo assim obtido de modo a obter o composto sulfenilo , ou

b) no caso de R^ representar um radical alquilo, alcenilo, ci cio—alquilo ou aralquilo, se fazer reagir um tiol da fórmu la IV

HS - B - W - A (IV) com um composto da fórmula V

R_± - X (V) nas quais A, B, R^, W e X tem as definições anterioresj ou

c) fazer—se reagir um composto com a fórmula gerai VII (0)

Rl-S- na qual R , B e m tem as definições anteriores, 1 (VII) com compostos das fórmulas gerais VIII ou VlIIa i, x-_C-r₂ (VIII)

II

0(^c-R₂)₂ (VlIIa) nas quais X representa um átomo de halogéneo e R têm as &

definições anteriores:

ou

d) no caso de A representar um grupo OCH^ COOH, fazer—se reagir um composto com a fórmula geral IX (O) ^Ri-s(IX) na qual R^, Bem têm as definições anteriores^ com ácido cloro—acético ou bromo—acético ou com os seus és teres, e em seguida se transformarem eventualmente os compostos da fórmula I assim obtidos em outros compostos da fórmula geral I, ou se transformarem os ácidos livres obti dos nos seus sais ésteres ou amidas farmacològicamente toleráveis, ou se transformarem os ésteres ou amidas obtidos nos ácidos livres.

Processo para a macêuticas caracterizado por se vo um composto quando preparado 1, em combinação com excipientes preparsçao de composiçoes incorporar como princípio de acordo com a reivindica ou adjuvantes usuais.

far a ct i çao

A requerente declara que o primeiro pedido

- 49 desta patente foi apresentado na República Federal Alema 28 de Julho de 1987 , sob o No. P 37 24 923. 1.

em

Lisboa, 25 de Julho de 1988