HU199408B - Process for producing new phenylalkilenethio derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new phenylalkilenethio derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199408B
HU199408B HU884002A HU400288A HU199408B HU 199408 B HU199408 B HU 199408B HU 884002 A HU884002 A HU 884002A HU 400288 A HU400288 A HU 400288A HU 199408 B HU199408 B HU 199408B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
theory
group
compound
Prior art date
Application number
HU884002A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47901A (en
Inventor
Erhard Reinholz
Ernst-Christian Witte
Liesel Doerge
Johanness Pill
Karlheinz Stegmeier
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HUT47901A publication Critical patent/HUT47901A/hu
Publication of HU199408B publication Critical patent/HU199408B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás, (I) általános képletű szulfenil-, szulfinil- és szulfonilvegy öletek és származékaik, ezen vegyületek észterei, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R, jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, (haíogén-fenil)-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport, vagy fenilcsoport, mely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, m értéke 0, 1 vagy 2,
B jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport,
W jelentése 1,2-, 1,3- vagy 1,4-feniléncsoport, A jelentése (1—4, szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—5 szénatomos alkilén)-oxi-, karboxi-(1—5 szénatomos alkilén)-oxi-, butiro-l,4-lakton-4-il-, karboxil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-(1—5 szénatomos alkil)-, karboxil-(1—7 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—7 szénatomos alkil)-csoport, vagy
DRZ általános képletű csoport, ahol
D jelentése -CO- vagy -CH-csoport és
OH
R2 jelentése hidroxi-(1—5 szénatomos alkil)-csoport, karboxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil- (1—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az új (I) általános képletű vegyületek a tromboxán Á2-vel és a prosztaglandin-endoperoxidokkal szembeni antagonista hatása kiváló. Gátolják a vérlemezkék aggregációját, valamint a simaizomzat és a bronchusok konstrikcióját. Ezen kívül a vese patológiás elváltozásainak kezelésében értékes gyógyszer. Továbbá hatásos lipidszint-csökkentőszer.
A fenti hatásai alapján értékes szerek például kardiovaszkuláris megbetegedésekben, asztmában és a tüdősokk profilaxisában. Továbbá szervátültetések és vesedialízis során alkalmazhatók, valamint gyomorfekély recidivák megakadályozására. A perifériás artériák elzáródási eseteiben alkalmazható, és így például az agy isémiás állapotainak a kezelésére.
Amennyiben R, jelentése alkilcsoport, akkor ez 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent. Előnyös a metil-, etil-, butil-, hexilcsoport.
Halogénatom jelentés minden esetben fluor-, klór- vagy brómatom.
Előnyős szubsztituensek például a metoxi-, etoxi-, metil-, etil-, propil-, terc-butil-csoportok.
R, fenil-alkilmaradékként olyan* csoportok jönnek számításba, amelyek egyenes vagy elágazó láncú alkilénrésze 1—5 szénatomot tartalmaz. Előnyös R, fenil-alkilcsoport az adott esetben helyettesített benzilcsoport vagy feneti lesöpört.
Előnyösek az alábbiakban felsorolt A csoportok:
1. A=egyenes vagy elágazó láncú *alkillánc, amely terminális helyzetben egy hidroxilcsoportot hordoz, főként egy -(CH2)POH általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
2. A=egyenes vagy elágazóláncú telített vagy egyszeresen telítetlen alkillánc, amely terminális helyzetben egy karboxilcsoportot hordoz, főként egy -(CH2)p-i-COOH általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
3. A=egy -CO-R2 általános képletű acilcsoport, ahol
a) R2= egy egyenes vagy elágazóláncú, telített 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metil-, etil-, n-propil-, és n-butilcsoport.
b) R2=egy egyenes vagy elágazó láncú alkillánc, amely terminális helyzetben egy karboxilcsoportot horhoz, emellett előnyös egy R2= =-(CH2)p-2-COOH általános képletű csoport, ahol p értéke 2, 3 vagy 4, főként azonban 4.
4. A=-CH-R2 általános képletű csoport,
OH emellett R2 jelentése a fentiekben megadott.
Abban az esetben, ha R2 jelentése a 2) pontban meghatározott alkilcsoport, akkor itt is a metil-, etil-, n-propil- és n-butil-csoport előnyös.
Ezzel szemben, ha R2 jelentése terminális helyzetben hidroxilcsoportot hordozó alkilcsoport, előnyös egy R2=-(CH2)p_i-OH általános képletű csoport, ahol p értéke 3,4, vagy 5.
Amennyiben R2 jelentése terminális helyzetben karboxilcsoportot hordozó alkilcsoport, előnyös R2=-(CH2)P_2-COOH általános képletű csoport, ahol p értéke 4 vagy 5.
5. A=-OCH2COOH csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése egy metil-, etil-,· butilcsoport, egy benzil- vagy fenetilcsoport, ahol a fenilrész egy halogénatommal lehet helyettesítve, egy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, metil-, izopropil-, trifluor-metil-, metoxi-, hidroxil-, cianocsoport-tal lehet helyettesítve, m értéke 0, 1 vagy 2, ·
B jelentése metilén-, etilén-, propilén-, butilén- vagy pentiléncsoport,
W jelentése 1,2-, 1,3- vagy 1,4-feniléncsoport,
HU 199408 Β
A jelentése etil-, propil-, butil-, pentilcsoport, amely hidroxil- vagy karboxilcsoporttal van helyettesítve, vagy a hidroxilcsoporton kívül még egy további hidroxilcsoporttal szubsztítuált; ezeken túl A jelentése lehet hidroxi-metil-, karboxil-, acetil-, propionil- vagy butirilcsoport, amelyek karboxil-, etoxi-karbonil- vagy metoxi-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy egy karboxi-metil-. vagy karboxi-metil-oxi-csoport, valamint ezen vegyületek észterei vagy laktonjai.
A „karboxilcsoport meghatározás minden esetben ezeknek a karbonsavaknak az észtereit is jelenti.
Észterként rövidszénláncú, egyértékű alkohollal (mint például metanollal vagy t-butanollal) vagy tőbbértékű alkohollal (mint például glicerinnel) képzett észterek jönnek számításba, azonban olyan alkoholok is a meghatározáshoz tartoznak, amelyek más funkcionális csoportot is tartalmaznak, mint például az etanol-amin.
Megfelelő lánchosszúságú hidroxi-karbonsavak „belső észterei a laktonok is az oltalmi körhöz tartoznak.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m=0 (tehát a szulfenilvegyületeket) úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben B, W és A jelentése a fentiekben megadott és X itt és minden más esetben egy reakcióképes csoportot jelent, mint halogénatom, vagy egy szulfonsav észtercsoportját, mint például tozilát vagy mezilát, ismert módon egy (III) általános képletű merkaptánnal reagáltatunk, a képletben
R, jelentése a fentiekben megadott. Abban az esetben, ha A hidroxilcsoportot tartalmaz, előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely a hidroxilcsoport helyén egy oxocsoportot vagy egy észtercsoportot (vagy adott esetben mindkettőt) tartalmaz. A reakció befejeződését követően ezeket a csoportokat hidroxilcsoporttá redukáljuk.
al) A szulfenilvegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy olyan vegyületeket, ahol a képletben m értéke 1 vagy 2, megfelelő redukálószerrel reagáltatunk.
b) Az olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben m értéke 1 (tehát a szulfinilvegyületeket) úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben m értéke 0, megfelelő oxidálószerrel reagáltatunk.
Olyan (I) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ahol a képletben m értéke 2, és ezt a vegyületet megfelelő redukálószerrel reagáltatjuk.
c) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m értéke 2, (vagyis a szulfonilvegyületeket) úgy állítjuk elő, hogy cl) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 0, megfelelő oxidálószerrel oxidálunk, vagy c2) olyan (I) általános képletű vegyüle5 teket, ahol m értéke 1, megfelelő oxidálószerekkel továbboxidálunk.
c3) További lehetőség az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke 2, abból áll, hogy egy (VI) általá10 nos képletű szulfonsavat vagy egy sóját, a képletben
R, jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Abban az esetben, ha az A szubsztituensnek hidroxilcsoportot kell tartalmaznia, előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amely a hidroxilcsoport helyén oxocsoportot vagy észtercsoportot tar20 talmaz (adott esetben mindkettőt tartalmazza). Ezeket a csoportokat a reakció befejeződését követően hidroxilcsoporttá redukáljuk.
c4) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol m értéke 2, úgy is elő25 állíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben X jelentése-SO2Hal általános képletű csoport, megfelelő aromás vegyülettel reagáltatunk.
d) Olyan (I) általános képletű vegyüle3θ tek előállítására, a képletben
W jelentése ο-, m- vagy p-szubsztituált feniléncsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben
R,, B és m jelentése a fentiek szeriqti, egy (VIII), illetve egy (Villa) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon reagáltatunk, a képletekben
X jelentése halogénatom és
R2 jelentése a fentiekben megadott.
e) Továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületeket, a képletben
A jelentése -OCH2COOH képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet a képletben 5 R„ B és m jelentése a fentiek szerinti, klór- vagy bróm-ecetsavval, illetve ezek észterével reagáltatunk.
Abban az esetben ha az A szubsztituens50 nek egy karbonsavcsoportob kell tartalmaznia, előnyösen ennek a savnak egy észterét alkalmazzuk. A reakció befejeződését követően az észtert ismét elszappanosíthatjuk.
55 Az előállítandó (I) általános képletű vegyületeket úgy is megkaphatjuk, hogy a-funkcionális csoportokat átalakítjuk.
a) az A maradékba a hidroxilcsoportok bevezetését a következő eljárásokkal végez60 hetjük:
1. Karbonilcsoport redukciójával.
2. Karbonsav- vagy karbonsav-észtercsoport redukciójával.
3. Mindkettő egyidejű redukciójával.
A (III) általános képletű merkaptánok és a (II) általános képletű vegyületek reakHU 199408 Β 'cióját előnyösen savmegkötőszer, mint például egy alkálifém-karbonát, alkálifém-hidroxid, rövidszénláncú alifás alkohol alkoholátja vagy alkálifém-hidrid jelenlétében végezzük.
Reakcióközegként rövidszénláncú alifás alkoholt, rövidszénláncú alifás ketont vagy egy poláros, protonmentes oldószert, mint dimetil-formamidot alkalmazhatunk.
A szulfenilvegyületek szulfinil-, illetve szulfonilvegyületté oxídálását szervetlen oxidálószerrel, mint HjOj-dal, NaSO4-tal, KMnO4-tal, NaCIO-tal vagy Oxoi^-nal (kálium-hidrogén-peroxo-monoszulfát) vagy egy szerves persavval, mint például m-klór-perbenzoesavval végezzük.
Oldószerként víz, rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint például ecetsav vagy klórozott szénhidrogének alkalmazhatók.
’ A_ szulfinilvegyületeket úgy lehet előállítani, hogy a szulfenilvegyülethez ekvivalens mennyiségű oxidálószert adunk.
A szulfonilvegyületek képződésének megakadályozása céljából oxigénnel is oxidálhatunk, acetonitrilben lévő cerammónitrát jelenlétében, amelynek feltételeit Riley és munkatársai írták le a J.Chem.Soc.Chem.Commben (1986, 1097).
. Az oxidációt előnyösen Oxorí^-nel is elvégezhetjük diklór-metánban, fázistranszfer katalizátor jelenlétében, Evans és munkatársai által a Synth.Comm-ben (16, 1207 (1986)] léírt módszerrel analóg eljárással.
A szulfonilvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a szulfenilvegyűletekhez két ekvivalens mennyiségű, vagy a szulfinilvegyületekhez egy ekvivalens mennyiségű oxidálószert adunk.
A (VI) általános képletű szulfénsavakat úgy alkilezzük, hogy először célszerűen alkálifémsójává alakítjuk és (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk egy rövidszénláncú alifás alkoholban, egy rövidszénláncú alifás ketonban vagy dimetil-formamidban.
A szulfonii-halogenideket az aromás vegyületekkel egy Lewis-sav, mint A1C13 hozzáadásával reagáltatjuk, például CS2-ben vagy az aromás vegyület lehet maga az oldószer.
A (VII) általános képletű és a (VIII), illetve a (Villa) általános képletű vegyületeket Lewis-savj mint például AIC13 hozzáadásával, protonmentes oldószerben, mint például CS2-ban vagy Cl2CH-CHCLj-ben reagáltatjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek alkilezését klór- vagy bróm-ecetsavval vagy ezek észterével, előnyösen savmegkötőszer, mint alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrid vagy egy rövidszénláncú alifás alkohol alkoholátjának jelenlétében. A reakcióközeg lehet víz, rövidszénláncú alifás alkohol, rövidszénláncú alifás keton, vagy egy poláros, protonmentes oldószer, mint például dimetil-formamid.
A szulfenil-, szulfinil- vagy a szulfonilvegyületek előállítását követően az A maradékban elvégezhető átalakításokat a következőkben ismertetjük.
A karbonilcsoport hidroxilcsoporttá alakításához bármely használatos redukálási eljárás alkalmazható. Előnyös a * redukció komplex bór-hidridekkel, mint nátrium-bórhidriddel, emellett a reakcióközegként protonos oldószert, mint vizet, (vizes) alkoholt, vagy vizes dioxánt alkalmazunk. Abban az esetben, ha nincsen más redukálható csoport jelen, akkor a redukálást végezhetjük komplex alumínium-hidriddel, mint LiAIH4-del vagy Diba-val (diizobutil-alumínium-hidriddel), ebben az esetben protonmentes oldószer, mint éter, tetrahidrofurán vagy dioxán lehet a reakcióközeg. A karbonilcsoport redukcióját hidrogénnel katalizátor jelenlétében mint H2/Raney-nikkel vagy nikkel-alumínium-ötvözettel reagáltatva vizes alkálifém-hidroxid-oldatban.
A karboxilcsoport redukálásához minden erre a célra szokásos redukálószer alkalmas, például komplex hidridek, mint lítium-alumínium-hidrid vagy Dibal, vagy borán-adduktumok, mint BH3-THF. A redukciót előnyösen a karbonsav egy származékával, mint a karbonsav vegyes anhidridjével vagy félészterével végezzük. Ebben az esetben redukálószerként előnyösen komplex bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet alkalmazunk protonos oldószerben.
A karbonsavak redukciójához alkalmas származékok, például az észterei, amelyeket az irodalomból ismert módszerekkel primer alkoholokká lehet alakítani. Itt is előnyös redukálószerek a komplex alumínium-hidridek, mint például a lítium-alanát vagy a Dibal.
Abban az esetben, ha a karboxilcsoportot kell redukálni, anélkül, hogy az A szubsztituensen lévő oxocsoportot is redukálnánk, akkor ez utóbbit intermedier ketálozással védjük. Ilyen hidroxi-ketonokat úgy is előállíthatunk, hogy mind a ketocsoportot, mind pedig a karboxilcsoportot redukáljuk (és így az oltalmi körünkben szereplő diótokat is előállítjuk), ezt követően a szekunder hidroxilcsoportot szelektíven ketocsoporttá oxidáljuk. Ehhez a reakcióhoz például az aktív mangán-dioxid alkalmas.
A szulfonil-, illetve a szulfinilvegyületek szulfinil-, illetve szulfenilvegyűletekké való redukciója minden szokásos redukálószerrel lehetséges, mint például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, boránok, szilánok, ón-hidridek, SnCl2/HCl és 3 vegyértékű foszforreagensek. A redukálást hidrogénnel is elvégezhetjük katalizátor, mint például palládium jelenlétében vagy elemi kén hevítésével.
Az észterek karbonsavvá alakítása során minden szokásos elszappanosítási eljárás számításba jöhet: savval katalizált elszap5
HU 199408 Β panosítás, emellett a sav lehet szerves vagy szervetlen sav, vagy bázissal katalizált elszappanosítás, alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal.
Az olyan vegyületeket, ahol az A-csoport helyettesített telített alkilláncot jelent, előnyösen úgy állíthatjuk elő, ha az A-szubsztituensben egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot tartalmazó vegyületet redukálunk. A hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek redukcióját erős savak, mint például nyomnyi menynyiségű perklórsav jelenlétében, hidrogénnel, palládium- vagy platinakatalizátor segítségével végezzük. Az oxocsoport redukálására számos eljárás alkalmazható. A redukálást például Clemmensen szerint cink/hidrogén-klorid segítségével végezhetjük el, vagy a ketonból először egy tozil-hidrazont képzőnk és azt redukáljuk. Azonban a redukciót itt is előnyös katalitikusán aktivált hidrogénnel elvégezni a fentiek szerint megadott feltételek között.
A molekulában már jelenlévő alkanoilcsoportot azonos szénatomszámú alkilkarbonsavlánccá alakíthatjuk, amennyiben a molekulát Willgerodt- vagy Willgerodt-Kindler reakciónak vetjük alá, vagyis morfolinnal és kénnel reagáltatjuk, a keletkezett tiomorfolidot ezt követően hidrolizáljuk. fgy lehet például egy szubsztituált acetofenont szubsztituált fenii-ecetsavvá alakítani.
Az acetilcsoport ecetsavvá alakításának másik lehetősége az oxidálás tallium-trinitráttal.
Gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal, aroma-, ízjavító és színezőanyagokkal összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekből készített gyógyszereket folyékony vagy szilárd alakban, orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az injekciós készítmények közegeként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásosan alkalmazott stabilizálószereket, oldásközvetítőszereket és/vagy puffereket tartalmaznak. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borátpuffer-oldat, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav) nagymolekulájú polimerek [mint folyékony poli (etilén-oxid)] a viszkozitás szabályozására vagy szorbitanhidridek polietilénszármazékai.
Szilárd vivőanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, taikum, nagydiszperzitású kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd, nagymolekulájú polimerek (mint polietilénglikolok). Az 6 orális készítmények kívánt esetben ízjavító és édesítőszereket is tartalmazhatnak.
Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától és testtömegétől, a betegség súlyosságától, az egyidejűleg', adott esetben elvégzett további kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és az elérendő hatás mértékétől. A napi adag szokásosan 0,1—50 mg/ /testtömeg kg hatóanyag. Általában 0,5 és 40, előnyösen 1,0 és 20 mg/kg naponta, egyszeri vagy többszöri adagban, hogy a kívánt hatást elérjük.
A találmány értelmében a példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek, ezek metil-, etil- és terc-butilészterein kívül a kővetkezők előnyösek:
7-fenil-szuIfonil-heptánsav
7- (4-klór-fenil-szulfonil) -heptánsav
7- (4-klór-benzil-szulfonil)-heptánsav
8- (4-klór-fenil-szulfonil) -oktánsav 8- (4-klór-benzil-szulfonil) -oktánsav 8-fenil-szulfonil-oktánsav
8- (4-klór-fenetil-szulfonil) -oktánsav
8-butiI-szulfonil-oktánsav
4- [4- (fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav
4- [4-(4-metil-fenil-szulfonil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav
4-[4-(fenil-szulfinil)-bután-1-il]-fenil-ecetsav 4-[4-(fenil-szulfenil)-bután- 1-il] -fenil-ecetsav 4- [4- (4-metil-fenil-szulfinil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav
4-[4-(4-metil-fenil-szulfenil)-bután-l-il] -fenik -ecetsav
2- [2- (4-klór-fenil-szulfonil) -etán-1 -il] -fenoxi-ecetsav
2- [4-(4-klór-fenil-szulfonil)-bután- 1-il] -fenoxi-ecetsav
3- [3-(fenil-szulfonil)-propán-l-il]-fenoxi-ecetsav
3-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav
2- [3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav
3- [4- (fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav
3- [4- (4-klór-fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav
3- [3- (4-bróm-fenil-szulfonil) -propán-1 - il ] -fenoxi-ecetsav
3- [4- (4-bróm-fenil-szulfonil) -bután- 1-il] -fenoxi-ecetsav
2- [2-(4-klór-fenil-szulfonil)-etán-1 -il] -fenil-ecetsav
2- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenil-ecetsav
2- [4- (4-klór-fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -feni 1 -ecetsav
3- (3-(fenil-szulfonil)-propán-1-il]-fenil-ecetsav
3- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenil* -ecetsav
3- [4- (4-klór-fenil-szulfonil) -bután-1 -il] - fenil -ecetsav
3- [5- (4-klór-fenil-szulfonil) -pentán-1-il] -fenik -ecetsav
HU 199408 Β
3- [3- (4-bróm-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenil-ecetsav
3- [4-(4-bróm-fenil-szulfonil) -bután-l-il] -fenil· -ecetsav
4- ]3-(4-klór-fenil-szulfonil)-bután-l-il] -fenil-vajsav
4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil) -propán-l-il] -fenil* -hexánsav
4-]3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán- l-il] -fenih -etán
4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil) -propán-l-il] -fenil· -etanol
4- [ (4-klór-fenil-szulfonil) -metil] -fenil-ecetsav 4- [3- (metil-szulfonil) -propán-l-il] -fenoxi-ecetsav
4- [3- (hexil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenil-ecetsav
4-[3-(4-klór-fenetil-szulfonil)-propán-l -il] -fenoxi-ecetsav
4- (3- (4-fenil-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav
4-hidroxi-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil )-propán- t’-il]-fenil-butanol
4-hidroxi-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-il] -fenil-vajsav
1. példa
42-g (0,17 mól) 4-(3-klór-l-oxo-propán-l-il)-fenil-ecetsav-etilészter 400 ml etanollal készített elegyét aktív szénre felvitt 1%os palládium jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, és hígított hidrogén-klorid-oldattal kirázzuk. Ezt követően semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 37 g (a kitermelés az elméleti hozam 93%-a) 4-(3-klór-propil)-fenil-ecetsav-etilésztert kapunk olajként.
1,15 g (50 mmól) fémnátriumot 50 ml etanolban oldunk, és 6,2 g (50 mmól) 2-metil-tio-fenollal elegyítünk. Az elegyet 10 percen át visszafolyató alkalmazásával forraljuk és lehűtés után 11,4 g (50 mmól) 4-(3-klór- propil) -fenil-ecetsav-etilész tért csepegtetünk hozzá. Ezt követően 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. 3-szor vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk.
7,4 g (kitermelés az elméleti hozam 45%-a) 4-[3-(2-metil-fenil-szulfenil)-propán-l-ií] -fenil-ecetsav-etilésztert kapunk olajként:
2. A 4- (3-klóp-propil) -benzoesav-etilésztejből kiindulva a fenti eljárás analógiájára a 4-[3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-1-ilJ-benzoesav-etilésztert állíthatjuk elő színtelen olajként; a kitermelés az elméleti hozam 57%-a.
3. A 4-(klór-metil)-fenil-ecetsav-metiIészterből kiindulva a fenti eljárás analógiájára a 4- (4-klór-fenil-szulfenil-metil) -fenil-ecetsav-metilésztert állíthatjuk elő, amelynek olvadáspontja 84—85°C, a kitermelés az elméleti hozam 84%-a.
4. A fenti eljárás analógiájára a 2- (2-bróm-etil)-fenil-ecetsav-metilészterből kiindulva a fenti eljárással analóg módon a 2-[2-(4-klór-fenil-szulfenil) -etil] -fenil-ecetsav-metilésztert állíthatjuk elő, színtelen olajként, a kitermelés az elméleti hozam 55%-a.
A fenti eljárással analóg módon és 4-(3-klór-propil)-fenil-ecetsav-etilészterből és a megfelelő tiofenolból a következő vegyülete10 két állíthatjuk elő:
5. 4-[3-(fenil-szulfenil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 81%-a.
6. 4- [3-(2-klór-feniI-szu 1 feni 1)ι-poropán-1 15 -il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 24%-a.
7. 4- [3-(3-klór-fenil-szuIfenil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 52%-a.
A fenti eljárással analóg módon a 4-(4-klór-butil)-fenil-ecetsav-etilészterböl és a megfelelő tiofenolból a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
8. 4- [4- (4-metoxi-fenil-szulfenil) -bután-1 25 il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 81%-a;
9. 4- [4-(4-klór-fenil-szulfenil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert, olajként, a kitermelés az elméleti hozam 74%-a;
10. 4-[4-(3-metil-fenil-szulfenil)-bután-l41] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 69%-a;
11. 4- [4- (2-metil-feniI-szülfeni 1)-bután-1 35 -il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 75%-a;
12. 4-[4-(2-klór-fenil-szulfenil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 91%-a;
13. 4-[4-(3-bróm-fenil-szulfenil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 73%-a; és a 4-(4-klór-butii)-fenil-ecetsav-metilészterből:
14. 4-[4-(4-metil-fenil-szulfenil)-bután-l4g -il]-fenil-ecetsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 92%-a;
15. 4- [4-(fenil-szulfenil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 90%-a; és a 4-[4-(3-bróm50 -propil)-fenil]-vajsav-metilészterből a fenti eljárással analóg módon állíthatjuk elő:
16. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán- l-il]-fenilj-vajsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 51—52°C (metanol), a kiterme55 lés az elméleti hozam 72%-a.
Azonos eljárással állíthatjuk elő a megfelelő tiofenolból és a 4- [4-(3-bróm-propil)-fenil] -4-oxo-vajsavból a következő vegyületeket:
17. 4-{4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1 -il] -fenil]-4-oxo-vajsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 121°C, és a kitermelés az elméleti hozam 63%-a, és a 4-[4-(4-bróm-butil)-fenil]-4-oxo-vajsav· ®5 -metilészterből:
ii
18. 4-{4- [4- (4-klór-feni I-szül fenil) -bután- 1-il] -fenil]-4-oxo-vajsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 39%-a;
és a 6- [4-(3-klór-propil)-fenil] -hexánsav-metilészterből analóg eljárással a
19. 6-{4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-1-il] -fenilj-hexánsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 40—41°C (etanol), a kitermelés az elméleti hozam 75%-a.
2. példa
4-[3-(2-Metil-fenil-szulfinil)-propán-l-iI]-fenil-ecetsav-etilészter
6,9 g (21 mmól) 4-]3-(2-metil-fenil-szulfenil) -propán- 1-il] -fenil-ecetsav-etilésztert 50 ml jégecetben oldunk, és 1,53 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal elegyítünk 2 napon keresztül és szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően egy kevés platinakorommal elegyítjük 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és bepároljuk.
5,3 g (a kitermelés az elméleti hozam 73%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
A megfelelő szulfenilvegyületekből ezzel analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2. 4- [3- (2-klór-fenil-szulfinil) -propán- 1-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 55%-a;
3. 4- ]3-(3-klór-fenil-szulfinil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 47%-a;
4. 4- ]4-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 32%-a;
5. 4- [4- (3-metil-fenil-szulfinil) -bután-1 -il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 97%-a.
6. 4- [4- (2-metil-fenil-szulfinil)-bután-1 -il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 77%-a;
7. 4- [4- (2-klór-fenil-szulfinil)-bután-1 -il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 60%-a;
8. 4- [4- (3-bróm-feníl-szulfinil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 82%-a;
3. példa
4-[3-(Fenil-szuIfínil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav
3,44 g (12 mmól) 4-[3-(fenil-szulfenil)-propán-l-il]-fenil-ecetsavat 24 ml jégecetben oldunk, 1,24 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal elegyítünk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően kevés platinakorommal elegyítjük és további 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot melegítéssel újra oldatba visszük és a platinakormot kiszűrjük. A jégecetet ledesztilláljuk és a maradékot éterben oldjuk és háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Savassá teszszűk és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, szárítjuk ésligroinban kiforraljuk.
2,6 g (az elméleti kitermelés 72%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 125—126°C.
Ezzel analóg eljárással a,megfelelő szulfenil-karbonsavakból a követ’kezó vegyületeket állíthatjuk elő:
2. 4- [4-(4-klór-fenil-szulfinil)-bután-1-il] -fenil-ecetsavat olajként, a kitermelés az elméleti hozam 35%-a.
4· példa
4- [3-(4-Klór-fenil-szulfiníl )-propán-l -11] -fenil-ecetsav-etilészter
9,2 g (27,3 mmól) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfinil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav, 100 ml etanol és 0,15 g p-toluol-szulfonsav elegyét 3 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, ledesztilláljuk az etanolt, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, a diklór-metános fázist hígított nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után az észtert kovasavgélen metilénklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével tisztítjuk. A kitermelés 4,4 g (az elméleti hozam 44%-a), a vegyület olvadáspontja 53—54°C.
Analóg módon a megfelelő karbonsavakból a kővetkező vegyületeket állíthatjuk elő:
2. 4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-lil]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 92%-a;
3. 4- [3-(4-klór-feniI-szulfonil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert, amelynek olvadáspontja 66—67°C, a kitermelés az elméleti hozam 68%-a.
5. példa
4-(4-Klór-fenil-szulfonil-metil)-feni,-ecetsav-metilészter
3,9 g (12,7 mmól) 4- (4-klór-fenil-szulfenil-metil)-fenil-ecetsav-metilészter, 25 ml etanol, 120 I víz és 5,44 g (25,4 mmól) nátrium-perjodát elegyét 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, ezt kővetően az etanolt bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, és az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kitermelés 3,0 g (az elméleti hozam 70%-a); Op.: 150— 152°C.
6. példa
4-[3-(4-KIór-fenil-szulflnil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav
5,0 g (15,5 mmól) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav, 150 ml víz, 200 ml metanol és 3,65 g (17,1 mmól) nátrium-perjodát elegyét 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ledesztilláljuk a metanolt vákuumban és a maradékot vízzel elegyítjük és éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett, szárítjuk. Ezt követően bepároljuk és vizes metanolban kikristályosítjuk. A hozam 3,2 g (az elméleti hozam 61 %-a), op.: 118—119°C.
HU 199408 Β
7. példa
4-[3-(2-Metil-fenil*sZulfonil)-propán-l-il] -fenil -ecetsav-etilészter
7,5 g (23 mmól) 4-[3-(2-metil-fenil-szulfenil)-propán-1 -il] -fenil-ecetsav-etilésztert 50 ml jégecetben oldunk, és 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal elegyítünk és szobahőmérsékleten keverünk. 24 óra múlva további 5 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően egy kevés platinakormot adunk hozzá, 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és bepároljuk. 6,0 g (a kitermelés az elméleti hozam 72%-a) olajat kapunk.
A megfelelő szulfenilvegyületekből ezzel analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2. 4- [3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il]-benzoesav-etilésztert, a kitermelés az elméleti hozam 48%-a; színtelen olajként, op.: 113—114°C (dietil-éter);
3. 2- [2- (4-klór-fenil-szulfonil) -etil] -fen i 1 -ecetsav-metilésztert színtelen olajként, a kitermelés az elméleti hozam 92%-a;
4. 4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenil-ecetsav-metilésztert, a kitermelés az elméleti hozam 72%-a, op.: 65—66°C (metanol);
5. 4- [3-(2-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 50%-a;
6. 4- [3-(3-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 44%-a;
7. 4- [4- (fenil-szulfonil) -bután-l-il] -fenil-ecetsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 74%-a;
8. 4- [4-(4-metil-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 85%-a;
9.4- [4- (2-metil-fenil-szulfonil) -bután-l-il ]-fenil-ecetsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 93%-a;
10. 4-[4-(2-klór-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 67%-a;
11. 4- [4-(3-bróm-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 71 %-a;
12. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán- 1-il]-fenil}-vaj sav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 65—66°C, a kitermelés az elméleti hozam 94%-a;
13. 4-{4- [3- (4-klór - fenil-szulfonil) -propán-1-il] -fenil}-4-oxo-vajsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 92%-a;
14. 4-{4- [4- (4-klór-fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenil}-4-oxo-vajsav-metilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 71 %-a;
15. 6-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenilj-hexánsav-metilésztert, amelynek olvadáspontja 60—61°C (etanol), a kitermelés az elméleti hozam 91 %-a;
8. példa
4-(3-( Fenil-szulfonil) -propán-1 -il ] -fenil -ecetsav
3,44 g (12 mmól) 4-[3-(fenil-szulfenil)-propán-1-il]-fenil-ecetsavat 24 ml jégecetben oldunk, 3,72 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldattal elegyítünk, és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően egy kevés platinakorommal elegyítjük, még egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Melegítés hatására a keletkezett csapadék oldódik és a platinakormot kiszűrjük. Jégecet bepárlása után a maradékot melegítés közben etil-acetátban oldjuk és szűrjük. A kapott szűrletet ligroinnal elegyítjük az enyhe zavarosodás megjelenéséig és a keletkezett anyagot kiszűrjük. 2,6 g (az elméleti hozam 68%-a) cím szerinti vegyűletet kapunk, amelynek olvadáspontja 141 — 142°C. Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet a megfelelő szulfenil-karbonsavakból:
2. 4- [4- (4-metoxi-fenil-szulfonil) -bután-1 -il]-fenil-ecetsavat olajként, a kitermelés az elméleti hozam 68%-a;
NMR-spektrum (d-DMSO-ban, TMS belső standard-del 300 MHz-en), ppm: 7,77 (2H, d); 7,12 (6H,m); 3,86 (3H, s);
3,49 (2H), 3,22 (2H,t); 2,49 (2H); 1,59 (4H, m).
3. 4-[4-(4-klór-fenil-szulfonil)-bután-l-il] fenil-ecetsavat olajként, a kitermelés az elméleti hozam 55%-a;
4.4- [4-(3-metil-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil-ecetsavat olajként, a kitermelés az elméleti hozam 64%-a;
9. példa
4-[3-(3-Trifluor-metil-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-etilészter .8,1 g (35 mmól) 3-trifluor-metil-feniI-szulfinsav-nátriumsót 50 ml dimetil-formamidban oldunk és 9,43 g (39,2 mmól) 4-(3-klór-propil)-fenil-ecetsav-etilésztert 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítünk. Ezt követően 6 órán át 100°C-on keverjük. Majd a dimetil-formamidot bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük, háromszor hígított nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, futtatószerként ligroin és éter 15:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 2,3 g cím szerinti vegyűletet kapunk olajként (a kitermelés az elméleti hozam 16%-a).
A megfelelő szulfinsavakból és a megfelelő halogenidekből ezzel analóg eljárással a kővetkező vegyűletet állíthatjuk elő:
2. 4- [4-(4-ciano-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert olajként, a kitermelés az elméleti hozam 30%-a.
10. példa
4- [ [3-(2-Metil-fenil-szulfonil )-propán-l-II] -fenil-ecetsav
HU 199408 Β
14,4 g (40 mmól) 4-[3-(2-metil-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-eti,észtert 30 ml etanolban oldunk és 60 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és 4 órán át 50°Con keverünk. Majd az etanolt bepároljuk és a maradékot vízzel elegyítjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük és a vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon szétválasztjuk, futtatószerként ligroin, dietil-éter és jégecet 60:5:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 13,2 g (a kitermelés az elméleti hozam 100%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143—144°C.
A megfelelő észterek elszappanosításával ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2. 4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il]-benzoesav, a hozam az elméleti kitermelés 79%-a, op.: 195—196°C (etilacetát).
3. 4- (4-klór-fenil-szulfenil-metil)-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 74%-a, op.: 132—133°C (ecetsav);
4. 4-(4-klór-fenil-szulfonil-metil)-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 82% -a, op.: 222—224°C (ecetsav);
5. 2- [2-(4-klór-fenil-szulfonil)-etil] -fenilecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 40%-a op.: 156—157°C (etil-acetát-(-izohexán);
6. 4- [3- (fenil-szulfeni!)-propán-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 100%-a, op.: 103—104°C (ligroin és dietil-éter);
7. 4- [3-(2-klór-fenil-szulfenil)-propán-1-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 66%-a, op.: 99— 101°C (ligroin);
8. 4- [3-(2-klór-fenil-szulfinil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 90%-a, op.: 94—96°C (ligroin és dietil-éter);
9. 4- [3- (2-klór-fenil-szül fonil) -propán-1-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 96%-a, op.: 154—155°C;
10. 4- [3-(2-metil-fenil-szulfenil)-propán- l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 56%-a, op.: 85—86°C (ligroin és dietil-éter);
11.4- [3-(2-metil-fenil-szulfinil)-propán-1-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés 95%-a, op.: 108—110°C (dietil-éter);
12. 4- [3-(3-klór-fenil-szulfenil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 60%-a, op.: 77—78°C (ligroin és dietil-éter);
13. 4- [3- (3-klór-fenil-szulfinil)-propán-lj-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 100%-a, op.: 93—94°C (ligroin és dietil-éter);
14. 4- [3- (3-klór-fenil-szuIfonil)-propán-1 -il] -fenil-ecetsav, a hozam az elméleti kitermelés 98%-a, op.: 150—152°C (ligroin és dietil-éter) ;
15. 4- [3-(4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 89%-a, op.: 180—181 °C (H2O, etanol):
16. 4- [3-(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 60%-a, op.: 170—172°C (ligroin) ;
17. 4- [4- (fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 85%-a, pasztaszerű anyag;
18. 4- [4-(2-klór-fenil-szulfenrl)-bután-l-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 87%-a, olaj;
19.4- [4- (2-klór-fenil-szulfinil) -bután- 1-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 96%-a, olaj;
20. 4- [4-(2-klór-fenil-szulfonil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hoham 92%-a, olaj;
21. 4- [4- (4-klór-fenil-szulfenil) -bután-1-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 93%-a, op.: 64—70°C (etil-acetát);
22. 4- [4- (3-bróm-fenil-szulfenil j -bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 91%-a, op.: 40—42°C (ligroin);
23. 4- [4- (3-bróm-fenil-szulf inil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 96%-a, olaj;
24. 4- ]4- (3-bróm-fenil-szulfonil)-bután-1-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 97%-a, op.: 100—105°C (dietil-éter);
25. 4-[4-(2-metil-fenil-szulfenil)-bután-í-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 88%-a, olaj;
26. 4- [4-(2-metil-fenil-szulfinil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 100%-a, olaj;
27. 4- (4- (2-metil-fenil-szulfonil)-bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 98%-a, olaj;
28. 4-[4-(3-metil-fenil-szulfenil)-bután-l-il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 91%-a, olaj;
29. 4- [4-(3-metil-fenil-szulfinil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 100%-a, olaj;
30. 4-[4-(4-metil-fenil-szulfonil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 81%-a, op.: 93—94°C (vizes etanol);
31. 4- [4- (4-ciano-fenil-szulfonil) -bután-1 -il]-fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 92%-a, op.: 119—120°C (etanol és víz);
32.4- [4- (4-metoxi-fenil-szulfenil) -bután-1 -il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 75%-a, op.: 55—70°C (etanol);
33. 4-[4-(4-metoxi-fenil-szuifinil)-bután-l-il] -fenil-ecetsav, a kitermelés az elméleti hozam 100%-a, olaj;
34. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il]-fenilj-vajsav a kitermelés az elméleti hozam 72%-a, op.: 162—163°C (etil-acetát);
35. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il] -fenil]-4-oxo-vajsav, a kitermelés az elméleti hozam 90%-a, op.: 154—157°C;
HU 199408 Β
36. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil)-bután-l-il]-fenil}-4-oxo-vajsav, a kitermelés az elméleti hozam 90%-a, olaj;
IR-spektrum: 1696j_ 1680 cra-1 (C=O); 1276,
1171 cm-' (SO2).
NMR-spektrum (d6-DMSO-ban, TMS belső standard-del, 300 MHz-en), ppm: 7,86 (4H, m); 7,71 (2H, d); 7,27 (2H); 3,36 (2H, t); 3,21 (2H, t), 2,63 (2H, t); 2,57 (2H); 1,60 (4H, m).
37. 6-{4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-1-il]-fenilj-hexánsav, a kitermelés az elméleti hozam 83%-a, op.: 80—81°C (etanol);
38. 6-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il]-fenilj-hexánsav, a kitermelés az elméleti hozam 75%-a, op.: 135—136°C (ecetsav).
11. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szul fenil)-propán-1-il] -fenil-ecetsav
73, 0 g (0,24 mól) 4-[3-(4-klór-feni!-szulfenil)-propán-l-il]-acetofenon, 15,3 g (0,48 g atom) kén és 41,8 g (0,48 mól) morfolin elegyét 18 órán keresztül 135°C-on tartjuk, lehűtjük, és 96 g kálium-hidroxid, 100 ml víz és 300 ml etanol elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd desztilláljuk az alkoholt vákuumban és a maradékot vízzel hígítjuk. A nem oldódó részt kiszűrjük és a vizes fázist savassá tesszük, hűtés közben tömény hidrogén-klorid-oldattal, a keletkezett savat leszívatjuk és kevés vízzel mossuk. További tisztítás céljaira nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, ezt az oldatot éterrel extraháljuk, aktív szénnel kezeljük és végül nagy mennyiségű hidrogén-klorid-oldattal elkeverjük, azért, hogy minden sav kicsapódjon. Leszívatjuk, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 46,6 g (az elméleti hozam 61%-a), op.: 94—95°C (jégecet +víz).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő 4- [2-fenilszulfonil)-etil] -acetofenonból a következő vegyűletet:
2. 4- [2- (fenil-szulfonil)-etil] -fenil-ecetsav. A kitermelés az elméleti hozam 56%-a, op.: 158°C (toluol).
12. példa
4- (3-(4-Klőr-fenil-szulfenil) -propán-1 -il] - acetofenon
a) 3-(4-klór-fenii-szulfenil)-propil-benzol
0,4 g-atom fémnátriumot tartalmazó 30%os nátrium-metilát-oldathoz keverés közben 57,8 g (0,4 mól) 4-klór-tiofenolt adunk, majd egy óra alatt 79,6 g (0,4 mól) l-bróm-3-fenil-propánt csepegtetünk hozzá, és egy órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után 1,5 1 vízbe keverjük, éterrel kirázzuk, és az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az éter bepárlása után a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A kitermelés 88,6 g (az elméleti kitermelés 84%-a), forráspontja 158°C 31,3 Pa nyomáson, nD=1,6070.
b) 4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-l-11] -acetofenon
88,0 g (335 mmól) 3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propil-benzol 600 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 28,9 g (369 mmól) acetil-kloridot adunk, lehűtjük és 5—10°C hőmérsékleten részletekben 133,3 g (1,0 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá keverés közben. Ezt követően egy órán át 5—10°C-on tartjuk és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jég és sósav elegyére öntjük, a diklór-metános fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket hexán és toluol elegyében átkristályositjuk. A kitermelés 74,0 g (az elméleti hozam 73% -a) op.: 42—45°C.
A b) szerinti eljárással acetil-kloriddal végzett acilezéssel a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2. fenil-fenetil-szulfonból:
4-[2-(fenil-szulfonil)-etil] -acetofenon, a kitermelés az elméleti hozam 67%-a, op.: 100°C (hexán-f-toluol);
3. 4-klór-fenil-fenetil-szulfonból:
4- [2-(4-klór-fenil-szulfonil)-etil] -acetofenon. Á kitermelés az elméleti hozam 76%-a, op.: 114—115°C (heptán);
és propionil-kloriddal végzett acilezéssel
4. 4-klór-fenil-fenetil-szulíonból:
4- ]2-(4-klór-fenil-szulfonil)-etil] -propiofenont, a kitermelés az elméleti hozam 66%-a, op.: 99°C (heptán+toluol).
Borostyánkősav-etilészter-kloriddal végzett Friedel-Crafts-analóg acilezéssel a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a 4-klór-fenil-fenil-propil-szulfonból:
5. 4-{4- [3- (4-klór-fenil-szulfonil) -propán-1-il] -fenil}-4-oxo-vajsav-etilésztert állíthatjuk elő, a kitermelés az elméleti hozam 81 %-a, op.: 85°C (etanol).
13. példa
1-(2-( Benzol-szulfonil )-etil] -4-( 1-hidroxi-etil)-benzol
10,0 g (35 mmól) 4-[2-(benzol-szulfonil) -etil]-acetofenon, 100 ml etanollal és 37,5 ml metanollal készített oldatához részletekben összesen 1,3 g (35 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk és 1,5 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges vízbe keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz heptánt adunk és addig adagolunk hozzá forró toluolt, amíg az oldódás éppen el nem kezdődik. Erős lehűtés után a képződött kristályokat leszívatjuk. A kitermelés 7,5 g (az elméleti hozam 74%-a), op.: 64—65°C.
A fenti eljárással analóg módon a megfelelő acetofenonból a következő vegyűletet állíthatjuk eJő:
2. 1 - [2- (4; klór-fen il-szül f onil) -etil] -4-(1-hidroxi-etil)-benzol. A kitermelés az elméleti hozam 76%-a, op.: 99—100°C (heptán-f-f-toluol).
ιιυ ιαοινυ u
A megfelelő propiofenonból a következő vegyületet állíthatjuk elő:
3. 1 - [2- (4-klór- fenil - szu lf on i 1) -etil 1 -4- (1 -hidroxi-propil)-benzolt. A kitermelés az elméleti hozam 74%-a, op.: 91—92°C (heptán+toluol).
14. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szuifonil)-propán-l-il] -fenil-etilalkohol
5,5 ml jéghideg, vízmentes éterhez keverés közben adagonként 736 mg (5,52 mmól) alumínium-kloridot, majd 212 mg (5,52 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk. Ezt követően — 12°C belső hőmérsékletnél 1,3 g (3,68 mmól) 4-[3-(4-klór-feniI-szulfonil)-propán-l-il] -fenil-ecetsav-etilésztert és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és 1 órán keresztül — 12°C-on keverjük. Hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként, amellyel elbontjuk, majd leszívatjuk a szűrőn maradó részt, diklór-metánnal mossuk és az egyesített szűrleteket betöményítjük. A maradékot diklór-metánnal felvesszük. A diklór-metános fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etanolban átkristályositjuk, és így 0,7 g (az elméleti kitermelés 86%-a) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 105—106°C.
A megfelelő fenil-ecetsav-etilészter lítium-alanáttal végzett redukciójával a következő vegyületet állíthatjuk elő:
2. 4- [2- (benzol-szulfonil) -etil] -feni 1-etil alkohol.
5,3 g (16 mmól) 4-[2-(benzol-szulfonil) -etil] -fenil-ecetsav-etilészter 50 ml éterrel készített oldatát 0,5 g (12 mmól) lítium-alanát 50 ml éterrrel készített szuszpenziójához úgy csepegtetjük hozzá, hogy az elegy kismértékben forrjon. Ezt követően egy órán keresztül hagyjuk reagálni és a fenti eljárás szerint dolgozzuk fel.
A kitermelés 3,8 g (az elméleti hozam 82%-a), op.: 57—58°C (etanol).
15. példa
4-{4-[3-(4-KÍór-fenil-szulfonil)-propán-l-il]-fenil}-4-hidroxi-vajsav gamma-iaktonja
8,16 g (20 mmól) 4-{4-[3-(4-klór-fenilszulfonil)-propán-l -il] -fenil}-4-oxo-vajsav-metilészter és 200 ml izopropanol elegyéhez részletekben összesen 0,30 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd 48 órán keresztül keverjük 10 ml In hidrogén-klorid-oldattal, további egy órán keresztül keverjük és 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 50°C-ra melegítjük és 4 óra múlva az oldószert bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük és 3-szor vízzel extraháljuk. A vizes fázist 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, 3-szor etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat még egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 12
6,7 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetáttal átkristályosítunk.
A kitermelés 4,2 g (az elméleti hozam 52%-a), op.: 133—134°C (bomlás közben).
16. példa
-{4- [3-(4-Klór-fenil-szulfonil )-propán-l -il] -fenil}-bután-l ,4-diói
1,52 g (40 mmól) lítium-alanát és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez lassan 4-{4-13-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-il] -fenil}-4-oxo-vajsav-metilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 2 órán keresztül keverjük és hűtés közben etil-acetáttal elbontjuk. 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen tisztítjuk ligroin-|-etÍl-acetát+jégecet 1,5:1:0,0065 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetáttal kromatografáljuk. Az oldószer bepárlása után éterben és ligroinban kikristályosítjuk, majd leszívatjuk. A kitermelés 2,0 g (az elméleti hozam 30%-a), op.: 90—97°C (bomlás közben).
17. példa
4-[3-(4-Klór-fenetil-szuIfenil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-metilészter
a) 4- (3-hidroxi-propil) -f enoxi-ecetsav-etllészter
10,0 g (66 mmól) 4-(3-hidroxi-propil) -fenol, 13,7 g (99 mmól) porított vízmentes kálium-karbonát és 100 ml butanon elegyét egy órán keresztül 80°C-on melegítjük, majd 13,2 g (79 mmól) bróm-ecetsav-etilésztert és néhány kristály kálium-jodidot adunk hozzá és további 5 órán keresztül 80°Con tartjuk. Ezt követően leszívatjuk, acetonnal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (a kitermelés kvantitatív) minden további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
b) 4- (3-bróm-propil) -f enoxi-ecetsav-etilészter
5,75 g (21,3 mmól) foszfor-tribromid és 60 ml éter elegyéhez 15,2 g (63,8 mmól) 4-(3-hidroxi-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészter oldatát csepegtetjük hozzá, és 3 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk. Az étert ekkor vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. Nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (kovasavgél/ /diklór-metán). Kitermelés 12,9 g (az elméleti hozam 67%-a)., színtelen olaj.
c) 4- [3-(4-klór-fenetil-szulfenil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav-metilészter
6,4 ml 30%-os nátrium-metilát meíanolos oldatához (34,5mmól nátrium-metilátnak megfelelő) 5,68 g (32,9 mmól) 4-klór-fenetil-merkaptánt csepegtetünk, majd 9,9 g (32,9 mmól) 4- (3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészter oldatát csepegtetjük hozzá, és egy órán kereszHU 199408 Β tül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ekkor 300 ml jeges vízbe bekeverjük, éterrel extraháljuk és az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az éter bepárlása után kovasavgélen kromatografáljuk először n-hep·: tán+diklór-metán 9:1 térfogatarányú elegyével, majd tiszta diklór-metahnal. A kitermelés 10,6 g (az elméleti hozam 85%-a), színtelen olaj.
A c) pont szerinti eljárással 2-(2-bróm-etil)-fenoxi-ecetsav-metilészterből és 4-klór-tiofenolból a következő vegyületet állíthatjuk elő:
2. 2- [2- (4-klór-fenil-síulfenil) -etil] -fenoxi-ecetsav-metilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 72%-a, op.: 50°C (Ugróin).
A 2- (3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és 4-klór-tiofenolból a fentiekkel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
3. 2- (3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 70%-a, olaj.
A 3-(3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és tiofenolból a következő vegyületet állíthatjuk elő:
4. 3- [3-(fenil-szulfenil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 90%-a, színtelen olaj, és 4-bróm-tiofenolból:
5. 3-[3-(4-bróm-fenil-szulfenil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 72%-a, színtelen olaj, és a 4-klór-tiofenolból a
6. 3- (3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 75%-a, olaj, és a 4- (3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és n-hexil-merkaptánból:
7. 4- [3- (n-hexil-szulfenil) -propán- 1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 83%-a, színtelen olaj, és a 4 klór-tiofenolból:
8. 4-[3-(4-klór-feniI-szulfenil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 69%-a, olaj, és a 4-fenil-tiofenolból:
9. 4- [3-(4-fenil-fenil-szulfeniI)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 68%-a, op.: 118—120°C.
18. példa
4- [4-(4-Klór-fenil-szulfenil)-bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter
a) 4-(4-metoxl-fenil)-4-oxo-vajsav-metilészter
32,66 g (302 mmól) anizol és 50,0 g (322 mmól) borostyánkősav-metilészter-klo22 rid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 5°C és 10°C közötti hőmérsékleten részletekben 120,8 g (903 mmól) álumínium-kloridot adunk hozzá. Egy órán át jeges fürdőhőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet jég és hidrogénklorid -oldat elegyére öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. Vízzel mossuk, hígított nátrium-hidroxid-oldattal extrahátjuk,’majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát segítségévéi szárítjuk. Bepárlás után az olajos maradékot ledesztilláljuk. A hozam 34,8 g (az elméleti hozam 52%-a), színtelen anyag, amely 40—50°C-nál olvad, és forráspontja 142—144°C, 13 Pa nyomáson.
b) 4-(4-metoxi-fenil )-vajsav-metilészter
Az a) pont szerint előállított ketoészter
30,5 g-ját (137 mmól) 300 ml metanol és 10 ml hidrogén-klorid-oldatot tartalmazó éterrel készített elegyét, melyhez szénre felvitt palládiumot adunk, 40 mbar nyomáson hidrogénezzük, és kvantitatív hozammal fenil -vajsav-metilésztert kapunk színtelen olajként
c) 4-(4-hidroxi-butil)-anizol
A cím szerinti vegyületet a 4-(4-metoxi-fenil) -vajsav-metilészter lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő éteres oldatban, gyakorlatilag kvantitatív hozammal színtelen olajként.
d) 4-(4-tírőm-butil)-fenol
19,0 g (105 mmól) 4-(4-hidroxi-butil)-anizol, 60 ml 48%os hidrogén-bromid oldat és 35 ml jégecet elegyét 4 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, jeges vízbe keverjük és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist háromszor nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Hidrogén-klorid-oldat hozzáadására a nátrium-hidroxid-oldatos fázisból a szabad fenol kiválik. A fenolt éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az étert bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél oszlopon futtatószerként toluolt alkalmazva tisztítjuk. A kitermelés 13,0 g (az elméleti hozam 54%-a); színtelen olaj.
e) 4-(4-bróm-butil)-fenol tetrahidropiranil étere
28,6 g (0,34 mól) dihidro-piránhoz szobahőmérsékleten 39,0 g (0,17 mól) 4-(4-bróm-butil)-fenol 100 ml diklór-metánnal készített elegyét csepegtetjük, 2 órán át keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk a diklór-metánt és a feleslegben lévő dihidro-piránt. Maradékként kvantitatív hozammal olajos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő művelet során.
f) 4-[4-(4-klór-fenil-szu!fenil)-bután-l-il] -fenol-tetrahidropiranil-étere
23,1 g (0,16 mól) 4-klór-tiofenol és 0,16 mól nátrium-metilát (30%-os metanolos oldat alakjában) elegyéhez az e) pont szerinti eljárással előállított tetrahidropiranil éter 50,0 gjának (0,16 mól) 26 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük lassan, ezt követően 3 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Éter13
HU 199408 Β rel extraháljuk, az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon diklór-metán és Ugróin 1:1 térfogatarányú elegyével tisztítjuk és ekkor 42,3 g (az elméleti hozam 70%-a) terméket kapunk színtelen olajként.
g) 4-[4-(4-klór-fenil-szulfenil)-bután-l-il]-fenol
A cím szerinti terméket kvantitatív hozammal nyerstermékként úgy állíthatjuk elő, hogy az f) szerinti eljárással előállított tetrahidropiranil-étert aceton és 2n hidrogén-klorid -oldat elegyével összekeverjük, az ecetont ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, éterrel kirázzuk, és az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, színtelen olaj.
h) 4- [4-(4-klór-fenil-szulfenil)-bután-l-il]-fenoxi-ecetsav-etilészter
34,8 g (120 mmól) 4-[4-(4-klór-fenil-szulfenil) -bután- 1-il] -fenol, 400 ml butanon és
18,1 g (130 mmól) poralakú, száraz káiium-karbonát elegyét egy órán keresztül 90°C-on tartjuk, kissé lehűtjük, 15,9 g (130 mmól) klór-ecetsav-etilésztert adunk hozzá és 15 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. További 7,95 g (65 mmól) klór-ecetsav-etilészter hozzáadására és hűtés hatására a reakció befejeződik, melegen leszűrjük, a szűrőben maradt részt meleg acetonnal mossuk, az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. Kovasavgélen tisztítjuk Ugróin és toluol 10:1 térfogatarányú elegyével, így 26,4 g (az elméleti hozam 59%-a) színtelen olajos terméket kapunk.
19. példa
A 4- [3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1-il] -fenoxi-ecetsavat hidrogén-peroxid-oldattal és ecetsavval oxidáljuk a 3. példa szerinti eljárás analógiájára, és így 4-[3-(4-klór-fenil-szülfinil)-propán- 1-il] -fenoxi-ecetsa,vat kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 55%-a, op.: 126—127°C (etil-acetát).
20. példa
4-[4-(4-Klór-fenil-szulfinil)-bután-l-il]-fenoxi-ecetsav-etilészter
7,0 g (18,4 mmól) 4-[4-(4-klór-fenil)-szulfenil)-bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter, 4,34 g (20,3 mmól) nátrium-per jód át, 210 ml víz és 250 ml metanol elegyét 5 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 50°C-on keverjük. Ezt kővetően vákuumban ledesztilláljuk a metanolt, a maradékhoz vizet adunk és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgél oszlopon tisztítjuk, futtatószerként diklór-metán és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk és így 6,4 g (az elméleti hozam 87%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 50—51°C.
21. példa
4- [4-(4-Klór-fenil-szulfonil )-bután-l -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter 24
3,95 g (10 mmól) 4-[4-(4-klór-fenil-szul· f inil) -bután- 1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter, 35 ml jégecet és 2.8 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vízzel hígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel többször mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a terméket kovasavgél oszlopon diklór-metánnal tisztítjuk. így 2,75 g (az elméleti hozam 67%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 63—64°C.
22. példa
A 7. példával analóg eljárási móddal, a megfelelő szulfenil-fenoxi-ecetsav-észterekből a következő szulfonil-fenoxi-ecetsav-észtereket állíthatjuk elő:
1.2- [2- (4-kiór-feníI-szu 1 fon! 1) -etilj -fenoxi-ecetsav-metilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 83%-a, op.: 87—88°C (metanol);
2. 2-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 60%-a, olaj.
3. 3- [3- (fenil-szulfonil)-propán- 1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 59%-a, színtelen olaj;
4. ' 3-[3-(4-bróm-feniI-szuIfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 71 %-a, színtelen olaj.
5. 4- [3- (n-hexil-szulfonil) -propán - 1 -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 75%-a, olaj részben kristályosodik.
6. 4- [3- (4-klór-fenetil-szulfonil) -propán-1 - il ] -fenoxi -ecetsa v-metilészter.
Kitermelés az elméleti hozam 85%-a, op.: 92—93°C (66%-os etanol).
7. 4- [3-(4-fenil-fenil-szuIfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter.
A kitermelés az elméleti hozam 91 %-a, óp.: 90—94°C (éter+ligroin).
23. példa
3- [3-(4-Klór-feniI-szulfonil)-propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter
4,0 g (11 mmól 3-(3-(4-klór-fenil-szulfenil) -propán- 1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter, 35 ml etanol, 15 ml víz és 4,3 g (22 mmól) nátrium-perjodát elegyét 2 órán keresztül 75°C-on tartjuk, mégegyszer 2,0 g nátrium-perjodátot adunk hozzá és további 3 órán keresztül keverjük 75°C-on. Ezt követően be)ároljuk, vízzel elegyítjük és éterrel extraíáljuk. Az éteres extraktumot nátrium-szuláttal szárítjuk és bepároljuk. A kitermelés cvantitatív, színtelen olaj.
24. példa
A megfelelő fenoxi-ecetsav-észterek elszappanositásával a 10. példa szerinti eljáHU 199408 Β 25 rásmód analógiájára a következő íenoxi-ecetsavakat állíthatjuk elő:
1. 2- [2- (4-klór-fenil-szulfenil) -etil] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 87%-a, op.: 115°C (ecetsav);
2. 2- [2- (4-klór-fenil-szuIfonií) -etil] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 83%-a, op.: 201—202°C (ecetsav);
3. 2-]3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-ilj-fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 94%-a, op.: 87—89°C (Ugróin);
4. 3- [3- (fenil-szulfonil) -propán- 1-il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 93%-a, színtelen olaj.
5. 3-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav.
Kitermelés az elméleti hozam 78%-a, op.: 123—124°C (toluol);
6. 3- [3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propán-1 -ilj-fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 45%-a, op.: 135—135,5°C (etil-acetát);
7. 4-[3-(metán-szulfonil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 87%-a, op.: 139—140°C.
8. 4- [3- (n-hexán-szulfonil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 63%-a, op.: 133—135°C (Ugróin);
9. 4- [3- (4-klór-fenetil-szulfenil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 80%-a, op.: 91—92°C (66%-os etanol)
10. 4- (3-(4-klór-fenetil-szulfonil) -propán-1-il]-fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 94%-a, op.: 159—160°C (etanol);
11. 4- [3-(4-klór-fenil-szulfenil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 95%-a, op.: 123—124°C (izohexán);
12. 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 52%-a, op.: 164°C (etil-acetát);
13. 4-[3-(4-fenil-fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 92%-a, op.: 144—147°C. (jégecet+víz) ;
14. 4- [4- (4-klór-fenil-szul fenil) -bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 93%-a, op.: 135—136°C (víz, etanol);
15. 4- [4-(4-klór-fenil-szulfinil)-bután-1-11}-fenoxi-ecetsav
A kitermelés az elméleti hozam 87%-a, op.: 106—107°C (vizes etanol);
16. 4- [4-(4-klór-fenil-szulfonil)-bután-1-ilj -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 93%-a, op.: 106—107°C (víz, etanol);
17. 3- [4- (4-klór-fenil-szulfonil) -bután-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 81%-a, op.: 115°C (víz, etanol);
18. 3- (3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-1-il] -fenil-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozarfl 64%-a, op.: 126—127°C (vizes etanol);
19. 3- [3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propán-1 -il] - fenil-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 81%-a, op.: 134—135°C.
20. 4- [2-(fenil-szulfonil)-etil] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 95%-a, od.: 179—181°C (etanol);
21. 4- [3-(fenil-szulfonil) -propán-1 -il] -fenoxi-ecetsav.
A kitermelés az elméleti hozam 71%-a, op.: 51—52°C (etanol).

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű fenil-alkilén-tio-származékok és gyógyászatban alkalmazható észtereik előállítására — a képletben
R, jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, (halogén-fenil)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy fenilcsoport, mely 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, m értéke 0, 1 vagy 2,
B jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkiléncsoport,
W jelentése 1,2-, 1,3- vagy 1,4-feniléncsoport, A jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1—5 szénatomos alkilén) -oxi-, karboxi-(1—5 szénatomos alkilén-οχϊ-, butiro-1,4-lakton-4-il-, karboxil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-(1—5 szénatomos alkil)-, karboxil-(1—7 szénatomos alkil)-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karboni!-(l—7 szénatomos alkil)-csoport, vagy
DR2 általános képletű csoport, ahol
D jelentése -CO- vagy -CH-csoport és
OH
R2 jelentése hidroxi-(1—5 szénatomos alkil)-csoport, karboxi-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi) -karbonil- (1 —4 szénatomos alkil)-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
B, W és A jelentése a fentiekben megadott, X jelentése reakcióképes csoport, nu 133-tUO ο egy (JII) általános képletű merkaptánnal vagy egy (VI) általános képletű szulfinsavval vagy ennek egy sójával reagáltatjuk, a képletekben
R, jelentése a tárgyi kör szerinti vagy
b) egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben
R, és B jelentése, valamint m értéke a tárgyi kör szerinti, egy (VIII) vagy egy (Villa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése halogénatom vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
A jelentése -OCH2COOH csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R„ B jelentése és m értéke a tárgyi kör szerinti, klór- vagy bróm-ecetsavval vagy ezek észtereivel reagáltatunk, és
i) kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület szulfenilcsoportját szulfinilcsoporttá oxidáljuk, vagy ii) egy kapott (1) általános képletű vegyület szulfenilcsoportját szulfonilcsoporttá oxidáljuk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű vegyület szulfinilcsoportját szulfonilcsoporttá oxidáljuk, vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük, vagy
v) egy kapott (I) általános képletű észtert szabad savvá alakítunk, vagy vi) egy kapott, A helyén -COCH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet A helyén -CH2COOH csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy
5 vii) egy kapott, A helyén -COCH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet A helyén -CH(OH)-CH3 csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy viii) egy kapott, A helyén -CH2COOEt cso10 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet A helyén -CH2CH2OH csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy ix) egy kapott (I) általános képletű gamma-keto-karbonsavészter redukcióval és víz15 elvonással A helyén gamma-butiro-laktonil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy
x) egy kapott (I) általános képletű gamma-keto-karbonsavésztert D helyén -CH- és
20 |
OH
R2 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállí25 tására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R„ m, B, W és A jelentése az
1. igénypontban megadott — vagy gyógyá30 szatban alkalmazható észterét a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU884002A 1987-07-28 1988-07-27 Process for producing new phenylalkilenethio derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199408B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873724923 DE3724923A1 (de) 1987-07-28 1987-07-28 Neue schwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47901A HUT47901A (en) 1989-04-28
HU199408B true HU199408B (en) 1990-02-28

Family

ID=6332503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884002A HU199408B (en) 1987-07-28 1988-07-27 Process for producing new phenylalkilenethio derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0301421B1 (hu)
JP (1) JPS6447758A (hu)
KR (1) KR890001969A (hu)
AT (1) ATE66672T1 (hu)
AU (1) AU2015088A (hu)
DD (1) DD285976A5 (hu)
DE (2) DE3724923A1 (hu)
DK (1) DK423188A (hu)
ES (1) ES2040294T3 (hu)
FI (1) FI883538A (hu)
HU (1) HU199408B (hu)
IL (1) IL87176A0 (hu)
PT (1) PT88095B (hu)
ZA (1) ZA885474B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5070099A (en) * 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
GB8921221D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Ici Plc Compound,preparation and use
JP3712208B2 (ja) 1993-06-25 2005-11-02 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗ヒスタミン性の４−ジフェニルメチル／ジフェニルメトキシピペリジン誘導体類を製造する新規な中間体
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6700012B2 (en) 1998-07-02 2004-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
TW200904329A (en) * 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
KR101814679B1 (ko) 2015-08-28 2018-01-03 신성금형 주식회사 전기매트용 전원 커넥터

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB790199A (en) * 1954-02-18 1958-02-05 Boots Pure Drug Co Ltd Benzyl phenyl sulphides and acaricidal compositions thereof
GB780520A (en) * 1955-03-11 1957-08-07 Boots Pure Drug Co Ltd New sulphur containing compounds
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47901A (en) 1989-04-28
ZA885474B (en) 1989-04-26
ATE66672T1 (de) 1991-09-15
EP0301421A3 (en) 1989-05-10
DK423188A (da) 1989-01-29
AU2015088A (en) 1989-02-02
PT88095B (pt) 1995-03-01
IL87176A0 (en) 1988-12-30
EP0301421B1 (de) 1991-08-28
FI883538A (fi) 1989-01-29
KR890001969A (ko) 1989-04-07
FI883538A0 (fi) 1988-07-27
PT88095A (pt) 1989-06-30
DE3724923A1 (de) 1989-02-09
DK423188D0 (da) 1988-07-28
DE3864474D1 (de) 1991-10-02
JPS6447758A (en) 1989-02-22
EP0301421A2 (de) 1989-02-01
ES2040294T3 (es) 1993-10-16
DD285976A5 (de) 1991-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3647858A (en) Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US6180651B1 (en) Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
EP0154528B1 (en) Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
EP0297768B1 (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
RU2197960C2 (ru) 2,2-дихлоралканкарбоновые кислоты, способ их получения, содержащие их лекарственные средства и их применение для лечения резистентности к инсулину
EP0032063B1 (en) Novel substituted arylene compounds and processes for their production
JPH07119221B2 (ja) 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン
US4785004A (en) Aromatic thioethers
HU199408B (en) Process for producing new phenylalkilenethio derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI86847C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-but-3-en-2-olderivat
US5807873A (en) Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5686460A (en) Carbocyclic diarylmethylene derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
EP0106565A1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
EP0202759B1 (en) Leukotriene antagonists
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
US4959385A (en) Thioformamide derivatives
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5840753A (en) 1,2 diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
JPS58150563A (ja) ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体
JPH0153262B2 (hu)
US4107438A (en) Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives
US3322821A (en) Process for converting [4-[2-(organosulfinylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids and [4-[2-(organosulfonylmethyl)alkanoyl]phenoxy]alkanoic acids to their [4-(2-methylenealkanoyl)phenoxy]alkanoic acid derivatives
HU176563B (en) Process for preparing alkyl derivatives
US4847369A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
FR2752576A1 (fr) Nouveaux composes du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee