SE468595B - 4h-1-bensopyran-4-on-derivat eller dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande detsamma som aktiv komponent - Google Patents

4h-1-bensopyran-4-on-derivat eller dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande detsamma som aktiv komponent

Info

Publication number
SE468595B
SE468595B SE8803570A SE8803570A SE468595B SE 468595 B SE468595 B SE 468595B SE 8803570 A SE8803570 A SE 8803570A SE 8803570 A SE8803570 A SE 8803570A SE 468595 B SE468595 B SE 468595B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
hydroxyl
Prior art date
Application number
SE8803570A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8803570D0 (sv
SE8803570L (sv
Inventor
S Takano
C Yoshida
T Inaba
K Tanaka
R Takeno
H Nagaki
T Shimotori
S Makino
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8803570D0 publication Critical patent/SE8803570D0/sv
Publication of SE8803570L publication Critical patent/SE8803570L/sv
Publication of SE468595B publication Critical patent/SE468595B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

468. 595 struktur och salter därav kan uppvisa en utmärkt terapeutisk effekt på inflammationer och de har i huvudsak inte någon ulcerogen effekt och sålunda hög säkerhet.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett nytt 4H-l-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav, som har en antiinflammatorisk, antipyretisk, analgetisk, antireumatisk och antiallergisk verkan.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- cb hålla ett förfarande för framställning av ett nytt 4H-l-benso- pyran-4-on-derivat eller ett salt därav.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en farmaceutisk komposition, vilken innefattar det ovan angivna derivatet eller ett salt därav som aktiv komponent.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en metod för att bota inflammation, pyrexi, smärta, reumatism och allergi genom att använda det ovan angivna derivatet eller ett salt därav.
Andra ändamål och fördelar framgår av följande beskrivning.
I föreliggande beskrivning betecknar termen "alkyl", såvida inte något annat särskilt anges, en alkylgrupp med l till 8 kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och lik- 0 nande; termen "cykloalkyl" avser en cykloalkylgrupp med 3 till 8 kolatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; termen "lägre alkyl" avser en alkylgrupp med l till 5 kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl och liknande; termen "lägre alkenyl" avser en alkenylgrupp med 2 till 5 kolatomer, såsom vinyl, allyl, 1-propenyl, l- butenyl och liknande; termen “alkoxi" avser en -O-alkylgrupp, i vilken alkyldelen är ovan angiven Cl_8-alkyl; termen "acyl" 468 595 avser en formylgrupp eller en alkanoylgrupp med 2 till 8 kol- atomer, såsom acetyl, propionyl, butyryl eller liknande, en alkoxialkylgrupp, såsom metoxialkyl, etoxialkyl eller lik- nande, en C3_8cykloalkylkarbonylgrupp, såsom cyklohexyl- karbonyl eller liknande eller en aroylgrupp, såsom bensoyl eller liknande; termen "alkoxikarbonyl" avser en -CO0-alkyl- grupp, i vilken alkyldelen är ovan angiven Cl_8alkyl; med termen "halogen" avses fluor, klor, brom eller jod; med ter- men “alkyltio" avses en -S-alkylgrupp i vilken alkyldelen, är den ovan angivna Cl_8alkylgruppen; termen "alkylsulfinyl" avser en alkylsulfinylgrupp med l till 4 kolatomer, såsom metylsulfinyl, etylsulfinyl eller liknande; termen "alkyl- sulfonyl" avser en alkylsulfonylgrupp med l till 4 kolatomer, såsom metylsulfonyl, etylsulfonyl eller liknande; termen "aryl" avser en fenyl- eller naftylgrupp; termen “acylamino" avser en -NH-acylgrupp, i vilken acyldelen är den ovan an- givna acylgruppen; termen “alkylamino" avser en -NH-alkyl- grupp, i vilken alkyldelen är den ovan angivna Cl_8alkyl- gruppen; termen "dialkylamino" avser en -Níiâíïšâgrupp i vilken alkyldelen är den ovan angivna Cl_8alkylgruppen; ter- men “halogenalkyl" avser en halogen-Cl_8alkylgrupp, såsom klormetyl, fluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, dikloretyl, trikloretyl eller liknande; termen "alkylsulfonyloxi" avser en alkylsulfonyl-O-grupp, i vilken alkylsulfonyldelen är den ovan angivna Cl_4alkylsulfonylgruppen; termen "arylsulfonyl- oxi" avser en fenylsulfonyloxi- eller p-toluensulfonyloxi- grupp; termen “lägre alkinyl" avser en alkinylgrupp med 2 till 5 kolatomer, såsom etinyl, 2-propinyl eller liknande; och termen “heterocyklisk grupp" avser en 4-, 5- eller 6-ledad eller kondenserad heterocyklisk grupp, som innehåller minst en heteroatom, vilken är vald ur den grupp som består av syre-, kväve- och svavelatomer, såsom tienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, bensimidazolyl, benstiazolyl, l,2,3-tiadiazolyl, l,2,4-tia- diazolyl, l,3,4-tiadiazolyl, l,3,4-oxadiazolyl, l,2,3-tri- azolyl, l,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, kinolyl, iso- kinolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 468. 595 4 1,2,3,4-tetrahydrokinoyl, l,2,4-triazinyl, imidazo/1,2-b/- /1,2,4/triazinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, kinuklidinyl eller liknande.
Enligt uppfinningen tillhandahálles ett 4H-1-bensopyran-4-on- derivat som representeras med följande formel, eller ett salt därav: [I] vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad Cl_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grupp; R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, Cl_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, Cl_8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-alkylsulfinyl-, Cl_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med R6 R6 formeln -NC: eller -CON(: (R6 är en väteatom, 7 7 R R en hydroxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cyk1o- alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, Cl_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller Cl_8-alkylsulfonylgrupp, som kan 468 595 5 vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- Cl_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-1-yl- och piperidin- 1-yl-grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxogrupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en Cl_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen- C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; och den streckade linjen visar att bindningen mellan de två kol- atomerna är en enkel- eller dubbelbindning.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller vidare förfarande för framställning av den ovan angivna föreningen, en farma- ceutisk komposition som innefattærföreningen som aktiv kom- ponent och en metod för att bota inflammation, pyrexi, smärta, reumatism och allergi genom.användning av den ovan angivna föreningen. nå RG ooh R7 i formeln /I/ bilder en 3- till v-leded hetero- cyklisk grupp tillsammans med den kväveatom, vid vilken de båda är bundna, inkluderar den heterocykliska gruppen azetidin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, piperidin-1-yl, pyrrol-l-yl och liknande.
Alkyl-, alkoxi-, cykloalkyl-, fenoxi-, amino-, karbamoyl- och fenylgrupperna för R3, alkyl-, alkoxi-, alkyltio-, fenyl- tio-, amidino-, lägre alkenyl-, lägre alkinyl-, sulfamoyl~, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, fenyl- och heterocykliska Ja.
Ch CD (11 (11 6 4, alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, amino-, acyl-, grupper.för R karbamoyl-, alkylsulfonyl-, iminometyl- och amidinogrupper för R6, alkyl-, alkoxi-, cykloalkyl-, fenyl- och heterocyk- liska grupper för R7, de 3- till 7-ledade heterocykliska - grupper, vilka R6 och R7 bildar tillsamans med den kväve- ïatom, vid vilken de båda är bundna,.och fenyl-, tienyl-, 5 kan var och en vara sub- furyl- och pyridylgrupperna för R stituerad med minst en substituent, som är vald ur den grupp som består av halogenatomer och alkoxi-, alkyltio-, fenoxi-, karboxyl-, acyl-, alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, sulfamoyl-, cyano-, alkylsulfonyl-, hydroxyl-, merkapto-, acylamino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkvl-, cykloalkyl-, oxo-, nitro-, ïhalogenalkyl-, amino-, fenyl-, alkoxikarbonylamino-, hydroxi- 'imino- och heterocykliska grupper.
“Saltet av 4H-l-bensopyran-4-on-derivatet med formeln /I/ inkluderar farmakologiskt godtagbara salter, exempelvis salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter med alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoniumsalt; salter med organisk amin, såsom tri- etylamin, pyridin och liknande; salter med aminosyror, såsom lysin, arginin, ornitin och liknande; salter med mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror, såsom fumarsyra, malein- syra, äppelsyra, citronsyra och liknande; och salter med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalendisulfonsyra och liknande.
Föreningen enligt uppfinningen inkluderar vidare samtliga isomerer (inklusive geometriska isomerer och optiska isome- rer), hydrater, solvat och kristallformer. 4H-l-bensopyran-4-on-derivatet med formeln /I/ eller ett salt därav kan exempelvis framställas enligt följande för- faranden: 468 595 wNlHu :HIHH m m o N~_m N N» No 32 N~_m N 1 | . | m! m =A|||||. I Om! .N z om Hm A\|\\ Nm o N bmmmwfin mo \z Hm . Gofiumswwn :mcfin O U V O m O m wonmummnnmwmzflnflfimumäøum S72 m _ KTH m N_ N . _ N_ N m: N~_m N zl om| m z| om: m .Tlll m | om.. m mmm O H m mm . coauwsowu mm O .N mnwcuøam H . . a :NH šm Nlmm 3 N|mm mooumvm Numm o o N wwcmummhßmmmflflcfi.fimuwëmum 3:2 Nm .N12 N~_m m2 N~_m _ N ^||||| N m I I I I m _\O Zlmowlfim Alllllmcfiuwmwmmm/ O \Z Om Hm .Tmfinudflm mmmHO/ Om ._..m -o m - än. m | m mo :mo N| m mooo N.. m N m m m v m O m v O mv l .H ÜÜCÜHMMHÛMHOÜGHQHHWMMEMHM 468 595 ~m|H_ m% mmm znwomsfim mo N m o m HHH. m mm o \\z|~ow|~m HH. Nm _ N mm “o4ï:@@@z| owlmm wm /fi\ Nnmm _ß~_ ~% . mo z|~om|~m . . mâflcusflmocau Amy m//\\/¶%;L@%r . Qm I :oflflfixo So o N mm w mwcmnmmummwmflflflflfimumšmum -«_ m m |NOm| M _ M O H Alllllllllll D .omm x|mmm m m « o m mwnmummunmmmcflcflflmuwëmum mom. Nm Hmm. mmownfim >m um>fiHmø p>fiuxmwu w wøcmummußmmmcflcfiflmßmâmum 468 595 _æJHH mm./ o Z N ma M mm M _ N Zl O I w HM NI M m H|H_ ~% ~o~|H_ ~% um | \ N O Z Om Hm I mcflfiwflm mm .O Zl Omlfim NI m Iflnwumofiø 2%T¶LL¶%í N NI M o o m m wwflmummuwuwmcficfiamumëmnä _m|H. N4 Hß|H_ ~% N | Z|NOm|Hm whmmfl mm O Zl Om Hm zoo Ham. mo m Na m m x Nn m O O m m øwsmummumwmmcflcfifimvmümum _ß|H_ Nm Hwlwu N% hllllllll» _ / IN 1 Alllillll ZINOWI M -eøfimwmmß mm o/=4@mwz om Hm Hwowa M o/=L@M@ H m -wmflg N- m ofinmwfimxflæ x m H o o m O ß. ÜUCMHÜMHDMWUCflCHHWÜWEGU-wm 468 595 lO m _mH|H. m_ _mm|H_ mm N . . _ z| om; m 1 mm ofëL@%@ H A Hmm. zoo Hz mm o znmownmm m|z mwmHw_mm_ ooz m ß o m1mm HH >m|z m|mm m o Hmmm o HH mommmmmmommmmmmmmwpmammm _«H|H_ mm m m _ N mmmlm. m. _mm_ mommmom mo M » Zl QWI N N \ ß ^||Lmwr||1Jm||| mm o zu ow|Hm 1 mo . mmz mf m mmmwm ummm _mm_ x m WN. m Ößflml .NF o X o omm o >mumw ummfinww mïñmuxmwu www umflflw bmåmw umßmnwv um/.muxmwn »um .Hwflaw | m .mm H. m_ _m|H. mm N _ m z| o | Aw||||||||||||» m o m Hm mmmmwmmum mm/ o z|mom|Hm ÉZ Nlmm Nm Nlmm m\¿w o o om o OA ÜUCNHMMHDMWUEHGHHWUWEMHW 468 595 ll Såå. Å , S75 -_H N ^1||||||||||||. N z| | z| om: om Om Hm ~ßmH Häumm K/ O Hm m mnfluwfiæom m N- m . m\ß/o O m Q o Nnmm CH cam o _-|H_ m N_ N . Små. N~_~ x \o za ow|Hm fiwows z|~om| m N _ |mmcflnmQwm0Hm& H mz N|mm Nmz N|mm O O ~oN|H_ M U I MH wwflmummflwmmmflflnaflmßwåmum N_ Amu«> Hmfl HH wm N _. _ mao o z| owffim _ om mm, m o z|~ow| m AA @={@§z@w@ Arflwmmmmmmm ~ _om_ ßm|flm m|z | | | ß o N mm ßm % N mm m m m o QH o w m ßH|H _ _ ~_ N ~o|H. ~% Zl Owlm TI' N man M o H Hwows mm o z: ow|Hm x .N m o .lwwcwnmn x I |mm0 . .Nu M O m HMS O m NH mwcmnømußwmmcflnflflmumâmum 468 595 EQ OZ 12 G KD P3 å ~æN|H_ /1 O ~ßN|HH M N /\ H mcflumuuflfl m0 Z|NOm| M 1 m m wa mwcmummuwwmmsflcfiamnmâmnm Hw|H_ Nm N kr _ N Zl Omlflm / M Zl Omlflm ~mm_ xmwm m m Nmz Nlmm MH @UCßHßWHÛMwUfiHGHHWUmÉßH& ~w|H. Nm ~om| m m %|~ow| m H . m o H A, mm _mm_ Nmz N|mm mo øfmm m fimw flfl @@flßHNMH©%WUCHfiHHWUwEßHM sku ...Û Qu Lu Am- 13 ~mm|H _ Nm _ N zf ow| m mm . H N mzou N: m O m _mm|H_ m% mm,/ o z|mom|mm m»zoo;m@fi1@m@ m| m m _ o m om _m|H_ Nm _ N m _ 2- om|mm ~:z\\ m|mm o AIIIIIIJIIIIII mæflouøæs .TIIIIII compmøowu H~m|H_ N% :N 1 m O Z Qm Hm z un M O m GH ÜÜÉMHNMHÛMWÜCHGHHWUWENHW >ßHWÜ ¥M>HH®U N>H#¥ßÜH HÜHHQ Homnm. N% |N I mm o z om mm mooo\ mumm o WH ®ÜQMHMMH@Mw©CfiCHHWUwEßH@ _m~|H_ mfi |~ 1 mm z om Hm N oz Nu m O m NH @ÜCflHGMH©MmÜCHCfiHWUmENHh 463 595 14 I de ovan angivna formlerna har Z, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 och den streckade linjen samma betydelse som definierats ovan; R8 avser en lägre alkylgruppr R9 avser en substituerad eller osubstituerad alkyl- eller fenylgrupp; Rlo avser en väteatom, en alkoxigrupp eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkvl-, fenyl-, acyl- eller alkoxikarbonylgrupp; Rll avser en väteatom eller en klorsulfonyl- eller alkyl- grupp; R3a avser en väteatom eller en substituerad eller o- substituerad alkyl-, cykloalkyl- eller fenylgrupp enligt de- finitionen för R3; R3b avser en substituerad eller osubsti- tuerad fenyl enligt definitionen för R3;'R3C avser en hydroxyl-, cyano- eller azidogrupp eller en substituerad eller osubstituerad alkoxi- eller aminogrupp såsom definieras för R3; R4a avser en väteatom, en cyano-, acyl- eller alkoxi- karbonylgrupP, en substituerad eller osubstituerad alkyl- eller fenylgrupp eller en grupp med formeln -CON<:R7 (R6 och R7 har R samma betydelse som definierats ovan) enligt definitionen för 4 6a R ; R stituerad alkyl-, cykloalkyl- eller fenylgrupp enligt defini- tionen för R6; R7a avser en cyanogrupp eller en substituerad eller osub- avser en substituerad eller osubstituerad alkyl-, cykloalkyl-, alkoxi-, fenyl- eller heterocyklisk grupp enligt definitionen för R7; Rsa avser en substituerad eller osubstituerad fenyl-, tienyl-, furyl-, pyridyl-, di- fenyljodonium- eller 4-pyridylpyridiniumgruppï M1 avser en väteatom, en alkalimetall, såsom natrium, kalium eller lik- nande, en alkalisk jordartsmetall, såsom magnesium eller liknande eller en övergångsmetall, såsom koppar(envärd) eller liknande; X avser en halogenatom; Y avser en halogen- eller väteatom och f\/ avser en (E)isomer, en (Z)isomer eller en blandning därav.
De föreningar som representeras med formlerna /I-l/ till /I-33/ kan även erhållas i form av salter och definitionen på salterna av föreningen med formeln /I/ som anges ovan kan användas på dessa salter. 468 595 15 Varje framställningsförfarande förklaras detaljerat nedan.
Framställningsförfarande l (l) Föreningen med formeln /I-2/ kan erhållas genom att en förening med formeln /3/ underkastas en ringslutningsreak- tion.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte har en ogynnsam effekt på reaktionen och inkluderar exempelvis bensen, xylen och liknande; denna reaktion kan emellertid även genomföras i frånvaro av ett lösningsmedel.
Vid denna ringslutningsreaktion användes ett kondenserings- medel, vilket inkluderar fosforpentoxid, polyfosforsyra, zink- klorid, koncentrerad svavelsyra, halogensulfonsyror, svavel- syraanhydrid, koncentrerad svavelsyra-acetylklorid och lik- nande. Kondenseringsmedlet användes i en mängd av l till 50 mol per mol förening med formeln /3/.
Ringslutningsreaktionen kan genomföras vid en temperatur av O till 1200 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Ringslutningen kan även genomföras genom behandling av före- ningen med formeln /3/ med ett syrahalogenerande medel, såsom tionylklorid, fosforpentaklorid eller liknande, varefter produkten underkastas Friedel-Crafts reaktion med lewissyra, såsom aluminiumklorid. (2) Föreningen med formeln /I-l/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-2/ underkastas dehydrogenerings- reaktion.
Dehydrogeneringsreaktionen kan exempelvis genomföras enligt följande metoder: (i) Föreningen med formeln /I-l/ kan erhållas genom reak- 463 595 16 tion mellan föreningen med formeln /I-2/ och ett dehydrogene- ringsmedel.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt. Det inkluderar exempelvis vatten; ättiksyra; ättiksyraanhydrid; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar, såsom dioxan, och liknande; etc.
Dehydrogeneringsmedlet inkluderar exempelvis 2,3-diklor-5,6- dicyano-l,4-bensokinon (DDQ), kloranil, tritylperklorat, tritylfluorborat, selendioxid, palladium-kol och liknande. U Vid den ovan angivna reaktionen är den använda mängden de- hydratiseringsmedel 0,5 till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-2/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 0 och 1500 C under en tid av 30 minuter till 72 timmar. (ii) Föreningen med formeln /I-l/ kan även erhållas genom reaktion mellan föreningen med formeln /I-2/ och ett haloge- neringsmedel och följande behandling av den sålunda erhållna u halogenerade produkten med en bas.
Ett lösningsmedel kan användas vid halogeneringsreaktionen, u vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt. Det inkluderar exempel- vis halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, l,2-diklor- etan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; organiska karboxylsyror, såsom ättiksyra, myrsyra och lik- nande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Det vid den ovan angivna reaktionen använda halogeneringsmed- 468 595 17 let inkluderar exempelvis klor, brom, sulfurylklorid och lik- nande.
Mängden använt halogeneringsmedel är 0,9 till l,l mol per mol av föreningen med formeln /I-2/.
Halogeneringsreaktionen kan vanligen genomföras vid en tem- peratur mellan 0 och 1000 C, företrädesvis mellan lO och 400 C under en period av 30 minuter till 3 timmar.
Den sålunda erhållna halogenerade produkten kan bringas att reagera med en bas i ett lösningsmedel, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte har någon ogynnsam inverkan på reaktionen. Lösningsmedlet inkluderar exempelvis halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2- dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; pyridin; etc. Dessa lösningsmedel kan användas en- bart eller i blandning av två eller flera.
Den bas som användes vid den ovan angivna reaktionen inklude- rar organiska baser, såsom trietylamin, l,8-diazabicyklo- /5,4,0/undec-7-en (DBU), pyridin och liknande och alkali- metallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande. Den mängd bas som användes är l till l0 mol per mol av föreningen med formeln /I-2/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur från o till loo° c under en period från 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 2 (l) (i) Föreningen med formeln /I-3/ kan erhållas genom att en förening med formeln /7/ underkastas ringslutningsreaktion.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar 4eså595 18 reaktionen ogynnsamt och inkluderar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande och halo- generade aromatiska kolväten, såsom klorbensen och liknande.
Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Ett kondenseringsmedel användes vid denna reaktion, vilket exempelvis inkluderar halogensulfonsyror, svavelsyraanhydrid, fosforpentoxid, polyfosforsyra, zinkklorid, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad svavelsyra-acetylklorid och liknande.
Den använda mängden kondenseringsmedel är l till 50 mol per mol av föreningen med formeln /7/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från O till 1200 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. (ii) Ringslutningsreaktionen kan även uppnås genom reaktion mellan föreningen med formeln /7/ och ett syrahalogenerande medel, såsom tionylklorid, fosforpentaklorid eller liknande under bildning av en karboxylsyrahalogenid, varefter karb- oxylsyrahalogeniden underkastas Friedel-Crafts-reaktionen med en lewis-syra, såsom aluminiumklorid eller liknande. (2) Föreningen med formeln /I-4/ kan erhållas genom kataly- tisk hydrogenering av en förening med formeln /I-3/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis alko- holer, såsom metanol, etanol och liknande; organiska karboxyl- syror, såsom ättiksyra och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; etrar, såsom dioxan och liknande; en lösning av natriumhydroxid i vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan an- vändas enbart eller i blandning av tvâ eller flera.
Den katalysator som användes vid denna reaktion inkluderar exempelvis palladium, palladium-kol, platina och raneynickel 468 595 19 och liknande. Den använda mängden katalysator är 0,01 till 0,5 mol per mol av föreningen med formeln /I-3/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från o_ till loo° c, företrädesvis zo till eo° c, under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 3 (l) Föreningen med formeln /I-l/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /ll/ underkastas ringbildningsreaktion.
Ringbildningsreaktionen kan exempelvis genomföras enligt föl- jande metoder: (i) Föreningen med formeln /ll/ bringas att reagera med en 3COORl2 /a/, i vilken R3 har samma bety- 12 förening med formeln, R delse som definierats ovan och R betecknar en väteatom el- ler esterresten i karboxylgruppen, exempelvis en lägre alkyl- grupp eller liknande, i närvaro av en bas för erhållande av en (B-diketon, vilken sedan underkastas ringslutningsreak- tion, varigenom föreningen med formeln /I-l/ erhålles.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och inkluderar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande och sådana alkoholer som metanol, etanol och liknande. Dessa lösnings- medel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Föreningen med formeln /a/ kan även användas som lösningsmed- let.
Den bas som användes vid denna reaktion inkluderar exempelvis alkalimetaller, såsom metalliskt natrium, metalliskt kalium och liknande; alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och liknande; och alkalimetallamider, såsom natriumamid, kaliumamid och liknande. 468. 595 20 Mängderna av basen och föreningen med formeln /a/ som använ- des är vardera l till lO0 mol per mol av föreningen med'for- meln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -20 till l50° C under en period av 30 minuter till 48 timmar. Även vid den följande ringslutningsreaktionen kan en kataly- sator användas, vilken exempelvis inkluderar vätehalogenider, ° såsom klorväte, bromväte och liknande; mineralsyror såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och liknande; alkali- metallacetater såsom natriumacetat, kaliumacetat och liknande; ' och alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kalium- karbonat och liknande.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte ogynn- samt påverkar reaktionen och inkluderar exempelvis alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; organiska karboxylsyror, såsom ättiksyra och liknande; och vatten. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Mängden använd katalysator är 0,1 till 5 mol per mol av före- ß ningen med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en ø temperatur från 20 till 1000 C under en period av 5 minuter till 2 timmar.
Om så erfordras kan N.-acylform eller ketoesterform, som er- hållits genom Claisen-kondensationen, isoleras som mellan- produkt. I detta fall kan den avsedda föreningen med formeln /I-l/ erhållas genom behandling av mellanprodukten med en bas eller en syra. (ii) Föreningen med formeln /ll/ bringas att reagera med en förening med formeln /b/ (R3dCO)2O (R3d betecknar en substitue- I 468 595 21 rad eller osubstituerad alkyl- eller fenylgrupp enligt defini- tionen på R3) och en förening med formeln /c/, R3dCOOM2 (R3d har samma betydelse som definierats ovan och M2 betecknar en alkalimetall, såsom natrium, kalium eller liknande) för 3 erhållande av en förening med formeln /I-l/, i vilken R är R3d.
Denna reaktion kan åstadkommas enligt Allan-Robinson-konden- sationen som beskrives i J. Chem. Soc., vol. 125, sid. 2192 (l924) eller liknande.
De använda mängderna av föreningarna med formlerna /b/ och /c/ är l till 50 mol respektive l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /ll/.
Denna reaktion kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 2000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Om så erfordras kan UL-acylform, som erhållits enligt Claisen- kondensationen, isoleras som mellanprodukt, och i detta fall -kan den åsyftade föreningen med formeln /I-l/ erhållas genom behandling av mellanprodukten med en bas eller en syra. (iii) Föreningen med formeln /ll/ bringas att reagera med en förening med formeln /d/, HXO4 (X har samma betydelse som definierats ovan) och en förening med formeln /eó HC(ORl7)3 (Rl7 betecknar en lägre alkylgrupp) och reaktionsprodukten underkastas sedan hydrolys för erhållande av en förening med 3 formeln /I-l/, i vilken R är en väteatom.
Denna reaktion kan genomföras enligt den metod som anges i the Journal of Chemical Research (M), sid. 864 - 872 (1978). (a) Vid denna reaktion kan föreningen med formeln /e/ även användas som ett lösningsmedel.
De använda mängderna av föreningen med formlerna /d/ och /e/ är l till 5 mol respektive 5 till 100 mol per mol av förening- 46sf595 22 en med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från O till 500 C under en period av 10 minuter till 12 timmar. (b) Den sålunda erhållna föreningen hydrolyseras sedan för erhållande av en förening med formeln /I-l/, i vilken R3 är en väteatom. (iv) En förening med formeln /ll/, i vilken R4 är -COR4b (R4b betecknar en väteatom eller en substituerad eller osub- stituerad alkyl-, cykloalkyl-, fenyl-, alkoxi- eller hetero- cyklisk grupp enligt definitionen på R4) eller en nitro- grupp bringas att reagera med en förening med formeln /f/, (CH3)2NCH(ORl7)2 (RI7 har samma betydelse som definierats ovan) för erhållande av en förening med formeln /I-l/, i vil- ken är R4 är -COR4b (R4b ovan) eller en nitrogrupp och R3 är en väteatom. har samma betydelse som definierats Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och inkluderar exempelvis ami- der, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, så- som dimetylsulfoxid och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar, såsom dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran och liknande; etc. Dessa lösningsme- del kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den mängd av föreningen med formeln /f/ som användes är l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. 4b Föreningen med formeln /I-l/, i vilken R4 är -COR (R4b har 468 595 23 samma betydelse som har definierats ovan) eller en nitro- grupp och R3 är en väteatom, kan även erhållas genom reaktion mellan föreningen med formeln /ll/, i vilken R4 är -COR4b (R4b har samma betydelse som definierats ovan) eller en nitro- grupp, och föreningen med formeln /e/ och föreningen med for- meln /b/.
Denna reaktion kan genomföras enligt den metod som beskrives i Chem. Pharm. Bull., 22, 331 - 336 (1974).
De använda mängderna av föreningarna med formlerna /e/ och /b/ är l till 5 mol respektive l till 50 mol per mol av före- ningen med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1500 C under en tid av 30 minuter till 24 timmar.
Vidare kan föreningen med formeln /ll/, i vilken R4 är _CoR4b (R4b en nitrogrupp, bringas att reagera med en förening med for- meln /g/, Rl7COCH (Rl7 öö förening med formeln /h/, HCOOM2 (M2 är en alkalimetall, så- som natrium, kalium eller liknande) för erhållande av före- ningen med formeln /I-1/, i vilken R4 4b R4b har samma betydelse som definierats ovan) eller har samma definition som ovan) och en är -COR ( har samma betydelse som definierats ovan) eller en nitrogrupp och R3 är en väteatom.
Denna reaktion kan genomföras enligt den metod som beskri- ves i Chem. Pharm. Bull., 22, 331 - 336 (1974).
De använda mängderna av föreningarna med formlerna /g/ och /h/ är l till 100 mol respektive l till 50 mol per mol av fö- reningen med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en 460 595 24 temperatur från 0 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
(V) En förening med formeln /I-l/, i vilken R3 är en hydr- oxylgrupp, kan erhållas genom att föreningen med formeln /ll/ bringas att reagera med en förening med formeln /i/ (Rl7O)2CO (RI7 har samma betydelse som definierats ovan) i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och inkluderar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och lik- nande; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; etrar, såsom tetrahydrofyran, dioxan och liknande; etc.
Den ovan angivna reaktionen kan emellertid även genomföras i frånvaro av ett lösningsmedel.
Den vid denna reaktion använda basen inkluderar exempelvis alkalimetaller, såsom metalliskt natrium, metalliskt kalium och liknande; alkalimetallamider, såsom natriumamid, kalium- amid och liknande; alkalialkoxider, såsom natriummetoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalime- tallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och liknande; etc.
De använda mängderna av basen och föreningen med formeln /i/ är l till l0 mol respektive l till 100 mol per mol av före- ningen med formeln /ll/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. (2) Föreningen med formeln /I-2/ kan erhållas genom att fö- reningen med formeln /I-l/ underkastas reduktionsreaktion.
Denna reaktion kan genomföras enligt den metod, som beskrives 468 595 25 i framställningsförfarande 2(2).
Framställningsförfarande 4 Föreningen med formeln /I/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /l6/ bringas att reagera med ett reaktivt derivat av en förening med formeln /29/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halo- generade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform, l,2-diklor- etan och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N- dimetylacetamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulf- oxid och liknande; etc. Vidare kan en organisk amin, såsom pyridin eller liknande, användas som lösningsmedlet.
Denna reaktion kan genomföras i närvaro av en bas, som inklu- derar alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kalium- hydrid och liknande; alkalimetallalkoxider, såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; organiska aminer såsom trietylamin, pyridin och liknande; alkalimetallkarbonater, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat och liknande; etc.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln /29/ inklude- rar exempelvis syrahalogenider, syraanhydrider och liknande.
De använda mängderna av basen och det reaktiva derivatet av föreningen med formeln /29/ är vardera l till 1,5 mol per mol av föreningen med formeln /16/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur från -30 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. 463 595 26 Framställningsförfarande 5 Föreningen med formeln /I/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /4l/ bringas att reagera med en förening med formeln /30/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och inkluderar exempelvis amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, såsom U dimetylsulfoxid och liknande; ketoner, såsom aceton och lik- nande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; kollidin; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i bland- v ning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan en bas användas, som exempelvis inklu- derar alkalimetallalkoxider, såsom natriummetoxid, natrium- etoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalimetallhydri- der, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och liknande; alkali- metallkarbonater, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat och liknande; etc.
De använda mängderna av föreningen med formeln /30/ och basen är l till 5 mol respektive 1 till 3 mol per mol av föreningen u med formeln /41/.
Den ovan angivna reaktionen kan även genomföras med använd- 'I ning av kopparpulver, koppar(I)oxid, koppar(I)klorid, koppar- (I)klorid-8-hydroxikinolin eller liknande som katalysator i ett förhållande av 0,01 till 2 mol per mol av föreningen med formeln /41/.
En förening med formeln /I/, i vilken R5 är pyridyl eller fenyl kan erhållas genom att en 4-pyridylpyridiumkloridhydro- klorid eller difenyljodoniumbromid bringas att reagera med föreningen med formeln /4l/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en 468 595 27 temperatur från -20 till 1600 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 6 Föreningen med formeln /I-5/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /27/ bringas att reagera med alkali-väteperoxid.
Den här reaktionen kan genomföras enligt den metod som anges i the Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 71, 1178 - 1183 (1951).
Framställningsförfarande 7 (1) Föreningen med formeln /I-7/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-6/ bringas att reagera med ett halo- generingsmedel.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halogenera- de kolväten, sâsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; organiska karboxyl- syror, såsom ättiksyra, myrsyra och liknande; etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Det vid ovan angivna reaktion använda halogeneringsmedlet inkluderar exempelvis klor, brom, sulfurylklorid och liknande.
Mängden använt halogeneringsmedel är 0,9 till 1,1 mol per mol av föreningen med formeln /I-6/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1000 C, företrädesvis 10 till.40o C, under en period av 30 minuter till 3 timmar. 46É 595 28 (2) Föreningen med formeln /I-8/ kan erhållas genom att fö- reningen med formeln /I-7/ bringas att reagera med en alkali- metallazid, såsom natriumazid, kaliumazid eller liknande eller ammoniumazid.
Denna reaktion kan genomföras enligt den metod, som anges i Chemical Abstracts, vol. 89:43022p.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte pâ- verkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfolan; nitriler, såsom acetonitril och liknande; ketoner såsom aceton och liknande; sulfoxider, så- som dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den använda mängden alkali- eller ammoniumazid är 1 till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-7/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från rumstemperatur till 1000 C under en period av 30 minuter till 12 timmar.
Framställningsförfarande 8 Föreningen med formeln /I-9/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-7/ bringas att reagera med en förening med formeln /3l/ i närvaro av silvertetrafluorborat.
Vid denna reaktion kan föreningen med formeln /3l/ användas som ett lösningsmedel.
Den mängd silvertetrafluorborat och förening med formeln /3l/ som användes vid denna reaktion är l till 5 mol respektive 468 595 29 10 till 100 mol per mol av föreningen med formeln /I-7/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 9 Föreningen med formeln /I-ll/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /I-lO/ underkastas tioförestring i närvaro av en bas. (i) Föreningen med formeln /I-ll/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-10/, i vilken Y är en halogenatom, bringas att reagera med en förening med formeln /j/ R9SH (R9 har samma betydelse som definierats ovan) i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte pâ- verkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, l,2-dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; ketoner, såsom aceton och liknande; etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan an- vändas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den vid den ovan angivna reaktionen använda basen inkluderar exempelvis organiska baser, såsom trietylamin, pyridin och liknande; alkalimetaller, såsom metalliskt natrium, metalliskt kalium och liknande; alkalikarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande; alkalialkoxider, såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; etc.
De använda mängderna av basen och föreningen med formeln /j/ är l till 10 mol respektive l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-10/. 4esl59s 30 Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till l50° C under en period från 30 minuter till 24 timmar. (ii) Föreningen med formeln /I-ll/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-10/, i vilken Y är en väteatom, bringas att reagera med en bas och att den erhållna produk- ten sedan bringas att reagera med ett tioförestringsmedel.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket u kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; ' aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; hexametylfosforsyratriamid (HMPA); och liknande. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den bas som användes vid den ovan angivna reaktionen inklude- rar litiumorganiska föreningar, såsom butyllitium, fenyl- litium, litiumdiisopropylamin, litiumhexametyldisilazan och liknande; etc.
Tioförestringsmedlet inkluderar även disulfider, såsom di- v metylsulfid, difenylsulfid och liknande; tiolsulfonater, såsom metylbensentiolsulfonat, metylmetantiolsulfonat och liknande; sulfenylhalogenider, såsom fenylsulfenylklorid, g metylsulfenylklorid; etc.
De använda mängderna av basen och tioförestringsmedlet är vardera l till l0 mol per mol av föreningen med formeln /I-10/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -78 till OO C under en period av l till 24 timmar. 468 595 31 Framställningsförfarande 10 (l) Föreningen med formeln /I-l2/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-8/ eller ett reaktivt derivat därav bringas att reagera med ett acyleringsmedel.
Denna acylering kan genomföras genom att exempelvis en före- ning med formeln /I-8/ eller ett reaktivt derivat därav bringas att reagera med en förening med formeln /k/, RlOCOOH (Rlo ett reaktivt derivat därav. har samma betydelse som definierats ovan) eller Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halo- generade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; organiska karboxyl- syror, såsom ättiksyra, myrsyra och liknade etc. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan även en bas användas, som exempelvis inkluderar organiska baser, såsom trietylamin, pyridin; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande; alkalimetallvätekarbonater, såsom natriumväte- karbonat, kaliumvätekarbonat och liknande.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln /I-8/ inklu- derar exempelvis dem som aktiverats medelst ett konventionellt känt organiskt silyleringsmedel.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln /k/ inklude- rar exempelvis dem i karboxylgruppen, såsom syrahalogenider, blandade syraanhydrider, syraanhydrider, aktiva estrar, aktiva 46ö 595 32 amider och liknande; och dem som erhålles genom reaktion mel- lan föreningen med formeln /k/ och ett Vilsmeier-reagens.
När föreningen med formeln /k/ eller ett salt därav användes, kan den ovan angivna acyleringsreaktionen genomföras i när- varo av ett konventionellt känt kondenseringsmedel, såsom N,N-dicyklohexylkarbodiimid eller liknande.
Den använda mängden av föreningen med formeln /k/ eller ett reaktivt derivat därav och den använda mängden av basen är vardera l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-8/ eller dess reaktiva derivat.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -20 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Vid formyleringen för att erhålla en förening med formeln /1-12/, i vilken Rl° konventionellt formyleringsmedel, såsom myrsyra-ättiksyra- är en väteatom, kan man använda ett anhydrid, en myrsyraester eller liknande. (2) Föreningen med formeln /I-l3/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-l2/ bringas att reagera med en fö- rening med formeln /32/ eller /33/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte på- verkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; ketoner, såsom aceton och liknande etc.
Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan även en bas användas, som exempelvis inkluderar alkalimetallalkoxider, såsom natriummetoxid, 468 595 33 natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalimetall- hydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och liknande; alkalimetallkarbonater, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbo- nat och liknande; etc.
De använda mängderna av föreningarna med formeln /32/ eller /33/ och basen är l till 5 mol respektive l till 3 mol per mol av föreningen med formeln /I-12/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -20 till l50O C under en period av 30 minuter till 24 timmar. (3) Föreningen med formeln /I-l4/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-l3/ underkastas deacyleringsreak- tion. Deacyleringsreaktionen inkluderar exempelvis hydrolys och liknande.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, och liknande; sulfolan; nitriler, såsom acetonitril och liknande; ketoner, såsom aceton och liknande; sulfoxider, såsom dimetyl- sulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Denna reaktion genomföres företrädesvis i närvaro av en syra, som exempelvis inkluderar vätehalogenider, såsom klorväte, bromväte och liknande; mineralsyror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra och liknande; organiska syror, såsom p-toluen- sulfonsyra, metansulfonsyra och liknande; etc.
Den använda mängden syra är 0,5 till 50 mol per mol av före- ningen med formeln /I-l3/. 468 595 34 Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Om en förening med formeln /I-13/, i vilken Rlo är O Rl8 ; Rl8 -ë(èH)nCOOH (n = l, 2 eller 3) eller -(¿H)mCOOH (m = 2, 3 eller 4), vari nRl8-grupperna eller mRl8-grupperna kan vara lika eller olika och väteatomer eller grupper som anges som substituenter för R5, underkastas reaktion enligt den metod som anges i Organic Synthesis Col. vol. V, sid. 944 - 946, kan en förening erhållas med formeln /I/ i vilken R6 och R7 bildar en 3- till 7-ledad, om så önskas substituerad hetero- cyklisk grupp med den kväveatom, vid vilken de båda är bundna.
Framställningsförfarande ll Föreningen med formeln /I-l6/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /I-l5/ bringas att reagera med en förening med formeln /34/ eller /35/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar vatten och de lösningsmedel som angives i framställningsförfarande 7(l).
Den använda mängden av föreningen med formeln /34/ eller /35/ är l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-15/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur av -20 till l50° C under en period av 5 minuter till 24 timmar.
När klorsulfonylisocyanat användes, kan den förening som er- hålles vid reaktionen behandlas med en konventionell- syra för överföring av den till den avsedda föreningen med for- meln /I-16/. 468 595 35 Framställningsförfarande 12 (l) Föreningen med formeln /I-l7/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-6/ bringas att reagera med ett halogeneringsmedel i en mängd av 2 till 2,5 mol per mol av föreningen med formeln /I-6/.
Denna reaktion kan genomföras på samma sätt som anges i framställningsförfarande 7(l). (2) Föreningen med formeln /I-l8/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-l7/ bringas att reagera med en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halo- generade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; estrar, såsom etylacetat och liknande; amider såsom N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetyl- sulfoxid och liknande; pyridin; 2,6-lutidin och liknande.
Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den bas som användes vid denna reaktion inkluderar exempelvis organiska baser, såsom trietylamin, pyridin, 2,6-lutidin, DBU; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kalium- karbonat och liknande.
Den använda mängden bas är l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-17/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1500 C under en period av 10 minuter till 24 timmar. (3) Föreningen med formeln /I-l9/ kan erhållas genom att 463 595 36 föreningen med formeln /I-l8/ bringas att reagera med en före- ning med formeln /36/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte på- verkar reaktionen ogynnsamt, och det inkluderar exempelvis alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dietyleter, dioxan och liknande; amider, så- som N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, såsom di- metylsulfoxid och liknande; vatten och liknande. Dessa lös- ningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Mängden av föreningen med formeln /36/ är l till 50 mol per mol av föreningen med formeln /I-18/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -zo till so° c, företrädesvis -lo till 3o° c under en period av 30 minuter till 24 timmar. (4) lering av föreningen med formeln /I-19/, i vilken R6 är en Föreningen med formeln /I-20/ kan erhållas genom acy- väteatom, på samma sätt som anges i framställningsförfarande l0(l).
Framställningsförfarande 13 (1) föreningen med formeln /I-2l/ bringas att reagera med ett Föreningen med formeln /I-22/ kan erhållas genom att halogeneringsmedel i en mängd av 0,9 till 1,5 mol per mol av föreningen med formeln /I-2l/ på samma sätt som anges i fram- ställningsförfarande 7(l). ' (2) ring av föreningen med formeln /I-22/ på samma sätt som be- Föreningen med formeln /I-23/ kan erhållas genom acyle- skrivits i framställningsförfarande l0(l). 468 595 37 (3) Föreningen med formeln /I-24/ kan erhållas genom att föreningen med formeln /I-23/ bringas att reagera med en förening med formeln /37/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; amider, såsom N,N-dimetyl- formamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande; vatten; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan en bas användas, som exempelvis inklu- derar de organiska baser som angives i framställningsförfaran- de l2(2).
Mängderna av föreningen med formeln /37/ och basen är vardera l till 3 mol per mol av föreningen med formeln /I-23/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -20 till l50° C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Föreningen med formeln /37/ kan framställas i reaktionssyste- mêt.
Föreningen med formeln /I-24/, i vilken R3c är en cyanogrupp, kan överföras till en förening med formeln /I-24/, i vilken R3C är en karbamoyl-, karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp genom en konventionell känd hydrolys, förestring eller lik- nande.
Föreningen med formeln /I-24/, i vilken R3C är en azidogrupp, kan överföras till en förening med formeln /I-24/, i vilken R3c är en aminogrupp genom en katalytisk hydrogenering eller en konventionell reduktion med vätesulfid-trietylamin eller 463 595 38 liknande.
Framställningsförfarande 14 Föreningen med formeln /I-25/ kan erhållas genom att en förening med formeln /I-8/ bringas att reagera med en före- ning med formeln /38/.
Denna reaktion kan exempelvis genomföras enligt den metod, som anges i Organic Synthesis Col. vol. V, sid. 716 - 719.
Framställningsförfarande l5 Föreningen med formeln /I-26/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /I-8/ bringas att reagera med en förening med formeln /39/.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis de lös- ningsmedel som anges i framställningsförfarande 7(l); amider, såsom N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; etrar, såsom 1,2-dietoxietan och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan an- vändas enbart eller i blandning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan även en bas användas, som exempelvis inkluderar organiska baser, såsom trietylamin, pyridin och liknande; oorganiska baser, såsom natriumkarbonat, kalium- karbonat och liknande; etc.
De använda mängderna av föreningen med formeln /39/ och av basen är l till l0 mol respektive l till 2 mol per mol av föreningen med formeln /I-8/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från -20 till 1500 C under en period av 30 minuter 468 595 39 till 10 timmar.
När en förening med formeln /39/, i vilken Röa är en substi- tuerad eller osubstituerad fenylgrupp, användes, kan man vidare tillsätta alkalijodider, såsom natriumjodid, kalium- jodid eller liknande; kopparpulver; en kopparförening, såsom koppar(I)oxid, koppar(I)klorid eller liknande, enbart eller i blandning av två eller flera såsom ett reaktionsaccelereran- de medel. Mängderna därav är vardera 0,01 till 2 mol per mol av föreningen med formeln /I-8/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur av 100 till 2000 C under en period av l till 15 timmar.
Framställningsförfarande 16 Föreningen med formeln /I-28/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /I-27/ underkastas nitrering.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket exempelvis inkluderar ättiksyra, ättiksyraanhydrid och lik- nande.
Det vid denna reaktion använda nitreringsmedlet inkluderar koncentrerad salpetersyra, rykande salpetersyra och liknande och mängden därav är l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /I-27/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1500 C under en period av 10 minu- ter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 17 Föreningen med formeln /I-29/ kan överföras till en förening med formeln /I-8/ genom en konventionell reduktion av nitro- 46å 595 40 gruppen.
Framställningsförfarande 18 Föreningen med formeln /I-3l/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /I-30/ eller ett reaktivt derivat därav bringas att reagera med en förening med formeln /36/.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln /I-30/ inklu- . derar exempelvis syrahalogenider, syraanhydrider, blandade syraanhydrider, aktiva estrar, aktiva syraamider och reaktiva derivat som erhålles genom att föreningen med formeln /I-30/ bringas att reagera med ett Vilsmeier-reagens. 0 Vid denna reaktion användes ett lösningsmedel, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten; halogenerade kolväten såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; nitriler, såsom acetonitril och liknande; estrar såsom etylacetat och liknande; pyridin; 2,6-lutidin; “ etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i bland- ning av två eller flera.
Vid denna reaktion kan en bas användas, vilken exempelvis Q inkluderar organiska baser, såsom trietylamin, DBU, pyridin och liknande; alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid och liknande; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande; etc. Föreningen med formeln /36/ kan vidare användas även som basen.
När föreningen med formeln /I-30/ användes i form av en fri syra eller ett salt med en kvävehaltig organisk bas, kan den ovan angivna reaktionen genomföras med ett lämpligt kondense- 468 595 41 ringsmedel.
Det använda kondenseringsmedlet inkluderar exempelvis N,N'- disubstituerade karbodiimider, såsom N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid och liknande.
Den använda mängden av föreningen med formeln /36/ är l till 50 mol per mol av föreningen med formeln /I-30/ eller dess reaktiva derivat.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur av -20 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande 19 Föreningen med formeln /I-33/ kan erhållas genom hydrolys av en förening med formeln /I-32/ med en syra.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten och organiska karboxylsyror, såsom myrsyra, ättiksyra och liknande. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller flera.
Den vid denna reaktion använda syran inkluderar exempelvis mineralsyror, såsom klorvätesyra, svavelsyra och liknande; klorväte; bromväte; polyfosforsyra; myrsyra; lewissyror¿ såsom bortrifluorid, titantetraklorid och liknande; etc.
Den använda mängden syra är 5 till 100 mol per mol av före- ningen med formeln /l-32/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. 468. 595 42 Utgångsföreningarna och mellanprodukterna kan användas i form av salter och definitionen av saltet av föreningen med for- meln /I/ som anges ovan kan även tillämpas på salterna.
Utgångsföreningarna enligt uppfinningen kan exempelvis fram- ställas enligt följande framställningsförfarande: 468 595 43 NM 32 m m m N_ _ fioflfi N_ fiwu N_ kom» m AIIJIII. N mo m mmfim ïmo/ z: omJm ïmo zäomfmm lwwwmmm >m wommmmmmmmfm rm. xou| mo.. m Q o m m. o m m mm o wmšfimmmomwmfimmmmpwmmmm m mmm _: ~_ .E m f: m _ N :_ | | n _ z om Hm m moooo o m m u m _ fm %_\o m mm o z..~om| mANH mm mo zhomumm mooo »J m momwmm S; mo Ö m| m mooo moooomo m / mmm m Nm mmm mm .H NI M NH I m N mm m ÜÜGMH.N@U.HU..%WÖCHÉAÄWUWEÜHÄ .i m N_ N_ m|l||||| mo zkow: m så H mooomomux \ m , _ :ooo / Nlmm I; mmm mnmm mmm 4 wwfimumwußw.mmflfizfifiwßmflmmufm 468 595 mmsnmmowæxm um ~mH_ wm max Hmm .mmäummwwmxm ~ßH_ M %|NO M >m wUcmQmmmfi>m^N N_ mo m H m! Ém zkomnfim m EZ mooo m 3 m å N|mm 2 å mo Ndm O O O , m mwflmnmmuwmwmcflnflfimumëmum 2.62 m u, ~_ S2 -_H M ZS b M Å|||||||||||| m O / mcflnmflwommw m O nam wnfluwcmm m louwæsww v o *om *om :mm O Qi ÄH S2 å* .NZ -_~ ._ Alllllllll m mm/ o/Éw zflm omwmwwfiw mm o/Qzmäm S. mooomomox mo / mfim . _ ”om N: m mooo fl T m N: m mmm Q moumnmwumwmmcflcflflmuwämum 468 595 45 Si m 3 N u., .Zl Owl 15% H 2 __\, ä O Hßw m . _ ~_ Fi NW l I I mo/ z om Hm mo z Now: m m _w~. omv m m H mm N mm nu m O Nlmm w wø:m~mw~@«mmaflnH~mumsm»m SNH N m ^w||||| . »No ~mN_ Nw mn m N :Ofluxøwmw m o .n Y mm O Zn Omlam TI! m \ wæflouøæs mnfløwfifin w = Nm vm N,v\/ smcfln o o O wm Aw||||||||||. ~H~_ ~% _o~_ m | . N N Qnm SMO QHMO Zl OWIHM wïfilN Om! lmwwæxm bm N wflmO Hm o VWJ/ Nm o m m wwqwwmwnwwwmnflcfifimßwamwm 463 595 46 A|||||||||l|| mäflouwäfl Såå. å N .. 30/ O Z Om HM N o N.. m O m S wwcmumuußwwmcficafimuwñmum 468 595 47 I de ovan angivna formlerna har Z, Rl, R2, R3, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5, Rlz, X och f\« samma betydelse som definierats ovan; Rl3 betecknar en halogenatom eller en grupp som kan avlägsnas, t.ex. en alkylsulfonyloxi- eller arylsulfonyloxi- grupp eller liknande; Rl4 betecknar en hydroxylskyddande grupp; Rl5 betecknar en acylgrupPï och Rlö betecknar en väteatom eller en hydroxylskyddande grupp.
Den hydroxylskyddande gruppen inkluderar exempelvis lägre alkylgrupper, såsom metyl, etyl och liknande och aralkyl- grupper, såsom bensyl och liknande.
Utgångsföreningarna och mellanprodukterna vid de ovan angivna reaktionerna kan även användas i form av salter och defini- tionen av saltet av föreningen med formeln I som anges ovan kan även tillämpas på salterna.
Varje framställningsförfarande förklaras detaljerat nedan.
Framställningsförfarande A Föreningen med formeln /3/ kan framställas genom att en före- ning med formeln /l/ bringas att reagera med en förening med formeln /2/ i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte pâver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vat- ten, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulf- oxid eller en blandning av vatten och ett organiskt lösnings- medel (t.ex. N,N-dimetylformamid, dioxan, metanol, etanol eller liknande).
Den bas, som användes vid den ovan angivna reaktionen, inklu- derar alkalimetallhydrcxider, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid och liknande; alkalimetallalkoxider, såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och 468. 595 48 liknande.
En {b-propiolakton eller dess derivat kan användas i stället. för föreningen med formeln /2/.
De använda mängderna av basen och föreningen med formeln /2/ är l till 10 mol respektive l till 5 mol per mol av före- ningen med formeln /l/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur från 20 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Föreningen med formeln /l/, som är utgångsmaterialet, kan er- hållas genom att en 3-nitrofenol med en R5-Z-grupp i 4-posi- tionen, i vilken R5 och Z har samma betydelse som definierats ovan (se japanska patentansökan Kokai nr 203 079/82) under- kastas konventionell reduktion av nitrogrupp och sulfonyle- ring, som angivits tidigare i samband med framställningsför- farande 4.
Framställningsförfarande B (l) Föreningen med formeln /6/ kan erhållas genom att en förening med formeln /l/ bringas att reagera med en förening med formeln /4/ eller /5/ i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande; HMPA; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform och liknande.
Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Den bas som användes vid den ovan angivna reaktionen inklude- rar alkalimetaller, såsom metalliskt natrium, metalliskt ka- 468 595 49 lium och liknande; alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och liknande; alkalimetallalkoxid, såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och liknande; organiska aminer, såsom trietylamin, DBU, pyridin och liknande; etc.
Mängderna av föreningarna med formeln /4/ eller /5/ och basen är vardera l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /l/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur från -20 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Föreningen med formeln /6/ som erhölls enligt den ovan an- givna reaktionen inkluderar cis-form, trans-form och en bland- ning av de båda och cis-formen, trans-formen och blandningen kan samtliga användas som sådana vid den följande reaktionen. (2) Föreningen med formeln /7/ kan erhållas genom hydrolys av föreningen med formeln /6/.
Ett lösningsmedel kan användas vid den här reaktionen, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte på- verkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten och blandningar av vatten med organiska lösningsmedel, såsom alkoholer, t.ex. metanol, etanol och liknande och etrar, t.ex. dioxan, tetrahydrofuran och liknande.
Denna hydrolys kan vanligen genomföras med en oorganisk bas, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller liknande.
Den använda mängden av den oorganiska basen är l till 50 mol per mol av föreningen med formeln /6/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1000 C under en period av 30 minuter 468. 595 50 till 24 timmar.
När R4a är en alkoxikarbonylgrupp, kan föreningen med formeln ' /6/ direkt underkastas samma ringslutningsreaktion som anges i framställningsförfarande 2(l) för erhållande av en förening med formeln /I-3/.
Framställningsförfarande C (1) Föreningen med formeln /l0/ kan erhållas genom att en förening med formeln /8/ bringas att reagera med en förening med formeln /9/ i närvaro av en lewis-syra, såsom aluminium- klorid, bortrifluorid eller liknande.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halo- generade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan och liknande; organiska karboxylsyror, såsom ättiksyra och lik- nande; koldisulfid; nitrobensen; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
De använda mängderna av föreningen med formeln /9/ och lewis- syran är l till 1,2 mol respektive l till 5 mol per mol av föreningen med formeln /8/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från O till 1500 C under en period från 30 minuter till 24 timmar.
Vidare kan föreningen med formeln /ll/ erhållas genom att en förening med formeln /l0/ underkastas konventionellt avlägs- nande av en skyddsgrupp.
Föreningen med formeln /8/ kan även framställas exempelvis ge- nom att en 3-nitroanisol med en R5-Z-grupp, i vilken R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, underkastas konventionell 468 595 51 reduktion av nitrogrupp och sedan sulfonylering /jämför J.
Chem. Soc., 581 - 588 (l960); Helv. Chim. Acta. 61, 2452 - 2462 (1978): J. Chem. Soc., 885 - 889 (l959); Helv. Chim. Acta. 48, 336 - 347 (1965) och Chemical Abstracts, 40, 2806 (3) (1946)/.
Framställningsförfarande D Föreningen med formeln /l5/ kan erhållas genom att en förening med formeln /l2/ bringas att reagera med en förening med for- meln /2/ enligt de metoder som anges i framställningsförfa- rande l och framställningsförfarande A för erhållande av en förening med formeln /13/, varefter föreningen med formeln /l3/ underkastas ringslutning och den sålunda erhållna före- ningen med formeln /l4/ underkastas dehydrogenering.
Föreningen med formeln /l6a/ kan erhållas genom att före- ningen med formeln /l5/ underkastas deacyleringsreaktion i närvaro av en syrakatalysator.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket inkluderar vatten och blandningar av vatten med organiska lösningsmedel såsom metanol, etanol, dioxan, tetrahydrofuran och liknande.
Den vid denna reaktion använda syrakatalysatorn inkluderar mineralsyror, såsom klorvätesyra, svavelsyra och liknande och organiska syror, såsom paratoluensulfonsyra och liknande.
Mängden syrakatalysator är 0,1 till 50 mol per mol av före- ningen med formeln /15/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar. 4es 595 52 Framställningsförfarande E Föreningen med formeln /l9/ kan erhållas genom att en före- ning med formeln /l7/ bringas att reagera med en förening med formeln /l8/ i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; amider, såsom N,N-dimetylformamid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etc. Föreningen med formeln /l8/ kan även användas som lösningsmedlet.
Den vid denna reaktion använda basen inkluderar exempelvis alkalimetaller, såsom metalliskt natrium, metalliskt kalium och liknande; alkalimetallamider, såsom natriumamid, kalium- amid och liknande; alkalimetallalkoxider, såsom natrium- metoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och liknande; alkalihydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid och lik- nande; etc.
De använda mängderna av basen och föreningen med formeln /l8/ är l till 10 mol respektive l till 100 mol per mol av före- ningen med formeln /l7/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 20 till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
När Rl6 är en hydroxylskyddande grupp, kan föreningen med formeln /l9/ även framställas genom att föreningen med for- meln /l7/ bringas att reagera med föreningen med formeln /l8/ på samma sätt som angivits ovan och sedan underkastas reak- tionsprodukten konventionellt avlägsnande av skyddsgrupp.
Föreningen med formeln /l7/ kan erhållas genom att en före- 468 595 53 ning med formeln /l/ bringas att reagera med bortrifluorid- ättiksyra, aluminiumklorid-ättiksyraanhydrid eller liknande.
Denna reaktion genomföres genom tillämpning av Fries omlag- ringsreaktion enligt den metod som beskrives exempelvis i chem. Ber. v01. 95, sia. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of C-C Bonds", vol. III, sid. 384 - 453, publicerad av George Thieme Publishers, eller liknande.
Framställningsförfarande F (l) Föreningen med formeln /2l/ kan erhållas genom att en förening med formeln /20/ bringas att reagera med en före- ning med formeln /9/ i närvaro av en lewis-syra, såsom alu- miniumklorid, bortrifluorid eller liknande.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påverkar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan och liknande; koldisulfid; nitrobensen; och liknande. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Mängderna av föreningen med formeln /9/ och lewis-syran är 2 till l0 mol respektive 2 till 5 mol per mol av föreningen med formeln /20/.
Den ovan angivna reaktionen kan genomföras vid en temperatur från O till 1500 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Föreningen med formeln /22/ kan vidare erhållas genom att föreningen med formeln /2l/ underkastas konventionellt avlägs- nande av skyddsgrupp. (2) Föreningen med formeln /23/ kan erhållas genom att före- 4es 595 54 ningen med formeln /22/ underkastas samma reaktion som i framställningsförfarande 3.
Föreningen med formeln /24/ kan vidare erhållas genom att föreningen med formeln /23/ underkastas vanlig hydrolys. (3) Föreningen med formeln /40/ kan erhållas genom att fö- reningen med formeln /24/ underkastas samma reaktion som i framställningsförfarande 2(2).
Föreningen med formeln /20/ kan även erhållas genom att exempelvis 3-nitroanisol med en H-Z-grupp, i vilken Z har samma betydelse som definierats ovan, underkastas vanlig re- U duktion av nitrogrupp och sedan sulfonylering, som anges häri i samband med framställningsförfarande 4.
Framställningsförfarande G (1) Föreningen med formeln /27/ kan erhållas genom att en förening med formeln /25/ bringas att reagera med en före- ning med formeln /26/ i närvaro av en bas.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, vilket kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- Q kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två u eller flera.
Den bas som användes vid den ovan angivna reaktionen inklude- rar exempelvis alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid och liknande; alkalimetallalkoxider, såsom natriummetoxid, natriumetoxid, kalium-tert-butoxid och lik- nande; etc.
De använda mängderna av basen och föreningen med formeln /26/ är l till l0 mol respektive l till 100 mol per mol av före- 468 595 55 ningen med formeln /25/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur av O till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Framställningsförfarande H Föreningen med formeln /28/ kan erhållas genom hydrolys av föreningen med formeln /I-28/ med en alkalimetallhydroxid, så- som natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller liknande.
Vid denna reaktion kan ett lösningsmedel användas, som kan vara vilket lösningsmedel som helst så länge det inte påver- kar reaktionen ogynnsamt och det inkluderar exempelvis vatten och alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller flera.
Mängden alkalihydroxid som användes vid denna reaktion är 2 till 50 mol per mol av föreningen med formeln /I-28/.
Den ovan angivna reaktionen kan vanligen genomföras vid en temperatur från 0 till 1000 C under en period av 30 minuter till 24 timmar.
Förutom de ovan angivna framställningsförfarandena kan före- ningen med formeln /I/ erhållas genom att en förening med formeln /I-8/ bringas att reagera med (i) ett alkyliminoacetat eller iminoättiksyraklorid, (ii) cyanamid eller (iii) en alkyl- isotiokarbamid enligt den metod, som beskrives i de följande tre litteraturhänvisningarna (i) till (iii): (i) Synthetic Organic Chemistry, publicerad av John Wiley & Sons, Inc., 1952, sid. 634 - 639 (ii) Ann. 442, sid. 144 (1925) (iii) Organic Synthesis Col., vol. III, sid. 440 - 442. 463 595 56 Vidare kan föreningen enligt uppfinningen och utgångsföre- ningarna därför överföras till någon annan avsedd förening och någon annan utgångsförening genom att underkastas lämplig* kombination av vanlig oxidation, reduktion, dehydratisering, hydrolys, halogenering, alkylering, acylering, amidering, alkylsulfonylering, alkenylsulfonylering, arylsulfonylering, förestring, iminering, dealkylering, bildning av heterocyklisk ring och liknande.
?, R4 och R5 är eller har aldehyd-, acyl-, cyano-, karbamoyl- eller karboxylgrupper kan överföras till andra avsedda föreningar. Föreningarna med formeln /I/, i vilken R3, R4 och R5 är eller har aldehyd- grupper, kan exempelvis överföras till andra avsedda före- 3, R4 och R5 halogen-, nitro- eller hydroxylgrupper enligt de metoder som beskrives i Tetrahedron Lett., ll87 - ll9O (l974); Synth.
Comm., 10, 889 - 895 (1980): Tetrahedron, 30, 3563 - 3568 (l974); Curr. sci., 49, 18 - 19 (l980); Tetrahedron Lett., 1995 - 1998 (l973); U.S.P. 4 196 128 och 3 906 005, AU. 516 897 och liknande.
De föreningar med formeln /I/, i vilka R ningar, i vilka R De föreningar med formeln /I/, i vilka R3, R4 och R5 är eller har acylgrupper, kan också överföras till de föreningar, i vilka R3, R4 och R5 är eller har alkenylgrupper, exempelvis genom Wittig-reaktionen. Denna reaktion kan genomföras enligt den metod, som beskrives i Organic Reaction, 14, 270 - 490.
Alternativt kan acylgruppen överföras till en motsvarande alkohol genom grignard-reaktionen. Denna reaktion kan genom- föras enligt den metod, som beskrives i Jikken Kagaku Kouza, vol. 18, utgiven av Japan Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou (Reaction of Organic Chemistry), sid. 363 - 408, publicerad av Maruzen. 4 5 De föreningar med formeln /I/, i vilka R3, R och R är eller har karboxylgrupper, kan överföras till de föreningar, i Vilka R3, R4 och R5 är eller har amino- eller alkoxikarbonylamino- är eller har karboxyl-, nitril-,_ 468 595 57 grupper enligt Curtius omlagring. Denna reaktion kan ske en- ligt den metod som beskrives i Organic Reaction, 3, 337 - 449.
När de ovan angivna föreningarna har hydroxyl-, amino- eller karboxylgrupper, kan dessa grupper vara skyddade med de skyddsgrupper som anges exempelvis i T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publicerad av John Wiley & Sons, Inc.
Föreningen med formeln /I/ kan administreras oralt eller pa- renteralt på vanligt sätt i form av kapslar, pulver, granu- ler, piller, tabletter, suspensioner, emulsioner, lösningar, kataplasma, salvor, injektioner, ögondroppar, liniment, si- raper eller suppositorier. Även administrationsmetoden, do- sen och antalet administreringar kan varieras på lämpligt sätt beroende på patientens ålder och symptom. Föreningen administreras vanligen i flera portioner per dygn i en dos av cirka 5,0 till cirka 1000 mg per vuxen person. Üe föreningar enligt uppfinningen som visas i tabell l ut- -sattes för följande tester för erhållande av de resultat som visas i varje test. 468.595 58 Tabell l o R4 Rl-soz-N OKIÛ I Rz 'fur . i Ö enlng I nr I 1 šcH3- H H H 4 ícH3- H H cH3s- @_ 12 fcH3- H H H @- HH- F 34 cH - H H | Hxïr- F 39 cH - H H ' 3 cHo F O 40 c1cH2- H H Hlf' @_ cHo HN- cH3 46 cH3- H H | cHo H2Nç- 51 cH3- H cH3- || @__ o HN- 88 cH3- H H I @- cHo F 94 cH3- H H H F_@ 9 cH3- H cH3- H @- ' forts. 468 595 59 Tabell l (forts.) 96 CHB- CH3!C|É- H H @__ Q O HN- 99 CH - H H | cHo H Nc- 122 cH - H H U cH3N- 100 CH3- H H I <::>- 0 cHo _ l. Antiinflammatorisk verkan 1 (l) pKarragenin-inducerat tassödem Denna inhiberande verkan testades ur den av C. A. Winter med flera beskrivna metoden /Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. lll, sid. 544 (1962)/.
Hanråttor av stammen Donryu (kroppsvikt: 90 - 120 g, 6 till 7 råttor per grupp) som hade fått svälta över natten administre- rades oralt med en testförening, som var suspenderad i 0,5-procentig (vikt/volym) lösning av karboxylmetylcellulosa i vatten i ett förhållande av l ml/100 g kroppsvikt. Efter en timme injicerades 0,1 ml av ett l-procentigt karragenin i det subplantara området av den vänstra baktassen. 3 timmar efter karragenininjektionen mättes tassvolymen pletysmogra- fiskt och den procentuella svällningen bestämdes frân volymen före injektionen och den hämmande procentandelen beräknades enligt följande ekvation: 468' 595 60 procent svällning i den grupp som _ administrerats med testförening hämning (%) = (l - x 100 procent svällning i kontrollgrupp Resultatet visas_i tabell 2, uttryckt som hämmande effekt som anges nedan baserat på hämningen (x%) -= x < lo, i: 10 |l/\ X < 15, +: 15 5 X < 20, ++2 20 š X < 30 +++¿ 30 ¿ X < 49, ++++= x 240. 468 595 61 Tabell 2 Hämmande verkan møt karragenininducerat tassödem ' U . ' - *nä :F::enlng § Dos :(mg/kg) šflänmande effekt f 1 å 10 +++ 4 f 10 ++ 12 § 10 +++ 34 f 10 ++++ 39 É 10 E ++++ 40 É 10 ++++ 46 E 10 ++++ 61 g 10 + 88 E 10 +++ 94 1 10 +++ ' 9 10 ++ 96 10 +++ 99 § 10 ++++ 100 § 10 ++++ 101 § 10 +++ 122 f 10 ++ _". * z (jääêörelåe) 10 *+++ Anmärkning: IM* betecknar indometacin 463 595 ' 62 (2) Av tillsatsmedel inducerad artrit Denna hämmande verkan testades enligt den av E. M. Glenn be- skrivna metoden: /American Journal of Veterinary Research, vol. 27, sid. 339 (1966)/.
Hanråttor av stammen Westar-Lewis (kroppsvikt: 190 - 230 g, 5 råttor per grupp) injicerades intradermalt med 0,1 ml av en suspension av i värme dödade Mycobacterium tuberculosis i flytande paraffin i en koncentration av 6 mg/ml som tillsats- medel vid svansroten. 18 dygn efter infektionen av tillsats- medel klassificerades råttorna på basis av båda baktassarnas volym och sedan administrerades en suspension av testföre- ningen i 0,5-procentig (vikt/volym) lösning av karboximetyl- cellulosa i vatten oralt till de klassificerade râttorna i en proportionell mängd av l ml per 100 g kroppsvikt en gång per dag under sju på varandra följande dagar (se tabell 3) eller fyra på varandra följande dagar (se tabell 4). Dagen efter den sista administrationen mättes volymen hos de båda baktassarna och på samma sätt som i (l) ovan bestämdes den hämmande effekten. Resultatet visas i tabellerna 3 och 4 uttryckt i den nedan angivna hämmande effekten, baserad på hämning (x%).
Inhibering (x%) -2 X < 10, i: 10 § x < 15; +: 15 š X < 20, ++: 20 á x < 30, +++: 30 |l/\ x < 40, ++++; x 2 40. 468 595 63 Tabell 3 Hämmande verkan mot av tillsatsmedel förorsakad artrit Förening- _ nr- ' Dos '(mq/kg) Hämnande effekt 1 10 +++ 94 10 ++++ 9 10 ++++ 96 É 10 ++++ IM*- ! 1 +++ (jämförelsç) Anmärkning: IM* är indometacin 463 595 64 Tabell 4 Hämmande verkan mot av tillsatsmedel förorsakad artrit Éörening Dos jmg/kg) Hämnande effekt nr 4 3 ++ 12 3 +++ 34 3 +++ 39 3 ++ 40 3 ++ 46 ' 3 ++ 61 10 +++ 88 10 ++ 99 3 ++ 100 10 ++ 101 10 ' ++ 122 3 ++ IM* 3 +++ (jämförelse) Anmärkning: IM* är indometacin 2. Ulcerogen effekt Hanråttor av stammen Wistar (kroppsvikt: 180 - 230 g, 7 till 8 råttor per grupP) som hade fått svälta 24 timmar med fri tillgång till vatten administrerades oralt med en testföre- ning, som var suspenderad i 0,5-procentig (vikt/volym) lösning av karboximetylcellulosa i vatten i en proportion av 1 ml/100 g kroppsvikt. Råttorna fick avstå från föda och vatten 24 tim- mar och offrades sedan genom dislokation av svanskotan, var- efter magen avlägsnades och fixerades i en l-procentig 468 595 65 (volym/volym) formalinlösning 30 minuter. Denna mage skars upp längs den större böjningen och längden (mm) hos erosio- nen och såret som bildats på magsäckens slemhinna mättes med ett stereomikroskop och den totala summan av längderna (ß mm) bestämdes, och det ulcerogena indexet uppskattades på basis av följande godtvckliga skala: 0 2 < O 5, 1: 0 5 § 2 < 1, 2 1 g ß < 2, 3: 2 á ß < 3, 4 3 g 2 < 5, 5: 5 5 1 < 7, 6 7 S ß < 10, 7: 10 S 2 < 15, Därefter bestämdes UDSO (mg/kg) som är den dos av testföre- ningen som inducerar ulcerogent index 5 för varje testföre- ning.
De erhållna resultaten visas i tabell 5.
Tabell 5 Ulcerogen verkan Förening nr UD50 (mg/kg) 1* >30O 34 >50O 39 >50O 45 >50O 94* >300 99 >50O IM (jämförelse 4.3 Anmärkning: *: råttor fick vara utan föda och vatten under 5 timmar och testades sedan. 46ö 595 66 3. Akut toxicitet Hanmöss av stammen ICR (kroppsvikt: 20 - 25 g, 4 veckor gamla,= 3 möss per grupp) testades beträffande oral akut toxicitet.
En testförening suspenderad i 0,5-procentig (vikt/volym) lösning av karboximetylcellulosa i vatten administrerades oralt till mössen i en proportion av 0,2 ml/10 g kroppsvikt.
Efter administrationen iakttogs allmänna symptom inom en vecka.
Med testföreningarna nr l, 34, 39, 46, 94 och 99 fann man inte något dödsfall ens vid en dos av 500 mg/kg och några beteende- förändringar kunde inte iakttas. I LD50-värden för dessa testföreningar var större än 500 mg/kg.
LD50-värdet för indometacin var 25 mg/kg.
Av de ovan angivna resultaten framgår att föreningen enligt uppfinningen har utmärkt farmakologisk effekt och hög säker- het och har ett mycket brett säkerhetsområde i jämförelse med indometacin. I enlighet härmed är det klart att före- ningen enligt uppfinningen har utmärkt farmakologisk effekt eller hög säkerhet.
Uppfinningen kommer närmast att âskådliggöras med hjälp av referensexempel och exempel men är inte begränsad till dessa exempel.
I exemplen är lösningsmedlens blandningsförhâllande i samtliga fall uttryckt som ett volymförhållande och bäraren vid.kolonn- kromatografi är en kiselgel som tillverkas av Merck Co.
(Kieselgel 60, Art. 7734).
I exemplen användes följande förkortningar: Me : metyl Et_. : etyl i-Pr : isopropyl Ac : acetyl 468 595 67 IPA : isopropylalkohol IPE : diisopropyleter Bz : bensoyl DMF : N,N-dimetylformamid DMSO : dimetylsulfoxid t-Bu = tert-butyl Den substans som visas i / / visar ett omkristalliserings- lösningsmedel.
Referensexempel l (l) 120 ml etanol och 120 ml vatten sattes till 23,1 g 3-nitro-4-fenoxifenol och blandningen överfördes till en lös- ning genom uppvärmning vid 60° C. 2,3 ml 4 N klorvätesyra tillsattes. Medan reaktionstemperaturen hölls vid 65 - 700 C, tillsattes 16,8 g järnpulver portionsvis inom 20 minuter.
Omröringen genomfördes 30 minuter vid samma temperatur. Reak- tionsblandningen varmfiltrerades. 50 ml vatten tillsattes till filtratet och blandningen fick sedan stå. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och 16,5 g (utbyte: 82,1 %) 3-amino-4-fenoxifenol med en smältpunkt av 156 - 1s7° c erhölls.
IR (rar) cm'l= 3400, 3320, 1590, 1453, 1230 Föreningarna som visas i tabell 6 erhölls på samma sätt. 465 595 Ü Tabell 6 Rš-z ,, _ HZN OH É gi Smältpunkt (°C) 1R(KBr) Cm-1 E Ä 147,1-147,0 3400, 3325, 3080, F ~ 0,/vattenhaltlg etanol/ 1600, 1500, 1450 I i '113,5-115 /50-procentig vatten haltig etanol/ _3390, 3325, 1595, 1490, 1450, 1205 of 130-131 3390, 3300, 1590, 0 /50-procentig vatten-1500, 1440, 1205 haltig etanol/ 154-155 3390, 3300, 1585, /50-procentig vatten-1495, 1460, 1210 haltig etanol/ W 3 : G O 3380, 3300, 1585, 1500, 1480, 1445, 1225, 1205, 1175 138-139 [IPE-n-hexam 3380, 3300, 1600, ílíl 160-163 Me - o [ßensenll 1:33, 1450, 1220, N 3475 3360, 1610 <:jj* S 141'143 1570: 1210 ' Cl (ren) 0 Oljig 3430, 3375, 1620, 1505, 1470, 1230, 1210 ._ (fen). °1'<:í>* ° °l119 3480, 3375, 1620 468 595 69 (2) 20,1 g 3-amino-4-fenoxifenol och 23,7 g pyridin löses i 200 ml metylenklorid. Till den erhållna lösningen, som kyldes med is, sattes droppvis en lösning av 12,6 g metan- sulfonylklorid i 60 ml metylenklorid vid samma temperatur inom 30 minuter. Blandningen underkastades reaktion vid samma temfieratur 2 timmar. 200 ml vatten tillsattes och sedan 4 N klorvätesyra för att justera pH-värdet till 3. Det organiska skiktet separerades och tvättades med vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat. Sedan under- kastades det organiska skiktet destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. De erhållna kri- stallerna omkristalliserades ur bensen och 23,7 g (utbyte: 84,9 %) 3-metylsulfonylamino-4-fenoxifenol med en smältpunkt av 138 - 1400 c erhölls.
IR (Kax) cm'l= 3440, 3250, 1318, 1215, 1150 De föreningar som visas i tabell 7 erhölls på samma sätt. 463 595 70 Tabell 7 RS-z %“¶ Mesoz-N*§§/'on H RS Z (oc) Cm-l 1 _.
/F = 7' _ 9 O; 153,9-159,7 3460, 3250, 1600, F-(J >- i [Bengan] 1487 ff' š / O; 131-132 3450, 3270, 1320, &_d>- 1 [Benseq 1200, 1140 _ š F\\ 2 O 118-119 3440, 3250, 1590, g \)_\ [BenSenL 1310, 1210, 1150 'í/ , §F :O 159-160 3460, 3250, 1600, 3 , [Bengerfl 1487 Meš 3390, 3200, 1600, / go 111-116 1490, 1300, 1265, <::>~ ¿ /toluen-n-hexan/ 1230, 1195, 1150, 5 1140, 1110 L 101-103 3425, 3250, 1600, Me-<::>» 40 {T01uen; 1490, 1390, 1320, 2 1220, 1150 N 3 _ 3300, 1575, 1445 <:=>_ å s 169 170,5 1330, 1150 ' i CP3 (ren) 4 . 3400, 3250, 1500, , 0 oljig 1440, 1320, 1275, 1 1215, 1160 N , g 3260 1470 1420 * ! 0 176'177 1330, 1245, 1165, é [IFA] 1150 forts. 468 595 71 Tabell 7 (forts.) |' I I l ]_ i / /C íoí ll8_ll9 ïšâg, 1610, 1500, < > , , 13 0, 1220, z !/etano1/ 1150 I ' i 5 , É f 3240 1490 1475 , 108-109 ' ' ' gcl-<::>~ io l/toluen/ íïgg, 1320, 1215, I * Dessa erhölls på samma sätt som i referensexempel l (1) och (2).
Referensexempel 2 20,1 g 3-amino-4-fenoxifenol löstes i 60 ml ättiksyra. 30 ml ättiksyraanhydrid tillsattes under kylning med is. Omrö- ringen fortsattes en timme vid 20 - 250 C. Blandningen under- kastades destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur toluen, varvid 22,6 g (utbyte: 93 %) 3-acetylamino-4- fenoxifenol med en smältpunkt av 151 - 1530 C erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1238, 1215 Referensexempel 3 (1) 3-nitro-4-fenoxianisol underkastades samma reaktion som i referensexempel 1 (1) och följande förening erhölls: 3-amino-4-fenoxianisol smältpunkt: lll - 1130 C (omkristalliserad ur 50-procentig vattenhaltig etanol) IR (KBr) cm_l: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160 NMR (CDCl3) 5 : 3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12 - 7,45 (8H, m) 460 595 72 (2) 21,5 g 3-amino-4-fenoxianisol och ll,l g trietylamin sattes till 220 ml metylenklorid och blandningen kyldes till -400 C. Därefter tillsattes en lösning av 31,0 g trifluor- metansulfonsyraanhydrid i 60 ml metylenklorid droppvis inom 30 minuter. Sedan genomfördes omröring vid -400 C en timme. 200 ml vatten tillsattes och det erhållna organiska skiktet separerades. Det organiska skiktet tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Sedan underkastades det organiska skiktet destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. De erhållna kristallerna försattes med n-hexan. Blandningen filtrerades och 25,8 g 4-fenoxi-3-tri- fluormetylsulfonylaminoanisol erhölls(utbyte: 74,4 %). smä1tpunkt= 57 - sa° c IR (xßr) cm'1= 3260, 1soo, 1370, 1235, 1215, 119n, 1128 NMR (CDCl3)6 : 3,79 (3H, S), 6,58-7,48 (9H, m) (3) 34,7 g 4-fenoxi-3-trifluormetylsulfonylaminoanisol och 3l g etantiol löstes i 350 ml metylenklorid. Den erhållna lösningen kyldes sedan med is. Därtill sattes 27 g aluminium- klorid vid samma temperatur inom 30 minuter. Omröring genom- fördes 30 minuter vid 5 - 100 C. Reaktionsblandningen hälldes i 300 ml isvatten och det erhållna organiska skiktet separe- rades. Det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd, torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och underkas- tades destillation under sänkt tryck för avlägsnande av.lös- ningsmedlet. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur toluen, varvid 28,5 g (utbyte: 85,6 %) 4-fenoxi-3-trifluor- metylsulfonylaminofenol med en smältpunkt av 97 - 990 C er- hölls. 468 595 73 IR (KBr> cm"1= 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, 1230, 1200, ll35 NMR (CDC13 +d6-DMso)a= 6,56-7,53 (BH, m), 9,03 ¿1H, be), 10,3 ;1H, ba) Följande förening erhölls på samma sätt: 4-fenoxi-3-fenylsulfonylaminofenol Smältpunkt: 182 - 1830 C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol) 1: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 1215, 1160 IR (KBr) cm' (4) l0,0 g 3-amino-4-fenoxianisol löstes i 50 ml pyridin.
Därtill sattes droppvis 5,59 g metansulfonylklorid inom 10 minuter under kylning med is. Blandningen omrördes i en timme vid 20 - 250 C. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 200 ml etylacetat och 100 ml vatten. Det erhållna organiska skiktet separerades och tvättades med tre 100 ml portioner 2 N klorvätesyra och sedan med en mättad lösning av natrium- klorid i vatten. Det organiska skiktet separerades, torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och underkastades destilla- tion under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet.
De erhållna kristallerna omkristalliserades ur isopropylalko- hol och 12,5 g (utbyte 91,9 %) 3-metylsulfonylamino-4-fenoxi- anisol med en smältpunkt av 109,5 - lllo C.
IR zxsr) cm"1= 3250, 1610, 1505, 1400, 1320, 1220, 1150 NMR (cnc13)0 = 2,94 (3H, S), 3,81 (BH, S), 6,36- 7,43 (9H, m) Referensexempel 4 (l) 21,4 g 3-amino-4-fenylaminoanisol löstes i 210 ml pyridin. Lösningen kyldes sedan med is. Därtill sattes dropp- 468 595 74 vis 12 g metansulfonylklorid inom 30 minuter. Omröring genom- fördes 2 timmar vid 5 - 100 C. Blandningen underkastades de- stillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmed- let. Till återstoden sattes 500 ml vatten och 300 ml etyl- acetat. Den erhållna blandningen justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesium- sulfat. Det organiska skiktet underkastades sedan destilla- tion under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet.
Toluen sattes till återstoden och de erhållna kristallerna filtrerades och 23,9 g (utbyte: 81,8 %) 3-mety1sulfonylamino- 4-fenylaminoanisol med en smältpunkt av 109 - 1110 C erhölls. l IR (KBr) Cm- : 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150 (2) 29,2 g 3-metylsulfonylamino-4-fenylaminoanisol, 18,6 g etantiol och 300 ml metylenklorid blandades och kyldes sedan med is. Till blandningen sattes 40 g aluminiumklorid inom 20 minuter. Omröring genomfördes 3 timmar vid 5 - 100 C.
Reaktionsblandningen infördes i 500 ml isvatten. Det erhållna organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Etanol sattes till återstoden och de erhållna kristal- lerna filtrerades, varvid 23,9 g (utbyte: 86 %) 3-mety1- sulfonylamino-4-fenylaminofenol med en smältpunkt av 184 - 1ss° c erhölls.
IR (KBr) cm'l= 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310, 1150 Referensexempel 5 (1) 20 g 4-metoxi-2-nitrofenol suspenderades i 350 ml etanol. Därtill sattes 550 mg 5-procentig palladium-kol. 468 595 75 Blandningen underkastades hydrogenering vid 20 - 300 C vid atmosfärstryck. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades katalysatorn genom filtrering och sedan avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kri- stallerna omkristalliserades ur isopropylalkohol och 15,3 g (utbyte: 93 %) Zeamino-4-metoxifenol erhölls. (2) 10 g 2-amino-4-metoxifenol löstes i 100 ml metylen- klorid. 17 ml pyridin tillsattes och blandningen kyldes till 50 inom 10 minuter och omröringen fortsattes en timme vid 5 - 1o° sänkt tryck. Till återstoden sattes 100 ml etylacetat och 50 ml vatten. Blandningen justerades till pH 2 med 4 N klor- C. Sedan tillsattes 9,1 g metansulfonylklorid droppvis C. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under vätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur isopropylalko- hol och man erhöll l4,4 g (utbyte: 92 %) 4-metoxi-2-metyl- sulfonylaminofenol med en smältpunkt av l35 - 1360 C. 1 IR (KBr) cm- : 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1150 Referensexempel 6 4-(3-metylfenoxi)-3-nitroanisol underkastades samma förfarande som i referensexempel 1 (l) och (2), varvid 3-metylsulfonyl- amino-4-(3-metylfenoxi)anisol erhölls.
Smältpunkt: 87 - 889 C (omkristalliserad ur isopropylalkohol) IR (KBr) cm_1: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210, 1150, 1105 De föreningar som visas i tabell 8 erhölls på samma sätt. 455 595 w Tabe11 0 RS-z\_;: MeSOZ-N OMQ H R5 z smältpunkt (°c) 1R(KBr) cm-1; Me 98_99 3225, 1615, 1585, 1 , 1155 i-Pr / 83_84 5 3250, 2950, 1490, 0 IP ' 1390, 1330, 1230, I B] - 1150 1100 Me\ Me 3300 1510 1500 109-109 I f <::§t 0 [IFA] âïggf 1330, 1210, I <::>_ S 68-69 3290, 1590, 1475, , [IPA-IPB] 1320, 1290, 1150 L_, Referensexempel 7 (l) Man blandade 20 g 4-klor-3-nitroanisol, 67 ml ättiksyra och 83 ml 47-procentig (vikt/vikt) bromvätesyra. Därtill sattes 50 ml ättiksyraanhydrid. Blandningen kokades under återflöde 8,5 timmar. När reaktionen var fullbordad, avlägs- nades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 300 ml etylacetat och 500 ml vatten.
Det erhållna organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumvätekarbonat i vatten, vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur toluen, varvid 15,5 g (utbyte: 83,6 %) 4-klor-3-nitrofenol med en smältpunkt av 123,5 - 125,5° c erhö11s. 468 595 77 IR (Kat) sm'l= 3400, 1510, 1340, 1280, 1200 (2) 2,0 g 4-klot-3-nitrnfsnsi löstss i 15 m1 N,N-dimsty1- formamid. Därtill sattes 490 mg natriumhydrid (renhet: 60 %) inom 10 minuter vid 5 - 1o° c. sedan tillsattes 1,53 g bsnsyl- klorid droppvis inom 10 minuter. Omröring genomfördes en timme vid 700 C. Reaktionsblandningen infördes i en bland- ning av 50 ml isvatten och 50 ml etylacetat. Det erhållna organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ord- ningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden tvättades med n-hexan och blandades sedan med en blandning av diisopropyleter och n-hexan. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och l,8 g (utbyte: 59,4 %) 4-bensyloxi-2-nitroklorbensen med en smältpunkt av 50 - 5o,5° c erhölls.
IR (KBr) Cm_l: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990 (3) 880 mg 4-metoxifenol löstes i l0 ml N,N-dimetylform- amid. 790 mg kalium-t-butoxid tillsattes. Sedan tillsattes 1,7 g 4-bensyloxi-2-nitroklorbensen. Blandningen omrördes en timme vid 110 - 1200 C. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 50 ml isvatten och 50 ml etylacetat. Det orga- niska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: toluen), varvid 1,92 g 5-bensyloxi-2-(4-metoxifenoxi)nitro- bensen erhölls.
Smältpunkt: 120 - 120,50 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 1520, 1485, 1245, 1225, 1210, ll95 Följande förening erhölls på samma sätt: 468 595 78 5-bensyloxi-2-(2-metoxifenoxi)nitrobensen Smältpunktz 80 - 810 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, 1005 (4) 1,8 g 5-bensyloxi-2-(4-metoxifenoxi)nitrobensen löstes i 40 ml ättiksyra. 200 mg 5-procentigt palladium-kol till- sattes. Blandningen underkastades hydrogenering vid rumstem- peratur vid atmosfärstryck. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades katalysatorn genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 7 ml metylenklorid och l,l0 ml pyridin, varvid en lösning erhölls. 400 mg metansulfonylklorid tillsattes droppvis inom 5 minuter vid 5 - 109 C. Omröring genomfördes en timme vid samma temperatur. 20 ml vatten och 20 ml kloro- form tillsattes. Det erhållna organiska skiktet separerades och tvättades med 20 ml 2 N klorvätesyra och 200 ml vatten.
Det organiska skiktet blandades med en 5-procentig lösning av natriumhydroxid i vatten. Vattenskiktet separerades och justerades till pH 2 med 6 N klorvätesyra. 50 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi /elueringsmedel: en l0:l blandning av toluen och etylacetat/, varvid 1,29 g (utbyte: 81,6 %) 3-metylsulfonylamino-4-(4- metoxifenoxi)fenol erhölls. smä1tpunkt= 109 - i1o,s° c (omkristailiserad ur toluen) IR (KBr) cm-1: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150 Följande förening erhölls på samma sätt: 3-metylsulfonylamino-4-(2-metoxifenoxi)fenol Smältpunkt: ll4 - ll5° C (omkristalliserad ur toluen) 468 595 79 l.
IR (KBr) cm- . 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140 Referensexempel 8 (l) I 100 ml vattenfri metylenklorid löstes 10 g 3-metyl- sulfonylamino-4-fenoxianisol och 2,81 g acetylklorid. Därtill sattes 9,1 g aluminiumklorid inom 5 minuter under kylning med is. Blandningen omrördes i en timme vid 20 - 250 C. Reak- tionsblandningen infördes i 100 ml isvatten. Det erhållna organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ord- ningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur isopropylalkohol och 9,83 g (utbyte: 86 %) metyl-4-metylsulfony1amino-2-metoxi-5- fenoxifenylketon med en smältpunkt av 108,5 - 1100 C erhölls.
IR (KBr) Cm_l: 3300, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, 1155 De föreningar som visas i tabell 9 erhölls på samma sätt.
Tabell 9 R5-O R4 Me-SO -N O-Me 2 H Smältpunkt (°C) IR(KBr) Cm_l= 106-107 3270, 1680, 1640, 1610, 1500, 1420, Me 1340, 1230 3200, 1660, 1600, 104,6-105,6 1405, 1410, 1340, Et 1210, 1160, 1130 R5 Cl 3270, 1680, 1640, Me Cl-<:í:>- amorft pulver 1610 460 595 80 (2) 10,0 g metyl-4-metylsulfonylamino-2-metoxi-5-fenoxi- fenylketon löstes i 100 ml metylenklorid. 3,98 g aluminium- klorid tillsattes i portioner inom 30 minuter under kylning med is. Blandningen omrördes en timme vid 20 - 250 C. Reak- tionsblandningen infördes i 100 ml isvatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur isopropylalkohol och .D 8,8 g (utbyte: 91,9 %) metyl-2-hydroxi-4-metylsulfonylamino- 5-fenoxifenylketon med en smältpunkt av 151 - 1530 C erhölls. l IR (xßr) cm' = 3230, 1625, 1590, 1500, 1560, 1405 Föreningarna som visas i tabell 10 erhölls på samma sätt.
Tabell 10 5 R -O R4 Me-SO2~N OH H o R4 R5 smältpunkt (°c) IR (xßr) cm-1; /Cl l53_154 3230, 1630, 1500, 1.18 Q /etanol/ 1320, 1260, Q 3240 1620 1400 206-200 ' ' I Me Cl'<::>' /acet6n1tri1/ ïâšg' âïšg' 131°' I 151,4-152,4 3220, 1630, 1500, Et <::>t_ [IFA] 1405, 1330, 1215, 1190, 1160, 1115 468 595 81 Referensexempel 9 60 ml av en ättiksyralösning, som innehöll 40 % bortrifluorid sattes till 29,7 g 3-metylsulfonylamino-4-fenoxifenol. Bland- ningen omrördes 30 minuter vid 70 - 750 C. Reaktionsbland- ningen infördes i 500 ml vatten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna omkristalliserades ur isopropylalkohol, varvid 2,85 g (utbyte: 88,8 %) metyl-2- hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxifenylketon med en smält- punkt av 151 - 153° c erhölls.
De föreningar som visas i tabell ll erhölls på samma sätt. 468 595 52 Tabell ll 5 O R -0~5/73/*\Me Rl-502-N/k\ ü oH - H Rl R5 Smältpunkt (°C) IR (KBr)cm-l: f F ! / l7l_l72 3250, 1635, 1610, Me ; / [IFA] 1500, 1420, 1370, I § 1340, 1265 _ _ 3240, 1630, 1600, 1 Me %ɧA%49 1500, 1420, 1350, ' 1260, 1140 5 Me F 174-175 3240, 1625, 1500, [IFA] 1425, 1340, 1200 F . Me 179,5-100 3275, 1640, 1500, F [IFA] 1420, 1375 Me l32_134 3225, 1630, 1480, Me \r [IFA] 1420, 1325, 1310, , 1220 _ 3230, 1625, 1500 Me Me-<::>- %išAâ33 1425, 1340, 1200, 1160 147-140 3240, 1630, 1490, [IPA] 1340, 1160 468 595 83 Exempel l (l) 4 g natriumhydroxid löstes i 250 ml vatten. Däri löstes 27,9 g 3-metylsulfonylamino-4-fenoxifenol. Därtill sattes en vattenlösning, som erhållits genom upplösning av 10,9 g 3-klorpropionsyra och 4 g natriumhydroxid i 30 ml vatten.
Blandningen kokades under återflöde 30 minuter. Reaktions- blandningen kyldes med vatten och justerades till pH 8 med 4 N klorvätesyra. 70 ml etylacetat tillsattes. Vattenskiktet separerades, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades med 100 ml etylacetat. De erhållna extrakten tvättades med vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under sänkt tryck. Återstoden blandades med dietyleter.
Den erhållna fasta substansen uppsamlades genom filtrering, varvid 8,l g (utbyte: 23,1 %) 3-(3-metylsulfonylamino-4- fenoxifenoxi)propionsyra med en smältpunkt av 145 - 1490 C erhölls.
IR (Kßr) mfl; 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145 (2) 3,51 g 3-(3-metylsulfonylamino-4-fenoxifenoxi)propion- syra och 70 g polyfosforsyra blandades. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid 65 - 700 C. Reaktionsblandningen infördes i 300 ml isvatten. Den erhållna blandningen extraherades med tvâ 200 ml portioner etylacetat. De erhållna extrakten kom- binerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristaller- na omkristalliserades ur metanol, varvid 18,7 g (utbyte: 56,1 %) 2,3-dihydro-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on med en smältpunkt av 143 - 1440 C erhölls.
IR (KBI) cm_l: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135 460 595 84 NHR (CDCl3)6 : 2,74 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (3H, S), 4,53 (2H, t, J=6Hz), 6,9l~7,49 (7H, m), 7,40 (lH, S) (3) Till so ml àioxan sattes 3,33 g 2,3-dihydro-7-mety1- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on och 3,40 g 2,3- diklor-5,6-dicyano-l,4-bensokinon. Blandningen kokades under âterflöde 12 timmar. Efter kylning med vatten avlägsnades fällningen genom filtrering. Filtratet underkastades destil- lation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 5:1-blandning av toluen och etylacetat), varvid 2,68 g (utbyte: 81 %) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on /förening nr l/ erhölls.
Smältpunkt: 216,7 - 217,60 C (omkristalliserad ur acetonitril) IR (KBr) Cm_l: 3110, l620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140 NMR (cDcl3 +d6-DMso)6= 3,12 (3H. s), 6,24 (lH, d, J=6HZ), 6,98-7,53 (sn, m), 7,75 (lH, S), 7,90 (ln, a, J=6Hz), 9,20 (lH, bs) Exempel 2 (l) qFMan blandade 4,12 g 3-brom-2,3-dihydro-7-metylsulfonyl- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on, 9,37 g silvertetrafluor- borat och 100 ml metanol. Blandningen kokades under âterflöde 4 timmar. Reaktionsblandningen kyldes och filtrerades för avlägsnande av olösliga substanser. Filtratet underkastades destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösnings- medlet. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elue- ringsmedel: en 5:1-blandning av toluen och etylacetat), varvid 1,27 g (utbyte: 35 %) 2,3-dihydro-3-metoxi-7-metylsulfonyl- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls. 468 595 85 Smältpunkt: 139 - 1410 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330, 1260, 1210, 1150 (2) 3,63 g 2,3-dihydro-3-metoxi-7-metylsu1fony1amino-6- fenoxi-4H-1-bensobyran-4-on, 3,41 g 2,3-diklor-5,6-dicyano- 1,4-bensokinon och 150 ml dioxan blandades. Blandningen koka- des under återflöde 48 timmar. Reaktionsblandningen kyldes.
Den erhållna fällningen avlägsnades genom filtrering. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 3:1-blandning av toluen och etylacetat), varvid 1,91 g (utbyte: 52,9 %) 3-metoxi-7-metylsulfony1amino-6-fenoxi-4H- 1-bensopyran-4-on /förening nr 2/ erhölls.
Smältpunktz 164 - 1660 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 1140 (3) 3-metoxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran- 4-on behandlades på samma sätt som i referensexempel 4 (2), varvid 3-hydroxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-benso- pyran-4-on /förening nr 3/ erhölls.
Smältpunkt: 170 - 1730 C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol) IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, 1150 Exempel 3 (1) I 50 ml metylenklorid löstes 2,06 g 3-brom-2,3-dihydro- 7-mety1su1fony1amino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on och 480 mg metylmerkaptan. 2,02 g trietylamin tillsattes vid - 50 C.
Blandningen omrördes en timme vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen infördes i 30 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonn- 468.595 86 kromatografi (elueringsmedel: en 50:l-blandning av toluen och etylacetat), varvid 900 mg (utbyte: 47,4 %) 2,3- dihydro-7-metylsulfonylamino-3-metyltio-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 126 - 1280 C (omkristalliserad ur etanol) IR (xßr) cm'l= 3250, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 1220, 1160, 1140 (2) 350 mg 2,3-dihydro-7-metylsulfonylamino-3-metyltio-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on och 1,08 g 2,3-diklor-5,6-di- cyano-1,4-bensokinon kokades under âterflöde i 14 ml dioxan 9 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en l0:l-blandning av toluen och etylacetat), varvid 160 mg (utbyte: 45,7 %) 7-metylsulfonylamino-3-metyl- tio-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on /förening nr 4/ erhölls.
Smältpunkt: 175 - 1760 C (omkristallierad ur acetonitril) IR (KBI) Cm-1: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, 1140 (3) 7-metylsulfonylamino-3-metyltio-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on bringades att reagera med m-klorperbensoesyra i ekvimolära mängder, varvid 3-metylsulfinyl-7-metylsulfonyl- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on /förening 5/ erhölls. smä1tpunkt= >250° c (omkristalliseraa ur acetonitrii) IR (KBr) cm'l= 3100, 1620, 1490, 1460, 1340, 1280, 1220, 1160, 1060 (4) l mol 7-metylsulfonylamino-3-metyltio-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on bringades att reagera med 2 mol m-klorper- bensoesyra, varvid 7-metylsulfonylamino-3-metylsulfonyl-6- fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on /förening nr 6/ erhölls.
Smältpunkt: >250° C (omkristalliserad ur acetonitril) IR (Kur) cm'l= 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 1290, 1220, 1160, 1140 468 595 87 Exempel 4 De föreningar som visas i tabell l2 till 20 erhölls på samma sätt som i exempel l (3), exempel 2 (2) eller exempel 3 (2). 88 468 595 . .mn _mH. . mm m .Am _mH_ mw.> _ _As _mwv om_ß|om.w _mmH .W _=Hv mH_w _.m _mm. -umuwum oN.m _Am _mm. æm_~ Nmwfi |fi»»w_ o |Ammv wz ms m w uwæqfi _>mm~ >@H|m_@wH .omzol w. omwfi _omflm .wmwun _w _æH. ~Q_æ _^e _m>. «w.>|mo.> _o«HH _ø°~H _^N=@nw _v _mH. «~.w _om~H _mm~H \Hos«pw\ Nwm _ 1 |A@mW m ^om:o|@w+m~uouV _o~w% _ww%% nom wmfl o m mo| w Amn _=HV H~_@ _.N:@nw ~ ~ . N U 2.: mm N. .Am JÉQ @>.ß _.m _mH. æw _ .As _mm. >«.ß»H@_> _ _wmHH _^N=@nn _w _mH. -.w _mmHH _oo~H _.N=~_>nm _w _m~. m~_m _wmw% _mm«H \Ho=m»w\ IA V _^N:~.ßuw _» _=mv >m.H _oNwH _wmw% mä o m um ß -ßæaz ^owzo|@w+mHomuv N wflm ._ . ß .f mzz .H|su .~mx. mH Auo. »Mas N m m m nu -,=:|,iš|§%, Iuflmßm m m H m mm O Zl \\/, NH Hfiwnma N- m o 468 595 89 QQHH ,||||| _mmHH .ONNH _<@H_ .mmmfl .omvfl >wH|@w~ _o~@H .omwfi .ommfi ~owNm m.mwH|NæH omfifi _mmHH .mwmfi _QHmH _ 1:11: _omvH .oæqfl \Ho=ß»w\ .øæmfi _oH@H Hmfilomfl .omwfi .ommm ZZ! @|.z _mmH ||II|| ovfifl .mmmfl zumumom O m mä ma .omwfi .mmwfi nfiæuw. mmm Awn _mmH _=H. @@.@ .Ae _m~H. .ßmwmum @N~@|mo.> .Am .mflv æovfl \ lflmpmw o |A@@w 1&@@v ms HH wa Q Am :mv mm m _~m«~ .mæqfi H mN~|m NNN Aomznfww. .omwfi .oomm .nn u:Hv m@.æ _^w .mfiv @@.æ .AN:@un .m _:Hv ß>~> _^m _=H. -_> _ _ mmH As _:w. m~.w|o@.@ -»~%wom »._^W:@nw .w _=wv Qvqfl 1H»»w_ Qß Q Am zmß mo m .ommfl _oH@H ««H|~«H w .|z.| m ms OH ^ fiuouv .omwfi _oo~m ^.wpHo«v NH Hfiwnme 90 468 595 mwfifi _mo~H \Hfl~»H=o»@ufl\ _mæ~H _o~mñ _om«H _mß@H _mHwH _o>@m mæH|mæH Hu ms GH _ _ mmfifi \Ho=m»w\ |@@@mW wz æfi mæwñ ommfi _mm«~ _oN@H _o«wH _oæHm ~mH|Hm~ Hu _ _ ; _ _Q«HH Hoowfi Hoomfi Hmmmfl m ms ßfi cßwfi oomfl Qmmfi QNQH ooww ooøm mH~|HH~ oqfifl _oomH _m~mH \Hfi~»fl=o»@o«\ |1A@@w/ ms wa _o_@~ _@@«H _ommH _o~@H _oQæ~ _ooom mH~|~H~ m omflfi _Qm~H \Ho:m»m\ .|A@@w ms mä _mmm~ _@@«H _mm«H _QNwH _m~æ~ _o>om m.m>H|m_«ßH m\\ _H-Eu _~m=. mH .U°. ßxcßmpflmaw mm Hm _: m|~ow| m o H o|mm MH Hfiwnma o 468 595 9l owHH .ommfi \.~0Q.muw\ Û l® NN 53: _32 _32 _33 :MSN 525 äwèow _ \H0:mum . uflflnnmuufimš 33 BONH Qflwï mflcwooäïøa ©wz m: .HN _32 Sw: _32 _23 _23 .Qmøm S712 ._ 32 _22 _02! \mmHåocm»w\ Û m: om áfi; ...m2 531 _25 _33 _33 Såå: m: Twfioï 2 Éwnme 92 468 595 T.
Am .mH. wm~ß _ .Mm .mwv Hw.> \^e _m«. 1. m . l ~ ~ ~ mo ß NH ß .m mm. om m mmmfi _m>mH .mowfi \Hocm@w\ ms ww ^owzn| w. .omwfi _o«mm .oqwm . m.~°~|~o~ m Ae _:mW o-æ|oH.> ..mn _o~mH .mwwfi Uwmw% 5 \ n ß .omzm| w+ Humu. ~m>Hm _o«mm _o««m womlvøw .m .=H. wmuß _.m _mH. q@~> .Rm .=H. @«~> _.e s \ | n \ :<..mW@» Om W .AHQ ~m«. omfifi _o@~H _o~mH |. ma vw æ Ü .u m A M I\|HÛQ.MU.Ü\ ^owzo|mu. .omfim .owmm .oqvm @o~|>o~ m s _.æ. www o@_M|%o.ß _Aw@ _QmmH .wWw% .mmw% ~mmH| »m»wom wz mm :ß am M A mm. vä M .owmfl .owmfi .cfiwfi |H>@w~ Amfluno. .omfim .ommm _Q««m qßfilmßfi m "@.m:z ufileo .umz. mH Auwfwwmmm mm Hm nn. m N m z| om- m N \\\ | az _ o mm 468 595 93 11 mmflfl .QHNH qfiwfluwum |||||» _o~mH .mwqfi .mfiwfi 1H@~w_ 1A@@W|ws m mz mm _om~m .ommm .øwqm wßfiußßfi ||||| omfifi .owmfi .mwmfi Fmfiwom .| .mmwfi .owmfl .ofiwfi wflwuw. m ms Nm ¶ .ooflm _ommm .ovqm «mH|mmH ms Qwfifi .mH~H .mwmfl wfluufln _oß«H _ow«~ .mfiwfl |o»wu<. |A@@WzHu m wa Hm _o@~m .mmmm .owvm >H~|mH~ |||:| omfifi .owmfi .ømmfi fifluvfla _@>«~ _owmH .o~w~. |o»mo<_ m ms om .OQHM .ommm .omvm °o~|mmH Hu mwwfi _mw«H .mmmfi .oæmfl Sflwfl \,~0nmum\ IÛ m »m mm _oNom .ommm .omqm mQ~|w°~ Am .:~. @m.ß .^m .mfiv >w.> .Am _mHv Hm~ß .AE .mm. _ H@.ß|@@_> .Ann _:~. _mmmH .wWw% _%mw% ~ æ.@|m~m .Am \m~. mH_m .mmmfi _o>mH _QowH mQ~|>o~ Aomzolwwv .owflm .ømmm .omqm n s .E _:>V mm.>|«o.> _^m _mw%% .ww%% _w%w% _:m. mñ~m .fim .zmv mm.~ .oæwfi .ommfl .owmfi \Hocwpm\ |Å@@% ms mz »N Aowzolwwv .mflwfi .oæom _@~mm m~H|m wßfl ..w»Hom. vä fifiwnma 94 468 595 Am _mH. «@_oH__.m _=H, . x _^w »mfiw m%Ww ¶%w wmfiw _o«HH Hmmfifi _ ommfl Q Hßuß H.s Hmm. m@_> _mm«H _omM% \HflH»fl= |@~ ß Am mm. WN m _o~@H _mw@~ |o~m0m\ omv |Ä@mwY ms wm .owzo|@w. _m@~m _o«mm m-|>m~ Am _mH. wQ_oH _^w _=w. o@_m _^w _mH.
»N m _ m _ _ __@ _=H. @M_> www wmfiw __m _o~HH wvwß _^e _m«. mm_> _m«HH _om~H \H«HUfi: |~@.@ _.m _mm. m~.m _oww% _mww% |o»w0m\ omv ms mm Aowznlmmv _om~m _ommm m.~m~|m_Hm~ Am _:~v wH_oH .Am _=H. >ß_m _.m _mw. æ~.@ _^m _zHv mm w _ _^m _:H. m>.> _^e _mm. _m«H~ _mmmH \Hfi~»Hn |^%@% =~_ß|cH_> _Aw _:mV @~.m _mw%% _wmW% |o@@om\ omu \\ wa wm .owzalwøv _o°mm _Qæmm ßmwlwmm m J.. Nšz ÄIEO Tämä mH Aooffivwfiflwïw* ßm mm Hm n: md Hflwnma 468 595 A.m»Ho«. mfi Hfimnma ~ n .Am .mH. Awmm wflw M OH .Qm.m »Am _mA. wfi.
.Am .mH. m>.> .fim wmflw .omfifi HQQNH «~.> .As .mmv «m.> .cwmfi .om«H \HHHmmc |~H.ß .Am .mmv -.m .mwM% .mMw% |o»mum\ omv 11A V m lwmuflu om Aom:o|mm. .oßmm .Qmmm fi«~|mm~ Am .mfiv mH.oA .Am .mflv A mß.@ .Am .mfiv mN.m . w . _ .
Nwfi» mwsm.mWw www» .ommfi Hoomfi \HH»mfi= I IGH-ß AÅW ~mmw MN-m mNmH MOWH |Onw0O.Q\ ÜÜÜ m 0.2.
Aomz@|mm. Umwww Hmmww Hmmwoqw m _ Am .mfiv mm.m .Am .mH. m«.m..Aw .mfiv mH.m . m mfl H>.> ~fim ~mflv mmw.m. ~AE ~Émv AOWHH \._~..m.HU..fiC Am.>«mo.> .Am .mmv .ofimfi .oqmfl |ommmm\ om iA%@v m ms mm -.m .Am .mmv ~H.~ .ommfi .ommfi m ofimfi mfimfi mmN|«m~ Aomzal m. .mmmfi .mmwm Aw..mHV mm.m .Am .mA. mm.m..Aw .mfiv o~.@ .Am :A @m.> .Am .mH. æN.> .Ae .mm. .ww%% uWmw% @m.>|>o.> .Am .mmv . _ AN.m .Am .amy «m.~ Homqfi Hommfi \Aocmmø\ |A%@w ms ms »M m ommfi mmmfi omv Aomzol vv .omflm .oømm woN|moN 96 468 595 .omfifi Hommfl .mm .ANNA ämm. _. m. m .oßwm .ommm ~«~|H«~ Hu .A .Amn .mH.
~H.QA m mflv m~.m .Am .zwv mm.m .Am .mA. .QQNH .mm%% ~ ~ x mWaß.mmw mm«»|wm.w .ommfi .mmmfi \Honmmm\ omv |1&@@w m mmo| mm m .ommfi .mflmfi ~A~|HA~ Aomznf u. .ommfl .oßwm A Am .=A. «o.oA .Am .mfiv >>.m .Am .zflv >N.m .Am .mfiv mm.@ .Am .mfiv A>.> .Am .mH. mm.> .Aæ .=m. ~m.>|mQ.ß Qmmfi .mwmfl mwwwwww .Ammßnn .v .mwv ~m.m .ommfl .cfimfi omv ||&@@W m um Nm .A~=>nw .m .mmv m~.H .mmmfl .mßmm >-|m- Aomzm-mmV Am: .www o.QH .Am .:A. mm m .Am .=H. mH.m .Am ...V A>.> “As .=m. emma moow qw ßffi . m .A . “~.m .Wm>.=%. Amwß ofimfi .mßmfi _ ~A~mu. m .mN>A .mmfim mmwzm mm~ _ I. m ms Am Aøwznf m. .ommm .ommm lou A.mumow. ma Hfiwnme 468 595 97 Äíwflfi wmfimfi ïmfihßflfl |||:|1 « 1 ámàmà å9fl< å -Ûë m ä z _Q>@H _Qm~m mqwlqqw mmfifl _ow~H .mmmfi \~fiu»fi: .i|||| _mm«H._mw«~ |o»wom\ omu 1 m wa wq _@~wfi .mæwfi >H~|mH~ ms _cw~m _m~mm \HflH»H= QHNH .|1||x _@mmH _om«H |o4wum\ _ow«H _o~wH mm~|«m~ omv .:&@@v1Hu m wz mv _o@@H _m>Nm _.w»Hø«. md Hfiwnme 468 595 98 .A Am .mA. mm.m .Am .mmm mm.> m .mmm mm.> .Ae .mmm m>.>|mm.m \mo=mmm\ .Am .mmm »H.m .Am .mmm mm.H mmmfl om mz \1A@@v _ Hm m .mmmfl .mmmfi .mmmfi mmH|mmH A Huou. .mmmA .mflmfl .mmmfi Am .mmm mm.m .Am .mmm Am.> .Am .mmm mm.> _ nAm..mH. >m.w .As .mmm mm.> |_m m Ammmnw . .m~. m>.m .Am |A@@V _ 1 . omv mm om :mm mH.m .Ammm|w Q .mmß AH.H mmfifl .mwmfl .mmmfi \Ho=mmw\ A Homo. .mmmfi .ommfi .mmmfi omfiimmfl Am .mmm ~H.m .Am .mmm mm.> .
.Am .=A. m>.> .Am .mmm Am.ß .Ae .=m. o>.~|mm.> .Am .mmm mA.m .ww%% Ummw% H%Mw% \Hocmmm\ omv mz |A@mW|m mm A Homo. .mfimfl .mmmfi .mmmfi mmfilmmfi Am .zfim Hfinm .Am .=HA mmm» .Am .=A. Nm m .Am .mmm mm > . . - mmfifi mßmfl .Ae .=mm mm ß mH.> .Am .mmß mA.m .mmmfi .mmmfl .mmmfl \Hocmmm\ omm mz mm A Homo. .mwmfi .mmmfl .ommfi m.~>H|H>A m I.. NAEZ “HIEO Aumvï MH Auofwvwfinmïnm ßm mm mm HG m z|~ow|mz o m ß ~vz.\ onmm mm mfimnma mm o 468 595 99 _m _mH_ mo.o _ _ __w _mH. mfiwm www _m%_ mwmw _^m Ämfiv mmm-ß ~AE Ämmv Hm_ß|mO~ _ _ .OWHH ._ . . __N=~.>uw _w _m~. Hm. _ w _ ß _mmmH _om«H _m~mH =flu»fl= pmoou _ _ . _ _ _ mm. møwfi ommfl ooßfi |o»wn<_ m _ mm vw m _Nm~ ßuw _ _mm_ om.H _mmßH _om~m _mmmm mm~|Nm~ :ou fa _omzo|@w. _w _m_. mo_Q_ __w _m__ -.m _ w _ omfifl _ www «%«w w»æß_mmW mo_æ»ßæH> HQHNH Hommfl uomqfi fifiwßfln __e _:æ_ m@_>|ßo_ß __m _mH_ >m_> _@~m~ _oH@H _o~wH _|ouwu<_ omv |ou_mw |A@m% wm mm_ WN m æmwfl Qwwm ommm m ««~»m«~ - || _omza|@w_ _ _ _w _mH_ >@_m _ Q _ _m m«_ @o_æ___w _mH_ o@_> __ :__ ßm ß _e mm. Q@_>|@w_@ pmoow __N=ænw _w _mN_ @H_w __Nmwnn __ _m~_ @@_m __w _mm_ >H_m _ omfifi \ omm w Nmu __N:mnn __ _=N_ mm_~ __Nmwuw _» _o@~H Uowmfi Homwfl H _ \ omv N _ |A@%ø mm _:~_ Hw_H __Nmwnw _@ _ _ oævfl omwfi øqwfi ««_|m_~«_ mo mm. HN H _m@@ _ _ M H mwßfi owmm N _ fil!! _ HUQUV | m0 _w _mH_ wo.oH __w _:fi_ æm_m __m _:H_ ow_w __m _=__ @>_> __w _=__ Hm__ __; _=m_ _m.>|>o_ß __w _=~_ @m_« _ _ _mmH wzoou __m _:m_ «@_m __m _ . m«_H cmflfi ommfi Fmpwom omv _ |. Nm @ _ ~ ~ N w omqfi owqfi mwwfi |H>@w_ 1 zu _om:@| n_ _ow@H _m«>H _mß@m mæH|~mH _.w»Ho«_ wfi Hflwnße 100 468 595 _^E .An .mn _mH. om.oH _^m _mH. mH_m _.m _mH. «H_m _ _ mmfifl \smmnwn _»^w am. momm _.m _m~. mm.> _mH~H _oom~ _Q~mH |mmmwum m mm mfmm m Am _=m. >m_N _°mmm _Omm~ _mmmH |H>mm\ mo m .|&@@W mm .mHuou+omza|m@V _o~mH _Q«~m _om~m mmmlmfim Am _m >m.m _^m _mH. mß_ß _^m _m%A ~w«> .Am _m«. mm_ß _^E _mm. \umuw0m _>f>o_> As _=«. m_m| _ _ I m .Mä ä “ä ämm -_ __.
Aom:n|m@. _oomH _o~mH _omHm _ .m _mH. o_mH _ Am _=H. mm_> _^m _mH. «m_> amy Wm.ß __: _=m, mm.>1ßQ_> ommm _om~H \m0:m»w\ ñm :mv Q~.m _.m _=m. >m_~ _mvmH .mm _ _ _ mm mmmm mßmlßßfi wa wz .! mm f .omzn|mm, mmmm mmmm _om~m ^.m»~om. mm Hmwnma 468 595 101 Tlll Cmfifi _ommH .mmwfl \Hfl-fino»wum\ |A@@W ^@@wm m vw _mæ«H .mwmfl _@Hw~ .mßwfl om~^ zou| omfifl .mmmfl _mm«H \Ho=m»w\ |A%@w m | m mw .mmvfi ~oHwH .oßmfi _Om~m m-|«- Wvzou .omfifl Hmwmfi Uomwfi Nowwfi \Ho=mu@\ |A%@v m m Nw Owmfi oflwfi owwfl Qm~m wm~|mm~ wzzou| mmflfl .mo~H M- .ppm _@mmH _owmH _@m«H _mw«H \m >%@mmæ«w |A@@W Nmzoou wz Hm _o~@H _@wwH .owwm .øfimm . _omHH _oo~H _@m~H \Hfl~»fico»wom\ omv m om ._ n § s | ~@@mH .amma _om«fl .mwvfi m«~|ß«~ cfiwfl omwfi owwfi Qæom m Qmfifl .oßmfl _m@mH \»m@womH>»m\ \mmm~ _o@«H .omqfl .owmfi wm~|«m~ omu| m mm _O«@H .omwfi _owQm _oNHm m "~|eo .ummv mH Auov ßxnsmuflmaw mm vx mm ua . .; m N zu ow|wz mm o ßfi flflmnma vx //o|mm 102 468 595 A.møHOmv wa Hfiwßmä mmmfi _o«mH ~ _oN«H _mæ«H .mßmfl .mmwfi om~^ Omflfi .møwfi .ommfi \Ho=~»@\ \A@@W m Wv| Nß _Q>mH .mmwfl .owwfl _o~Hm «o~|m°~ mqflfl ~mH~H .ommfl .mmvfi _ .mæwfl .ommfi .omwfl _Ow~m mmH|m@H omï _ Twmï I® m um oß .mmmfi _@m«H .mwwfi .omfim m ww~|m ßwfl mwfifi M | _c-H _mmmH ~o@«H _Om«H _ _=~@H _m@@H .omom .m>Nm >H~|@H~ m cßmfl \Ho=m@w\ |A@mW &@ßYzou| m mm .cmmfi _c@«fi _@~@H _om~m wfiwlwfiw z -= Qomfi _o««H _«mH. 1A@@W A wou| m ßw ~@@@~ _oH@H _m~@H .oqwfi m@~|m wow _ Qmfifi .ONNH .oomfi .ømmfi \»m@wum~>~w\ 1¿@m@V wzwvzoul m mm _@@<~ .oæwfi .omwfi .mßom mfi~|mH~ wz m mm: .ocmuw 1 m mm _@H~H .ømmfi _m«vH .mæqfl _ \~ . \ .|A@@W wzozou .mgwfi .mæwfl .mmmm _ow~m m wwmlm >«~ 468 595 103 33 .oNÉ .ooï §Éfio=o»@um\ lg m i ä \ \ s ooofi oofi ooNo oüå om? ~mzou\ ooï .oofi .mofi .omï \U.m»momo..šö\ lg m oo 3.52 .ooofi _32 .mooo .STEZ wzoou . .ooÉ HoNÉ .oïš . \Hoc¶w\ w,_ m m» of; oofl omm; .omoo m 231m Nfl __ _. mmfi \=wxoflw\ .oofi 5.0.2 .moi .ooï omw. lçä m S. .oofl .oNoH .ooom .Som f z ^.muHOmv ßfi HawQmH 468 595 104 oofifi _o«mH ommwfi \Ho=m»m\ o 1Å@@W A@@W|~mo| ~æ _mæ«H .ooofi _m~oH .mwfim mwH|~wH mmfifi .ooflfl .mmmfl _o««H \Ho=ß»wflxo»oæ|N\ m n^@mW m Hm .movfi .moofi .mmofi .omom mofilm ßofl mmflfi 1. m .mmwfl .mmmfi _omwH _mo«~ \Ho=m»m\ o LA@@v\ m om .ommfi _oHoH .mfiofi .owfim HoH|ooH oz oofifi .mmmfi _mmmH \Ho=m»w\ o flßomw m mß _omw~ .omofi .ovofl .omfim æmH|>mH ms oz oofifl \Ho=mow\ |¿@m@w wß _o-H .oomfl _ommH .omwfi . _ o \\ m _oæ«H _oNofi _o«@H .ommm m mmH|m Hmfi uo|fi "HIEU Anmvï MH A00. uxcößufiwåm N mm vm .HG m N z- ownwz o oo Afionma N| m v o m ÖJ.
.EJ Du Lu AW 105 _ \Hfi~@fl:o»muß\ 11 _mm«H _mmw% _ow~H Nmmmfi mozno| om omwfi owwm ßomnmow m _ _ mmfifi \HHuuac0uw0m\ S _oo~H _o@~H _ommfi _mm«~ _ _ o omqfi mowfi _m>@H _oQmm «m~|mm~ m _ omfifi _m~mH \mzø|Hfiuwflso@wom\ || omum| ww OQQH _oøwH _oNwH _@>~m °m~^ mmfifi _0æHH _ommH _om«H \~fl~»fl:o»wu@\ @m&@@w||m omom| ßm _@æ«H _@HwH _oæ@H _om~m wm~|mm~ ms _ \H0cmwm\ I. m _ omfifi mmmfl omuz| wæ mmvfl _mo@H _o~@H _o>~m w-|m- ./wz _ _ _o«HH _QHmH _ Omwfi cmqfi omwfl _omNm wmfilmmfi mmflfi _Q~«H \Ho=m@w\ |A%@W A@@W| wm _Qæ«H _o@mH _@fi@H _o>Hm Hfimfofim mvfifl _QfiN~ _ommH _o~«fl _Oæ«H ~ _@@@fi _@m@H _Q~Hm _m>Nm H~H|o~H A.muHOw. ma Hfiwnmß 106 46$ 595 Qmfifi _ommH _Om«H _Q@«H \Hfl~@Hco»wum\ .|A@@W:|m zu- mm _o~@H .mwwfl .øßom .QNHM m«~|ß«~ m\\ omfifi .Q>~H _o~mH \Hfl»~H=o@wum\ .amma .owvfi .omqfi .owwfi zu- Nm .mmwfi _Q«~N .oßom _@«Hm w«~|««~ m cwfifi .oqmfi _o@vH _om@H \HH~»fi=o»wum\ I =ozuu| Hm _m~@H ~°~@H _o~Nm _o@~m >-|@- m m ..w»How. wfl Hfiwnme 468 595 107 mfl Hfimßmfi m o znwomwz omflfi .ovmfl ßm |||||||| .owqfi .mwqfi A .moofi .omofl mwH|«@H o Uá N .Awmwnw .o zu omwz .mAo@æ.> .AE .m>om@.~|AA.> mmflfl .mm~A o s Ammwnw .u .mH.@m.@ Qwmfl .mqqfi om .Am .=m,@«.m .Am .mmo~A.~ .owwfi .Q~@~ \Aø=m@w\ o\ÅA@Aw . ~ Amfiooov =«@A.Q=>H mwH|o@~ o . = N Am .:H.@m.ß mmfifi .QQNH ms zl omm: .Am .mHo>o.ß .Ae .m@. .ONNH .owwfi \»ß»wom o ~«.>|mm.@ .Am .=m.oH.m .owmfi .mmmfi |H>~w\ mm .Am .:m.mm.~ .Am .=m,Ho.~ .cwqfi .moofi mz o Amfioooo .mwwfi .ocwm o.m-|@.«- o Amn .mA.mo.oA = N .Awmwuw .o .mHom~.m \»m»wu@ o z| owwz .As .Aäšošiäß .Aw .mi #33 o>.> .Am..=AvmA.> .Amzouw Qæ«A A wa .w .=Aoæ~.@ .Am .=m,@~.m .comfl .QMQA æ.~mH ou Aowz@»@@, .ømom .QQNM |N.~æA o m "A120 Aoøo pxzso Ha zzz Aomzv mH |o~w:m wcflawnmw ooww>w Hc 108 468 595 Am .mAoæw.m o@AA .QQNA m N .Am .mAV>o.> .Am .=Ao~o.> .QANA .m>~A o z: omm: A. f. _ A A ~ A ~ A AM.....=WAW....AAAQNAMAWM.A .än .ANNA .Aošs ä .Am .m~,o~.m .Am .=~.No.~ .m@mA .ooofi -! mao wzmz . o|Åßm@w A A I Aowzo|oo. oofim Qmmm m Nafi o Am .may m >o.@A .Am .mAomo.@ .Am o z|~oww= .=Ao@o.@ .Am .=A.oA.> .Am ooAA AAAQQH: .=A.«~.> .Ae .=mv~o.>|@o.> .m>~A .QMMA |o~wo~\ oz oofl .Ao .=~o«~.m .Am .mmvwo.m .QQQA .=AoA omoz o|ÅßmAW Aowzoloov .mwofl .mmoA oæA|m@H o Am .mAo«o.oA m .Am .=Av@>.@ .Am .mAow~.m .omAA .QANA o z|~omw= ~ T. n . a s . ~ ~ x s A .=wowm w mm .zfivmß A .Q«mA .@o«A \AA»oH= om Af. .Aïmm ß .As m3 .moi .oofi |oo.mom\ OÛ ~o.>=@=.> Am =mv«~.m mAoA owoA o=o=z ~ ~ l Aomzoloov Qowm owmm æ- omw o @mAA = N _ _ .Am .mAoqmM> .WONA HOMMA o z» omm: .Ao .=AV~@ ß Am .=Aomm A .mo«A owqA .Af .=@o@@.>1«o.> .Aon .=No .QmmA .oæmA \Ao=m»w\ N wa =o.>=om.m .Ao .=mv@A.m H=ooA H@oAm A =z o Aoozclooo Qmmm Qwqm moA|~o o A.mvHOwv ma HHQQMB 468 595 109 wrm = ~ \mmH o zl omm: . IUUQMÜOM |||||||| .omvfl .Qmmfi |fl>mm\ mofi .ooofi .mwmfi Ho o .omom .QNNM Ao~|oo~ o m N . Am .mAv>o.@H o z| omm: Am .mAvAm.m .Am .zoo mmfifl .m-A Afimmmflo N>.> .Am .mAoom.ß .Ae..=mo .mmwfi .mm«A |o»mom\ wofi oo.~:oo.> .Am .mm,m~.m .owmfi .mmmfi om o|AÄ:í@ ~ ~ I Aomzo|mo. omom oofim mH~ mfiw o Am .mïooäå m .Am .mHo«>.m .Am omfifi .OHNH o z|~ommz .mAo«m.m .Am .mAo~>.> .Am .mmmfi .mmqfl \Hfl~pH: .mA,wm.> .As .:moom.ß|mo.> .mmmfl .momfi |ommom\ m mod .Am .=mVom.m .Am .=mvm~.m .ommfi Howßfi mzoooz o.|AowAW Aom:o|moo Qmmm ommm mm~|mmN o Am wzïoßš .Am .Úwš . o zl omm: As .=>vo@.æ|o> m Am @«AA mANA .=~vAA.m .Ammouo .Q .=No .omvfl .@æ@A \Ho=mmm\ Nofi ==.m .AN=@mw .m .=~o@~.~ Hmmmfi Ho@mA mm=z o|A@::@ Amfiooov QQAM ovmm -~«A- o A.m»~om. mä Hfimoms 46à 595 ll0 m Awn _mH,@Q.@H . _^¶ _¶~v@M_w _^m _@Hv omfifi æoou o z|~omw= _ mfi w_ Am. wfivwß N Ww umowfl _mm~H Nmw . .
=H-m ß A4 mm.m@ ßlßo ß mflvfi _@m«H _ mofi Am mwvmw _ _.@ _mmv-_~ _QH@H _m@@H omuz o||Aßm_w ^ow=@|@@V _Om~H _=N~m Qofllwm o o< _ N _^w _:~v>~Ww mw%vmm@% \ o zn omm: u . QMUOUN _ _ @m_>»>H_m H.w Hmmv@m_m mßmfl _@~@H |H>@w\ o _ æofi ^m =_v@æ ß Am =~vmH_~ _Qm@~ _@~>~ z o|L®í@ø ^ow=@|@@. _Qm~H _@m@m H-|@- o o = Ang _=Hvc@.@~ _Ww NmH.m«.w o =|~ømw= \ M.. \ qfi-Ål ífiväßwß ~^E Zßv ~ \HOC®Q®\ _ f__> wg w M Q mNvmm.m Qmqd Qæqfi N ms NQH Af =mv@~ m Aw _=mvm@ N uowwfl Mowwfl m.m«fi mzouz o ^om=@|@@V ommm Qmvm Imvfi Q = Ai; _=_V@@_@ _.@ _=Hv 0 zfwowwz @@_@ _^æ _=H,~ø_æ _^w _=fiv@@ ß _^E _=@.mm_>,No_ß Qmmfi _Q~@H __ QQH An _=~v_m_@ _^w _=mvfi~_m Hcwwfl “Conn \@»>mxfl»@m\ Nzzouz o.|A@@@w Åowsalwwv cwmm mawm Qm~^ o TmuHOmv ma .fifiwnfimfi :Q :J QÜ lll m _o«~H _m“%% \fiø=m@@\ =o o _ z|Nømw= ||||1||| _m@m~ _Q~w~ Amzflzfiww mfifi .IHÜ W Hoßwfi Hmmwfl wnm . omumz _ ø.| Qmwm Qmmm om~^ o Am _m~,wQ_@H _.æ _=HvßQ.m _^w _mH,@H_æ = N _ww _mH.>>_> _lw _mHV Qqfifi _m@~H Mwwwwwfl wzo o z| omm: s s _l@@W=MV>%@v mwwHw_>|«@H> Nowwfi _@~mH lmzfinfiwø NHH , . _ mmvml M _Qm«H _Q@mfi |Hwø=wwV omumz o.|A%m@V ^OmEQI©@v Oflwfl Wßwfi ææfi Û lm _EHl>~_@fi _lw _mH.m@_@ _ = N _l@ _=HVH~_æ _.w _=~,m~_~ _mW%% _mww% \HmH um o z| omm: xèmv. \W xßs s nußfimnwmnvß m@_>|«@_> _^w _mmvmN_m _ _m>«H |H>»@\ HHH _o~@~ _mm@H omumz o|l®í@W ^om=Q|@@v oßmfi Qßfim æm~|>m~ o Cuuomvfimm .muæmwvmßëonwv m um zumowwz Il .oomfl Amflflcfiwv O _Q@@H _Q~@~ mmfi o ..w»Hom. md Hfiwnma 468 595 ll2 QHHH \»wHwu~ m _QHHH _m@mH |H>»m z|~om@z .QHHH _mmHH |=@øHoH\ o .|||||||| _mæHH .mH@H ^m=H=Hww _ »HH _mm@H .mæ@H |Hw@=n@V omv o _oß=~ _m~H~ mH~|QH~ o = N . _ QQHH o z| omm: H23 =HvH@.@H ~Hm .mHVæm.æ _m@~H .QHHH *HH Hc .Am .zïwïß Le ENH. .mmvH .mfl \.. u.. wHH @H\>|~m.@ .Hm .=Hv-.H .@æmH .Q~@H |oHmum\ mz\\ o Homsmlwwv .mHwH .QHNH HHNINHN o ÉnHH :um QHHH Ipßwwum o z omm: I M .m~HH .QHHH .H H \ mHH _m>«H _m>mH QHN z o _mH@H _@H@H |m.@H~ o Au _=Hv~N.oH _H~=Hnw = N _: _=HVH~.@H .^N=m"w @mHH zu o Z- omm: _: _=H,>H.æ ..@ _=Hv@>_ß .HHNH _QHHH 4 _ ~^« _=Hv>~.> .As _=m, .QHHH .m@HH \HH=HHL HHH H@.>1>=.> ~^m _=Hvæ~.H _QHwH .HHHH |o»woß\ o=u== o|| H H . I Hom==|@@v HNNN QHNH QHN HNN o ÜmHÉHOmv ma Hawßmm. 468 595 ll3 E oz o z|~omw: _ .ommfi H mßmfl omwo HN .
Uoævfi .owofi \m~>mxfloom\ moou o|¿&ïLø m~>H _om~m H«~|@mN o 04 N mofifi oz o 21 omm: .oofifi .QMNH ~o«mH _mm«H _ .mfiofi _o«ofi m.>oH ooooo o|L&í%ø _mo- .oo>H. noofi o m N o z| omm: omofi .ommfi \mH>mMHoom\ mflfi .oovfl _o~o~ mooo o|L&ï1W .omßfl _ooNm om~^ o = N o z| omm: oßofi _oooo ofifl .oo~o._~mm~ _omvH _m~oH \Ho=«ow\ ooooo o.|A@mow _m@>o .oowm æofilßofi o Ü EU Aoov øxøøm ël ^ooxo :H Iofiwsm ocflcwooo oowm>m Ho om Hfimnmä 114 468 595 = N _mmmH _ 1 _omm~ _mWW% \,o=ø@@\ m- o _@~ß~ _m«~m om~^ o = mqfifi -N _@mNH _O@m~ »moou o z omm: .omvfi flævfl .m m mmmH .emma _m.vw.fi in M 0øH>u®\ O vNH _=«>H _mm~m @mH|mmH . o mmfifi _@H~H m|~ _m@~H _@mmH o z owwz _=mfl~ _mæ«H . _@~@H _@«@H \Ho=m@w\ 04 o MNH _@w@H _QN~m ßßflumßfi o = IN OQHH _@ .QQQH _«æ fiæg .mwí \wu>wxfluuw\ N NN-fi _ _ _ mzou o fioßfi ommm Qm~^ o ..w»Ho«. om Hfiwnms 468 595 ll5 m m m%w% umww% =m|»oooz o z|~omwz .omwfl .omvfi .mvßfl _om~m Qmfilßwfi o m = _ _o«~H omoooz |Nomwz _@H~H _m~mH o om *WWW ., o .avßfi .omwm mo~|>o~ _ o |Aß@@W como _=@~H _mNmH mommu m-~@ww= _@>mfl omwmfi o. .mmvfi _o@«H «om~wwmH>ow\ ßwfi _m@mH .omofi A =~@w>mo=ow. o1L®í1W _o@~m .mßmm mH~|o- o = Nmzoo lwowwz _m-_ _oo~o o wwmo \om .ÜNQA _m«oH \_o:@o@s\ ollfiíív owfi _.=>o _m~«m om~@ o fwuHOMv ON flHwQmE 468 595 ll6 m _ Q«HH wz o z|~om@= oofifl _@omH _Q@mH _@wv~ . mmfi _oom~ _mooH _<@H_ o m _=«oH _QoHm Hwflloæfi o m m Nmz o z|~oww: mvfifi _ 1. _ _ MH .mmm fifi _ _ _ _ I oooo mmmm mmw MNN o mwfifi m N _@-~ _o«- o<=z o z- omm: _om~H _@mmH _ _ Hmfi _om«H _m~m~ \Ho=m»w\ ooofl @~@H o _@@>~ _o>~m mm~|@m~ o = @«_o _=m_~ o=o=z o z«~oww: _@~No _c@<~ omfi ~ _. s . _=-m _m-m QÉNIQHN o ^.m@uo«. om Hfiwnma 468 595 ll7 m oqfifi N Hwfimfl Hommfi o zf omm: oofl ooofi . .ooofi .oæofi mw ßmfl .omwm .ommm Nowwwww o . o = mqfifl |~ .mwwo .owvo \wmomowH>ow\ _ omfi OQLH moofi m _ _ momo o mwwm mmm» wmH-omH . o m|~owwz _mmHfi Qoowfl o \HOCÜH_.Ü\ ooqfi omofi moumo o|| ~=moH ooovm m>H|«>~ o _ = _@H~o .@w%% 4 H o zlwowwz _@o«o _mæ«~ \mwwwH»wwHo qmfi .mood .mmofl |o Q om. ow\ mo~=o o.» .omwm .omvm m.@o~1moH _ o _.mpH0uv } ON Hfiwflmü 468 595 ll8 = N oqfiñ o zf omv: _o@HH .ommo \o@om _ _ |H>@wfio\ wzff . Hqfi omofi oßofi 1 _oomH _omoH \\zmo|z o «oH|~oH oz o ovofi _m-H o = ~ w .ommo _oo«H o 21 om 2 ~ _ s . .@mw% ~mMW% \Hflo»H:o»wom\ Åfi@=@=x1@%wo oqfi .oovm .ommm om~^ o = omfio .como o z»Nowwz .oomo _om«o woæofi womwfl \flfluuflGouwom\ m O mmfi mmøfl owmm omN^ fz o = mßmfl J -N _oNmo _oæmo \wflwMm¶ o 2 omm: Qmmvfi .oæv~ A.:~oUnøUmOm» æmfi oomo _mmoo ._ N=z~=o o|| .oßom _om«m mofilomfi o ..w@ooov om Hflwome 468 595 ll9 m wzo o z|~oww: QNHH _@@H~ _@H~H . mvfi .QNMH .omqfi \Hfl~»fi:o@wum\ wzo mo o||&@1ø .ømwfl .WNNM m.m-|-~ o = N zl omm: _@mHH .QHNH o Qmmfl _Q«mH . m vqfi Éomfi Smwå \~o:mum\ wzmomz O Qvwfl .@«~m Qomlmmfi Q m »N Qwfifl Nmzo o z omm: _ 1. \ \Ho:@uw\ A-Cnfimwumfiwwflomv _@@mfi _@~@H = wzmuuz o||&¶Lø .oæwfl _Om~m mfifilfififl o .QQNA _mW%% .=@-_@@«~H m ~=wm~ .gwvfi z|~owwz _@æ«H .owmfi mon o .omnfi .@~@¿ _ _=æ Nqfi .eæmfl _@m- .\~o=@»w\ øzmuuz o||A@m%W _@@mm _@@wm m.H~N1m\mH~ o 468 595 120 mlwommz o Qmfifi _m@~H _@m«H _@~@H \Hfi~»H:opw0m\ .mwwfi _o-m womlmqw o o=u=z = N 2- omm: o Qmflfl _@@~H _m~m~ mvfi ~ O Qmwfl .oævfi \Ho=w»w\ _=~@H _Qm- ~mH|@~H o 0 = N _ _mmHH o z øwwz QQNH Ommfi .mqqfl .@~wH , ßwfi _mm@H _@=~m \mfiH»fi=o»wum\ o _Q@m~ _mH«~ @«N|æ- o Nmz = Qwfifi znwomwz _:w~A Mcowä o .c h: ä: .omvfi .møwfi o wwfi _=«@H .oßwfl \HHH»fiso@muw\ _@~>H .cmflm Qvmlmwm o oou m ..w@~o«. ON Hflwnma '468 595 121 o w|~omwz Qwfifi Qwfifl .ommfi mmfi .cwmfi .omvfi o .owvfi .mwmfi _<@H_ o .@~@H .ommm ßæH»m.@æH mo m N Z: omm: o Nmfi Qvfifi ~@@HH o .ommfi _mm«~ \m:Q|Ho:m@w\ o _@~@H _@ßfl~ m.«wH1w.mwfi w: m N 21 owwz Gwfifl .QQNH o Hmfi .qmwfi .mmmfi _mmvH .m@wH \~o=@»w\ o|Aßæ¶v=ow= .=~@H .oæom VNHINNH o z N z| omm: o om: = i W 02 _@@- _m-~ o .anvfl _@w«« \mmH|Ho=mpw\ o .swwfi _Q~Nm @_m-«m.-H wzo ^.muHOwv om Hamflmë 468 595 122 = N 21 omm: _mmH~ Umwwfi ø ä N _@@Nm .ommm Hm~|@«N o m = c z|~oww= www* .owwfi .mmM% \Ho=m@w\ zu o»A@m¶w _@«N~ .cvfim m.@-«m.@H~ o m Q z|~owwz om: _32 Hocmuw mmfi _@mm~ \m@«H .\ \ moznmu o||A@m@W .cwøfi .omwm Oowlmmfi o m o z|~omwz @w__ _@-~ vmfl _@@<~ _m@«H \@mmwum omomz o«| _@@@~ _=N@_ -H @@\ o _m@@~ .@@~fi >-|m.@- wzo ^.w»Ho«V ow Hfiwnma 468 595 123 m .omfifi .QNNH o z|~ommun~mu _o«mH .oowfl \.H .
Qoofi _@No~ ..~oH=o»wum\ Hofi .mæofl _o>~m QMNIMMN omomz ,o|¿®%@W o _ omfifi m N _oøm,fl wommfi.. O Zl Owwï Qmvfi owvfl . oßom .oßflm >-»m- o o _m«HH Hmomo - m mmfl . _o««~ .%mw% mo o z|~owwz .ammo .ooofi \fifl~oH:oowom\ Howofi Hovßfl ^.Q~w@»wo:omo Noz o mmfi mmßfl oomm omN|æNN o mmfifi m N _mo«~ _oomo o fi omoo _oo@~ N m .aßefl _owßH \mu>mxfiunm\ mZOU O m _Q«mm _o@~m om~^ o o ..mpHoo. om Hfiwnma 468 595 124 wm|Nowwz o cmfifl .ovmo _ .cwofi _Q@«H \oo=@ow\ o mofl .Good _=moH mæfilßofi o oofifi _oo~H No N _oo~H omwwfi o z| omm: omm* 3% nfiwomñäpm: QÛ å omoo .mmofl m.moH|«oH o Doofi _=@HH u<|~ _mH~fi _o«~H o z omm: § . .
.Mwm “www O m: Hofioo .mæoo \HH~ofino@wuw\ momz o o moßfi _oNmm mmwnßmw 04 o o zlmowwz mo_~ _m«~H Nofi Ummwo Ummmo o m =««o owofi . _=«ofl _m=>o æßfiloßfi o o TwPHOwJ om HfiwQmB 468 595 125 I E _@«HH UQQNH z\z mzou ø z|~omw: _m~mH .oßmfl \~o:m@w = /ä\ @m«H Q>m~ |~xo»@s|N\ z.||z mwfl Nammfi .omwfi _ Q Qmwfi _@~Hm Qm~^ o 2 N Cßfifi o z| omwz. _@-H _@H~H m ~mwvfi ~m®QH \._~OCÜU.Ü\ Z Mamma Hcmwfi u\ /q\mzou o|Åßm@w Qæwfl Qmmm @m~^ z|||z o _ m o o z|~øww: _ _@@HH ßwfi o@-H mmmg .mæwfi .oflwfi \Ho=m»w\ z o|A W _mm@~ .øæwfl MQHINQH o .HO I M N _ o z|~oww: @@H_ .ovmfi ^ muv wfi ~ s Q æï .Nä ïÛ _@<- _@@mm QH~|@@~ o ^.m»uom. ON Hfiwnma 468 595 l26 E cmflfl Úmfl Nmz zlmømw: UQNMH .mßvfi Q mvmfl _oßmA \HHHuHm0uwum\ Hßfl ugwwfl _m-~ Nmzou o|¿®í@w owmm .owï om? o = N =| omm: cwfifl _m@~H = o \=«~H _@wv~ oßfi Hoævfl _Qm@H -\mmH|:mxoflw\ ¿\z o|L®íLø . _ _ @ß_m Qßmm Qm~^ =|1|z o ^.muHOmv CN Hfimßmfi H, 450 595 Exempel 5 (1) 3 g 4-(2,4-difluorfenoxi)-3-metylsulfonylaminofenol löstes i 15 ml N,N-dimetylformamid. 420 mg natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes. Blandningen omrördes 20 minuter vid 20 till 250 Q. Sedan tillsattes 0,88 g metylpropiolat droppvis inom cirka 5 minuter så att reaktionstemperaturen hölls under 400 C. Blandningen omrördes 30 minuter vid 30 till 400 C. När reaktionen var fullbordad, tillsattes 50 ml vatten och 50 ml etylacetat. Den erhållna blandningen juste- rades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck och återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 20:l-blandning av toluen och etylacetat), varvid 1,2 g (utbyte: 31,6 %) metyl-trans-3-/4-(2,4-difluorfenoxi)-3-metylsulfonylamino- fenoxi/akrylat erhölls.
Smältpunkt: 98,5 - 98,90 C (omkristalliserad ur etylacetat- diisopropyleter) IR zxsr) cm“1= 3100, 1700, 1545, 1500, 1485, 1335 NMR_(cnc13) 6: 3,07(3H, s), 3,73(3H, s), 5,55(1H, d, J=1znz>, 5,70-7,40<7n, m), 7,70(1H,.d, J=l2Hz) De föreningar som visas i tabell 21 erhölls på samma sätt. 128 Awn .mHVwm.æ QNHH .Q«HH = N .As .m>v@m.w|@~.@ .mßfifi .ommfi o zf omwz H^N=NHnw HQ .mfivomuß .oæqfi .mwmfi \;fi.,/=@wH@ ... H . _ _ .A1 .=%Mmwwmw.^m .mHvmw.m .mæmfl .mqwfi m L _ www» N Qøßfi Qmwm mQH|~=H wzoou z = .E .mm.mm.~|mm.@ wz =|~oww= .Am .m~,m@.« ø .^N=>nw .w .m~v~H_« mowfi .Aw .mmv@o.m .Am .mmv@«.~ .m@«H .@~@~ .mmH_ o|Å@@V .^N=>uw .Q .mm,m~.H .ooßfi .omwm . H.Hm|m.@m ßmoou Qwfifl .owfifi = N M .omflfi .mowñ \mmH 2- om» mv AE .=@fiV~«.>|Nß.@ .ommfi .mßmfi Iumßwum o .^~=@"w .Q .=H.D~.m .mwvfi .ovwfl |H>@m\ gw .Am .=mV>m.m .mmwfl .owom mvfllowfi uoowz o|Å@mW . m ^~=~Huw .w .may .@w%% .ww%% \mmH zlwowwz @>.>;.^E .=@.@«.>-@@M@ Howmfl Hoavfl |@mMMMW \fi\o s ~ ~ _ I.
^N=~Huw w =Hv@m m ßowfl mwwfi .
.Am .=mv-.m .An .=mvH@.m .coßfi .omwm MQAIHOH wzoou o|Å@@W .: m "HIEU Auov uxcøm mcflnwußw U©wm>m f. ^ Sen: šfi.. Émš å hšmsw 468 595 HN HAQQMB 468 595 129 (2) 24 ml av en l N lösning av natriumhydroxid i vatten sattes till 1,2 g metyl-trans-3-/4-(2,4-difluorfenoxi)-3- metylsulfonylaminofenoxi/akrylat. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. 30 ml etylacetat tillsattes. Den erhållna blandningen justeradestill pH 4 med 4 N klorväte- syra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck, varvid man erhöll l,0 g (utbyte: 87,0 %) oljig trans-3-/4-(2,4-difluorfenoxi)-3-metylsulfonylaminofenoxi/- akrylsyra.
IR (ren) cnfl; 3250, 1690, 1600, 1485 NMR (CDCl3) 6; 3,07(3H), s), 5,52(1H, d, J=12Hz), 6,70-7,04(7H, m), 7,79(lH, d, J=l2Hz) De föreningar som visas i tabell 22 erhölls på samma sätt. 468 595 130 _ ^e _=>vQm~æ1Q>.@ m N fiwmwflnw _@ .mH.m>.> mwfifi 24 omwz _^N=~Huw .w _=H,@@.m .cwfifi .ONMH 0 _.w _=m,@O.m .øwvfl _@wmH \=\ . s \ _ Åmfiunu. Qmwfi owwfi wßfilvßfi moou w z H = _ \ lnwflåmwmíß mwz O As _=@,mm >|mm.@ > w _^w _mHv«@.« -H p \ \^@ .=mv~@~m .Am ~=mv~@.N _ommA “cava H.@mH o|A@@w .mHu=u. Qomfi Qæmfi »w mmfi =oou = N m mwfifi =| om| mv As _:mVæm.>|m>.@ .OHNH _=m~H \wMwmwm o _.N=@u@ .w _=~vm~.m Qmvfi .mwwfi æfl ~ ~ I ^em:Q»@@+~Hu@vv Öwwfl Qmfim mad omfi uoom o|A@@w Amp .zfiv@«.@ m _^N=~Huw _? _=HV=>\> .AE mmflfi ~@mHH mcfig w o z|~oww= ~=@V@@@ß-«æ\@ .^N=~H"w _m«m~ \om«~ MHw.=%ww _: _=_v=@.@ .^@ .=~v@@.~ .oowfl .mmwfl w ; \=\ ~ . ~ I. . Åomzmlwwv Qßwfl Qmwm HHH GAH :Qom o.A@mW u Eo o u Q Ä rs: ä: A .L VE: mcflcwumm Uwmwïm _ L Åuæv: KH lßflmfiw NN HHmQmH 468 595 l3l (3) 30 g polyfosforsyra sattes till l,0 g trans-3-/4-(2,4- difluorfenoxi)-3-metylsulfonylaminofenoxi/akrylsyra. Bland- ningen omrördes en timme vid 55 till 650 C. Reaktionsbland- ningen infördes i 200 ml isvatten. 50 ml etylacetat tillsat- tes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elue- ringsmedel: en 5:1-blandning av toluen och etylacetat), var- vid 0,4 g (utbyte: 42,0 %) 6-(2,4-difluorfenoxi)-7-metyl- sulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 182,2 - 182,80 C (omkristalliserad ur etylacetat) :R (xsr) cm'1= 3200, 3090, 1635, 1500, 1400 NMR (dö-Dmso) 6; 3,26(3H, s), 6,28(1H, d, J=6Hz), 7,l8(lH, s), 7,7l(lH, s), d' l0.09(lH, bs) Exempel 6 De föreningar som visas i tabell 23 erhölls på samma sätt som i exempel 5 (3).
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exemplen l till 4. 4658 5É95 132 Tabell 23 _ O , R:-z f RL: Kl * zv-soq-z: O Hk' Å. la R- Rl 32 R3a R4a RS :Je h H H E: H H H O -cF3 H H H Û Me H Me H O Me H H H Q N Me H Q H ©- Me H H H Q CF \3 He. H H H O He H H H Ö- N 468 595 l33 Tabell 23 (forts .) ï f e « H h 0 0 \ F Me n d H ší2F_ Q He 1 H H F Q 0 Cl He H H H Ö 0 H H H HQ 0 Me Me H H H Ö 0 He H H H He Q o Q» H H H ©~ O F :ae H H -cHo Ö, , o F Me H H -H0 EQ 0 Me H He -coNH2 Q 0 Me H H -coNHe Q o N 4esL59s Tabell 23 (forts ) 134 f ae i «: -coH -<] Û H z-:e -coN @ Û H r-:e H -coNoHe O H Me He H H -coHf O He H8 H H -CÛN > N He H H -coN H Q H He H -cF 3 H Q- He H E: H Q.
He H -i -Pr H Q..
He H _<] H ©- He H H H »Ü- N He H H H C19 468 595 135 Tabell 23 (forts.) ([\ 1 'J CI) I O O OZME 6 ._14 II' 111 Q O O Z C11 5 m m m ; n k) c i-Pr :ie a H H É O Me Me me H H H Ö 0 Me Me H H H F Ö O Me H H H 5 Me H H -CHZQ Me H H Et Me H H -i-Pr Me H H -CN @ q©©©@© 468. 595 136 Tabell 23 (forts.) F z-ze H -cu F »Ü ï-Ie H í-Ie Me Q.
He Hc H H Û Me H H Me Q- He H H -cHo O He H H -cooßt Û He H H -cooH Q- Me Ac Me -cooßt O He H Me -cooH Ö.
He H H -couaz Q..
Me H H Ac Ö- F Me H Me H F -Ö- 468 595 137 Tabell 23 (forts.) COOH Ü ° ÖÉH MGO Me L -CHñOH -CHCH OH H -CN av He Me Me Me Me ME Me 4680595 138 Tabell 23 (forts.) F He H H -COHH- 0 f; \ P-I F He H H -coHH2 F_<::;_ 0 cH2=cH- H H H <::>_ 0 F He Ae H H p_<::;l O He Hz H H <::>_ 0 He Me H H <::>_ 0 N- \\ He H _ H -con-4LN,N <::>_ 0 H H Exempel 7 I 70 ml toluen suspenderades 3,4 g metyl-2-hydroxi-4-metyl- sulfonylamino-5-fenoxifenylketon. 17 ml etylformiat tillsat- tes. Sedan tillsattes 3,4 g natriumhydrid (renhet: 60 %) i portioner inom 20 minuter. Blandningen kokades under åter- flöde 5 timmar. Reaktionsblandningen infördes i 300 ml is- vatten. Vattenskiktet separerades och justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. Blandningen extraherades sedan med två 100 ml portioner av etylacetat. Extraktet kombinerades och underkastades destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Återstoden löstes i 20 ml ättiksyra. 1 ml køncentrerad klorvätesyra tillsattes. Blandningen upphettades 30 minuter vid so till 6o° c. zoo ml vatten tillsattes. Den 468 595 139 erhållna blandningen extraherades med 200 ml etylacetat.
Extraktet tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalli- serades ur acetonitril, varvid 2,28 g (utbyte: 65 %) 7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 216,7 - 217,60 c erhölls.
IR (xßr) cm'l= 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140 Exempel 8 3,21 g metyl-2-hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxifenyl- keton, 5,45 g ättiksyraanhydrid och 4,1 g natriumacetat blan- dades. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid 130 - 14o° c.
Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur. 200 ml etyl- acetat och 100 ml vatten tillsattes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torka- des med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägs- nades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden om- kristalliserades ur etylacetat-diisopropyleter, varvid 860 mg (utbyte: 25 %) 2-metyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 186,5 - 1870 C erhölls.
Exempel 9 I 16 ml etylortoformiat suspenderades 3,21 g metyl-2-hydroxi- 4-metylsulfonylamino-5-fenoxifenylketon. Till blandningen, som kyldes med is, sattes droppvis 2,15 g av en 70-procen- tig lösning av perklorsyra i vatten inom 10 minuter. Omrö- ring genomfördes 30 minuter vid 20 till 250 C. 50 ml dietyl- eter tillsattes. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna blandades med 50 ml vatten och blandningen kokades under återflöde 2 minuter och kyldes 468 595 l40 sedan till rumstemperatur. De erhållna kristallerna uppsam- lades genom filtrering och omkristalliserades ur acetonitril, varvid 2,90 g (utbyte: 87,6 %) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt, IR och NMR) hos denna förening överensstämde med motsvarande egenskaper hos den förening som erhölls i exempel l (3).
Exempel l0 (l) I 500 ml toluen suspenderades 26,0 g metyl-2-hydroxi-4- metylsulfonylamino-5-fenoxifenylketon och 52 ml etylformiat. 16,3 g natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes i portioner inom 30 minuter vid 50 till 600 C. Blandningen kokades under återflöde 2 timmar. Reaktionsblandningen infördes i 500 ml isvatten. Blandningen justerades till pH 2 med 6 N klorväte- syra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Det erhållna oljiga materialet renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: en 3:1-blandning av toluen och etylacetat), varvid 25 g (utbyte: 88,7 %) 3-(2-hydroxi-4- metylsulfonylamino-5-fenoxibensoyl)acetaldehyd erhölls.
Smältpunkt: l2l - 1230 C (omkristalliserad ur etylacetat). (2) 25 g 2-(2-hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxibensoyl)- acetaldehyd löstes i 260 ml bensen och l30 ml N,N-dimetyl- formamid. 26 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal tillsattes.
Blandningen omrördes 8 timmar vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen infördes i en blandning, som bestod av 200 ml etylacetat och 200 ml vatten. Det organiska skiktet separe- rades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades Ml 468 595 genom destillation under sänkt tryck. Det erhållna oljiga materialet renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 20:l-blandning av toluen och etylacetat), varvid 13 g (utbyte: 50,4 %) 3-formyl-7-metylsulfony1amino-6-fenoxi-4H- 1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 210 - 2150 C (sönderdelning) (omkristalliserad ur toluen-etylacetat) IR (xßry cm'l= 3125, 3070, 1605, 1635, 1615, 1465, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150 Exempel 11 (1) 50 g metyl-2-hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxi- fenylketon löstes i 1 liter N,N-dimetylformamid. 13,7 g natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes i portioner inom 30 minuter vid 20 till 400 C. Blandningen omrördes en timme vid 30 till 400 C. 29,3 g bensylbromid i portioner tillsattes inom en timme vid 10 till 150 C. Sedan genomfördes omröringen en timme vid 20 6111 25° c. Reaktionsblandningen b1anaades med 500 ml etylacetat och 500 ml vatten. Vattenskiktet se- parerades. Det blandades med 500 ml etylacetat. Blandningen justerades till pH 2 med koncentrerad klorvätesyra. Det or- ganiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur toluen, varvid 32,4 g (utbyte: 50,7 %) metyl-2-bensyloxi-4-metylsulfony1amino-5- fenoxifenylketon med en smältpunkt av 132 - 1340 C erhölls.
IR (xßr) cm'l= 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160 (2) 4,11 g metyl-2-bensyloxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxi- fenylketon, 20,6 ml dietylkarbonat, 20,6 ml N,N-dimetyl- formamid och 1,6 g natriumhydrid (renhet: 60 %) blandades.
Blandningen omrördes 30 minuter vid 90 till 1000 C. Reak- 4683 595 l42 tionsblandningen infördes i 200 ml isvatten. Den erhållna blandningen tvättades med 50 ml dietyleter. Vattenskiktet separerades, justerdes till pH 5 med 4 N klorvätesyra och extraherades med tvâ 100 ml portioner etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torka- des med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägs- nades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 3:1- blandning av toluen och etylacetat), varvid 4,35 g (utbyte: 90 %) etyl-2-(2-bensyloxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxi- bensoyl)acetat erhölls. smältpunkt: 85 - 900 C (omkristalliserad ur diisopropyleter) l IR (KBr) cm- : 3325, 1740, l655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, ll20 (3) I 50 ml etanol löstes 4,83 g etyl-2-(2-bensyloxi-4- metylsulfonylamino-5-fenoxibensoyl)acetat. 200 mg 5-procen- tigt palladium-kol tillsattes. Blandningen underkastades hydrogenering en timme vid 400 C vid atmosfärstryck. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades katalysatorn genom filtrering. Filtratet underkastades destillation under sänkt tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Återstoden blanda- des med diisopropyleter. De erhållna kristallerna uppsamla- des genom filtrering och omkristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etylacetat och diisopropyleter, varvid 3,46 g (utbyte: 88 %) etyl-2-(2-hydroxi-4-metylsulfonylamino- 5-fenoxibensoyl)acetat med en smältpunkt av lll,5 - ll2,5° C. erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3330, l740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, ll20 (4) 3,93 g etyl-2-(2-hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxi- bensoyl)acetat löstes i 40 ml N,N-dimetylformamid. 2,60 g 468 595 143 N,N-dimetylformamid-dimetylacetal tillsattes. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. Reaktionsblandningen infördes i 200 ml vatten. Den erhållna blandningen justera- des till pH 5 med 4 N klorvätesyra och extraherades sedan med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid 3,55 g (utbyte: 88,1 %) 3-etoxikarbonyl-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 167 - 16s° c erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070 (5) 80 ml dioxan och 40 ml 6 N klorvätesyra sattes till 4,03 g 3-etoxikarbonyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on. Blandningen kokades under återflöde 30 mi- nuter. Reaktionsblandningen kyldes. 200 ml vatten tillsattes.
De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med vatten och omkristalliserades ur ättiksyra, varvid 3,41 g (utbyte: 91 %) 3-karboxi-7-mety1sulfonylamino-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >25OO C erhölls.
IR (KBr) cm'1= 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150 Exempel 12 (l) 2,55 ml ättiksyraanhydrid sattes till 850 mg etyl-2-(2- hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxibensoyl)acetat och 540 mg natriumacetat. Blandningen omrördes 10 minuter vid 110 till 1200 C. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 20 ml etylacetat och 20 ml vatten. Den erhållna blandningen juste- rades till pH 2 med 2 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och en mättad lösning av 4685595 144 natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 5:1-blandning av toluen och etylacetat), varvid 550 mg (utbyte: 55,6 %) 7-(N-acetyl-N-metvlsulfonylamino)-3-etoxikarbonyl-2-metyl- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 166 - 167,50 C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol) 1 IR (KBI) cm- : 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155 (2) 10 ml dioxan och 10 ml 6 N klorvätesyra sattes till 500 mg 7-(N-acetyl-N-metylsulfonylamino)-3-etoxikarbonyl-2- metyl-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Blandningen kokades under årerflöde 20 minuter. Reektionsbiendningen kyiaee till 5 till 1o° c. so ml vatten riiieertes. De erhållna kri- stallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur ättiksyra, varvid 400 mg (utbyte: 95,2 %) 3-karboxi-2- metyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 238 - 2410 C erhölls. 1 IR (KBI) Cm- : 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330 Exempel 13 (1) 3,21 g metyl-2-hydroxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- fenylketon, 50 ml etylacetat och 3,2 g natriumhydrid (renhet: 60 %) blandades. Blandningen kokades under återflöde 4 tim- mar. Reaktionsblandningen infördes i 200 ml isvatten. Vatten- skiktet separerades, justerades till pH 4 med 4 N klorväte- syra och extraherades med två 50 ml portioner etylacetat.
Extrakten kombinerades, tvättades med vatten och med en mät- tad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet M5 g 468 595 avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med toluen. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur ett blandat lös- ningsmedel av etylacetat och diisopropyleter, varvid 2,65 g (utbyte: 73 %) 2-(2-hydroxi-4-metylsulfony1amino-5-fenoxi- bensoy1)aceton med en smältpunkt av 142 - 1430 C erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130 (2) 3,63 g 2-(2-hydr6xi-4-mety1Sulfønyiamino-s-fenoxi- bensoy1)aceton löstes i 18 m1 N,N-dimetylformamid. 2,62 g N,N-dimetylformamiddimetylacetal tillsattes. Blandningen om- rördes en timme vid 20 till 25° C. Reaktionsblandningen in- fördes i 100 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 5 med 4 N klorvätesyra och extraherades sedan med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ord- ningsföljd och torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid 2,38 g (utbyte: 64 %) 3-acety1-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1- bensopyran-4-on med en smältpunkt av 175 - 1770 C erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3220, 1680, 1640, 1620, 1485, 1450, 1330, 1295, 1210, 1155 Exempel 14 5,0 g metyl-2-hydroxi-4-metylsulfonylamino-5-fenoxifenylketon suspenderades i 85 ml etanol. 4,5 ml dietyloxalat tillsattes.
Ytterligare 3,1 g natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes i portioner inom 10 minuter. Blandningen kokades under åter- flöde 1,5 timmar. Reaktionsblandningen infördes i 300 ml isvatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 2 med 4 N klorvätesyra. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och suspenderades sedan i 50 ml ättiksyra. 1 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes. Blandningen om- 463 595 146 rördes 10 minuter vid 800 C. När reaktionen var fullbordad, tillsattes 200 ml vatten och 200 ml etylacetat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etyl- acetat och diisopropyleter, varvid 3,5 g (utbyte: 56 %) 2-etoxikarbonyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on med en smältpunkt av l55 - 1560 C erhölls.
:R (xßr) cm'l. 3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, 1360, 1250, ll45 Exempel l5 l,06 ml ättiksyraanhydrid sattes till 2,0 g metyl-2-hydroxi- 4-metylsulfonylamino-5-(2,4-difluorfenoxi)fenylketon och 550 mg natriumacetat. Blandningen kokades under âterflöde en timme. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 50 ml etylacetat och 50 ml vatten. Det organiska skiktet separe- rades och tvättades med vatten. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden löstes i 20 ml etanol. 12 ml l N lösning av natriumhydroxid i vatten tillsattes. Blandningen kokades under återflöde 10 minuter.
Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 50 ml etyl- acetat och 50 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 2,0 med 4 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de-- stillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom ko- lonnkromatografi (elueringsmedel: en l0:l-blandning av toluen och etylacetat), varvid 300 mg (utbyte: 14,4 %) 7-metylsulfonylamino-2-metyl-6-(2,4-difluorfenoxi)-4H-l- bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 180 - l8l° C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol) 468. 595 147 IR (KBr) cm'l: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140 Exempel 16 3,93 g etyl-2-(2-hydroxi-4-metylsulfony1amino-5-fenoxi- bensoy1)acetat löstes i 20 ml N,N-dimetylformamid. 880 mg natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes. Blandningen omrördes 30 minuter vid 25 till 300 C. Reaktionsblandningen infördes i 100 ml isvatten. 50 ml dietyleter tillsattes. Vattenskiktet separerades, justerades till pH 5 med 4 N klorvätesyra och extraherades med två 50 ml portioner i etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten, och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalli- serades ur acetonitril, varvid 3,05 g (utbyte: 87,9 %) 2-hydroxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250O C erhölls; IR (KBr) cm_1: 3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, 1225, 1140 Exempel 17 (1) I 25 ml metanol suspenderades 2,0 g mety1-2-hydroxi-4- metylsulfonylamino-5-fenoxifenylketon och 1,03 g 3,4-di- metoxibensaldehyd. 5 ml 50-procentig lösning av natrium- hydroxid i vatten tillsattes. Blandningen omrördes 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 20 ml etylacetat och 20 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 2,0 med 4 N klorvätesyra. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvätta- des med vatten och etylacetat i denna ordningsföljd och om- kristalliserades ur ättiksyra, varvid 2,2 g (utbyte: 75,6 %) 2-(3,4-dimetoxifenyl)vinyl-2-hydroxi-4-mety1su1fonylamino-5- fenoxifenylketon(erhölls. 4680595 148 Smältpunkt: 210 - 2120 C (omkristalliserad ur ättiksyra) IR (KBr) cm-1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120 (2) 2,0 g 2-(3,4-dimetoxifenyl)viny1-2-hydroxi-4-mety1- sulfonylamino-5-fenoxifenylketon suspenderades i 20 ml metanol. 3,7 ml av en 15-procentig lösning av natriumhydroxid i vatten tillsattes så att en lösning erhölls. 2,5 ml av en 15-procentig lösning av väteperoxid i vatten tillsattes droppvis inom 10 minuter vid O till 50 C. Blandningen om- rördes 10 timmar vid samma temperatur. Reaktionsblandningen infördes i en blandning av 50 ml etylacetat och 50 ml vatten.
Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 200:l- blandning av kloroform och metanol), varvid 220 mg (utbyte: 10,7 %) 3-hydroxi-7-metylsulfonylamino-2-(3,4-dimetoxifenyl)- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt; 222 - 223,50 C (omkristalliserad ur acetonitril) l IR (xßr) cm' = 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120 Exempel 18 (1) 3,47 g 2-hydroxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on suspenderades i 50 ml ättiksyra. Därtill sat- tes 1,67 ml koncentrerad salpetersyra (specifik vikt: 1,38).
Blandningen omrördes 20 minuter vid 100 till 1100 C. Reak- tionsblandningen infördes i 300 ml isvatten. De erhållna kri- stallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades ur acetonitril varvid 800 mg (utbyte: 20,4 %) 2-hydroxi-7-metylsulfonylamino-3-nitro-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on med en smältpunkt av 228 till 2300 C (sönder- delad) erhölls. 468 595 149 IR (KBr) cm_l: 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145 (2) 3,92 g 2-hydroxi-7-metylsulfonylamino-3-nitro-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on blandades med 80 ml av en l N lösning av natriumhydroxid i vatten. Blandningen omrördes 5 timmar vid 20 till 250 C. Blandningen justerades till pH 5 med 4 N klorvätesyra. 50 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades och tvättades med vatten och med en mät- tad vattenlösning av natriumklorid i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under sänkt tryck. Den erhållna gula fasta substansen löstes i N,N-dimetylformamid. 2,62 g N,N-dimetylformamid-dimetylacetal tillsattes. Blandningen omrördes en timma vid 20 till 2s° c. Reaktionsbiananingen in- fördes i 300 ml vatten. Den erhållna blandningen justerades till pH 2 med 4 N klorvätesyra. Fällningen tvättades med vat- ten och omkristalliserades sedan ur acetonitril, varvid 1,54 g (utbyte: 41 %) 3-nitro-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1- bensopyran-4-on med en smältpunkt av 225 till 2270 C erhölls. 1: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150 IR (KBr) cm" Exempel 19 De föreningar som visas i tabell 24 erhölls på samma sätt som i exemplen 7 till 18.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exemplen l till 4. 468. 595 150 Tabell 24 _ O 4 R°-z R Rl-soz-N O'\R3 I RZ Rl R2 R3 R4 RS Me H H ..OCH3 Me H H OH Ö.
Me H H -5CH3 - O 'P O ll Me H H -SCH3 ©- 8 468 595 Tabell 24 (forts.) [TJ Fi* II DS 311 O Me H Me H / \ o Me H H H Q O Me H H H ©© CF3 Me H H H Q 4eà 595 1 5 2 Tabell 24 (forts.) N F H H Q- F Me H H š:>_ Me H H F-Ö- 1 Me H I-í Me H H Cl _9- Me 468 595 1 5 3 Tabell 24 (forts-) Me h' H H Me -Q- O F Me H H -NHZ Ö. o F Me H H -NH 2 F Q- o F Me H H -NH 2 IFÖ' o Me H Me -NH 2 O o 468.595 154 Tabell 24 (f0rts.) clc" - _- - F? *'12 Nríz \ __ Et H _ f' Q Cl ”I H _ M H _ 1 e m2 mg ME Me H -N32 Me H -NHZ Me_@_ F Me H -NCHO H 468 595 155 Tabell 24 (f0rtS-) F Me H H -NCHO š:í;%_ o H Me H H -NcHo F-%ïÉ:>- o H Me H Me -NcHo <::2+- o ' H Me H H -NAC @_ 0 H F Me H H -NcHo F 0 H Clcflz- H H -Nm Q 0 H H -Nço Me H H (cH2)2 <::>_ 0 co2H 468» 595 l 5 6 Tabell 24 (forts.) Et H -NCHO ©- 0 H -CF 3 H -NcHo Q 0 H l Me H -NCHO Q H Me H -NcHo Cl O 0 H Me Me H -NCHO Ö- 0 H Me H -NcHo Me -Ö- 0 H F Me M6 H -NCHO 0 Tabell 24 157 Me -NCHO 468 595 Me Et -NCHO Me -NAC Me -NCHO CH CO Me -NCHO (cH2)3 CO2Et Me «1«=°~@ H Me -NH CO CO Et 468. 595 158 Tabell 24 (forts.) i l í-Ie __ / í Me F n -N " \ \Me \ /f- Me H H -NÜ 'š >“' ble H H -NHOH F M H - f- e H CHO / F Me H H -CHO *Ö- Me H Me -coNfiz Ü Me H H -CONMe H 468 595 15 9 Tabell 24 (fOrtSJ Me H -coM-Q @_ o H Me H -coN-@ @- o H Me H -coNoMe ©- o H e n: M H coN / Me Û o \Me Me H -coN > Ö- o N..
Me H -coN-<\:,> ©- o H Me -CFB H Û o 468. 595 160 Tabell 24 (forts.) Me 3 t H @_ Me -i-Pr H <:ï>_ Me _<] H @__ Me H H Me H H Cl_§:É> Me H H CO2Me Me H H Ü 468 595 161 Tabell 24 (forts.) V" '-Pr Me H H H _ Ö o Me H H H Me H H Et 46É 595 162 Tabell 24 (forts.) Me H f H då \§ Me D* E Ö -i-Pr O Me H H -NCHO ' e Me H H -NcHo F -Öt- o H Me H H -NCHO F Me H H -NAc <::§: 0 Me , H H -C=NOH SI! š 'fl O 468 595 163 Tabell 24 (forts.) F He H H -c-woH F o H Ü F , / e He H H -CN Q o J F Me H H -cN F Ö. o F Me H H H F -Ö- o J Me Ac H H @_ o J Me H H Me 0 Me H H -NHZ Q o 468 595 l 6 4 Tabell 24 (forts.) I Me -NcHo _ H \ Me -ÉÉÉHO Q Me í -NMe Q- H Me -Nfzt Û H Me -Ncozme O H Me Br Q- Me Cl Q- 468 595 165 Tabell 24 (forts.) ne H H -ßzcoæfiz Û o H j Me « Me H H -NcoNHz Ü o J O Me Ac H -N I ©- O 0/ -NCHO I Me H H CHZ Û- O I COZH -NHZ e, Me H Br ( b romvätes yra. Q- 0 saltform) j Me Br -NCHO Û- 0 H Me -OMe -NCHO Ö- O H 468: 595 1 6 6 Tabell 24 (forts.) Me H -oH -NcHo @_.
H Me H -CN -NCHO Û H Me H H -Ní Q- Me H H -N-Q Û- H Me H H -CoNHZ Q- Me H -COOH H ©- Me H -CONH H 468 595 l 6 7 Tabell 24 (forts.) Z-íe H -CH 2 OH H ä' >- O Me H -NCOOE t H ©- O H Me H -NCOO t-Bu H Ö- O H Me H -NCHO H Ö- O H Me H -NAc H ©- O H Me H -NH 2 H Q- 0 F Me H Me H F O 468. 595 168 Tabell 24 (forts.) Me H _CH2OH Me H H -cH=cH-<7_\\2 Me H H 'ICHCHB OH ©- Me H H -cH NAC ZH Q Me H H -cH NH @_ 2 z N Me H H I» O s 4 6 8 169 Tabell 24 (forts.) Me He H H -N=cHN“/ <::>- \ N L le -NCCHCH3 } Me H H HH] <::>' ooH I H -NCCHCHB Me H H HHI <::>e_ oNH2 Me H H 'Nsozme <::2*_ H OMe | Me H -(í;:;-ome -oH <::2- “D cooH Me H H H Ö...
NH2 Me H H H <:í;L“ 46É 595 l 7 O Tabell 24 (forts.) H He H H š NAC H NCHO He H H H Ö OMe Me H H H Ö- Me H H H Me0_@_ Me Me H H H Ö. oH I Me H H H Ö- OMe Me H H _ -NcHo Ö- H 468 595 l 7l Tabell 24 (forts.) Me H H 'ÜNOH š >- 0 H Me H H -CN Ö'- 0 F Me H H -CONHZ Ö- 0 Me H H -coNHz Ö 0 Me H -0H -N02 Q- 0 Me H H -Noz 9- 0 CH 2=CH- H H H Ö- 0 463 595 l 7 2 Tabell 24 (forts.) F Me Ac h' H F .JÜ Q F Me Ac H -NCHO F -\ O ø H Me B z H H Q- 0 Me Me H H O 0 -IFIH CO M H H I e (GHz) 2 Ü- O ' I CH 2Cl 0 ~ o me H H - I O 0 N-N Me H H -coN-(Nfi 9- 0 H H 173 468 595 Tabell 24 (forts.) Me H -cow-/Å “J h' 1. 1. K? /L s Me H H _áï Bk 2132 e O Me H -NHZ -CQNHZ Q.. 0 Me H Me Me @_ 0 Exempel 20 (1) 8,0 g natriumhydroxid löstes i 240 ml vatten. I denna lösning löstes 24,3 g 3-acetylamino-4-fenoxifenol. Därtill sattes 10,9 g 3-klorpropionsyra. Blandningen kokades under återflöde 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes med vatten.
De erhållna kristallerna avlägsnades genom filtrering. Filtra- tet justeradesntill p§æ9 med 4 N klorvätesyra och tvättades med två 50 ml nortioner etylacetat. Vattenskiktet separerades, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades med 200 ml etylacetat. Extraktet (det organiska skiktet) tvät- tades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna blandades med di- etyleter.De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtre- ring, varvid 10,0 g(utbyte 31,7 %) 3-(3-acetylamino-4-fenoxi- fenoxi)propionsyra med en smältpunkt av 138 - 1400 C erhölls. 463 595 174 IR (Kax) cm' = 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220 NMR (dö-DMS0) 5: 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 1,67 (ln, d, J=2.4Hz), 9,22 (1H, bs) (2) Följande förening erhölls på samma sätt som i exempel l (2). 7-acetylamino-2,3-dihydro-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on Smältpunkt: 214 - 2150 C (omkristalliserad ur acetonitril- etylacetat) IR (KBr) cm_l: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438. 1270, 1245. 1220 NMR (CDCl3+d -DMSO) 6: 2,16 (3H, s), 2:69 (2H, t, 6 J=6Hz), 4,49 (ZH, t, J=6Hz), 6775-7,54 (SH, m), 7,19 (lH, s), 8,06 (lH, s), 9,32 (1H, bs) (3) Följande förening erhölls på samma sätt som i exempel l(3). 7-acetylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on Smältpunkt: 233 - 2350 C (omkristalliserad ur kloroform- etanol) IR (gßr) cm"1= 3250, 3060, 1695, 1635. 1510» 1435, 1303, 1245, 1210 NMR (dö-Dmso) 0; 2,22 (3H, S), 6,24 (IH, d, J=6Hz). 7,10-7,63 (6H, m), 0,21 (lH, d, J=6Hz), 8,53 (1H, S), 9,91 (lH, bs) 468 595 175 (4) 2,95 g 7-acetylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on lös- tes i 30 ml N,N-dimetylformamid. 440 mg natriumhydrid (renhet: 60 %) tillsattes under kylning med is. Blandningen omrördes vid samma temperatur tills vätgasbildningen upphörde. Sedan tillsattes 1,26 g metansulfonylklorid droppvis. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. 200 ml vatten och 200 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades och tvättades med vatten och med en mättad lösning av natrium- klorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna om- kristalliserades ur etanol, varvid 3,22 g (utbyte: 86,1 %) 7-(N-acety1-N-metylsulfonylamino)-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on med en smältpunkt av 166 - 1690 C erhölls.
IR (xsr) cm'1= 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155 NMR (c0c13) 0: 2,12 (3H, S), 3,40 (3H, S), 6,30 (ln, a, J=6Hz), 7,11-7,63 (va, m), Exempel 21 2,95 g 7-acetylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on löstes i 30 ml N,N-dimetylformamid. 1,35 g kalium-tert-butoxid till- sattes under kylning med is. Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur. Sedan tillsattes 1,55 g etansulfonyl- klorid droppvis. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. 200 ml vatten och 200 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades. Lösningsmedlet avlägsnades ge- nom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna blandades med 20 ml av en 1 N lösning av natriumhydroxid i vatten och med 10 ml etanol. Blandningen kokades under åter- flöde 2 timmar. 100 ml vatten och 100 ml etylacetat tillsattes.
Blandningen justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades. Skiktet tvättades med vatten 468 595 l76 och med en mättad lösning av NaCl i vatten i denna ordnings- följd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Åter- stoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en blandning av 5:1 toluen och etylacetat), varvid 0,75 g (utbyte: 21,7 %) 7-etylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 216 - 2180 C (omkristalliserad ur etanol) IR (Kax) cm'l= 3070, 1620, 1582, 1490,'14s5, 1335, 1200, 1155, 1138 NMR (CDCl3+d6-DMso) ö: 1,37 (311, t, J=7,2Hz), 3,25 (2H. q, J=7,z5z), 6,22 (15, a, J=6Hz), 7,01-7,47 (sn, m), 7,68 (in, S), 7,76 (lH, S), 7,93 (lH, d, J=6HZ), 9,21 (lH, bs) Exempel 22 (1) 29,7 g 7-acetylamino-2,3-dihydro-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on, 30 ml etanol och 300 ml 6 N klorvätesyra blanda- des. Blandningen kokades under âterflöde en timme. Reaktions- blandningen infördes i 3 liter isvatten. De erhållna kristal- lerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol, varvid 23,5 g (utbyte: 92,2 %) 7-amino-2,3-dihydro-6- fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt 154 - 1550 C erhölls.
IR (xßr) cm'l= 3470, 3330, 1655, 1610, 1570, 1500, 1460, 1320, 1300, 1255 (2) I 200 ml pyridin löstes 25,5 g 7-amino-2,3-dihydro-6- fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on. Till lösningen, som hölls vid 20 till 250 C, sattes droppvis 12,6 g metansulfonylklorid.
Blandningen underkastades reaktion 12 timmar vid samma tempe- 468 595 177 ratur. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden löstes i 200 ml etylacetat. Lösningen extraherades med två 500 ml portioner av en l N lösning av natriumhydroxid i vatten. Extrakten (vattenskikten) kombine- rades, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extra- herades med tvâ 300 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ord- ningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck.
De erhållna kristallerna omkristalliserades ur metanol, var- vid 27,0 g (utbyte: 8l,l %) 2,3-dihydro-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt och IR) hos denna förening överens- stämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exempel l(2).
De föreningar som visas i tabellerna 25 och 26 erhölls på samma sätt. 468 595 l78 -~..-Www»JI1:-:wq,pg>fi ' zwUflH0flxH>:0mH5mcmum% Hmm umfifimum w mmø:m>nm Ufluofixfiæcowfløwcmumnoflxlw * nmøficxumänm mmfifl .QNNH \mmH»~m»womH>»w\ N .m@~H >m~mH _mæv~ .@=fiQ~wwH@@§@m. -mun mo _mo@H _o@mH .omom @mH|~m~ « _ oßmfl \HO:øuw\ Qmmfl .omvfi .oømfi mßfifwßfi pm _o~@~ _m@wH .ONQM oqflfi .owflfi .OQHH _mm~H .ovvfi .oævfl o@%«m%% |~muHo .oflwfi .owwfi .Oman "HIEU Aumzv MH ^u°v uxcsmuflmüm Hm m N o/=>fl%\z| owlflm ÉÛ o mm Hfiwnma 468 595 179 _mmHH _ _o@HH _mH~H _m@- \Ho=m@w:\ |^ß@v m m ma .amma _o««H _mw«H ««H|~«H _QH@H _m@@H _o~Hm omwfl \.~o:mum\ IÛIm m m m2 Nøvmfl Howwfi Homvfl m@~»ß@H mfiwfi oßwfl mßfim o 33 I m HH _o>Nfi _m~m~ \H Q Aß@%~ m m wz _ q _ _ >«H|@«H m omwfi oßwfl QQHM mmwfl \Hocm»w\ 1. m m ms _m~mH _Q««fi _om«~ ~mH|~m~ _oH@H _o>@H _o«Nm m -- . m _H-EU Åummv mH .wow pxqøgpflmzm mm wm mm H m N mww/ .Zl OwIHM m Ü 101 m Q o m mm Hfiwnma 463 595 180 mmfifi _ø@NH .ONMH \:w=Hø»\ .QQMH .øqvfi _om«H H~H|oNfl |A@%W|wz m m wa .mfiwfl .owwfi _om~m omfifi .QQNH \nw=fio»\ w \ø«mH _Q««H .oævfi mmH|>m~ |@&@@w m m 2 .oflwfi .ommfi _om~m mz owfifi _mm~H _ovm~ _o««H .omvfi \H@wm@m\ |&@@v|Hu m m ms \o~@H _o>@H .ommm mv vqfl ow _mmNH - .QNMH .o«%% .oßwfl \wmwMmmw @@@æ@w m m wz .oflwfl .amma \omNm H H mmflfi .mfimfi \Hocm»w\ .QQNH _o~mH _@««H m«H|««H |Aß@W m ms mz .anwa _@H@H .mmwfi _ mmfifl _Qo- m _33.. 52A _33 :Ei l&v m = m? _@>~H .QQQH _@w«H omH|æ~H - ~oH@H .oæwfl .oqflm ..mu»o«. wN Hflwnma 468 595 l8l Qqflfi Homflfl UONNH NOQNH \Honw»w\ wzw| w wz øvmfl ovwfl owvfi æ~H|w- _oHwH .omwfi .om~m.
Qmfifi _o-H .owwfi \Hocm@w\ _@mmH _om«H _@m«H fi«H|mmH |A%@w wzo| m ms _OH@H _@@@~ _om~m moma \:wøHOu\ .owmfi _mN~H _mæ«~ Q«H|ßmH |. um m ms _oH@H .owwfl _omNm omvfi .mmqfi .mßmfl \Honm@w\ |A@@W|.m m m ms .mO@«.@m@@H .QNNM m@H|m.m@H mx ..m@HoM. mm Hflwnma 468. 595 Exempel 23 De föreningar som visas i tabell 27 erhölls på samma sätt som i exempel 20, 21 eller 23.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exemplen l till 4. 46% sëß 183 Tabell 27 _ O 4 Pl-so -N R3 2 1 R2 Rl RZ R3 R4 RS Z Me H H H 9- Q Me H H -OMe < 0 Me H H -SMe O 'P Me H H "' _ - 1' -w-Q-v-fi n-:smzrufr- few-abc . || Me H H -sMe O 0 || 4es 595 18 4 Tabell 27 (forts.) E: H H SfE; -cF3 H H @_ . FÅ Me h Me V Me H H W Me H H H ©- ¥ CF 3 Me H H H Ü Me H H H Q...
F Me H H H Ö. 595 185 Tabell 27 (forts.) __ F Me r. H @_ O Me H H I m? H Cl Me H H Ö O Me H H Cl_©_ 0 Me HH H H <3- 0 Me H H Me O ©~ H H Q» H Me H -NCHO O H F Me H -NcHo w 0 H 46É 595 186 Tabell 27 (forts.) me H H _šCHO F-4g:2;_ Me H Me 'ÉCHO \\ 2- Me H H 'ÉAC <:j>- Me H H "NCHO F_¿í:?ïï H -NcHo c1cH2- H H H §::>- H -Nço Me H H (CEH 2) 2 ©- Iwfi-an-w-vfz-rn-.ßzuw-»r-ffl "' ~ *' E t H H -Irïcno Ö.
-Ncno 'CF3 H H H <::>_ 468 595 187 Tabell 27 (forts.) Me H H "NCHO Ö.. o _, H Me H H 'ÉCHO cl-Ö- o Me Me H H 'NCHO 0 Me H H Me -NCHO Me H H -ECHO Me-@- o ' år* Me Me H H _NCHO F-Q- O E t .u n .~ -- “ Me H H _NCHO Û o 1» Me -NAC ä" -MCHO I CO2Me 463 595 188 Tabell 27 (forts-) Vt* f_* -§cHo M6 H H (ICH2 ) 3 cozßt Me H H -Nco-<::> H -Ifl-I Me H H CO I cozßt Me Me H H -Ni: Me Me H H - :I Me H H -NHOH Me H H -Cm Qi F Me H H -CHO Me H Me -CONH 468 595 189 Tabell 27 (forts.) f' Me H H 'CONME §/=>-/ 0 H He H H -coN Ü- o H<1 \ »H H H -C@N@ Q» 0 H Me H H -coNoMe Û o H Me Me H H -coN/ o \Me Me H H -coN > Q o Me H -CONÖ 0 H Me H -CF3 H Û- .0 Me H Et H Q- O 462 595 190 Tabell 27 (forts.) He H f -i-Pr /=\ Me H _<:j <::>_ me. H H N3- \ N Me H H cl-Q Me H H á S O zMe Me H H CONHZ Me H H <::;_ i-Pr Me H H <::;- Me e Me H H 468 595 191 Tabell 27 (forts.) 2 :<6 Me H ' H H F _. 0 Me H H Et v O O O Me H H -<í:> Me H H -i-Pr Me .
Me Me H H 'NCHO 4681 595 l 9 2 Tabell 27 (forts .) F / He å: H -NAc Q- H F Me H H -CN F Me H H -CN F F Me H H H F-Ö- Me H Me Me < >- F=\ -NCHO ' Me H H -šâno Q Me H H 'äcozme O Me H H Br Ö- 468 595 1 9 3 Tabell 27 (forts.) Me M c 1 0 Me H H 'IIÉCONH 2 Q o Me Me H H -NcoNH 2 ©- O o \ Me Ac H -N O o -Ncno l Me H H fHz ©- o co2H Me H Br -ECHO Ü O Me H -oMe 'ÉCHO Û o Me H -oH 'ÉCHO Ö* 0 463 595 194 Tabell 27 (forts.) He H -c-N "ÉÉCHÛ Me H H 'ÉQ Me H H í -cHo Q Me H H -cooEt Ü Me H H -COOH Q- " '” ' Mé” “Åh Me -cooHt Ü- Me H Me -cooH Ü Me H H -coNH2 Û 595 195 Tabell 27 (forts.) Me H u H M Q O Me H -cooEt H <::>_ O _, p F* ' Me H -cooH H / 0 J _ \ M H _. e coNH2 H <::>_ O M -Ncoozt e H H H Q O -NC O - Me H H O tBu H Q O j > e H H ©- ° M “NAC e H H H Q 0 F Me H Me H FÖ 0 468. 595 Tabell 27 (forts.) l96 Me -cH=cH-/;. >\ _ Me H H -CH NAC <É:>- 2H \ Me H H Åsš O Me Me H H -N=CHN:: <::>- Me Me H H "gsozMe Û COOH Me H H H Ü H NAc Me H H H <::;- H NCHO Me H H H Q OMG HH H H H Q. 468 595 ,_l u: ~1 Tabell 27 (forts.) I B-'íe '~ H h MeO »Ü O Me Me H H H _» o f Q OMe Me H H -NCHO ' i o H \_/_ Me H H -cN o F Me H H -cøNHz g o F Me H H -conHz F-'Ü o Me H H H' ' -Noz Ü ' o cH2=cH- H H H O o F Me Ac H H F-Ö- o 46É 595 19 8 Tabell 27 (forts.) F' , _ , -NcHo P- Me Ae H H p Ü Me Hz H H Q Me Me H H O _1\I]H Me H H (fo Q (clnz) 2 CH2Cl o Me H H _ ä I Q N-N Me H H -cON-Å/N H H N__ \ Me H 'COä-(Nš H O H W Me H H ÄN, ' Q' H .
Me H H Me Û ' 468 595 l99 Exempel 24 (l) 6,7 g 4-metoxi-2~metylsulfonylaminofenol löstes i 60 ml metylenklorid. Därtill sattes 7,3 g acetylklorid. Blandningen kyldes till 5° c. 16,5 g alumlnlumklorid tillsattes por- tionsvis inom 30 minuter vid 5 till 100 C. Blandningen omrör- des en timme vid 5 till l0o C och ytterligare en timme vid 20 till 250 C. Reaktionshlandningen infördes i 200 ml isvat- ten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades sedan ur acetonitril, varvid 3,6 g (utbyte: 41 %) metyl-5-acetoxi-2-hydroxi-4-metylsulfonylamino- fenylketon med en smältpunkt av 205 till 206,50 C erhölls.
IR (KBr) cm-1: 3250, l760, 1635, l580, l495, 1365, l320, ll9O (2) 2,0 g metyl-5-acetoxi~2-hydroxi-4-metylsulfonylamino- fenylketon suspenderades i l4 ml etylortoformiat. Därtill sattes droppvis 2,0 g 70-procentig (vikt/vikt) perklorsyra inom 10 minuter under kylning med is. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid 20 till 250 C. Reaktionsblandningen blandades med 20 ml diisopropyleter. De erhållna kristallerna uppsam- lades genom filtrering och blandades med 20 ml vatten. Bland- ningen kokades 5 minuter under återflöde och kyldes sedan. 50 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separe- rades, tvättades med vatten och med en lösning av natrium- klorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. Återstoden löstes i 14 ml av en l N lösning av natriumhydroxid i vatten. Blandningen omrördes 30 minuter vid 20 till 250 C. Reaktionsblandningen justerades till pH 2 med 6 N klorvätesyrat De erhållna kristallerna upp- samlades genom filtrering och omkristalliserades ur en lös- ningsmedelsblandning av N,N-dimetylformamid och vatten, var- vid 1,0 g (utbyte: 59 %) 6-hydroxi-7-metylsulfonylamino-4H-l- bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250° C erhölls. 45à 595 200 1: 3300, 3250, 1520, 1595, 1450, 1425, 1400, 1330, 1300, 1255 IR (KBr) cm” (3) 200 mg 6-hydroxi-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4-on löstes i 2 ml N,N-dimetylformamid. Därtill sattes 390 mg brombensen, ll3 mg kaliumkarbonat och 52 mg av ett kopparpul- ver. Blandningen omrördes 1,5 timmar vid 1500 C. Reaktions- blandningen infördes i 10 ml isvatten. Blandningen justerades till pH 2 med 4 N klorvätesyra. Därtill sattes l0 ml etyl- acetat. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vat- ten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalliserades ur acetonitril, varvid 210 mg (utbyte: 80 %) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on erhölls. Egenskaperna (smältpunkt, IR och NMR) hos denna förening överensstämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exempel l (3).
Exempel 25 De föreningar som visas i tabell 28 erhölls på samma sätt som i exempel 24 (3).
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med föreningarna i exemplen l till 4. 468 595 201 Tabell 28 O R -soz T2 R3 R J l 2 3 4 5 R R R R R Z J Me H H -ome <::>>_ 0 Me H H -OH < >- O Me H H -sme <::>_ o ,J Me H H 1 <::;>- ø -Me Me H H -sme R o Il 469 59 2 O 2 Tabell 28 (forts.) 3 t H H Q” >_ -CF 3 H H H Q- Me H Me H O- Me H H H Q- Me H H Me H H H ©- CF 3 Me H H H Me H H H Me H H H L4es 595 203 Tabell 28 (forts.) F \ Me H __ H H Q o Me H H H P9- o cl Me ' H H H e Ö o Me H H H cl-Û o Me Me H H H É- o Me H H H Me-@- o F Me H H -NHZ Ö 0 F _ Me H H -NH2 Ö o 4esLs9s 2 0 4 Tabell 28 (forts-) _______r__ Me H H -NH2 F-@_ o F Me H H -NH2 F-Ö- o Me H Me -NH 2 Ö clcHz- H H -NHZ o Et H H -NH2 Û o 1 Me H H -NHZ Me H H -NHZ E k) Me H H -NHZ o Me H H -NHZ Me -O o :Må Q, 205 Tabell 28 (forts-> _ H Me H H -NCHO Q g.. 0 H F Me H H -NcHo :ïí;%_ 0 H Me H H -NcHo F-{:í;>- o H Me H Me -NcHo <:í;y_ o H Me H H -NAC <::>_ o H F Me H H -NcHo F-«<ï:;- o H u.-. - - c1cH2- H H -NcHo <::>- o H H -N-fo Me H H <::>- o (cl:H2)2 co2H 468' 595 206 Tabell 28 (forts.) Ht -McHo @_ H -H3 H H -HCHO Q H 1 Me H H -NcHo . Ö H Me H H -NcHo cl-O H Me Me H H -NcHo Ü H Me H H -NcHo »ae-Ö- H F Me Me H H -NCHO Ö- Me Me H H -NcHo FO Ht Me H H -NcHo Ö 468 595 207 Tabell 28 (ferte.) Me Me H H -NAC <::>_ 0 -McHo Me H H HHZ <:í2>_ 0 ) zMe -Mcfio , Me H H WIHZ) 3 Ö- 0 cozzt Me H H -Nco-<::> <í:>_ o H \ -IIIH Me H H ço <::>*_ 0 cozßt Me -' Me H H -Ni: <í:>_ 0 Me J! Me H H -Ní:] <::>*_ 0 Me H H -NHoH <::>__ 0 4esa595 zos Tabell 28 (forts.) ' i' 2 š F He H -cHø ¿fí_ o F Me H H -cHo F-Ü o Me H Me -coNHz Û o Me H H -coNMe Û o H Me H H -coN-<] Ü o H Me H H -coN-@ o H Me H H -coNoMe Ü- o H Me Me H H -coN/ C)- o \Me Me H H -coN ) Q- o 468 5.95 _ 209 Tabell 28 (forts-) fxß H H cow 'Fä f- 0 m1/ Q- He H -cF3 H Q 0 Me H Et H Hr >._ 0 Me H -i-Pr H O o Me H -<} H ®_ o Me H H H N o Me H H H cl-Ö- o ç Me H H H o s COzMe Me H H H Ö o 468 595 210 Tabell 28 (forEs.) ! š ' /CONH I-Ie H Ü i-Pr Me h H Me e me. H H Me Me H H Q- Me H Et ©- Me e H Q O Me H -i-Pr <:j>*- 468 595 u .l H Tabell 28 (forts.) __... 'v .__ (D Me -NCHO m ÉJf I o Iš m Me H H -NCHO m w l o Me H H -NCHO Q- 5 » H F Me H H -NAc Ü 0 - H F Me H H -C=NOH Ö- O H Me H H -C=NOH m ål I w o F / Me H H -CN ©- 0 F Me H H -CN F- O F 468. 595 Tabell 28 (forts.) tu l-J k) ä x Me AC H Q Me H Me. O Me H -NHZ Q- Me H -NcHo H \ Me Me H -NcHo Q Me H QNMe I v 'i Q- H Me H -NEt Ö- H Me H -NC02Me <::>_ H 468 595 213 Tabell 28 (forts.) Me Br 0 Me H H C l ©_ Q Me H H -NCONHZ ©- 0 H Me Me H H -NCONHZ 0 O w Me Ac H - Q O 0 O -lfiCHO Me H H fH 2 O 0 CO 2H -NH 2 Me H Br (bromväte- <::>- O syra - saltform) Me H Br -NcHo ©- 0 H 46 8 5 9 5 214 Tabell 28 (forts.) »ze -os-:e -xcHo Ü H Me H -0H -NcHo I H \ Me H -cN -NcHo .
H Me H H - :j Û Me H H -N-Q ©- H Me H H -cHo ©_ Me H H -cooHt O Me H H -cooH ©- Me Ae Me -cooHt 9- _68 5A 215 Tabell 28 (forts.) He H He -cooH \: />_ He H H -CONHZ G j Me H H AC J) Me H -cooEt H Q Me H -COOH H O He H -coNH2 H Q- J Me H -cH oH H Ü- ) 2 H Me H -Ncoot-Bu H Q H m 46á 595 2 1 e Tabell 28 (forts.) r-:e _ -zccHo H -'_ . H \ Me H -NAC H H He H -NHZ H O F Me H Me H -Öf Me H H -cH2oH <\_//-' Me H H -cH=cH-® 9- -cHcH3 Me H H OH Q- Me H H -CHZNAC O H Me H H -cHzNHz Ü Lass 595 217 Tabell 28 (forts.) ~f-N He H H / \ ,==\ O H *J v Me H -OH H \ / Q D M He H H -N=cHN§: e <::>P_ 0 ) Me He H H -NCCHCH3 <:ï>_ 0 HH! ooH -NccHcH3 Me H H H"| <::>_ 0 oNH2 Me H H -Nsozme <::>_ 0 J H OMe M H _ v 8 °M@ °H <::>“ ° cooH Me H H H O e H i o 4681595 218 Tabell 28 (forts.) NAC :i »z m m m m m w m m m :::H\ l NCHO å (D ne H H H Ö Me H H H Me()-\'\ 9)- Me Me H H H Ö.. oH Me H H H Q (D Me H H -NCHO :II Qå Me H H -C=NOH Me H H -CN ©@ 595 2 l 9 Tabell 28 (forts.) F Me H -coMH -' ' i 0 2 kf F Me H H -coNHz F _ Ü 0 Me H -oH -Nø 2 Û 0 Me H H -No 2 ©_ o cH 2 =cH- H H H Ü 0 F Me Ac H H HQ o Me Ac H -NcHo FÖ o H Me B z H H Q 0 Me Me H H Û 0 4es¶595 220 Tabell 28 (forts.) -ziaa 5 90 .' /1- ne za I (CH) ' \ l 2 2 g CH2Cl l o Me H H -* ß O N-N me H H -coN l 31 Ü H å *N Me H -coN-Ä H Ö N-N Me H H / X; Ü N/ H Me H -NHZ -coNH2 O 468 595 22l Exempel 26 (l) 27,6 g myrsyra sattes till 30,6 g ättiksyraanhydrid.
Blandningen omrördes 1,5 timmer vid 40 till 450 c. Reektlens- blandningen sattes droppvis till en lösning av 34,6 g 3- amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on, lös- ta i 400 ml metylenklorid. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 25° c. 400 ml dilsoprepyleter tillsattes. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristallise- rades ur acetonitril, varvid 27,3 g (utbyte: 73 %) 3-formyl- amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 236 - 2380 c erhölls.
IR (KBr) Cm-1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150 NMR (dö-DMSO) 6: 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m) 7,35 (lH, S), 7,72 (lH, S), 8,36 (lH, S), 9,28 (lH, s), 9,79 (ln, s), 10,04 (ln, s) (2) 37,4 g 3-formylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on löstes i 370 ml N,N-dimetylformamid. Därtill sattes 8,8 g natriumhydrid (renhet: 60 %) inom 30 minuter un- der kylning med is. När tillsättningen var fullbordad upp- värmdes reaktionsblandningen till 459 C och omrördes 10 minu- ter. Till blandningen, som hölls vid 25 till 30° C, sattes droppvis 15,6 g metyljodid. Omröring ägde rum 30 minuter vid samma temperatur. Reaktionsblandningen infördes i 2 liter vat- ten. Blandningen tvättades med 200 ml dietyleter, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades med två 500 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombi- nerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck och de erhållna kristallerna omkristalliserades ur acetonitril, varvid 29,1 g (utbyte: 75 %) 4662596 222 7-metylsulfonylamino-3-(N-metyl-N-formyl)amino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on med en smältpunkt av 185 till 1860 C erhölls.
IR (Ksr) cm'l= 1655, 1625, 1610, 1490, 1330, l275, ll60 NMR (dö-DMSO) 5: 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, S), 7,09-7,62 (5H, m), 7,34 (lH, S), 7,76 (lH, S), 8,09 (1H, s), 8,63 (1H, S), 10,07 (lH, s) De föreningar som visas i tabell 29 erhölls på samma sätt.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4. 468 595 223 Tabell 29 H5» “å _ U Rls02N'/ç*L\0J\\ I R Rl H2 H3 H4 R5 z J P Me Me H H -McHo <:ï§;- o Vi Me Me H H -NcHø F-{::>- o Ht Me H H -NcHo <::2e_ o Me Me H H -NAC <::>_ o 2,) -MCHO Me H H cH2 <::>- o I ' COZME -NcHo I Me H H (?H2)3 §:í;>- 2 0 co2Et 468 595 224 (3) 3,88 g 7-metylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-metyl)amino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on suspenderades i 80 ml metanol.
Därtill sattes 40 ml koncentrerad klorvätesyra. Blandningen omrördes 5 timmar vid 40 till 450 C. Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 300 ml etylaoetat och 200 ml vatten. Blandningen justera- des till pH 4 med en mättad lösning av natriumvätekarbonat i vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna om- kristalliserades ur etanol, varvid 3,32 g (utbyte: 92,2 %) 3-metylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-en med en emältpunkt av 192,5 t111 193° c erhö11e.
:R (K8r) em'l= 3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140 NMR(d -0Ms0)6= 2,62 (3H, s). 3,20 (BH, s). 4,50-5,20 (lH, 6 br), 7,07-7,50 (SH, m), 7,34 (lH, S), 7;63 (1H, e), 7,67 (ln, S), 9,88 (lH, S) Följande förening erhölls på samma sätt: 3-etylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on Smältpunkt: 221 - 2220 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) em'1= 3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 1420, 1215, 1140 NMR(CDCl3)6: 1,29 (3H, t, J=8.0HZ), 3¿00 (2H, t, J= 8,0HZ), 3,11 (3H, S), 6,70-8,00 (7H, m), 7735 (lH, S), 7;64 (lH, s), 7,70 (lH, S) 5468 595 Exempel 27 Till 70 ml metylenklorid sattes 3,46 g 3-amino-7-metylsulfony1- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Vidare tillsattes 870 mg pyridin, Blandningen kyldes med is. Till denna lösning sattes droppvis en lösning av 1,04 g metylklorkarbonat, löst i 30 ml metylenklorid, inom 10 minuter. Blandningen omrördes sedan 30 minuter vid 20 till 250 C. 50 ml vatten tillsattes. Den erhållna blandningen justerades till pH 4 med 4 N klorväte- syra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur aceto- nitril, varvid 2,95 g (utbyte: 73 %) 3-metoxikarbonylamino-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smält- punkt av 233 - 235° c erhölls.
IR (xßr) em'1= 3390, 3330, 1720, 1620, 1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160 NMR(d6-DMso)6= 3,23 (3H, e), 3,66 (3H, e), 7,09- 7,50 (SH, m). 7,34 (ln, s), 7,72 (ln, e), 8,34 (10, e), 8,74 (1H, e), 10,00 (1H, e) Exempel 28 5' _, H-U; I (1) I 100 ml kloroform löstes 3,46 g 3-amino-7-mety1- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Därtill sattes droppvis 1,92 g brom vid 25 till 300 C. Blandningen omrördes 2 timmar vid samma temperatur. De erhållna kristallerna upp- samlades genom filtrering, varvid 3,60 g (utbyte: 71,1 %) 3-amino-2-brom-7-mety1su1fonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran- 4-en-vätebremid med en emäitpunkt ev 165° c (eönderaeied) erhölls. 4600595 226 IR (KBr) cm_l : 1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150 (2) 3,06 g ättiksyraanhydrid och 2,76 g myrsyra blandades och omröraee 1,5 timmar vid 40 till 45° c för framställning av en blandad syraanhydrid. Separat suspenderades 5,06 g 3-amino-2-brom-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on-vätebromid i 100 ml metylenklorid. Till suspensionen, som kyldes med is, sattes 1,06 g trietylamin och blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur. Därtill sattes den ovan angivna blandade syraanhydriden och den erhållna bland- ningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 200 ml vatten. De erhållna kristallerna uppsam- lades genom filtrering och omkristalliserades ur etylacetat- diisopropyleter, varvid 4,15 g(utbyte: 97,6 %) 2-brom-3- formylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4- on med en emältpumkt av 237 till 23s° c erhölls. la (KBr) em'l= 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150 NMR(a6-nMso)a= 3,23 (3H, e), 7,04-7,63 (5H, m), 7,23 (ln, S), 7,73 (la, s), 8,21 (ln, S), 9,63 (lH, S), 10,17 (lH, s) (3) 510 mg natriummetall löstes i 60 ml metanol. Lösningen kyldes med is. Därtill sattes 4,25 g 2-brom-3-formylamino-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l~bensopyran-4-on. Blandningen amröraee 2 timmar vid 0 till 5° c. 600 ml vatten tillsattes.
Den erhållna blandningen tvättades med 200 ml etylacetat, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades med två 300 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades med vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur acetonitril, varvid 2,87 g (utbyte: 71 %) 3-formylamino-2- 468 595 227 metoxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 1880 C (sönderdelad) erhölls. 1 :R (KBr) cm' = 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140 NHR (dö-DMSG)i: 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04- 7,6l (SH, m), 7,29 (lH, s), 7,77 (lH, s), 8,16 (lH, 5), 9,07 (lH, s), 10,06 (1H, S) (4) 2-brom-3-formylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1- bensopyran-4-on bringades att reagera med en l N lösning av natriumhydroxid i vatten, varvid 3-formylamino-2-hydroxi-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: >250° C (sönderdelad) (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_1: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145 Exempel 29 (1) 3-amino-7-metylsu1fony1amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med N,N-dimety1formamid-dimetyl- acetal, varvid 3-(N,N-dimetylamino)metylenamino-7-mety1- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 103 - 1040 C (omkristalliserad ur dietyleter) 1R_(KBr) cm'l= 1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140 (2) 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran- 4-on bringades att reagera med 2-acetoxipropionylklorid. Reak- tionsprodukten behandlades med natriummetoxid i metanol, var- vid 3-(2-hydroxipropionyl)-amino-7-metylsulfony1amino-6-fen- 400 595 228 oxi-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 219,5 - 221,50 C (omkristalliserad ur etanol) 0, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, lJl -1 IR (KBr) cm ': 34 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 1220, 1200, 2260 (3) 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med N-tert-butoxikarbonylalanin i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid. Reaktionsprodukten be- handlades med trifluorättiksyra, varvid 3-(2-aminopropionyl)- amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on er- hölls.
Smältpunkt: lll - ll3° C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm-1: 3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160 (4) 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- '4-on bringades att reagera med metansulfonylklorid, varvid 3,7-bis(metylsulfonylamino)-6-fenox1Ä4H-l-bensopyran-4-on erhölls. smä1tpunkt= 199 - 200° c (omkristallieserad ur etana1) IR (KBr) Cm-l: 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150 Exempel 30 6-(2-metoxifenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on behandlades på samma sätt som i exempel 40 (1), exempel 40 (2) och exempel 26, varvid 3-formylamino-6-(2-metoxifenoxi)-7- metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 226,5 - 2270 C (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) Cm_l: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 1145 468 595 229 Exempel 31 De föreningar som visas i tabell 30 erhölls på samma sätt som i exempel 26 (1), 27, 28 (2) eller 29.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4. 463 595 FU m 230 Tabell 30 R' -”\¿ß\«?\\/få Rls?.ï;§*)\Û)\R3 4: R2 H1 R2 R3 R4 He H H -NcHo H He H H -NcHo H He H H -NcHo H He H Me -NcHo H Me H H -NAC H Me H H -NcHo H c1cH2- H H -NcHo H Hp M H H e (GHz) 2 éO2H Et H H -NCHO H -CF3 H H -NcHo H Me H H -NcHo H íïlßšïíïíïíïíïkjíïšïíïíïmíllm U-'l 4 6 8 2 3 1 Tabell 30 (forts.) . ,. : ,- ,__-. ~ :z :z | -L CHQ . f' 1' .' 'T o -(_ _ o I; f» ! = 1/ š E /ME Me H H -NcHo f" _ 0 Me H H -NcHo Me _ 0 H Me H H -NCO _< O > Û O H ._1$H Me H H ço @_ o CO2Et Me Me H H -NcHo Ö o H Me Me H H -NcHo F _ o H Q Me H H -NcHo s H F Me H H -NAc o H Me H -cN -NcHo o H F Me Ac H -NCHO F Ö O H -IFH M H H CO e Hfw 2 Ö ° cH,c1 vD 01 468.595 232 Exempel 32 3,75 g 3-karboxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on suspenderades i 75 ml N,N-dimetylformamid. Därtill sattes droppvis 4,6 g fosforoxiklorid vid -100 till -50 C.
Blandningen omrördes 3 timmar vid samma temperatur. Reaktions- blandningen sattes droppvis till 40 ml av en koncentrerad lös- ning av ammoniak i vatten vid 10 till 200 C. Blandningen om- rördes 30 minuter vid samma temperatur och justerades sedan till pH 4 med 4 N klorvätesyra. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och om- kristalliserades ur ättiksyra, varvid 2,81 g (utbyte: 75,1 %) 3-karbamoyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250° C erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 1340, ll60 Exempel 33 3-karboxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on bringades att reagera med 5-aminotetrazol i närvaro av di- cyklohexylkarbodiimid, varvid 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 3-(l,2,3,4-tetrazol-5-ylaminokarbonyl)-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: >250° C (omkristalliserad ur etanol) :R (kar) cm'1= 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, ll70 Exempel 34 De föreningar som visas i tabell 31 erhölls på samma sätt som i exempel 32 eller 33.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4. 468 595 233 Tabell 31 5 o R Z | 4 : Y : i Rlsozzlø/ \0/\R3 RQ Rl H2 H3 H4 H5 z ) Me H Me -CONHZ Q o Me H H -CONMe O ) H Me H H -coN -Q Ö o H Me H H -coN -@ Q. o H Me H H -CONOMe Q- O H /Me Me H H -coN Ö- o J e Me H H -coN > Ö- o J Me H H -coN å? Q- o H F Me H H -coNH2 Ü _ o F Me H H -coNHz F Û o 4681595 234 Tabell 31 (forts.) me H I -NH, -coNH2 0 j N-N . 1 ' Ä " he H C03 N,N H fö\_ O H Exempel 35 Q 30 ml koncentrerad klorvätesyra och 60 ml ättiksyra sattes till 3,74 g 3-cyano-6-(2-fluorfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l- bensopyran-Li-on. Blandningen kokades under âterflöde 30 minu- u ter. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Återstoden tvättades med vatten och omkristalliserades sedan ur ättiksyra, varvid 1,65 g (utbyte: 42,1 %) 3-karbamoy1-6-(2-fluorfenoxi)-7- metylsulfonylamino-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 249 till 2s1° c erhölls.
IR (xßr) cm'l= 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155 Exempel 3 6 O 3,73 g 3-cyano-6-(2-fluorfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l- bensopyran-4-on löstes i 100 ml myrsyra, som var mättad med Q klorväte. Blandningen omrördes 24 timmar vid 25 till 30° C.
Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 100 ml vatten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristallise- rades ur ättiksyra, varvid 2,54 g (utbyte: 65 %) 3-karbamoyl- 6-(2-fluorfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on erhölls. Egenskaperna (smältpunkt och IR) hos denna före- ning överensstämde med egenskaperna hos den förening, som erhölls i exempel 4.
Exempel 37 235 468 595 De föreningar som visas i tabell 32 erhölls på samma sätt som i exempel 35 eller 36.
De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4.
Tabell 32 _ o RD- \ I: \¿y^Y/\w// :1 , Rlsozlf f"§/^O)\ R3 Rz f 1 2 É R R R3 R4 R5 _Z I He H Me -coNH2 Û O Me H H -coNH2 Q 0 F Me H H -coNHz F Ö 0 Me H -NHZ -CoNHZ Û- 0 463 595 Exempel 38 3,67 g 6-(2,4-difluorfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l- bensopyran-4-on suspenderades i 60 ml ättiksyra. Därtill sat- tes 400 mg 5-prooentigt palladium-kol. Blandningen underkas- taaes nydrogeneríng vid 40 till 5o° c vid atmosfärstryck.
När reaktionen var fullbordad, avlägsnades katalysatorn ge- nom filtrering. Filtratet koncentrerades. De erhållna kri- stallerna omkristalliserades ur etanol, varvid 3,16 g (ut- byte: 85,6 %) 6-(2,4-difluorfenoxi)-2,3-dihydro-7-metyl- sulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 163,5 - 16s° c erhölls.
IR (KBI) cm-1: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420 De föreningar som visas i tabell 33 erhölls på samma sätt. 5E?5 4658 237 Tabe11 33 p_/"'Ü. \',/,/,>_\E/í\\; 41 -_ ,-** n ~>u7-N * H i .. á 1 3 5 . lt- -1 R g R” R Éflïâkt (oc) 1R(1 I ffF 131 - 132 3240, 1670, 1610, ne H 4 ,_ /etanol/ 1490, 1440, 1325, 4 2 1255 F\ 146 - 147 3100, 1670, 1490, Me H §::>_ /etanol/ 1325, 1270, 1145 167 - 168 3175, 1670, 1615, Me H F_< />_ /etanol/ ägg, 1440, 1340, 3120 1665 1610 143 - 144 I f I Me H _ 1485, 1440, 1320, /metan°l/ 1265, 1215, 1160, 1135 128 - 130 3140, 1680, 1610, -cF H [IPB] 1480, 1440, 1370, 3 <:ï>- 1260, 1230, 1210 1200, 1135 144 - 145 1665, 1610, 1495, Me Me <:ï>,_ /etanol/ 1440, 1320, 1260, 1215, 1135 c1 130 --131- 3230, 1680, 1610, Me H <::> 1470, 1440, 1320, /etan°1/ 1255 1160 I 144 - 146 3250, 1670, 1610, Me H c1_<::>- 1480, 1440, 1340, /etan°1/ 1255 1160 I M 157 - 159 3230, 1690, 1610, Me H 1480, 1440, 1340, /t°1uen/ 1260, 1160 120 - 121 3250, 1680, 1615, Me H 45-9 40461/ 1:12; 1:42; 1:42' 465 595 238 Exempel 39 (l) 6,5 g 3-(3-metylsulfonylamino-4-fenoxifenoxi)-3-metyl- akrylsyra suspenderades i 200 ml etanol. Därtill sattes 1,3 g 10-procentigt palladium-kol. Blandningen underkastades hydro- genering vid 40 till 500 C vid atmosfärstryck. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades katalysatorn genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur toluen, varvid 5,69 g (utbyte: 87 %) 3-(3-metylsulfonylamino-4-fenoxi- fenoxi)-3-metylpropionsyra med en smältpunkt av l2l till l24°C erhölls.
IR (mer) cnfl: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155 (2) 100 g polyfosforsyra sattes till 5,69 g 3-(3-metyl- sulfonylamino-4-fenoxifenoxi)-3-metylpropionsyra. Blandningen omrördes en timme vid 650 C. Reaktionsblandningen infördes i 400 ml isvatten och l5O ml etylacetat tillsattes. Det orga- niska skiktet separerades och lösningsmedlet avlägsnades ge- nom destillation under sänkt tryck. Återstoden löstes i l5O ml l N lösning av natriumhydroxid i vatten. Lösningen tvättades med dietyleter och justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. l5O ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 25:1- blandning av toluen och etylacetat) och omkristalliserades ur etanol, varvid 2,16 g (utbyte: 40 %) 2,3-dihydro-2-metyl- 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt och IR) hos denna förening överens- stämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exem- pel 22. rs øx 0) 01 vä 01 239 Exempel 40 (1) I 300 ml kloroform löstes 33,3 g 2,3-dihydro-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Till denna lös- ning som erhölls vid 25 till 300 C sattes droppvis 16,3 g brom inom 30 minuter. När den droppvisa tillsättningen var fullbordad, omrördes blandningen 30 minuter vid 25 till 300 C. l00 ml vatten tillsattes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med en 5-procentig lösning av natriumtiosulfat i vatten, vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vat- ten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck, varvid 40,1 g (utbyte: 97,3 %) 3-brom-2,3- dihydro-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 137 - l40° C (omkristalliserad ur toluen) l IR (KBr) Cm- : 3250, l680, 1610, 1485, 1325, 1260, 1205 NMR(CDCl )5: 3 3,14 (BH, S), 4,54-4,70 (3H, m), 6,91-7,38 (sn, m) (2) I 280 ml N,N-dimetylformamid löstes 40,1 g 3-brom-2,3- dihydro-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on.
Därtill sattes 13,9 g natriumazid. Blandningen omrördes en timme vid 70 till 750 C. Reaktionsblandningen infördes i en lösningsmedelsblandning som bestod av 1,5 liter vatten och 300 ml etylacetat. Blandningen justerades till pH 0,1 med koncentrerad klorvätesyra. Vattenskiktet separerades, tvät- tades med 200 ml etylacetat, justerades till pH 4,0 med en 10-procentig lösning av natriumhydroxid i vatten och extra- herades med två 500 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ord- ningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck.
Kristallerna omkristalliserades ur etanol, varvid 2,84 g 4e8l595 240 (utbyte: 82,1 %) 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on med en smältpunkt 162 till l63O C erhölls.
:R (xßr) cm'1= 3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150 NMR(d6-DMS0)0= 3,19 (3H, S), 5.50-7,00 (2H, br), 7fO4"'7,-49 (SH: m)1 1.35 (IH, S), 7,62 (111, s), 7.94 (111, s) .
Exempel 41 o De föreningar som visas i tabell 34 erhölls på samma sätt som i exempel 40 (1) och (2).
De fysikaliska egenskaperna hos föreningarna var identiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4. 241 Tabell 34 o Rb-O x â/:š/Ähz 1 1 f: R*-soz-x /§§/^cï”\R3 H Rl R3 R5 I :=f*F Pie H /" lf)__ F Me H F__<::>*_ F Me H f%íj; Me Me Ö / ClCHz- H Û Et H @~ Me H C l- Me H Me_«š:;>_ 468 säs 468 595 242 Exempel 42 (l) I 50 ml kloroform löstes 3,33 g 2,3-dihydro-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Därtill sattes dreppvis 3,36 g brom vid 35 till 40° c inom 20 minuter. Elena- ningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur och infördes sedan i 50 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvät- tades med en 5-procentig lösning av natriumtiosulfat i vat- ten, vatten och en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck, varvid 4,81 g (utbyte: 98 %) 3,3-dibrom-2,3-di- hydro-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on er- hölls.
Smältpunkt: l69 - 1700 C (omkristalliserad ur acetonitril) IR (xsr) em'l= 3330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255 NMR(cnc13>5 = 3,15 (3H, e), 4,70 (zn, e), 6,91-7,57 (6H, m), 7,32 (lH, S), 7,40 (IH, S) (2) I 20 ml pyridin löstes 4,81 g 3,3-dibrom-2,3-dihydro-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Lösningen kokades under âterflöde 20 minuter. Reaktionsblandningen in- fördes i 200 ml vatten. Blandningen justerades till pH 4 med koncentrerad klorvätesyra och extraherades sedan med två 100 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristalliserades ur acetonitril, varvid 3,30 g (utbyte: 82 %) 3-brom-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-en med en emäitpunkt ev 215 ti11 215° c erhölls. 468 595 243 :R cxafy :m'*= 5:50, zøso, 1535, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155 NêïRídö-ar-zsok: 3,23 (311, s), 7,06-7.,@6 (55, m), 1,30 I s), 10.07 (lH, S) Följande förening erhölls på samma sätt som i exempel 42 (l) och (2): 3-klor-7-metylsulfonylamino-6~fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on Smältpunkt: 200 - 2010 C (omkristalliserad ur etylacetat- diisopropyleter) IR (KBr) cm-l: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450 (3) 50 ml av en 25-procentig lösning av metylamin i vatten kyldes med is. Därtill sattes 4,1 g 3-brom-7-metylsulfonyl- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Blandningen omrördes 2 timmar vid O till 50 C. lOO ml vatten tillsattes. Blandningen justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades sedan med lOO ml etylacetat. Extraktet tvättades med en mättad lösning av natriumklorid i vatten och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonn- kromatografi (elueringsmedel: en 5:1-blandning av toluen och etylacetat) och omkristalliserades sedan ur etanol, varvid 400 mg (utbyte: ll,l %) 3-metylamino-7-metylsulfonylamino-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt, IR och NMR) hos denna förening överensstämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exempel 4.
De föreningar som visas i tabell 35 erhölls på samma sätt. 45á 595 244 De fysikaliska egenskaperna hos dessa föreningar var iden- tiska med egenskaperna hos föreningarna i exempel 4.
Tabell 35 O »- ': R“-O~r¿â*§/^:í“ \\R7 Me-soz-N*/*>”“o H I 5 6 7 R R R (4) 340 mg ättiksyraanhydrid och 310 mg myrsyra blandades.
Blandningen ømrördes 1,5 timmar vid 40 till 45° c. Därtill sattes 10 ml metylenklorid. Vidare tillsattes 400 mg 7-metyl- sulfonylamino-É-metylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on.
Den erhållna blandningen omrördes en timme vid 25 till 30° C. 10 ml diisopropyleter tillsattes. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades sedan ur acetonitril, varvid 330 mg (utbyte: 76,7 %) 7-metylsulfonyl- 468 595 245 amino-3-(N-formyl-N-metylamino)-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt, IR och NMR) hos denna förening över- ensstämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exempel 4.
Exempel 43 500 mg 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on löstes i 20 ml ättiksyra och 10 ml vatten. Lösningen upp- värmdes till 350 C. Därtill sattes droppvis en lösning av 190 mg natriumcyanat, löst i 5 ml vatten, inom 5 minuter.
Blandningen omrördes 30 minuter vid samma temperatur. 20 ml vatten tillsattes. De erhållna kristallerna uppsamlades ge- nom filtrering och omkristalliserades ur ättiksyra, varvid 350 mg (utbyte: 62,3 %) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-3-ureido- 4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250O C erhölls.
IR (KBr) Cm_l: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590 NMR(d6-DMSO)ö: 3,21 (3H, S), 6,34 (2H, S), 7,02- 7/.55 (SH, m), (lH: 5)/ (lH, S), 9:09 (lH, S), 9,90 (lH, bs) Exempel 44 I 10 ml metylenklorid löstes 500 mg 3-metylamino-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Därtill sattes droppvis 220 mg klorsulfonylisocyanat vid 0 till 50 C. Bland- ningen omrördes 10 minuter vid samma temperatur. 20 ml vatten tillsattes. Det organiska skiktet separerades. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 5 ml metanol och 5 ml 2 N klorvätesyra. Bland- ningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. Till reaktions- blandningen sattes 20 ml metylenklorid och 20 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med 463 595 246 en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordnings- följd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en lzl-blandning av toluen och etylacetat), varvid 220 mg (utbyte: 35,1 %) 7-metylsulfonylamino-3-(l-metylureido)-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 145 - 145,50 C (omkristalliserad ur etanol) :R (Kax) cm_l: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450 NMR(d6-DMso)¿= 2,95 (3H, e), 3,20 (3H, s), 5,85 (ZH, be), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, S), 8,43 (lH, s), 10,00 (lH, bs) Exempel 45 4 ml ättiksyraanhydrid och 200 mg natriumacetat sattes till 400 mg 3-/N-(3-karboxipropionyl)amino/-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Blandningen omrördes 30 minuter vid 90 till 1000 C och kyldes sedan till rumstemperatur. 30 ml vatten och 30 ml etylacetat tillsattes. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning ø av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden omkristalli- 0 serades ur etylacetat, varvid 300 mg (utbyte: 79 %) 7-(N- acetyl-N-metylsulfonylamino)-6-fenoxi-3-(l-succinimino)-4H-l- beneepyren-4-en med en emältpunkt 220 ti11 221° c erhölls.
IR (KBr> em'1= aoso, 1780, 1720, 1650, 1620. 1575 NMR(d6-DMso)s= 2,13 (BH, S), 2,88 (4H, S), 3:59 (3Hf 5 S), 7,17-7,56 (GH, m), 8,27 (IH) S), 8,63 (ln, e) 468 595 [U J» ï-l Exempel 46 I 45 ml l N lösning av natriumhydroxid i vatten löstes 4,46 g 7-metylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-metoxikarbonylmetylamino)- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Lösningen omrördes 1,5 timmar vid 25 till 300 CÄ Lösningen justerades sedan till pH 3 med 4 N klorvätesyra och extraherades med två 50 ml portioner etylacetat. Extrakten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natrium- klorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med dietyl- eter. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid 3,57 g (utbyte: 82,6 %Y 7-metylsulfonylamino-3-(N- karboximetyl-N-formylamino)-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 98 till 1000 C erhölls.
IR (KBr) cm'1= 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160' NMR(d6-DMso)6= 3,22 (3H, S), 4,25 (2H, S), 7,07-7,65 (sn, m), 7,32 (1H, S), 7,76 (1H, S), 8,19 <1H, S), 8,56 (ln, S), 1o,ob (lH, bs) Exempel 47 4,25 g 2-brom-3-formylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H- l-bensopyran-4-on löstes i 50 ml N,N-dimetylformamid. 1,97 g koppar(I)cyanid tillsattes och den erhållna blandningen omrör- des 2 timmar vid 85 till 900 C. Reaktionsblandningen infördes i 300 ml vatten, justerades till pH 4 med 4 N klorvätesyra och extraherades med två 200 ml portioner etylacetat. Extrak- ten (de organiska skikten) kombinerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt natriumsulfat. Lös- 4eà 595 248 ningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck.
Den erhållna återstoden omkristalliserades ur acetonitril, varvid 2,05 g (utbyte: 55,3 %) 2-cyano-3-formylamino-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 229 till 23o° c erhölls.
IR (xßry Cm"1= 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330, 1215, 1150 NMR(d6-DMso)¿= 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (SH, m), 7227 (1H, S), 7,76 (1H, S), 8,37 (1H, d, J=3_oHz), 10,22 (lH, d, J= 3,oHz), 10,22 (IH, S) 1 Exempel 48 I 5 ml ättiksyra löstes 500 mg 3-amino-7-metylsulfonylamino-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on och 250 mg 2,5-dimetoxitetra- hydrofuran. Blandningen omrördes 30 minuter vid 70 till 800 C och kyldes sedan till rumstemperatur. 50 ml vatten tillsattes.
De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och om- kristalliserades ur etylacetat-diisopropyleter, varvid 250 mg (utbyte: 43,7 %) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-3-(l-pyrrolyl)- 4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 238,5 till 2400 C erhölls. 1 IR (KBr) cm- : 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410 Exempel 49 3,46 g 3-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on löstes i 35 ml N,N-dimetylformamid. Därtill sattes 7 ml brombensen, 1,66 g kaliumjodid, 1,38 g kaliumkarbonat och 0,64 g kopparpulver. Blandningen kokades 6 timmar under åter- flöde. Reaktionsblandningen infördes i en blandning, som be- stod av 300 ml vatten och 200 ml etylacetat. De olösliga substanserna avlägsnades genom filtrering och filtratet juste- 468 595 249 rades till pH 4 med 4 N klorvätesyra. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. Återstoden renades ge- nom kolonnkromatografi (elueringsmedel: en 20:l-blandning av toluen och etylacetat) och omkristalliserades sedan ur aceto- nitril, varvid 430 mg (utbyte: 10,2 %) 7-metylsulfonylamino- 3-fenylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 212 5111 213° c erhölls. l.
:R (xßr) cm" 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, 1340, 1265, 1160 NMR(d6-DMSO)6: 3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (l2H, m), 7,76 (ln, S), 0,58 (1H, S), 10,01 (ln, bs> Exempel 50 (1) 3,5 g 2-etoxikarbonyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H- 1-bensopyran-4-on suspenderades i 30 ml ättiksyra. Därtill sattes 20 ml koncentrerad klorvätesyra. Blandningen kokades under återflöde en timme. Till reaktionsblandningen sattes 100 ml vatten. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades sedan ur etanol, varvid 3,0 g (utbyte: 91 %) 2-karboxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250O C erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, ll6O (2) 3,0 g 2-karboxi-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on suspenderades i 30 ml metylenklorid. Därtill sattes 3,8 g tionylklorid och 0,1 ml N,N-dimetylformamid.
Blandningen kokades under återflöde 1,5 timmar. När reaktionen var fullbordad, avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck, varvid 3,1 g (utbyte: 98,4 %) 7-metyl- 463 595 250 sulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on-2-karboxylsyra- klorïd erhölls. 1; 1760 IR (ren) cm- (3) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on-2- karboxylsyraklorid bringades att reagera med ammoniak, varvid 2-karbamoyl-7-metylsu1fonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on erhölls.
Smältpunkt: >250o C (omkristalliserad ur metanol) IR (KBr) cm-1: 3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, ll35 (4) 7-metylsu1fonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on-2- karboxylsyraklorid reducerades med natriumborhydrid, varvid 2-hydroximetyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on erhölls. smä1tpunkt= 210 - 2150 c (sönaerdelad) (omkristalliserad ur etylacetat) l IR (KBr) Cm- : 3375, 3240, l630, 1585, 1480, 1455, 1395, 1370, 1325, 1260, 1210 (5) 3,1 g 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4- on-2-karboxylsyraklorid löstes i 80 ml vattenfri tetrahydro- furan. Denna lösning sattes droppvis till 10 ml av en vatten- lösning, som innehöll 1,26 g natriumazid inom 10 minuter vid 5 till 100 C. Blandningen omrördes l,5 timmar vid 10 till 200 C. De erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering, varvid 1,45 g (utbyte: 46 %) 7-metylsu1fonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on-2-karboxylsyraazid med en smältpunkt av 146 till 149° c (sönderdelaa) erhölls.
IR (KBr) cm"1= 3200, 2125, 1700, 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130 468 595 (6) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on-2- karboxylsyraazid bringades att reagera med etanol under upp- hettning, varvid 2-etoxikarbonylamino-7-metylsulfonylamino-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 207 ? 2090 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 3230, 1740, 1620, l535, 1480, 1450, 1325, 1210, ll4O (7) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on-2- karboxylsyraazid bringades att reagera med tert-butanol under upphettning, varvid 2-tert-butoxikarbonylamino-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 147 - l50o C (omkristalliserad ur bensen) :R (xsr) cm'1= 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140 (8) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on-2- karboxylsyraazid bringades att reagera med myrsyra under upp- hettning, varvid 2-formylamino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on erhölls. smä1tpunkt= 214 - 216° c (omkr1sta11iserad ur acetonitril) IR (xßr) cm"1= 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145 (9) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-benso§yran-4-on-2- karboxylsyraazid bringades att reagera med ättiksyra under upphettning, varvid 2-acetylamino-7-metylsulfonylamino-6- fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls. smä1tpunkt= 236 - 23à° c (omkrista11iserad ur etanol) IR (KBr) cm'l= 3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145 455 595 252 (10) 2-tert-butoxikarbonylamino-7-metylsulfonylamino-6-fen- oxi-4H-l-bensopyran-4-on bringades att reagera med trifluor- ättiksyra, varvid 2-amino-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-- bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 223 4 2250 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 3225, 1660, l6l5, l550, 1480, 1200, ll45 Exempel 5l (l) 3-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on reducerades med natriumborhydrid, varvid 3-hydroxi- metyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 165 - l66,5O C (omkristalliserad ur etylacetat- dietyleter) IR (Kßr) mfl: 3450, 3250, 1535, leos, 1485, 1450, 1325, 1210, ll5O (2) 3-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med natriumhypoklorit, varvid 3-klor-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Egenskaperna (smältpunkt och IR) hos denna förening överens- stämde med egenskaperna hos den förening som erhölls i exem- pel 4. (3) 3-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med bensyltrifenylfosfoniumbromid i närvaro av kalium-tert-butoxid, varvid 3-(2-fenylvinyl)-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 174 - 1750 C (omkristalliserad ur etanol) 468 595 253 l IR (KBr) Cm- : 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155 (4) 3-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med metylmagnesiumjodid, varvid 3-(l-hydroxietyl)Å7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-benso- pyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 136 - 1380 C (omkristalliserad ur etylacetat) 1 IR (KBI) Cm- : 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145 (5) 43-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on bringades att reagera med 2,4-dimetoxibensylamin. Reak- tionsprodukten reducerades med natriumborhydrid, varvid 3- (2,4-dimetoxibensylamino)-metyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi- 4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Denna förening bringades sedan att reagera med ättiksyraan- hydrid i metanol. Reaktionsprodukten behandlades med tri- fluorättiksyra, varvid 3-acetylaminometyl-7-metylsulfonyl- amino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 240 - 2420 C (omkristalliserad ur isopropylalkohol) IR (KBI) cm_l; 3350, 3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 1215, 1150 (6) 3-acetylaminometyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on behandlades med 6 N klorvätesyra, varvid 3- aminometyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 190 - 1950 C (sönderdelad) (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cm_l: 3450, 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275 4682595 254 Exempel 52 3-acetyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on bringades att reagera med brom, varvid 3-(2-bromacetyl)-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Den bringades att reagera med tioformamid, varvid 7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-3-(tiazol-4-yl)-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: >250o C (omkristalliserad ur acetonitril) .' :R (xßr) cm'l= 3260, 1635, 1620, 1480, 1450, 1315, 1200, 1150 I ' Exempel 53 (l) 6-(2-metoxikarbonylfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l- bensopyran-4-on behandlades på samma sätt som i exempel 5 (2), varvid 6-(2-karboxifenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-benso- pyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 243 - 2460 C (omkristalliserad ur acetonitril) l IR (xßr) cm' = 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 'I 1360, 1330, 1260, 1220, 1160 (2) 6-(2-karboxifenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4-on behandlades på samma sätt som i exempel 50 (2), exempel 'I 50 (5), exempel 50 (7) och exempel 50 (10), varvid 6-(2-amino- fenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 238 - 240° C (omkristalliserad ur acetonitril) IR (xßr) cm'l= 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155 (3) 6-(2-aminofenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4-on behandlades på samma sätt som i referensexempel 2, varvid 468 595 255 6-(2-acetylaminofenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4~on erhölls.
Smältpunkt: 130 - 1320 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm_l: 3250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, 1150 (4) 6-(2-aminofenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4-on behandlades på samma sätt som i exempel 26 (1), varvid 6-(2-formylaminofenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-bensopyran- 4-on erhölls.
Smältpunktz 203 - 2040 C (omkristalliserad ur acetonitril) 1: 3220, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1295, 1150 IR (KBr) cm' Exempel 54 6-(2-metoxifenoxi)-7-metylsulfonylamíno-4H-1-bensopyran-4-on behandlades på samma sätt som i referensexempel 8 (2), varvid 6-(2-hydroxifenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 186,5 - 1870 C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol) IR ("Br) cm_l: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 1160, 1140 Exempel 55 (1) 4 g 3-formyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-benso- pyran-4-on löstes i 20 ml N,N-dimetylformamid. Därtill sattes 850 mg hydroxylaminhydroklorid. Blandningen omrördes en timme vid 20 till 250 C. Reaktionsblandningen blandades med 50 ml etylacetat och 100 ml vatten. Det organiska skiktet separera- des, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natrium- 460.596 256 klorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med Vatten- fritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom de- stillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna om- kristalliserades ur etanol, varvid 3,0 g (utbyte: 72,3 %) 3-hydroxiiminometyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on med en smältpunkt av 199 till 2000 C erhölls.
IR (KBr) cnfl; De föreningar som visas i tabell 36 erhölls på samma sätt. 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, ll6O Tabell 36 O 5 R -o 1 Me-sozm/ 'h 0 H 5 smält- -1 R punkt (DC) IR (KBr) cm : /F 206 - 207 '_ 3240, 1620, 1490, <:jB*_ /acetonitril/ âïââ' l335',l26O' F 3260, 3220, 1620, 1615, 1490, 1460, <::;__ 226 - 227 F- " \ /acetonitril/ 1340, 1160 :1 257 (2) 3,0 g 3-hydroxiiminometyl-7-metylsulfonylamino-6-fen- oxi-4H-l-bensopyran-4-on suspenderades i 30 ml ättiksyra, Därtill sattes 900 mg natriumacetat. Blandningen kokades un- der återflöde 3 timmar. När reaktionen var fullbordad, av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under sänkt tryck. Återstoden blandades med 50 ml etylacetat och 50 ml vatten. Det organiska skiktet separerades, tvättades med vatten och med en mättad lösning av natriumklorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades med vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck. De erhållna kristallerna omkristallisera- des ur en lösningsmedelsblandning av etylacetat och etanol, varvid 2,4 g (utbyte: 83,9 %) 3-cyano-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on med en smältpunkt av 219,5 till 22o,5° c erhölls.
IR (KBr) cm_l: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, ll55 De föreningar som visas i tabell 37 erhölls på samma sätt. 4682595 258 Tabell 37 RS-gßà/CN V J Å ,/ ./ a-xe-soz \° 1 H 5 smält- _ 244 _ 246 3140, 3070, 2240, /F I t _t _l/ 1655, 1620, 1490, ffs/e fl 1:22' 1:22' /,F 247 - 279 I 3120, 3070, 1645, /acetonitril/ 1620/ 1480: 1450, F-fš _ 1330, 1150 Exempel 56 3-karbamoyl-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4- on bringades att reagera med tionylklorid i N,N-dimetylform- amid, varvid 3-cyano-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on erhölls. Egenskaperna (smältpunkt øch IR) hos denna förening var identiska med egenskaperna hos den före-' ning som erhölls i exempel 4.
Exempel 57 (l) 6-(2,4-difluorfenoxi)-7-metylsulfonylamino-4H-l-benso- pyran-4-on behandlades på samma sätt som i referensexempel 2, varvid 6-(2,4-difluorfenoxi)-7-(N-acetyl-N-metylsulfonyl- 468 595 259 amino)-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 176 - 1780 C (omkristalliserad ur isopropyl- alkohol)J l: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, l245, 1165 IR (KBr) cm- Följande förening erhölls på samma sätt: 6-(2,4-difluorfenoxi)-3-formylamino-7-(N-acetyl-N-metyl- sulfonylamino)-4H-1-bensopyran-4-on Smältpunkt: 237 - 2390 C (omkristalliserad ur acetonitril) 1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1405, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160 IR (KBr) cm- (2) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on bringades att reagera med bensoylklorid i närvaro av alumi- niumklorid, varvid 7-(N-bensoyl-N-metylsulfonylamino)-6-fen- oxi-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 164 - 165,50 C (omkristalliserad ur etylacetat) IR (KBr) cm-1: 1685, 1650, 1610, 1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, ll60 (3) 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on bringades att reagera med metyljodid i närvaro av natrium- hydrid, varvid 7-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-6-fenoxi-4H- 1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 187 - 1890 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) cm"l= 1630, 1610, 1400, 1440, 1340, 1150 4es's95 260 Exempel 58 3-(4-klorbutyrylamino)-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l- bensopyran-4-on bringades att reagera med natriumhydrid i N,N-dimetylformamid, varvid 7-metylsulfonylamino-3-(2-oxo- pyrrolidin-l-yl)-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: 192 - 1930 C (omkristalliserad ur etanol) IR (KBr) Cm-l: 1680, 1635, 1610, 1485, 1335, 1280, 1160 v Exempel 59 2-karboxi-7~metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on Q bringades att reagera med 5-aminotetrazol i närvaro av di- cyklohexylkarbodiimid, varvid 7-metylsulfonyl-6-fenoxi-2- /(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-aminokarbonyl/-4H-l-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: >250° C (omkristalliserad ur etylenglykol- monometyleter) IR (Kur) cm'l= 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140 ' Exempel 60 3-cyano-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on bringades att reagera med natriumazid i närvaro av aluminium- klorid, varvid 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-3-(l,2,3,4- tetrazol-5-yl)-4H-1-bensopyran-4-on erhölls.
Smältpunkt: >250° C (omkristalliserad ur dioxan-diisopropyl- eter) 1 IR (mar) cm' = 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 1295, 1160 468 595 Exempel 6l 3,56 g 3-cyano-7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran- 4-on, 970 mg hydroxylaminhydroklorid, 1,5 ml vatten, 7 ml N,N-dimetylformamid och 150 ml etanol blandades och under- kastades upphettning under återflöde 3 timmar. Reaktions- blandningen kyldes och därefter uppsamlades de utfällda kri- stallerna genom filtrering och omkristalliserades sedan ur acetonitril, varvid 2,8 g (utbyte: 72 %) 2-amino-3-karbamoyl- 7-metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on med en smältpunkt av >250o C erhölls. l='3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, ll50 IR (KBr) cm- Exempel 62 I 10 ml av en blandning av vattenfri tetrahydrofuran-hexa- metylfosforsyratriamid (7:3) löstes 1,00 g 2,3-dihydr0-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on. Till den erhållna lösningen sattes 10 ml av en tetrahydrofuranlösning av l,l,l,3,3,3-hexametylsilazanlitiumsalt, som bestod av l,l7 g l,l,l,3,3,3-hexametylsilazan och 6,6 mmol n-butyllitium vid -780 C och den erhållna blandningen omrördes 40 minuter, varefter 500 mg metylmetantiolsulfat tillsattes vid samma temperatur och blandningen omrördes 15 minuter. Därefter höjdes reaktionsblandningens temperatur till rumstemperatur.
Reaktionsblandningen infördes i 80 ml 2 N klorvätesyra under kylning med is och den erhållna blandningen extraherades med tvâ 40 ml portioner av etylacetat. Extrakten kombinerades och tvättades med vatten och med mättad lösning av natrium- klorid i vatten i denna ordningsföljd och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under sänkt tryck och den oljiga produkt som erhölls renades genom kolonnkromatografi (elueringsmedel: toluenzetylacetat = 50:l), varvid 480 mg (utbyte: 39,6 %) 2,3-dihydro-7-metylsulfonylamino-3-metyltio-6-fenoxi-4H-l- 468' 595 bensopyran-4-on erhölls.
De fysikaliska egenskaperna (IR och smältpunkt) hos denna produkt var identiska med motsvarande egenskaper hos den fö- rening som erhölls i exempel 22 (2).
Framställningsexempel l Hårda gelatinkapslar framställdes med användning av följande komponenter: u 6-(2-fluorfenoxi)-3-formylamino-7-metyl- sulfonylamino-4H-l-bensopyran-4-on ~ 50 mg - Q laktos 114,5 mg majsstärkelse 20 mg hydroxipropylcellulosa 2 mg lätt kiselsyraanhydrid 1,5 mg karboximetylcellulosakalcium (ECG 505) l0 mg magnesiumstearat 2 mg totalt 200 mg De ovan angivna komponenterna i de ovan angivna mängderna fylldes i en hård kapsel enligt en vanlig metod.
Framställningsexempel 2 Tabletter framställdes med användning av följande komponenter: O 468 595 263 3-formylamino-7~metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on 25 mg laktos ' 49 mg mikrokristallin cellulosa 36 mg hydroxipropylcellulosa l mg karboximetylcelluflosakalcium (ECG sos) 6,6 mg magnesiumstearat 1,2 mg talk 1,2 mg totalt 100 mg Av de ovan angivna komponenterna i de ovan angivna mängderna framställdes en tablett enligt en vanlig metod.
Framställningsexempel 3 Tabletter framställdes med användning av följande komponenter: 3-formylamino-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on 50 mg laktos 74 mg mikrokristallin cellulosa 55 mg hydroxipropylcellulosa 2 mg karboximetylcellulosakalcium (ECG 505) 15 mg magnesiumstearat 2 mg talk 2 mg totalt 200 mg Av de ovan angivna komponenterna i de ovan angivna mängderna framställdes en tablett enligt en vanlig metod.
Framställningsexempel 4 Tabletter framställdes med användning av följande komponenter: 463 595 264 3-formylamino-7-metylsulfonylamino- 6-fenoxi-4H-l-bensopyran-4-on l00 mg laktos 49 mg mikrokristallin cellulosa 55 mg hydroxipropylcellnlosa -2 mg karboximetylcellulosakalcium (ECG 505) 15 mg magnesiumstearat 2 mg talk 2 mg totalt 225 mg Av de ovan angivna komponenterna i de ovan angivna mängderna framställdes en tablett enligt en vanlig metod.
Framställningsexempel 5 Tabletter framställdes med användning av följande komponenter: 3-karbamoyl-6-fenoxi-7-metylsulfonyl- amino-4H-1-bensopyran-4-on 200 mg mikrokristallin cellulosa 100 mg natriumstärkelseglykolat (NF) 30 mg magnesiumstearat 3 mg totalt 333 mg Av de ovan angivna komponenterna i de ovan angivna mängderna framställdes en tablett enligt en vanlig metod. ”_

Claims (105)

n: 468 595 PATENTKRAV
1. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: O Rïsoaw O I R3 R? vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grupp; R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, Cl_8-alkoxi- karbonyl-, Cl_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, Cl_8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-alkylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med RÖ RÖ //' »”" 6 u _ formeln -N eller -CON (R ar en vàteatom, \ Rv \R7 en hydroxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-oyklo- alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- 46 O O O / 5 5 266 C1_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en Cl_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R5 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-l-yl-, pyrrol-l-yl- och piperidin- 1-yl-grupper, vilka kan vara substituerade med en eller tvà oxogrupper); Rs är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen- Cl_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogruppI Z en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp, och den streckade linjen visar att bindningen mellan de två kol- atomerna är en enkel- eller dubbelbindning. eller tetrazolylgrupp, är
2. patentkravet 1, vari Z är en syre- 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en av halogenatomerna; R1 är en osubstituerad eller halogen- substituerad Cl_5alkyl- eller C2_5-alkenylgruppt R2 väteatom eller en C2_8-alkanoylgruppß R3 är en och R4, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, C1_3-alkyl- eller fenyl- grupper, och den streckade linjen visar att bindningen mellan de två kolatomerna är en dubbelbindning.
3. patentkravet 1, vari R5 är en fenyl- 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och Cl_8-alkylgrupper; Z är en syre- eller svavelatom; R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-alkylgrupp; R2 är en väteatom eller 468 595 26? R6 en C2_8-alkanoylgrupp; R4 är en grupp med formeln -N//, R7 (R6 är en väteatom, en hydroxyl- eller C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl, C1_5-alkoxi- oxalyl-, bensoyl- eller karbamoylgrupp som kan vara substi- tuerad med en karboxylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp, som kan vara substituerad med minst en sub- stituent, vald ur den grupp som består av C1_8-alkoxikarbonyl- och karboxylgrupper, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 4- till 6-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av en pyrrolidin-l-yl- eller pyrrol-1-yl-grupp, som kan vara sub- stituerad med en eller två oxogrupper); R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karbamoyl-, karboxyl-, hydroxyl- eller C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substitu- ent, vald ur den grupp som består av hydroxyl-, halogen- och C1_5-alkoxigrupper, och den streckade linjen visar att bind- ningen mellan de två kolatomerna är en dubbelbindning.
4. 4H-l-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven l till 3, vari Z är en syreatom.
5. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1 till 4, vari R1 är en C1_5-alkylgrupp.
6. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1 till 5, vari R2 är en väteatom.
7. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1 till 6, vari R3 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp.
8. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt patentkravet l, vari R4 är en C1_8-alkyltio-, C1_8-alkyl- sulfinyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp eller en grupp med 468; 595 m //.R6 R6 / formeln -N eller -CON (R6 och R7 har den \R7 \ Rv i patentkravet 1 angivna betydelsen).
9. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1 till 8, vari R4 är en C1_8-alkyl- tio, formylamino- eller karbamoylgrupp.
10. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt något av patentkraven 1 till 9, vari R5 är en fenylgrupp som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer-och C1_8-alkylgrupper.
ll. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt patentkravet 1, vari föreningen är 6-(2-fluorfenoxi)-3- formylamino-7-metylsulfonylamino-4H-1-bensopyran-4-on eller ett salt därav.
12. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt patentkravet 1, vari föreningen är 3-karbamoyl-2-mety1-7- metylsulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on eller ett salt därav.
13. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt patentkravet 1, vari föreningen är 3-formy1amino-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on eller ett salt därav.
14. 4H-1-bensopyran-4-on-derivat eller ett salt därav enligt patentkravet l, vari föreningen är 3-karbamoyl-7-metyl- sulfonylamino-6-fenoxi-4H-1-bensopyran-4-on eller ett salt därav.
15. Förfarande för framställning av ett 4H-1-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: 267 468 595 vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en Cl_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grupp; R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C1_8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-alkylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med R6 R6 formeln -N//! eller -CON'/I (R6 är en väteatom, \\ 7 *\. 7 R R en hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cyklo- alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller Cl_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- C1_8-alkylamino-, amino- och di-Cl_5-alkoxifenylgrupp, och -R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en Cl_8-alkoxi- 46%* 595 2” karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-l-yl- och piperidin-1-yl-n grupper, vilka kan vara substituerade med en eller tvà oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen-Cl_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: vari R1, R2, R3, R4, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, underkastas dehydrogenering.
16. Förfarande enligt patentkravet 15, varvid dehydrogene- ringen genomföras med ett dehydrogeneringsmedel.
17. Förfarande enligt patentkravet 16, varvid dehydrogene- ringsmedlet är 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon, kloranil, tritylperklorat, tritylfluorborat, selendioxid eller palladium-kol.
18. Förfarande enligt patentkravet 15, varvid dehydrogene- ringen genomföres genom att föreningen bringas att reagera med ett halogeneringsmedel, varefter den halogenerade produkten bringas att reagera med en bas. 9-7/ 468 595
19. Förfarande enligt patentkravet 18, varvid halogenerings- medlet är klor, brom eller sulfurylklorid och basen är tri- etylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pyridin, natrium- karbonat eller kaliumkarbonat.
20. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 19, varvid Z är en syre- eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en halogenatom; R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-alkyl- eller C2_5-alkenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8- alkanoylgrupp; R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, C1_8-alkyl- eller fenylgrupper.
21. Förfarande enligt nágot av patentkraven 15 till 19, varvid R5 är en fenyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper; Z är en syre- eller svavelatom; R1 är en osubstituerad eller halogen-substi- tuerad C1_5-alkylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8- R6 alkanoylgrupp; R4 är en grupp med formeln -N//I (R6 är *\\R7 en väteatom; en hydroxyl- eller C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8- alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl- eller karbamoylgrupp, som kan vara substituerad med en karboxylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av C1_8-alkoxikarbonyl- och karboxylgrupper, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 4- till 6-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl- eller pyrrol-1-yl-grupper, vilka kan vara substituerade med en eller tvà oxogrupper); R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karbamoyl-, karboxyl-, hydroxyl- eller C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, Cl_8-alkoxi-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av hydroxyl-, 4682 595 9-77- halogen- och C1_5-alkonigrupper.
22. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 21, varvid Z är en syreatom.
23. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 22, varvid RJ' är en C1_5-alkylgrupp.
24. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 23, varvid Q RZ är en väteatom.
25. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 24, varvid Q R3 är en väteatom eller en Cba-alkylgrupp.
26. Förfarande enligt patentkravet 15, varvid R4 är en C1_8- a1kyltio-, C1_8-alkylsulfinyl- eller Cbg-alkylsulfonylgrupp RÖ RÖ eller en grupp med formeln -N< eller -CON R? R? (RÖ och R7 har den i patentkravet 15 angivna betydelsen).
27. Förfarande enligt patentkravet 26, varvid R4 är en C1_8- alkyltio-, formylamino- eller karbamoylgrupp. v
28. Förfarande enligt något av patentkraven 15 till 27, varvid Rs är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och 0 C1_8-alkylgrupper.
29. Förfarande för framställning av ett 4H-l-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: en 468 595 R'so_,_N o Ru' vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- e1ky1-, c2_5-e1keny1- eller fenylgrupp; Rz är en vätearem eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3a är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, hydroxyl- och tetrazolylgrupp; R4a är en väte- atom, en cyano-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl- eller fenylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med R6 formeln -CON//I (R5 är en väteatom, en hydroxyl-, “\.R7 C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller Cl_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- C1_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-1-yl- och piperidin-l-yl- :real 595 27” grupper, vilka kan vara substituerade med en eller tvà oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följ ende formel, eller ett salt därav: ' 4: R5__Z Rsoafflmo R" RZ vari R1, R2, R3a, R4a, R5 och Z har den ovan angivna betydel- sen, och »-» betecknar (E)-isomer, (Z)-isomer eller en bland- ning därav, underkastas en ringslutningsreaktion.
30. Förfarande enligt patentkravet 29, varvid ringslutnings- reaktionen genomföres med ett kondenseringsmedel. Q
31. Förfarande enligt patentkravet 30, varvid kondenserings- medlet är en halogensulfonsyra, svavelsyraanhydrid, fosfor- pentoxid, polyfosforsya, zinkklorid, koncentrerad svavelsyra u eller koncentrerad svavelsyra-acetylklorid.
32. Förfarande enligt patentkravet 29, varvid ringslutnings- reaktionen genomföres genom att föreningen bringas att reagera med ett syrahalogenerande medel, varefter produkten under- kastas en Friedel-Crafts-reaktion.
33. Förfarande enligt patentkravet 32, varvid det syrahalo- generande medlet är tionylklorid eller fosforpentaklorid. 468 595 275'
34. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 33, varvid Z år en syre- eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-grup- per; R1 är en osubstituerad eller halogen-substiturad C1_5- alkyl- eller CZÉ5-alkenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8-alkanoylgruppfi Raa är en väteatom eller en C1_8-alkyl- eller fenylgrupp; och R4a är en väteatom eller en C1_8-alkyl- grupp .
35. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 34, varvid Z är en syreatom:
36. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 35, varvid Rl är en Cl_5-alkylgrupp.
37. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 36, varvid R2 är en väteatom.
38. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 37, varvid R3a är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp.
39. Förfarande enligt patentkravet 29, varvid R4a är en grupp R6 _ / 6 '7 . med formeln CON\\' (R och R har den 1 patentkravet 29 7 R angivna betydelsen).
40. Förfarande enligt patentkravet 39, varvid R4a är en karbamoylgrupp.
41. Förfarande enligt något av patentkraven 29 till 40, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en halogenatom.
42. Förfarande för framställning av ett 4H-l-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: 46à 595 w vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkeny1- eller fenylgrupp; Rz är en väteatom ' eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, Cl_8-alkyl-,_C1_8-alkoxi-, _ C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan Q vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grupp; R4 är en väte eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, Cl_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C1_8-alkyltio-, C2_5-e alkenyl-, C1_8-akylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller-tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, :Eenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med formeln Q R6 R6 / -Ni: eller -CON\\ (R5 är en väteatom, en hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, Cl_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, fenyl-, formy1-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bens0yl-, karbamoyl- eller Cbs-alkylsulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- Cl_3-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- R7 R7 ' » 2” 468 595 karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R5 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bunda, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som, består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-l-yl- och piperidin-l-yl- grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen- C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: O R5"Z ./R4 R*s02N OH I RZ vari R1, R2, R4, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, bringas att reagera med ett ringbildande medel.
43. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en förening, som representeras med följande formel: R3cooR12 vari R3 har den i patentkravet 42 angivna betydelsen och Rlz är en väteatom eller esterresten i karboxylgruppen.
44. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en kombination av föreningar, som representeras med följande formler: 468 595 27X_ (R3dco)2o och R3dcooM2 vari R3d är en C1_8-alkyl- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, en Cl_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, C2_87alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolylgrupp och M2 är en alkalimetall.
45. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en kombination av föreningar, som representeras med följande formler: Hxo4 och Hc(oR17)3 vari R17 är en C1_5-alkylgrupp och X är en halogenatom, och reaktionsprodukten dessutom underkastas hydrolys.
46. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en förening, som representeras med följande formel: (cH3)2NcH(oR17)2 vari R17 är en C1_5-alkylgrupp.
47. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en kombination av föreningar, som representeras med följande formler: Hc(oR17)3 och (R3dco)2o vari R3d är en C1_8-alkyl- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2;8- alkanoyl-, C2_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grupp, och RI7 är en C1_5-alkylgrupp. 468 595 274
48. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en kombination av föreningar, som representeras med följande formler: O O n u R17cocH och Hcoomz vari R17 är en C1_5-alkylgrupp och M2 är en alkalimetall.
49. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid det ringbildande medlet är en förening, som representeras med följande formel: (R17o)2co vari R17 är en C1_5-alkylgrupp.
50. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 49, vari Z är en syre- eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en halogenatom; R1 ä en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-alkyl- eller C2_5-alkenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8- alkanoylgrupyz R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, C1_8-alkyl- eller fenylgrupper.
51. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 50, varvid Z är en syreatom.
52. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 51, varvid R1 är en C1_5-alkylgrupp.
53. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 52, varvid R2 är en väteatom.
54. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 53, varvid R3 är en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 463 595 no
55. Förfarande_enligt patentkravet 42, varvid R4 är en Cl_8- alkyltio-, C1_8-alkylsulfinyl- eller Cl_8-alkylsulfonylgrupp _ R6 R6 / eller en grupp med formeln -N eller -CON// \R7 \R7 (RÖ och R7 har den i patentkravet 42 angivna betydelsen).
56. Förfarande enligt patentkravet 42, varvid R4 är en C1_8- alkyltio-, formylamino- eller karbamoylgrupp.
57. Förfarande enligt något av patentkraven 42 till 56, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper.
58. Förfarande för framställning av ett 4H-l-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: vari Rl är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en Cl_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, Cl_8-alkyl-, Cl_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazo- lylgruPP7 R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, 468 595 28/ karboxyl-, formyl-, C2_à-alkanoyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C1_8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-akylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med formeln R6 R6 -N::' eller -CON::: (R6 är en väteatom, en hydroxyl-, R7 127 cbß-alkoxikarbonyb, c1_8-a11 formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- C1_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-l-yl- och piperidin-1-y1- grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl~, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp: och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: 463 595 w R5-z F24 H6 O R3 RZ vari R2, R3, R4, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, bringas att reagera med ett reaktivt derivat av en förening som representeras med följande formel: R1so3H vari R1 har den ovan angivna betydelsen.
59. Förfarande enligt patentkravet 58, varvid Z är en syre- eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en halogenatom; Rl är en osubsti- tuerad eller halogen-substituerad C1_5-alkyl- eller C2_5- alkenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8-alkanoylgrupp; R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, C1_8- alkyl- eller fenylgrupper.
60. Förfarande enligt något av patentkraven 58 eller 59, varvid Z är en syreatom.
61. Förfarande enligt något av patentkraven 58 till 60, varvid Rl är en Cl_5-alkylgrupp.
62. Förfarande enligt något av patentkraven 58 till 61, varvid R2 är en väteatom.
63. Förfarande enligt något av patentkraven 58 till 62, varvid R3 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp. 1,3 ,46s 595
64. Förfarande enligt patentkravet 58, varvid R4 är en C1_8- alkyltio-, C1_8-alkylsulfinyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp RÖ RÖ eller en grupp med formeln -N::_ eller -CON//I R7 R7 (R6 och R7 har den i patentkravet 58 angivna betydelsen).
65. Förfarande enligt patentkravet 64, varvid R4 är en C1_8- alkyltio-, formylamino- eller karbamoylgrupp.
66. Förfarande enligt något av patentkraven 58 till 65, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper.
67. Förfarande för framställning av ett 4H-l-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, C1_8-alkyl-, Cl_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazo- lylgrupp; R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxi- 463 595 w karbonyl-, Cl_8-alkyl-,-Cl_8-alkoxi-, C1¿8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-akylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med formeln R6 R6 -C eller -CON'/I (R6 är en väteatom, en hydroxyl-, \ R? \R7 Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, Cl_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, I karbamoyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- C1_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, Cl_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-1-yl- och piperidin-l-yl- grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: O Rflsozflq o R: R2 468 595 225 vari R1, R2, R3, R4 och Z har den ovan angivna betydelsen, bringas att reagera med en förening som representeras med följande formel: Rsa-x vari R5a är en fenyl-, tienyl-, furyl-, pyridyl-, difenyl- jodonium- eller 4-pyridylpyridiniumgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino, C1_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och C1_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och X är en halogenatom.
68. Förfarande enligt patentkravet 67, varvid Z är en syre- atom.
69. Förfarande enligt patentkravet 67 eller 68, varvid R1 är en C1_5-alkylgrupp.
70. Förfarande enligt något av patentkraven 67 till 69, varvid R2 är en väteatom.
71. Förfarande enligt något av patentkraven 67 till 70, varvid R3 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp.
72. Förfarande enligt patentkravet 67, varvid R4 är en C1_8- alkyltio-, C1_8-alkylsulfinyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp RÖ RÖ eller en grupp med formeln -N//I eller -CON”// \ Rv Rv (R6 och R7 har den i patentkravet 67 angivna betydelsen).
73. Förfarande enligt något av patentkraven 67 till 72, varvid R4 är en Clgs-alkyltio-, formylamino- eller karbamoylgrupp. 463 595 w
74. Förfarande enligt något av patentkraven 67 till 73, varvid Rs är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper.
75. Förfarande för framställning av ett 4H-l-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: o O 10 Rlsozq; o R! RZ vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en Cl_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_3-alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazo- lylgrupp; R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-,_ C2_8-alkanoylamino-, Cl_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp2 Rio är en väteatom, en C1_8-alkoxi-, C1_3-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di-Cl_8- alkylamino-, amino- och di-Cl_5-alkoxifenylgrupp: och Z är en w É46s 595 syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: o R'so_,_»I1 o RH» R2 vari Rl, R2, R3, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, bringas att reagera med en förening, som representeras med följande formel, eller ett reaktivt derivat därav: Rlocoon vari Rlo har den ovan angivna betydelsen.
76. Förfarande enligt patentkravet 75, varvid R5 är en fenyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper; Z är en syre- eller svavelatom; R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-alkyl- eller C2_5-alkenylgrupp; R2 är en väteatom, en C2_8-alkanoyl-, eller bensoylgrupp; Río är en väteatom, en C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substitu- ent, vald ur den grupp som består av halogenatomer, karboxyl-, hydroxyl-, di-C1_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxi- fenylgrupper; och R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karbamoyl-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8- alkanoyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazolyl- grflpp- 468 595 m
77. Förfarande enligt patentkravet 75 eller 76, varvid Z är en syreatom.
78. Förfarande enligt något av patentkraven 75 till 77, varvid R1 är en C1_5-alkylgrupp.
79. Förfarande enligt något av patentkraven 75 till 78, varvid R2 är en väteatom.
80. Förfarande enligt något av patentkraven 75 till 79, varvid R3 är en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp.
81. Förfarande enligt något av patentkraven 75 till 80, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och Cl_8-alkylgrupper.
82. Förfarande enligt något av patentkraven 75 till 81, varvid Rlø är en väteatom.
83. Förfarande för framställning av ett 4H-1-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: ' f vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgruppf R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som ”q 468 595 kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, Cl_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazo-g lylgruPP; R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; R6 är en väteatom, en hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cyklo- alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxi- oxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di-Cl_8-alkylamino-, amino- och di-C1_5-alkoxi- fenylgrupp och R7 är en väteatom eller en Cl_8-alkyl-, C1_8- alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en C1_8-alkoxikarbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R5 och R7, tillsammans med den kvaveatom vid vilken de båda år bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-l-yl- och piperidin-1-yl-grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxogrupper; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett reaktivt derivat därav eller ett R'so2N o RS vari R1, R2, R3, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, salt därav: bringas att reagera med en förening, som representeras med 468 595 290 följande formel, eller ett salt därav: ?6 HN-R7 vari R6 och R7 har den ovan angivna betydelsen.
84. Förfarande enligt patentkravet 83, varvid Z är en syre- atom.
85. Förfarande enligt patentkravet 83 eller 84, varvid Rl är en C1_5-alkylgrupp.
86. Förfarande enligt något av patentkraven 83 till 85, varvid R2 är en väteatom.
87. Förfarande enligt något av patentkraven 83 till 86, varvid R3 är en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp.
88. Förfarande enligt något av patentkraven 83 till 87, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och Cl_8-alkylgrupper.
89. Förfarande enligt något av patentkraven 83 till 88, varvid någon av R5 och R7 eller båda är väteatomer.
90. Förfarande för framställning av ett 4H-1-bensopyran-4-on- derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt R5.-Z 0NH2 R'so2N 0 N23 därav: m, 468 595 vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, hydroxyl- och tetrazo- lylgrupp; R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en Cl_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, C1_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och C1_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp; vilket innefattar att en förening, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: O Rlsozllxz 0 *Ra RZ vari R1, R2, R3, R5 och Z har den ovan angivna betydelsen, underkastas hydrolys.
91. Förfarande enligt patentkravet 90, varvid Z är en syre- 8120111 .
92. Förfarande enligt patentkravet 90 eller 91, varvid R1 är en C1_5-alkylgrupp.
93. Förfarande enligt något av patentkraven 90 till 92, varvid R2 är en väteatom. 468 595 2,19
94. Förfarande enligt något av patentkraven 90 till 93, varvid R3_är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp.
95. Förfarande enligt något av patentkraven 90 till 94, varvid R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper.
96. Farmaceutisk komposition innefattande en effektiv mängd av ett 4H-1-bensopyran-4-on-derivat, som representeras med följande formel, eller ett salt därav: vari R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5- alkyl-, C2_5-alkenyl- eller fenylgrupp; R2 är en väteatom eller en Cl_8-alkyl-, C2_8-alkanoyl- eller bensoylgrupp; R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karboxyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, C3_8-cykloalkyl-, karbamoyl-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en C1_8-alkoxi-, formyl-, C2_ 8 -alkanoyl- , Cl_8-alkoxikarbony1- , hydroxyl - och tetrazo- lylgrupp; R4 är en väte- eller halogenatom, en nitro-, cyano-, karboxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, hydroxyl-, C1_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, Cl_8-alkyltio-, C2_5- alkenyl-, C1_8-akylsulfinyl-, C1_8-alkylsulfonyl-, fenyl-, tetrazolyl- eller tiazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en hydroxyl-, C2_8-alkanoylamino-, amino-, fenyl- och hydroxiiminogrupp eller en grupp med formeln 468 595 293 -c eller -coN/ Cl_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, C3_8-cykloalkyl-, fenyl-, (R6 är en väteatom, en hydroxyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl-, karbamoyl- eller C1_8-alkylsulfonylgrupp, som kan vara sub- stituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en karboxyl-, hydroxyl-, di- C1_8-alkylamino-, amino- och di-Cl_5-alkoxifenylgrupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, pyridyl- eller tetrazolylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en Cl_8-alkoxi- karbonyl- och karboxylgrupp, eller också bildar R5 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 3- till 7-ledad heterocyklisk grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl-, pyrrol-1-yl- och piperidin-1-y1- grupper, vilka kan vara substituerade med en eller tvâ oxo- grupper); R5 är en fenyl-, tienyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av en halogenatom, en Cl_8-alkoxi-, karboxyl-, C1_8-alkoxikarbonyl-, karbamoyl-, hydroxyl-, formylamino-, C2_8-alkanoylamino-, Cl_8-alkyl-, halogen-C1_8-alkyl-, amino- och Cl_8-alkoxikarbonylaminogrupp; och Z är en syre- eller svavelatom eller en iminogrupp.
97. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 96, vari Z är en syre- eller svavelatom; R5 är en fenyl- eller pyridyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en halogenatom; R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-alkyl- eller C2_5-alkenylgrupp; R2 är en väteatom eller en C2_8- alkanoylgrupP; och R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är väteatomer, C1_8-alkyl- eller fenylgrupper.
98. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 96, vari R5 är en fenyl- eller pyridylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogen- atomer och C1_8-alkylgrupper; Z är en syre- eller svavelatom; 468. 595 2.79 R1 är en osubstituerad eller halogen-substituerad C1_5-a1kyl- grupp; R2 är en väteatom eller en C2_8-alkanoylgrupp; . RÖ R4 är en grupp med formeln -N'// (R6 är en väteatom; R7 en hydroxyl- eller C1_8-alkoxikarbonyl-, C1_8-alkyl-, fenyl-, formyl-, C2_8-alkanoyl-, C1_5-alkoxioxalyl-, bensoyl- eller karbamoylgrupp, som kan vara substituerad med en karboxyl- grupp, och R7 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp 'I som består av Cl_8-alkoxikarbonyl- och karboxylgrupper, eller också bildar R6 och R7, tillsammans med den kväveatom vid vilken de båda är bundna, en 4- till 6-ledad heterocyklisk ß grupp, vald ur den grupp som består av pyrrolidin-1-yl- eller pyrrol-1-yl-grupper, vilka kan vara substituerade med en eller två oxogrupper); R3 är en väte- eller halogenatom, en cyano-, karbamoyl-, karboxyl-, hydroxyl- eller C1_8-alkoxi- karbonyl-, C1_8-alkyl-, C1_8-alkoxi-, amino- eller fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av hydroxyl-, halogen- och C1_5-alkoxi- grupper.
99. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 96 till 98, vari Z är en syreatom.
100. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 96 till 99, vari R1 är en C1_5-alkylgrupp.
101. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 96 till 100, vari R2 är en väteatom.
102. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 96 till 101, vari R3 är en väteatom eller en C1_8-alkylgrupp.
103. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 96, vari R4 är en Cl_8-alkyltio-, C1_8-alky1sulfinyl- eller Cl_8- alkylsulfonylgrupp eller en grupp med formeln ,za: , 468 595 -N:: eller -CON::ï (R6 och R7 har den i patent- ' R7 R7 kravet 96 angivna betydelsen).
104. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 96, vari R4 är en C1_8-alkyltio-, formylamino- eller karbamoylgrupp.
105. Farmaceutisk komposition enligt något av patentkraven 96 till 104, vari R5 är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med minst en substituent, vald ur den grupp som består av halogenatomer och C1_8-alkylgrupper.
SE8803570A 1987-10-08 1988-10-07 4h-1-bensopyran-4-on-derivat eller dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande detsamma som aktiv komponent SE468595B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25425187 1987-10-08
JP11999088 1988-05-17
JP63250811A JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1988-10-06 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8803570D0 SE8803570D0 (sv) 1988-10-07
SE8803570L SE8803570L (sv) 1989-04-09
SE468595B true SE468595B (sv) 1993-02-15

Family

ID=27313952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8803570A SE468595B (sv) 1987-10-08 1988-10-07 4h-1-bensopyran-4-on-derivat eller dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande detsamma som aktiv komponent

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4954518A (sv)
JP (1) JPH0753725B2 (sv)
KR (1) KR910007970B1 (sv)
AT (1) AT397088B (sv)
AU (1) AU605363B2 (sv)
BE (1) BE1002226A5 (sv)
CA (1) CA1320959C (sv)
CH (1) CH679397A5 (sv)
DE (1) DE3834204A1 (sv)
ES (8) ES2013801A6 (sv)
FI (1) FI98460C (sv)
FR (1) FR2621585B1 (sv)
GB (1) GB2210879B (sv)
IT (1) IT1235048B (sv)
NL (1) NL194914C (sv)
SE (1) SE468595B (sv)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
EP0549729B1 (en) * 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
FR2695387B1 (fr) * 1992-09-09 1994-10-21 Adir Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR960701633A (ko) * 1993-04-09 1996-03-28 가쯔히꼬 나까노 면역조절제, 세포 접착 억제제, 및 자기면역 질병의 치료 및 예방제(immunomo-dulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases)
WO1995033462A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
MXPA00004955A (es) 1997-11-19 2002-10-17 Kowa Co Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos.
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2001055331A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Toyama Chem Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
GB0119863D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP3972663B2 (ja) * 2002-01-22 2007-09-05 松下電器産業株式会社 高周波信号受信装置
US7049313B2 (en) * 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
PL211300B1 (pl) * 2002-04-17 2012-05-31 Cytokinetics Inc Związek i kompozycja zawierająca ten związek
NZ536504A (en) * 2002-05-24 2008-04-30 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
EP1539727B1 (en) * 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods for treating cellular proliferative diseases
JP2005539062A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
PT1562940E (pt) * 2002-11-18 2007-07-23 Chemocentryx Inc Sulfonamidas de arilo.
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) * 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
EP1604986A4 (en) * 2003-03-14 2009-03-04 Toyama Chemical Co Ltd NEW CRYSTAL OF N-¬3- (FORMYLAMINO) -4-OXO-6-PHENOXY-4H-CHROMEN-7-YL METHANSULFONAMIDE
KR20050113627A (ko) * 2003-03-18 2005-12-02 코와 가부시키가이샤 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약
CN100387231C (zh) * 2003-03-24 2008-05-14 天津药物研究院 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂
DE602004026071D1 (de) * 2003-08-13 2010-04-29 Kudos Pharm Ltd Aminopyrone und ihre verwendung als atm inhibitoren
JP2007507539A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
BRPI0515498A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Kudos Pharm Ltd inibidores de dna-pk
TW200638938A (en) * 2005-02-09 2006-11-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitors
AR054438A1 (es) * 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
UY29774A1 (es) * 2005-08-31 2007-03-30 Kudos Pharm Ltd Inhibidor de atm
CN101891726B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101885717B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101885718B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
JP4788955B2 (ja) * 2006-01-13 2011-10-05 住友金属工業株式会社 鉄道車両における操舵用アクチュエータの制御方法
AU2006233256B2 (en) * 2006-10-30 2012-01-19 Armaron Bio Pty Ltd Improved flavonols
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
JP5828235B2 (ja) 2011-07-21 2015-12-02 新日鐵住金株式会社 鉄道車両用操舵台車
EP3078372B1 (en) 2013-07-18 2017-09-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for disease based on inhibitory effect of macrophage migration inhibitory factor
CN107021891A (zh) * 2017-04-24 2017-08-08 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法
CN106986797B (zh) * 2017-04-24 2018-09-28 常州佳德医药科技有限公司 N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法
CN111170914B (zh) * 2018-11-09 2021-12-21 成都大学 硒/硫化磺酰芳胺类化合物及其硒/硫化方法
CN109705000A (zh) * 2019-02-26 2019-05-03 南京红杉生物科技有限公司 艾拉莫德中间体及其合成方法
JP7453365B2 (ja) * 2020-05-29 2024-03-19 富士フイルム富山化学株式会社 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法
CN113968836A (zh) * 2020-07-25 2022-01-25 华创合成制药股份有限公司 一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN113968838B (zh) * 2020-07-25 2024-04-02 华创合成制药股份有限公司 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN114539104A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661990A (en) * 1970-04-13 1972-05-09 Riker Laboratories Inc N-alkylsulfonyl benzoylhaloalkylsulfonanilides
US3689523A (en) * 1971-01-04 1972-09-05 Minnesota Mining & Mfg Substituted haloalkanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
GB1499323A (en) * 1974-03-22 1978-02-01 Fisons Ltd 6-substituted chromones and chromanones
DE2537204A1 (de) * 1974-08-23 1976-03-04 Fisons Ltd Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0009554B1 (de) * 1978-07-27 1983-04-27 Schering Aktiengesellschaft Indanyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3110009A1 (de) * 1981-03-11 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue benzofuran-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
FR2543140B1 (fr) * 1983-03-24 1985-06-21 Cortial Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique
DE3343331A1 (de) * 1983-11-28 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von indanyl-derivaten und deren verwendung
US4713393A (en) * 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
AU605363B2 (en) 1991-01-10
US4954518A (en) 1990-09-04
JPH0249778A (ja) 1990-02-20
GB8823567D0 (en) 1988-11-16
ES2018113A6 (es) 1991-03-16
JPH0753725B2 (ja) 1995-06-07
CH679397A5 (sv) 1992-02-14
IT8848441A0 (it) 1988-10-10
IT1235048B (it) 1992-06-17
ES2017838A6 (es) 1991-03-01
ES2017839A6 (es) 1991-03-01
ES2018111A6 (es) 1991-03-16
DE3834204A1 (de) 1989-04-20
CA1320959C (en) 1993-08-03
ES2017837A6 (es) 1991-03-01
GB2210879A (en) 1989-06-21
FI98460C (sv) 1997-06-25
ES2013801A6 (es) 1990-06-01
NL194914B (nl) 2003-03-03
FI98460B (sv) 1997-03-14
NL8802464A (nl) 1989-05-01
AU2348988A (en) 1989-04-13
ES2017836A6 (es) 1991-03-01
KR910007970B1 (ko) 1991-10-05
FR2621585B1 (fr) 1994-01-28
DE3834204C2 (sv) 1992-04-23
ATA249588A (de) 1993-06-15
BE1002226A5 (fr) 1990-10-23
SE8803570D0 (sv) 1988-10-07
NL194914C (nl) 2003-07-04
GB2210879B (en) 1991-09-18
ES2018112A6 (es) 1991-03-16
FI884626A0 (sv) 1988-10-07
FR2621585A1 (fr) 1989-04-14
FI884626A (sv) 1989-04-09
SE8803570L (sv) 1989-04-09
AT397088B (de) 1994-01-25
KR890006610A (ko) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE468595B (sv) 4h-1-bensopyran-4-on-derivat eller dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande detsamma som aktiv komponent
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
AU7908398A (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI774791B (zh) 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法
JP2005521741A (ja) Ｐｐａｒ活性を調節する化合物、及び該化合物の製造方法
CN104844528A (zh) 一种三唑衍生物的制备方法
CA3057736A1 (en) Liver x receptors (lxr) modulators
CN104817515A (zh) 一种苯取代恶二唑化合物的制备方法
TW201014528A (en) Method for producing 6-aryloxyquinoline derivative and intermediate thereof
CN104829575A (zh) 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法
KR101810515B1 (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
ES2652151T3 (es) Método para la producción de un compuesto de piridazina
JPH033658B2 (sv)
JP7237385B2 (ja) ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成
CN107155325B (zh) 新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途
EP0891972A1 (en) 3-(isoxazol-5-yl)-substituted benzoic acid derivatives and process for producing the same
US3860640A (en) 3-alkoxy-5-substituted phenylacetic acids
WO2019117179A1 (ja) キノリン‐４（１ｈ）－オン誘導体の製造方法
JP4975738B2 (ja) ２−アルケニル−３−アミノチオフェン誘導体及びその製造方法
JP2527587B2 (ja) Ｏ−スルホニル−ｎ−（クロロピラゾリル）アミドオキシムの製造方法
CN105636938A (zh) 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
KR101170024B1 (ko) 아조세미드 제조방법
JPS5910351B2 (ja) ３−オキシ−１，２，４−トリアゾ−ル誘導体の製造方法
JP4075357B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8803570-4

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed