CH679397A5 - - Google Patents

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CH679397A5
CH679397A5 CH3763/88A CH376388A CH679397A5 CH 679397 A5 CH679397 A5 CH 679397A5 CH 3763/88 A CH3763/88 A CH 3763/88A CH 376388 A CH376388 A CH 376388A CH 679397 A5 CH679397 A5 CH 679397A5
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CH
Switzerland
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substituted
unsubstituted
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phenyl
Prior art date
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CH3763/88A
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Shuntaro Takano
Chosaku Yoshida
Takihiro Inaba
Keiichi Tanaka
Ryuko Takeno
Hideyoshi Nagaki
Toyoma Shimotori
Shinji Makino
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Description

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CH679 397 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Präparate, die diese Derivate oder deren Salze als Wirkstoffe enthalten.
Substituierte Sulfonamidverbindungen werden z.B. in den japanischen veröffentlichten Patentanmeldungen Kokai Nr. 4 820/71, 27 961/72, 20 777/80, 136 560/82, 140 712/82, 203 079/82, 170 748/83, 31 755/84, 199 394/85 und 190 869/88, den Japanese Patent Publications Nr. 50 984/83 und 44 311/84 usw. beschrieben, und es ist bekannt, dass sie antiphlogistische und analgetische Aktivitäten haben. Jedoch wurden keine Informationen über substituierte Sulfonamide mit einem 4H-1-Benzopyran-4-on-Ge-rüst bekannt.
Viele saure nichtSteroide entzündungshemmende Mittel, die zur Zeit verwendet werden, haben keinen sehr grossen Unterschied zwischen der Dosis, die zur Heilung erforderlich ist, und der Dosis, bei der Nebenwirkungen, insbesondere ulcerogene Wirkungen, auftreten; sie haben nämlich einen kleinen therapeutischen Index. Daher war die Entwicklung von entzündungshemmenden Mitteln mit höherer Sicherheit erwünscht.
Unter diesen Umständen wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, wobei sie fanden, dass neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate mit spezifischer chemischer Struktur und deren Salze eine hervorragende therapeutische Wirkung auf Entzündungen aufweisen können und im wesentlichen keine ulcerogene Wirkung aufweisen und daher eine hohe Sicherheit haben.
Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, neue 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze zur Verfügung zu stellen, die entzündungshemmende, antipyretische, analgetische, antirheumatische und antiallergische Aktivität haben.
Eine andere Aufgabe dieser Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-1-Benzopy-ran-4-on-Derivaten oder deren Salzen zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die die obigen Derivate oder deren Salze als Wirkstoffe enthalten.
Andere Aufgaben und Vorteile werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
In der vorliegenden Beschreibung bedeuten, wenn nichts anderes angegeben wird, der Ausdruck «Alkyl» vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyi, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cy-clobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen; der Ausdruck «Niederalkyl» eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und dergleichen; der Ausdruck «Niederalkenyl» eine Alkenylgruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Vinyi, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl und dergleichen; der Ausdruck «Alkoxy» eine -O-Alkylgruppe, in der das Alkyl vorzugsweise das oben erwähnte Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Acyl» vorzugsweise eine Formylgruppe oder eine Alkanoylgrup-pe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder dergleichen, eine Alkoxyoxalyl-gruppe, wie Methoxalyl, Ethoxalyl oder dergleichen, eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, wie Cyclohexylcarbonyl oder dergleichen, oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkoxycarbonyl» eine -COO-Alkylgruppe, in der das Alkyl vorzugsweise das oben erwähnte Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Halogen» Fluor, Chlor, Brom oder lod; der Ausdruck «Alkylthio» eine -S-Alkylgruppe, in der das Alkyl vorzugsweise das oben erwähnte Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Alkylsulfinyl» vorzugsweise eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkylsulfonyl» vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder dergleichen; der Ausdruck «Aryl» vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; der Ausdruck «Acylamino» eine -NH-Acylgruppe, in der das Acyl vorzugsweise die oben erwähnte Acylgruppe ist; der Ausdruck «Alkylamino» eine -NH-Alkylgruppe, in der das Alkyl vorzugsweise die oben erwähnte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Dialkylamino» eine
^Alkyl
—Gruppe,
Alkyl in der das Alkyl vorzugsweise die oben erwähnte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Halogenalkyl» vorzugsweise eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Chlormethyl, Fluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Trichlorethyl oder dergleichen; der Ausdruck «Alkylsulfonyloxy» eine Alkylsulfonyl-O-Gruppe, in der das Alkylsulfonyl vorzugsweise das oben erwähnte Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; der Ausdruck «Arylsulfonyloxy» vorzugsweise eine Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluoisulfonyloxygruppe; der Ausdruck »Niederalkinyl» vor2
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zugsweise eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 2-Propinyi oder dergleichen; und der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» vorzugsweise eine 4-, 5- oder 6gliedrige oder kondensierte heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen besteht, wie Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso-xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thia-diazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Chino-lyl, Isochinolyl, Pyrimidinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, 1,2,4-Tri-azinyl, lmidazo-[1,2-b]-[1,2,4j-triazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Chinuclidinyl oder dergleichen.
Erfindungsgemäss werden 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel:
r5"zytVr4
__ nr\ U t*-1
EU
r -s02-n i2
oder deren Salze, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Formyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxy-carbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
r
.O
- oder -C0&
■R6 R7
bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist, R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Py-ridylgruppe bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; und die unterbrochene Linie bedeutet, dass die Bindung zwischen den 2 Kohlenstoffatomen einfach oder doppelt ist, und 3-Dimethylaminomethylenimino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zur Verfügung gestellt.
Diese Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung, pharmazeutische Präparate, die die Verbindung als Wirkstoff enthalten, zur Verfügung.
Wenn R6 und R7 in Formel I zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, umfasst die heterocyclische Gruppe Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrol-1-yl und dergleichen.
Die durch R3 dargestellten Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenoxy-, Amino-, Carbamoyl- und Phenyl-gruppen, die durch R4 dargestellten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Amidino-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Phenyl- und heterocyclischen Gruppen, die durch R6 dargestellten Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl-, Imino-methyl- und Amidinogruppen, die durch R7 dargestellten Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Phenyl- und heterocyclischen Gruppen, die 3- bis 7gliedrigen heterocyclischen Gruppen, die R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden, und die durch R5 dargestellten Phenyl-, Thienyl-, Furyl- und Pyridylgruppen können jeweils durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen und Alkoxy-, Alkylthio-, Phenoxy-, Carboxyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Acylamino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Oxo-, Nitro-, Halogenalkyl-, Amino-, Imino-, Phenyl-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxyimino- und heterocyclischen Gruppen besteht.
Die Salze der 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel I umfassen pharmakologisch unbedenkliche Salze, z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen,
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wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; Salze mit organischen Aminen, wie Triethyl-amin, Pyridin und dergleichen; Salze mit Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Ornithin und dergleichen; Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfon-säure und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen ferner alle Isomeren (einschliesslich geometrischer Isomere und optischer Isomere), Hydrate, Solvate und Kristallformen.
Die 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel I oder deren Salze können z.B. mit Hilfe der folgenden Verfahren hergestellt werden:
4
en Ol
4* en
4^
o co
Ol
Herstellungsverfahren 1
5 r49 5
r — z s r cooh r°~z
R1-S02-/^X0'^r3 schluss r1_S02.
I ?
R 13)
Ring-
Herstellungsverfahren 2
_5 „ rj^a 5 „
r -z r cooh r ~z
_ XkX
Ring-
a. n schluss i
R^-SO^-N v u' R-33 R-S007N
l2 I
R [7] R
Herstellungsverfahren 3
0 5
5 „ il „4 R -Z
R R Ring-
i JJL bildung 1
r -sog-n ^^oh r -so0-n
I 2 I
r [11] r ro o
r5-z
Dehydrierung
[1-2]
[I-1Ï
0 X
CD -J CO
u
(O -J
>
01
Reduktion -> „1
R ' R"-S02-N
o co o
Herstellungsverfahren 4
Herstellungsverfahren 5
r -s02-n r [41]
Herstellungsverfahren 6
r -s02-n ro ttl ro o
reaktionsfähiges Derivat von r -so^h
[29]
r-s02~n
(1) Oxidation
(2) Ringschluss ^
r5-z r -s02-
oh
R3b
R
[1-5]
o>
Ol
Ol Ü1
Ü1 o
Ol o
CO Ü!
CO o ro
Ol ro o
Herstellungsverfahren 7 0
r5-z r -s02-n
Halogenie-3 rungsmittel i
^ R -S02-N
R [1-6]
Alkaliazid oder Ammönium-
RS-Z
azid R -SO~-N
—> 2 I,
R'
Herstellungsverfahren 8 o
R8OH [31], und
AgBF4 — >
r5-z.
R -S02-
R' [1-9]
Herstellungsverfahren 9
r5-z r -so -n
2 I
0 " _ 3 rj
Thioveretherung
R 11-103
R -S02-N
Ol en
Ol o
4* Ol
Herstellungsverfahren 10 0
oder reaktionsfähiges Derivat davon r x [32]
oder
_$>
(r/a0)2s02 [33]
Herstellungsverfahren 11
O
CO
Ol
CO O
ro
Ol ro o
Ol
Ol
Acylierung r5-z r -s00-n i'
R10
° y~^
nh r3
[1-12]
r -s02-n
P
a y ^ ->
Entacy-lierung r5-z r-s00-n i'
,nhr ,3
7a
[1-14]
o
X
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In den obigen Formeln haben Z, Ri, R2, R3, R4, R5j R6f R7 und die unterbrochene Linie die oben definierten Bedeutungen; R8 bedeutet eine Niederalkylgruppe; R9 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe; R1° bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe; R11 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Chlorsulfonyl- oder Alkylgruppe; R3a bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, wie sie in bezug auf R3 definiert wurden; R3b bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, wie sie in bezug auf R3 definiert wurde; R3c bedeutet eine Hydroxyl-, Cyano- oder Azidogruppe
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oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkoxy- oder Aminogruppe, wie sie in bezug auf R3 definiert wurden; R4a bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cyano-, Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
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wobei R6 und R7 die oben definierten Bedeutungen haben, wie sie in bezug auf R4 definiert wurden; R6a bedeutet eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, wie sie in bezug auf R6 definiert wurden; R7a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, wie sie in bezug auf R7 definiert wurden; R5a bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyliodonium- oder 4-Pyridylpyridiniumgruppe; M1 bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, ein Erdalkalimetall, wie Magnesium oder dergleichen, oder ein Übergangsmetall, wie Kupfer (einwertig) oder dergleichen; X bedeutet ein Halogenatom; Y bedeutet ein Halogen- oder Wasserstoffatom; und ~ bedeutet das (E)-lsomer, das (Z)-lsomer oder ein Gemisch davon.
Die Verbindungen der Formeln 1-1 bis I—33 können auch in Form von Salzen erhalten werden, und die oben angebene Definition der Salze der Verbindung der Formel I kann auch auf diese Salze angewandt werden.
Jedes Herstellungsverfahren wird unten im einzelnen erläutert.
Herstellungsverfahren 1
(1) Die Verbindungen der Formel I-2 können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 3 einer Ringschlussreaktion unterwirft.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. Benzol, Xylol und dergleichen um-fasst; jedoch kann diese Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
Bei dieser Ringschlussreaktion wird ein Kondensationsmittel verwendet, das Phosphorpentoxid, Poly-phosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Halogensulfonsäuren, Schwefelsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure-Acetylchlorid und dergleichen umfasst. Das Kondensationsmittel wird in einer Menge von 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 3 verwendet.
Die Ringschlussreaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 120°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Ringschlussreaktion kann auch ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel 3 mit einem Säurehalogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder dergleichen, behandelt und das Produkt dann mit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, der Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel 1-1 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-2 einer Dehydrierungsreaktion unterwirft.
Die Dehydrierungsreaktion kann z.B. nach den folgenden Methoden ausgeführt werden:
(i) Die Verbindung der Formel 1-1 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-2 mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst. Es umfasst z.B. Wasser; Essigsäure; Essigsäureanhydrid; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Dioxan und dergleichen; usw.
Die Dehydrierungsmittel umfassen z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), Chloranil, Tritylperchlorat, Tritylfluoroborat, Selendioxid, Palladium auf Kohle und dergleichen.
In der obigen Reaktion beträgt die verwendete Menge des Dehydrierungsmittels 0,5 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-2.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 72 Stunden ausgeführt werden.
(ii) Die Verbindung der Formel 1-1 kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-2 mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das so erhaltene halogenierte Produkt dann mit einer Base behandelt.
In der Halogenierungsreaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Es umfasst z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von
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Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Halogenierungsmittel umfassen z.B. Chlor, Brom, Sul-furylchlorid und dergleichen.
Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels beträgt 0,9 bis 1,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-2.
Die Halogenierungsreaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 40°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden ausgeführt werden.
Das so erhaltene halogenierte Produkt kann in einem Lösungsmittel mit einer Base umgesetzt werden, wobei das Lösungsmittel jedes beliebige Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst. Die Lösungsmittel umfassen z.B, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichiorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Pyridin; usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen organische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Dia-zabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU), Pyridin und dergleichen, und Alkalimetallcarbonate, wie Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die venvendete Menge der Base beträgt 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-2.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2
(1) (i) Die Verbindung der Formel I-3 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 7 einer Ringschlussreaktion unterwirft.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und dergleichen, umfasst.
Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In dieser Reaktion wird ein Kondensationsmittel verwendet, das z.B. Halogensulfonsäuren, Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Schwefelsäure-Acetylchlorid und dergleichen umfasst. Die verwendete Menge des Kondensationsmittels beträgt 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 7.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 120°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(ii) Die Ringschlussreaktion kann auch erzielt werden, indem man die Verbindung der Formel 7 mit einem Säurehalogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder dergleichen, zu einem Carbonsäurehalogenid umsetzt und das Carbonsäurehalogenid dann mit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid oder dergleichen, der Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel I-4 kann durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I—3 erhalten werden.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Ether, wie Dioxan und dergleichen; wässrige Natriumhydroxidlösung; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Katalysatoren umfassen z.B. Palladium, Palladium auf Kohle, Platin und Raneynickel und dergleichen. Die verwendete Menge des Katalysators beträgt 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-3.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 3
(1 ) Die Verbindung der Formel 1-1 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 11 einer Ringbildungsreaktion unterwirft.
Die Ringbildungsreaktion kann z.B. nach den folgenden Methoden ausgeführt werden:
(i) Die Verbindung der Formel 11 wird in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel:
R3COOR12 (a)
worin R3 die obige Bedeutung hat und R12 ein Wasserstoffatom oder den in die Carboxylgruppe eingeführten Esterrest, z.B. eine Niederalkylgruppe oder dergleichen, bedeutet, zu einem ß-Diketon umge13
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setzt, das dann einer Ringschlussreaktion unterworfen wird, wodurch die Verbindung der Formel 1-1 erhalten wird.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Die Verbindung der Formel a kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. metallische Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; und Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dergleichen.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel a betragen jeweils 1 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 48 Stunden ausgeführt werden.
Bei der anschliessenden Ringschlussreaktion kann auch ein Katalysator verwendet werden, der z.B. Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dergleichen; Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Alkalimetallacetate, wie Natrium-acetat, Kaiiumacetat und dergleichen; und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, umfasst.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen; und Wasser umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendete Menge des Katalysators beträgt 0,1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11. Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 2 Stunden ausgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die a-Acylform oder die Ketoesterform, die durch die Claisen-Kondensation erhalten wird, als Zwischenprodukt isoliert werden. In diesem Falle kann die gewünschte Verbindung der Formel 1-1 durch Behandlung des Zwischenproduktes mit einer Base oder einer Säure erhalten werden.
(ii) Die Verbindung der Formel 11 wird mit einer Verbindung der Formel:
(R3dCO)aO (b)
worin R3d eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wie sie in bezug auf R3 definiert wurden, und einer Verbindung der Formel:
R3dCOOM2 (c)
worin R3d die obige Bedeutung hat und M2 ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, bedeutet, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten, worin R3 für R3d steht.
Diese Reaktion kann gemäss der Allan-Robinson-Kondensation, die in J. Chem. Soc., Band 125, Seite 2192 (1924), beschrieben ist, oder dergleichen ausgeführt werden.
Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formeln b und c betragen 1 bis 50 Mol bzw. 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Diese Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 200°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Erforderlichenfalls kann die durch die Claisen-Kondensation erhaltene a-Acylform als Zwischenprodukt isoliert werden, und in diesem Falle kann die gewünschte Verbindung der Formel 1-1 erhalten werden, indem man das Zwischenprodukt mit einer Base oder einer Säure behandelt.
(iii) (a) Die Verbindung der Formel 11 wird mit einer Verbindung der Formel:
HXO4 (d)
worin X die obige Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel:
HC(OR17)3 (e)
worin R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet, umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird dann der Hydrolyse unterworfen, um eine Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten, worin R3 ein Wasserstoffatom ist.
Diese Reaktion kann gemäss der Methode ausgeführt werden, die in Journal of Chemical Research (M), Seiten 864-872 (1978) beschrieben ist.
In dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel e auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formeln d und e betragen 1 bis 5 Mol bzw. 5 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
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Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt werden.
(b) Anschliessend wird die so erhaltene Verbindung hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten, worin R3 ein Wasserstoffatom ist.
(iv) Eine Verbindung der Formel 11, worin R4 für -COR4b, wobei R4b ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Alkoxy- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, wie sie in bezug auf R4 definiert wurden, oder für eine Nitrogruppe steht, wird mit einer Verbindung der Formel:
(CH3)2NCH(OR)17)2 (f)
worin R17 die obige Bedeutung hat, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten, worin R4 für -COR4b, worin R4b die obige Bedeutung hat, oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,-Toluol, Xylol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel f beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel 1-1, worin R4 für -COR4b, worin R4b die obige Bedeutung hat, oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist, kann auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 11, worin R4 für -COR4b, worin R4b die obige Bedeutung hat, oder für eine Nitrogruppe steht, mit der Verbindung der Formel e und der Verbindung der Formel b umsetzt.
Diese Reaktion kann gemäss der Methode ausgeführt werden, die in Chem. Pharm. Bull. 22, 331-336 (1974) beschrieben ist.
Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formeln e und b betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Ferner kann die Verbindung der Formel 11, worin R4 für -COR4b, worin R4b die obige Bedeutung hat, oder für eine Nitrogruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
R17COCH (g)
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worin R17 die obige Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel:
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worin M2 ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder dergleichen, ist, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten, worin R4 für -COR4b, worin R4b die obige Bedeutung hat, oder für eine Nitrogruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom ist.
Diese Reaktion kann nach der Methode ausgeführt werden, die in Chem. Pharm. Bull. 22, 331-336 (1974) beschrieben ist.
Die verwendeten Mengen der Verbindungen der Formeln g und h betragen 1 bis 100 Mol bzw. 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(v) Eine Verbindung der Formel 1-1, worin R3 eine Hydroxylgruppe ist, kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel:
(R170)2C0 (i)
worin R17 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Ether, wie Te-
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trahydrofuran, Dioxan und dergleichen; usw. umfasst. Jedoch kann die obige Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. metallische Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliumtert.-butylat und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; usw.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel i betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 11.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(2) Die Verbindung der Formel I-2 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-1 einer Reduktionsreaktion unterwirft.
Diese Reaktion kann nach der Methode ausgeführt werden, die im Herstellungsverfahren 2 (2) beschrieben wurde.
Herstellungsverfahren 4
Die Verbindung der Formel I kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 16 mit einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung der Formel 29 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; usw. umfasst. Auch ein organisches Amin, wie Pyridin oder dergleichen, kann als Lösungsmittel verwendet werden.
Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, die Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Ka-lium-tert.-butylat und dergleichen; organische Amine, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; Alkali-metallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen; usw. umfasst.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung 29 umfassen z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride und dergleichen.
Die verwendeten Mengen der Base und des reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel 29 betragen jeweils 1 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 16.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von -30 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 5
Die Verbindung der Formel I kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 41 mit einer Verbindung der Formel 30 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Collidin; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, die z.B. Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butylat und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen; usw. umfasst.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 30 und der Base betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 41.
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung von Kupferpulver, Cuprooxid, Cuprochlorid, Cuprochlorid-8-Hydroxychinolin oder dergleichen als Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 41 ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin R5 Pyridyl oder Phenyl ist, kann erhalten werden, indem man ein 4-Pyridylpyridiniumchlorid-hydrochlorid oder Diphenyliodoniumbromid mit der Verbindung der Formel 41 umsetzt.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +160°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 6
Die Verbindung der Formel I-5 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 27 mit alkalischem Wasserstoffperoxid umsetzt.
Übrigens kann diese Reaktion nach der Methode ausgeführt werden, die in Journal of the Pharmaceu-tical Society of Japan 71,1178-1183 (1951 ) beschrieben ist.
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Herstellungsverfahren 7
(1) Die Verbindung der Formel I-7 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-6 mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Halogenierungsmittel umfassen z.B. Chlor, Brom, Sul-furylchlorid und dergleichen.
Die verwendete Menge des Halogenierungsmittels beträgt 0,9 bis 1,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-6.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 40°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 3 Stunden ausgeführt werden.
(2) Die Verbindung der Formel I-8 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-7 mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, Kaliumazid oder dergleichen, oder Ammoniumazid umsetzt.
Diese Reaktion kann gemäss der Methode ausgeführt werden, die in Chemical Abstracts, Band 89, 43022p, beschrieben ist.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser; Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfolan; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ke-tone, wie Aceton und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendete Menge des Alkali- oder Ammoniumazids beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-7.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 12 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 8
Die Verbindung der Formel I-9 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-7 in Gegenwart von Silbertetrafluoroborat mit einer Verbindung der Formel 31 umsetzt.
In dieser Reaktion kann die Verbindung der Formel 31 als Lösungsmittel verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Mengen des Silbertetrafluoroborats und der Verbindung der Formel 31 beträgt 1 bis 5 Mol bzw. 10 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-7.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 9
Die Verbindung der Formel 1-11 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1-10 in Gegenwart einer Base der Thioveretherung unterwirft.
(i) Die Verbindung der Formel 1-11 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1-10, worin Y ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel:
R9SH (j)
worin R9 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen; metallische Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat und dergleichen; usw.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel j betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-10.
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Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(ii) Die Verbindung der Formel 1-11 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1-10, worin Y ein Wasserstoffatom ist, mit einer Base umsetzt und das Produkt dann mit einem Thio-veretherungsmittel umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA); und dergleichen umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen Organolithiumverbindungen, wie Butyllithi-um, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamin, Lithiumhexamethyldisiiazan und dergleichen; usw.
Die Thioveretherungsmitte! umfassen Disulfide, wie Dimethyldisulfid, Diphenyldisulfid und dergleichen; Thiolsulfonate, wie Methylbenzolthiolsulfonat, Methylmethanthiolsuifonat und dergleichen; Sul-fenyihalogenide, wie Phenylsulfenylchlorid, Methylsulfenylchlorid; usw.
Die verwendeten Mengen der Base und des Thioveretherungsmittels betragen jeweils 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-10.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -78 bis 0°C während eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 10
(1) Die Verbindung der Formel 1-12 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-8 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
Diese Acylierung kann ausgeführt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel I-8 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel:
R10COOH (k)
worin R10 die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden, die z.B. organische Basen, wie Triethyl-amin und Pyridin; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; Alkalime-tallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen; usw. umfasst.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel I-8 umfassen z.B. diejenigen, die durch ein herkömmliches bekanntes organisches Silylierungsmittel aktiviert sind.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel k umfassen z.B. diejenigen, die in der Carboxylgruppe aktiviert sind, wie Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, Säureanhydride, aktive Ester, aktive Amide und dergleichen; und diejenigen, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel k mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden.
Wenn die Verbindung der Formel k oder ein Salz davon verwendet wird, kann die obige Acylierungs-reaktion auch in Gegenwart eines herkömmlichen bekannten Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid oder dergleichen, ausgeführt werden.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel k oder ihres reaktionsfähigen Derivates und die verwendete Menge der Base betragen jeweils 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-8 oder ihres reaktionsfähigen Derivates.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Bei der Formylierung, um eine Verbindung der Formel 1-12, worin R1<> ein Wasserstoffatom ist, zu erhalten, kann ein herkömmliches Formylierungsmittel verwendet werden, wie Ameisensäure-Essigsäureanhydrid, ein Ameisensäureester oder dergleichen.
(2) Die Verbindung der Formel 1-13 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-12 mit einer Verbindung der Formel 32 oder 33 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ketone, wie Aceton und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
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In dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden, die z.B. Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen; usw. umfasst.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 32 oder 33 und der Base betragen 1 bis 5 Mol bzw. 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-12.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(3) Die Verbindung der Formel 1-14 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-13 einer Entacylierungsreaktion unterwirft. Die Entacylierungsreaktion umfasst z.B. die Hydrolyse und dergleichen.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser; Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Sulfolan; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ke-tone, wie Aceton und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt, die z.B. Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dergleichen; Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen; usw. umfasst.
Die verwendete Menge der Säure beträgt 0,5 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-13.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Indem man der Reaktion eine Verbindung der Formel 1-13 unterwirft, worin R10 eine Gruppe der Formel:
0 R18
il »
-C(CH)nCOOH
wobei n für 1,2 oder 3 steht, oder der Formel:
-(CH)mC00H
wobei m für 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, wobei die n Symbole R18 oder die m Symbole R18 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und Wasserstoffatome oder als Substituenten für R5 erwähnte Gruppen sein können, wobei man die in Organic Synthesis, Col. Vol. V, Seiten 944-946, beschriebene Methode anwendet, kann eine Verbindung der Formel I erhalten werden, worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 7gliedrige, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bilden.
Herstellungsverfahren 11
Die Verbindung der Formel 1-16 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1-15 mit einer Verbindung der Formel 34 oder 35 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Wasser und die im Herstellungsverfahren 7 (1 ) erwähnten Lösungsmittel umfasst.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel 34 oder 35 beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-15.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Übrigens kann die durch die Reaktion erhaltene Verbindung, wenn Chlorsulfonylisocyanat verwendet wird, mit einer herkömmlichen Säure behandelt werden, um sie in die gewünschte Verbindung der Formel 1-16 überzuführen.
Herstellungsverfahren 12
(1) Die Verbindung der Formel 1-17 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-6
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mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 2 bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-6 umsetzt.
Diese Reaktion kann in der gleichen Weise ausgeführt werden, wie im Herstellungsverfahren 7 (1) beschrieben.
(2) Die Verbindung der Formel 1-18 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-17 mit einer Base umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Pyridin; 2,6-Lutidin und dergleichen; umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, DBU; Aikalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; usw.
Die verwendete Menge der Base beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-17.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(3) Die Verbindung der Formel 1-19 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-18 mit einer Verbindung der Formel 36 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht ungünstig beeinflusst, und z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan und dergleichen; Amide, wie N,N-Dime-thylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Wasser; und dergleichen umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel 36 beträgt 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-18.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +80°C, vorzugsweise -10 bis +30°C, während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
(4) Die Verbindung der Formel I-20 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-19, worin R6 ein Wasserstoffatom ist, in der gleichen Weise acyliert, wie sie im Herstellungsverfahren 10 (1) beschrieben wurde.
Herstellungsverfahren 13
(1) Die Verbindung der Formel I-22 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 1-21 in der gleichen Weise wie im Herstellungsverfahren 7 (1) angegeben mit einem Halogenierungsmittel in einer Menge von 0,9 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-21 umsetzt.
(2) Die Verbindung der Formel I-23 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-22 in gleicher Weise wie im Herstellungsverfahren 10 (1) angegeben acyliert.
(3) Die Verbindung der Formel I—24 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-23 mit einer Verbindung der Formel 37 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Wasser; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, die z.B. die organischen Basen umfasst, die im Herstellungsverfahren 12 (2) erwähnt sind.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 37 und der Base betragen jeweils 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1-23.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel 37 kann in dem Reaktionssystem hergestellt werden.
Auch kann die Verbindung der Formel I-24, worin R3c eine Cyanogruppe ist, mittels einer herkömmlichen bekannten Hydrolyse, Veresterung oder dergleichen in eine Verbindung der Formel I-24 übergeführt werden, worin R3° eine Carbamoyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist.
Die Verbindung der Formel I-24, worin R3c eine Azidogruppe ist, kann mittels einer katalytischen Hydrierung oder einer herkömmlichen Reduktion mit Schwefelwasserstoff-Triethylamin oder dergleichen in eine Verbindung der Formel I-24 übergeführt werden, worin R3c eine Aminogruppe ist.
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Herstellungsverfahren 14
Die Verbindung der Formel I-25 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-8 mit einer Verbindung der Formel 38 umsetzt.
Diese Reaktion kann z.B. mittels der Methode ausgeführt werden, die in Organic Synthesis Col. Vol. V, Seiten 716-719, beschrieben ist.
Herstellungsverfahren 15
Die Verbindung der Formel I-26 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-8 mit einer Verbindung der Formel 39 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. die im Herstellungsverfahren 7 (1 ) erwähnten Lösungsmittel; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Methylpyrrolidon und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ether, wie 1,2-Diethoxyethan und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
In dieser Reaktion kann auch eine Base verwendet werden, die z.B. organische Basen, wie Triethyl-amin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; usw. umfasst.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 39 und der Base betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel i-8.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden ausgeführt werden.
Wenn übrigens eine Verbindung der Formel 39 verwendet wird, worin R6a eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist, können ausserdem Alkaliiodide, wie Natriumiodid, Kaliumiodid oder dergleichen; Kupferpulver; eine Kupferverbindung, wie Cuprooxid, Cuprochlorid oder dergleichen; usw. allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben als Reaktionsbeschleunigungsmit-tel verwendet werden. Die verwendeten Mengen derselben betragen jeweils 0,01 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-8.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 100 bis 200°C während eines Zeitraums von 1 bis 15 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 16
Die Verbindung der Formel I-28 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-27 der Nitrierung unterwirft.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das z.B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid und dergleichen umfasst.
Die in dieser Reaktion verwendeten Nitrierungsmittei umfassen konzentrierte Salpetersäure, rauchende Salpetersäure und dergleichen, und die verwendete Menge derselben beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-27.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 17
Die Verbindung der Formel I-29 kann durch eine herkömmliche Reduktion der Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel I-8 übergeführt werden.
Herstellungsverfahren 18
Die Verbindung der Formel 1-31 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-30 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel 36 umsetzt.
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel I-30 umfassen z.B. Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Ester, aktive Säureamide und reaktionsfähige Derivate, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel I-30 mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie N,N-DimethyIformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril und dergleichen; Ester, wie Ethylacetat und dergleichen; Pyridin; 2,6-Lutidin; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
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In dieser Reaktion kann eine Base verwendet werden, die z.B. organische Basen, wie Triethylamin, DBU, Pyridin und dergleichen; Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; usw. umfasst. Ferner kann die Verbindung der Formel 36 auch als Base verwendet werden.
Wenn die Verbindung der Formel I-30 in Form einer freien Säure oder eines Salzes mit einer stickstoffhaltigen organischen Base verwendet wird, kann die obige Reaktion auch mit einem geeigneten Kondensationsmittel ausgeführt werden. Die verwendeten Kondensationsmittel umfassen z.B. N,N'-disub-stituierte Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel 36 beträgt 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-30 oder ihres reaktionsfähigen Derivates.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren 19
Die Verbindung der Formel 1-33 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel l—32 mit einer Säure hydrolysiert.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser und organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen, umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Säuren umfassen z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen; Chlorwasserstoff; Bromwasserstoff; Polyphosphorsäure; Ameisensäure; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Titanchlorid und dergleichen; usw.
Die verwendete Menge der Säure beträgt 5 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I-32.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen und die als Zwischenprodukte dienenden Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, und die oben erwähnte Definition der Salze der Verbindungen der Formel 1 kann auch auf diese Salze angewandt werden.
Die Ausgangsverbindungen in dieser Erfindung können z.B. mittels der folgenden Herstellungsverfahren hergestellt werden:
22
Ol Ol
Ol o
A
Ol o
CO Ol
CO
o ro
Ol ro o
Herstellungsverfahren A
R3a r5-Z^
'"XX '4a t21
1 XCHCHCOOH 1 A. 3a
R -SOo-N OH > R -SO--N 0 ^ Rja
I, !2
R2 [1] R [3]
Herstellungsverfahren B
o
R5-Z. _ r,3a„.n„—„12 p5_7. - ^ *t .cnrm12 r5-z R. Sj
CO CO CO
"xi ,""ùìrH^ R-zxììr°H
^-S02l^O„R3^—^R1-S02-^oAr3 > g
R2 ^
.13
UUVUjtV ~ | ** T
R4a ISJ R2 16] r2 l'I
R
Herstellungsverfahren C
r5"Z- 4 r5"ZV^A/k4 F ff r5-Z\^vA/r4
r-CH_-C0X f91 yv^ Entfernung
XX «4-e"2-c°x j»i rr Sî'ssss-
R1-SO^-N OR14 Rl-SO,-N^^!^^OR Eruppe R1-S0o
12 18] 2I2 110) '2 IUI
Ol Ü1
Ol o
cn o
CO Ol
CO
o ro
Ol io o
Herstellungsverfahren D
n3â
r5-z
4 a r
15
r
OH 2 [12]
r
XCHCHCOOH [2]
5
R~2
.4a
-COOH
ri Y r1„6-
R15N.^Sï>>^^0'AsR3a schluss
,2 [13]
Dehydrierung
Eritacylierung r5-z hn
R
R
[16a]
Herstellungsverfahren E
0
1 ^ > /.k d. J*
•ch.
R
'-sVvJ^'
R1-S02-N-^5V^OR16
r'
S0R [17]
1) r4bcoor12 [18]
2) Entfernung der Schutzgruppe, wenn r16 eine Schutzgruppe ist •
r5-z.,
R -SO^N
0 0
Ol Ol
Ol o
à
4* o
CO Ol
CO
o ro
Ol ro o
Herstellungsverfahren F
R -SO 2 -N' R
r -ch2-cox [9] >
2 120]
R -SO--N
Ì'
OR [213
14
Entfernung der Schutzgruppe
R-SOp-N
2 I
R
Ring-
bildung u.
R -S0,-N
2 I.
R'
Hydrolyse O' ^R3 " ^ R^-SO^N [23] ^2
HZ
Reduktion
Herstellungsverfahren G
R 1 :> R ~S02"^
R
2 [25] r2 f273
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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03 (0
>1 H
o
3-1 >n as
K
C 0)
u
XX cö
U
(D >
CQ
bO C S
i—1 r-J 0) +3 CQ U 0 W
In den obigen Formeln haben Z, R1, R2, R3, R3a, R3bj r4 R4aj R4bj R12_ x und die obigen
Bedeutungen; R13 bedeutet ein Halogenatom oder eine entfernbare Gruppe, wie eine Alkylsulfonyloxy-oder Arylsulfonyloxygruppe oder dergleichen; R14 bedeutet eine Hydroxylschutzgruppe; Ris bedeutet eine Acylgruppe; und Ri6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe.
Die Hydroxylschutzgruppen umfassen z.B. Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl und dergleichen, und Aralkylgruppen, wie Benzyl und dergleichen.
Übrigens können die Ausgangsverbindungen und die Zwischenprodukte in den obigen Reaktionen auch in Form von Salzen verwendet werden, und die oben erwähnte Definition der Salze der Verbindung der Formel 1 kann auch auf diese Salze angewandt werden.
Jedes Herstellungsverfahren wird unten im einzelnen erläutert.
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Herstellungsverfahren A
Die Verbindung der Formel 3 kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2 in Gegenwart einer Base umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Methanol, Ethanol oder dergleichen) umfasst.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen.
Ein ß-Propiolacton oder dessen Derivat kann anstelle der Verbindung der Formel 2 verwendet werden.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel 2 betragen 1 bis 10 Mol beziehungsweise 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel 1, die das Ausgangsmaterial darstellt, kann erhalten werden, indem man ein 3-Nitrophenol mit einer R5-Z-Gruppe in der 4-Stellung, worin R5 und Z die obigen Bedeutungen haben (siehe japanische Patentanmeldung Kokai No. 203 079/82) der herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und der Sulfonulierung unterwirft, die weiter oben im Zusammenhang mit Herstellungsverfahren 4 erwähnt ist.
Herstellungsverfahren B
(1 ) Die Verbindung der Formel 6 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 4 oder 5 in Gegenwart einer Base umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen; HMPA; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und dergleichen, umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen metallische Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.-butylat und dergleichen; Alkalimetalicarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen; organische Amine, wie Triethylamin, DBU, Pyridin und dergleichen; usw.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 4 oder 5 und der Base betragen jeweils 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 1.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Die mitteis der obigen Reaktion erhaltene Verbindung der Formel 6 umfasst die cis-Form, die transForm und ein Gemisch der beiden Formen, und die cis-Form, die trans-Form und das Gemisch davon können alle als solche in der anschliessenden Reaktion verwendet werden.
(2) Die Verbindung der Formel 7 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 6 hydro-lysiert.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser und Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, und Ethern, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, umfasst.
Diese Hydrolyse kann gewöhnlich mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, ausgeführt werden.
Die verwendete Menge der anorganischen Base beträgt 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 6.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Wenn R4a eine Alkoxycarbonylgruppe ist, kann die Verbindung der Formel 6 direkt der gleichen Ringschlussreaktion unterworfen werden, wie sie im Herstellungsverfahren 2 (1) beschrieben wird, um eine Verbindung der Formel 1-3 zu erhalten.
Herstellungsverfahren C
Die Verbindung der Formel 10 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 8 in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortrifiuorid oder dergleichen, mit einer Verbindung der Formel 9 umsetzt.
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In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergleichen; Schwefelkohlenstoff; Nitrobenzol; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 9 und der Lewis-Säure betragen 1 bis 1,2 Mol bzw. 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 8.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Überdies kann die Verbindung der Formel 11 erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 10 der herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe untenwirft.
Die Verbindung der Formel 8 kann z.B. auch hergestellt werden, indem man ein 3-Nitroanisol mit einer R5-Z-Gruppe, worin R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, der herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und dann der Sulfonylierung unterwirft [siehe J. Chem. Soc., 581-588 (1960); Helv. Chim. Acta 61, 2452-2462 (1978); J. Chem. Soc., 885-889 (1959); Helv. Chim. Acta 48, 336-347 (1965) und Chemical Abstracts 40, 2806 (3) (1946)].
Herstellungsverfahren D
Die Verbindung der Formel 15 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 12 gemäss den Verfahren, die im Herstellungsverfahren 1 und Herstellungsverfahren A angegeben sind, mit einer Verbindung der Formel 2 umsetzt, um eine Verbindung der Formel 13 zu erhalten, die Verbindung der Formel 13 dann dem Ringschluss unterwirft und die so erhaltene Verbindung der Formel 14 der Dehydrierung unterwirft.
Die Verbindung der Formel 16a kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 15 einer Entacylierungsreaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators unterwirft.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das Wasser und Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen, umfasst.
Die in dieser Reaktion verwendeten sauren Katalysatoren umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die verwendete Menge des sauren Katalysators beträgt 0,1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 15.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren E
Die Verbindung der Formel 19 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 17 in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel 18 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Amide, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; usw. umfasst. Die Verbindung der Formel 18 kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. metallische Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergleichen; Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert.butylat und dergleichen; Alkalihydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen; usw.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel 18 betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 17.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 20 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Wenn R18 eine Hydroxylschutzgruppe ist, kann die Verbindung der Formel 19 auch hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel 17 in der gleichen Weise wie oben erwähnt mit der Verbindung der Formel 18 umsetzt und das Reaktionsprodukt dann der herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
Die Verbindung der Formel 17 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1 mit Bor-trifiuorid-Essigsäure, Aluminiumchlorid-Essigsäureanhydrid oder dergleichen umsetzt.
Diese Reaktion wird ausgeführt, indem man die Fries-Umlagerungsreaktion anwendet gemäss der Methode, die z.B. in Chem. Ber., Bd. 95, S. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, «Formation of C-C Bonds», Bd. III, S. 384—453, verlegt von Georg Thieme Publishers, oder dergleichen beschrieben ist.
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Herstellungsverfahren F
(1) Die Verbindung der Formel 21 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 20 in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid oder dergleichen, mit einer Verbindung der Formel 9 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und dergleichen; Schwefelkohlenstoff; Nitrobenzol; und dergleichen umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die verwendeten Mengen der Verbindung der Formel 9 und der Lewis-Säure betragen 2 bis 10 Mol bzw. 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 20.
Die obige Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Überdies kann die Verbindung der Formel 22 erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 21 der herkömmlichen Entfernung der Schutzgruppe unterwirft.
(2) Die Verbindung der Formel 23 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 22 der gleichen Reaktion wie im Herstellungsverfahren 3 unterwirft.
Ferner kann die Verbindung der Formel 24 erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 23 der herkömmlichen Hydrolyse unterwirft.
(3) Die Verbindung der Formel 40 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 24 der gleichen Reaktion wie im Herstellungsverfahren 2 (2) unterwirft.
Die Verbindung der Formel 20 kann auch erhalten werden, indem man z.B. ein 4-Nitroanisol mit einer H-Z-Gruppe, worin Z die obige Bedeutung hat, einer herkömmlichen Reduktion der Nitrogruppe und dann der Sulfonylierung unterwirft, die vorstehend im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 4 erwähnt ist.
Herstellungsverfahren G
(1) Die Verbindung der Formel 27 kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 25 in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel 26 umsetzt.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; usw. umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in der obigen Reaktion verwendeten Basen umfassen z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen; Aikalimetallaikoholate, wie Natriummethylat, Natriumethytat, Kali-um-tert.-butylat und dergleichen; usw.
Die verwendeten Mengen der Base und der Verbindung der Formel 26 betragen 1 bis 10 Mol bzw. 1 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel 25.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Herstellungsverfahren H
Die Verbindung der Formel 28 kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel I-28 mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, hydrolysiert.
In dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, das ein beliebiges Lösungsmittel sein kann, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und z.B. Wasser und Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, umfasst. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form eines Gemisches von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Die in dieser Reaktion verwendete Menge des Alkalihydroxids beträgt 2 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel I—28.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt werden.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Herstellungsverfahren kann die Verbindung der Formel I erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I-8 mit (i) einem Alkyliminoacetat oder Iminoessigsäu-rechlorid, (ii) Cyanamid oder (iii) einem Alkylisothioharnstoff umsetzt mittels der Methoden, die in den folgenden drei Literaturstellen (i) bzw. (ii) bzw. (iii) beschrieben sind:
(i) Synthetic Organic Chemistry, verlegt von John Wiley & Sons, Inc., 1953, S. 634-639
(ii) Ann. 442, S. 144 (1925)
(iii) Organic Synthesis, Col. Vol. III, S. 440-442.
Überdies können die erfindungsgemässen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen dafür in an-
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dere erfindungsgemässe Verbindungen bzw. andere Ausgangsverbindungen übergeführt werden, indem man sie geeigneten Kombinationen von herkömmlicher Oxidation, Reduktion, Dehydrierung, Hydrolyse, Halogenierung, Alkylierung, Acylierung, Amidierung, Alkylsulfonylierung, Alkenylsulfonylierung, Arylsuifonylierung, Veresterung, Iminierung, Entalkylierung, Bildung von heterocyclischen Ringen und dergleichen unterwirft.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R3, R* und und R5 Formyl-, Acyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen sind oder enthalten, können in andere erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden. Z.B. können die Verbindungen der Formel I, in denen R3, R4 und RS Formylgruppen sind oder enthalten, in andere erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden, in denen R3, R4 und RS Carboxyl-, Cyano-, Halogen-, Nitro- oder Hydroxylsubstituenten sind oder enthalten, und zwar gemäss den Methoden, die in Tetrahedron Lett., 1187-1190 (1974); Synth. Comm. 10,889-895 (1980); Tetrahedron 30, 3563-3568 (1974); Curr. Sei. 49, 18-19 (1980); Tetrahedron Lett., 1955-1998 (1973); den US-PS Nr. 4196128 und 3 906 005, der AU-PS Nr. 516 897 und dergleichen beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R3, R4 und R5 Acylgruppen sind oder enthalten, können auch in Verbindungen übergeführt werden, in denen R3, R4 und R5 Alkenylgruppen sind oder enthalten, z.B. mittels der Wittig-Reaktion. Diese Reaktion kann nach der Methode ausgeführt werden, die in Organic Reactions 14, 270-490 beschrieben ist. Alternativ kann die Acylgruppe durch die Grignard-Reaktion in einen entsprechenden Alkohol übergeführt werden. Diese Reaktion kann nach der Methode ausgeführt werden, die in Jikken Kagaku Kouza, Bd. 18, herausgegeben von der Japan Chemical Society, Yuuki Ka-goubutsu no Hannou (Reactions of Organic Compounds), S. 363-408, verlegt von Maruzen beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R3, R4 und R5 Carboxylgruppen sind oder enthalten, können in diejenigen übergeführt werden, in denen R3, R4 und R5 Amino- oder Alkoxycarbonylaminogruppen sind oder enthalten, und zwar mittels der Curtius-Umlagerung. Diese Reaktion kann nach der Methode ausgeführt werden, die in Organic Reactions 3, 337-449 beschrieben ist.
Wenn die oben erwähnten Verbindungen Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen aufweisen, können diese Gruppen durch die Schutzgruppen geschützt werden, die z.B. in T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), verlegt von John Wiley & Sons, Inc. beschrieben sind, und erforderlichenfalls können diese Schutzgruppen mittels herkömmlicher Verfahren entfernt werden.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral in herkömmlicher Weise in Form von Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Kataplasmen, Salben, Injektionen, Augentropfen, Linimenten, Sirupen oder Suppositorien verabreicht werden. Auch können die Art der Verabreichung, die Dosis und die Anzahl der Verabreichungszeiten in Abhängigkeit von dem Alter und den Symptomen eines Patienten in geeigneter Weise variiert werden. Gewöhnlich kann die Verbindung in mehreren Portionen pro Tag in einer Dosis von ca. 5,0 bis ca. 1000 mg pro Erwachsenem verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden den folgenden Tests unterworfen, wobei die für jeden Test angegebenen Resultate erzielt wurden.
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Tabelle 1
Verbiïîdung Nr.
r1
r2
r3
r4
r5
z
1
ch3-
' h h
h
o
4
œ3"
h h
ch3s-
o
12
ch3-
h h
h
n h
34
ch3-
h h
hn-
i cho
o
39
œ3-
h h
hn-
1
cho
o
40
c1ch2-
h h '
hn-.
1
cho
©~
0
46
ch3-
h h
hn-
1 *
cho
0
61
ch3-
.h ch3-
fi-NC-
2 II
0
<o>-
0
88
ch3-
h h
hn-
I
cho
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s
94
ch3-
h h
h
0
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h ch3-
h
©-
0
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Tabelle- 1 (Fortsetzung)
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ch3-
ch-c-
I
h h
o
99
Œ3-
h h
hn-
1
cho
0
100
ch3-
h
. h ch,n-
3I
cho
0
101
ch3-
. h h
nh-
1
ch3
Ó
122
CIÎ3-
h h
h~nc-
2 il o
0
1. Entzündungshemmende Aktivität
(1) Durch Carrageenin ausgelöstes Pfotenödem
Diese Hemmaktivität wurde nach der Methode von C.A. Winter et al. [Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, Bd. 111, S. 544 (1962)] getestet.
An männliche Ratten vom Donryu-Stamm (Körpergewicht: 90 bis 120 g, 6 bis 7 Ratten pro Gruppe), die über Nacht gehungert hatten, wurde eine Testverbindung, die in 0,5%iger (Gew./Vol.) wässriger Carb-oxymethylcelluloselösung suspendiert war, in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Nach 1 Stunde wurde 0,1 ml 1%iges Carrageenin in den subplantaren Bereich der linken Hinterpfote injiziert. 3 Stunden nach der Carrageenin-Injektion wurde das Pfotenvolumen plethysmographisch gemessen, und die prozentuale Schwellung wurde aus dem Volumen vor der Injektion bestimmt, worauf die Hemmung in % berechnet wurde, indem man den Quotienten aus der prozentualen Schwellung in der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht worden war, und der prozentualen Schwellung in der Kontrollgruppe von 1 subtrahierte und das Ergebnis mit 100 multiplizierte.
Das Ergebnis ist in Tabelle 2 dargestellt, ausgedrückt als unten angegebene Hemmwirkung, die auf der Hemmung (x%) basiert:
-:x<10, ±:10ëx<15,
+: 15 ^ x < 20, ++: 20 s x < 30,
+++: 30 äx<40, ++++:x ä 40.
32
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30
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Tabelle 2
Hemmaktivität gegen durch Carrageenin ausgelöstes Pfotenödem
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
Hemmwirkung
1
10
+++
4
10
++
12
10
+++
34
10
1111
39
10
++++
40
10
1111
46
10
■Hl 1
61
10
+
88
10
+++
94
10
+++
9
10
++
96
10
+++
99
10
++++
100
10
1 1 1 1
101
10
+++
122
10
++
IM* (Vergleich)
10
■Mil
Fussnote: IM* bedeutet Indometacin
2) Durch Adiuvans ausgelöste Arthritis
Diese Hemmaktivität wurde nach der Methode von E.M. Glenn [American Journal of Veterinary Research, Bd. 27, S. 339 (1966)] getestet.
An männliche Ratten vom Wistar-Lewis-Stamm (Körpergewicht: 190 bis 230 g, 5 Ratten pro Gruppe) wurde 0,1 ml einer Suspension von durch Wärme abgetötetem Mycobacterium tuberculosis in flüssigem Paraffin bei einer Konzentration von 6 mg/ml als Adjuvans intradermal in die Schwanzwurzel injiziert. 18 Tage nach der Injektion des Adjuvans wurden die Ratten auf Basis des Volumens beider Hinterpfoten klassiert, und dann wurde eine Suspension der Testverbindung in 0,5%iger (Gew./Vol.) wässriger Carb-oxymethylcelluloselösung an die klassierten Ratten in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht einmal täglich, an 7 aufeinanderfolgenden Tagen (siehe Tabelle 3) oder 4 aufeinanderfolgenden Tagen (siehe Tabelle 4) oral verabreicht. An dem Tag, der der letzten Verabreichung folgte, wurde das Volumen beider Hinterpfoten gemessen, und die Hemmwirkung wurde in gleicherweise wie in dem obigen Test (1) bestimmt. Übrigens ist das Resultat in den Tabellen 3 und 4 ausgedrückt als unten angegebene Hemmwirkung, die auf der Hemmung (x%) basiert.
-: x < 10, ±: 10 ^ x < 15,
+: 15 s x < 20, ++: 20 s x < 30,
+++: 30 — x < 40, ++++: x £ 40.
Tabelle 3
Hemmaktivität gegen durch Adjuvans ausgelöste Arthritis
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
Hemmwirkung
1
10
+++
94
10
++++
9
10
1111
96
10
1111
IM* (Vergleich)
1
+++
Fussnote: IM* bedeutet Indomethaan
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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Tabelle 4
Hemmaktivität gegen durch Adjuvans ausgelöste Arthritis
Verbindung Nr.
Dosis (mg/kg)
Hemmwirkung
4
3
++
12
3
+++
34
3
+++
39
3
++
40
3
++
46
3
++
61
10
+++
88
10
++
99
3
++
100
10
++
101
10
++
122
3
++
IM* (Vergleich)
3
+++
Fussnote: IM* bedeutet Indometacin
2. Ulcerogene Wirkung
An männliche Ratten vom Wistar-Stamm (Körpergewicht: 180 bis 230 g, 7 bis 8 Ratten pro Gruppe) die unter freiem Zugang zu Wasser 24 Stunden lang gehungert hatten, wurde eine Testverbindung, die in 0,5%iger (Gew./Voi.) wässriger Carboxymethylcellulose suspendiert war, in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Man liess die Ratten ohne Futter und Wasser 24 Stunden lang stehen und tötete sie danach durch Luxation der Halswirbel, worauf der Magen entfernt und 30 Minuten lang in 1 vol.-%iger Formalinlösung fixiert wurde. Dieser Magen wurde entlang der grösseren Krümmung gespalten, und die Länge (mm) der Erosion und Geschwüre, die auf der Magenschleimhaut gebildet worden waren, wurde mittels eines Stereomikroskops gemessen, worauf die Gesamtsumme der Längen (£ mm) bestimmt wurde, woraus der ulcerogene Index auf Basis der folgenden willkürlichen Skala bestimmt wurde:
0:£ <0.5,
1:0.5 ££ 1,
2:1 s £ < 2,
3:2 &£ <3,
4:3 ££<5,
5:5 ££<7,
6:7 ££ <10,
7:10 s ^<15,
8:15 *£ <25,
9:25 s ^<40,
10: S 40.
Anschliessend wurde die UD50 (mg/kg), die die Dosis der Testverbindung ist, die den ulcerogenen Index 5 herbeiführt, für jede Testverbindung bestimmt.
Die Resultate sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tabelle 5
Ulcerogene Aktivität
Verbindung Nr.
UD50 (mg/kg)
1*
>300
34
>500
39
>500
46
>500
94*
>300
99
>500
IM (Vergleich)
4,3
Fussnote: *: Man liess die Ratten 5 Stunden lang ohne Futter und Wasser stehen und testete sie dann.
3. Akute Toxizität
Männliche Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht: 20 bis 25 g, 4 Wochen alt, 3 Mäuse pro Gruppe) wurden auf die orale akute Toxizität getestet. Eine Testverbindung, die in 0,5%iger (Gew./Vol.) wässri-ger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert war, wurde den Mäusen in einer Menge von 0,2 ml/10 g Körpergewicht oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden die allgemeinen Symptome im Verlauf einer Woche beobachtet. Bei den Testverbindungen Nr. 1, 34, 39, 46, 94 und 99 traten sogar bei einer Dosis von 500 mg/kg keine Todesfälle auf, und es wurden keine Verhaltensveränderungen beobachtet.
Die LD5o-Werte dieser Testverbindungen betrugen >500 mg/kg.
Übrigens betrug der LDso-Wert von Indomethacin 25 mg/kg.
Aus den obigen Resultaten ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen hervorragende pharmakologische Wirkung und hohe Sicherheit aufweisen und, verglichen mit Indomethacin, einen sehr breiten Sicherheitsbereich haben. Demgemäss ist es klar, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine hervorragende pharmakologische Wirkung oder hohe Sicherheit haben.
Als nächstes wird diese Erfindung anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert, ist aber nicht auf diese Beispiele beschränkt.
In den Beispielen sind die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln in allen Fällen Volumenverhältnisse, und der Träger bei der Säulenchromatographie ist ein Kieselgel, das von Merck Co. erzeugt wird (Kieselgel 60, Artikel 7734).
In den Beispielen werden auch die folgenden Abkürzungen verwendet:
Me: Methyl Et: Ethyl i-Pr: Isopropyl Ac: Acetyl
IPA: Isopropyialkohol IPE: Diisopropylether Bz: Benzoyl
DMF: N,N-Dimethylformamid DMSO: Dimethylsulfoxid t-Bu: tert.-Butyl
Die in eckigen Klammern angegebenen Substanzen sind Umkristallisationslösungsmittel.
Bezuasbeispiel 1
(1) 120 ml Ethanol und 120 ml Wasser wurden zu 23,1 g 3-Nitro-4-phenoxyphenol zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Erwärmen auf 60°C in Lösung gebracht. 2,3 ml 4-normale Salzsäure wurden hinzugegeben. Während die Reaktionstemperatur auf 65 bis 70°C gehalten wurde, wurden 16,8 g Eisenpulver in Portionen innerhalb von 20 Minuten hinzugegeben. Dann wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde heiss filtriert. 50 ml Wasser wurden zu dem Filtrat zugesetzt, und man liess das Gemisch stehen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 16,5 g (Ausbeute: 82,1%) 3-Amino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3400, 3320,1590,1453,1230
Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden in gleicher Weise erhalten.
35
5
10
15
20
25
30
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55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 6
CXL
RS
z
Schmelzpunkt C °C>
IR (KBr)j cm~l
0
147,1-147,8
[wässriges Ethanol]
3400, 3325, 3080, 1600, 15Ó0, 1460
d-
0
113.5-115
[50 SSiges wässriges Ethanol]
3390, 3325, 1595, 1490, 1450, 1205
F^.
0
130-131
[50 #iges wässriges Ethanol]
3390, 3300, 1590, 1500, 1440, 1205
F-0-
0
154-155
[50 $iges wässriges Ethanol]
3390, 3300, 1585, 1495, 1460, 1210
Me
Ó-
0
138-139 [IPE-n-Hexan]
3380, 3300, 1585, 1500, 1480, 1445, 1225, 1205, 1175
-O-
0
160-163
[Benzol]
3380, 3300, 1600, 1490, 1450, 1220, 1200
/==-N
■O
s
141-143
3475, 3360, 1610, 1570, 1210
0
Oelig
(Reine Substanz) 3480, 3375, 1620, 1505, 1470, 1230, 1210
ci-Q-
0
Oelig
(Reine Substanz) 3480, 3375, 1620
36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
(2) 20,1 g 3-Amino-4-phenoxyphenoI und 23,7 g Pyridin wurden in 200 mi Methylenchlorid gelöst. Zu der resultierenden Lösung, die mit Eis gekühlt wurde, wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 12,6 g Methansulfonylchlorid in 60 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang der Reaktion unterworfen. 200 ml Wasser wurden hinzugegeben, und dann wurde 4-normale Salzsäure zugesetzt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde die organische Schicht der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Benzol umkristailisiert, wobei 23,7 g (Ausbeute: 84,9%) 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3440, 3250,1318,1215,1150
Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
37
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 7
r5-z
30.
MeSo,-N'^^OH z h
RS
z
Schmelzpunkt {°C}
IR<KBr)3 cm-1
><ï
0
158,9-159,7
[Benzol]
3460/ 3250, 16Ö0, 1487
Ó-
0
131-132
[Benzol]
3450, 3270, 1320, 1200, 1140
'ï>
0
118-119
[Benzol]
3440, 3250, 1590, 1310, 1210, 1150
FH0-
0
159-160
[Benzol]
3460, 3250, 1600, 1487"
Me
Ö-
0
111-116
[Toluo1-n-Hexan]
3380, 3200/ 1600, 1490, 1300, 1265, 1230, 1195, 1150, 1140, 1110
Me~C3~
0
101-103
•[Toluol]
3425, 3250, 1600, 1490, 1390, 1320, 1220, 1150
a s
169-170,5
3300, 1575, 1445, 1330, 1150
ÇQ
0
Oelig
(Reine Substanz) 3400, 3250, 1500, 1440, 1320, 1275, 1215. 1160
0
176-177 [IPA]
3260, 1470, 1-420, 1330, 1245, 1165, 1150
38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 7 (Fortsetzung)
0
118-119 [Ethanol]
3280, 1390, 1150
1610, 1330,
1500, 1220,
ciO
0
108-109
[Toluol]
3240, 1380, 1155
1490, 1320,
1475, 1215,
* Diese Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten wie in Bezugsbeispiel 1(1) und (2).
Bezuasbeispiel 2
20,1 g 3-Amino-4-phenoxyphenol wurden in 60 ml Essigsäure gelöst. 30 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Bei 20 bis 25°C wurde eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 22,6 g (Ausbeute: 93%) 3-Acetyl-amino-4-phenoxyphenol mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3440, 3190,1665,1605,1540,1450,1238,1215
Bezuasbeispiel 3
(1) 3-Nitro-4-phenoxyanisol wurde der gleichen Reaktion wie in Bezugsbeispiel 1 (1) unterworfen, wobei die folgende Verbindung erhalten wurde:
3-Amino-4-phenoxyanisol
Schmelzpunkt: 111-113°C (umkristalisiert aus 50%igem wässrigem Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3455, 3350,1618,1500,1475,1215,1160
NMR (CDCI3), 8:3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12-7,45 (8H, m)
(2) 21,5 g 3-Amino-4-phenoxyanisol und 11,1 g Triethylamin wurden zu 220 ml Methylenchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde auf -40°C abgekühlt. Dazu wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 31,0 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 60 ml Methylenchlorid zugesetzt. Dann wurde bei -40°C eine Stunde lang gerührt. 200 ml Wasser wurden hinzugegeben, und die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde die organische Schicht der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu den resultierenden Kristallen wurde n-Hexan zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, wobei 25,8 g (Ausbeute: 74,4%) 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminoanisol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 57-58°C
IR (KBr), cm-1:3260,1500,1370,1235,1215,1190,1128
NMR (CDCI3), 5:3,79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m)
(3) 34,7 g 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminoanisol und 31 g Ethanthiol wurden in 350 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann mit Eis gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurden innerhalb von 30 Minuten 27 g Aluminiumchlorid hinzugegeben. Bei 5 bis 10°C wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, und die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 28,5 g (Ausbeute: 85,6%) 4-Phenoxy-3-trifluormethylsulfonylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3500, 3150,1500,1438,1360,1230,1200,1135
NMR (CDCI3 + de-DMSO), 8:6,56-7,53 (8H, m), 9,03 (1H, bs), 10,3 (1H, bs)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
4-Phenoxy-3-phenylsulfonylaminophenol
Schmelzpunkt: 182-183°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:3425, 3240,1500,1480,1305,1215,1160
39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 397 A5
(4) 10,0 g 3-Amino-4-phenoxyanisol wurden in 50 ml Pyridin gelöst. 5,59 g Methansulfonylchlorid wurden innerhalb von 10 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser eingeführt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit drei Portionen von je 100 ml 2-normaIer Salzsäure und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 12,5 g (Ausbeute: 91,9%) 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyanisol mit einem Schmelzpunkt von 109,5 bis 111 °C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3250,1610,1585,1480,1320,1220,1150
NMR (CDCI3), 8:2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36-7,43 (9H, m)
Bezuasbeispiel 4
(1) 21,4 g 3-Amino-4-phenylaminoanisol wurden in 210 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde dann mit Eis gekühlt. 12 g Methansulfonylchlorid wurden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Bei 5 bis 10°C wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 500 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Toluol wurde zu dem Rückstand zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei 23,9 g (Ausbeute: 81,8%) 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminoanisol mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3360, 3230,1600,1490,1390,1330,1290,1150
(2) 29,2 g 3-MethyIsulfonylamino-4-phenylaminoanisol, 18,6 g Ethanthiol und 300 ml Methylenchlorid wurden gemischt und dann mit Eis gekühlt. Zu dem Gemisch wurden innerhalb von 20 Minuten 40 g Aluminiumchlorid zugegeben. Bei 5 bis 10°C wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser eingeführt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Ethanol wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert, wobei 23,9 g (Ausbeute: 86%) 3-Methylsulfonylamino-4-phenylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3425, 3380,3250,1600,1490,1310,1150
Bezuasbeispiel 5
(1) 20 g 4-Methoxy-2-nitrophenol wurden in 350 ml Ethanol suspendiert. 550 mg 5%iges Palladium auf Kohle wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 20 bis 30°C der Hydrierung unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 15,3 g (Ausbeute: 93%) 2-Amino-4-methoxy-phenol erhalten wurden.
(2) 10 g 2-Amino-4-methoxyphenol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. 17 ml Pyridin wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt. Dann wurden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 9,1 g Methansulfonylchlorid zugesetzt, und bei 5 bis 10°C wurde eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 14,4 g (Ausbeute: 92%) 4-Methoxy-2-methyl-sulfonylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136°G erhalten wurden.
IR (KBr), cm"1:3275,1600,1500,1405,1325,1210,1150
Bezuasbeispiel 6
4-(3-Methylphenoxy)-3-nitroanisol wurde der gleichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 1 (1) und (2) unterworfen, wobei 3-Methylsulfonylamino-4-(3-methylphenoxy)-anisol erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 87-88°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:3250,1480,1385,1335,1250,1210,1150,1105
Die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden in gleicher Weise erhalten.
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 8
r5'zTÌ
MéS00 -N-^v^OMe z H
R5
z
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr) ? cm"1 :
Me
F"Ö-
0
98-99 IIPE]
3225, 1615, 1585, 1485, 1400, 1330, 1210, 1165
.i-Pr
6-
0
83-84>5 [IPE]
325Ó, 2950, 1490, 1390, 1330, 1230, 1150, 1100
Me ,Me
Ö-
0
108-109 tlPA] .
.3300, 1610, 1500, 1380, 1330, 1210, 1150
o-
s
68-69 IIPA-IPE]
3290, 1590, 1475, 1320, 1290, 1150
Bezuasbeispiel 7
(1) 20 g 4-Chlor-3-nitroanisol, 67 ml Essigsäure und 83 ml 47 gew.-%ige Bromwasserstoffsäure wurden gemischt, 50 ml Essigsäureanhydrid wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 8,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethylacetat und 500 mi Wasser gemischt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 15,5 g (Ausbeute: 83,6%) 4-Chlor-3-nitrophenol mit einem Schmelzpunkt von 123,5 bis 125,5°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3400,1510,1340,1280,1200
(2) 2,0 g 4-Chlor-3-nitrophenol wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 490 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden innerhalb von 10 Minuten bei 5 bis 10°C zugesetzt. Dann wurden 1,53 g Ben-zylchlorid innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Bei 70°C wurde eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat eingeführt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und dann mit einem Gemisch aus Diisopropylether und n-Hexan gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,8 g (Ausbeute: 59,4%) 4-Benzyloxy-2-nitro-1-chlorbenzol mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 50,5°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1520,1475,1350,1300,1235, 990
(3) 880 mg 4-Methoxyphenol wurden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 790 mg Kalium-tert.-butylat wurden hinzugegeben. Dann wurden 1,7 g 4-Benzyloxy-2-nitro-1-chiorbenzol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 110 bis 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml Eiswasser und 50 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 1,92 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenoxy)-nitrobenzol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 120-120,5°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:1520,1485,1245,1225,1210,1195 Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten: 5-Benzyioxy-2-(2-methoxyphenoxy)-nitrobenzol Schmelzpunkt: 80-81 °C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:1525,1495,1350,1265,1235,1215,1005
(4) 1,8 g 5-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenoxy)-nitrobenzol wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. 200 mg 5%iges Palladium auf Kohle wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde der Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Ritration entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wurde mit 7 ml Methylenchlorid und 1,10 ml Pyridin gemischt, wobei eine Lösung erhalten wurde. 400 mg Methansulfonylchlorid wurden in 5 Minuten bei 5 bis 10°C tropfenweise zugesetzt. Es wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 20 ml Wasser und 20 ml Chloroform wurden zugesetzt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml 2-normaler Salzsäure und 200 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gemischt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. 50 ml Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch von Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 10:1) gereinigt, wobei 1,29 g (Ausbeute: 81,6%) 3-Me-thyisuIfonyiamino-4-(4-methoxyphenoxy)-phenol erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 109-110,5°C (umkristallisiert aus Toluol)
IR (KBr), cm-1:3470,1500,1315,1220,1150 Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten: 3-Methylsulfonylamino-4-(2-methoxyphenoxy)-phenol Schmelzpunkt: 114-115°C (umkristallisiert aus Toluol)
IR (KBr), cm-1:3480,3250,1495,1305,1275,1140
Bezuasbeispiel 8
(1) In 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden 10 g 3-MethylsuIfonylamino-4-phenoxyanisol und 2,81 g Acetylchlorid gelöst. 9,1 g Aluminiumchlorid wurden in 5 Minuten unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingeführt. Die resultierende organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 9,83 g (Ausbeute: 86%) Me-thyl-4-methyIsulfonylamino-2-methoxy-5-phenoxyphenyIketon mit einem Schmelzpunkt von 108,5 bis 110°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3300,1640,1600,1490,1330,1210,1155 Die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 9
o
R4
RS
Schmelzpunkt (°C)
IR(KBr)3 cm-1 ;
Me
Q
106-107
3270, 1680, 1640, 1610, 1500, 1420, 1340, 1230
Me
CIHO
Amorphes Pulver'
3270, 1680, 1640, 1610
Et a
104,8-105,6
3200,- 1660, 1600, 1485, 1410, 1340, 1210, 1160, 1130
(2) 10,0 g Methyl-4-methylsulfonylamino-2-methoxy-5-phenoxyphenylketon wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. 3,98 g Aluminiumchlorid wurden innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung in Portionen hinzugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 8,8 g (Ausbeute: 91,9%) Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxy-phenylketon mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3230,1625,1590,1580,1560,1485
Die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 10
Me-SO _
A H
R
R«
RS
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm-1*
Me
/C1
o
153-154 [Ethanol]
3.23 0f 1630, 1500, 1370, 1320, 1260, 1230
Me ci"€>
206-208 [Acetonitril]
3240, 1620, 1480, 1420, 1330, 1310, 1220, 1155
Et
O
151,4-152,4
[IPA]
3220, 1630, 1580, 1485, 133rOj 1215, 1190, 1160, 1115
Bezuasbeispiel 9
60 ml einer Essigsäurelösung, die 40% Bortrifluorid enthielt, wurden zu 29,7 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenol zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 70 bis 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser eingeführt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Ritration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 2,85 g (Ausbeute: 88,8%) Me-thyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten wurden.
Die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
44
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 11
R1
RS
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1:
Me
Ó-
171-172 [IPA]
3250, 1635, 1610, 1500, 1420, 1370, 1340, 1265
Me b-
148-149 [IPA]
3240, 1630, 1600, 1500, 1420, 1350, 1260, 1140
Me f"0
174-175 IIPA]
3240, 1625, 1500, 1425, 1340, 1200
Me
■<s
179,5-180 [IPA]
3275, 1640, 15Ò0, 1420, 1375
Me is
132-134 [IPA]
3225, 1630, 1480, 1420, 1325, 1310, 1220
Me
Me-^"^-
131-133 [IPA]
3230, 1625, 1500, 1425, 1340, 1200, 1160
o-
O
147-148 [IPA]
3240, 1630, 1490, 1340, 1160
Beispiel 1
(1) 4 g Natriumhydroxid wurden in 250 ml Wasser gelöst. Darin wurden 27,9 g 3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoI gelöst. Eine wässrige Lösung, die durch Auflösen von 10,9 g 3-Chlorpropionsäure und 4 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser erhalten worden war, wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gekühlt und mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. 70 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die wässrige Schicht wur-
45
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
de abgetrennt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die resultierenden Extrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethy-lether gemischt. Die resultierende Festsubstanz wurde durch Filtration gesammelt, wobei 8,1 g (Ausbeute: 23,1%) 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxy-phenoxy)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 149°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3250,1705,1482,1325,1210,1145
(2) 3,51 g 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxy-phenoxy)-propionsäure und 70 g Polyphosphorsäure wurden gemischt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 65 bis 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit zwei Portionen von je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die resultierenden Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 18,7 g (Ausbeute: 56,1%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3120,1665,1610,1485,1440,1320,1265,1215,1160,1135
NMR (CDCI3), 8:2,74 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (3H, s), 4,53 (2H, t, J=6Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,40 (1H, s)
(3) Zu 60 ml Dioxan wurden 3,33 g 2,3-Dihydro-7-methyisulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 3,40 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen mit Wasser wurde der Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch von Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 2,68 g (Ausbeute: 81%) 7-Methylsulfonylamino-
6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung Nr. 1) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 216,7-217,6°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3110,1620,1585,1560,1485,1465,1440,1320,1140
NMR (CDCI3 + de-DMSO), 8: 3,12 (3H, s), 6, 24 (1H d, J=6Hz), 6,98-7,53 (6H, m), 7,75 (1H s), 7,90 (1H, d, J=6Hz), 9,20 (1H, bs)
Beispiel 2
(1) 4,12 g 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 9,37 g Sil-bertetrafluoroborat und 100 ml Methanol wurden gemischt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 1,27 g (Ausbeute: 35%) 2,3-Dihydro-3-methoxy-
7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 139-141 °C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3230,1680,1610,1490,1450,1330,1260,1210,1150
(2) 3,63 g 2,3-Dihydro-3-methoxy-7-methyIsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 3,41 g 2,3-DichIor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und 150 ml Dioxan wurden gemischt. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 3:1) gereinigt, wobei 1,91 g (Ausbeute: 52,9%) 3-Methoxy-7-methyl-sulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung Nr. 2) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 164-166°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:1610,1480,1460,1330,1260,1215,1175,1140
(3) 3-Methoxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 4 (2) behandelt, wobei 3-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on (Verbindung Nr. 3) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 170-173°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:1610,1480,1470,1340,1265,1210,1150
Beispiel 3
(1) In 50 ml Methylenchlorid wurden 2,06 g 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 480 mg Methylmercaptan gelöst. 2,02 g Triethylamin wurden bei 0 bis 5°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 ml Wasser eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Ge46
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
misch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 50:1) gereinigt, wobei 900 mg (Ausbeute: 47,4%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 126-128°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3250,1690,1610,1480,1440,1340,1260,1220,1160,1140
(2) 350 mg 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 1,08 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon wurden in 14 ml Dioxan 9 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 10:1) gereinigt, wobei 160 mg (Ausbeute: 45,7%) 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung Nr. 4) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 175-176°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3120,1600,1480,1420,1310,1210,1140
(3) 4-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in äquimolaren Mengen mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei 3-Methylsulfinyl-7-methylsulfonylamino-6-phen-oxy-4H-1-benzopyran-4-on (Verbindung Nr. 5) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: >250°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3100,1620,1490,1460,1340,1280 1220,1160,1060
(4) 1 Mol 7-Methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit 2 Mol m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-3-methylsulfonyl-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on (Verbindung Nr. 6) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1; 3280, 1640,1620,1480,1460, 1340, 1310, 1290, 1220,1160,1140 Beispiel 4
Die in den Tabellen 12 bis 20 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (3) bzw. Beispiel 2 (2) bzw. Beispiel 3 (2) erhalten.
47
O) o
Ol
Ol
Ol o
4*. Ol
4*. O
CO Ol
CO
o ro
Ol ro o
Tabelle 12 0
r1-so 9r' 44 h
Nr.
R1
R3
R5
z
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cnf1
NMR, S
7
Et
.
H
Q-
0
216-218 [Ethanol]
3070, 1620 • 1582, 1490 1455, 1335 1200, 1155. 1138,
CCDClx + Üö-DMÖIU 1,37 (3H,.t, J«7,2Hz), 3,25 (2H, q, J.«7,2Hz) , 6,22 (IH, d, J»6Hz), 7,01-7,47 ,(5H;" m» , 7,68 (IH, s), 7,76 (IH, s), 7,93 (IH, d, . J=6Hz), 9,21 (IH, bs)
8
-cf3
H
o-
0
198-200 [Ethanol]
3075, 1620, 1482, 1382, 1295, 1230, 1200, 1140
(CDCl3+dg-DMSO)
6,24 (IH, d, J=6Hz), 7,03-7,84 .{7H, m), 8,02 (IH, d, J»6Hz)
9
Me
Me
0-
0
186,5-187 [Ethyl acetat-IPE]
3180, 1630, 1597, 1482, 1452
(dg-DMSO)
2,38 (3H, s), 3,20 (3H, s), 6,15 (IH, s), 6,90-7,50 (6H,m), 7,65 (IH, s), 9,85 (IH, bs)
Tabelle 12 (Portsetzung)
10
Me
H
/=N
sj-
s
142-144 [Ethyl acetat-IPE] .
3200, 1630, 1610, 1590, 1440
(cdci3)
3,05 (3H, b), 6,26 (IH, d, J»6Hz), 6,90-8,15 (4H, m), 7,22 (IH, s), 7,77 (IH, d, ?*6Hz), 8,48 (IH, s), 8,95 (IH, bs)
11
i
Me o-
Qr
0
222,5-223,1 [Ethyl acetat-IPE]
3300, 1620, 1483, 1452, 1408
(dg-DMSO)
3,28 (3H, s), 6,94 UH, a), 7,05-8,20 (12H, m), 9,90 (IH, . bs)
12
Me
H
o-
N H
190-191 [Ethanol]
3380, 1620, 1610, 1580, 1480, 1450, 1310, 1285, 1155, 1130
13
Me
H
0
182-183,5 [Ethyl acetat-IPE]
3260, 1660, 1625, 1450, 1325, 1140
o~
14
Me
H
0
186-187 [IPA]
1650, 1620., 1450, 1325, 1220, 1155, 1140
Tabelle 13
Nr.
R1
R5
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
15
Me
. r- 'F
o-
174,5-175,5 [Ethanol]
3070, 2825, 1620, 1495, 1460, 1335, 1290, 1150
16
Me q-
212-213 [Acetonitril]
3000, 2800, 1620, 1590, 1460, 1440, 1325, 1300, 1140 •
17
Me
*-0
211-213
3000, 2800, 1620, 1590, 1500,' 1460, 1325, 1300, 1200, 1140
18
Me
,C1
f==\
151-152 [Ethanol]
3180, 1640, 1620, 1455, 1330, 1295, 1155
19
Me
"■■O
185-186 [Acetonitril]
3070, 1615, 1475, 1450, 1320, 1285, 1205, 1145
O)
o
Ol o
öl
A o co en co o
N)
ui ro o
Tabelle 13 (Portsetzung)
20
Me o-
140-141 [Ethanol-IPE]
3100, 1640, 1620, 1480, 1450, 1335, 1290, 1225, 1160
21
Me
Me-0~
151-152
[50 #iges wässriges Ethanol]
3050, 1620, 1615, 1490, 1450, 1320, 1285, 1205, 1150
22
o-
o-
208-209 [Ethanol]
3080, 2875, 1630, 1470, 1435, 1340, 1290, 1160
Tabelle 14
Nr.
R1
R3
R5
Schmelzpunkt (?'C)
IR (KBr), cm"1
NMR, S
23
Me
H
o-
173-174 [Ethylacetat -IPE]
3440, 3350, 3150, 1610, 1580, 1560, 1490, 1465, 1330, 1260, 1155
(CDClg)
3,14. (3H, s), 3,32 (2H, bs), 7,05-7,90 (8H, m)
24
Me
H
'W
Q-
207-208 [Ethanol]
3440, 3340, 3180, 1595, 1580, 1460, 1320, 1260, 1150
(dg-DMSO)
3,18 (3H, s), 5,5-6,8 (2H, br)t 6,90-7,68 (4H, m), 7,46 (IH, s), 7,64 (IH, s), 7,96 , (IH, s)
25
Me
H
/—"*\ fO
201-206 [Ethanol]
3440, 3340, 3175, 1600, 1585, 1550, 1495, 1465, 1320, 1205, 1150
(CDCl3+dg-DMSO)
3,12 (3H, s), 3,12 (2H, bs), 7,10-8,20 (8H, m)
26
Me
H
F
202-202,5 [Ethanol]
3440, 3340, 1620, 1605, 1575, 1555
(dg-DMSO)
3,20 (3H, s), 7,12-7,69 (4H, m), 7,61 (IH, s), 7,96 (IH, s)
o
2 en co M
£
Ol
Ol
Ol o
4^
Ol
4»
O
CO
o
IO Ol
IO o
Tabelle 14 (Portsetzung)
27
Me
Me o
176,5-178 [Ethanol]
3320, 3080, 1615, 1580, 1550, 1480, 1460, 1320, 1260, 1215, 1145, 1120
(dg-DMSO)
2,38 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,04-7,58 (7H, m)
28
C1CH2-
H
o
2*07-209 [IPA]
3450, 3350, 3160, 1600, 1570, 1555, 1480, 1460, 1335, 1200, 1155
(dg-DMSO)
5,15 (2H, s), 5,5-6,8 (2H, br), 7,06-7,61 (5H, m), 7,31 (IH, s), 7,67 (IH, s), 7,96 (IH, s)
29
Et
H
Ö-
208-209 [Ethanol]
3450, 3350, 3020, 1610, 1580, 1555, 1485, 1465
30
Me
H
V/~
199-200 [Acetonitril]
3450, 3350, 3100, 1620, 1580, 1470, 1330, 1260, 1150
31
Me
H
ci-Q-
215-217 [Acetonitril]
3460, 3355, 3260, 1615, 1480,' 1470, 1325, 1215, 1160
32
Me
H
Me
Ö1
193-194 [Ethylacetat]
3440, 3350, 3100, 1610, 1580, 1465, 1335, 1260, 1150
33
Me
H
-•O-
177-178 [Ethylacetat]
3460, 3350, 3230, 1615, 1465, 1320, 1210, 1155
o> o
Ol
Ol
Ol o
4*
Ol
O
CO
Ol
CO
o
Ol
IO
o
Tabelle' 15
0 NHR7
R -SO--N * H
Nr.
R1
R3
R5
R7
Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"*1
NMR, 6
34
Ma
H
F
d-
CHO
256-257 [Acetonit-• ril]-
3380, 3300, 1690, 1620, 1605,. 1460, 1335, 1145
(dg-DMSO)
3,26 (3H, s), 7,10-7,70 (5H, m), 7,73 (IH, s) , 8,36 (IH,- s) , 9,28 (IH, s), 9,77 (IH, s), 10,16 (IH-, s)
35
Me
H
CHO
231,5-232,5 [Acetonitril]
3350, 3250, 1670, 1600, 1455, 1325, 1250, 1145, 1120 1
(dg-DMSO)
3,23 (3H, s),.6,92-7,55 (4H, m), 7,48 (IH, s), 7,74 (IH, s) , 8,37 (IH,' s) , 9,29 (IH, s), 9,80 (IH, s), 10,08 (IH, s)
36
Me
H
'-Q-
CHO
237-238 [Acetonitril]
3340, 3265, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1330, 1195, 1140
(dg-DMSO)
3,24 (3H, s), 7,10-7,65 (5H, m), 7,71 (IH, s), 8,35' (IH, s) , .9,28 (IH, s), 9,77 (IH, s) , 10,04 (IH,' s)'
0
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01
Ol
Ol
Ol o
4*. Ol
4*
O
CO
Ol
CO
o ro
Ol
N> O
Tabelle 15 (Portsetzunp;)
37
Me
Me
Q~
CHO
205-208 [Ethanol]
3300, 3150,
1665, 1630,
1620, 1460,
1350, 1320,
1205, 1155
(dg-DMSO)
2,34 (3H, s), 3,21 (3H, s), 7,07-7,69
(5H, m), 7,28 (1H, s),
7,69 (1H, s), 8,20
(1H, s), 9,35 (1H, . s), 9,99 (1H, s)
38
Me
H
Q-
ac
254-256 [Acetonitril]
3295, 1665,
1615, 1610,
1490, 1460,
1340, 1210,
1200, 1160
(dg-DMSO)
2,12 (3H, s), 3,22 (3H, s), 7-,05-7,61
(5H, m), .7,35 (IH, s),
7,71 (1H> s), 9,18
(IH, s), 9,18 (IH/ s) , 9,99 (IH, s)
39
Me
H
P
CHO
240-241 [Acetonitril]
3365, 3300,
1685, 1620,
1605, 1525,
1500, 1460
(dg-DMSO)
3,23 (3H, s), 7,19-7,67 (4H, m), 7,72 (IH, s), 8,35 (IH, s), 9,28 (IH, s), 9,75 (IH-, s), 10,13 (IH, s)
40
C1CH--
H'
o-
CHO
239-241 [Acetonitril]
3350, 3270,
1685, 1615,
1600, 1480,
1460, 1340,
1200, 1160
(dg-DMSO)
5,22 (2H, a), 7,12-
7,64 (5H, m), 7,34
(IH, s), 7,78 (IH, s),
8,37 (IH, s), 9,30
(IH, s), 9,77 (IH, s), 10,5 (IH, bs)
a> o
Ol ai
Ol o
â
■U O
co en co o
ro en ro o
41
Me
H
Tabelle 15 (Portsetzung)
o-
co-
<ÇH2>2
COOH '
253,5-254
3350, 3260,
3125, 1725,
1675, 1610, 1590
(dg-DMSO)
3,21 (3H, s); 3,21 (4H, s), 7,11-7,49 (6H, m), 7,71 (IH, s) , 9,19 (IH, s), 9,27 . (IH, s), 10,0 (IH, bs)
42
Et
H
o-
CHO
226-227 [Acetonitril]
3275, 16.85, 1610, 1530, 1485, 1460
(dg-DMSO)
1.26 (3H, t, J~7Hz), 3,32 (2H, q, J«7Hz) , 7,08-7,62 (5H, m), 7,38 (IH; s>, 7,71 (IH, s), 8,35 (IH, s) ,
9.27 (III, s), 9,77 (IH, s), 10,04 (IH, s)
43
-CF.
H
a-
CHO
211-212 [Ethanol]
3270, 1680,
1615, 1480,
1455, 1380,
1235, 1200, 1135
(dg-DMSO)
6,94-7,55 (5H, m), 7,33 (IH, s), 7,65 (IH, s), 8,34 (IH, s), 9,23 (IH, s), 10,12 • (IH, bs)
44
Me
H
c*-"
CHO
241-242 [Ethanol]
3350, 3270,
1680, 1620,
1600, 1455,
1330, 1150
CD O
Ol en ai o
en
4^
O
CO
en co o
ro en io o
Tabelle 15 (Fortsetzung)
45
Me
H
cihQ-
CHO
254-255 [Acetonitril]
3275, 1660, 1610, 1480, 1450, 1330, 1210
46
Me
H
/Me €>
CHO
215-217 [Acetonitril]
3325, 3280, 1685, 1620, 1485, 1455, 1335, 1260, 1155 •
47
Me
H
Me"0~
CHO
244-245 [Acetonitril]
3290, 1670, 1620, 1485, 1450, 1340, 1215, 1160
0) O
Ol
Ol en o
Ol
4*
O
CO
Ol co o
IO 01
IO
o
Tabelle 16
R5-0.
Me-SÒ0-N * H
n
/
R
XR7
Nr.
R5
E6
R7
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cm"*1
NMR; 5
48
f o-
Me cho
171-172,5 [Bthanol]
1660, 1640, 1620, 1490, 1460, 1330, 1270, 1160
(cdci3)
3,18 (6H, s), 7,10-7,70 (5H, m), 7,47 (IH, s) , 7,82, (IH,, s) , 7,9.4 (IH, s), 8,11 UH, g)
49
p_0"
Me cho
184-186-[Ethanol]
1655, 1625, 1610, 1490, 1455, 1330, 1270, 1200, 1155
(cdci3)
3,18 (6H, s), 7,05-7,70 (5H, m), 7,51 (IH, s), 7,78 (IH, s), 7,94 (IH, s), 8,12 (IH, s)
50
o
Et cho
189-190 [Ethanol]
1650, 1620, 1490, 1460, 1320, 1160
(cdci3)
1,11 (3.H, t, J=8Hz), 3,16 (3H, s), 3,73 (2H, q, J»8Hz), 6,80-7,60 (6H, m), 7»57 (IH, s), 7,80 (IH, s), 7,91 (IH, s), 8,05 (IH, s)
51
o-
Me ac
183-18.5 [Ethanol]
1650, 1610, 1495, 1455, 1330, 1270, 1155
(cdci3)
1,95 (3H, s), 3,17 (6H, s), 6.,80-7,70 (6H, m), 7,59 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,00 (IH, s)
Ol
Ul
Ol o
4*. cn
4*
o
CO
Ol ro
Ul ro o
Tabelle 16 (Ports'etzung)
52
o-
CH0-
i2
COOMe
CHO
182-183 [Ethylacetat— IPE]
3075, 1745, 1660, 1625, 1480, 1450, 1330, 1190, 1145
(dg-DMSO)
3,23 (3H, s), 3,64 (3H, s) , 4,34 (2H, s), 7,07-7,51 (5H, m) , 7,31 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,08 (1H, s)
53
o-
CH~-
l 2
fH2
CH.,
1
COOEt cho
142,5-144 [Ethanol]
3240, 1725, 1665, 1640, 1620, 1480, 1450, 1320, 1260, 1150
(cdci3)
1,21 (3H, t, J=8Hz), 1,81 (2H, t, J»8Hz), 2,33 (2H, t, J»8Hz), 3,17 (3H, s), 3,69,(2H, t, J*8Hz), 4,10 (2H, q, J»8Hz) , 6,80-7,60 (6H, m), 7,57 (1H, s), 7,80' (1H, s) , 8,00 (1H, s) , 8,07 (IH, s)
54
O™-
CHO
243-244,5 [Acetonitril ]
3360, 3440, 1658, 1620, 1610, 1520, 1450, 1330, 1210, 1150
(dg-DMSO)
3,24 (3H, s), 7,07-7,65 (8H, m), 7,37 (1H, 3), 7,76 (1H, s), 7,87-8,03 (2H, m), 9,11 (1H, s), 9,32 (1H, s), 10,05 (IH, a)
55
o-
co-1
COOEt
H
232-233 [Acetonitril]
3355, 3230, 1755, 1700, 1630, 1605, 1525, 1460, 1335, 1160
(dg-DMSO)
1,30 (3H, t, J=7,2Hz), 3,24 (3H, s), 4,31 (2H, q, J»7,2Hz), 7,09-7,51 (5H, m), 7,33'(1H, s), 7,75 (1H,. s) , 9,13 (IH, s) , 9,63 (1H, bs), 10,09 (1H, s)
O)
o
Ol
Ol
Ol o
Ol
4^. O
CO Ol
CO
o ro
Ol ro o
Tabelle 16 (Portsetzung)
56
/:=\-\J~~
Me Me
177-178 [Ethanol]
3230, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1280, 1160
(dg-DMSO)
2,67 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,89 (1H, s), 10,0 (1H, s)
57
o
D-
191-192 (Ethylacetat]
3150; 1620, 1600, 1480, 1420, 1340, 1275, 1210, 1150
(dg-DMSO)
1,5-2,2 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 7,07-7,49 (5H, m), 7.,32 (IH, s), 7,61 (IH, s), 7,75 (IH, s), 9,87 (IH, s)
58
o-
H OH
113-115 [Ethyl-acetat-
Benzol]
3280, 3240, 1620, 1560, 1480, 1460, 1320, 1300, 1215, 1135
(dg-DMSO+CDCl3)
2,97 (3H, s), 6,99-7,44 (5H; m) , 7,53 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,14 (IH, s), 9,15 (IH,. s),. 10,80 (IH, ,bs)
Nr.
R3
r4
r5
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cm"1
59
h
-cho
234-236
[Ethylacetat]
3120, 3080, 1690, 1640, 1620, 1490, 1460, 1335, 1305, 1270, ,1150
60
h
-cho
247-249 [Acetonitril]
3080, 1680, 1630, 1610, 1485, 1450, 1330, 1300, 1250, 1200, 1150,
61
Me
-conh2
o-
248-249
[Essigsäure]
3310, 3260, 1685, 1620, 1485, 1450, 1380, 1330, 1205, 1155
62
h
-CONMe h
/=\
255-256 [Ethanol]
3250, 1680, 1610, 1540, 1480, 1450, 1325, 1150
63
h
-C0N<] h o-
224-225 [Ethanol]
3250, 1670, 1610, 1485, 1455, 1325, 1150
64
h
""b o
>250 [Acetonitril]
1675, 1610, 1585, 1485, 1455, 133.0, 1150
ai o ai Ol
Ol o
&
A o co
Ol co o
N) Ol ro o
Tabelle 17 (Portsetzung)
65
h
-CONOMe h f* V
o
247,5-248,5 [Ethanol]
3280,. 3225, 1685> 1615, 1485, 1445, 1330,' 1210,
• 1155
66
h
/Me
-CONC xMe o-
213-215
[Ethylacetat]
3075, 1620, 1480, 1440, 1330, 1300, 1220., 1150
67
h
-coO
"O-
204,5-205 [IPA]
1640, 1625, 1610., 1490, 1440, 1300
68
h
-«»g-ö
o-
216-218 [Ethanol]
3250, 1620, 1460, 1320, 1270
69
-cf3
. h
O"
216-217 [IPA]
3275, 3050, 1665, 1620, 1490, 1460, 1335, 1220, 1165
70
Et h
o
187,5-188,5 . [IPA]
3190, 1625,. 1450, 1335, 1150
71
-i-Pr h
o
163-165 [IPA]
3260, 1650, 1630, 1485, 1455 i 1330, 1215, 1145
72
-<
h
/—s.
O"
203-204 [Ethanol]
3120, 1620, 1455, 1370, 1330, 1205, 1150
73
h h
Ó-
>250 [IPA]
1635, 1575, 1485, 1420, 1340, 1295
Ol
Ol
4*
Ol
O
CO
Ol
CO
o ro
Ol ro o
Tabelle 17 (Fortsetzung)
74
H
H
<*-&
>250 [Dioxan]
3310, 3070, 1620, 1565, 1460, 14Ö5, 1325, 1295, 1235
75
H
H
QT
192,5-193,5 [Ethanol]
3450, 1620, 1590, 1460, 1440, 1320, 1300
76
H
H
^COOMe
Ö-
189-191
[Ethylacetat]
3075, 1710, 1640, 1595, 1450, 1335, 1290, 1160
77
H
H
CONH2
o-
>250 [Acetonitril]
3425, 3200, 1660, 1630, 1460, 1320, 1155
o> o en
Ul
Ul o
4* en
4^
o co
Ul co o
ro
Ul io o
Tabelle 18
Me-S00-N ^ H
Nr.
R4
R5
z
'Schmelzpunkt (°C)
IR (KBr), cm"1
78
H
i-Pr
Ó-
0
181,5-183,5 [Ethanol]
3250., 1640, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1220, . 1160
79
H
Me JMe
ö1
0
157-158 [Ethanol]
3150, 1640, 1620, 1450, ' 1335, 1295, 1160
80
H
Me f~0~
0
160-161 [Ethanol]
3120, 1615, 1610, 1590, 1485, 1450, 1335, 1295, 1155
81
H
i o~
s
167,5-169 [2-Methoxyethanol]
3050, 1625, 1605, 1465, 1440, 1335, 1160, 1135
82
-."O
a-
0
182-183 [Ethanol]
3125, 1625, 1600, 1485, 1455, 1340, 1160
o> o
Ol
Ul
Ul o
Sï
4*. O
co
CJ1
CO
o ro en ro o
Tabelle 18 (Portsetzung)
83
Et
O
0
120-121 [IPA]
3275, 3120, 1630, 1600, 1480, 1420, 1330, 1210, 1145
84
-O
€>
0
210-211 [Ethanol]
3170, 1610, 1590, 1480, 1420, 1155
85
-i-Pr
G-
0
155-156 [IPA]
3250, 1620, 1480, 1450, 1310, 1140
86
-NCHO H
Me.
^ö-
0
225-226' [Ethanol]
3270, 1620, 1605, 1455, 1325, 1150
87
-NCHO H
^ Me p-Q-
0
235-236' [Acetonitril]
3250, 1680, 1610, 1480, 1450, 1330, 1180, 1155 •
88
-NCHO H
o-
s
>250
[Acetonitril-DMP]
3270, 1620, 1600, 1440, 1325, 1150
89
-NAC H
çf*
0
233-234 [Acetonitril ]
3300, 1675, 1605, 1490, 1455, 1330,. 1260, 1200, 1155
90
-C=N0H H
&
0
206-207 [Acetonitril]
3240, 1620, 1490, 1455, 1335, 1260, 1160
a> o ai en ai o
4* 01
O
CO
Ol co o ro
Ol ro o
Tabelle 18 (Fortsetzung)
91
-C=NOH H
/=<F
F~\J~
0
226-227 [Acetonitril]
3260, 3220, 1620, 1615, 1490, 1460, 1340, 1160
92
-CN
Ö1'
0
244*246 [Acetonitril]
3140, 3070, 2240, 1655, 1620, 1490, 1460, 1330, 1320, 1270, 1150
93
-CN
k5-
0
247-249 [Acetonitril]
3120, 3070, 1645, 1620, 1480, 1450, 1330, 1150
O) Ol
Ol
Ol
Ol o
&
o
CO
Ol
CO
o
N>
Ol ro o
Tabelle 19
CD ■vi
Nr.
Erfindungsgemässe Verbindung
Schmelz--punkt (°C)
IR (KBr), cm""''
MMR, 6
94
MeSO,-N
4 H
182,2-182,8 [Ethylacetat]
3200, 3090, 1635, 1500, 1480
(dg-DMSO)
3,26(3H, s), 6,28(1H, d, J-6HZ), 7,18(1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=6Hz), 10,09 (1H, bs)
95
a°xxk'
MeSO,-N Me 4 H
224,6-225, 6 [Ethylacetat]
3200j 1625, 1605, 1400, 1355, 1340, 1260, 1220, 1210, 1155
(CDClj)
2,01 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,10 (3H, s), 6,93-7,42 (6H, m), 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, s)
96
&XÒ
MeSO,-N Z Ac
166-169
[Ethanol]
1700,1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155
. (CDC13)
2,12(3H, s), 3,40(3H, b), 6,30(1H, d, J-6Hz), 7,11-7,63(7H, m), 7,86(1H, d, J»6Hz),
97
a°)00r"
MeSO,-N u * H
164-165 [IPA]
1630, 1605, 1485, 1460, 1340, 1160
o
X
at -j co w
(O -j
>
Ul
o o
Ol
Ol
Ol o
Ol
4t. O
CO
Ol
CO o ro
Ol ro o
Tabèlle 19 (Fortsetzung)
98
MeS0--N U 4 H
162-163
[Ethanol]
3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150
(dg-DMSO)
3,19(3H, s), 5,50-7,00 (2H, br), 7,04-7,49(5H, m), 7,35(IH, s), 7,62(1H, a), 7,9'4(1H, s)
99
ö-°rrVBCH0
MeS0,-N 0 4 H
236-238 [Acetonitril]
3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150,
(dg-DMSO)
3,24(3H, s), 7,09-7,62 (5H,' m), 7,35(1H, s), 7,72(1H, s), 8,36(1H, s), 9,28(1H, s), 9,79(1H, s), 10,04(1H, s)
100
MeS0,-N 4 H
185-186 [Acetonitril]
1655, 1625, 1610, 1490, 1330, 1275, 1160
(dg-DMSO).
3,04(3H, s), 3,24(3H, s), 7,09-7,62(5H, m), 7,34(1H, s), 7,76(1H, s); 8,09(1H, S), 8,63(1H, s), 10,07 (1H, s)
101
^"°nV™e
MeS0,-N 0 4 H
192,5-193
[Ethanol]
3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140
(dg-DMSO)
2,62 (3H, s), 3,20 ( 3H, s), 4,50-5,20(1H, br), 7,07-7,50(5H, m), 7|34(1H, s), 7,63(1H, s), 7,67(1H, s), 9,88(1H, s)
Ol
Ol
&
4*
O
CO
o
PO Ol
IO
o
Tabelle 19 (Portsetzung)
102
MeS0,-M 4 H
221-222 [Ethanol]
3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 14-2Ó, 1215,. 1140
(CDClj)
1, 29(3H, t, J-8Hz), 3,00 (2H, t, J=8Hz), 3,11(3H, s), 6,70-8,00(7H, m), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s)
103
. o-^y-
MeS0,-N 0 H
233-235 [Acetonitril]
'3390, 3330, 1T2Ö, 1620, 1605-, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160
(dg-DMSO)
3,23(3H, s), 3,66(3H, a), 7, 09-7 ,50(5H, m.), 7,34(1H, s), 7,72(1H, s), 8,34(IH, s), 8,74(IH, s),
10,00(IH, s)
104
oy
MeS0,-N H
ir
215-216 [Acetonitril]
3100, 3080, 1635," 1620, 1485, 1455, 1335, 1155
(dg-DMSO)
3,23(3H, s), 7,06-7,66 '( 5H, m), 7,30 ( IH, s), 7,72 (IH, s), 8,81(IH, s), 10,07(IH, s)
105
u-°^n
MeS0,-N 4 H
ir
200-201 [Ethyl-acetat-IPE ]
3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450
0
X o> to CO CO
"»1 >
01
CnOJOT4».Jî.CdWIOM-i OWOOIOÜIOÜIOOI
Tabelle 19 (Portsetzunp;)
106
Q-°wy z00™'
MeS0,-N 0 4 H
>250
[Essigsäure]
3495, 3340, 3300, 1680., 1620, 1590 '
(dg-DMSO)
3,21(3H, s), 6,34(2H, s), 7 ,02-7,, 55 ( 6.H, m), 7,69 (1H, s), 8,02(1H, s), 9.09 (1H, s), 9,90(1H, bs)
107
^"°xxvr"2
MeS09-N 0 * H'
145-145,5 [Ethanol]
3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450,
(dg-DMSO)
2,95(3H, s), 3,20(3H, s), '5, 8.5 ( 2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70(1H, 8), 8,43 (IH, s), 10,00(1H, bs)
108
MeS0,-N £ Ac
220-221 •[Ethylacetat];
3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575
(dg-DMSO)
2,13(3H, s), 2,88(4«, s), 3,59(3H, s), 7,17-7,56 (6h, m), 8,27(1H, s), 8.,63 (1H, s)
109
°~XÒZ
MeS0,-N u COOH Z H
98-100
3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1Ì205, 1160
(dg-DMSO)
3,22(3H, s), 4,25(2H, s) 7,07-7,65(5H, m), 7.32(1H, s), 7,76(1H, s), 8,19 (IH, s), 8,56(1H, s), 10,00(1H, bs)
Ol
Ol
Ul o
Ol o
CO
Ol
CO
o ro cn ro o
Tabelle 19 (Fortsetzung)
110
ü"y
MeSO,-N H
òc?
Br
165 (Zers.)
1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150
111
0
ovy«
MeS09-N 0 Br 4 H
237-238 [Ethyl-acetat-IPE]
3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150
(dg-DMSO)
3, 23( 3H, s), 7,0,4-7,63 (5H, m), 7,23(18, s), 7,73(1H, s), 8,21(1H, s), 9 , 63(1H, s), 10,17(IH, s)
112
MeS0,-N OMe 4 H
188 (Zers.) [Acetonitril]
1675,. 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140
(dg-DMSO)
3 ,19(3H, s), 4, 17(3H, s), 7,04-7,61(5H, m), 7;29 (IH, s), 7,77(IH, s), 8,16(1H, s), 9,07(IH, s), 10,06(1H, s)
113
g-x
MeS0,-N 4 H
0
Jl^NHCHO
oc
OH
>250 (Zers.; [Ethanol]
3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145
o> o
Ol
Ol
Ol o
4*. Ol
4^
O
CO
Ol
CO
o ro
Ol ro o
Tabelle 19 (Portsetzung)
114
chvvv-
MeSO,-N 0 CN z H
229-230 [Acetonitril]
3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460,. 1330, 1215, 1150
(dg-DMSO)
3,28(3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), ,7 ,27(1H, s), 7,76(1H', s), 8,37(1H, d, J»3Hz), 10,22(IH, d, J=3Hz), 10 ,22(1H, s)
115
MeSO,-N * H
238.5-
240 [Ethyl-acetat-IPE ]
1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410
116
^■xxîr0
MeS00-N * H
212-213 [Acetonitril]
3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455,. 1340, 1265, 1160
(dg-DMSO)
3,22(3H, s), 6,92-7,59 (12H, m), 7,76(1H, s), 8,58(IH, s), 10.0K1H, bs)
9 X
117
MeSO,-N
L H
210-215 (Zers.) [Toluol-Ethyl-acetat]
3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150
oï 4^ co co ro N)
O Ol O Ol O Ol o
•Tabelle 20
■vi CO
Nr.
Erfindungsgemässe Verbindung
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cm~^
118
°^odr"
MeS0_-N 4 H
167.-168 [Ethanol]
3200, 1745, 1620, 1450, . 1335, 1310, 1160, 1070
119
MeS0_-N H,
>250
[Essigsäure]
3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150
120
°"xòr
MeSO--F Me Ac
166-167.5 [IPA]
1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155
121
°"xòr
MeS0_-N u Me 1 H
238-241
[Essigsäure]
3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330
O X O) -4 (O
U
co -J
>
U)
Ol o
Ol
■tk o
03
Ol
CO
O
ro
01
ro o
Tabelle 20 (Portsetzung)
122
MeS0~-N u 4 H
>250
[Essigsäure]
3350, 1705/ 1620, 1585. 1485, 1460, 1340, lißo
123
MeS0--N u H
175-177 . [Ethanol]
3220, 1680, 1640, 1620, 1485 f 1450, . 1330, 1295, 1210,- 1155
124
°~X&.
MeSO-.-N COOEt H
155-156 [Ethyl-acetat-IPE]
3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, 1360, 1250, 1145
125
°~'xA
MeS0,-N COOH 1 H
>250
[Ethanol]
3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 1160
Ol o
£
A
o co en co o w
Ol ro o
Tabelle 20 (Fortsetzung)
126
MeS0_-N u nC0NH9 H &
>250
{Methanol]
3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, 1135
127
°~°XÙ.
MeS02-N u nCH20H H
210-215
(Zers.) [Ethylacetat]
3375, 3240, 1630, 1585, 1480, 1455, 1395, 1370, 1325, 1260, 1210
128
MeS0~-N NCOOEt H H.
207-209 [Ethanol]
3230, 1740, 1620, 1535, 1480, 1450, 1325, 1210, 1140
129
^'XÒ,
MeS0_-N NC00t-Bu H H
147-150 [Benzol]
3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330 1230, 1140
Tabelle 20 (Portsetzung)
130
MeSO,-N u NHCHO 4 H
214-216 [Acetonitril]
3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145
131
:
Me'SO--N NHAc
H
236-238 [Ethanol]
3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145
132
MeS00-N ^ U NH-H Z
223-225 [Ethanol]
3225, 1660, 1615, 1550, 1480, 1200, 1145
133
'^°xA
MeS0~-H Me 4 H
180-181 [IPA]
3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140
Ol o
4*
Ol
4k o
CO
Ol
CO
o ro
Ol o
Tabelle 20 (Portsetzung)
134
MeS0--N u 1 H
165-166,5 [Ethyl-àcetat-
Diethyl-etherj
3450/ 3250/ 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150
135
O-vrr*"""0
MeS0_-N 0 4 H
174-175 [Ethanol]
3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330,. 1200, 1155
136
°xùr
MeS0,-N u 4 H
136-138 [Ethylacetat]
3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145
137
^ 0
v-wr**
MeS00-N'/^5>^^0 4 H
240-242 [IPA]
3350/ .3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 1215, 1150
en ^ co co ro m o oï o ui o ai o
Tabelle 20 (Portsetzung)
138
ö-°rvVc"A
MeSO^-N 0 H
190-195 (Zers.) [Ethylacetat]
3450/ 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275
139
_ 0 N i ...i
MeS0-~N 1 H
>250
[Acetonitril]
3260, 1635,
1620, Ì480, 1450, 1315,
1200j 1150
14.0
MeS0,-N 0 * H
>250
[Acetonitril]
3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560,. 1480, 1330, 1225, 1140
141
0 ^Me
°^xr^
MeS0,-N 0 4 H
103-104 [Diethyl-
ether]
1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140
Ol o
•P». Ol
4t
O
CO
Ul
CO
O
INJ Ol
N> O
Tabelle 20 (PortSetzung)
142
MeS0,~N 4 H
219 ,5-22115 [Ethanol]
3450, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, 1520, 1480, 1460, 1380, 1340", 1260/ 1220, 1200, 1160
143
MeS0,~N u * H
111-113 (Zers.) [Ethanol].
3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160
144
ö-^r»-
MeSO.-N 1 H
199-200 [Ethanol]
3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150
145
0
o-0rìrjv0vhe
MeS02-N/^îïi>x'^0'^—OMe
222-223,5 [Acetonitril]
3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120
Ol o
4*
Ol o
CO
Ol
CO
o ro
Ol ro o
■Tabelle 20 (PortSetzung)
146
COOH
MeS0,-N u 4 H
243-246 [Acetonitril]
3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 1330, 1260, 1220, 1160
147
0
^°xx!)
MeSQ9-N * H
238-240 [Acetonitril]
3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, Ì290, 1155
148
NHAc , / 0
^°xx!)
MeS0--N ^
Z H
130-132 [Ethanol]
3.250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, 1150
149
NHCHO
MeS0,-N * H
203-204 [Acetonitril]
3220, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1295, 1150
Ol o
Ol
4^
O
CO
O
N»
Ol
M O
Tabelle 20 (Fortsetzung)
150
OMe
&°xò
MeSO.-tr H
122,5-123,5 [Ethanol-IPE]
3220, 1620, 1490, 1450, 1325, 1290, 1150
151
MeS0,-N■ H
122-124 [Ethanol]
3080, 1620, 1-495, 1455, 1335, 129,5, 1200, 1160
152
Me
MeS0„-N u H
183,5-184,5 [Ethanol-DMP]
3170, 1620, 1455, 1330, 1160, 1140
153
__y0H 0
^°xù
MeS09-N z H
186.5-187 [IPA]
3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 1160 1140
Tabelle 20 (Portsetzung)
154
OMe
€rvrv8cao
4 H
2.26,5-227. [Ethylacetat]
3280, 1685, 1620 / 1600, 1495, 1460, 1335, 1145
155
cboòr-
MeSO,-N à H
199-200 [Ethanol]
3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 116Q
156
°"°)oór~
MeSO--N * H
219,5-220,5 [Ethanol]
3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1455, 1330, 1155
157
P
Óy£f—
MeSO--N 4 H
249-251
[Essigsäure]
3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330,
1285, 1155
Ol o
4*. Ol
•J*.
O
03
Ol
03
O
ro
Ol
M
o
Tabelle 20 (Portsetzung)
158
F
MeS0,-tr u 4 H
>250
[Essigsäure]
3380, 3340, 1720, 1670, 1660, 1620, 1500, 1465, 1335, 1300, 1155
159
^'XÓC
MeS0_~N u OH 4 H
228-230 (Zers.) [Acetonitril]
3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440/ 1390/ 1330, 1205, 1145
160
a"xxV"°'
MeS0--N U Z H
225-227 [Acetonitril]
3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1J.50
161
CH-=CHS09~N 4 H
233-234 [Acetonitril]
3270, 1685, 1620, 1600, 1460, 1340, 1220, 1150
Ol o
tn
4^. o
CO
Ol
CO
o ro
Ol ro o
Tabelle 20 (Portsetzung)
162
P
MeS0,-N Ac
176-178 t IPA]
1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165
163
MeSO.-N * Ac
237-239 [Acetonitril]
3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160
164
°~"xò
MeS0,-N Bz
164-165,5 [Ethylacetat]
1685, 1650, 1610, 1475, '1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160
165
Me
187-189 [Ethanol]
1630, 1610, 1480, 1440, 1340, 1150
Ol o
4*
Ol
4t. O
CO
Ol
CO
o ro
Ol io o
Tabelle 20 (Portsetzung)
166
O-0Yy\«?
MeS02-N-^^° (fH2)3 H Cl
209-210 t Acetonitril]
3300, 3240, 1680, 1620, 1610., 1460, 1340, 1160
167
°"°xxyp
MeS0~-N 4 H
192-193 [Ethanol]
1680, 1635, 1610,' 1485, 1335, 1280, 1160
■ 168
o-wy-v
4 H
>250
[Ethanol]
3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170
169
0
^0 n—N
MeS02-Ny^>^^0 CONH^N^ H H
>250
[2-Methoxy-ethanol]
3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 397 A5
Beispiel 5
(1) 3 g 4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylaminophenol wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 420 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 20 bis 25°C gerührt. Dann wurden 0,88 g Methylpropiolat in ca. 5 Minuten tropfenweise zugegeben, so dass die Reaktionstemperatur unter 40°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 30 bis 40°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organi-
86
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
sehe Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 20:1) gereinigt, wobei 1,2 g (Ausbeute: 31,6%) Methyl-trans-3-[4-(2,4-difluorphenoxy)-3-methylsulfonylamino-phenoxy]-acrylat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 98,5-98,9°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diisopropyiether)
IR (KBr), cm-1:3180, 1700,1645, 1600, 1485, 1335
NMR (CDCl3), 8: 3,07 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,55 (1H, d, J=12Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H, d, J=12Hz)
Die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
87
Ol en
Ol o
4h
Ol
4t
O
CO
oi co o ro
CTI
ro o
Ol
Tabelle 21
Zwischenprodukt
Schmelzpunkt ( °C )
IR (KBr), -1
cm
NMR (CDC13), 6
O-0. _ COOMe
MeSO,-N 4 H
101-103 [Ethylacetat -IPE]
3250, 1700, 1645, 1607, 1490, 1340, 1220, 1163, 1145, 1120
3,01(3H, s), 3,73(3H, s), 5,50(1H, d, J°12Hz), 6j60-7,40(9H, m), 7,70 (1H, d, J=12Hz)
CjH 0 MeOOC
xu
CF3-SO2.N^^
140-143 [Ethylacetat -IPE]
3060, 1695, 1640, 1485, 1378, 1230, 1205, 1190, 1160, 1140
3,37(3H, s), 5,20(IH, d, J»6Hz), 6,72-7,42(10H, m)
/=* COOEt
MeSO_-N Me 4 H .
90,5-91,1 [IPE]
3250, 1700, 1620, 1495, 1405
1,23(3H, t, J«7Hz), 2,46(3H, s), 3,00(3H, s), 4,11(2H, q, J»7Hz), 4,95(1H, s),
6,55-7,55(9H, m)
CVs. ^ COOMe xl/
MeS09-N A H
102-103
3250, 1700, 1645, 1585, 1565, 1480, 1330, 1175, 1140, 1120
2,98(3H, s), 3>75(3H, s), 5,65(1H, d, J=12Hz), 7.80(1H, d, J=12Hz), 6.20-8,50(7H, m), 8,58(1H, bs)
o
X o>
•Vj
CO
U (O
SI
£
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
(2) 24 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 1,2 g Methyl-trans-3-[4-(2,4-difluorphenoxy)-3-methylsulfonyiaminophenoxy]-acrylat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,0 g (Ausbeute: 87,0%) ölige trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-me-thylsulfonylaminophenoxyj-acrylsäure erhalten wurde.
IR (reine Substanz), cm-1:3250,1690,1600,1485
NMR (CDCIs), 8:3,07 (3H, s), 5,52 (1H, d, J=12Hz), 6,70-7,04 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=12Hz)
Die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen wurden in dergleichen Weise erhalten.
89
O)
o
Ol
Ol en o ai
4a. O
CO
ai co o
ro ai ro o
Tabelle 22
Zwischenprodukt
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cm""'1'
NMR, S
CW ^ .COOH
ä/
MeSO--N H
110-111
(Zers.)
3250, 1670, 1635, 1600, 1490, 1343, 1190, 1155
(dg-DMSO)
2,99(3H, s), 5,40(1H, d, J»12Hz), 6,84-7,56(8H, m), 7,70(IH, d, J°12Hz)', 8,40(IH, bs)
rVo^ HOOC
^ xo
CF3-S°2-N
190-193 [Ethylacetat]
3150, 1680, 1625, 1490 1230, 1210, 1185
(CDC13+dg-DMSO)
5,15(1H, d, J=6Hz), 6,75-7,58(9H, m)
COOH
MeSO-HN Me 4 H
153,6-154,1 [Ethyl- . acetat-IPE ]
1680, 16Ó0, 1490, 1330
(cdci3)
2 r 47(3H, s), 3,02(3H, s), 4,94(1H, s),
6,55~7,55(9H, m)
y=N
4 >-s. _ .COOH
xi.«/
MeS09-N u 4 H
174-176
1680, 1650, 1580, 1480, 1320, 1180, 1125
(cdci3)
3,00(3H, s), 5,60(IH, d, J=12Hz), 7,75(1H, d, J=12Hz), 6,70-8,5Û(7H, m)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
(3) 30 g Polyphosphorsäure wurden zu 1,0 g trans-3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-3-methylsulfonylamino-phenoxy]-acryisäure zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 55 bis 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingeführt. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 0,4 g (Ausbeute: 42,0%) 6-(2,4-Difiuorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopy-ran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 182,2-182,8°C (umkristaliisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1; 3200, 3090,1635,1500,1480
NMR (de-DMSO), 5: 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=6Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=6Hz), 10,09 (1H, bs)
Beispiel 6
Die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 (3) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4.
91
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 23
r1
h2
r3*
r43
r5
z
Me h
h h
o-
0
Et h
h h
o-
0
-gf3
h h
h o-
0
Me h
Me h
o-
0
Me h
h h
Q- .
0
Me-
h
-O
h
O-
0
Me h
h ■
h
O-
h n
Me h
h h
cf,
. Ò-
0
Me h
h h
o~
0
92
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Portsetzung)
5 10
Me
H
H
H
F
ö-
0
Me
H
H
H
'ö-
0
15
Me
H
H
H
f_0~
0
20
Me
H
H
H
o
25
Me
H
H
H
«-o-
O
30
Me
H
H
. H
d-~
0
35
Me
H
H
H
Me-0~
0
40
O-
H
H
H
o-
0
45
Me h
H
-CHO
d-
0
50
Me h
H
-CHO
0
55
Me h
Me
-conh2
o-
0
60
Me h
h
-CONMe N
o-
0
65
93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Fortsetzung)
Me
H
H
-CON—<3 H
o-
0
Me
H
H
O"
0
Me
H
H
-CONOMe H
'o-
0
Me
H
H
/Me
-con(
Me o-
0
Me
H
H
-coO
o-
0
Me
H
H
-«--Ö
o-
0
Me
H
-CP3
H
o-
0
Me
H
Et
H
o-
0
Me
H
-i-Pr
H
o-.
0
Me
H
-<
H
o-
0
Me
H
H
H
0
Me
H
H
H
0
94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Fortsetzung)
Me h
h h
(J
0
Me h
h h
co2Me o~
o •
Me h
h h
CONH2
O"
0
Me h
h h
i-Pr
Ó-
0
Me h
h h
Me Me
Ö-
0
Me h
h h
Me
0
Me h
h h
o-
s
Me h
h
-ch2-0
o-
0
Me h
h
Et o-
0
Me h
h
-o o
0
Me h
h
-i-Pr o-
0
Me h
h
-CN
0
95
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Fortsetzung)
5
Me
H
H
-CN
0
10
Me
H
Me
Me o
0
15
Me
Ac
H
H
o-
0
20
Me
H
' H
Me
€>
Q
25
Me •
H
H
-CHO
Ö-
0
30
Me
H
H
-COOEt o-
0
35
Me
H
H
-COOH
o-
0
40
Me
Ac
Me
-COOEt
.0-
0
45
Me
H
Me
-COOH
o-
o
50
Me h
h
-conh2
Q-
0
55
Me h
h
Ac o-
0
60
Me h
Me h
f
0
96
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Fortsetzung)
Me h
h
-ch2oh o
0
Me h
h
-chwe
1
oh q-
0
Me h
h h
cooh o-
0
Me h
h h
nh2
ö-
0
Me h
h
•
h h
NAc
Ó-
0
Me h
h h
h ncho
Ó-
0
Me h
h h
OMe
ö-
0
Me h
h h
meo~ö~
0
Me h
h h
Me
î>
0
Me h
h h
0
Me h
h
-cn o-
0
97
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 23 (Portsetzung)
Me h
h
-conh2
d-
0
Me b
h
-conh2
><£
0
ch2=ch-
h h
h .
o
0
Me ac h
h
0
Me bz h
h o-
0
Me
Me h
h o-
0
Me h
h n-n^ -con-<
h h o-
0
Beispiel 7
In 70 ml Toluol wurden 3,4 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyIamino-5-phenoxyphenylketon suspendiert. 17 ml Ethylformiat wurden zugesetzt. Ferner wurden 3,4 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) in Portionen innerhalb von 20 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingeführt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit zwei Portionen von je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in 20 ml Essigsäure gelöst. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 50 bis 60°C erhitzt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,28 g (Ausbeute: 65%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 216,7 bis 217,6°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3110,1620,1585,1560,1485,1465,1440,1320,1140
98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Beispiel 8
3,21 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon, 5,45 g Essigsäureanhydrid und 4,1 g Natriumacetat wurden gemischt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 130 bis 140°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 860 mg (Ausbeute: 25%) 2-Methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 186,5 bis 187°C erhalten wurden.
Beispiel 9
In 16 ml Ethylorthoformiat wurden 3,21 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenyl-keton suspendiert. Zu dem Gemisch, das mit Eis gekühlt wurde, wurden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 2,15 g einer 70%igen wässrigen Perchlorsäurelösung zugesetzt. Bei 20 bis 25°C wurde 30 Minuten lang gerührt. 50 ml Diethylether wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit 50 ml Wasser gemischt, und das Gemisch wurde 2 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,90 g (Ausbeute: 87,6%) 7-Methyl-sulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 1 (3) erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 10
(1) In 500 ml Toluol wurden 26,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 52 ml Ethylformiat suspendiert. 16,3 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden in Portionen innerhalb von 30 Minuten bei 50 bis 60°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser eingeführt. Das Gemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende ölige Material wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 3:1) gereinigt, wobei 25 g (Ausbeute: 88,7%) 2-(2-Hy-droxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetaldehyd erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 121-123°C (umkristaliisiert aus Ethylacetat)
(2) 25 g 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetaldehyd wurden in 260 ml Benzol und 130 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 26 ml N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch eingeführt, das aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser bestand. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende ölige Material wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 20:1) gereinigt, wobei 13 g (Ausbeute: 50,4%) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 210-215°C unter Zersetzung (umkristallisiert aus Toluol-Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1; 3125, 3070,1685,1635,1615,1485,1455,1340,1305,1210,1150
Beispiel 11
(1) 50 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 1 Liter N,N-Dime-thylformamid gelöst. 13,7 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 20 bis 40°C in Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 30 bis 40°C gerührt. 29,3 g Ben-zylbromid wurden im Verlauf einer Stunde bei 10 bis 15°C in Portionen zugesetzt. Dann wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser gemischt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Sie wurde mit 500 ml Ethylacetat gemischt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 32,4 g (Ausbeute: 50,7%) Methyl-2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C erhalten wurden.
99
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
IR (KBr), cm-1:3225,1660,1500,1420,1335,1215,1160
(2) 4,11 g Methyl-2-benzyloxy-4-methyIsulfonyI-amino-5-phenoxyphenylketon. 20,6 g ml Diethyicarbo-nat, 20,6 ml N,N-Dimethylformamid und 1,6 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden gemischt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 90 bis 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 50 ml Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und mit zwei Portionen von je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 3:1) gereinigt, wobei 4,35 g (Ausbeute: 90%) Ethyl-2-(2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 85-90°C (umkristaliisiert aus Diisopropylether)
IR (KBr), cm-1:3325,1740,1655,1605,1495,1425,1395,1340,1200,1160,1120
(3) In 50 ml Ethanol wurden 4,83 g Ethyl-2-(2-benzyloxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat gelöst. 200 mg 5%iges Palladium auf Kohle wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde während einer Stunde bei 40°C unter Atmosphärendruck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 3,46 g (Ausbeute: 88%) Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat mit einem Schmelzpunkt von 111,5 bis 112,5°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3330,1740,1640,1490,1345,1210,1160,1120
(4) 3,93 g EthyI-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoy!)-acetat wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 2,60 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,55 g (Ausbeute: 88,1%) 3-Ethoxycarbonyl-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3200,1745,1620,1450,1335,1310,1160,1070
(5) 80 ml Dioxan und 40 ml 6-normale Salzsäure wurden zu 4,03 g 3-Ethoxycarbonyl-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. 200 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 3,41 g (Ausbeute: 91%) 3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von > 250°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3200,1730,1620,1460,1330,1150
Beispiel 12
(1) 2,55 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 850 mg Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phen-oxybenzoyl)-acetat und 540 mg Natriumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 110 bis 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 2-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 550 mg (Ausbeute: 55,6%) 7-(N-Acetyl-N-methylsuIfonylamino)-3-ethoxycarbonyl-2-me-thyl-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 166-167,5°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:1730,1705,1640,1615,1435,1340,1230,1160,1155
(2) 10 ml Dioxan und 10 ml 6-normale Salzsäure wurden zu 500 mg 7-(N-Acetyl-N-methylsuIfonylamino)-3-ethoxycarbonyl-2-methyl-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5 bis 10°C abgekühlt. 30 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 400 mg (Ausbeute: 95,2%) 3-Carboxy-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phen-oxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 241 °C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3250,1725,1620,1480,1450,1375,1330
100
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
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60
65
CH 679 397 A5
Beispiel 13
(1) 3,21 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon, 50 ml Ethylacetat und 3,2 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden gemischt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingeführt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit zwei Portionen von je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Lösungsmitteigemisch aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 2,65 g (Ausbeute: 73%) 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-amino-5-phenoxybenzoyl)-aceton mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3230,1620,1580,1490,1345,1320,1250,1220,1160,1130
(2) 3563 g 2-(2-Hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-aceton wurden in 18 ml N,N-Dime-thylformamid gelöst. 2,62 g N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchiorid-lösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,38 g (Ausbeute: 64%) 3-Acetyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3220,1680, 1640, 1620,1485,1450, 1330, 1295,1210, 1155
Beispiel 14
5,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonyiamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 85 ml Ethanol suspendiert. 4,5 ml Diethyloxalat wurden hinzugegeben. Ferner wurden 3,1 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) im Verlauf von 10 Minuten in Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann in 50 ml Essigsäure suspendiert. 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 80°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat hinzugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Diisopropylether umkristallisiert, wobei 3,5 g (Ausbeute: 56%) 2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3235,1740,1645,1620,1485,1450,1360,1250,1145
Beispiel 15
1,06 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 2,0 g Methyl-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-(2,4-difluor-phenoxy)-phenylketon und 550 mg Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst. 12 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 10:1) gereinigt, wobei 300 mg (Ausbeute: 14,4%) 7-Methylsulfonylamino-2-methyl-6-(4-difluorphenoxy)-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 180 bis 181°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:3100,1640,1605,1500,1460,1390,1360,1160,1140
Beispiel 16
3,93 g Ethyl-2-(2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxybenzoyl)-acetat wurden in 20 ml N,N-Di-methylformamid gelöst. 880 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 25 bis 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser eingeführt.
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5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
50 ml Diethyleiher wurden hinzugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und mit zwei Portionen von je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,05 g (Ausbeute: 87,9%) 2-Hydroxy-7-methyisuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 250°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3530, 3400, 3300,1680,1620,1560,1480,1330,1225,1140
Beispiel 17
(1) In 25 ml Methanol wurden 2,0 g MethyI-2-hydroxy-4-methylsulfonylamino-5-phenoxyphenylketon und 1,03 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd suspendiert. 5 ml 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,2 g (Ausbeute: 75,6%) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-vinyI-2-hydroxy-4-methylsuIfonylamino-5-phenoxyphenylketon erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 210-212°C (umkristallisiert aus Essigsäure)
IR (KBr), cm-1:3520,3250,1625,1490,1340,1155,1120
(2) 2,0 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-vinyl-2-hydroxy-4-methylsuIfonylamino-5-phenoxyphenylketon wurden in 20 ml Methanol suspendiert. 3,7 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugesetzt, wobei eine Lösung erhalten wurde. 2,5 ml einer 15%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 0 bis 5°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 200:1) gereinigt, wobei 220 mg (Ausbeute: 10,7%) 3-Hydroxy-7-methylsulfonyIamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 222-223,5°C (umkristaliisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3225,1630,1490,1320,1210,1160,1120
Beispiel 18
(1) 3,47 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 50 ml Essigsäure suspendiert. 1,67 ml konzentrierte Salpetersäure (spezifisches Gewicht: 1,38) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 100 bis 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingeführt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 800 mg (Ausbeute: 20,4%) 2-Hydroxy-7-methylsul-fonylamino-3-nitro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3300,1755,1740,1620,1600,1535,1485,1440,1390,1330,1205,1145
(2) 3,92 g 2-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-3-nitro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden mit 80 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung gemischt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 5 eingestellt. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierende gelbe Festsubstanz wurde in N,N-Dimethylformamid gelöst. 2,62 g N,N-Dime-thylformamid-dimethylacetal wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser eingeführt. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1,54 g (Ausbeute: 41%) 3-Nitro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3170,3070,1670,1620,1480,1450,1330,1300,1150
Beispiel 19
Die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in den Beispielen 7 bis 18 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4.
102
5
10
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20
25
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CH 679 397 A5
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CH 679 397 A5
24 (PortSetzung)
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CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
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CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
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CH 679 397 A5
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CH 679 397 A5
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CH 679 397 A5
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CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
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CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
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0
Me
H
H
H
o
0
Me
H
H
K
CO-Me
Ö-
0
113
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (PortSetzung)
Me
H
H
H
CONH 2
o-
0
Me
H
H
H
d"
0
Me
H
H
H
Me Mè
Ö"
0
Me
H
H
H
>Me o
Me
H
H
H
o s
Me
H
H
-ch2-C3
o
0
Me
H
H
Et o
0
114
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Portsetzung)
Me
H
H
-o a
0
Me
H
H
-i-Pr
O-
0
Me
H '
H
-NCHO H
Me
Ö-
0
Me
H
H
-NCHO H
0
Me
H
H
-NCHO H
a s
Me
H
H
-NAC H
Ö-F
0
Me
H
H
-C=NOH H
ö-F
0
115
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (PortSetzung)
Me h
h
-c=n0h h
0
Me h
h
-cn d-F
0
Me h
h
-cn f
T~Ói~
0
Me h
h h
f p-q-
0
Me
Ac h
h o-
0
Me h
h
Me
O'
0
Me h
K
-nh2
o-
0
116
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Portsetzung)
Me
H
H
-NCHO H
O
0
Me
H
H
Me -NCHO
G-
0
Me
H.
H
-NMe H
O-
0
Me
H
H
-NEt H
o-
0
Me
H
H
-NCO_Me H ^ -
o-
0
Me
H
H
Br o
0
Me
H
H
Cl o
0
117
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
Me
H
H
-NCONH, H 4
o
0
•Me
H
H*
Me .-NCONH 2
o-
O
Me
Ac
H-
0
y-,
-N 0^
o-
0
Me
H
H
-NCHO 1
CH_
1 2
C02H
o-
0
Me
H
Br
-NH2
(Hydrobromid)
o-
0
Me
H
• Br
-NCHO H
o-
0
Me
H
-OMe
-NCHO H
o-
0
118
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Portsetzung)
Me h
-oh
-ncho h
O
0
Me h
-cn
-ncho h o-
0
Me h
h
-n
V=d o-
0
Me h
h tO
o-
0
Me h
h
-conh2
o-
0
Me h
-cooh h
0
Me h
-conh2
h a-
0
119
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (PortSetzung)
Me ff
-CH2OH
H
o-
Me
H
-NCOOEt
H
H
O-
Me
H
-NCOOt-Bu
' H
H
o-
Me
H
-NCHO . H
H
o-
Me
H
-NAc H
Me
H
-NH.
Me
H
Me
H
H
H
G
O
120
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
Me h
h
-ch2oh o-
0
Me h
h
-ch=ch—
o-
0
Me h
h
«-ch-tte.
I
oh
o
Me h
H
-CH-NAc
Q-
o
Me h
H
-ch2nh2
Q-
o
Me
H
H
■0
o-
0
Me
H
-oh
H
o-
0
121
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
Me h
' h
Me
-n=chn^
Me
O
0
Me h
h
-ncchhe. h||'|
ooh
G-
0
Me h
h
-ncchme hill onh2
O--
0
Me h
h
-NSO-Me h ^
o o
Me h
—OMe
-oh o-
0
Me h
h h
cooh d-
0
Me h
h h
nh2
Cr
•0
122
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Fortsetzung)
Me
H
H
H
H
NAc
Ö-
0
Me
H
H
H
H
NCKO
Ö-
0
Me
H-
H
H
^OMe
Ö-
0
Me
H
H
H
Meo^O"
o
Me
H
H
H
Me
Ö-
0
Me
H
H
H
OH
0
Me
H
H
-NCHO H
OMe
0
123
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 2k (Fortsetzung)
Me h
h
-c=noh h o-
0
Me h
h
-cn
Qr
0
Me h
h
-conh2
f d-
o
Me h
h
-conh2
0
Me h
-oh
-no 2
O
0
Me h '
h
-no2
o-
0
ch2=ch-
h h
h o
0
124
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (PortSetzung)
Me
Ac
H
H
F
f~Ö-
0
Me
Ac
. H-
-NCHO H
0
Me
Bz'
H
H
o
0
Me
Me
H
H
o-
0
Me
H
H
-NH 1
CO
(CH,)-1
CH2C1
o-'
0
Me
H
H
O 1
o-
0
Me
H
H
N-N
-C0N-4 3 H H
o
0
125
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 24 (Portsetzung)
Me h '
n-n
-con-^3
h h h
. O
0
Me h
h n-n o
n h a
0
Me h
-nh2
-conh2
o-
o
Me h
Me
Me
G-
o
Beispiel 20
(1 ) 8,0 g Natriumhydroxid wurden in 240 ml Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden 24,3 g 3-AcetyI-amino-4-phenoxyphenol gelöst. 10,9 g 3-Chlorpropionsäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 9 eingestellt und mit 2 Portionen von je 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt (die organische Schicht) wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden mit Diethylether gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 10,0 g (Ausbeute: 31,7%) 3-(3-Acetylamino-4-phenoxyphenoxy)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3270,1730,1630,1590,1540,1475,1425,1220
NMR (de-DMSO), 8: 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=2,4Hz), 9,22 (1H, bs)
(2) Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) erhalten.
7-Acetylamino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 214-215°C (umkristaliisiert aus Acetonitril-Ethyiacetat)
IR (KBr), cm-i: 3305,1700,1665,1615,1590,1520,1438,1270,1245,1220
NMR (CDCIs+de-DMSO), 5: 2,16 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6Hz), 4,49 (2H, t, J=6Hz), 6,75-7,54 (5H, m), 7,19 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,32 (1H, bs)
(3) Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1—(3) erhalten.
7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 233-235°C (umkristallisiert aus Chloroform-Ethanol)
IR (KBr),cm-1:3250, 3060,1695,1635,1510,1435,1303,1245,1210
NMR (de-DMSO), S: 2,22 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6Hz), 7,10-7,63 (6H, m), 8,21 (1H, d, J=6Hz), 8,53 (1 H, s), 9,91 (1H, bs)
(4) 2,95 g 7-AcetyIamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 30 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst. 440 mg Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wur-
126
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
de bei der gleichen Temperatur gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoffgas aufhörte. Dann wurden 1,26 g Methansulfonylchlorid tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,22 g (Ausbeute: 86,1%) 7-(N-Acetyl-N-methylsuifonyiamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 169°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 1700,1640,1620,1480,1445,1360,1295,1155
NMR (CDCIs), 8:2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 (1H, d, J=6Hz), 7,11-7,63 (7H, m), 7,86 (1H, d, J=6Hz) Beispiel 21
2,95 g 7-Acetylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 1,35 g Kalium-tert.-butylat wurden unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 1,55 g Ethansulfonylchlorid tropfenweise hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. 200 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden mit 20 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 10 ml Ethanol gemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1) gereinigt, wobei 0,75 g (Ausbeute: 21,7%) 7-Ethylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 216-218°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3070,1620,1582,1490,1455,1335,1200,1155,1138
NMR (CDCIa+de-DMSO), 8: 1,37 (3H, t, J=7,2Hz), 3,25 (2H, q, J=7,2Hz), 6,22 (1H, d, J=6Hz), 7,01-7,47 (5H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6Hz), 9,21 (1H, bs)
Beispiel 22
(1) 29,7 g 7-Acetylamino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 30 ml Ethanol und 300 ml 6-normale Salzsäure wurden gemischt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3 Liter Eiswasser eingeführt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 23,5 g (Ausbeute: 92,2%) 7-Amino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 155°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3470, 3330,1655,1610,1570,1500,1460,1320,1300,1255
(2) In 200 ml Pyridin wurden 25,5 g 7-Amino-2,3-dihydro-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. Zu der Lösung, die auf 20 bis 25°C gehalten wurde, wurden tropfenweise 12,6 g Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 12 Stunden lang der Reaktion unterworfen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 2 Portionen von je 500 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Extrakte (die wässrigen Schichten) wurden vereinigt, mit 4-nor-maler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit 2 Portionen von je 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurde vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei 27,0 g (Ausbeute: 81,1%) 2,3-Dihydro-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 1 (2) erhaltenen Verbindung überein.
Die in den Tabellen 25 und 26 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
127
■t* Ol o
co
Ol a> o
PO en ro o
Tabelle 25
^so.-N^^Nt r -so--n 4 h
R1
Schmelzpurikt (°C) '
IR (KBr), cm"1
cich2-
158-160 [IPA]
3150/1660, 1610/ 1480, 1440, 1255, 1190/ 1160, 1140
Et
174-175 [Ethanol]
3020, 1665, 1620, 1500/ 1450/ 1330, 1270
ch2=ch-
132-136
( Z©ï*S » ) [Ethylacetat-IPE]
3050, 1660, 1605, 1485, 1325, 1265, 1220, 1135
Fussnote: * 2-Chlorethansulfonylchlorid wurde anstelle von Methansulfonylchlorid verwendet.
R1
R
R4
R5
Schmelzpunkt (°P)
IR (KBr) cm"1
Me
H
H
d-
131-132 (Ethanol]
3240, 16.70, 1610, 1490, 1440, 1.325, 1255
Me
H
H
P"ö-
146-147 [Ethanol]
3100, 1670, 1490, 1325, 1270, 1145
Me
H
H
J " "V *-€>
. 167-168 [Ethanol]
3175, 1670, 1615, 1490, 1440, Ì340, 1260
Me
H
H
O-
143-144 [Methanol]
3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135,
Ol ÜI
Ol o
è
A o co
Ol co o
N> Ol
IO o
Ol
Ol
Tabelle 26 (Portsetzung)
-CF3
H
H
O-
128.-130 [IPE]
3140, 1680, 1610, 1480, 1440, 1370, 1260, 1230, 1210, 1200, 1135
'Me
Me
H
o-
144-145. [Ethanol]
1665, 1610, 1495, 1440, 1320, 1260, 1215, 1135
Me
H
H
Ö1'
130-131 [Ethanol]
3230, 1680, 1610, 1470, 1440, 1320, 1255, 1160
Me
H
H
"-0-
144-146 [Ethanol]
3250, 1670, 1610, 1480, 1440., 1340, 1255, 1160
Me
H
H
, --Me
Ö-
157-159 [Toluol]
.3230, 1690, 1610, 1480, 1440, 134Ò, 1260, 1160
Me
H
H
Me-TV
120-121 [Toluol]
3250, 16.80, 1615, 1490, 1440, 1340, 1320, 1260, 1135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
M C 3
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0)
<13
2
2
2
2
Beispiel 23
Die in Tabelle 27 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in den Beispielen 20 bzw. 21 bzw. 22 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4.
131
CH 679 397 A5
Tabelle 27
15
R1
R2
R4
z
20
Me
H
H
H
o-
o
25
30
Me
H
H
-OMe o-
0
35
*
40
. Me
H
H
-SMe o-
0
45
Me
H
H
0
t
-SMe o-
0
50
0
n
55
Me
H
H
II
-SMe II 0
o-
0
60
132
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Portsetzung)
Et
H
H
H
G-
o
-CF3
H
H
H
o-
0
Me
K
Me
H
Q-
0
Me
H
H
H
Q-
0
Me
H
O
H
O-
o
Me
H
H
H
€>
H N
Me
H
H
H
0
Me
H
H
H
o-
0
Me
H
H
H
0
133
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Me
H
H
H
b-
0
Me
H
H
H
■'-O-
o
Me
K
H
H
0
Me
H
H
H
ci_0~
0
Me
H
H
H
^Me
Ö-
0
Me
H
H
H
Me-0~
0
a
H
H
H
o
0
Me
H
H
-NCHO H
d
0
Me
H
H
-NCHO H
0
134
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (PortSetzung)
Me h
h
-ncho h
-0-
0
Me h
Me
-ncho h o
o
Me h
h
-nac h o-
o
Me h
h
-ncho h
'<£■
0 .
cich2-
h h
-ncho h o-
0
Me h
h h
—nco
(çh2> 2
c02h o-
o
Et h
h
-ncho h o
0
-CF3
h h
-ncho h o-
0
135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27' (Fortsetzung)
Me
H
H
-NCHO H
0
Me
H
H
-NCHO H
. cK>
0
Me
H
H
-NCHO H
Me
Ö-
0
Me
H
H
-NCHO H
Me_0~
0
Me
H
H
Me -NCHO
'.tf
0
Me
H
H
Me -NCHO
0
Me
H
H
Et -NCHO
o-
0
Me
H
H
Me -NAc o
0
Me
H
H
-NCHO 1
CH0 ! * C02Me o-
0
136
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (PortSetzung)
Me
H
H
-NCHO
(f2>3
cojefc
/
Q-
0
Me
H
H
O
o
.Me
K
H
-NH
1
CO 1
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0
Me
H
H
Me
-<
Me o-
o
Me
H
H
' -□
o-
0
Me
H
H
-NHOH
o-
0
Me
H
H
-CHO
&
0
Me h
H
-CHO
0
Me h
Me
-conh2
V>~
0
137
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
5 10
Me
H
H
-CONMe H
a
0
15
Me
H
H
- -CON—<fj H
o-
0
20
Me
H
H
-CON-<g>
o o
25 on
Me
H
.H
-CONOMe H
o-
o
35
Me
H
H
,Me -CON^
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0
40
Me
H
H
-c°0
o
0
45
Me
H
H
I
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0-
0
50 55
Me
H
-cf3
H
o-
0
60
Me
H
Et
H
o
0
138
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Me
H
-i-Pr
H
o-
0
Me
H
-<J
H'
o-
0
Me
H
H
H
o-
0
Me
H
H
H
0
Me
H
H
H
0
Me
H
H
H
0
Me
H
H
H
CONH,
G-
0
Me
H
H
H
i-Pr a
0
Me
H
H
H
Mev ^Me o-
0
139
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Port s et zung)
Me
H
H
H
sMe
0
Me
H
H
H
o-
s
Me
H
H
-CH
€>
0
Me
H
H
Et
O
0
Me
H
H
-O
o-
0
Me
H
H
-i-Pr o
0
Me
H
H
-NCHO H
Me
Ö-
0
Me
H.
H
-NCHO H
^Me
F~Ch
0
Me
H
H
-NCHO H
Q-
s
140
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Portsetzung)
He
H
H
-NAc H
F
Ö-
0
Me
H
H
-CN
Cr
0
Me
H
H
-CN
F
f_0~
0
Me
H
H
H
f~Ö-
0
Me
H
Me
Me o-
o
Me
H
H
-NCHO H
o-
0
Me
H
H
Me -NCHO
o
0
Me
■ H
H
-NCO Me H
o-
0
Me
H
H
Br o-
0
141
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Me h
h
' Cl o-
ò
Me h
h
-nconh. h z o-
0
Me h
h
Me -nconh2
o-
0
Me ac h
o v-i
-n o-
0
Me h
h
-ncho ch-
1 2 - co2h o-
o
Me h
Br
-ncho h o-
0
Me h
-OMe
-ncho h o
0
Me h
-oh
-ncho h
O-
0
142
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (PortSetzung)
Me
H
-CN
-NCHO H
o-
0
Me
H
H
/==[ -N
\=l
Q-
0
Me
H
H
-g-O
O-
0
Me
H
H
-CHO
o-
0
Me
H
H
-COOEt o-
0
Me
H
H
-COOH
o-
0
Me
Ac
Me
-COOEt o
0
Me
H
Me
-COOH
o-
0
Me
H
H
-CONH2
o-
0
143
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Me
H
H
AC
Ö-
o
Me
H
-COOEt
H -
Ö-
O
Me
H
-COOH •
H
o-
0
Me
H
-CONH2
H
o-
0
Me
H
-NCOOEt H
H
o-
o
Me
H
-NCOOt-Bu H
H
;o o
Me
H
-NCHO. H
H
o-
0
Me
' H
-NAc H
H '
o-
0
Me
H
Me
H
0
144
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
5
10
Me
H
H
—CH=CH—
o-
O
15
Me
H
H
-CH.NAc H
0-
O
20
Me
H
H
0
o-
0
25 30
Me
H
H
..Me
—N=CHN
Me o-
o
35
Me •
H
H
-NSO-Me H
o-
0
40
Me
H
H
H
COOH
Q- •
0
45
Me
H
H
H
H
,NAc
Ö-
0
50 55
Me
H
H
H
H
xNCHO
ö-
0
60
Me
H
H
H
OMe
ö-
0
145
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Fortsetzung)
Me h
h h
MeoO
0
Me h
h h
Me
0
Me h
h
-ncho h
OMe a
o
Me h
h
-cn a '
o
Me h
h
-conh2
. d o
Me h
h
-conh2
0
Me h
h
-no2
o
0
ch2=ch-
• h h
h a
0
Me
Ac
H
H
'-d
0
146
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 27 (Portsetzung)
Me
Ac
H
-NCHO H
*-d-
0
Me
Bz
H
H
0
Me
Me
H
H
•
o
0
Me
H
H
-NH
i
CO
lCfH2*2
CH2C1
o-
0
Me
H
H
O
V,
-N
o
0
• Me
H
H
N-N -CON-^jk H H
o
0
Me
H
N—N "CON -lj£l h r
H
a
0
Me
H
H
N-N
A >
N H
a
0
Me
H
H
Me g"~
0
147
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Beispiel 24
(1) 6,7 g 4-Methoxy-2-methylsulfonylamiriophenol wurden in 60 ml Methylenchlorid gelöst. 7,3 g Ace-tylchlorid wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt. 16,5 g Aluminiumchlorid wurden innerhalb von 30 Minuten bei 5 bis 10°C in Portionen zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 5 bis 10°C und eine weitere Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Eiswasser eingeführt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Ritration gesammelt und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,6 g (Ausbeute: 41%) Methyl-5-acetoxy-2-hydroxy-4-methylsulfonyl-aminophenylketon mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206,5°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3250,1760,1635,1580,1495,1365,1320,1190
(2) 2,0 g MethyI-5-acetoxy-2-hydroxy-4-methylsulfonylaminophenylketon wurden in 14 ml Ethylortho-formiat suspendiert. 2,0 g 70 gew.-%ige Perchlorsäure wurden innerhalb von 10 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Diisopropylether gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 14 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei 1,0 g (Ausbeute: 59%) 6-Hydroxy-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von > 250°C erhalten wurde.
IR (KBr), cm-1:3300, 3250,1620,1595,1460,1425,1400,1330,1300,1255
(3) 200 mg 6-Hydroxy-7-methylsulfonyIamino-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 2 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst. 390 mg Brombenzol, 113 mg Kaliumcarbonat und 250 mg Kupferpulver wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml Eiswasser eingeführt. Das Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. 10 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 210 mg (Ausbeute: 80%) 7-Methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 1 (3) erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 25
Die in Tabelle 28 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie im Beispiel 24 (3) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in den Beispielen 1 bis 4.
148
CH 679 397 A5
Tabelle 28
15
R1
R*
R3
R4
R*
z
20
Me
H
H
-OMe o
0
25
30
Me
H
H
-OH
o-
0
35
40
Me
H
H
-SMe o
0
45
Me
H
H
0
t
-SMe o
0
50
0
h
-SMe ii
0
55
Me
H
H
o
0
60
149
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Et
H
H
H
a o
-CF3
H
H
H
a
0
Me
H
Me
H
a o
Me
H
H
H
o-
0
Me
H
-o
H
o
0
Me
H
H
H
a
H N
Me
H
H
K
CF,
t>
0
Me
H
H
K
v"
0
Me
H
H
H
d-
0
150
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
5 10
Me h
h h
'ï>
0
15
Me h
h h
0
20
Me h
h h
0
25 30
Me h
h h
CM[>
0
35
Me h
h h
^Me
Ö-
0
40
Me h
h h
MeH0
0
45
O-
h h
h
O
0
50 55
Me
. H
h
-nh2
d
0
60
Me
• H
h
-nh2
0
151
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me h
h
-nh2
0
Me h
h
-nh2
■*-<£
0
Me h
Me
-nh2
a
0
cich2-
h h
-nh2
o-
0
Et
K
h
-nh2
.0
0
Me
K
h
-nh2
0
Me h
h
-nh2
ci_0~
0
Me h
h
-nh2
Me
ö-
0
Me h -
h
-NH2
0
152
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (PortSetzung)
3
10
Me
H
H
-NCHO H
Cr
0
15
Me
H
H
-ncho H
'x>
0
20 25
Me
H
H
-NCHO H
p_0_
0
30
Me
H
Me
-NCHO H
o-
0
35
Me
H
H
-NAc H
o-
0
40 45
Me
H
H
-NCHO H
f~ö~
0
50
cich2-
h h
-NCHO H
o
0
55 60
Me h
H
H
-N-CO
"h* 2 co2h o
0
153
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Et
H
H
- -NCHO H
'o-
O
-CF3
H
H
-NCHO H
a
O
Me
H
H
—NCHO H
0
Me
H
H
-NCHO H
ci-Q-
0
Me
H
H
-NCHO H
Me
Ö-
0
Me
H
' H
-NCHO H
Me-0~
0
Me
H
H
Me -NCHO
F
Ö-
0
Me
• H
s
H
• Me -NCHO
F_0~
0
Me
H
H
Et -NCHO
o-
0
154
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me
H
H
Me -NAc
O-
0
Me
H
H
-NCHO I
CH-1 2 C02Me
Q-
0
Me
H
H
-NCHO
<ÇH2>3 COjEt o-
0
Me
H
H
-f°~©
O-
0
Me
H
H
-NH i
CO i
C02Et
O-
0
Me
- H
H
Me
• -N
Me o-
0
Me
H
' H,
o
0
Me
H
H
-NHOH
o
0
155
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Mè
H
H
-CHO
0
Me
H
H
-CHO
0
Me
H
Me
-conh2
o
0
Me
H
H
-CONMe H
0
Me
H
H
-CON—<^1 H
o-
0
Me
H
H
-co»-<ô>
o o
Me
H
H
-CONOMe H
o
0
Me
H
H
^Me
-CON
\Me o-
0
Me
H
H
-c0o o-
0
156
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Me
H
H
, -«Ü-O
■o-
0
■ Me
H
-CF3
H
o
0
Me
H
Et
H
o-
0
Me
H
-i-Pr
H
o
0
Me
H
-
H
o-
o
Me
H
H
H
o-
0
Me
H
H
H.
--0-
0
Me
H
H
H
Q
0
Me
H
H
H
C0?Me d-
0
157
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 28 '(Portsetzung)
Me
H
H
H
CONH2
o-
0
Me
H
H
. H
. i-Pr
ö-
0
Me
H
H
H
Me v Jie
^0"
0
Me
H
H
H
Me
K5-
0
Me
H
H
H
o s
Me
H
H
-"rO
O-
0
Me
H
H
Et
O
0
Me
H
H
-o
■ O-
0
Me
H
H
-i-Pr
Q-
0
158
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me
H
H
-NCHO • H
Me
Ö-
0
Me
H
H
-NCHO H
Me r~€/-
0
Me
H
H
-NCHO H .
o-
s
Me
H
H
-NAc H
F
Ö-
0
Me
H
H
—C=NOH H
&
0
Me
H
H
-C=NOH H
*<£
0
Me
H
H
-CN
&
0
Me
H
H
-CN
0
Me
H
H
" H
0
159
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me h
Me
Me
€>
o
Me
Ac h
h
. o-
o
Me h
h
Me o
0
Me h
h
-nh2
o-
0
Me h
h
-ncko h o- ,
0
Me h •
. h
Me -ncho o
0
Me h
h
-NMe h
'O
0
Me h
h
-NEt h o-
0
Me h
h
-NCO-Me h z o-
0
160
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me h
H
Br o
0
Me h
h
Cl o-
0
Me h
h
-nconh» h .
o-
0
Me h
h
Me -nconh2
Q-
0
Me
Ac h
0
V-1
-n y-^
0
o
0
Me h
h
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1 2
c02h o-
0
Me h
Br
—nh2
(Hydrobromid)
o-
.0
Me h
Br
-ncho h o-
0
161
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Me
»
-OMe
-NCHO H
o-
0
Me
H
-OH
-NCHO H
Ö-
0
Me
H
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-NCHO H
o-
O
Me
H
H
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0
Me
H
H
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o-
0
Me
H
H
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0
Me
H
H
-COOEt o-
0
Me
. H
H
-COOH
o-
0
Me
AC
Me
-COOEt o
0
162
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
5 10
Me
H
Me*
-COOH
a
0
15
Me h
H
-conh2
-o
0
20
Me
H
h
Ac
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0
25 30
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H
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o
0
35
Me h
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40
Me h
-conh2
h o
0
45
Me
H
-ch2oh
H
o- '
0
50 55
Me
H
-NCOOEt h
H
o
0
60
Me h
-NCOOt-Bu h
H
o-
0
163
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
Me
H
-NCHO H
. H
ô-
0
Me
H
-NAc H
H
- o o
Me
H
-nh2
H
o
0
Me h
Me
H
0
Me h'
H
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0
Me h
H
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0
Me h
H
-ÇHtfÔ;. oh o
0
Me h
h
-CH NAc H
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0
Me h
h
-ch2nh2
o-
0
164
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (PortSetzung)
Me h
H
a
0
Me h
-oh h
• a
0
Me h
h
^Me
-n=chn
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0
Me h
h
-ncchHc h8 I
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0
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h
-NccHHe hfi i onh2
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0
Me h
h
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Me h
OMe OMe
-oh o
0
Me h
h h
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Ö-
0
Me h
h h
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' Ó-
0
165
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Fortsetzung)
Me
H
H
H
H
NAC
O
Me
H
H' .
H
H
NCHO
O
- Me
H
H
H
OMe
Ö-
0
Me
H
H
H
O
Me
H
H
H
Me
Ö-
O
Me
H
H
K
^ OH
Ö-
O
Me
H
H
-NCHO H
OMe
Ö-
0
Me
H
H
-C=NOH H
O-
0
Me
H
H
-CN
o-
0
166
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Tabelle 28 (Portsetzung)
He h
h
-conh2
p
Ö-
0
Me h
h
-conh2
><£
0
Me h
-oh
-no2
o
0
Me
H
h
-no2
o-
0
ch2=ch-
h h
H
o-
0
Me
Ac h
• H
f
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0
Me
AC
H
-NCHO H
0
Me
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H
H
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0
Me
Me
H
H
O-
0
167
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ch 679 397 a5
Tabelle 28 (Portsetzung)
' Me h
h
-nh co
(ch-),
i 2
ch2c1 .
o
0
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h
0
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Me h
h n-n h o-
0
Me
H
-nh2
-conh2
o
0
Beispiel 26
(1) 27,6 g Ameisensäure wurden zu 30,6 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu einer Lösung von 34,6 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on in 400 ml Methylenchiorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. 400 ml Diisopropylether wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 27,3 g (Ausbeute: 73%) 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 238°C erhalten wurde.
168
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50
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60
65
CH 679 397 A5
IR (KBr), cm-1; 3340, 3260,1680,1615,1600,1485,1460,1340,1210,1150
NMR (de-DMSO), ô: 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m) 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,79(1 H, s), 10,04(1 H, s)
(2) 37,4 g 3-Formylamino-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 370 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 8,8 g Natriumhydrid (Reinheit: 60%) wurden innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt und 10 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch, das auf 25 bis 30°C gehalten wurde, wurden tropfenweise 15,6 g Methyliodid zugegeben. Es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Liter Wasser eingeführt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Diethylether gewaschen, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit 2 Portionen von je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 29,1 g (Ausbeute: 75%) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-methyl-N-formylamino)-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 1655,1625,1610,1490,1330,1275,1160
NMR (de-DMSO), 8: 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,63 (1H,s), 10,07 (1H, s)
Die in Tabelle 29 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen im Beispiel 4.
169
5
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35
40
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60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 29
E1
R
R3
R
RS
z
Me
H •
H
Me -NCHO
F
0-
0
Me
H
H
Me -NCHO
0
Me
H
H
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o
0
Me
H
H
Me -NAc
■o-
0
Me
H
H
-NCHO 1
CH-
1 2
C02Me o-
0
Me
H
H
-NCHO (CH2) 3 C02Et o-
0
170
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
(3) 3,88 g 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 80 ml Methanol suspendiert. 40 ml konzentrierte Salzsäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,32 g (Ausbeute: 92,2%) 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 192,5 bis 193°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3350, 3100,1600,1585,1560,1480,1415,1330,1275,1210,1200,1140
NMR(de-DMSO), 8: 2,62 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, br), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s) 7,63 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 9,88 (1 H, s)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
3-Ethylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on.
Schmelzpunkt: 221-222°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3340, 3100,1580,1555,1480,1420,1215,1140
NMR(CDCI3), 8:1,29 (3H, t, J=8,0Hz), 3,00 (2H, t, J=8,0Hz), 3,11 (3H, s), 6,70-8,00 (7H, m), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H,s), 7,70 (1H,s)
Beispiel 27
Zu 70 ml Methylenchlorid wurden 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on zugegeben. Ferner wurden 870 mg Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt. Zu dieser Lösung wurde im Verlauf von 10 Minuten eine Lösung von 1,04 g Methylchlorcarbonat in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten lang bei 20 bis 25°C gerührt. 50 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,95 g (Ausbeute: 73%) 3-Methoxycar-bonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 233 bis 235°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3390, 3330,1720,1620,1605,1525,1455,1335,1210,1160
NMR(de-DMSO), 8: 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,00 (1 H, s)
Beispiel 28
(1) In 100 ml Chloroform wurden 3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. 1,92 g Brom wurden bei 25 bis 30°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3,60 g (Ausbeute: 71,1%) 3-Amino-2-brom-7-methyisulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 165°C (Zers.) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1620,1480,1450,1350,1260,1200,1150
(2) 3,06 g Essigsäureanhydrid und 2,76 g Ameisensäure wurden gemischt und 1,5 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt, um ein gemischtes Säureanhydrid herzustellen. Getrennt wurden 5,06 g 3-Amino-2-brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-hydrobromid in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension, die mit Eis gekühlt wurde, wurden 1,06 gTriethylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das obige gemischte Säureanhydrid wurde hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 4,15 g (Ausbeute: 97,6%) 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonyiamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 238°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3170,1670,1635,1610,1475,1440,1325,1260,1200,1150
NMR(de-DMSO), 5: 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, m), 7,23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s), 10,17 (1H,s)
(3) 510 mg metallisches Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt. 4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. 600 ml Wasser wurden hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit 2 Portionen von je 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit
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CH 679 397 A5
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristaliisiert, wobei 2,87 g (Ausbeute: 71 %) 3-Formylamino-2-methoxy-7-methyisuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 188°C (Zers.) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1675,1610,1560,1450,1320,1260,1205,1140
NMR (de-DMSO), 8: 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,16 (1H, s), 9,07 (1H,s), 10,06 (1H, s)
(4) 2-Brom-3-formyiamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit 1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung umgesetzt, wobei 3-Formylamino-2-hydroxy-7-methylsulfonyl-amino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C unter Zersetzung (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3350, 3280,1695,1670,1620,1565,1370,1340,1145
Beispiel 29
(1) 3-Amino-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit N,N-Dimethylform-amid-dimethylacetal umgesetzt, wobei 3-(N,N-Dimethylamino)-methylenamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 103-104°C (umkristallisiert aus Diethylether)
IR (KBr), cm-1:1630,1580,1470,1430,1330,1190,1140
(2) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit 2-Acetoxypro-pionylchlorid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Natriummethylat in Methanol behandelt, wobei 3-(2-Hydroxypropionyi)-amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 219,5-221,5°C (unkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3450, 3350, 3250, 1680, 1620,1590,1520,1480,1460,1380,1340,1260,1220,1200, 1160
(3) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit N-tert.-Butoxycar-bonylalanin in Gegenwart von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei 3-(2-Aminopropionyl)-amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 111-113°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3250,1680,1620,1500,1350,1210,1160
(4) 3-Amino-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wobei 3,7-Bis-(methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 199-200°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3240,1640,1630,1500,1340,1330,1210,1150
Beispiel 30
6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 40 (1), Beispiel 40 (2) und Beispiel 26 behandelt, wobei 3-Formylamino-6-(2-methoxyphen-oxy)-7-methylsulfonyl-amino-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 226,5-227°C (umkristaliisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:3280,1685,1620,1600,1495,1460,1335,1145
Beispiel 31
Die in Tabelle 30 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 (1) bzw. 27 bzw. 28 (2) bzw. 29 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen im Beispiel 4.
172
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 30
O r"
r s02n r
XfX
R1
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R3
R4
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0
173
CH 679 397 A5
Tabelle 30 (Fortsetzung)
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Me
H
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(ÇH2) 2 CH7C1
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174
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Beispiel 32
3,75 g 3-Carboxy-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 75 ml N,N-Di-methylformamid suspendiert. 4,6 g Phosphoroxychlorid wurden bei -10 bis -5°C tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 10 bis 20°C tropfenweise zu 40 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,81 g (Ausbeute: 75,1%) 3-Carbamoyl-7-methyl-sulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von > 250°C erhalten wurden. IR (KBr), cm-1:3350,1705,1620,1585,1485,1460,1340,1160
Beispiel 33
3-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid mit 5-Aminotetrazol umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-[(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristaliisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3350,1680,1620,1580,1495,1465,1310,1220,1170
Beispiel 34
Die in Tabelle 31 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 32 bzw. 33 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in Beispiel 4.
175
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 31
2I H2
R1
R2
R3
R4 •
R5
z
Me
H
He
-CONH2
a
. 0
Me
H
H
•-CONMe H
.o
0
Me
H
H
-C0N-<1 H
■O-
o
Me
H
B
-O»-®
Qr
0
Me
H
a
-CONOMe H
o-
o
Me
H
H
/Me
-CON
Me o
0
Me
H
H
-c0,O
a
0
Me
H
H
-c™"0
o-
0
Me
H .
H
-CONH2
d-
0
Me
H
H
-CONH2
0
Me
H
-NH2
-CONH2
a
0
Me
H
N—N -COR—? N H H V
H
a-
0
176
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Beispiel 35
30 ml konzentrierte Salzsäure und 60 ml Essigsäure wurden zu 3,74 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1,65 g (Ausbeute: 42,1%) 3-Carbamoyl-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251 °C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3330, 3260, 3150,1695,1620,1490,1455,1330,1285,1155
Beispiel 36
3,73 g 3-Cyano-6-(2-fluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 100 ml Ameisensäure, die mit Chlorwasserstoff gesättigt waren, gelöst. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei 25 bis 30°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,54 g (Ausbeute: 65%) 3-Carbamoyl-6-(2-fluor-phenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 37
Die in Tabelle 32 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 35 bzw. 36 erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in Beispiel 4.
177
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 32
R1
R2
R3
R4
R5
z
Me h
Me
-conh2
a o
He h
H
. -conh2
o-
0
Me
H
H
-conh2
'■d-
0
• Mé
h
-nh2
-conh2
o-
0
Beispiel 38
3,67 g 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methyIsuIfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 60 ml Essigsäure suspendiert. 400 mg 5%iges Palladium auf Kohle wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 40 bis 50°C unter Atmosphärendruck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,16 g (Ausbeute: 85,6%) 6-(2,4-Difluorphenoxy)-2,3-dihy-dro-7-methyl-sulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 163,5 bis 165°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3220,1665,1605,1575,1495,1420
Die in Tabelle 33 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
178
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle- 33
R1
R3
R5
Schmelzpunkt (°c)
IR (KBr), cm 1
Me
H
F
Ö"
131 - 132 [Ethanol]
3240, 1670, 1610, 1490, 1440, 1325, 1255
Me h
'ö"
146 - 147 [Ethanol]
3100, 1670, 1490, 1325, 1270, 1145
Me h
*-0-
167 - 168 [Ethanol] .
3175, 1670, 1615, 1490, 1440, 1340, 1260
Me
H
ov
143 - 144 [Methanol]
3120, 1665, 1610, 1485, 1440^ 1320, 1265, 1215, 1160, 1135
-cf3
H
o-
128 - 130 [IPE]
3140, 1680, 1610, 1480, 1440, 1370, 1260, 1230, 1210. 1200, 1135
Me
Me o
144 - 145 [Ethanol]
1665, 1610, 1495, 1440, 1320, 1260, 1215, 1135
Me
H
130 - 131 [Ethanol]
3230, 1680, 1610/ 1470, 1440, 1320, 1255, 1160
Me
H
ci~ö~
144 - 146 [Ethanol]
3250, 1670, 1610, 1480, 1440, 1340, 1255, 1160
Me
H
Me
0-
157 - 159
[Toluol]
3230, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 1160
Me
H
H.*Q-
120 - 121 [Toluol]
3250, 1680, 1615, 1490-, 1440, 1340, 1320, 1260, 1135
179
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Beispiel 39
(1) 6,5 g 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-methylacrylsäure wurden in 200 ml Ethanol suspendiert. 1,3 g 10%iges Palladium auf Kohle wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei 40 bis 50°C unter Atmosphärendruck der Hydrierung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei 5,69 g (Ausbeute: 87%) 3-(3-Methylsulfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3methylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 124°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3350,1710,1500,1335,1215,1155
(2) 100 g Polyphosphorsäure wurden zu 5,69 g 3-(3-MethyIsuIfonylamino-4-phenoxyphenoxy)-3-me-thylpropionsäure zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Eiswasser eingeführt, und 150 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml 1-normaler wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. 150 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 25:1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,16 g (Ausbeute: 40%) 2,3-Dihydro-2-methyl-7-methylsulfonyiamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mitdenjenigen der in Beispiel 22 erhaltenen Verbindungen überein.
Beispiel 40
(1) In 300 ml Chloroform wurden 33,3 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on gelöst. Zu dieser Lösung, die auf 25 bis 30°C gehalten wurde, wurden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 16,3 g Brom zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei 25 bis 30°C gerührt. 100 ml Wasser wurden zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 40,1 g (Ausbeute: 97,3%) 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 137-140°C (umkristallisiert aus Toluol)
IR (KBr), cm-1:3250,1680,1610,1485,1325,1260,1205
NMR (CDCIs), 8:3,14 (3H, s), 4,54-4,70 (3H, m), 6,91-7,38 (8H, m)
(2) In 280 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40,1 g 3-Brom-2,3-dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. 13,9 g Natriumazid wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 70 bis 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Lösungsmittelgemisch eingeführt, das aus 1,5 Liter Wasser und 300 ml Ethylacetat bestand. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 0,1 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml Ethylacetat gewaschen, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH = 4,0 eingestellt und mit zwei Portionen von je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,84 g (Ausbeute: 82,1%) 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3440, 3330, 3180,1600,1580,1550,1480,1465,1330,1205,1150
NMR (de-DMSO), 8: 3,19 (3H, s), 5,50-7,00 (2H, br), 7,04-7,49 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H,s)
Beispiel 41
Die in Tabelle 34 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 40 (1) und (2) erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in Beispiel 4.
180
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 54 O
r1
r3
r5
Me h
Me h
Ffr
Me h
-fr
Me h
"ö-f
Me
Me fr cich2-
h
. fr
Et h
fr
Me h
&
Me h
cl-fr
Me h
Q~
Me h
me^Q-
181
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Beispiel 42
(1) In 50 ml Chloroform wurden 3,33 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on gelöst. 3,36 g Brom wurden innerhalb von 20 Minuten bei 35 bis 40°C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in 50 ml Wasser eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4,81 g (Ausbeute: 98%) 3,3-Dibrom-2,3-dihydro-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 169-170°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1; 3330,1690,1610,1485,1325,1255
NMR (CDCI3), 8:3,15 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,91-7,57(61-1, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s)
(2) In 20 ml Pyridin wurden 4,81 g 3,3-Dibrom-2,3-dihydro-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. Die Lösung wurde 20 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser eingeführt. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und dann mit zwei Portionen von je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 3,30 g (Ausbeute: 82%) 3-Brom-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3100, 3080,1635,1620,1485,1455,1335,1155
NMR (de-DMSO), 8: 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 (1 H, s)
Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 42 (1) und (2) erhalten:
3-Chlor-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
Schmelzpunkt: 200-201 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Diisopropylether)
IR (KBr), cm-1:3220, 3050,1645,1600,1560,1480,1450
(3) 50 ml einer 25%igen wässrigen Methylaminlösung wurden mit Eis gekühlt. 4,1 g 3-Brom-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4~on wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. 100 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und dann mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 5:1 ) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 400 mg (Ausbeute: 11,1%) 3-Methylamino-7-me-thylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Die in Tabelle 35 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der Verbindungen in Beispiel 4.
182
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 679 397 A5
Tabelle 35
Me-SO^-N H
R5
K6
R7
a
He
Me o-
\
N — /
o
H
OH
o-
H
Et
(4) 340 mg Essigsäureanhydrid und 310 mg Ameisensäure wurden gemischt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. 10 ml Methylenchlorid wurden hinzugegeben. Ferner wurden 400 mg 7-Methylsulfonylamino-3-methylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25 bis 30°C gerührt. 10 ml Diisopropylether wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus Acetonitril umkristaliisiert, wobei 330 mg (Ausbeute: 76,7%) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-methylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR und NMR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 43
500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf 35 °C erwärmt. Eine Lösung von 190 mg Natriumcyanat in 5 ml Wasser wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 20 ml Wasser wurden zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 350 mg (Ausbeute: 62,3%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-ureido-4H-1 -benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von > 250°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3495, 3340, 3300,1680,1620,1590
NMR (de-DMSO), 5: 3,21 (3H, s), 6,34 (2H, s), 7,02-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,09 (1H, s), 9,90 (1H, bs)
183
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 679 397 A5
Beispiel 44
In 10 ml Methylenchlorid wurden 500 mg 3-Methylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on gelöst. 220 mg Chlorsulfonylisocyanat wurden bei 0 bis 5°C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 20 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 5 ml Methanol und 5 ml 2-normaler Salzsäure gemischt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 1:1) gereinigt, wobei 220 mg (Ausbeute: 35,1%) 7-Methylsulfonyl-amino-3-(1-methylureido)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 145-145,5°C (umkristaliisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3450, 3350,1640,1620,1480,1450
NMR (de-DMSO), 8: 2,95 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,85 (2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H,s), 10,00 (1H, bs)
Beispiel 45
4ml Essigsäureanhydrid und 200 mg Natriumacetat wurden zu 400 mg 3-[N-(3-Carboxypropionyl)-ami-no]-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 90 bis 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 300 mg (Ausbeute: 79%) 7-(N-Acetyl-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-3-(1-succinimino)-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221 °C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3050,1780,1720,1650,1620,1575
NMR (de-DMSO), 8: 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,59 (3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1 H, s)
Beispiel 46
In 45 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden 4,46 g 7-MethylsuIfonylamino-3-(N-formyl-N-methoxycarbonylmethylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 25 bis 30°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 3 eingestellt und mit zwei Portionen von je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethyl-ether gemischt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 3,57 g (Ausbeute,: 82,6%) 7-Methylsulfonylamino-3-(N-formyl-N-carboxymethylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-
on mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3220,1730,1665,1610,1490,1445,1335,1205,1160
NMR (de-DMSO), 8: 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s), 10,00(1 H, bs)
Beispiel 47
4,25 g 2-Brom-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 1,97 g Cuprocyanid wurden hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 85 bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser eingeführt, mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt und mit zwei Portionen von je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte (die organischen Schichten) wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,05 g (Ausbeute: 55,3%) 2-Cyano-3-formylamino-7-methyisulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 230°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3260, 2225,1715,1610,1485,1460,1330,1215,1150
NMR (de-DMSO), 8: 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=3,0Hz), 10,22 (1H, d, J=3,0Hz), 10,22 (1H, s)
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Beispiel 48
In 5 ml Essigsäure wurden 500 mg 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on und 250 mg 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 70 bis 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 50 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat-Diisopropylether umkristallisiert wobei 250 mg (Ausbeute: 43,7%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(1-pyrrolyl)-4H-1-benzopy-ran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 238,5 bis 240°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:1640,1615,1575,1475,1440,1425,1410
Beispiel 49
3,46 g 3-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 35 ml N,N-Dime-thylformamid gelöst. 7 ml Brombenzol, 1,66 g Kaliumiodid, 1,38 g Kaliumcarbonat und 0,64 g Kupferpulver wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch eingeführt, das aus 300 ml Wasser und 200 ml Ethylacetat bestand. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit 4-normaler Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Verhältnis 20:1) gereinigt und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 430 mg (Ausbeute: 10,2%) 7-Methylsulfonylamino-3-phenylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: 3240, 1645,1620,1580, 1485, 1455, 1340, 1265,1160
NMR (de-DMSO), 8:3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (12H, m), 7,76 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,01 (1H, bs)
Beispiel 50
(1) 3,5 g 2-Ethoxycarbonyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 30 ml Essigsäure suspendiert. 20 ml konzentrierte Salzsäure wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute: 91%) 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von > 250°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3245,1730,1625,1590,1460,1335,1220,1160
(2) 3,0 g 2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. 3,8 g Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3,1 g (Ausbeute: 98,4%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1- benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid erhalten wurden.
IR (reine Substanz), cm~i: 1760
(3) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid wurde mit Ammoniak umgesetzt, wobei 2-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristallisiert aus Methanol)
IR (KBr), cm-1: 3425,1700,1645,1625,1450,1325,1210,1135
(4) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 2-Hydroxymethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 210-215°C unter Zersetzung (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1; 3375, 3240,1630,1585,1480,1455,1395,1370,1325,1260, 1210
(5) 3,1 g 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäurechlorid wurde in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde innerhalb von 10 Minuten bei 5 bis 10°C tropfenweise zu 10 ml einer wässrigen Lösung zugesetzt, die 1,26 g Natriumazid enthielt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 10 bis 20°C gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 1,45 g (Ausbeute: 46%) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149°C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1; 3200, 2125,1700,1640,1610,1480,1440,1320,1200,1130
(6) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde unter Erhitzen mit Ethanol umgesetzt, wobei 2-Ethoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 207-209°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3230,1740,1620,1535,1480,1450,1325,1210,1140
(7) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde unter Erhit-
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zen mit tert.-Butanol umgesetzt, wobei 2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 147-150°C (umkristallisiert aus Benzol)
IR (KBr), cm-1:3250,1745,1620,1525,1490,1450,1360,1330,1230,1140
(8) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde unter Erhitzen mit Ameisensäure umgesetzt, wobei 2-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 214-216°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3225, 3120,1710,1625,1610,1555,1450,1215,1150,1145
(9) 7-MethyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on-2-carbonsäureazid wurde unter Erhitzen mit Essigsäure umgesetzt, wobei 2-Acety!amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 236-238°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3170,1700,1620,1600,1525,1450,1350,1250,1240,1220,1145
(10) 2-tert.-Butoxycarbonylamino-7-methylsulfonyl-amino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on wurde mit Trifluoressigsäure umgesetzt, wobei 2-Amino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 223-225°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3225,1660,1615,1550,1480,1200,1145
Beispiel 51
(1) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 3-Hydroxymethyl-7-methylsulfonyiamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 165-166,5°C (umkristaliisiert aus Ethylacetat-Diethylether)
IR (KBr), cm-1:3450, 3250,1635,1605,1485,1460,1325,1210,1150
(2) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Natriumhypochlorit umgesetzt, wobei 3-Chlor-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung stimmten mit denjenigen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung überein.
(3) 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von Kali-um-tert.-butylat mit Benzyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei 3-(2-Phenylvinyl)-7-methylsul-fonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 174 bis 175°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3400,1630,1620,1480,1450,1330,1200,1155
(4) 3-Formyl-7-methyisulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Methylmagnesium-iodid umgesetzt, wobei 3-(1-Hydroxyethyl)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 136-138°C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:3325, 3225,1615,1590,1480,1445,1325,1205,1145
(5) 3-Formyl-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit 2,4-Dimethoxyben-zylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 3-(2,4-Dime-thoxybenzylamino)-methyl-7-methylsulfonyiamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde.
Diese Verbindung wurde dann mit Essigsäureanhydrid in Methanol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt, wobei 3-Acetylaminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 240-242°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:3350, 3250,1680,1640,1600,1460,1340,1215,1150
(6) 3-Acetylaminomethyl-7-methylsuIfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit 6-nor-maler Salzsäure behandelt, wobei 3-Aminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 190-195°C unter Zersetzung (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:3450, 3070,1635,1580,1480,1455,1385,1320,1275
Beispiel 52
3-Acetyl-7-methylsuifonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Brom umgesetzt, wobei 3-(2-Bromacetyl)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde. Dieses wurde mit Thioformamid umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(thiazol-4-yl)-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3260,1635,1620,1480,1450,1315,1200,1150
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Beispiel 53
(1) 6-(2-Methoxycarbonylphenoxy)-7-methylsulfonyl-amino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 5 (2) behandelt, wobei 6-(2-Carboxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 243-246°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3150,1720,1670,1640,1605,1480,1360,1330,1260,1220,1160
(2) 6-(2-Carboxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 50 (2), Beispiel 50 (5), Beispiel 50 (7) und Beispiel 50 (10) behandelt, wobei 6-(2-Amino-phenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 238-340°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1: 3415, 3300, 3200,1635,1620,1455,1330,1290,1155
(3) 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei 6-(2-Acetylaminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 130-132°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:3250,1620,1480,1450,1325,1290,1150
(4) 6-(2-Aminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 (1) behandelt, wobei 6-(2-Formylaminophenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopy-ran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 203-204°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1: 3220,1665,1620,1490,1450,1320,1295,1150
Beispiel 54
6-(2-Methoxyphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 8 (2) behandelt, wobei 6-(2-Hydroxyphenoxy)-7-methylsulfonyiamino-4H-1-ben-zopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 186,5-187°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm-1:3250,1620,1585,1480,1450,1320,1290,1160,1140
Beispiel 55
(1) 4 g 3-Formyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 20 ml N,N-Dime-thylformamid gelöst. 850 mg Hydroxylamin-hydrochlorid wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 20 bis 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Acetylacetat und 100 ml Wasser gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,0 g (Ausbeute: 72,3%) 3-Hydroxy-iminomethyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3250,1620,1495,1330,1210,1160
Die in Tabelle 36 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
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CH 679 397 A5
Tabelle 36
R5
Schmelzpunkt ~{°C)
IR (KBr), cm"1
F
Ö-
206 - 207 [Acetonitril]
3240, 1620,- 1490, 1455, 1335, 1260, 1160
F
f-Q-
226 --227 [Acetonitril]
3260, 3220, 1620, 1615, 1490, 1460, 1340, 13-60
(2) 3,0 g 3-Hydroxyiminomethyl-7-methyIsulforiylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurden in 30 ml Essigsäure suspendiert. 900 mg Natriumacetat wurden hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, wobei 2,4 g (Ausbeute: 83,9%) 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 219,5 bis 220,5°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3140, 2240,1650,1620,1485,1445,1330,1155 Die in Tabelle 37 aufgeführten Verbindungen wurden in der gleichen Weise erhalten.
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15
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40
45
50
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65
CH 679 397 A5
Tabelle 37
E5
Schmelzpunkt ( °C)
IR (KBr), cm 1
F
o~
244 - 246 [Acetonitril3
3140, 3070, 2240, 1655, 1620, 1490, 1460, 1330, 1320, 1270, 1150
f~Q-
247 - 249 [Acetonitril3
3120, 3070, 1645, 1620, 1480, 1450, 1330, 1150
Beispiel 56
3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Thionylchlorid in N.N-Dimethylformamid umgesetzt, wobei 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Die Eigenschaften (Schmelzpunkt und IR) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 57
(1) 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on wurde in der gleichen Weise in Bezugsbeispiel 2 behandelt, wobei 6-(2,4-Difluorphenoxy)-7-(N-acetyl-N-methylsulfonylamino)-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 176-178°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol)
IR (KBr), cm"1:1705, 1640,1620, 1440,1335,1295, 1245,1165 Die folgende Verbindung wurde in der gleichen Weise erhalten:
6-(2,4-Difluorphenoxy)-3-formyIamino-7-(N-acetyl-N-methylsuifonylamino)-4H-1-benzopyran-4-on Schmelzpunkt: 237-239°C (umkristallisiert aus Acetonitril)
IR (KBr), cm-1:3320,1705,1685,1610,1520,1485,1440,1345,1240,1215,1190,1160
(2) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Benzoylchlorid umgesetzt, wobei 7-(N-Benzoyl-N-methyIsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 164-165,5°C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
IR (KBr), cm-1:1685, 1650, 1610,1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160
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CH 679 397 A5
(3) 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von Natriumhydrid mit Methyliodid umgesetzt, wobei 7-(N-MethyI-N-methylsulfonylamino)-6-phenoxy-4H-1-benzopy-ran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 187-189°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1; 1630,1610,1480,1440,1340,1150
Beispiel 58
3-(4-ChIorbutyrylamino)-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde mit Natriumhydrid in N,N-DimethyIformamid umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 192-193°C (umkristallisiert aus Ethanol)
IR (KBr), cm-1:1680,1635,1610,1485,1335,1280,1160
Beispiel 59
2-Carboxy-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von N,N'-Dicyciohexyldicarbodiimid mit 5-Aminotetrazol umgesetzt, wobei 7-Methyisulfonylamino-6-phenoxy-2-[(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-aminocarbonyl]-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristallisiert aus Ethylenglycolmonomethylether)
IR (KBr), cm-1:3120,1690,1630,1590,1570,1450,1370,1325,1200,1140
Beispiel 60
3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on wurde in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Natriumazid umgesetzt, wobei 7-Methylsulfonylamino-6-phenoxy-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on erhalten wurde.
Schmelzpunkt: > 250°C (umkristallisiert aus Dioxan-Diisopropylether)
IR (KBr), cm-1:3370, 3170,1630,1480,1460,1340,1295,1160
Beispiel 61
3,56 g 3-Cyano-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, 970 mg Hydroxylamin-hy-drochlorid, 1,5 ml Wasser, 7 ml N,N-Dimethylformamid und 150 ml Ethanol wurden gemischt und 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und danach wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,8 g (Ausbeute: 72%) 2-Amino-3-carbamoyl-7-methylsulfonyIamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on mit einem Schmelzpunkt von 250°C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1:3460, 3380, 3125,1640,1570,1545,1475,1320,1220,1150
Beispiel 62
In 10 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid (7:3) wurde 1,00 g 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden bei -78°C 10 ml einer Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-Li-thiumsalz, das aus 1,17 g 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan und 6,6 mMol n-Butyllithium bestand, in Tetrahydrofuran zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 40 Minuten lang gerührt, wonach 500 mg Methylmethanthiolsulfonat bei der gleichen Temperatur zugegeben wurden, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Anschliessend wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung in 80 ml 2-normale Salzsäure eingeführt, und das resultierende Gemisch wurde mit zwei Portionen von je 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchioridiösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das erhaltene ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Toluol:Ethylacetat = 50:1) gereinigt, wobei 480 mg (Ausbeute: 39,6%) 2,3-Dihydro-7-methylsulfonylamino-3-methylthio-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on erhalten wurden.
Die physikalischen Eigenschaften (IR und Schmelzpunkt) dieses Produktes waren identisch mit denjenigen der in Beispiel 22 (2) erhaltenen Verbindung.
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CH 679 397 A5
Herstellunasbeispiel 1
Hartgelatinekapseln wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
6-(2-Ruorphenoxy)-3-forrnylamino-7-methylsulfonylan)ino-4H-1-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 114,5mg
Maisstärke 20 mg
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Leichtes Siliciumdioxid 1,5 mg
Carboxymethylcellulose-Calcium (ECG 505) 10 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Summe 200 mg
Die obigen Komponenten wurden nach einer üblichen Methode in den obigen Mengen in eine Hartgela-tinekapsel gefüllt.
Herstellunasbeispiel 2
Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on 25 mg
Lactose 49 mg
Mikrokristalline Cellulose 36 mg
Hydroxypropylcellulose 1 mg
Carboxymethylcellulose-Calcium (ECG 505) 6,6 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Talkum 1,2 mg
Summe 100 mg
Die obigen Komponenten wurden nach einer üblichen Methode in den obigen Mengen zu einer Tablette verarbeitet.
Herstellunasbeispiel 3
Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on 50 mg
Lactose 74 mg
Mikrokristalline Cellulose 55 mg
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Carboxymethylcellulose-Calcium (ECG 505) 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talkum 2 mg
Summe 200 mg
Die obigen Komponenten wurden nach einer üblichen Methode in den obigen Mengen zu einer Tablette verarbeitet.
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5
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CH 679 397 A5
Herstellunasbeispiel 4 Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
3-Fonmyfamino-7-methyIsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-1 -on 100 mg
Lactose 49 mg
Mikrokristalline Cellulose 55 mg
Hydroxypropylcellulose 2 mg
Carboxymethylcellulose-Calcium (ECG 505) 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Talkum 2 mg
Summe 225 mg
Die obigen Komponenten wurden nach einer üblichen Methode in den obigen Mengen zu einer Tablette verarbeitet.
Herstellunasbeispiel 5
Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt:
3-CarbamoyI-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on
200 mg
Mikrokristalline Cellulose
100 mg
«Sodium starch glycolate» (NF)
30 mg
Magnesiumstearat
3 mg
Summe
333 mg
Die obigen Komponenten wurden nach einer üblichen Methode in den obigen Mengen zu einer Tablette verarbeitet.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1.4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate der Formel:
    oder deren Salze, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet: R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
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    5
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    CH 679 397 A5
    /r6 /r6
    -N- - oder -CONC -,
    V nr bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; und die unterbrochene Linie bedeutet, dass die Bindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen einfach oder doppelt ist; sowie 3-Dimethylaminomethylenimino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on.
    2. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen bedeuten; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und die unterbrochene Linie bedeutet, dass die Bindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen doppelt ist.
    3. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carba-moyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4eine Gruppe der Formel:
    Z*'
    bedeutet, wobei Rß ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl-oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Cycloalkylgruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 4- bis 6gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; und die unterbrochene Linie bedeutet, dass die Bindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen doppelt ist.
    4. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    5. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    6. 4H-1 -Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    7. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    8. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    «6 R6
    /R /R
    7 °der ~c0n\ 7 R
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    9. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 8, worin R4 eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe bedeutet.
    10. 4H-1 -Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
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    CH 679 397 A5
    11. 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivate oder deren Salze nach Anspruch 10, worin R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    12. 6-(2-Fluorphenoxy)-3-formylamino-7-methylsuifonylamino-4H-1-benzopyran-4-on nach Anspruch 1.
    13. 3-Carbamoyl-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on nach Anspruch
    1.
    14.3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on nach Anspruch 1. 15.3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on nach Anspruch 1. 16. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    (I-l)
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Aryigruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cya-no-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    /rS /rS
    -N<^ 7 oder -CON^
    r r?
    bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; sowie von 3-DimethyIaminomethylenamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (1-2)
    oder ein Saiz davon, worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, bzw. 2,3-Dihydro-3-dimethy!aminomethylenimino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on der Dehydrierung unterwirft.
    17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung mit einem Dehydrierungsmittel ausführt.
    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydrierungsmittel 2,3-Di-chlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon, Chloranil, Tritylperchlorat, Tritylfluoroborat, Selendioxid oder Palladium auf Kohle ist.
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    CH 679 397 A5
    19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung ausführt, indem man die Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das halogenierte Produkt dann mit einer Base umsetzt.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Sulfurylchiorid ist und die Base Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en, Pyridin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen bedeuten; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 eine Gruppe der Formel:
    y
    -%7
    bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl-oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Cycloalkylgruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 4- bis 6-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    27. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    z*6
    oder -CON^ _ XR R
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 16 angegebenen Bedeutungen haben.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylthio-, Formylamino-oder Carbamoylgruppe bedeutet.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    31. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
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    CH 679 397 A5
    (1-3)
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3a ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet; R4a ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -con;
    .R
    r'
    bedeutet, wobei RB ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine lminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    COOH
    (7)
    oder ein Salz davon, worin R1, R2, R3a, R4a, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben und das
    (E)-Isomer, das (Z)-lsomer oder ein Gemisch davon bedeutet, einer Ringschlussreaktion unterwirft.
    32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion mit einem Kondensationsmittel ausführt.
    33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensatonsmittel eine Halo-gensulfonsäure, Schwefelsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure, Zinkchlorid, konzentrierte Schwefelsäure oder konzentrierte Schwefelsäure-Acetylchlorid ist.
    34. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ringschlussreaktion ausführt, indem man die Verbindung mit einem Säurehalogenierungsmittel umsetzt und das gebildete Säure-halogenid mit dem Phenylring entsprechend umsetzt.
    35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid ist.
    36. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3a ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet; R4a ein Wasserstoffatom, eine Carbamoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    37. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    38. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
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    CH 679 397 A5
    39. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    40. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass R3a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    41. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet dass Rheine Gruppe der Formel:
    /*
    -CONtT 7 R
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen haben.
    42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R4a eine Carbamoylgruppe bedeutet.
    43. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    45. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    r-z r1so_n 2 i
    5 9 R4
    _ *7 -K
    3 C1"1)
    r"5
    r2
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    R6 ^R6
    -\NL „ oder -CON „
    r' ^R'
    bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    197
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    CH 679 397 A5
    O
    R
    4
    (11)
    R
    2
    oder ein Salz davon, worin Ri, R2, R4, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einem Ringbildungsmit-tel entsprechend umsetzt.
    46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbiidungsmittel eine Verbindung der Formel:
    R3 COOR12 (a)
    ist, worin R3 die in Anspruch 45 angegebene Bedeutung hat und R12 ein Wasserstoffatom oder den in die Carboxyigruppe eingeführten Esterrest bedeutet.
    47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Kombination aus Verbindungen der Formeln:
    (b) (R3dC0)20 und R3dCOOM2 (c)
    ist, worin R3d eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet; und M2 ein Alkalimetall bedeutet.
    48. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der Formeln:
    (d) HX04 und HC(OR1t)3 (e)
    ist, worin R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet; und X ein Halogenatom bedeutet; und dass man das Reaktionsprodukt femer der Hydrolyse unterwirft.
    49. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Verbindung der Formel:
    (CH3)2NCH(0R17)2 (f)
    ist, worin R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    50. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der Formeln:
    (e) HC(OR17)3 und (R3dC0)20 (b)
    ist, worin R3d eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet; und R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    51. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Kombination von Verbindungen der Formeln:
    ist, worin R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet; und M2 ein Alkalimetall bedeutet.
    52. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass das Ringbildungsmittel eine Verbindung der Formel:
    (R^COaCO (i)
    ist, worin R17 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    53. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyi-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder
    198
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 679 397 A5
    unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen bedeuten; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    55. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    56. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    57. Verfahren nach einem der Ansprüche 45, 46, 48, 49 und 51 bis 56, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    58. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    ^R6 ySf
    -N „ oder -C0I\L 7 ^R' TR'
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 45 angegebenen Bedeutungen haben.
    59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylthio-, Formylamino-oder Carbamoylgruppe bedeutet.
    60. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 59, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    62. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    5 „ ? R4
    r-z "
    (I-l)
    ~ " R3
    R SO,N
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -NL „ oder -CON. „ TI' R'
    bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl* oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    199
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 679 397 A5
    (16a)
    oder ein Salz davon, worin R2, R3, R4, RS und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einem Säurehaiogenid oder Säureanhydrid einer Verbindung der Formel:
    R1S03H (29)
    worin R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
    63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen bedeuten; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    64. Verfahren nach Anspruch 62 oder 63, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    65. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 64, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    66. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 65, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    67. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 66, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    68. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Phenylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -N,
    R
    R'
    oder -CON
    R
    R1
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 62 angegebenen Bedeutungen haben.
    69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylthio-, Formylamino-oder Carbamoyigruppe bedeutet.
    70. Verfahren nach einem der Ansprüche 62 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    72. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    I^SO-N
    2t-
    R'
    R
    (I-l)
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Car-
    200
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 679 397 A5
    bamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -<r7 "C0%7
    bedeutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substitierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (24)
    oder ein Salz davon, worin R1, R2, R3, R4 und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    R5a_x (30)
    worin RS eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Diphenyliodonium-oder 4-Pyridylpyridiniumgruppe bedeutet und X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
    73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    74. Verfahren nach Anspruch 72 oder 73, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    75. Verfahren nach einem der Ansprüche 72 bis 74, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    76. Verfahren nach einem der Ansprüche 72 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    77. Verfahren nach einem der Ansprüche 72 bis 76, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -Ns. 7 oder -CON^ y
    R* R
    bedeutet, wobei R6 und R7 die im Anspruch 72 angegebenen Bedeutungen haben.
    78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylthio-, Formylamino-oder Carbamoylgruppe bedeutet.
    79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    80. Verfahren nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    81. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    201
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 679 397 A5
    0
    (1-12)
    R'
    2
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; R10 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R1, R2, R3, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, worin Rio die obige Bedeutung hat, umsetzt.
    82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; Rio ein Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Phenylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    83. Verfahren nach Anspruch 81 oder 82, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    84. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 83, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    85. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 84, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    86. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 85, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    87. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 86, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    88. Verfahren nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Aikoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    89. Verfahren nach einem der Ansprüche 81 bis 88, dadurch gekennzeichnet, dass Rio ein Wasserstoffatom bedeutet.
    O
    2
    (1-8)
    R'
    2
    R10COOH
    202
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 679 397 A5
    90. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    „6
    O
    CON-R
    7 (1-31)
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyi-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    -wr<r <«■»
    RXS09N R
    I
    R2
    oder ein reaktionsfähiges Derivat oder ein Salz davon, worin R1, R2, R3, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    R6
    I 7
    HN-R
    ( 36 )
    oder einem Salz davon, worin R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
    91. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    92. Verfahren nach Anspruch 90 oder 91, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    93. Verfahren nach einem der Ansprüche 90 bis 92, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    94. Verfahren nach einem der Ansprüche 90 bis 93, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    95. Verfahren nach einem der Ansprüche 90 bis 94, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    97. Verfahren nach einem der Ansprüche 90 bis 96, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole RS und R7 oder beide Wasserstoffatome sind.
    98. Verfahren zur Herstellung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten nach Anspruch 1 der Formel:
    203
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 679 397 A5
    CONH 2
    (1-33)
    oder deren Salzen, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloalkyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    R5
    R^O^N R3
    2|
    k2
    oder ein Salz davon, worin R1, R2, R3, R5 und Z die obigen Bedeutungen haben, der Hydrolyse unterwirft.
    99. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    100. Verfahren nach Anspruch 98 oder 99, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    101. Verfahren nach einem der Ansprüche 98 bis 100, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    102. Verfahren nach einem der Ansprüche 98 bis 101, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    103. Verfahren nach einem der Ansprüche 98 bis 102, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    104. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkylgrup-pen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylgruppen besteht.
    105. Pharmazeutisches Präparat, das eine wirksame Menge eines 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivates nach Anspruch 1 der Formel:
    (I-l)
    oder ein Salz davon, worin R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Arylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Formyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenoxy-, Cycloal-kyl-, Carbamoyl-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Carboxyl-, Acyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylthio-, Niederalkinyl-, Niederalkenyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amidino-, Phenyl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    204
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 679 397 A5
    R6 R
    S S"
    -Nv. 7 oder -CON.. „ R' R
    bedeutet, wobei RS ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Alkylsulfonyl- oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 3- bis 7gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet; oder 3-Dimethylaminomethy!enimino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen inerten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
    106. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Carbamoyl-, Carboxyl-, Formyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppen oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylgruppen bedeuten; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    107. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Niederalkyl- oder Niederaikenylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cyano-, Azido-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppe bedeutet; R4 eine Gruppe der Formel:
    bedeutet, wobei Re ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Amino-, Acyl-, Carbamoyl-, Iminomethyl-oder Amidinogruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-oder Cycloalkylgruppe ist; oder R6 und R7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammen eine 4- bis 6-gliedrige, substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bilden; R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
    108. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 105 bis 107, dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Sauerstoffatom bedeutet.
    109. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 105 bis 108, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    110. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 105 bis 109, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    111. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 105 bis 110, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet.
    112. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsuifonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    R6 3$
    -NtT 7 oder -CON., TR'
    •R7
    bedeutet, wobei R6 und R7 die in Anspruch 105 angegebenen Bedeutungen haben.
    113. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylthio-, Formylamino- oder Carbamoylgruppe bedeutet.
    114. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 105 bis 113, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
    115. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 114, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe
    205
    5
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    55
    CH 679 397 A5
    gewählt ist, die aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Halogenalkyl:_ gruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Acylaminogruppen und Carbamoylg-ruppen besteht.
    116. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass das 4H-1-Ben-zopyran-4-on-Derivat 6-(2-Fluorphenoxy)-3-formylamino-7-methylsulfonylamino-4H-1-benzopyran-4-on ist.
    117. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass das 4H-1-Ben-zopyran-4-on-Derivat 3-Carbamoyl-2-methyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-4-on ist.
    118. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass das 4H-1-Ben-zopyran-4-on-Derivat 3-Formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on ist.
    119. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass das 4H-1-Ben-zopyran-4-on-Derivat 3-Carbamoyl-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4H-1 -benzopyran-4-on ist.
    120. Verwendung von 4H-1-Benzopyran-4-on-Derivaten oder deren Salzen nach Anspruch 1 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels für entzündliche, pyretische, analgetische oder rheumatische Krankheiten.
    206
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