FI98460C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote Download PDF

Info

Publication number
FI98460C
FI98460C FI884626A FI884626A FI98460C FI 98460 C FI98460 C FI 98460C FI 884626 A FI884626 A FI 884626A FI 884626 A FI884626 A FI 884626A FI 98460 C FI98460 C FI 98460C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
FI884626A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884626A0 (fi
FI884626A (fi
FI98460B (fi
Inventor
Takihiro Inaba
Ryuko Takeno
Hideyoshi Nagaki
Shuntaro Takano
Chosaku Yoshida
Keiichi Tanaka
Tomoya Shimotori
Shinji Makino
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of FI884626A0 publication Critical patent/FI884626A0/fi
Publication of FI884626A publication Critical patent/FI884626A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI98460B publication Critical patent/FI98460B/fi
Publication of FI98460C publication Critical patent/FI98460C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

- 98460
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-l-bentsopy-ran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uuden 4H-l-bentso- pyran-4-onijohdoksen ja sen suolan valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoista välituotetta. Uutta johdosta tai sen suolaa vaikuttavana aineosana sisältävää farmaseuttista koostumusta voidaan käyttää parantamaan tuleh-10 dus.
Substituoidut sulfonamidit esitetään, esimerkiksi, japanilaisissa patenttihakemuksissa Kokai 4,820/71, 27,961/72, 20,777/80, 136,560/82, 140,712/82, 203,079/82, 170,748/83, 31,755/84, 199,394/85 ja 190,869/88, japani-15 laisissa patenttijulkaisuissa 50,984/83 ja 44,311/84 jne., ja niillä tiedetään olevan tulehduksenvastaista ja kipua lievittävää vaikutusta. Kuitenkin, mitään tietoa ei ole saatu substituoiduista sulfonamideista, joilla on 4H-1-bentsopyran-4-onirunko.
20 Monilla happamilla, ei-steroidisilla tulehduksen- vastaisilla aineilla, joita nykyään käytetään, ei ole kovin suurta eroa parantamiseen vaaditun annoksen ja sen annoksen välillä, jolla on ilmenee sivuvaikutuksia, erityisesti ulserogeenisiä vaikutuksia, eli niillä on pieni 25 terapeuttinen indeksi. Siitä syystä on toivottu kehitettävän anti-inflammatorisia aineita, joilla on parempi turvallisuus.
Näin ollen kyseiset keksijät ovat suorittaneet laajaa tutkimusta todetakseen, että uudet 4H-l-bentsopyran-30 4-onijohdokset, joilla on erityinen kemiallinen rakenne, ja sen suolat voivat osoittaa erinomaista terapeuttista vaikutusta tulehduksessa ja että niillä ei käytännöllisesti katsoen ole ulserogeenisiä vaikutuksia ja, siten niillä on parempi turvallisuus.
35 Tämän keksinnön kohde on patenttivaatimuksessa 1 määritelty menetelmä uuden 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen - 98460 2 tai sen suolan valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on an-ti-inflammatorista, antipyreettistä, analgeettista, reu-manvastaista ja allergianvastaista vaikutusta.
Farmaseuttista koostumusta, joka sisältää vaikutta-5 vana aineosana yllä esitettyä johdosta tai sen suolaa, voidaan käyttää parantamaan tulehdus, kuume, kipu, reumatismi tai allergia.
Toinen tämän keksinnön kohde uuden 4H-l-bentsopy-ran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistuksessa käyttö-10 kelpoinen välituote, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 3.
Kyseisessä patenttihakemuksessa, ellei toisin mainita, termi "alkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-8 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-15 propyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli ja muut sellaiset; termi "syk-loalkyyli" tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, jossa on 3-8 hiiliatomia, kuten syklopropyyli, syklobutyyli, syklopen-tyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja muut sellaiset; 20 termi "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-5 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli ja muut sellaiset; termi "alempi alkenyyli" tarkoittaa alke-nyyliryhmää, jossa on 2-5 hiiliatomia, kuten vinyyli, 25 allyyli, 1-propenyyli, 1-butenyyli ja muut sellaiset; termi "alkoksi" tarkoittaa -O-alkyyliryhmää, jossa alkyyli on edellä mainittu C^-alkyyli; termi "asyyli" tarkoittaa formyyliryhmää tai alkanoyyliryhmää, jossa on 2-8 hiili-atomia, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli ja muut 30 sellaiset, alkoksialkyyliryhmää kuten metoksialkyyli, etoksialkyyli ja muut sellaiset, C3_8-sykloalkyylikar-bonyyliryhmää kuten sykloheksyylikarbonyyli tai muu sellainen tai aroyyliryhmää kuten bentsoyyli tai muu sellainen; termi "alkoksikarbonyyli" tarkoittaa -COO-alkyyliryh-35 mää, jossa alkyyli on edellä mainittu Cj.g-alkyyli; termi • 98460 3 "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; termi "alkyylitio" tarkoittaa -S-alkyyliryhmää, jossa al-kyyli on edellä mainittu C^g-alkyyliryhmä; termi "alkyyli-sulfinyyli" tarkoittaa alkyylisulfinyyliryhmää, jossa on 5 1-4 hiiliatomia, kuten metyylisulfinyyli, etyylisulfinyyli tai muu sellainen; termi "alkyylisulfonyyli" tarkoittaa alkyylisulfonyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli tai muu sellainen; termi "aryyyli" tarkoittaa fenyyli- tai naftyyliryhmää; 10 termi "asyyliamino" tarkoittaa -NH-asyyliryhmää, jossa asyyli on edellä mainittu asyyliryhmä; termi "alkyyliami-no" tarkoittaa -NH-alkyyliryhmää, jossa alkyyli on edellä mainittu C^e-alkyyliryhmä; termi "dialkyyliamino" tarkoit-alkyyli 15 taa -ryhmää, jossa alkyyli on edellä mainit- xalkyyli tu Ci.g-alkyyliryhmä; termi "halogeenialkyyli" tarkoittaa halogeeni-C1.8-alkyyliryhmää, kuten kloorimetyyli, fluorime-tyyli, dikloorimetyyli, trifluorimetyyli, dikloorietyyli, 20 trikloorietyyli tai muu sellainen; termi "alkyylisulfonyy-lioksi" tarkoittaa ryhmää alkyylisulfonyyli-O-, jossa alkyylisulfonyyli on edellä mainittu C1.4-alkyylisulfonyyli-ryhmä; termi "aryylisulfonyylioksi" tarkoittaa fenyylisul-fonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmää; termi 25 "alempi alkynyyli" tarkoittaa alkynyyliryhmää, jossa on 2-5 hiiliatomia, kuten etynyyli, 2-propynyyli tai muu sellainen; ja termi "heterosyklinen ryhmä" tarkoittaa 4-, 5-tai 6-jäsenistä tai kondensoitua heterosyklistä ryhmää, joka sisältää vähintään yhden heteroatomin, joka on valit-30 tu ryhmästä, joka käsittää happi-, typpi- ja rikkiatomit, kuten tienyyli, furyyli, pyrrolyyli, oksatsolyyli, isok-satsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, imidatsolyyli, bentsimidatsolyyli, bentstiatsolyyli, 1,2,3-tiadiatsolyy-li, 1,2,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-35 oksadiatsolyyli, 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, . 98460 4 tetratsolyyli, pyridyyli, kinolyyli, isokinolyyli, pyrimi-dinyyli, piperatsinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, 1,2,3,4-tetrahydrokinoyyli, 1,2,4-triatsinyyli, imidat-so[l,2-b][1,2,4]triatsinyyli, pyrrolidinyyli, morfolinyy-5 li, kinuklidinyyli tai muu sellainen.
Tämän keksinnön mukaan esitetään 4H-l-bentsopyran- 4-onijohdos, jota esitetään seuraavalla kaavalla — tai sen suola — , '"χάΐ
R-SO,-N 0 R
15 jossa on substituoimaton tai halogeenilla substituoitu alempi alkyyli-, alempi alkenyyli- tai aryyliryhmä; R2 on vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmä; R^ on vety- tai halogeeniatomi, syano-, atsido-, formyyli-, karboksyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai substituoitu 20 tai substituoimaton alkyyli-, alkoksi-, fenoksi-, syk-loalkyyli-, karbamoyyli-, amino- tai fenyyliryhmä; R^ on vety- tai halogeeniatomi, nitro-, syano-, karboksyyli-, asyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, alkoksi-, alkyyli-25 tio-, fenyylitio-, alempi alkenyyli-, alempi alkynyyli-, sulfamoyyli-, alkyylisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, aminoiminometyyli-, fenyyli- tai heterosykliryhmä tai ^R6 R6 ryhmä, jolla on kaava -N^ tai -CON^; (R® on 30 'R7 ^R7 vetyatomi, hydroksyyli-, syano- tai alkoksikarbonyyliryhmä * tai substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, sykloalkyy-li-, fenyyli-, amino-, asyyli-, karbamoyyli-, alkyylisulfonyyli-, iminometyyli- tai aminoiminometyyliryhmä, R7 on 35 vetyatomi tai substituoitu tai substituoimaton alkyyli-, alkoksi-, fenyyli-, sykloalkyyli- tai heterosykliryhmä, - 98460 5 ja ja R7 voivat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitoutuneet, muodostaa 3-7-jäsenisen substituoidun tai substituoimattoman heterosyklisen ryhmän); R^ on substituoitu tai substituoimaton fenyyli-, 5 tienyyli-, furyyli- tai pyridyyliryhmä; Z on happi- tai rikkiatomi tai iminoryhmä; ja katkoviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta.
Tämä keksintö tarjoaa lisäksi menetelmän edellä esitetyn yhdisteen valmistamiseksi, farmaseuttisen koos-10 tumuksen, joka sisältää tätä yhdistettä vaikuttavana aineena ja menetelmän parantaa tulehdus, kuume, kipu, reumatismi ja allergia edellä esitettyä yhdistettä käyttämällä.
Kaavassa [I], silloin kun R^ ja R7 yhdessä sen 15 typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitoutuneet, muodostavat 3-7-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, hetero-syklinen ryhmä voi olla atsetidin-l-yyli, pyrrolidin-1-yyli, piperidin-l-yyli, pyrrol-l-yyli ja muu sellainen.
Alkyyli-, alkoksi-, sykloalkyyli-, fenoksi-, 20 amino-, karbamoyyli- ja fenyyliryhmät R^, alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, fenyylitio-, aminoiminometyyli-, alempi alkenyyli-, alempi alkynyyli-, sulfamoyyli-, alkyy-lisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, fenyyli- ja heterosyk-liryhmät R4, alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, amino-, 25 asyyli-, karbamoyyli-, alkyylisulfonyyli-, iminometyyli-ja aminoiminometyyliryhmät R^, alkyyli-, alkoksi-, sykloalkyyli-, fenyyli- ja heterosykliryhmät R7, 3-7-jäse-niset heterosykliset ryhmät, jonka R^ ja R7 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitou-30 tuneet, ja fenyyli-, tienyyli-, furyyli- ja pyridyyliryh-mät R^ voivat kukin olla substituoitu ainakin yhdellä sub-stituentilla, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit ja alkoksi-, alkyylitio-, fenoksi-, karboksyyli-, asyyli-, alkoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, 35 sulfamoyyli-, syano-, alkyylisulfonyyli-, hydroksyyli-, merkapto-, asyyliamino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, • 98460 6 alkyyli-, sykloalkyyli-, okso-, nitro-, halogeenialkyyli-, amino-, fenyyli-, alkoksikarbonyyliamino-, hydroksi-imino-ja heterosykliryhmät.
Kaavan [I] mukaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen 5 suola käsittää farmakologisesti hyväksyttävät suolat, esimerkiksi suolat alkalimetallien kuten natriumin, kaliumin ja muiden sellaisten kanssa; suolat maa-alkali-metallien kuten kalsiumin, magnesiumin ja muiden sellaisten kanssa; ammoniumsuola; suolat orgaanisten amiinien 10 kuten trietyyliamiinin, pyridiinin ja muiden sellaisten kanssa; suolat aminohappojen kuten lysiinin, arginiinin, ornitiinin ja muiden sellaisten kanssa; suolat mineraali-happojen kuten vetykloridihapon, vetybromidihapon, rikkihapon ja muiden sellaisten kanssa; suolat orgaanisten 15 karboksyylihappojen kuten fumaarihapon, maleiinihapon, omenahapon, sitruunahapon ja muiden sellaisten kanssa; suolat sulfonihappojen kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, naftaleenidisulfonihapon ja muiden sellaisten kanssa.
20 Tämän keksinnön yhdiste käsittää lisäksi kaikki isomeerit (mukaan lukien geometriset isomeerit ja optiset isomeerit), hydraatit, solvaatit ja kidemuodot.
Kaavan [I] mukainen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdos tai sen suola voidaan valmistaa, esimerkiksi, seuraavalla 25 menetelmällä: - 98460 7 m <o to tr Di TT ro α\ / „ Ci Di ^ Q=V_/ m O O ^ m N) 2-^ei ™ Λ //
It N 2— K /“R
in γμ il ^ ™ ,ν ~jq m γμ tsJZ — m- to Di o 1 * I tn m γμ ' , DS o & co fH en >1 Di ' M 4J a Ή 3 4i tn co oj (0 tH ^ a M .id +> Λ
Ό ι-t M
>1 α) ·η £ α * α) η ό ο) (0 ο» ττ m nj m _ * * - χ_7 « ° > /° - ° ==\=/> λ ° =τ;ο λ ' ^2 —^Οί / \ CN / \ (Ν tS3l CM 2 — Oi tSJ2 — 1¾
I CM II II
tn O m γμ ιη γμ o' ω ci O Di Ο ι cn en
ι—ι ι I
Pi 1-11-1 ei Di
CO A UI
13 13 CO
C -μ C +j A I 3Λ (0 CO (0 CO e p
«JO 10 O <0 CO
X Ό XU3 (0 0 GO CO X Ό
0) 3 0) 3 CO
με με οι 3 x 2 με o m o ό ^
O m „ O ro — K
Ή u Di Ν U Di x aa -S i™ p=( f ) = 5 “ o ^ S “-p _ H 0=4,°- i R~ I R; R:
CO I I w II 3 II
3 m γμ p m cm rjrnrM
+* Di O tn DiO CO K g co to “ en .j en H Ifi 1 e 1
ε «h ε -h h -R
s *3 * 3 > > ? 98460 8 m _ PS PS τ X rn \/ Ρί κ O ci =X_/*> M O P M O =i O ^ N Z—'''oS Kj' <N / ™ li ,z — oi (sjZ — ci in (N _1 i i i «o es m tn »4
eo K o oi O
i co w
Γ-l 1 I
PS -H Ή es «
A Ί7 A H A
r-i O in ' O' rn Ä
(N C — iV
i_i (D ζ ?. I f af X -H (0 O g CO -rl TO m m ύ[ 0 +> 0 OS ai W ΛΠ3 g 35 I (0 £ -C ft
rH <D O
01 ft O rH 04 Λ ro __ ro ro Ph ^ ^ PS « ^ PS xo / 2 \—/ ‘"2 \ / «J \ ® °~\=f 5 ® °<P £ a oi ° ^
s O g o s M
® V< g S \//
E / \ cm E / \ rs, g /—K
2 esi z — os w tsi z — osto /\tN
3 IX 3 Xl 3 esiz — K
P in +* cm 4-> 1 1 (0 a; CO o to m m
•ä W -H K O
E E I g co r* r* h i (0 (0 es ro ^h
> > > K
- 98460 9 (N n X «
/ ' CO
0~=\ ? I
\ ( M
’ )— \ N 2 — Di
I I
in cm d o en m σ> . p' g - % ~ •H K / \ / ^
H \- / \__-/ »—H
Ή Ή I A / \ LL / ' 1 φ ra ε o =( p , o =( o m Ρ P 3 -H \ A Λ \_/ — rn -h Ό /=\ LL /=\ E Ή C Ή Λ λ Λ λ •H Ό O W 'λ >/ H -H i p / \ CM / \ *? 7 z-« « m "«o" ^ -
x K en O
\ / 1 w / N ” ^ ^ O =<^ O | «
V_/ M
f A p
m cm C
et O (0 £
en -o S
-Hr-, S
I CS «H f? Ή I-I [Li {Ji g a S g •H KO) .2
O O ιΐ P
co) oo p
Φ e OS
O)-H O (0 »H (0 £ m en r» m en x. cc σν s* es
Ch j λ Λ .-Γ —· Ä? \_/ »0 \_/ o e / \ vo ε /\ r- e / p « Λ f Λ ϊ 0K Ρ λ ® °Λ_/° Λ s Ο “ ! /η - s Μ -
g Μ § μ g W
Ε ^ ' nj E / \ .. E / \ fvj Μ Ν Ζ — CJ ω Ν ~ _££ W Ν ζ —« 3 11 3^73 11 ρ m m Ρ ’ ’ +j m (Ν en ΐύ Ο Μ ο;η tn ci ο ρ tn ·Η α ° ·η en Ε ι Ε ^ ε ι Ρ *—ι Ρ _ι Ρ ρ (0 OS to '“L (0 « > > α > 98460 10
(O
PS
£ ^ 2 05 CO )=( 2 S vJ ϋ ^
^ o / \ PS
° t-> \\ /7 K
«I g M οι \ X n 9J N 2 —PS I rn „ OS „ 5 II o X2 PS vo ° W - > %sfo^ W ?
O =/ O ' -Η -H 'l3 ° =( P H
\_/ w -μ +3 rH \_Γ k\ λ S 05
Vs // p o \-u
/ \ <n M τ' I r \ fM
N 2—DS Cm n 2— DS
I I a) m I ' in γί w S m ni
« O o Ä « O
f -3 -¾ £ J
v U "« ° %=( 5
O o I
\ ^ M
A y—/ io
/ \ <N -P
N 2 — PS
•Η ' 1 — — jj m (» 'j· to r; PS O ro ro •H W “ “ ° Ή 0 2 & « * £ g 3 S 3 ° £ as Ό C ΐ
CD
Ο Γ CO t—I oi H fN r m j .
*r* CO -rl CO »-* I CO
1^-2 « n I 1 wK s § 0*O =2 - % « °-Q> 2 Ϊ /=\ U X (0 — 0) }=( ϋ £ K λ e (0-POC / \ PVv/7 5 c^raa) vs /) rn /—\ fN m 05 C— E >-4; 3 ts) 2—OS K ^ / \ cm
J3 I I -H w 5 IS3 2 — DS
tn m rv (jj +: ι I
.P DS O 4J “ m oj
c 0) 'd DS O
5 I ε w
> > PS
98460 11 o
r-H
x _ °M?“ S o )=\ oo /=\ ™ '"cc 0=\J? 7 0/~{ “ "
/V- M 4^ -7 Pv ° \ P M
N 2-CC ^ 2 « )=( - ' CM in o* 6. λ . n cc O \\ // X w w ™ I M N Z — « ^ CC I 1
t -cc cT
•H K c/)
Λ +J 2 X I
m G G ^ \ / — --1
•m -H O >i >-/ cm CC
p O -M cm S rl Ό 11 0=\ P 1
® >1 CC > \ / M
(0 / \ m ^ P ' ' CM ^
* * k ΪΓ CC-2 ^ ? 2- CC
r~\ p )=\ m <n £
°K° h oQ, v S
\\ /) \u K ^
• v- Pv / \ CM „ CO
N I K N 2 — CC 2 K
1 CM II Λ ^
Lf> _ LO CM
C/3 CC o \
1 »—i' ? .¾ 0^\§ X
« « e v / ^
d -H ^ CM
j= , o o ={ o , /\ ca) \ / Λ cc CU e /=\ — m 5 Ο»·^ A λ O (0 /) 0X0 Λ H \-ä o nj / \ cm
^ £ cm 2 — CC
2 'T II
»G VO lO (N
CN ci CO CC O
rH ro 1 ‘ »H CM CO
CC CC I
aO / Γ'' ao 2 rH
ε /—( cc g \_ — cc C / \ —- VD I Jo >.. v
0) ° \ 9 'f &—z 0) 0=< o CM A
+» N)-( ‘ X +J \ / I /N
0) / \ il 0) )=cC H
C \V // C A)> “ -H
<u \-M ® \ // rt ε / \ ^ ε >-7 e en N z_ Q- cn / \ cm e 3 P r K 3 n 2—cc rt
jj 1 I jj I | V
5 ^ o" “ —cc o~ j* .5 J? J3 “ s
<0 ^ (0 «H
> K > (X
98460 12
(O
Γ~J) m = n ™ 2ν/α * V/ - i § oi o-/^^ S ^
? J 2-^« Ji-K
Lfl CM fv- fsj 11 « ° Κ O ΚΩ 7 w “ ω Ή ιΗ , 1 K « c: A.
A /N
oo '
K
“i “ _/ "
-( σ' M
n n 3
' P
°° x +>
05 (0 -H
vo C
a cm m oj vo ^ as m i-i S ^ ”· _ 2 K 2 K 5
2 v / rt \ / 2 O
0 O—< O , nj 0=( O 00 Q) rt/ Vs cm 1 yw m s W » s λ
I m | y/ s O
« / ' cm ra '' „ ‘"'L “ 7 \ oi
3 IS) 2—« 3 ^ 2 —K 3 ti 2—K
Pii +j i L, P ι i « in cm ra “V c-T^ ω m cn
•H KO -H' 05 S ^ CX O
6 tn E , ε cn
H I H . ^ I
> K > K > K
13
9846C
7¾ -S4 ΓΊ v£> 1 5 = K — zro o ro 2 / 8 /“ / ~
°=^\> 7 0^0 7 o-Q) H
' ' CN tN [S3 '2 -OS
N z — os n z — « I ' I ii ir> ,Λ CM LTl CM DS o
*7« o a o W
CO CO I
1 1 H(v;
r—( /—J K
PC Oi
A A A
£ « S’ VO >i CO r° j* v o 3 r- μ ® CS -o a ,'c. 1 £i w o Ό Λ
O
r-> Z £ .. <m co S «"i r* σ> Z ro - § "« - 8 ; I - _ 6 o=<0 7 Η οΛ 7 ΰ H °0 7 a °V « s >=< i is a H-g O s O 2 s y/
2 / \ p / \ ^ f· p ' <N
I 7 ζ-"« » 7 g s 7 7-K
S « g" « * ? * S K s e 7 ε -μ ε ,1 i -: - i 98460 14
Edellä esitetyissä kaavoissa ryhmillä Z, R1, R^, R3, R4, R^, r6/ r7 ja katkoviivalla on sama merkitys, kuin edellä on määritelty; R3 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää; tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-5 tai fenyyliryhmää; R^ tarkoittaa vetyatomia, alkoksiryh-mää tai substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, asyyli- tai alkoksikarbonyyliryh-mää; R^ tarkoittaa vetyatomia tai kloorisulfonyyli- tai alkyyliryhmää; R3a tarkoittaa vetyatomia tai substituoitua 10 tai substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli- tai fenyyliryhmää kuten määriteltiin ryhmälle R3; R3*3 tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta fenyyliä kuten määriteltiin ryhmälle R3; R3c tarkoittaa hydroksyyli- syano-tai atsidoryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta 15 alkoksi- tai aminoryhmää kuten määriteltiin ryhmälle R3; R4a tarkoittaa vetyatomia, syano-, asyyli- tai alkoksikar-bonyyliryhmää, substituoitua tai substituoimatonta alkyyli- tai fenyyliryhmää tai ryhmää, jolla on kaava r6 20 -CON^ (ryhmillä R3 ja b7 on samat merkitykset kuin edellä määriteltiin), kuten määriteltiin ryhmälle R4; R3a tarkoittaa syanoryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli- tai fenyyliryhmää kuten 25 määriteltiin ryhmälle R3; R^a tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta alkyyli-, sykloalkyyli-, alkoksi-, fenyyli- tai heterosykliryhmää kuten määriteltiin ryhmälle r7; R5a tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta fenyyli-, tienyyli-, furyyli-, pyridyyli-, difenyylijodo-30 nium- tai 4-pyridyylipyridiniumryhmää; M·*· tarkoittaa vetyatomia, alkalimetallia kuten natriumia, kaliumia tai muuta sellaista, maa-alkalimetallia kuten magnesiumia tai muuta sellaista tai siirtymämetallia kuten kupari(I) tai muuta sellaista; X tarkoittaa halogeeniatomia; Y tarkoit-35 taa halogeeni- tai vetyatomia ja tarkoittaa (E)-isomeeria, (Z)-isomeeriä tai niiden seosta.
98460 15
Kaavoilla [1-1] - [1-33] esitetyt yhdisteet voidaan saada myös suoloina, ja näihin suoloihin voidaan käyttää edellä mainittua kaavan [I] mukaisen yhdisteen suolojen määritelmää.
5 Kukin valmistusmenetelmä on selitetty alla yk sityiskohtaisesti.
Valmistusmenetelmä 1 (1) Kaavan [1-2] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [3] mukaiselle yhdisteelle renkaanmuodos- 10 tusreaktio.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, bentseeni, ksyleeni ja muut sellaiset; kuitenkin tämä 15 reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta.
Tässä renkaanmuodostusreaktiossa käytetään konden-soimisainetta, joihin kuuluvat fosforipentoksidi, polyfos-forihappo, sinkkikloridi, väkevä rikkihappo, halogeenisul-fonihapot, rikkitrioksidi, väkevä rikkihappo/asetyyliklo-20 ridi ja muut sellaiset. Kondensoimisainetta käytetään määrä, joka on 1-50 mol yhtä kaavan [3] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Renkaanmuodostusreaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0-120 C° 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
25 Renkaan muodostaminen voidaan suorittaa myös käsittelemällä kaavan [3] mukaista yhdistettä happamalla halogenoimisaineella kuten tionyylikloridilla, fosforipen-takloridilla tai muulla sellaisella ja suorittamalla tuotteelle sitten Friedel-Crafts-reaktio käyttäen Lewis-30 happoa kuten alumiinikloridia.
(2) Kaavan [1-1] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [1-2] mukaiselle yhdisteelle dehydrausreak-tio.
Dehydrausreaktio voidaan suorittaa esimerkiksi 35 seuraavilla menetelmillä: (i) Kaavan [1-1] mukainen yhdiste voidaan saada 98460 16 antamalla kaavan [1-2] mukaisen yhdisteen reagoida dehyd-rausaineen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 5 haitallisesti reaktioon. Niitä ovat esimerkiksi vesi; etikkahappo; etikkahappoanhydridi; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja muut sellaiset; eetterit kuten dioksaani ja muut sellaiset; jne.
Dehydrausaineita ovat, esimerkiksi, 2,3-dikloori-10 5,6-disyano-l,4-bentsokinoni (DDQ), kloraniili, trityyli- perkloraatti, trityylifluoriboraatti, seleenidioksidi, palladium-hiili ja muut sellaiset.
Edellä esitetyssä reaktiossa käytetty dehydratoi-misaineen määrä on 0,5-5 mol yhtä kaavan [1-2] mukaisen 15 yhdisteen moolia kohti.
Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0-150 C° 30 minuutin — 72 tunnin aikana.
(ii) Kaavan [1-1] mukainen yhdiste voidaan saada myös antamalla kaavan [1-2] mukaisen yhdisteen reagoida 20 halogenoimisaineen kanssa ja käsittelemällä näin saatua halogenoitua tuotetta emäksellä.
Halogenoimisreaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Niitä ovat esimerkiksi haloge-25 noidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaa-ni, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo, muurahaishappo ja muut sellaiset; jne.
30 Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä esitetyssä reaktiossa käytettyihin halogenoi-misaineisiin kuuluu esimerkiksi kloori, bromi, jodi, sulfuryylikloridi ja muut sellaiset.
35 Käytetty halogenoimisaineen määrä on 0,9-1,1 moolia kaavan [1-2] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
98460 17
Halogenoimisreaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 10-40 °C, 30 minuutin — 3 tunnin aikana.
Näin saadun halogenoidun tuotteen voidaan antaa 5 reagoida emäksen kanssa liuottimessa, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä liuottimia ovat, esimerkiksi, haloge-noidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloori-etaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit 10 kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; pyridiini; jne.
Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä esitetyssä reaktiossa käytetty emäs käsittää 15 orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, 1,8-diatsabisyk-lo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyridiini ja muut sellaiset ja alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset. Käytetty emäksen määrä on 1-10 moolia kaavan [1-2] mukaisen yhdisteen 20 moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 2 (1) (i) Kaavan [1-3] mukainen yhdiste voidaan saada 25 suorittamalla kaavan [7] mukaiselle yhdisteelle renkaan-sulkeutumisreaktio.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi aro-30 maattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja muut sellaiset ja halogenoidut aromaattiset hiilivedyt kuten klooribentseeni ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa käytetään kondensoimisainetta, 35 joihin kuuluvat, esimerkiksi, halogeenisulfonihapot, rikkitrioksidi, fosforipentoksidi, polyfosforihappo, 18 96460 sinkkikloridi, väkevä rikkihappo, väkevä rikkihappo/ase-tyylikloridi ja muut sellaiset. Käytetty kondensoimis-aineen määrä on 1-50 moolia kaavan [7] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
5 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-120 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
(ii) Renkaanmuodostusreaktio voidaan saada aikaan myös antamalla kaavan [7] mukaisen yhdisteen reagoida happaman halogenoimisaineen kuten tionyylikloridin, 10 fosforipentakloridin tai muun sellaisen kanssa ja sitten suorittamalla karboksyylihappohalogenidille Friedel-Crafts-reaktio käyttäen Lewis-happoa kuten alumiinik-loridia tai muuta sellaista.
(2) Kaavan [1-4] mukainen yhdiste voidaan saada kaavan 15 [1-3] mukaisen yhdisteen katalyyttisella hydrauksella.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; orgaaniset 20 karboksyylihapot kuten etikkahappo ja muut sellaiset; esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; eetterit kuten dioksaani ja muut sellaiset; natriumhydroksidin vesiliuos; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
25 Tässä reaktiossa käytetty katalysaattori käsittää, esimerkiksi, palladiumin, palladium-hiilen, platinan ja Raney-nikkelin ja muut sellaiset. Käytetty katalysaattorin määrä on 0,01-0,5 moolia kaavan [1-3] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
30 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 20-60 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 3 (1) Kaavan [1-1] mukainen yhdiste voidaan saada suorit-35 tamalla kaavan [11] mukaiselle yhdisteelle renkaanmuodostusreaktio .
98460 19
Renkaan muodostusreaktio voidaan suorittaa, esimerkiksi, seuraavilla menetelmillä: (i) Kaavan [11] mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava R^COOR^ [a], jossa 5 ryhmällä R^ on sama merkitys, kuin edellä määriteltiin, ja r!2 tarkoittaa vetyatomia tai esteritähdettä karbok-syyliryhmässä, esimerkiksi alempaa alkyyliryhmää tai muuta sellaista, emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan β-diketoni, jolle sitten suoritetaan renkaanmuodostusreak-10 tio saaden siten kaavan [I—1] mukaisen yhdisteen.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-15 ni ja muut sellaiset ja alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena. Kaavan [a] mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää liuottimena.
Tässä reaktiossa käytettyihin emäksiin kuuluvat, 20 esimerkiksi, metalliset alkalimetallit kuten metallinen natrium ja metallinen kalium ja muut sellaiset? alkalime-tallihydridit kuten natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset; alkalimetalliamidit kuten natriumamidi, kalium-amidi ja muut sellaiset.
25 Käytetyt emäksen ja kaavan [a] mukaisen yhdisteen määrät ovat kumpikin 1-100 moolia kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 °C, 30 minuutin — 48 tunnin aikana.
30 Myös seuraavassa renkaanmuodostusreaktiossa voidaan käyttää katalysaattoria, joihin kuuluvat, esimerkiksi, vetyhalogenidit kuten vetykloridi, vetybromidi ja muut sellaiset; mineraalihapot kuten vetykloridihappo, vetybro-midihappo, rikkihappo ja muut sellaiset; alkalimetal-35 liasetaatit kuten natriumasetaatti, kaliumasetaatti ja muut sellaiset; alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkar- 98460 20 bonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat esimerkiksi 5 alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo ja muut sellaiset; vesi. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetty katalysaattorin määrä on 0,1-5 moolia 10 kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 20-100 °C, 5 minuutin — 2 tunnin aikana.
Jos on tarpeen, Claisen-kondensaatiolla saatu a-asyylimuoto tai ketoesterimuoto voidaan eristää välituot-15 teenä. Tässä tapauksessa kohteena oleva kaavan [1-1] mukainen yhdiste voidaan saada käsittelemällä välituotetta emäksellä tai hapolla.
(ii) Kaavan [11] mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [b], (R^CO^O 20 (R^ tarkoittaa substituoitua tai substituoimatonta alkyyli- tai fenyyliryhmää, joka on kuten on määritelty ryhmälle R^), ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava [c], (ryhmällä R^ on sama merkitys, kuin edellä määriteltiin, ja tarkoittaa alkalimetallia kuten 25 natriumia, kaliumia tai muuta sellaista), jolloin saadaan kaavan [1-1] mukainen yhdiste, jossa R^ on R^d.
Tämä reaktio voidaan suorittaa Allan-Robinsonin kondensaation, joka on esitetty julkaisussa J. Chem.
Soc., voi. 125, s. 2192 (1924), tai muun sellaisen mukaan.
30 Käytetyt kaavojen [b] ja [c] mukaisten yhdisteiden määrät ovat 1-50 moolia ja 1-5 moolia, vastaavasti, kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Tämä reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-200 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
35 Jos on tarpeen, Claisen-kondensaatiolla saatu a- asyylimuoto voidaan eristää välituotteena, ja tässä 98460 21 tapauksessa kohteena oleva kaavan [I—1] mukainen yhdiste voidaan saada käsittelemällä välituotetta emäksellä tai hapolla.
(iii) Kaavan [11] mukaisen yhdisteen annetaan 5 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [d], HXO4 (X:llä on sama merkitys, kuin määriteltiin edellä), ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava [e], HC(ORl7)3 (R^·7 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää), ja sitten reaktiotuotteelle suoritetaan hydrolyysi, jolloin saadaan kaavan [1-1] 10 mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi.
Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Journal of Chemical Research (M), ss. 864-872 (1978).
(a) Tässä reaktiossa kaavan [e] mukaista yhdistettä 15 voidaan käyttää myös liuottimena.
Käytetyt kaavojen [d] ja [e] mukaisten yhdisteiden määrät ovat 1-5 moolia ja 5-100 moolia, vastaavasti, kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa 20 lämpötilassa 0-50 °C, 10 minuutin — 12 tunnin aikana.
(b) Seuraavaksi näin saatu yhdiste hydrolysoidaan, jotta saadaan kaavan [1-1] mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi.
(iv) Kaavan [11] mukaisen yhdisteen, jossa R^ on 25 -COR^k (R^k tarkoittaa vetyatomia tai substituoitua tai substituoimatonta alkyyli- sykloalkyyli-, fenyyli-, alkoksi- tai heterosykliryhmää, kuten määriteltiin ryhmälle R^) tai nitroryhmä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [f], (CH3)2NCH(0R17)2 (ryhmällä 30 R17 on sama merkitys, kuin yllä määriteltiin), jolloin saadaan kaavan [I—1] mukainen yhdiste, jossa R^ on -COR^b (ryhmällä R^b on sama merkitys kuin yllä määriteltiin) tai nitroryhmä ja R^ on vetyatomi.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 35 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi amidit 98460 22 kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; sulfok-sidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja muut sellaiset; eetterit kuten dietyylieetteri, diok-5 saani, tetrahydrofuraani ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetty kaavan [f] mukaisen yhdisteen määrä on 1-5 moolia kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
10 Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Kaavan [1-1] mukainen yhdiste, jossa on -COR^b (ryhmällä R4b on sama merkitys kuin yllä määriteltiin) tai nitroryhmä ja R^ on vetyatomi, voidaan saada myös 15 antamalla kaavan [11] mukaisen yhdisteen, jossa R^ on -C0R^b (ryhmällä R4b on sama merkitys, kuin yllä määriteltiin) tai nitroryhmä, reagoida kaavan [e] mukaisen yhdisteen ja kaavan [b] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, 20 joka on esitetty julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 22, 331-336 (1974).
Käytetyt kaavojen [e] ja [b] mukaisten yhdisteiden määrät ovat 1-5 moolia ja 1-50 moolia, vastaavasti, kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
25 Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 20-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Lisäksi kaavan [11] mukaisen yhdisteen, jossa R^ on -C0R^b (ryhmällä R^b on sama merkitys, kuin yllä määriteltiin) tai nitroryhmä, voidaan antaa reagoida yhdisteen 30 kanssa, jolla on kaava [g], R^COCH (rI? on sama, kuin U U 0 0 yllä määriteltiin), ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava [h], HCOOM^ (m^ on alkalimetalli kuten natrium, kalium tai muu sellainen), jolloin saadaan kaavan [1-1] mukainen 35 yhdiste, jossa R^ on -C0R4b (ryhmällä R^b on sama merkitys, kuin yllä määriteltiin) tai nitroryhmä ja R^ on 98460 23 vetyatomi.
Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Chem. Pharm. Bull., 22, 331-336 (1974).
5 Käytetyt kaavojen [g] ja [h] mukaisten yhdisteiden määrät ovat 1-100 moolia ja 1-50 moolia, vastaavasti, kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
10 (v) Kaavan [1-1] mukainen yhdiste, jossa on hydroksyyliryhmä, voidaan saada antamalla kaavan [11] mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [i], (R^O^CO (ryhmällä R^ on sama merkitys, kuin edellä määriteltiin), emäksen läsnä ollessa.
15 Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja 20 muut sellaiset; eetterit kuten tetrahydrofuraani, diok- saani ja muut sellaiset; jne. Kuitenkin yllä oleva reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta.
Tässä reaktiossa käytettyihin emäksiin kuuluvat, esimerkiksi, metalliset alkalimetallit kuten metallinen 25 natrium, metallinen kalium ja muut sellaiset; alkalime-talliamidit kuten natriumamidi, kaliumamidi ja muut sellaiset; alkalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; alkalimetallihydridit kuten natriumhydridi, kaliumhydridi 30 ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt emäksen ja kaavan [i] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-100 moolia, vastaavasti, kaavan [11] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa 35 lämpötilassa 20-150 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
(2) Kaavan [1-2] mukainen yhdiste voidaan saada suorit- 98460 24 tamalla kaavan [1-1] mukaiselle yhdisteelle pelkistysreaktio Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty valmistusmenetelmässä 2(2).
5 Valmistusmenetelmä 4
Kaavan [I] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [16] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [29] mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdoksen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 10 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, trikloori-metaani, 1,2-dikloorietaani ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja 15 muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; jne. Myös orgaanista amiinia, kuten pyridiiniä tai muuta sellaista, voidaan käyttää liuottimena.
Tämä reaktio voidaan suorittaa siten, että läsnä 20 on emästä, joka käsittää alkalimetallihydridit kuten natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset; alkali-metallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; orgaaniset amiinit kuten trietyyliamiini, pyridiini ja muut sel-25 laiset; alkalimetallikarbonaatit kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja muut sellaiset; jne.
Kaavan [29] mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdos käsittää, esimerkiksi, happohalogenidit, happoan-hydridit ja muut sellaiset.
30 Käytetyt emäksen ja kaavan [29] mukaisen yhdisteen reaktiivisen johdoksen määrät ovat kumpikin 1-1,5 moolia kaavan [16] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -30-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
35 Valmistusmenetelmä 5
Kaavan [I] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla 98460 25 kaavan [41] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [30] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 5 haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; ketonit kuten asetoni ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; kollidiini; jne.
10 Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää emästä, joka voi olla, esimerkiksi, alkalimetallialkoksidi kuten natrium-metoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi tai muu 15 sellainen; alkalimetallihydridi kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai muu sellainen; alkalimetallikarbonaatti kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti tai muu sellainen; jne.
Käytetyt kaavan [30] mukaisen yhdisteen ja emäksen 20 määrät ovat 1-5 moolia ja 1-3 moolia, vastaavasti, kaavan [41] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan suorittaa käyttäen katalysaattorina kuparijauhetta, kupari(I)oksidia, kupari (I)kloridia, kupari(I)kloridi-8-hydroksikinoliinia tai 25 muuta sellaista annoksena 0,01-2 moolia kaavan [41] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Kaavan [I] mukainen yhdiste, jossa R® on pyridyyli tai fenyyli, voidaan saada antamalla 4-pyridyylipyridi-niumkloridihydrokloridin tai difenyylijodoniumbromidin 30 reagoida kaavan [41] mukaisen yhdisteen kanssa.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-160 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 6
Kaavan [1-5] mukainen yhdiste voidaan saada an-35 tamalla kaavan [27] mukaisen yhdisteen reagoida alkalisen vetyperoksidin kanssa.
26 96460 Tämä reaktio voidaan muuten suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 71, 1178-1183 (1951).
Valmistusmenetelmä 7 5 (1) Kaavan [1-7] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [1-6] mukaisen yhdisteen reagoida haloge-noimisaineen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 10 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-di-kloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; orgaaniset 15 karboksyylihapot kuten etikkahappo, muurahaishappo ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä olevassa reaktiossa käytettyihin halogenoimis-aineisiin kuuluvat, esimerkiksi, kloori, bromi, sulfyryy-20 likloridi ja muut sellaiset.
Käytetty halogenoimisaineen määrä on 0,9-1,1 moolia kaavan [1-6] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, edullisesti 10-40 °C, 30 minuutin 25 — 3 tunnin aikana.
(2) Kaavan [1-8] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-7] mukaisen yhdisteen reagoida alkali-metalliatsidin kuten natriumatsidin, kaliumatsidin tai muun sellaisen tai ammoniumatsidin kanssa.
30 Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty Chemical Abstractissa, voi. 89:43022p.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi vesi; 35 amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-di ja muut sellaiset; sulfolaani; nitriilit kuten aseto- 98460 27 nitriili ja muut sellaiset; ketonit kuten asetoni ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja 5 muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetty alkalimetalli- tai ammoniumatsidin määrä on 1-5 moolia kaavan [1-7] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
10 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta 100 °C:een, 30 minuutin — 12 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 8
Kaavan [1-9] mukainen yhdiste voidaan saada an- 15 tamalla kaavan [1-7] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [31] mukaisen yhdisteen kanssa hopeatetrafluoriboraatin läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa kaavan [31] mukaista yhdistettä voidaan käyttää liuottimena.
20 Tässä reaktiossa käytetyt hopeatetrafluoriboraatin ja kaavan [31] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-5 moolia ja 10-100 moolia, vastaavasti, kaavan [1-7] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 25 lämpötilassa 20-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 9
Kaavan [1-11] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [1-10] mukaiselle yhdisteelle tioeet-teröintireaktio emäksen läsnä ollessa.
30 (i) Kaavan [1-11] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-10] mukaisen yhdisteen, jossa Y on halogeeniatomi, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [j], R^SH (ryhmällä R^ on sama merkitys, kuin määriteltiin edellä), emäksen läsnä ollessa.
35 Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 98460 28 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-di-kloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; amidit 5 kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; ketonit kuten asetoni ja muut sellaiset; eetterit kuten dioksaani, tetrahydrofuraani ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
10 Yllä esitetyssä reaktiossa käytettyihin emäksiin kuuluvat, esimerkiksi, orgaaniset emäkset kuten trietyy-liamiini, pyridiini ja muut sellaiset; metalliset alkali-metallit kuten metallinen natrium, metallinen kalium ja muut sellaiset; alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkar-15 bonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset; alkalime-tallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt emäksen ja kaavan [j] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-5 moolia, vastaavasti, kaavan 20 [1-10] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
(ii) Kaavan [1-11] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-10] mukaisen yhdisteen, jossa Y on 25 vetyatomi, reagoida emäksen kanssa ja antamalla sitten tuotteen reagoida tioeetteröintisaineen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi eet-30 terit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja muut sellaiset; aromaattiset hiilivedyt kuten bentsee-ni, tolueeni ja muut sellaiset; heksametyylifosforihap-potriamdi (HMPA); ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
35 Yllä olevassa reaktiossa käytettyihin emäksiin kuuluvat organolitiumyhdisteet kuten butyylilitium.
. 98460 29 fenyylilitium, litiumdi-isopropyyliamiini, litiumhek-sametyylidisilatsaani ja muut sellaiset jne.
Samaten tioeetteröintiaineisiin kuuluvat disul-fidit kuten dimetyylisulfidi, difenyylisulfidi ja muut 5 sellaiset; tiolisulfonaatit kuten bentseenitiolisulfonaat-ti, metyylimetaanitiolisulfonaatti ja muut sellaiset; sulfenyylihalogenidit kuten fenyylisulfenyylikloridi, metyylisulfenyylikloridi; jne.
Käytetyt emäksen ja tioeetteröintiaineen määrät 10 ovat kumpikin 1-10 moolia kaavan [1-10] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -78-0 °C, 1-24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 10 15 (1) Kaavan [1-12] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdoksen reagoida asyloimisaineen kanssa.
Tämä asylointi voidaan suorittaa antamalla kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdoksen 20 reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava [k], R^COOH
(ryhmällä R^ on sama merkitys, kuin määriteltiin edellä), tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 25 haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-di-kloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-30 dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja muut sellaiset; nitriilit kuten asetonitriili ja muut sellaiset; orgaaniset karboksyylihapot kuten etikkahappo, muurahaishappo ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
35 Tässä reaktiossa voidaan käyttää myös emästä, joita ovat, esimerkiksi, orgaaniset emäkset kuten trietyy- . 98460 30 liamiini, pyridiini; alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset; aikaiimetallivetykarbonaatit kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja muut sellaiset.
5 Kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdos käsittää esimerkiksi ne, jotka on aktivoitu sinänsä tunnetuilla orgaanisilla silyloimisaineilla.
Kaavan [k] mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdos käsittää esimerkiksi ne joissa reaktiivisuus on karbok-10 syyliryhmässä kuten happohalogenidit, seka-anhydridit, happoanhydridit, aktiiviset esterit, aktiiviset amidit ja muut sellaiset; ja ne, jotka on saatu antamalla kaavan [k] mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeierin reagenssin kanssa.
15 Myös, kun käytetään kaavan [k] mukaista yhdistettä tai sen suolaa, edellä esitetty asylointireaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetun kondensoimisaineen kuten N,N-disykloheksyylikarbodi-imidin tai muun sellaisen läsnä ollessa.
20 Käytetty kaavan [k] mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdoksen määrä ja käytetty emäksen määrä ovat kumpikin 1-5 moolia kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdoksen moolia kohti.
Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa 25 lämpötilassa -20-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Formyloinnissa sellaisen kaavan [1-12] mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on vetyatomi, voidaan käyttää tavanomaisia formyloimisaineita kuten muurahais-happoanhydridiä, muurahaishappoesteriä ja muita sellaisia.
30 (2) Kaavan [1-13] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [1-12] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [32] tai [33] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 35 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; 98460 31 sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; keto-nit kuten asetoni ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
5 Tässä reaktiossa voidaan käyttää myös emästä, joka käsittää, esimerkiksi, alkalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; alkalimetallihydridit kuten natrium-hydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset; alkalimetal-10 likarbonaatit kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt kaavan [32] tai [33] mukaisen yhdisteen ja emäksen määrät ovat 1-5 moolia ja 1-3 moolia, vastaavasti, kaavan [1-12] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
15 Yllä oleva reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
(3) Kaavan [1-14] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [1-13] mukaiselle yhdisteelle deasy-lointireaktio. Deasylointireaktioihin kuuluu, esimerkiksi, 20 hydrolyysi ja muut sellaiset.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi vesi; amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetami-25 di ja muut sellaiset; sulfolaani; nitriilit kuten asetoni triili ja muut sellaiset; ketonit kuten asetoni ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja 30 muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tämä reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on happoa, joka käsittää, esimerkiksi, vetyhaloge-nidit kuten vetykloridi, vetybromidi ja muut sellaiset; 35 mineraalihapot kuten vetykloridihappo, vetybromidihappo ja muut sellaiset; orgaaniset hapot kuten p-tolueenisul- 98460 32 fonihappo, metaanisulfonihappo ja muut sellaiset; jne.
Käytetty hapon määrä on 0,5-50 moolia kaavan [1-13] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 5 lämpötilassa 0-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Suorittamalla reaktio kaavan [1-13] mukaiselle O R18
m l! I
yhdisteelle, jossa R1U on -C(CH)nC00H (n = 1, 2 tai 3) R18 10 tai -(CH)mC00H (m = 2, 3 tai 4), joissa nR18 tai mR18 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja vetyatomeja tai ryhmiä, jotka on mainittu substituentteina R8:lle, menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Organic Synthesis Col. voi. V, ss. 944-946, voidaan saada kaavan 15 [I] mukainen yhdiste, jossa R8 ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat kiinnittyneet, 3-7-jäsenisen, mahdollisesti substituoidun hete-rosyklisen ryhmän.
Valmistusmenetelmä 11 20 Kaavan [1-16] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [1-15] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [34] tai [35] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 25 haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat esimerkiksi vesi ja valmistusmenetelmässä 7(1) mainitut liuottimet.
Käytetty kaavan [34] tai [35] mukaisen yhdisteen määrä on 1-5 moolia kaavan [1-15] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
30 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 °C, 5 minuutin — 24 tunnin aikana.
Tilapäisesti silloin, kun käytetään kloorisul-fonyyli-isosyanaattia, reaktiolla saatua yhdistettä voidaan käsitellä tavanomaisella hapolla sen konvertoimi-35 seksi kohteena olevaksi kaavan [1-16] mukaiseksi yhdisteeksi .
98460 33
Valmistusmenetelmä 12 (1) Kaavan [1-17] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-6] mukaisen yhdisteen reagoida haloge-noimisaineen kanssa, jota on määrä 2-2,5 moolia kaavan 5 [1-6] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla, kuin esitettiin valmistusmenetelmässä 7(1).
(2) Kaavan [1-18] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-17] mukaisen yhdisteen reagoida emäksen 10 kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-di-15 kloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; amidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; pyridiini; 20 2,6-lutidiini ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa käytettyihin emäksiin kuuluvat, esimerkiksi, orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, 2,6-lutidiini, DBU; alkalimetallikarbonaatit 25 kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset.
Käytetty emäksen määrä on 1-5 moolia kaavan [1-17] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 30 lämpötilassa 20-150 °C, 10 minuutin — 24 tunnin aikana.
(3) Kaavan [1-19] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-18] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [36] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 35 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, 98460 34 alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, diok-saani ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyylifor-mamidi ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisul-5 foksidi ja muut sellaiset; vesi ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetty kaavan [36] mukaisen yhdisteen määrä on 1-50 moolia kaavan [1-18] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
10 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-80 °C, edullisesti -10-30 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
(4) Kaavan [1-20] mukainen yhdiste voidaan saada asyloimalla kaavan [1-19] mukainen yhdiste, jossa on 15 vetyatomi, samalla tavalla, kuin esitettiin valmistusmenetelmässä 10(1).
Valmistusmenetelmä 13 (1) Kaavan [1-22] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-21] mukaisen yhdisteen reagoida haloge- 20 noimisaineen kanssa, jota on määrä 0,9-1,5 moolia kaavan [1-21] mukaisen yhdisteen moolia kohti, samalla tavalla, kuin esitettiin valmistusmenetelmässä 7(1).
(2) Kaavan [1-23] mukainen yhdiste voidaan saada asyloimalla kaavan [1-22] mukainen yhdiste samalla taval- 25 la, kuin esitettiin valmistusmenetelmässä 10(1).
(3) Kaavan [1-24] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-23] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [37] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 30 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; 35 eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja muut sellaiset; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää . 98460 35 yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää emästä, joka käsittää esimerkiksi orgaaniset emäkset, jotka on mainittu valmistusmenetelmässä 12(2).
5 Käytetyt kaavan [37] mukaisen yhdisteen ja emäk sen määrät ovat kumpikin 1-3 moolia kaavan [1-23] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
10 Kaavan [37] mukainen yhdiste voidaan valmistaa reaktiosysteemissä.
Samaten kaavan [1-24] mukainen yhdiste, jossa R^c on syanoryhmä, voidaan konvertoida kaavan [1-24] mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^c on karbamoyyli-, karboksyyli-15 tai alkoksikarbonyyliryhmä, sinänäsä tunnetulla hydrolyy-sillä, esteröinnillä tai muulla sellaisella.
Kaavan [1-24] mukainen yhdiste, jossa R^c on atsidoryhmä, voidaan konvertoida kaavan [1-24] mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R"^c on aminoryhmä, katalyyttisella 20 hydrauksella tai sinänäsä tunnetulla pelkistyksellä käyttäen rikkivety/trietyyliamiinia tai muuta sellaista.
Valmistusmenetelmä 14
Kaavan [1-25] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan 25 [38] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Organic Synthesis Col. voi. V. ss. 716-719.
Valmistusmenetelmä 15 30 Kaavan [1-26] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [39] mukaisen yhdisteen kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 35 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat esimerkiksi valmistusmenetelmässä 7(1) mainitut liuottimet; amidit 98460 36 kuten N,N-dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; eetterit kuten 1,2-dioksietaani ja muut sellaiset; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin 5 tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää myös emästä, joihin kuuluvat esimerkiksi orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini ja muut sellaiset; epäorgaaniset emäkset kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti 10 ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt kaavan [39] mukaisen yhdisteen ja emäksen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-2 moolia, vastaavasti, kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 15 lämpötilassa -20-150 °C, 30 minuutin — 10 tunnin aikana.
Tilapäisesti silloin, kun käytetään kaavan [39] mukaista yhdistettä, jossa R^a on substituoitu tai sub-stituoimaton fenyyliryhmä, voidaan lisätä vielä reaktiota katalysoivana aineena alkalimetallijodidia kuten natrium-20 jodidia, kaliumjodidia tai muuta sellaista, kuparijauhet-ta, kupariyhdistettä kuten kupari(I)oksidia, kupari(I)klo-ridia tai muuta sellaista, yksin tai kahden tai useamman seoksena. Niiden kunkin määrä on 0,01-2 moolia kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
25 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 100-200 eC, 1-15 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 16
Kaavan [1-28] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [1-27] mukaiselle yhdisteelle nit-30 raus.
Tässä reaktiossa voidaan käytää liuotinta, joihin kuuluvat esimerkiksi etikkahappo, etikkahappoanhydridi ja muut sellaiset.
Tässä reaktiossa käytetty nitrausaine käsittää 35 väkevän typpihapon, savuavan typpihapon ja muut sellaiset, ja sen määrä on 1-5 moolia kaavan [1-27] mukaisen yhdis- 98460 37 teen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, 10 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 17 5 Kaavan [1-29] mukainen yhdiste voidaan konvertoida kaavan [1-8] mukaiseksi yhdisteeksi tavanomaisella nitro-ryhmän pelkistyksellä.
Valmistusmenetelmä 18
Kaavan [1-31] mukainen yhdiste voidaan saada an-10 tamalla kaavan [1-30] mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdoksen reagoida kaavan [36] mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan [1-30] mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdos käsittää esimerkiksi happohalogenidit, happoan-15 hydridit, seka-anhydridit, aktiiviset esterit, aktiiviset happoamidit ja reaktiiviset johdokset, jotka on saatu antamalla kaavan [1-30] mukaisen yhdisteen reagoida Vilsmeierin reagenssin kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 20 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, vesi; halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; 25 eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, diok-saani ja muut sellaiset; aromaattisen hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja muut sellaiset; nitriilit kuten asetonitriili ja muut sellaiset; 30 esterit kuten etyyliasetaatti ja muut sellaiset; pyridii-ni; 2,6-lutidiini; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää emästä, jokä käsittää, esimerkiksi, orgaaniset emäkset kuten trietyy-35 liamiini, DBU, pyridiini ja muut sellaiset; alkalimetal-lihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi 98460 38 ja muut sellaiset; aikaiimetallikarbonaatit kuten natrium-karbonaatti, kaliumkarbonaatti ja muut sellaiset; jne.
Lisäksi kaavan [36] mukaista yhdistettä voidaan käyttää myös emäksenä.
5 Samaten silloin, kun käytetään kaavan [1-30] mukaista yhdistettä vapaan hapon tai suolan muodossa typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa, yllä esitetty reaktio voidaan suorittaa sopivan kondensoimisaineen avulla.
10 Käytettävä kondensoimisaine käsittää esimerkiksi N,N'-disubstituoidut karbodi-imidit kuten N,N'-disyklohek-syylikarbodi-imidi ja muut sellaiset.
Käytetty kaavan [36] mukaisen yhdisteen määrä on 1-50 moolia kaavan [1-30] mukaisen yhdisteen tai sen 15 reaktiivisen johdoksen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä 19
Kaavan [1-33] mukainen yhdiste voidaan saada 20 hydrolysoimalla kaavan [1-32] mukainen yhdiste hapolla.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat esimerkiksi vesi ja orgaaniset karboksyylihapot kuten muurahaishappo, 25 etikkahappo ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa käytettävä happo käsittää, esimerkiksi, mineraalihapot kuten vetykloridihappo, rikkihappo ja muut sellaiset; vetykloridin; vetybromidin; polyfos-30 forihapon; muurahaishapon; Lewis-hapot kuten booritrifluo-ridi, titaanitetrakloridi ja muut sellaiset; jne.
Käytetty hapon määrä on 5-100 moolia kaavan [1-32] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 35 lämpötilassa 20-150 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Lähtöyhdisteitä ja välituoteyhdisteitä voidaan 98460 39 käyttää suoloina, ja suoloille voidaan käyttää edellä mainittua suolan määritelmää kaavan [I] mukaisen yhdisteen suolalle.
Tämän keksinnön lähtöaineet voidaan valmistaa 5 esimerkiksi seuraavilla valmistusmenetelmillä: . 98460 40 Τ' δ ιο 0 Η Μ" U OJ Κ 5 _)^=\ _ _)> = ^ Κ Ο Γ- 0=3^ Ο -Η 8 ^ ^~α υ « Ν ι Ν 1 10 S-/ tn' o tn ο
Vi, *» “ “ ^ -H ^ Di
« 2-^K 0 f I
^ ™ ·Ό -OM
? H« ^ S 8.
8 ^ O ps PC *3* ®J>=( ") rt« ~ E? Ξ °< ° s rt “ rt" / \ (N / \ cm
n ^ c-3 Z — K
1 1 I I
r—i un un CM
N A K O KO
Li « CO
l i 2 — h
O ® eri K
O —A — A
«0 CJ n U PJ —,
<r 20 Ή ·—' »H in X
<0K— CJ KK— o
HS O O CJ
K-U O O «0 l X O CJ 'T 04
U CJ - K on X
m II <—I CJ
CJ CJ-K I
ftJ <TJ *T
< CQ -H on O K -r
®* (0 K -H
«CO :C0 ij x :<0 K
e k e o e o H OH / H / _ s ö “ s rt - « o -
0) /-K 0) /\ <D / \ fN
£ /V™ E / X Γ4 e N 2_k
CO si 2 — K CO NI 2 — K CO l I
3 1' 3 i I 3 m cm
-M un cm -M «n cm +J KO
CO KO CO KO CO rn
•H CO ·Η CO Ή I
B J B i £ ph
H H H rH H K
(0 K (0 K CO
> > > 98460 41 __ rn PS « °=v) 5
/ ' (N1 XI
IS) 2- PS rr
I in OS
in -h .
05 « o=/ - "os > tX . / x σι I W ^_/=\ "3 N—( “ C 3 ® vo / \ (0 +J ) / --) \ /) (0 til /=% — \\ //
Λ O / / \ tM
C Ό Vi A M V_ «
0) Ο /Λ z — K
U 3 / \ Cs| * ' 6 ? §-« « o" S3 in Α to
0 to es I
Ο ΓΟ rH
V o " Tj 0 / n -P X) /—-1 rH C 4\ tovo Ο “ o - r« y—% 71 oo a ¢0
/ \ CM >i rH CP
N 2-K W “* C 3 .C
1 m $ 30 X >1 m ^ «5 on g μ κ; (X Ό r-ι Λ * (0 PS >i C n O l-ι -H 0 O «3 0 3 Λ· _ U -r-iH (0
— Λ OH
<n OS e ·σ· 3 -H C
“ \/ at to to O
O °=\P £ ^ £ ° X ( — " * o Π3 PS—U \W7 0 “—a ? >-e » *«, e ^ '"os ε / "os 5 h o =< o —
2 § - S >=< S
ί =< s t i Q “ 1 O s I // ~ I M - § 3 ?
ri CO 2 — PS M ij in (M
ί m ·σ to IX o
J m <H >1 -H CO
t « « -S ε ί
H * H H
« Ό to CX
> ^ 42 98460 n K Oi cc _ / K o? o —/ O _
V: V
'2—K tsj 2 —k Λ N <n
JO O
- s »' w
* H V
K CD « >1 Λ P t\ f t 3
li: J S
Vt M °t K
<0 -h 7 T-> O V / o a K n \ g I Q jV _ oJs ~ 1 ' °=\9 ~ M -
O =/ O Ή H ' CM
\ / ^ /\ f 2—«
O a: 2_ α * «M
'Λ // 1 O
y-—K (N CO
~ .esi \ ™ . O I
o *,/ 2— K m W -I
\ 1 £ I Oi j (n n h „ / o κ ^ CO Ή
« I O A
f—i u CC p 1-_J £ _t -—, V£>
CJN A ΓΟ OJ
— /y Oi K “ x VV o
0 _ /V K
U 0=< On U
1 \ / (M Λ (N / \ .—. co K λ λ Ci
tx. υ VV
‘ /^, o
aO ^ '(N
E Oi 2-Oi m ή ^ 1 ε ro <u ^ ™ h x p ^ 7/ o φ o
e K K ? +J /S
<D P Τ' —t e O p JT
w /n 2l e jc \ —
3 ft Λ co ft A
4j \\ // 3 '\ /y co / \ n ' w f p •H m ' ^ ζ 3 CO \ pvj g N * — K *+J -H I S—Ä iH * L Oto E tn i
(0 O H CC (N
> ? §158 § I -« 98460 43
(N
O
z
/ 5* CO
\ 7 2L
/ ™ 7 *
Λ <N
ci ° α Ui
H
PS
A
•H
CO
>1 >1
rH
O
M
Ό >1 J3 o04 33 g ° „ \ / 00 K /*—\ ro
0=< O I
sö \ / hh H / \ a) Vv //
•p y-H
0) / \ ΓΟ
c CO Z — PS
Φ I I
E ID ro
CO PS O
3 CO
•P i CO f-i
rl PS
E
H
(0 > 98460 44
Yllä esitetyissä kaavoissa merkinnöillä Z, R^, R2, R3, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5, R12, X ja r*J on samat merkitykset, kuin edellä määriteltiin; R13 tarkoittaa halogeeniatomia tai poistuvaa ryhmää kuten alkyylisul-5 fonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmää tai muuta sellaista; R14 tarkoittaa hydroksyylin suojaryhmää; R13 tarkoittaa asyyliryhmää; R^3 tarkoittaa vetyatomia tai hydroksyylin suojaryhmää.
Hydroksyylin suojaryhmä käsittää esimerkiksi 10 alemmat alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli ja muut sellaiset ja aralkyyliryhmät kuten bentsyyli ja muut sellaiset.
Tilapäisesti yllä esitetyissä reaktioissa lähtöaineita ja välituotteita voidaan käyttää suoloina, ja näille 15 suoloille voidaan myös käyttää edellä mainittua kaavan [I] mukaisen yhdisteen suolan määritelmää.
Kukin valmistusmenetelmä selitetään yksityiskohtaisesti alla.
Valmistusmenetelmä A
20 Kaavan [3] mukainen yhdiste voidaan valmistaa an tamalla kaavan [1] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [2] mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 25 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, vesi, N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi tai veden ja orgaanisen liuottimen (esim. N,N-dimetyyliformamidi, dioksaani, metanoli, etanoli tai muu sellainen) seos.
30 Yllä olevassa reaktiossa käytettäviin emäksiin kuuluvat alkalimetallihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja muut sellaiset; alkalimetallialkok-sidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; aikaiimetallihydridit 35 kuten natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset.
p-propiolaktoni tai sen johdos voidaan substituoida 98460 45 kaavan [2] mukaisella yhdisteellä.
Käytettävät emäksen ja kaavan [2] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-5 moolia, vastaavasti, kaavan [1] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
5 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 20-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Kaavan [1] mukainen yhdiste, joka on lähtöaine, voidaan saada suorittamalla 3-nitrofenolille, jossa on 4-asemassa ryhmä R5-Z-, jossa ryhmillä R5 ja Z on samat 10 merkitykset, kuin edellä määriteltiin, (katso japanilainen patenttihakemus Kokai 203,079/82) tavanomainen nitroryhmän pelkstys ja sulfonylointi, joka on mainittu tässä aikaisemmin valmistusmenetelmän 4 yhteydessä.
Valmistusmenetelmä B
15 (1) Kaavan [6] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [4] tai [5] mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta 20 haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi ja muut sellaiset; sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja muut sellaiset; HMPA; halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dikloorietaani, trikloorimetaani ja muut sellaiset. Näitä 25 liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Yllä esitetyssä reaktiossa käytettäviin emäksiin kuuluvat metalliset alkalimetallit kuten metallinen natrium, metallinen kalium ja muut sellaiset; alkalimetal-30 lihydridit kuten natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset; alkalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; alkalimetallikarbonaatit kuten natriumkarbonaatti, kalium-karbonaatti ja muut sellaiset; orgaaniset amiinit kuten 35 trietyyliamiini, DBU, pyridiini ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt kaavan [4] tai [5] mukaisen yhdisteen ja 98460 46 emäksen määrät ovat kukin 1-5 moolia kaavan [1] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa -20-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
5 Yllä olevassa reaktiossa saatu kaavan [6] mukainen yhdiste käsittää cis-muodon, trans-muodon ja niiden kahden seoksen, ja kaikkia, cis-muotoa, trans-muotoa ja seosta, voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.
(2) Kaavan [7] mukainen yhdiste voidaan saada hydroly-10 soimalla kaavan [6] mukainen yhdiste.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, vesi ja seokset veden ja orgaanisten liuottimien kuten 15 alkoholien, esimerkiksi metanoli, etanoli ja muut sellaiset, ja eettereiden, esimerkiksi dioksaani, tetrahydro-furaani ja muut sellaiset, kesken.
Tämä hydrolyysi voidaan yleensä suorittaa epäorgaanisella emäksellä kuten natriumhydroksidilla, kalium-20 hydroksidilla tai muulla sellaisella.
Käytetty epäorgaanisen emäksen määrä on 1-50 moolia kaavan [6] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
25 Silloin, kun R^a on alkoksikarbonyyliryhmä, kaavan [6] mukaiselle yhdisteelle voidaan suorittaa suoraan sama renkaansulkeutumisreaktio, kuin esitettiin valmistusmenetelmässä 2(1), jolloin saadaan kaavan [1-3] mukainen yhdiste.
30 Valmistusmenetelmä C
(1) Kaavan [10] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [8] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [9] mukaisen yhdisteen kanssa Lewis-hapon kuten alkumiini-kloridin, booritrifluoridin tai muun sellaisen läsnä 35 ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka 98460 47 voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-dik-loorietaani ja muut sellaiset; orgaaniset karboksyylihapot 5 kuten etikkahappo ja muut sellaiset; rikkihiili; nitro-bentseeni; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetyt kaavan [9] mukaisen yhdisteen ja Lewis-hapon määrät ovat 1-1,2 moolia ja 1-5 moolia, vastaavasti, 10 kaavan [8] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Sen lisäksi kaavan [11] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [10] mukaiselle yhdisteelle 15 tavanomainen suojaryhmän poisto.
Kaavan [8] mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa, esimerkiksi, suorittamalla 3-nitroanisolille, jossa on ryhmä R^-Z-, jossa ryhmillä R^ ja Z on samat merkitykset, kuin edellä määriteltiin, tavanomainen nitroryhmän 20 pelkstys ja sitten sulfonylointi [viitteet J. Chem. Soc., 581-588 (1960); Helv. Chim. Acta. 61, 2452-2462 (1978) J. Chem. Soc., 885-889 (1959); Helv. Chim. Acta. 48, 336-347 (1965) ja Chemical Abstracts, 40, 2806 (3) (1946)].
Valmistusmenetelmä D
25 Kaavan [15] mukainen yhdiste voidaan saada an tamalla kaavan [12] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [2] mukaisen yhdisteen kanssa valmistusmenetelmässä 1 ja valmistusmenetelmässä A esitetyn menetelmän mukaan, jolloin saadaan kaavan [13] mukainen yhdiste, sitten 30 suorittamalla kaavan [13] mukaiselle yhdisteelle renkaan-muodostusreaktio ja suorittamalla näin saadulle kaavan [14] mukaiselle yhdisteelle dehydraus.
Kaavan [16a] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [15] mukaiselle yhdisteelle deasyloin-35 tireaktio happokatalysaattorin läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuottimia, joita 98460 48 ovat vesi ja veden ja orgaanisten liuottimien kuten metanolin, etanolin, dioksaanin, tetrahydrofuraanin ja muiden sellaisten seokset.
Tässä reaktiossa käytettävä happokatalysaattori 5 käsittää mineraalihapot kuten vetykloridihappo, rikkihappo ja muut sellaiset ja orgaaniset hapot kuten paratolueeni-sulfonihappo ja muut sellaiset.
Käytetty happokatalysaattorin määrä on 0,1-50 moolia kaavan [15] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
10 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-150 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Valmistusmenetelmä E
Kaavan [19] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [17] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan 15 [18] mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksylee-20 ni ja muut sellaiset; amidit kuten N,N-dimetyyliformamdi ja muut sellaiset; alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset; jne. Kaavan [18] mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää liuottimena.
Tässä reaktiossa käytettäviin emäksiin kuuluvat, 25 esimerkiksi, metalliset alkalimetallit kuten metallinen natrium, metallinen kalium ja muut sellaiset; alkalimetal-liamidit kuten natriumamidi, kaliumamidi ja muut sellaiset; alkalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset; 30 alkalimetallihydridit kuten natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset; jne.
Käytetyt emäksen ja kaavan [18] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-100 moolia, vastaavasti, kaavan [17] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
35 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 20-150 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
49 96460
Silloin, kun on hydroksyylin suojaryhmä, kaavan [19] mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa antamalla kaavan [17] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [18] mukaisen yhdisteen kanssa samalla tavalla, kuin edellä mainit-5 tiin, ja sitten suorittamalla reaktiotuotteelle tavanomainen suojaryhmän poisto.
Kaavan [17] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1] mukaisen yhdisteen reagoida booritri-fluoridi/etikkahapon, alumiinikloridi/etikkahappoanhydri-10 din tai muun sellaisen kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan käyttämällä Fries-toisiin-tumisreaktiota menetelmän mukaan, joka on selitetty esimerkiksi julkaisuissa Chem. Ber., voi. 95, s. 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of 15 C-C Bonds", voi III, ss. 384-453, julkaissut Geoge Thieme Publishers, tai muissa sellaisissa.
Valmistusmenetelmä F
(1) Kaavan [21] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [20] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [9] 20 mukaisen yhdisteen kanssa Lewis-hapon kuten alumiiniklo-ridin, booritrifluoridin tai muun sellaisen läsnä ollessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niitä ovat, esimerkiksi, 25 halogenoidut hiilivedyt kuten dikloorimetaani, 1,2-di- kloorietaani ja muut sellaiset; rikkihiili; nitrobentsee-ni; ja muut sellaiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Käytetyt kaavan [9] mukaisen yhdisteen ja Lewis-30 hapon määrät ovat 2-10 moolia ja 2-5 moolia, vastaavasti, kaavan [20] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-150 °C, 30 minuutin - 24 tunnin aikana.
Sen lisäksi kaavan [22] mukainen yhdiste voidaan 35 saada suorittamalla kaavan [21] mukaiselle yhdisteelle tavanomainen suojaryhmän poisto.
98460 50 (2) Kaavan [23] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [22] mukaiselle yhdisteelle sama reaktio kuin valmistusmenetelmässä 3.
Sitäpaitsi kaavan [24] mukainen yhdiste voidaan 5 saada suorittamalla kaavan [23] mukaiselle yhdisteelle tavanomainen hydrolyysi.
(3) Kaavan [40] mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla kaavan [24] mukaiselle yhdisteelle sama reaktio kuin valmistusmenetelmässä 2(2).
10 Kaavan [20] mukainen yhdiste voidaan myös saada suorittamalla, esimerkiksi, 3-nitroanisolille, jossa on ryhmä H-Z-, jossa ryhmällä Z on sama merkitys, kuin edellä määriteltiin, tavanomainen nitroryhmän pelkistys ja sitten sulfonylointi, joka on mainittu tässä aikaisemmin valmis-15 tusmenetelmän 4 yhteydessä.
Valmistusmenetelmä G
(1) Kaavan [27] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [25] mukaisen yhdisteen reagoida kaavan [26] mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa.
20 Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, vesi, alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sellaiset, jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai 25 useamman seoksena.
Tässä reaktiossa käytettäviin emäksiin kuuluvat, esimerkiksi, alkalimetallihydroksidit kuten natriumhydrok-sidi, kaliumhydroksidi ja muut sellaiset, alkalimetal-lialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, 30 kalium-tert-butoksidi ja muut sellaiset, jne.
Käytetyt emäksen ja kaavan [26] mukaisen yhdisteen määrät ovat 1-10 moolia ja 1-100 moolia, vastaavasti, kaavan [25] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa 35 lämpötilassa 0-100 eC, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
98460 51
Valmistusmenetelmä H
Kaavan [28] mukainen yhdiste voidaan saada hydrolysoimalla kaavan [1-28] mukainen yhdiste alkalimetal-lihydroksidilla kuten natriumhydroksidilla, kaliumhydrok-5 sidilla tai muulla sellaisella.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuotinta, joka voi olla mikä tahansa liuotin, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon, ja niihin kuuluvat, esimerkiksi, vesi ja alkoholit kuten metanoli, etanoli ja muut sel-10 laiset. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksin tai kahden tai useamman seoksena.
Tässä reaktiossa käytetty alkalimetallihydroksidin määrä on 2-50 moolia kaavan [1-28] mukaisen yhdisteen moolia kohti.
15 Yllä esitetty reaktio voidaan yleensä suorittaa lämpötilassa 0-100 °C, 30 minuutin — 24 tunnin aikana.
Edellä mainittujen valmistusmenetelmien lisäksi kaavan [I] mukainen yhdiste voidaan saada antamalla kaavan [1-8] mukaisen yhdisteen reagoida (i) alkyyli-iminoasetaa-20 tin tai -iminoetikkahapon kanssa, (ii) syanamidin kanssa tai (iii) alkyyli-isotiourean kanssa reaktiomenetelmien mukaan, jotka on esitetty seuraavassa kolmessa kirjallisuusviitteessä (i)-(iii), vastaavasti: (i) Synthetic Organic Chemistry, julkaissut John 25 Wiley & Sons, Inc., 1953, ss. 634-63 (ii) Ann. 442, s. 144 (1925) (iii) Organic Synthesis Col., vol III, ss. 440-442.
Sen lisäksi tämän keksinnön yhdiste ja sitä varten olevat lähtöyhdisteet voidaan konvertoida toiseksi koh-30 deyhdisteeksi tai toiseksi lähtöyhdisteeksi, vastaavasti, suorittamalla niille sopiva tavanomaisen hapetuksen, pelkistyksen, dehydratoinnin, hydrolyysin, halogenoinnin, alkyloinnin, asyloinnin, amidoinnin, alkyylisulfonyloin-nin, alkenyylisulfonyloinnin, aryylisulfonyloinnin, 35 esteröinnin, iminoinnin, dealkyloinnin, heterosyklisen renkaan muodostuksen ja muiden sellaisten yhdistelmä.
98460 52
Kaavan [I] mukaiset yhdisteet, joissa R^, R4 ja R^ ovat, tai niissä on, aldehydi-, asyyli-, syano-, kar-bamoyyli- tai karboksyyliryhmiä, voidaan konvertoida toisiksi kohdeyhdisteiksi. Esimerkiksi, kaavan [I] mukai-5 set yhdisteet, joissa R^, R4 ja ovat, tai niissä on, aldehydiryhmiä, voidaan konvertoida toisiksi kohdeyhdisteiksi, joissa R^, R4 ja R5 ovat, tai niissä on, karbok-syyli-, nitriili-, halogeeni-, nitro- tai hydroksyyliryhmiä, menetelmien mukaan, jotka on esitetty julkaisuissa 10 Tetrahedron Lett., 1187-1190 (1974); Synth. Comm., 10, 889-895 (1980); Tetrahedron, 30, 3563-3568 (1974); Curr.
Sci., 49, 18-19 (1980); Tetrahedron Lett., 1995-1998 (1973); US-patenttijulkaisut 4,196,128 ja 3,906,005, AU-patenttijulkaisu 516,897 ja muissa sellaisissa.
15 Myös kaavan [I] mukaiset yhdisteet, joissa R^, R4 ja R^ ovat, tai niissä on, asyyliryhmiä, voidaan konvertoida yhdisteiksi, joissa R^, R4 ja R^ ovat, tai niissä on, alkenyyliryhmiä, esimerkiksi Wittigin reaktiolla. Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on 20 esitetty julkaisussa Organic Reaction, 14, 270-490. Vaihtoehtoisesti asyyliryhmä voidaan konvertoida vastaavaksi alkoholiksi Grignardin reaktiolla. Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty teoksessa Jikken Kagaku Kouza, voi. 18, toimittanut Japan 25 Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou (Orgaanisen kemian reaktioita), ss. 363-408, julkaissut Maruzen.
Kaavan [I] mukaiset yhdisteet, joissa R^, R4 ja R5 ovat, tai niissä on, karboksyyliryhmiä, voidaan konvertoida niiksi, joissa R^, R4 ja R5 ovat, tai niissä on, 30 amino- tai alkoksikarbonyyliaminoryhmiä Curtiuksen toi-siintumisreaktiolla. Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Organic Reaction, 3, 337-449.
Jos edellä mainituissa yhdisteissä on hydroksyyli-, 35 amino- tai karboksyyliryhmiä, nämä ryhmät voidaan suojata suojaryhmillä, jotka on mainittu, esimerkiksi, teoksessa 98460 53 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), julkaissut John Wiley & Sons, Inc.
Kaavan [I] mukainen yhdiste voidaan annostella oraalisesti tai parenteraalisesti tavanomaisella tavalla 5 kapseleina, jauheina, rakeina, pillereinä, tabletteina, suspensioina, emulsioina, liuoksina, puuroina, voiteina, injektioina, silmätippoina, linimentteinä, siirappeina tai peräpuikkoina. Samaten annostusmenetelmä, annos ja annostelukertojen lukumäärä voi vaihdella sopivasti 10 riippuen potilaan iästä ja oireista. Tavallisesti yhdiste voidaan annostella useina osa-annoksina päivässä annostuksella noin 5,0-1000 mg aikuista kohti.
Taulukossa 1 esitetyille tämän keksinnön yhdisteille suoritettiin seuraavat kokeet, joista saadut 15 tulokset on esitetty kunkin kokeen kohdalla.
98460 54
Taulukko 1 R -SO--N u
2 I
R2
Yhdiste R1 r2 r3 r4 r5 Z
NO · 1 CH3- h h h 0
4 CH3- H H CH3S- (Q>- O
12 CH3- H H H (O)” H
HN- ^F
34 CHH H j /TrC 0 CHO \(J/~
HN- _^ F
39 CH3- H H i„0 F
HN— _ 40 C1CH2- H H i /n\- 0 CHO / HN- _Τ'09! 46 CH3- H H Lo H NC- /-\ 6i ch3- h ch3- Il \Oy— o HN- /—v
88 CH- H H | (O)— S
J CHO '—'
94 CH3- H H H Fygy O
9 ch3- h ch3- h (o)~ ° j atkuu - 98460 55
Taulukko 1 (j atkuu)
96 CH,- CH-C- H H /—\ O
3 3I ®- HN- 99 CH,- H H | /C)\- 0 cho vr_/ CH N- 100 ch7- H H I (O/— 0
CHO
NH- /—v 101 ch3- H H | \0}~ 0 CH 3 '—' H NC- /-> 122 CH3- H H H (P/ ° - 98460 56 1. Anti-inflammatorinen vaikutus (1) Karrageenin indusoima jalan turvotus Tätä estävää vaikutusta testattiin C.A. Winterin et ai.:n menetelmän mukaan [Proceedings of the Society 5 for Experimental Biology and Medicine, voi. Ill, s. 544 (1962)].
Donryu-kannan urospuolisille rotille (ruumiinpaino 90-120 g, 6-7 rottaa ryhmässä), joita oli pidetty paastolla yön yli, annosteltiin oraalisesti testattavaa yhdistet-10 tä, joka oli suspendoitu 0,5 % (paino/tilavuus) karbok-simetyyliselluloosan vesiliuokseen, annoksena 1 ml/100 g ruumiinpainoa. Yhden tunnin kuluttua injisottiin kar-rageenia jalkapohjan alueelle vasempaan takajalkaan.
Kolme tuntia karrageenin injisoinnin jälkeen jalan tila-15 vuus mitattiin pulssin tilavuusmittarin avulla, ja tur-votusprosentti laskettiin tilavuudesta ennen injektiota, ja estoprosentti laskettiin seuraavan kaavan mukaan: turvotusprosentti testattavaa 20 yhdistetettä saaneella ryhmällä
Esto (%) =( 1--) x 100 turvotusprosentti vertailuryhmällä 25 Tulokset on esitetty taulukossa 2 estävän vaikutuk sen suhteen, kuten alla on esitetty, perustuen estoon (x %) -: x < 10, ±: 10 < x < 15, +: 15 S x < 20, ++: 20 < x < 30 30 +++: 30 S x < 40, ++++: x 2: 40.
98460 57
Taulukko 2
Estävä vaikutus karrageenin indusoimaa jalan turvotusta vastaan.
Yhdiste jyj0 Annos (mg/kg) Estävä vaikutus 1 10 +++ 4 10 ++ 12 10 +++ 34 10 ++++ 39 10 ++++ 40 10 ++++ 46 10 ++++ 61 10 + 88 10 +++ 94 10 +++ 9 10 ++ 96 10 +++ 99 10 ++++ 100 10 ++++ 101 10 +++ 122 10 ++ IM* , / ·, » 10 ++++ (vertailu)
Huomautus: IM* viittaa indometasiiniin - 98460 58 (2) Adjuvantin indusoima artriitti Tätä estävää vaikutusta testattiin E.M. Glennin menetelmän mukaan [American Journal of Veterinary Research, voi 27, s.. 339 (1966)].
5 Westar-Lewis-kannan urospuolisille rotille (ruu miinpaino 190-230 g, 5 rottaa ryhmässä) injisoitiin ihonsisisäisesti 0,1 ml suspensiota, jossa oli kuumuudessa tapettua Myobacterium tubeculosista nestemäisessä paraf-fiinissa pitoisutena 6 mg/ml, adjuvanttina hännän juureen.
10 Kahdeksantoista päivää adjuvantti-injektion jälkeen rotat luokiteltiin molempien takajalkojen tilavuuden perusteella, ja sitten luokitelluille rotille annosteltiin oraalisesti testattavan yhdisteen suspensiota 0,5 % (paino/-tilavuus) karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa 15 annoksena 1 ml/100 g ruumiinpainoa, kerran päivässä seitsemän peräkkäistä päivää (katso taulukko 3) tai neljä peräkkäistä päivää (katso taulukko 4). Seuraavana päivänä viimeisestä annostelusta molempien takajalkojen tilavuus mitattiin, ja samalla tavalla kuin kohdassa (1) edellä, 20 määritettiin estävä vaikutus. Muuten tulokset on esitetty taulukossa 3 ja 4 estävän vaikutuksen suhteen, jota on merkitty kuten alla on esitetty, perustuen estoon (x %). x < 10, ±: 10 < x < 15, +: 15 5 x < 20, ++: 20 s x < 30 25 +++: 30 < x < 40, ++++: x ä 40.
98460 59
Taulukko 3
Estävä vaikutus adjuvantti-artriittia vastaan
Yhdiste , \ .....,
No Annos (mg/kg) Estävä vaikutus 1 10 +++ 94 10 ++++ 9 10 ++++ 96 10 ++++ TM* , ., 1 +++ (vertailu)
Huomautus: IM* viittaa indometasiiniin 98460 60
Taulukko 4
Estävä vaikutus adjuvantti-artriittia vastaan Yhdiste N0> Annos (mg/kg) Estävä vaikutus 4 3 ++ 12 3 +++ 34 3 +++ 39 3 ++ 4 0 3 ++ 4 6 3 ++ 61 10 +++ 88 10 ++ 99 3 ++ 100 10 ++ 101 10 ++ 122 3 ++ 3 +++ (vertailu)
"M
Huomautus: IM viittaa indometasiinxin - 98460 61 2. Ulserogeeninen vaikutus
Wister-kannan urospuolisille rotille (ruumiin paino 180-230 g, 7-8 rottaa ryhmässä), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia pitäen vettä vapaasti saatavilla, 5 annosteltiin oraalisesti testattavaa yhdistettä, joka oli suspendoitu 0,5 % (paino/tilavuus) karboksimetyylisel-luloosan vesiliuokseen, annoksena 1 ml/100 g ruumiinpainoa. Rottien annettiin olla ilman ruokaa ja vettä 24 tuntia, ja sen jälkeen ne lopetettiin murtamalla kaulani-10 kama, minkä jälkeen mahalaukku poistettiin, ja sitä säilytettiin 1 % (V/V) formaliiniliuoksessa 30 minuuttia.
Tämä mahalaukku halkaistiin isokaarretta pitkin, ja vatsakalvoon muodostuneen eroosion ja haavauman pituus (mm) mitattiin stereomikroskoopin avulla, ja määritettiin 15 pituuksien kokonaissumma (1 mm), josta määritettiin ulserogeeninen indeksi perustuen seuraavaan mielivaltaiseen asteikkoon: 0: 1 < 0,5, 1: 0,5 S 1 < 1, 2: 1 < 1 < 2, 3: 2 < 1 < 3, 20 4: 3 < 1 < 5, 5: 5 S 1 < 7, 6: 7 < 1 < 10, 7: 10 < 1 < 15, 8: 15 < 1 < 25, 9: 25 < 1 < 40, 10: 1 > 40.
25 Seuraavaksi määritettiin kullekin testattavalle yhdisteelle UD50 (mg/kg), joka on testattavan yhdisteen annos, joka saa aikaan ulserogeenisen indeksin 5.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
98460 62
Taulukko 5
Ulserogeeninen vaikutus 5
Yhdiste No. UD5Q (mg/kg) 1* >300 34 >500 10 39 >500 46 >500 94 * >300 99 >500 15 IM (vertailu) 4.3
Huomautus: *Rottien annettiin olla viisi tuntia ilman ruokaa ja vettä, ja sitten ne testattiin.
20 3. Akuutti toksisuus ICR-kannan urospuolisilla hiirillä (ruumiinpaino 20-25 g, 4 viikkoa vanhoja, 3 hiirtä ryhmässä) testattiin 25 akuutti oraalinen toksisuus. Testattavaa yhdistettä, joka oli suspendoitiin 0,5 % (paino/tilavuus) karboksimetyyli-selluloosan vesiliuokseen, annosteltiin oraalisesti hiirille annoksena 0,2 ml/10 g ruumiinpainoa. Annostelun jälkeen yleisiä oireita tarkkailtiin yli viikon ajan.
30 Testattavilla yhdisteillä numerot 1, 34, 39, 46, 94 ja 99 ei havaittu lainkaan kuolemantapauksia vieläpä annoksella 500 mg/kg, eikä havaittu mitään käyttäytymisen muutoksia.
Näiden testattavien yhdisteiden LD5Q-arvot olivat > 500 mg/kg.
35 Muuten indometasiinin LD5Q-arvo oli 25 mg/kg.
Yllä esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, että - 98460 63 tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen farmakologinen vaikutus ja hyvä turvallisuus ja niillä on hyvin leveä turvallisuusväli verrattuna indometasiiniin. Niin ollen on selvää, että tämän keksinnön yhdisteellä on erinomainen 5 farmakologinen vaikutus tai hyvä turvallisuus.
Seuraavaksi tätä keksintö havainnollistetaan referenssiesimerkkien ja esimerkkien avulla, mutta se ei rajoitu näihin esimerkkeihin.
Esimerkeissä liuottimien sekoitussuhde on kaikissa 10 tapauksissa tilavuuksina ja kantajana pylväskromatogra-fiässä on Merck Co.:n valmistama silikageeli (Kieselgel 60, tuote 7734).
Esimerkeissä käytetään myös seuraavia lyhenteitä:
Me: metyyli 15 Et: etyyli i-Pr: isopropyyli Ac: asetyyli IPA: isopropyylialkoholi IPE: di-isopropyylieetteri 20 Bz: bentsoyyli DMF: N,N-dimetyyliformamidi DMSO: dimetyylisulfoksidi t-Bu: tert-butyyli
Suluissa [ ] oleva aine tarkoittaa uudelleenkitey-25 tysliuotinta.
98460 64
Referenssiesimerkki 1 (1) 120 ml:aan etanolia ja 120 ml:aan vettä lisättiin 23,1 g 3-nitro-4-fenoksifenolia, ja seoksesta saatiin liuos kuumentamalla 60 °C:ssa. Siihen lisättiin 2,3 ml 5 4 M vetykloridihappoa. Siihen lisättiin 16,8 g rautajau- hetta annoksittain 20 minuutin aikana pitäen reaktiolämpö-tila 65-70 °C:ssa. Sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Suodokseen lisättiin 50 ml vettä, ja seoksen annettiin seistä. Saadut 10 kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 16,5 g (saanto 82,1 %) 3-amino-4-fenoksifenolia, jonka sulamispiste oli 156-157 eC.
IR (KBr) cm-1: 3400, 3320, 1590, 1453, 1230
Taulukossa 6 esitetyt yhdisteet saatiin samalla 15 tavalla.
98460 65
Taulukko 6 r5"z_X1
H2N OH
R^ Z Sulamispiste (eC) IR(KBr) cm_l /=TF 147.1-147.8 3400, 3325 , 3080, ^ O [etanolin vesiliuos] 1600, 1500, 1460
F
/==( ΐΐη'ΐ”1!.5 ,4 3390, 3325, 1595 , 0 C52silii§2] 1490 , 1450' 1205 F ^ 130-131 3390, 3300, 1590, \ / O [50 % etanolin, 1500, 1440, 1205 vesiliuos] F_f~\_ n 154-155 3390, 3300, 1585, \=/ [50 % etanolin 1495, 1460, 1210 vesiliuos] _^Mg 3380, 3300, 1585, O’ 0 ΠΡΕ-π-heksaanil [««; }««; “«f- /=\ 3380, 3300, 1600,
Me4 )- 0 Α°υ l0·3 1490, 1450, 1220, \ / [bentseeni] 120o {'V S 141-143 3"5· 3360· 1610' \ / b 1570, 1210 ÖC1 (sellaisenaan) Λ · ,m«4nD„ 3480, 3375, 1620, 0 öljymainen 1505, 1470> 123(Jf 1210 «-O 0 öljyaainen ^Ο^Τ,ΤΛο 98460 66 (2) 20,1 g 3-amino-4-fenoksifenolla ja 23,7 g pyridii- niä liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania. Jäähdyttäen saatua liuosta jäillä lisättiin pisaroittaan liuosta, jossa oli 12,6 g metaanisulfonyylikloridia 60 ml:ssa 5 dikloorimetaania, samassa lämpötilassa 30 minuutissa.
Reaktion annettiin tapahtua seoksessa samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Siihen lisättiin 200 ml vettä, ja sitten lisättiin 4 M vetykloridihappoa pH:n säätämiseksi 3:een. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kylläi-10 sellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen orgaaninen kerros tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut kiteet uudel-leenkiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 23,7 g 15 (saanto 84,9 %) 3-metyylisulfonyyliamino-4-fenoksifenolia, jonka sulamispiste oli 138-140 eC.
IR (KBr) cm-1: 3440, 3250, 1318, 1215, 1150
Taulukossa 7 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
20 Taulukko 7
"’"O
Me So --NOH H
r5 Z Sulamispiste (°C) IR(KBr) cm 1 1
,F
*—/ 158.9-159.7 3460, 3250, 1600, y- [bentseeni] 1487 - 131-132 3450, 3270, 1320, (/ j- [bentseeni] 1200, 1140 118-119 3440, 3250, 1590, ° [bentseeni] 1310, 1210, 1150 j atkuu • 98460 67
Taulukko 7 (jatkuu) „ /“Λ Λ 159-160 3460, 3250, 1600, F\_/ 0 [bentseeni] 1487
Me 3380, 3200, 1600, Λ—/ 0 111-116 1490, 1300, 1265, \ V [tolueeni-n-heksaani] 1230, 1195, 1150, 1140, 1110 λ—λ 101-103 3425, 3250, 1600,
Me-f 0 [tolueeni] 1490, 1390, 1320, 1220, 1150 Q. s —- »SS: \llt-1445' CF3 (sellaisenaan) * 3400, 3250 , 1500, ( V O öljymäinen 1440, 1320, 1275, 1215. 1160 * N== V7R m 3260, 1470' 1420' O- 0 u^77 l·^' 1245' U65' ÖC1 11R 11Q 3280, 1610' 1500' 0 Γ 1390, 1330, 1220, [etanoli] 1150 /TA 108-109 3240, 1490' 1475 '
Cl-f y O Γ°81 9 1380, 1320, 1215, \-/ [tolueeni] 1155 1 Nämä saatiin samalla tavalla kuin referenssiesimerkissä 1 (1) ja (2).
. 98460 68
Referenssiesimerkki 2 20,1 g 3-amino-4-fenoksifenolia liuotettiin 60 ml:aan etikkahappoa. Siihen lisättiin 30 ml etikkahappoan-hydridiä jäähdyttäen jäillä. Sekoitettiin yksi tunti 20-5 25 eC:ssa. Seos tislattiin alipaineessa liuottimen pois tamiseksi. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta, jolloin saatiin 22,6 g (saanto 93 %) 3-asetyyliamino- 4-fenoksifenolia, jonka sulamispiste oli 151-153 °C.
IR (KBr) cm"1: 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1248, 10 1215
Referenssiesimerkki 3 (1) 3-nitro-4-fenoksianisolille suoritettiin sama reaktio kuin referenssiesimerkissä 1 (1), jolloin saatiin seuraava yhdiste: 3-aminofenoksianisoli 15 sulamispiste: 111-113 °C (uudelleenkoteytetty 50 % etanolin vesiliuoksesta) IR (KBr) cm-1: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160 NMR (CDC13) 6: 3,61 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 6,12-7,45 (8H, m) 20 (2) 21,5 g 3-amino-4-fenoksianisolia ja 11,1 g trietyy- liamiinia lisättiin 220 ml:aan dikloorimetaania, ja seos jäähdytettiin -40 eC:een. Siihen lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 31,0 g trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä 60 ml:ssa dikloorimetaania, 30 minuutissa. Sitten 25 sekoitettiin -40 °C:ssa yhden tunnin ajan. Siihen lisättiin 200 ml vettä, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, ja se kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Sen jälkeen orgaaninen kerros tislattiin 30 alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatuihin kiteisiin lisättiin n-heksaania. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 25,8 g (saanto 74,4 %) 4-fenoksi-3-trifluorimetyylisul-fonyyliaminoanisolia.
Sulamispiste: 57-58 °C
35 IR (KBr) cm-1: 3260, 1500, 1370, 1235, 1215, 1190, 1128 NMR (CDCI3) 6: 3,79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m) 98460 69 (3) 34,7 g 4-fenoksi-3-trifluorimetyylisulfonyy-liaminoanisolia ja 31 g etaanitiolia liuotettiin 350 ml:aan dikloorimetaania. Saatua liuosta jäähdytettiin sitten jäillä. Siihen lisättiin 27 g alumiinikloridia 5 samassa lämpötilassa, 30 minuutissa. Sekoitettiin 30 minuuttia 5-10 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin. Orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklori-din vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, kuivattiin 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut kiteet uudelleenko teytettiin tolueenista, jolloin saatiin 28,5 g (saanto 85,6 %) 4-fenoksi-3-trifluorimetyylisulfonyyliami-nofenolia, jonka sulamispiste oli 97-99 °C.
15 IR (KBr) cm-1: 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, 1230, 1200, 1135 NMR (CDC13 + dg-DMSO) 6: 6,56-7,53 (8H, m), 9,03 (1H, bs), 10,3 (1H, bs)
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla: 4-fenok-20 si-3-fenyylisulfonyyliaminofenoli sulamispiste: 182-183 °C (uudelleenkiteytetty isopropyy- lialkoholista IR (KBr) cm-1: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 1215 1160 (4) 10,0 g 3-amino-4-fenoksianisolia liuotettiin 50 25 ml:aan pyridiiniä. Siihen lisättiin pisaroittain 5,59 g metaanisulfonyylikloridia 10 minuutissa, jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin 20-25 °C:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia ja 100 ml:aan vettä. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, 30 ja sitä pestiin kolmella 100 ml:n annoksella 2 M vety- kloridihappoa ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut kiteet uudel-35 leenkiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 12,5 g (saanto 91,9 %) 3-metyylisulfonyyliamino-4-fenok- 98460 70
sianisolia, jonka sulamispiste oli 109,5-111 eC
IR (KBr) cm-1: 3250, 1610, 1585, 1480, 1320, 1220, 1150 NMR (CDC13) 6: 2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36-7,43 (9H, m) 5 Referenssiesimerkki 4 (1) 21,4 g 3-amino-4-fenyyliaminoanisolia liuotettiin 210 ml:aan pyridiiniä. Sitten liuosta jäähdytettiin jäillä. Siihen lisättiin pisaroittain 12 g metaanisul-fonyylikloridia 30 minuutissa. Sekoitettiin 5-10 °C:ssa 10 kaksi tuntia. Seos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja 300 ml etyyliasetaattia. Saadun seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuok-15 sella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten orgaaninen kerros tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin tolueenia, ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 23,9 g (saanto 81,8 %) 3-metyylisulfonyyliamino-4-20 fenyyliaminoanisolia, jonka sulamispiste oli 109-111 eC IR (KBr) cm-1: 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150 (2) 29,2 g 3-metyylisulfonyyliamino-4-fenyyliaminoani-solia, 18,6 g etaanitiolia ja 300 ml dikloorimetaania 25 sekoitettiin, ja sitten jäähdytettiin jäillä. Seokseen lisättiin 40 g alumiinikloridia 20 minuutissa. Sekoitettiin kolme tuntia 5-10 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 500 ml:aan jäävettä. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuok-30 sella, tässä järjestyksessä, ja sitten se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etanolia, ja saadut kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 23,9 g (saanto 86 %) 3-metyylisulfonyyliamino-4-fenyyliaminofe-35 nolia, jonka sulamispiste oli 184-186 °C.
IR (KBr) cm-1: 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310, 1150 - 98460 71
Referenssiesimerkki 5 (1) 20 g 4-metoksi-2-nitrofenolia suspendoitiin 350 ml:aan etanolia. Siihen lisättiin 550 mg 5 % palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin 20-30 °C:ssa, normaalissa ilman-5 paineessa. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenki-teytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 15,3 g (saanto 93 %) 2-amino-4-metoksifenolia.
10 (2) 10 g 2-amino-4-metoksifenolia liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania. Siihen lisättiin 17 ml pyridii-niä, ja seos jäähdytettiin 5 eC:een. Sitten lisättiin 9,1 g metaanisulfonyylikloridia pisaroittain 10 minuutissa, ja sekoitettiin yksi tunti 5-10 °C:ssa. Liuotin poistettiin 15 tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Seoksen pH säädettiin 2:een 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 14,4 g (saanto 92 %) 4-metoksi-2-metyylisulfonyyliaminofenolia, jonka sulamispiste oli 135-136 °C.
25 IR (KBr) cm-1: 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1150
Referenssiesimerkki 6 4-(3-metyylifenoksi)-3-nitroanisolille suoritettiin sama menettely kuin referenssiesimerkissä 1 (1) ja (2), jolloin saatiin 3-metyylisulfonyyliamino-4-(3-metyylife-30 noksi)anisoli.
Sulamispiste: 87-88 °C (uudelleenkoteytetty isopro pyylialkoholista ) IR (KBr) cm-1: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210 1150, 1105 35 Taulukossa 8 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
98460 72
Taulukko 8 "’"'Λ
5 MeSO
1 H
R5 Z Sulamispiste (°C) iR(KBr) cm-1; „^/Ke op QQ 3225, 1615, 1585, '-Ö- 0 [ιίε' i»o: iiSS' 13301 /X~Pr o, , 3250, 2950, 1490, f\ O rip®?·5 1390, 1330, 1230, \_/ 1 J 1150, 1100 15----
MeWMe ma ma 3300, 1610' 1500' Q- 0 u?Äi° 133°· 1210· 68-69 3290, 1590, 1475, 20 \ / b [IPA-IPE] 1320, 1290, 1150
Referenssiesimerkki 7 (1) 20 g 4-kloori-3-nitroanisolia sekoitettiin 67 ml:n 25 kanssa etikkahappoa ja 83 ml:n kanssa 47 % (paino/paino) vetybromidihapon. Siihen lisättiin 50 ml etikkahappoan-hydridiä. Seosta palautusjäähdytettiin 8,5 tuntia. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 300 ml:aan 30 etyyliasetaattia ja 500 ml:aan vettä. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin kylläisellä natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä nat-riumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
35 Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkoteytettiin tolueenista, jolloin saatiin - 98460 73 15,5 g (saanto 83,6 %) 4-kloori-3-nitrofenolia, jonka
sulamispiste oli 123,5-125,5 eC
IR (KBr) cm-1: 3400, 1510, 1340, 1280, 1200 (2) 2,0 g 4-kloori-3-nitrofenolia liuotettiin 15 ml:aan 5 N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 490 mg natrium- hydridiä (puhtaus 60 %) 10 minuutissa, 5-10 °C:ssa. Sitten lisättiin 1,53 g bentsyylikloridia pisaroittain 10 minuutissa. Sekoitettiin yksi tunti 70 °C:ssa. Reaktioseos vietiin seokseen, jossa oli 50 ml jäävettä ja 50 ml 10 etyyliasetaattia. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännöstä pestiin n-heksaanilla, ja sitten 15 se sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli di-isopropyyli-eetteriä ja n-heksaania. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,8 g (saanto 59,4 %) 4-bentsyy-lioksi-2-nitroklooribentseeniä, jonka sulamispiste oli 50-50,5 °C.
20 IR (KBr) cm-1: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990 (3) 880 mg 4-metoksifenolia liuotettiin 10 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 790 mg kalium-t-butoksidia. Sitten siihen lisättiin 1,7 g 4-bentsyyliok-si-2-nitroklooribentseeniä. Seosta sekoitettiin yksi 25 tunti 110-120 °C:ssa. Reaktioseos vietiin seokseen, jossa oli 50 ml jäävettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 30 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueeni), jolloin saatiin 1,92 g 5-bentsyylioksi-2-(4-metoksifenoksi )nitrobentseeniä.
Sulamispiste: 120-120,5 °C (uudelleenkiteytetty etano- 35 lista) IR (KBr) cm-1: 1520, 1485, 1245, 1225, 1210, 1195 98460 74
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla: 5-bent- syylioksi-2-(2-metoksifenoksi)nitrobentseeni sulamispiste: 80-81 °C (uudelleenkoteytetty etanolista) IR (KBr) cm-1: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, 1005 5 (4) 1,8 g 5-bentsyylioksi-2-(4-metoksifenoksi)nitro- bentseeniä liuotettiin 40 ml:aan etikkahappoa. Siihen lisättiin 200 mg palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa, normaalissa ilmanpaineessa. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, katalysaattori poistettiin 10 suodattamalla, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 7 ml:aan metyleenikloridia ja 1,10 ml:aan pyridiiniä liuoksen aikaansaamiseksi.
Siihen lisättiin 400 mg metaanisulfonyylikloridia pisaroi ttain 5 minuutissa, 5-10 ®C:ssa. Sekoitettiin yksi 15 tunti samassa lämpötilassa. Siihen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml trikloorimetaania. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, ja sitä pestiin 20 ml:11a 2 M vetykloridihap-poa ja 200 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros sekoitettiin 5 % natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa. Vesikerros 20 erotettiin, ja sen pH säädettiin 2:een 6 M vetykloridiha-polla. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 25 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 10:1 seos), jolloin saatiin 1,29 g (saanto 81,6 %) 3-metyylisulfonyyliamino-4-(4-metoksifenoksi)fenolia.
30 Sulamispiste: 109-110,5 eC (uudelleenkiteytetty toluee- nista) IR (KBr) cm-1: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla: 3-metyy- lisulfonyyliamino-4-(2-metoksifenoksi)fenoli 35 sulamispiste: 114-115 eC (uudelleenkiteytetty tolueenis- ta) 98460 75 IR (KBr) cm-1: 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140
Referenssiesimerkki 8 (1) 10 g 3-metyylisulfonyyliamino-4-fenoksianisolia ja 2,81 g asetyylikloridia liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä 5 dikloorimetaania. Siihen lisättiin 9,1 g alumiinikloridia viidessä minuutissa jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 100 ml:aan jäävettä. Saatu orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuok-10 sella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin isopropyyli-alkoholista, jolloin saatiin 9,83 g (saanto 86 %) 4-metyylisulfonyyliamino-2-metoksi-5-fenoksifenyyliketonia, 15 jonka sulamispiste oli 108,5-110 eC.
IR (KBr) cm-1: 3300, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, 1155
Taulukossa 9 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
Taulukko 9 20
O
r4
Me-SO-'N'^s^'O-Me 2 H
25 ----r-f—- R* Rb Sulamispiste (eC) ir (KBr)cm-l'.
ÖC1 ms 107 3270' 1680' 1640' 106 107 1610, 1500, 1420, 1340, 1230 30
Cl-/ V- amorfinen jauhe 3270, 1680, 1640,
Me \ JT 1610 /r\ ma ft ins ft 320°, 1660, 1600
Et \ Γ i04,8-105,6 1485, 1410, 1340 35 1210, 1160, 1130 - 98460 76 (2) 10,0 g metyyli-4-metyylisulfonyyliamino-2-metok- si-5-fenoksifenyyliketonia liuotettiin 100 ml:aan di-kloorimetaania. Siihen lisättiin 3,98 g alumiinikloridia annoksittain 30 minuutissa, jäähdyttäen jäillä. Seosta 5 sekoitettiin yksi tunti 20-25 eC:ssa. Reaktioseos laitettiin 100 ml:aan jäävettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 10 tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 8,8 g (saanto 91,9 %) metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia, jonka sulamispiste oli 151-153 °C.
IR (KBr) cm-1: 3230, 1625, 1590, 1580, 1560, 1485 15 Taulukossa 10 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
Taulukko 10 20 ,!·τΛ r4
Me-SO
1 H
R^ ' R5 Melting point (°C) IR (KBr) cm-1; 25 /C1 1cq 1ςΛ 3230, 1630, 1500,
Me Q fenoli] [I™' 1320' 1260' /7~\ 206-208 3240, 1620, 1480, 30 «e C1^Q- [asetonitrilli] |j^; 131°·
Et }Ipm'152'4 ™0°' \=/ [EPA] 1190, 1160, 1115
Referenssiesimerkki 9 35 98460 77 60 ml etikkahappoliuosta, joka sisälsi 40 % boori-trifluoridia, lisättiin 29,7 g:aan 3-metyylisulfonyyli-amino-4-fenoksifenolia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70-75 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 500 ml:aan vettä.
5 Saadut kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet uudelleen-kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 2,85 g (saanto 88,8 %) metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyli-amino-5-fenoksifenyyliketonia, jonka sulamispiste oli 151-153 °C.
10 Taulukossa 11 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
98460 78
Taulukko 11 R5-0^#'vNf/^Me
R1-S0 -N'^^'OH L H
R1 R5 Sulamispiste CC) ir (KBr)cm-l'.
ÖF 171 1?7 3250, 1635, 1610, _ [IPA1 ' 1500, 1420, 1370, 11 J 1340, 1265 F\ lafl iaq 3240, 1630, 1600,
Me t\ [IPA] 1500' 142°' 1350' \_/ 1 J 1260, 1140
Me P-/~V 174-175 3240, 1625, 1500, Λ_/ [IPA] 1425, 1340, 1200
Me *-/ 179.5-180 3275, 1640, 1500, F-/V [IPA] 1420, 1375 ÖMe 3225, 1630, 1480, - nm \\\l’ 1325' 1310' /7—,,, 3230, 1625 , 1500,
Me Me-^ J- [ipaJ 1425, 1340, 1200, 147-148 3240, 1630, 1490, \_/ \_/ [IPA] 1340, 1160 98460 79
Esimerkki 1 (1) 4 g natriumhydroksidia liuotettiin 250 ml:aan vettä. Siihen liuotettiin 27,9 g 3-metyylisulfonyyliamino- 4-fenoksifenolia. Siihen lisättiin vesiliuosta, joka oli 5 saatu liuottamalla 10,9 g 3-klooripropionihappoa ja 4 g natriumhydroksidia 30 ml:aan vettä. Seosta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin vedellä, ja sen pH säädettiin 8:aan 4 M vetykloridihapolla.
Siihen lisättiin 70 ml etyyliasetaattia. Vesikerros 10 erotettiin, ja sen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja sitä uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia.
Saatuja ekstrakteja pestiin vedellä ja kylläisellä nat-riumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 15 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin dietyylieetteriin. Saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 8,1 g (saanto 23,1 %) 3-(3-metyylisulfonyyliamino-4-fenoksifenoksi)propionihappoa, jonka sulamispiste oli 145-149 °C.
20 IR (KBr) cm-1: 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145 (2) Sekoitettiin 3,51 g 3-(3-metyylisulfonyyliamino-4-fenoksifenoksi)propionihappoa ja 70 g polyfosforihappoa.
Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 65-70 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 300 ml:aan jäävettä. Saatua seosta uutettiin 25 kahdella 200 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Saadut ekstraktit yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet 30 uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 18,7 g (saanto 56,1 %) 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 143-144 °C.
IR (KBr) cm-1: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 35 1215, 1160, 1135 98460 80 NMR (CDCI3) δ: 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 3,10 (3H,s), 4,53 (2H, t, J=6 Hz), 6,91-7,49 (7H, m), 7,40 (1H, s) (3) 60 ml:aan dioksaania lisättiin 3,33 g 2,3-dihydro- 5 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4- onia ja 3,40 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia. Seosta palautusjäähdytettiin 12 tuntia. Vedellä jäähdyttämisen jälkeen saostuma poistettiin suodattamalla. Suodos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös 10 puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina toluee-nin ja etyyliasetaatin seos (5:1)), jolloin saatiin 2,68 g (saanto 81 %) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia [yhdiste No. 1].
Sulamispiste: 216,7-217,6 °C (uudelleenkiteytetty 15 asetonitriilistä) IR (KBr) cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140 NMR (CDCl3+d6-DMSO) 6: 3,12 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6
Hz), 6,98-7,53 (6H, m), 7,75 (1H, s), 20 7,90 (1H, d, J=6 Hz), 9,20 (1H, bs)
Esimerkki 2 (1) Sekoitettiin 4,12 g 3-bromi-2,3-dihydro-7-metyyli-sulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, 9,37 g hopeatetrafluoriboraattia ja 100 ml metanolia. Seosta 25 palautusjäähdytettiin 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Suodos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi . Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (5:1)), 30 jolloin saatiin 1,27 g (saanto 35 %) 2,3-dihydro-3-metok-si-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 139-141 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta ) 35 IR (KBr) cm-1: 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330, 1260, 1210, 1150 81 96460 (2) Sekoitettiin 3,63 g 2,3-dihydro-3-metoksi-7-me-tyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, 3,41 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia ja 150 ml dioksaania. Seosta palautusjäähdytettiin 48 tuntia.
5 Reaktioseos jäähdytettiin. Saatu saostuma poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (3:1)), jolloin saatiin 1,91 g (saanto 52,9 %) 3-metoksi-7-metyy-10 lisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia [yhdiste No. 2].
Sulamispiste: 164-166 eC (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm-1: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 15 1140 (3) 3-metoksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin referenssiesimerkissä 4(2), jolloin saatiin 3-hydroksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia 20 [yhdiste No. 3].
Sulamispiste: 170-173 eC (uudelleenkiteytetty isopropyy- lialkoholista) IR (KBr) cm'1: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, 1150
Esimerkki 3 25 (1) 50 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 2,06 g 3- bromi-2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia ja 480 mg metyylimerkaptaania.
Siihen lisättiin 2,02 g trietyyliamiinia 0-5 eC:ssa.
Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa.
30 Reaktioseos laitettiin 30 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 35 seos (50:1)), jolloin saatiin 900 mg (saanto 47,4 %) 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio-6- 98460 82 fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 126-128 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm-1: 3250, 1690, 1610, 1480, 1440, 1340, 1260, 5 1220, 1160, 1140 (2) 350 mg:a 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia ja 1,08 g:a 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinonia palautusjäähdytettiin 14 ml:ssa dioksaania 9 tuntia. Liuotin poistet- 10 tiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (10:1)), jolloin saatiin 160 mg (saanto 45,7 %) 7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia [yhdiste No. 4].
15 Sulamispiste: 175-176 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, 1140 (3) 7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida m-klooriper- 20 bentsoehapon kanssa käyttäen ekvimolaarisia määriä, jolloin saatiin 3-metyylisulfinyyli-7-metyylisulfonyyli-amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia [yhdiste No. 5]. Sulamispiste: > 250 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) 25 IR (KBr) cm-1: 3100, 1620, 1490, 1460, 1340, 1280, 1220, 1160, 1060 (4) Yhden moolin 7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia annettiin reagoida kahden moolin kanssa m-klooriperbentsoehappoa, jolloin 30 saatiin 7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylisulfonyyli-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia [yhdiste No. 6].
Sulamispiste: > 250 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 35 1290, 1220, 1160, 1140 98460 83
Esimerkki 4
Taulukoissa 12-20 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(3), esimerkissä 2(2) tai esimerkissä 3(2).
98460 84
NN' Ό W ' W
a: x —* Λ ~ CN <N N - VO ' N'N O-'tn • · e —-1"' E « 33^.33 m e co 3 ,n r'^'c β Ή® ο ^ E® ·η £ 3 ^ Il II II Γ' — rM φ n II ro — σι X .
•ί ' - J 1 '1 - +? "ft Μ'ΓΟ QK -ins - ro *o ^ - ' tn σν .h , -r~' ό
4-1 CTO W · m w ·—w I
04 JT Γ' · rrl vo 2 Ό ^ ' - i— - cr\ - m· - .—. - o · 2 , SKS^K ~ + E oo E O E K ·—
t ! n n h · h -. - >H · .-t in ·Η «I
JP I n | Q | 7; m/i n h cd ' E rj^rncN i cd * o in - ^ nNNov) aio X <n o o νοηχσννοκ
tr · · · · · i—I II rj ··· Ό · ro · · >H
t-1 h n vo r-r- w O vo r— co >— rg — vo r- ^ f—t ^ k ' K v <· 1 o o m in o cm o o o oj E cn ov ro in n co ro ro oo O lOvTCOrH io ro N H VOrr »Hi—I rl r-1 rHiHiHiH f—( f—1 14 ' ^ ^ ^ n o <n tn o oo tn (N m o o r~ in i*4 t oo tn o ro r-oocno CD onn w o tn »r (N h σ h· cn (N h tn »r
ro i—1 *—I »H (—I ro »H Ή »—l ro »H »H
ta
ro M
04--------- 2 / ^
Q 0=/<3 I ^ O H ® I -P
·§ ^-/ “w ®H O IH rH -j -jf x / \ -d ^ o ° o i 'd 2 3 Λλ E OI Nr me m ^ ® ,5 Yv / (0 -P i h i S . ><+> — d H (0 i ® oo H νο-μφω (rt s > 3 Ή »h λ) <J\ Q) oo^^®* (H N ssx 03 a cm®, t—i Zj "-uh
II
m (n 1
04 O
en H1 N O o o 04 6 <6 ό
ro (U
04 E E 2 ro
»H -P ti <U
o4 ω u 2 O Γ' co co 2 ____ 98460 85 in 03 J3 ·<τ - vo - r~ · - τ ο χ
cv — r· ω x en cn i—I
• £ · rH · —' vo - r- - — vo oo Λ - — I o - n te - n in - in en K 'ϊ K σι -—o · vo vo — to vo · in · σν
Il If 00 t" - I-J in - 1^3 —. - - K -H ffi - O EC - — — ro - · H - ^ CO ro -—' £
θ'— Ό ® >- Ό UI 2 '-'CO
f—H I O -
U in - o in - - i oo - EC
Q o EC en in tC EC vo cn te cn r—
U · 1—| · ·ΗΗ Ό ·ΗΗ M
*— ro — vo n — — — O'—J3
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ K
o o o in oootno ooo o en m o iti min Nooinooo loin^· CNCNin VO O VO 'T IDini» NH IDvf rl vo oo ή
H H H H HHHHH HHH H H H
K H — — — — — — — — — — - — -
ooo o o oo o o o o in o in in o O O O
o h vr o oo o oo h co h m ionini in in ni
nllDrj* O 'Τ "N· OOvf Ori (N VO O lO N H
Or-Ir—I O r-l rH O rl H H rl O »—I rH τ—I H H rH
3_____ 5 5 \ · \ \
(rt Ή O ι-l r—i O -H
I Ί-> O | +J -H · I -μ -cr-H+J O -H +3 r-l rH O -r| +j t" *3* H (0 I f—4 Φ en O 00 r—1(0 00 «o rH En tO in sL m «h e h >h <0 1-1 -o _| | >1 +3 >—I · I—t I® l>«l+3r-i I < ni +3 D U ni <U W σ -μ (N +J 0) W vo(ii ri 13-0)(0¾ n d) oio, en 0) 00(1)(0¾ ooh y, r—i (Oh ni i—i ioh h i—1 ·—i 1—1 (OH h 1—* ------ 3
rH
3 H en o z te O o ö ö 6 ^ ^ * (01 x * (U (U Q) 0) 0)
2 2 S 2 S
O H (N O -vr
rH rH H rH H
98460 86 m o o m m m 'τ ιο σ» oo m «3· -«3" ΓΜ ΓΗ
rH rH i—I i—I rH
O O O O O
id id o m t\i 3 ττ tt in ro m 3 H rH H H r—1 Λ p V «. *. «. Γ0 ••m o o o in o *o >h tn tn m tj· in in
l tt in m h TT
£ rH *—I f—I f—H rH rH
υ ·> T ^ V «. «.
r-τ o o o o o o in
>H fN ΓΗ TT (N O tN
CQ ID ID rH ID 04 ID rr
Ui rH rH rH i—I »—I r—I i—I
^ ^ *k *. *. V
05 ino o o o o o m m
M (N in O O O O TT rH TT
oo rH com oo m io id h OH rH ΓΗ rH N H rH H rl
·. ** «»·» ·> ·» ·*. *. H
o o o in o in o in o m r~ m o cm o cm oo in r-o
O tN O m O m rH rH ON
m rH m rH mrH mrH mrH
00 rr H /=\ u O Oi· / O ° r—| rr X \ / -H Ή
X f=\ Q) H
3 Λ λ Jh Ή Ή H V/ W 10 ·,Η Τ'
3 P-H JS ' P P
(0 ' ^ n. 10 1—1 P 1—1 P
EH O 2 K ffl Ov -rl -rl -rl -H
1 1 JS ^ C 00 (N H « C
m γη e '0 ή o rH in o coo
05 O 5 10) C ΓΗ +J (N rH c rH-P
co JS ' <0 id) i i (0 I <D
I Γ5 ^ P (N UI rH rH P IT) M
rH ,7! tN <D rH (0 rH ID φ CO (0 oi WJ «-Hl—> ΓΜ 1—1 (N rH·—J Hu b ^ äjä Φ
Cw tn O
rH Q> <D (U tu Q) 05 2 2 S 2 2 O in m n co en
S rH rH rH rH rH
_____ - 98460 87 «. «. v m o o ro cm *3· m m ro
rH rH i I
o o m m in ro «3· M* rH r-l Ή v o o o oo σ> γ- *3< »S' H1
rH rH rH
v *. * o o mo o cm vo rH m ro
CD rH ID rH ID
I—I rH rH rH rH
*. v r *.
o m o m mo <τ CM no r- m
ID CM ID CM 00 rH
rH I—I I—( >—( CM rH
o o o m o o o on m oo oo on
rH CM O CM Ο CM
Γ0 rH ro rH ΓΟ rH
3 3----- .* 4-» (0
TO
CO dfi r~i Λ ω o O A in X H r—i X \ C CO ·—1
3 -H -HO 'H
Ή H H CM rH 3
2 ^ 0 in O -H OO
(0 rH C H C rH OH G
H | (0 | (0 -rl I <0 o 4-> rH -P 10 00 t! rj« d) m o) o) on) HUJ rH l-l > N ^ ό 0)
S
0) 0) ci^a
E s O
O rH CM
CM CM CM
- 98460 88 v (O -en K .—. 00 33-- vo (N E VO-- N E · — 00---2 r- tn - -o- co -h - | rs 33 vOlw m 33 (N - ro co I O - v£> —| oo r-1 33 .. .·— in en ac σ» . —- . ,-h •O ro - - Ή - .—. ro F~- -—· o in vo — tv o o 3 01 -en vo co - m - —i d 2 — · --<*- s — . — vo — 5 2 in r- ·— — - — q tn co tn · tn — i öl «J tv en | | . r- -in — Q) vo -o — - - 33 O o - > - - Ό 33 Ή O 33 -33
— ro· cntECD^-SC + ro · en ro — —I
ro — r- 2 ΓΟΗ Eh ro r- 2 —' E "
iH Q w w ,η Q
υ "!Γ - I CO - -¾1 u (N - I O -VO
Q rH — voi-iKSJvO Ω iH — VO (N X en O · tn Ό -N^i - CJ · W Ό · *r · — ro X) “ co — ro Λ — ro — ΓΟΟ o o o o. tn o o o m · in vo ro oo vo in r- in es min r—t —< tn ro h t h h in ro voin I ro H rH ro *—I H ro H r—t f—t r—t e (_) SS*. S S S S S S V s o o m m o o o o in in o o in in cd io in ^ oo vo oo vo in r- M n in vr h ro m m ro tn —i ro m
m 03 n H rt rl CO rl H ro ι-H. i—I rH ro rH
33 ro X
Ηφ 2 Oi '—' - - - - - - - - - - - - - ,H . / o o o o o in o o o in in o in
\ / Ph T H Oi VO vroin -vr O <T\ O -3· O
O \_/ m rj* to vr rN in ro vr vo rr (n -a· vo
v / ' ro i—I r—l i—l ro rH rH ro <—l *—l t—t ro rH
* o=/ O ______ 3 N-/ h l \ 1 ·“1 3 A f) Λ Q) td £ y—U O 2 Λ ·—> in f—i
^ /\ 1 ° _h 2 ^ ’H -H v "H
0 21 CO — Tf L 00 H VDH CMH
Y I -H Τ'Tl O O O 0 O 0
in m E Φ Y CL C es C ts C
01 o (0 -P Js Pr t, 1(0 i to I «0
tn rHw£2ti2 Cv 4J Tjt +J (S -P
i a -h ^ ®o m o a) o ω rH CnQtrH 'K (N·—· es I—j CS 1—'
Ci_______ ''ό JÖ ¢)
Ph Pj Cu ro
03 X X X X
—t QJ Q) 0) (1) 01 2 2 2 2 O ro -T in vo 2 m m m m 98460 89
CO
a: 5 - v iH'e CO '—a 5 CO id
._ VO I W
“J ' I VO -VO
'j * inoaov ____ * *» H ·*>
^ If) W CV
r-t *» 00 am _m - '« - ^ 1 «, /-s
w ‘ w ao CD
~ Λ ~ ® O K XT O jig;-'
Ώ C2° ΰ NHEH
a ^ Q m v -?T
>“ ' 'o^ss* 2 2 in-wtv ·.·.*» «>».*» K ^ *. ^ *>*► ^ k ^ _v
tnooo o in in o in ooo ooo o m o oO
h co vo n vo m n n m o mo vo n- vo o vo in mm vo d cm id h inn o in id d id cm d id h m· h cm 00 rd id id id n H H nd ndd m id id n .—I I—I mrd s. ». V V *»*»«, V ^ ^ ^ N *·*»»>· *» ** o o o in ooom oom ooo mom ooo O m in oo m cm t m r'- vo m in co vo moovn mod m ω vo in vo in o m m rd nmvr d m m d m m cm m d cm m m cm γΟ^ή ^ m '—1 I—l rd m H I—l rd m rd i—l m rd id m rd id CO rd rd CO id id 2 ---- ---- --- --- --- --- ---
5 ooom oooo oom ooo omm oom O in O
JL CM 00 VO id mOCOO m id 00 m CM m VO id CM ij dn Odd "* m in d cm d vo d cm d vo d d vo m d vo m dvon ^vdcm ° m id H H m id id id ndd mdid CO rd rd Odd COHid
H 00 I—I i—i I—I Γ"“ι Ή *H
·* CM -d -d -d “H I +J I -P
·* id rd (Tl OV Η O 1 Η OIH -d -P 00-d-P
10 O OO OO-d rdO-d CTVidCO CMdfO
d m c cm — cmc cm a-> -d cm -p -d r-ι >1 to ή >1 to 3 ‘to id; I to iojmioMi^+ji^+j P vo -p n-Pi 00 +J (jimp inciiP npo) np®
=" CM(D OH OO) CTi (0 -d *d (0 *d crvCDCD t^Q)CD
id >—I CM 1—* CM I—I id I—' C <M>—‘C ,-11-1(0 id I—I (0 0 0 O <3 ‘ti Φ id O) u s ω Σ χ a: x sc a: κ
(N
►C
Q) (j 4J <D <U (D <D
JS i—i U 22 2 »2 22
U
r^· co ctn o *—I esi m rvj cn cm co co co co - 98460 90 — Γ' - - ν ^ Γ" en tn tn tn tn i i i
O - 00 ^ CM 00 » CTl ' OrHvf^X
H κ (N J en t j; (N i; rH r^- 2 l— rH
»—I * r—I · · f—I · t—I · f—I · r- — cr, vo r- — en -— r- r- — en 2 3 - ro - r'· —x «· ^ ~ o ·—. » - m ·. o ·· ^ r~ —. t^ tn > ^cd tn „ ro —. . μ *o tn · tn · tn g · tn · tn E · in o 10 Γ" σ\ - r-· σ\ - co .—i 01 v * 35 ^ ^ 5C -—. ·. ·. v S O K ·“ K - Ή O KE - K '-H o KK »K - 2 co ro — μ ^ — co ro μ r—1—i —. — to ro in μ ^ 2 — ε — tn S — — tn ~ tn 2 — ^ tn ^ tn
Q co q co Q
i vo «.vo «.μ i ro m »r« -o i -3· in .co -
votNSroK · vo <M in K no K · vo cm vo κ cm E
Ό «tn -HO Ό > «H «HO Ό · · rH . rH
— ro — oo ^ μ “ ro r» co «^rl ·— ro r~ — σι rH . . « . . . . — 1 o o o m o o m tn inomoo ε ocmvo't m on 3 vo n σι ro «τ
U ro Ό 3Ή CM VO ro rH N VO T ro H
Π H rl H ΓΟ H H H ro I—I F—I f—< T—) ti . . « « « . . . « . . . « 03 ooinin o o in o o o tn o o tn 2 comoro tn f'- in m in v ooo vo m ro vo vo ro ro vo 3 n H covovoth ro rH 1—t 1—I ΓΟ rH f—I 1—I 1—I ro rH f—I 1—l 1
K
t" H_____ 12 S "a \ / U f1 CM r-1 I—.
n \ / 1 0 CO -rl -H
S \_/ WwC^IH (N I rH 00 I rH
3 -H ^ OH 10 «H Π OH
3 0=/ o ε a cm -μ «h m μ «h cm μ -h si \_/ to μ ια)μ . o μ ι <d μ 3 /—( rH en vow-μ rH en μ e-·, co μ
m λ \ ο -η in (0 ·Η co (0 μ co (0 -H
Eh Vv>y co o. es >—1 e CM 1—1 e CM 1—‘G
0 2 K
1 1 in cm
oi o n- O O O
en oi k k k 1 u u ej rH — ___^^__ ______-- _ oi *"“0 φ tl tl ro
Oi K K K
μω o a) oi 2 2 2 O ή· m vo Z ro ro ro 9846( 91 . r——————————τ~
^ % *. V «. ___. V V
'-'C' ^ — —- w — ^ 01« 01 01 01 01 01
I - I
η σι -ο * (Ν η -cd -. cn rs - ιη χ rs ·*τ - ο - nuo χ ν ϊ μ ^ο χη χ η η χ γ- η πηχηχ χ • · f—( · γΗ · ,—I I—I · ι—4 · 1 · · ι—4 · ι—1 ” η Γ"-οο ^ η η — ολ — r- — σι n* r- — en — * 11 ro tl - n- oo - tn -in in - oo - - tn - »h - - cd - r~- — « •— o nj — co—. -—. o ro .—. <—(.—. .— .—.ro-—. · ^ r- ^ n· w > « · · oi · oi oi · · oi · oi oi g · oi o oi g · oi · jq t^r^cn r~ r-~ en oo ·—( i— en *> *. »» «M» H < ». «M» ^ V «k «—k *k «k «k «k 0 k ·- - x - x o x ' 'X 'X o x se -k - o se s - χ - x CO ro — <H — »H CO ro .—. .—. r-< »— «H CO ΓΟ —* r—I —- CO fN tn — r-t ^ i-l S '—oi E — in — 2 —oi E — oi ·— 2 — — oi — oi 2 —— oi— oi —
Q Q Q Q
1 rr - - en -σι ι rs - -h -σι l ro r~ -cd - I cn tr -r* -m co ro X X co χ en co rH X X r~ χ m co rs co χ rs χ co rs co χ ro χ · Ό · ro tn · H · Ό · ro tn · .H · Ό · · «h · i-i Ό * *H *ho — rs — — r-~ — en — rs — — r--en — ro t- —σι — — in r·. — cd—,h — — — — — — — — — — -- 0 o o o tn in o o o o o o m o otnooo 01 ro to n in ιο h to h to o rs rs co r-rHco^co hiosmoh co co rr rs rH n co in s· rs io s1 m h rO f—i ι I r—t ι—I r—I Γ—( (H rH I—I ro r—I t—I t—I ro »—1 r—I f—I i—1
----- - - - — — — - — ---.KV
o tn o o tn m m o o o m tn tn o otnooo o co rs m o σι H σι ί· o to co o o tn cd o co o ro co co ro rs rs co rr ro rs ro co co m ro co co τ rs ro *—ι ι—I h f—I ro i—i »—ι <—ι ι—ι ro r—ι —ι t—ι ro h >—ι *—i »—( 3 3-----
~ °i “isB «5 3iS
s n *«$ 111 in
O o 0) S® e ^ ®,-d (O ID-H
^ (S 1—1 isi-i rs ι—ι e rs ι_ι C
X____- 3
r—I
3 (0
E" O O O
SS U X se O < CJ u ό ό ^ ό U-> dl S xxx dl ai <u rs
S 2 S X
u
»H
__u__
r- cd en O
ro ro ro s· 98460 92 — tn —»tn — tn Λ ·* - tn tn
— — » CM
HOI « N N ' rH ' f' X 'in » rH
OJ 'J E N K X X — f' X C" rH -β K .
• · rH · rH Γ' Γ"' Es · rH · — E · (—ΙΟ (ηΓ'-'-σι— Il II —- σν — h 3 I ι^ - 'Τ - 3
‘H H ' O x 'tn ' O X "3· ' X
—' »H r» —* · ''tn—»n—»· in — ro —» P
tn · · tn o p O'·— to · wo — tn · tn <0 Γ* t" rH 00 rH 00 Ό —» ' .—. ' cm ' ·. —. m ' ' OK' 'K ' O K K vo K 'K ' O m x 'X — tn m —» —s rH —' tn ro γη - ,—i -—. 1 -—- tn . ,-h — .-h tn S —- tn 6 — « S w 'r* r' 'r tn >— tn 2 r- —· tn ^ λ q Q i Q i l rH ' On ' i vo cm oo oo ' r~ » i iy ro ' n »
vo (N x x rH x . vofMrnonxmx votnnxNX Ό · VO · i—I Ό · · · · rH · rH Ό · · rH · rH
— ro— — σ» " rl ro r-' r·' ov — vo r"-o\ —
*» ·» ^ V V ^ V ^ W V
o m o tn o o o o o o o o tn o vo cn rH oo ro vo oo oo oo o r' in tn in
cm t"- vo vo tn lOvrntM m to vr H
00 rH rH rH rH rH rH rH rH rH CO rH rH i—t o tn in o tn o in o tn in in in o o o o in tN r' tn r~ rH oo r- r-ι in ro ro intoon n H vo in cm vo O* cmvo^cmh m vo vo n
ΓΟ CO <—I i—I CO »—I »—I CO rH rH I—I rH CO rH rH rH
3 ______ 3 44 m ^ i-i1 ^ r-,
10 in -rt P
°CM t"· I H NH (SI H
W I (NOH PO o tn 10 <NP-h ^ c “) · i n) i_i I (0 γ 3 p ro vo tn p pp Λ 5 O in (StB-H P<U m O cm (N i—i C (¾ ^ 44----:-- 3
'j (N
3 r—»
2 I ΓΜ o o o O
p OXO x x x U-CJ— O u u u ό ό ό °ί6 X Κ KK- α) 4-> CO Q) 2 ω tn 2 u rH CM CO sr rj· ry ^ *3* 93
S646G
^ « k V S *1 S ^ o o o o o in o o m o o vo co m oo <N in vd r^oo^rvo
vo m «NVD^rtN vo^rrOf—I
H i—I i—I Γ0 r—I r—I i—I rH rH rH rH
S ·. «» » v ^ ^ in o o o m m in in m o o o m γή in h m oo oo m m σι n m h (M io m1 (\i n ίο ^ n H n ιο 'ΠΝ ro r—i f—{*—i m i—i i—11—i *—i ro t—11—i *—i
v**V
3___ 3
In i—i 1—1 1—1 .2, ‘H ··* 'Η
VO I rH Γ1· I H m I rH
w in o Ή rH O -H 'ί 0-H
OJ +J -rl Oi P -H Oi P ·Η
^ I Q) iH I <1) M I Q) tH
P ^ W P IOWP Tf M P
r, Lf)(0-rl rH (TJ -H ^ <0 ‘H
o oi ·—< C OJi-iC Oi *- C
X--- 3
rH
£ o o o
M X X X
u u u
»H S
o
XXX
o ai a> S s s in io o»
3" <3- "^T
98460 94 E E '1 w
E O
- - n oo -
»E- E - ---- - E
in .— .—. m — — io — — — rH .—.
— tn in —· tn tn io min tn — tn rH - O - - O - - · ^ v s. - (J\ - r^EE r^EE m n e E E m e
• *—I H · i—I i—I 2 1—I »H VO · rH
r- — — r— — — -00---. — r- — 3 l I — Il 3
O (N H in 00 (N N b I— I—I I— - o X
·· H co h o r- h e m en iH—o +-> *o ... ... oo-·· · E · to r- r- oo r- r- oo II CTr- r- m oo t-> E 1-3 JS — — — — — — - - - — — 2 — — — ----- - E — --- — ^> — in in in in in en 4J ^ E n w en—in ^ ^ ^ ^ ta ta ta ta 0 ta
EES E E E E m E E E El^E
-—>» VO rH H *—» VO I—I rH χ Π Γ"- VO H r—I CO · pH
co ^ ^ fOta^x^^ ro ^ .ta^.^x— co ^ »H t—( rH CO rH ί
Uoor^^r U co pH ^ o ι-n o o in u m o o Q*H^TOV Q rH m <J\ Q rH ta. VD CD O Q σ> CO 00 o ... o ... o .-X... u ...
w n ^ co Γ'··* r-* rH lo r-« oo ^ hvd^ ta ta «. ta ta ta. ta o o o o m o o m o in m rH m m σι vo σ> r- vor- ·· id m id π h τ rH ^tcn
EE i—I rH rH *—I t—I (—I i—| r—I f—l rH
* \/ 'ε χ x .....
2 o o o o m m o o o o o 1-1 . TIDIO (N in O (N (N rH m \_ — id it h io n· in von von y / ' M l—l I—l rH 1—l f—I rH f—I rH rH '—l 2 Or/ o m 5 /—( ooo in o o oo omin 'h / \ ιοσίΓ- m en r- m id mmm ir \\ // E io t in ιό ·τ in m ιο ί h
r . /*“1‘V. H rH rH rH rH rH rH rH r—I rH rH rH
^ O 2 E______
I I
m in 77 E O (J m l—i r—i i—i r—l
CO 1 0 ‘H "H -H -H
I m — <N H (OH OH m h
(13 Hf-o CO o OI o CO O
2 E (U H C rH e H C H C
(0 -P I (0 1 (0 i (0 I (0
HCOrH+o h* +J <3>+J CO -P
3 -H C- <D 00 Q) oo Q) CO CD
W Q H >—> rH I—I rH·—' <Hl—*
OOO r~ E E E O
EU U U < IO <U dl 4-> CL» es s ω s "« 'ύ 0 ό ό
E
O oo σι o rH
2 n· ·τ m m 98460 95 Ε en E in ^ « K n n «, f\| 2 h «. «, «. X ^ *—«· - x - - — oo —a: - x - a: — ^«a: -m UH r- — 11-NiH—> 00 r. rl U) «n · ri
0)--1010 ri bi -P a: — m — to — * r-—'Hioo oo - ro n E
. r-i - ^ . . . . n . in -h a: •a) m - i-H
ajmiEB -H4JXbms ιο x H H - m X - n ·Η H <N * r-1 · rl · — — > * t”· — i— — — . . — . r- — r- — σ» n CP m '— σι q i — x CP I in K ° 2 nt r- vo oo n in σι *· o t-· vo - o <n - - tn · rjj in o r-in a; — io — o or- — · X o a .... 00 · as E · · · 6 o i^im E ·Ή ” n h mb n ro m cn oo r- r- rl II— σι ' ι-ό m — . - 0-- . - . .— · - ® - - -K - Ή te - — r. — — w . <n — o vo — —. on · m m — tn
en en to in 4J in m — in in into—in +> · — in jQ
. . Ν' __. . . . . a! - —- . -^r o — - »ro . —* -> <H - - 0 EC K K 33 rl 33 N 33 ^ X X O 33 33 o 33 O 33 -m 33 33 en m in r-ι ri — —. m k m > ·ηη tn m h «h tn m -— · r-ι ri 2 ~ ^ — m—oo — — m—— S — — co— 2 — in r- — — Q co rt II n l Q l Q l 1 m rl o o tjrii-jMXOOM I «· r- r- cn i o -ounro ιο in n n m · Q <n ri co oo oo o ιο in n ω n ιοηχοΜΟ Ό ...·σ u · - · il . . . Ό .... Ό .n··· — m "T r- oo ri — h +J n b io Is »o — ro r- r-~ σ> — rl — m m σι S «, h» «. «· *Ί ^ ^ ^ o o m m o o oo o o in in in 3 vo in τ id oo io in in h tn o m 3 id h vo -r cn vo in in M vo m ^ rl rl rl rl rl rl rl rl rl rl rl rl
P
·* ^ ·» ·»«,*, ^ . un o o un o o o o o o o o -T oo σι in in in -Trim ro ro vo r- rr ri m vo m ^ vo tn non·
VO rlrlrl rlrlrl Π H H N rl H
1-1 ... ... .v. - - - n m m o o o o o oooo m o tn o y e— in ro n* nr in in voiNinin m o n to "y O VO m en ID N rl m ID N rl m M in rl -J en H rl m rl rl rl rOrlrlrl Π rl rl rl rl _________—--—--- " ‘ 3 \ <0 rl ^ r, yn "
«iii ^ 2 , h n I H
midrn Vo ^ o V no-H
10 £ fli ij I 0) M
I >i-P p-i - <0 ' S ΰ CNW-P
es -p id ω N+J 2¾.ti n St
co <D w cu * © «« d Si-iC
rl l—i (0 H H VJ CNl—'C INU
o o o
33 X K
u O UK
- j <D 4J O P· I s l W u w
(NO (N (N CN O 1. I O
33 o 33 33 33 o rp^ O o U—U U—U—U—U u— u__ όο 6 6
(N m ITI
in m in m 98460 96 W Έ
- CO
-K - ΗΙ^ X - - r-ι — -σ\Ί3οο m —
CO '—’CO X *r · · —’ CO CO
η · Γ'- σ> s sr * r~ >> « X CO X I - - *3” χ χ
ΓΟ · rH CD Γ" —* —· · H H
—' Γ» '— H O M tn I— —- —· ο·>σ\ ro r~ ^ ~ <r» vo in cm —, cd XX mod • E · ‘ *h h ...
ro Γ' —· —s .—. vd cd cv *- E E ro —.
* X - cm in ·η « - * u> v - ro Γ' u r-. —V Xl m — to ui χ x · · Q to to to
vTvf Ms O
·>» o *· ·* -—k ^ ' h* ** «*. 55
O X m x x o ·> *· O X X X rH
CO VO · «H rH CO CM VO .—.— — CO (O H rl — S s . . E CO to s “““
Q I Q CM ro Q O
l m sr o i li s - s i r- ro sr co vo vo o vo . vo m o x x x vo en in h .
Ό ...o Ό · · in rH f—i Ό ...o
'—’ NM^rl '—’ rH CO — — — — N n (D H
K »k «M «» V K < in o o o o o o m C1 Ή sr o sr m cm vo h 2 voro vo n H vo sr cn
5 rH rH rH f-H rH rH rH rH
X
P *· ^ h % lk K s ^ <0 in in o o o o o o o <-> ro in vo n cm h sr cd o '— vo sr rH vo sr cm cm sr ro
rH rH rH rH rH rH CO rH rH
vO
rH ^ k. k s «. s «, < o in o o o in o o o m O m cd oo m ra h co vo cm m
ä cm cn h ^ cm cn in n H
^2 CO rH rH CO rH rH ΓΟ rH rH rH
O
H____ 3 — ^
E-· r-i -H Γ* P
•H I -P PC
CO rH CM -H P *5 P -Jf ®
O O Old ffl HHSS
H C Ή >1 C
1 <0 I >iP · r
C" P HPQ) W P Φ C
o a) σν cu co r a) ω Φ rH *—I rH I_1(0 ri—1 (0 X3 <D x
2 O
ώ
(U
S X
ό ό ό
VO Γ"- CD
in in in 98460 97 o in o o o o o o m m sr n «—to cm n ^ in to oo von von von in h τ
i—I *—I i—I '—f t—I f—I >—I i—l i—I i—I
3 v w V ^ w ^ ·. " ' * % p o o o o o o m o o in o o ino ·· en vo in n n vn oo co >—I (N h in oo in .μ i—i vo -vt n vo n >—i von von m h in >h ^ I H H H rl H H H H H rl r-1 H H H -f—, e o - * - - ~ ~ - - - - - - - - o o o o o o o o in o o o in o o ^ oo o n oo in o voinen oo tn n cm >-i n
Im o m> cm vo cm m vf h vo m* von von PQ n h i—i f—i i—i r—i n >—l h i—i r—i >—l <—l <—i r-1 o o in o tn o o in in oo o in in in pj cncno oo oo in i—i co o in co in in n- in m πνοή o ί n n -m· cm cm m· cm vo m· n >H h nHH nr-ir-t n ι-t n rl h h -“V 1—1
O -H
0 JJ 1—7 ·““· w ·Η Ή M" n TI l—1
Ci OS n <0 H r—i [J
V , fl) (0 Ή 0 Ί
\ / +J +J -H O, -H
)=( w <d m & H
fs. f) —/ o "li α» +> «e i—i i—> j M )=< w vo ih ov C en (0 vo h in η Λ - n / \ '2 co h ^ O -vf x ino NO ° 5 S \ /9 i «N >1 N CM ^ <N C CM e £ -μ V V-(/ 5 ' >1 ' © I -h 1(0 110 ™ $ 'z / \ i-ι "vi+J C" ω oo -p m -μ 4-* Λ © / \ 3 CO 01 ·Μ·(0 villi in 0) N Hl © 3 O zrn W CM·—> CM ·—< (M '—' CM ,—' CM I—' 1—11
(0 I I
£h j cm_________ '' -« "Ί6 yp 6 ό ό ό e, s V Π M· O O 2 2Ϊ ix 01 ec a: o o o 2 r U U U cj u o
I I I I 1 U
n 0) e tn ac 2 2 2 2 O en ο ή cm n m· 2 in vo vo vo vo vo 98 98 460 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ in o o o o o o o m min o o Ή f—I rrincr» cm cni<n m co^r Γ" m vo m 'S’lHtr m idin m rH m *r
Ή rH rH rH rH «H rH ι—I rH i—li—I r-H c—I
^ ^ ^ v ^ » ^ ^ » ·* * V i 3 m o o o o o min o o m ino m 3 com co <n f—i vo voro m n h mm co
VO Γ0 TTCNVD TT ΙΟΓΟ -a· VO ΓΝ rf H T3· -P
t-lr-l rH rH rH r—I rH ι—I rH rH ι—I H rl rH <0 1-) ' " «.».«. V N » ·. k k «.* «.
mm o o m o o o o m o o o m mm <n n· cNOtNOiN in ιο in m m (n o r^ov
in Tr vo m vo m vo 0*3· vo von vocn mcN
Π H Hrl Hr) rl Π rH rH H H rl rl ι—| ι—| ^ ^ *“ S ^ v ^ *» «. S ^ ^ ^ ^ o m m m o o o o o m o m o o o m o o mo oo oo m r-~ m 'Τ mrs- n-ovvo m in vom mm m^r (N^rH o m vo^a* m m n^h rin cn^t rH m vom
m rH rH m rH rl rl Ori H rl H ΓΟ rH P1 H Π rl rl H
3 S
1 ΰ 5 <o •o “l β “ϊ 5" S 10 ^ 00 1
S il in -2 ° -rl 00 -H
IN ^ ^ “J II (N 00 rH t" rH m Ti H
Ή ' ° m^1 H o H I VO OO
iSmr^mC CNr^ mr^ rH r—» CNC o — 2 pCjj mi ·< I m l < ·< l < 1(0 m < x ’ ι ^ Λ ιο μ voft r^d« m en m p n h
X © Tl N, OM rH Q) H H OOH VOM OO) A M
D CNi—' vn m —· m u_ι m·—> rH>— rH *—« <N >—> ·—
rH
3 <0 όόόόόόόόό ä iiO 0
o \ / χ ~ 2 2 2 DG X
2 EC \/ O 233
0 2 V O
O O 1 U
1 U I
m
Ph >h ,_, U P Λ V~7 2 2X2 I W I Y 2 m νοΓ'-οο ον o -n m m ιο vovdvd vo r~ r~ r~~ r~ . 98460 99 v k w % ** in tn o m σ o νο σι νο σ\ νο ro m (Ν n· m γη νο ?Η ι-Η Γ—I »—I γ—I «Η V V *» *> *► *" Οιη οο o o o m (N (Ν σι ο 'τ en voin m en m n voin id h
H H <—I '—^ i—l i—I »H i—I
V V " " ^ O in o o o in o o
[>. O IN CN i—I Γ0 O CM
O rji von r-' n in n CO iH rHiH H H ΠγΗ v K -- -- O o in o o mo in o pH vo co m n· Γ" m cn vo CO Ν' (N N* N* ON· N1 N*
n H H n pH CO pH m pH
P1
•H
•P I? +> '1 — (0 ^ σ to P p-ιi m Pj.
.* -h <1> H
H-> e CO Pi ΙΛ zL
(0 (0 θ' tH (0 r* •o (0 pH H ^ P 0 n — OM 10 σ' pH O o in ji «C p £ So n- (no '<0 1 a tn p( λ -h n -μ σ' P Λ 2 ό σ' o) co α) ”, O ι_ι rH I—· pH 1—1 λ; J*____ S3 pi * σ cn
P 1 2 3S
« O z
Eh II J o . O
I * “ύ ”χό u as as as as as ac as as in vo r- Γ' r— r~ c~ 98460 100 o o o o in m in in oo cm m <t\ a> io co oo cm in (N tj* «h m rl H rH H H i—I ·—I i-H ^ H ' - - - ~ - ' ^ 1 oo oo o tn tn o oo - E (NO (N VO H Γ0 O VO O VO .[8 υ von vo h von vo iH voh ^
^ _ H H H H H H rH rH rH f-H
^H ^ »I ^ ^ ^ *. ^ S ^ > O oo o m no n n n o * n· n ν' αν rH n n n <n n· —' von vo (n von· von von
I—I I—I rH rH i—I rH f—I t—I i—I t—I
04 M v ·> - *. k k o o o o n o n n o o n n n n vo n n n oo m n n· cm n (N N* rH rH n rH N* rl ON· rH N* nrirH n rH n rH rH nH nn
I—I
-rl
U rH
O O
<3· w c « , (0
,0) P
co \ P in d)
iH λ \ CO » ‘H
Ο / O *rj n >—I 1—1 i—i ov CO r-l o Λ co -n p ό λ: .h
"5 /Λ 2 ^ « oo H PH V O n H
Jitf /X "jj '0 in o vo o oo o 3 \\ /) f W C H c HC 10 g rH c rH <3 *« i (o i «o ‘f i ro
3 / \ H HP C^P OP (N P
(0 tsj z tn Ά 00 <U in® VO® 'ON 00® E-l I I CO H <—l rH ·—I Hl—l Hl—· rH ·—1 n n
04 O
co n o O O co O
i ® S-------
>H
''ύ b ^ όό «υ > S Cu 0 o4 x a: cc x
(N
X
u O oo σν o η γη 2 r~ r- oo co oo 98460 101 ft»*, ·» w * ·» «> ·» * *· o o o o m o ino o o m oh oo in in co in n* <no m ID (N Ν' N n t H N N (N n
I—I F-I r—i F—l F-| f—I F-I F-I F—I F I cH H
- - - - - ' v - - ' oo o o in oo ο ιηο o o +: orο σι oo o H oo ο ο ιο <n <d _|0 vo rn in n id ιο h id id (N ν η o F-i F—i f-H rH F-I F-H F-i F-I F—I H F I F 1 oo o in oo oo oo oo in o oo <n (N rH in cn n n in oo o n in r- o cn vo
H a· ID rH ID rH ID rH ID O ID rH ΙΟ O IDO
O rH F—1 rH I—I rH f—I I—I f-H f-H rH fH » t rH rH rH
» « v- -- -- -- - - -- -- m o in oo oo o in oo o in o in in o in r-oo-a· I— o m h t— cn in in r- cn o in in no
OJ a1 H r-ι N (N O (NO CN H (NO O N H (NO
OHH OH OH OH OH OH OHH OH
_ (L| C 2
3 Q
5 I—I ----- I— <—· 7j -Η -Η -Η Ή a\ rH Η η Ή 5, -Η -Η -Η Ή
^ -Η iH -H *H
w U U P
— r-, +J +J +J +J
® -Η -Η -Η -H -H
^ r-H H H id lO rH ID C C Tf C G
r-fN H 0 in CN 0 OO OO OO OO
2 rH— N C rH— CN C CN +-> m-μ <N 4-> O +J
5 i < 1(0 |< 1(0 IQ) (NO) IQ) IQ) •2 oS Ο-μ inS m -P low aw ow Ό w , (NH HQ) m H (NQ) 0(0 (0 0(0 0(0 ^ H>—> CN >—I H1—> CN >—' CN ·—' I—J CN>—J CN >— (0---------
Ho OOO O co o o <D Cm Cm 6 όό/ύ^ό'ύ'ύ
<u I
2 Cm ΓΠ M O O o o
Dr K 33 33 O 2
- I CJ U U < II
4-) (1^5¾ -H 2 33 2¾ 2 33 233 U
will I I I 1 1
V
ro ^TiDvor^co σ\ O
oo co co oo co oo oo or* 98460 102 LO O LO o o o
H VD LO ΓΟ 04 LO
LO rH vo n vo «h
rH H i—| f—I *—I rH
v «k *k «k o o o o o in o cn ττ ττ vo in ry ro us m (n tt i—i vo n
«H Ή CN rH rH r-l rH
k~ *k V k s k k.
O o o o o o o (N vo rr σ\ r« Γ' in
CN TT O TT (N O TT
ro i—i ro i—I i—i ro rH
k k "k k k. k k o o o o o o o VD CTl T CN CN «N 00
CN TT rH VO ro rH TT
Γ0 rH Γ0 rH rH O rl 1—1' 1 I-1
2 -H *3 -H
2 Ή ^ H
•π -H -H -rl "Jf Ή ·Η τΗ
® VH £ M
ro +j +J jj S ' -rl "jj Ή [τ. c vo C oi c 2 £ o ^ O o 1-1 CN +J n +J CN -μ _ Id) Id) Id) o VO W ^ M c*k (0 "5 cn ίο ^ «o τί ίο " (N <—i CN ·—1 CN '—1 rH --- —_—— 5 o o o E" ti Cm j (u ϊφ 'ύ ^ CU tl
K
0 'Z.
Il 2 2 u u u
1 I I
f-H CN ro σ> o\ 98460 103 os c- rH *» O 6 ·*
^ ^ X
--SO “Si — rH
•or- rH C"° C· W —
v CO -— CO VO
--35- 2! - oo 35 ^ oo — ' a: iH W -— N 5 ' m - r~~ w VO 35 00 f- rH — 00 -VO ^ X'X O N -
OJ 35 -VO 2? Z> fS -vr X
- rH c— oo cn in .iog
<D '— I II ' ‘ P0 II
OOO b (Svoc^ r-jK
.. - rH <N - 35 •O ^--- ' ' ' r- -rr to c- f- Ό C'C'^T co Ό '— v p. .-- CO CO Cfl n
2 O V S V ki '"’’"“v· S H V.O N
2 co s S3 co j- ' ' — a: x · x
2 CO N CO rH Ja ^ £ »5 n fHHMD
Q w X -_r 0000 00 1-1 rH — — I It llO -in- Ti'-'X^T' υ <N O rH *-3 VOCN lOXNÄ O rH OC^· Q ΗΠΗ Ό - II rH - rH QOrHVO ζ_) ...- — rObJwOO—' c_) - — ΓΗ Ό Γ— Ό —' CN 00 Γ- o o in ο ο ο m o o o m in o’ o σ\ o cn vo τ* cn in t* co vd in ο ό vo
— O IT) iVO’d'OOmrH lO Tj* CO Ή ID Ti rH
Μ Π H rHrHrHrHrH rHrHrHrH rH rH rH
m V/ ·· **. ·- k. V «- «k S ». K ^ ^ k k k — rH o m o o in in o O o O m in O m o I on® oowiOH o (N Ti σν oocott
XE CM vo T CN VO 00 CN 0N O-vO^CN vOtTOO
OS MU OOrHrH 00 H H H H rHrHrHrH rH H H
r*H — --- — — ..1 I - - -., - I— !.
0 Γ-1 X , U -H ' ’J „
V* I o I jj ID *ri r—I
3 M — JhIj cm i -μ ·Η Μ ·Η I 00 M (0 (N Ή -μ ov rH in 3 E 11 <n · s» m ΙΗΛ3 vo O vo S § ® . O* K® Ό ^ g * ^
^ 3" SS S S 1?» 4 ” 4 S
°>°· r, »s a«g g»__S3 z f s 111 °==^ ^ °==^ ^ ° ==^ ° =^~'~^ Φ O S X O 2 X O 2 <J O 2 X 1 2 ό ί ό i ό ί
X
* rj* LT) VO Γ- O σν en en σ\ 2 98460 104
- I
— *. Γ"» Εν ac « » w η η (Ο'-'ι-ι to co (o o dc rg h· r~ o in - vo *. ·* *. vn m o * * > *
• — DC ---^2 2 DC*0· EC DC 3C
r- σ\ .h r~ to <—ι «η nr' ·ο (Ο β h h
|ττ— I — ~ — 00 rH X ίϋ X X
Ο -CM ON «** VO ON Tj* ** O ^ Γ*'· m r» vo o DC co r- cn^·*·» <N (1) 00 vo • I · rH · · ' rH v ' in ·<*· r~ γ~·~ — co crv m to to oo t> i'' o m - - ^ · *· *. ro ^ *. -—v *. nc *. *. · 2 * v
— · r~. to m DC DC
to to to to r- to to (O'— rH rH to NT E w ^
—. . ^ . (N —r — o CO
O . •r*· O ~ a: o -vovoro O ' ^ ' CO DC U DC DC CO DC DC DC I-H CO DC · r- vo —% co DC * DC X 2 s noHH ε π EHH- 2 n r- · . to ς oo m in >h h Q — Q _r — - Q «— I Γ" 00 Q I 'T' ^ I o\ »in if I v.m oo ο ι h< σν - l OH O O 00 co vo rH dc co σ\ lONSMN · vooov^ac vo vo in in vo co Ό · tN · * Ό · in · · Ο Ό ••r^—n>h Ό »*«.·.« m ^ r-- -— nahoin — co to to -__ ^ οί ^ ov
^ ·» *» ** K S S S *> s S S S V ·. K *> K
o o o m m o in m o o mom Ornoooo coomvoO vo h co h· m ηι σν r- o ooconH^1 n vo m v O) n vo ττ η h vo^rm h in vrois h CO r I rH <H rH PO rH r—1 r—I Ή r—1 H H 00 rH Ή I—1 rH f—t
K ^ ^ ^ ^ ^ - r* S S S v S V s ^ S
3 ooooOO ooooo mooo Ooommo w rroooocoOOin ^00 ο ω h mnnio in ovonno
Cj vch m π· 00 »H n vo vo h· in vo vo co h 00 ® m^ons (tj CO 00 rH Ή rH rH Γ0 rH rH rH rH rH rH rH '—I 00 t—l rH rH r—i r—1 •ro---- CJv 1 1 1—1 ι—ι c"1
H ”H *H -H
CO rH CO ι rH ΙΟ I rH 1 I
o co o -h C0O-H 1 0
X rHg fM PH H P H m C
x 1(0 I 0) 1h ia)lH · CO 10
3 CH4J vo CO -P in HIP NOV P
,Η νοφ ro (0 h co (0 Ή σν H d) 3 rH *-1 cl I-1 C h I >C rH 1—1 (0____ E"
O
DC Ο Φ CM cj 2 2
DC DC υ Φ DC
2 2 2 2 2 o ^ o=^ ^o o=^ o =^~~~^> O 2 2 0 22 022 022
ό ί 0 ! 0 I ό I
οο ον ο ι σ> on o o Γ“| r—η 98460 105
- (N
' X ~ f" O — rn ' » »H X · ox tn — -h t— • n m· — to ro — * _v - x Ό — — —l —» “j X · ro · -» ^ -—t e ro r— r- tn tn
— ‘ O — CD I
NfO k f; ID - to-·» X X . to--'-- oxx
CD -f- r^. · £ — — · H H
il—»— 1 ro tn tn r- — —
*"3 N O - O »H
t* o r — X — — — - ro CD — — oo · m — tnxxtn —· · · tn -u n cd tn — —i —t tn r- oo • <~3 I —» O —· — - —» -
-Oh- O - X CM M* X O - - - X
λ-, x -r~-- Il co x · r- r- rH en x-» —-i _V ro 4J · P, S ro r- · · — Σ ro g tn — P — to Q -11-00 Q— r- s ot - i x at o I ro - - o H NB * to CM O - - · to CM x X ·
U .<M—»f^ Ό · - -— O Ό · UO —I O
' .—i — to — ro i- tn tn h —ro — — —i » » » » » » » — — — — — — O tn o o oomino o o x x o o o O tn cm 73* 00 N CM 00 to x cm in uo x o oo
Hin O1 H 00 to in 00 tH OtOtfH OOtf
CO H H H OOH H H rl OHHH X r-t >H
3 — — — ----- — ' ^ ^ . — — — 3 O o o x o o m in o o x x x o x o o xcori Ot CM O in H o ro x ro cmm*cox +J X X TT CM X C— CO Tjt X r-t to TT X ΓΜ X X M"
(d X f—I i—l i—| XiHrHiHiH X <—I <H rH XHHH
•X ------
^ \ σ' r-, Γ1 r-Ι -H
rH >rJ "tH ·Η l ^
χ I] in I H VOIH rH -H P
0 ro n Χ0-Η H 0 rl O H 10 X m C CM+J-H CM £ -H CM >, <0 X V S * <D U I φ U I >7 P —· 3 0 .2 00 en p xcnp o p a) ω H X 0) Ή <0 -H O 0) MO.
3 Χ— OM .—1 C cm i . e x <—.(On (0
Eh---- 0) Σ
P O
ω O
X CJ 1-. —I
2 2 X X CJ
o ==^~^ o^o
o 2 2 O 2 X O 2 X O Z X
ό'χ I X I x 1 x I όι 01 0t x x M" x o o o ö rH rH x >—· 98460 106 % E s (O — s
-H --- Xl — — .-I
(O— 0) O (0 (0 ^ σ\ ^ in- id n (ji - - id cr, ... - ·. χ -m - -n h — E ·σϊ X t- — .-i x · "" x * - co cm r— · “ m i to -— -^r r- Ö3 oi r- co ^ σι — id o — i —
ττ - O- oo-o cd r- in - - X
O» — - i ΓΜ.χ. COH S 04 -—' r·—. ϊ—t • 6 — " · o- f—i o · · H · £ (O —- Ό (O — ΓΟ —- t-H 04 I— —· -5" O — - ~ -o r- - -in to
-x-'·' -.—. r— - - (N - X X - .Q
^«vo x ' —« — m h co to —· Γ-4 u (O XI I— to to to 00 W 0)--
— tn.— — — — m ίο - X
O — in oi - O — - — - o - - - - O - ίο t- — i—i w x . o — w x x — X en x x ~ X en x · - co —
S m r- · to S m 04 £ <H s nn Eh Σ m r— t'- O
Q —· I CO Q —— — a — — — Q — I -o I -h oi - i tn in -00 l m σ\ - oo i oi t— - χ -
ID 04 O - X ID (Ti CO X 'i IDrHtnXvD VO 04 O — HO
Ό ·· — !—( Ό ..VO- Ό · · tO - Ό . · (0 —- iH
— ro r- to -— — oi tn — co οιη — οο -— m r— — — — — — — — — — — o o o o o o o o m o o in tn t co σ\ tn oi m co in o n h o to to m m to TT t—toin r- ό τ oi m r—( (—( m r—11—i ,—i i—( t—t ,—( —H f—( f—i 3 3 — — — — — — — — — — — — — m o o o o o o o o o m o tn o +- tri o (M in TT (s m oi oi oi to ot n to (0 tt n io tt id TT o o io oi id ττ n h ό n n h n h h m i .h n ^ r-ι h h σ> I—.
H If) n -H
i, -Ή I 4->
2 2 _ ^ ^ rH-H+J
1 o^a h § 3 2® SÄS s E-· 04 04
X X
2 2 I-1 O X
O O X oi o a Utu L Ä uxo
2 X 2 S s^"z. ^ 2—u —U
Ο^Λ 0^0 Qx^~~\)
O 2 X O 2 X O 2 < O 2 X
0'θ4 I *04 I οι I 04 I οι όΐ όΐ l£> r^* CO <T\
O O O O
t—i <—1 rH r-H
98460 107 ----- v *
*— CO
tn CO tn n *. u\ to >· · 2 ^ OI ^ • ·—- 32 Ή K · 2 i— tn i—i — co r- tn ή I — Γ- «. r-i ·—i I> - * r-~
O B N · Ή — K O
• r-H · O 'EH · r- — ta h ^ — eri n - r- v CN - « >-X f' ~ tn · — tn tn r- tn tn en o« tn .—- r—I * O »> > * *· O s to *i 32 tn i ^ 11 co x · ^· s h s n £ ri h 2 «ο r~ tn r-i — Q^l — to I n >n m i ow *o o to OI 32 Γ- to to HO 32 H · Ό · tn · · Ό · « f-« · o •—· m —· i— en -— m r~~ -— co h K v *> · V S V s ^ s o o o o o o o o o o o o o o tn o oo tn o γή^ι toin h tn to ^ co e- to ^ rr m (N to tn Tr c\i i—i to τ oi i—i oi to tn n
H H H I-H H >H <-H r-t H H H H Ό H H H
£ «,«»«, ^ ^ **%*%.^ ** ** ^ K
3 o o o o o tn tn m o tn o o m o tn o o tn χ (M m id tn r- n o oi o o to oi o m <Tv oi r- -«t 4j tn oi i—i h to v n oi to m n oi ntotonn (0 HHHH OlHrlrlH H H H H ΠΗΗΗΗ •o_______ O' (S *H 2 l—l λ i—i
~ I sis |>i S vS
s s sbi s° X w I >1 +> I—I " Q) i-ι _(0 3 in e +-> <D Ci] m en -P S +j H to (U Μ Λ oo <0 Ή OJ® 3 i“t tN i—j 3 M i_i £ A t—1 (0____ E-1
S
CO o o o Q 32 2 en oi >3 u u ω υ 32 t-ι g 32 U 2 2 2 2 stag z m 20 2 0 o ==^~~^) o==^^o o=^ O ZB l O 22 O 22 O 22 ό f 1 6 ϊ ό ί ό i" o -t oi m rH <—1 '—* '—1 r-l »—I ' t ^ 98460 108
CO
- Λ Ό (N CT» * *
vo ^ ^ id X
. — 3; ' — . CO ·—I
Γ' ίο h Ό M r- w I '—’ I - Ή
r~ · Γ"~ * « m X O
o I n Ϊ e <j\ H -
• *"H · rH rH · ’w' O
r—•'-CO —' — ID VO rl C-r (N cm o *. Dl - DJ DJ ·*«.«.
.—. · —« · · .__- t». Λ CO D- CO O O CO to ' · i—I r-( - ' O'·*·*· O - r-' '
m a^s v v ui s ES
S n gH-r' S ro r—I
Q N N D — *w
I CO 'VO K e i dj X CO
vo dj x d- ro en vo dj Dl in Ό · in . Il II Ό · ι-t » '-r m — •o ’o ^ ro ·—co ^ ^ ^ ^ ^ V ^ ^ ^ H V >fc V S ·» in o o m m in in m o m m o in in o o
^ HVO H Ht^CN -T 00 ID VO CS 00 00 rH
(Ί io rr c\| vO vf ^)i voin^m O VO *3- CO Dl ^ N HHH H H H H H H H POtHrHrHt-l SI V s *· s * * * K S ' V ^ v v ^ 3 O m m o o o in o o o o m o o ininininino x vO >—i co n in O- D- rji i—I if (N ® 'ilo N CO rl in O m
P N D vf n H VO in Tj< N VO ^ ΓΟ H r-l VO lO 00 H
(0 CO H H H rl rl H H rl 1*1 H H H H CO —t t-H i—I <—I ·—t T->
VhC 1 1 1 "
\ ^ I—I
31 r—i j i—i *rl -H
·“· -H I li -H ^ G P
„ o I H L ro I H m 10 a) I P
0 ro0-H 'neo -HO-H h (0 dl rl (0 X di -P -rl in 7* di+j-h di o 3 H (0
* I <1) M -o CjJr-, I Φ M I -Γ-lrH >,P
3 CTv CO P 00 H· Jj fl) ω Dico+J O (0 o >1 0) H Dl (0 -rl ^ c^ m to CU -H <0 -H H£PP Cll 3 Dl i_j C DI L_l (0 M Dl l—l C DJ - 0) (0 1 “~i o
δ | [Π T
CC 2 3 U y CC 33
2 U E 2 2 CJ
oQ~i ^ o=^ α=^~~^> g=^ O 2SS.g O 2 2 O 2 X O 2 33 0'dj § I 'di I 'di I 'dj I f 0 I OI oi lh ( - •-H »—| >—| f—\ •—1 f—I f—\ i—l - 98460 109
^ K ^ «k »k ^ ^ S <k ^ v H
ld o o o o o o in m o o tn o tn
Tf m h h n id m oh^o oi co .—. i^^no r~- •'s* m o· n r-1 f" τ oo t-i f—1 i—1 r—1 »—1 i—I >—1 i—1 t—1 <—1 *—1 i—1 M H » 1 ω M «k «k *k «k S *k V ^*k*k*k ^ ^ *— rH o o in o o o o o o in o tn o o o o l o OM m to o n n rotftnntn m oi m n
ojg CM VO 00 i—I CM CO 00 Γ~ CD rf· CM M CM CD O* OO
MU 0OHHH 0O H H HHHHH OOHHrl -—»k Γ“Ί I U -H I ' (0 o CO »H (0 H (o H w CO O in tn -=r Ä >—< EU H c X o .<—« CM ϋ o
(OP 1(0 O-H Oi I r- < I Ή O
M CO F' P in P Oi CO CO Qj CO P Oi 0 -H cd Q) CM QJ (0 co M M oo 0) (0 CO Oi «H >—i Λ i—‘JZ r-|k_i CM i—> £ O_____
CM
O
X
X
D
rH
3 mj jj
S 0J SC W E
M o o o o o o o <u o a> o u us us 01 0 ^ 0 ^ °^ ° ^
Ό O SE O SE O S < O SE
O 1 'cvj I 'om I 'cm I OM
“ Oi Oi Oi 0i
CO OC OM
OM M CM CM
SM M MM
98460 110 ·* v v », η ^ ^ ^ κ «> s in n o o o id m oooo o o id o ocniovD co<NiD<J\iD ^ n m in n σ>η y)
tM LD Sl f-4 VO V£> tJ* CM .-H O- VO tJ* CM o in D H
I ^ ^ f"H t—l H r—< I—I I—1 r—\ t—1 I—| 1—1 I—( *—1 r—|
V * % V
M |Λ —K ^ S ^ ^ H ^ K S >k V K K
in n m ^ ooiDOO ld m id o id id id o o m II m oj ^ co ro h ro^roovo^r ^ cm vo cm
rn rH II Li (NiVO^rOCN CM VO ΤΓ Γ0 H CM VO M* CM
CD H ·—I H *"H CD f—l rH rH rH CD rH H rH
r—i o ft a ^ (0 —I -H —'
JZ -H I -M -H
(rt ts rH lO -H -μ H
V O in iH (0 0
sf H C Ή >1 (0 C
O ·Η I <0 I >i -P r—i O 10 m μ in p inpoju in p _ (SO) Γ'· <1) m Q) w o, (Sd) g a 1—1 h 1—1 ' i1—1 (Oh λ 1—1 3
X
p---- (0 r-)
O
(N
o rvi -u 5 se ω as
3 z O O
^ o u o o ^ u < u u Q=^ Q=^ L 0=^0 Q=^ O z a: O z i O ss a: O z a:
0'cM I '(N I '(N I (N
I όι όι 01
CM ro lD
CM (M CM <M
H H H H
98460 111 s. w v v s. «*«*·»«» o in m i/i o in in ο ο o in ο ο m m o o o o m m π ij1 oo m io 'S' no in >—I s n m m f
1-- id no ^h m m s· /n n r- m s (N r-~ in τ no rH
t—1 r—f f—I I—1 Γ0 rH *—1 (—1 *—1 t—1 H rH H H rH H H H
SKS·» s S S S S ^ S ^ H *» ^ » ·» s m m o o tnooinmo ooomo ooooo (N'Tini-i n- no oo σι cm i—i no n o: n s m m ouo n
SIOSN no ω S no ΓΟ CM NVOSCOH (M in S n CM
no H <—I Η ΠΗΗΗΗΗ COi—IHr-lrH /O H H H H
|—I
r—I I—* Tj
•Η *H r—» C
rH ^ I +) *rl _ ® 0 tn (0 Ή -P O' rH O ®
C rH(0rH(0 OO
(0 N 0 M CSC ^ +J
OP I -Π S P I (0 · C
tn <u o (0 P ω t~- p ® C" CM £ rHXJQJW ΟΦ 5·° 3 Λ I—I CM w l—1(0 CM l—1 1-1 1— 3 .*
P
(o----
TO
o CM 3
CQ
O -u I
X CM 33 U P
-¾ 2 O O O
3 z CM O o Ή o 33 CJ <-> 3 u υ 2 33 2 33 o=^ o=^~| a o=^ O 22 O 22 O 22 O 22
0'<M I 'cm I CM I CM
1 οι όι 01 vo r*- oo
04 (N <N CN
r—1 »H rH »—l 98460 112
S H V ·> K S S ^ V S «k K S S
O LO LO LH LO o o o o o O O O o o o o fNCNiiOH^sr o o in iTMN vo m o ^οσ»Ό
H VO tn N H f''» VO Tf CM CM VO lA CM VOlO^OrH
ΓΟ r—( i—1 r-H ·—< r—I H H H H H »H *~~i »H «H »—I C
S K S V S ^ < S k, V % ^ H k. s ^ to m o o o o o o to o o «o ininöin o m o o o CMHHtntn f-- CM CM LO Ti* (v| H CD ^ ooioio^r
CM l— VO TJ* i-H I—I VO to CO CM H CM VO ^ »H r-| VO tJ* ΓΟ »H
Π r-1 Η H H ΓΟγΗιΗΗγΗιΗ O H H H COrHiH<H»H
r—i -H ! H i •H , *H i
^ 1 r-n i—I
P -H -H
•H 00 H m H Ή VO c to o es 0 00
H 0 CSC CSC
es -P I (0 I (0 ie
^ IQ) vO+J CO+J O CU
3 'S1 to ΓΟΟ) (N (D com 3 M (0 CS·—' CS»—· >-H — X rs «— p (0
TO
o rs 0 % 3 k υ m u e <Ή 3 2 2 2 α>
<0 2 2 2 S
o=^ o=^ o=^ o=^ O 22 O 22 O 22 O 22 ό'οι I 'γη I '(N I 'cm i Of Öi o f
Cu O M CM ro ' m ro ro ro i-H H H t 98460 113 s » s ^ v ‘ ‘ ‘ ^ ^ o m o o ooom S S S o o o in ino«H neonin S 2 S in m· 10 .-i
t\|lO^(N lOTfnH £>_!_,_] CM ID -M< CM
nHHH »H ί—l ·—l <—I πΗ HH nHHH
K ^ ^ ^ s ^ o m in m o oooo ooooo ' m neo n m o cm in o ^, n 2 ΰ , moodin q-io^ooH ΙΟ TT CN J2 5 <2 ^ ηιοιοηπ n HHHrH ΓΟ Η Η ΓΗ " H H H Η ΠΗΗΗΗ >1 >1 I 4->
Q) Q) r— r—I
lO W -H “H ·—· -H
• (0 Ό M -h I 4->
ID-H\Q) m H co -W +J CM
ioh-H+J C^O n h (0 M” ή >ι-μ -μ ή e >-ι S <ο cm ι >,+> α) I ra I >i-p I < ^ m-PiOd) -P vo+j<d o ft 3 id Q) (0 ·Η C-t Q) n 0) oi m· m 3 I—I L_l 4J H HU r—(l_J(0 CM »—· a:
P
(0 ,____ j 9 $ B B n < 3 Ο u b z a
Jj CM II U CM
3 B B B B B
β U U U — O U
o=^~o o==^~~~o O ZB O Z B O 2 B o zb
0ΓΜ I I CM I CM
I 01 01 01 3· m mo r~ n n en m f—l >—l 1 l *Ή 98460 114 o o m o !£? S 2 o o o o o o o o Γ'-οοιηΐΝ mroi-im o co m co co m σ\ o ιλ ί· n 1-1 ·ί vd in n h in^r-i
H H H HHHH ΠΗΗΗΗ H H H
***“" _** _Λ * >. s » ·. » ·.*.«.
0 in o in in oooo o o o o m o o o o m m oo co r- vocNino oionoom co r-- ro u" tr io v πν Cnid^cn in mc 't n io q· n h
CO »—l f—I H i—I CO H H 1-1 nni-IHH
-H 2? ^7 -H
mrn-H+J I'-j IH
<Λ (OH (0 0··Η O •'j □ >i M
h o sio _ ·£ ·* v -ft m +j ® 1 TO >1"P SSH ° Cl) ft l φ +> o (o -p a) w "ft m co -ft ro.h-μ 3 σ> £ 0) CO (Ν<ο·Η (N (0 ‘H o >θ φ 3 Ή wi—I (0 Λ>—<c Λ 1—lp t—I t—1 Φ a: •p <d________
TO
w o (\j o> o> S Σ X \ / x 2 n—CO 2 3 2 I \ 33
3 33 II // II
(0 C-> 2—4^ O 2 o=|l o=^ o==^~~~C Q=^ O 22 O 22 O 22 O 22 ό'ηι I 'oj I 'γμ I 'rs I oi öI όι co σ» σ h CO CO itj· ^J· i—l i—l i—l '—l 98460 115 V «k v V V K S ^ «k ^ ****» O O O O O O O O o o o o o o o o o in co σι <d co vo o co o h 'room no n» 10 n vo in ^ n cm <n vo vn cm vo in n h vo n h ΓΟ H rl H H H rl H H H rI i—I H rl rl H rl «k K >>·>·> S ·> s Kk V ^ ^ ^ ^ s v s oooooooo o o o o o o o o m o o o inincMCMio^mvo in cm m vo no ^s· r-i rM eri .—ι cm vfiMvcin^rrocMH im vo ro h cm ό ro n cm m1 cm h nrOrlHHHrlH ΓΟ »—I i—| (—I rOrlrlH Ό H H rl (0
CO
« £ - (0 _ in i-i ^ ä 17 v -h S oh n i h
H o 0 (NOH
' O OOH NC CM 4-> -H
ho V 5 i a) m oj t! i ro S a n β ή
HO) H +j <N 1-1 C
n-1 (N >—1 rH a)
3 HLJ
3 X____ μ m
CU
0) Σ o o ? M ® \ 1 O <1> <u Σ X S S <N CN Tl
3 £ dc x e o J
3 O — O u — Z W X
H CJ = O U = 0 2 X O
3 2 X \_ \_/ ^ 0 o ==^~~^ °=Q o ==^~~o
O 2X O 2 X O 2 X O 2X
ό ί" ό ί ό ϊ ό ί γμ ro ir m TT 13> TJ· ^
rH H H H
98460 116 *»*»*»*>^ H ^ H «. V S s s k, o o o O O oimno ooo in o o o n ^ co n (N o n m <λ n m σι ιο σι n m
f*- VO T (O CS rovO'TCN VOITIN ID fl· Π H
'—I 1—I H H tH Π i—V I—t <—I H i—l i—l i—I I—l r—I I—| ^ ^ ^ ^ ^ ·» ·· S S S S k, s S kt k.
0 o m O O O m o o o in o o m o o o o m O
inr-ovovovo Hornin in cd n) in in in in σ vf
H VO VO CO (S H Tf Mioio H IN 'T ro H (N VO O" (N H
(OHH HHH ΟΠΗΗΗ (OH H H ΠΗΗΗ H
l—l l—i 1“1 1—1
•H ·Η *H -H
VO | H O | r-Ι N H o}i I H
O tI 'q· o -h CO O O O -H
N PH (N p H <H C CS +-> -H
1 d) tn i Φ u i ro i a) m n up co o) p O -P COM4-»
S” (0 -H m (0 -H CO Q) O (D -H
3 IN ufi (N 1_J C HkJ CS 1—' C
44
•P
10---- •o o
CS
o 44 44 3
H
3 ro o=/ o o=/ ° 0==\ ° 0=\ ° o / ' es ' \ < / \ o / \
0 O 2 2 2 O 2 X K O 2 X X o 2 X
01 12, I 2 | I 2 ι I
ti tsi ti ti vo r- co cr> TT ^
r-H i-H >"H
98460 117 ^ ^ ^ ^ s ^ s ^ ^ ^ o o o o m in o o o o oooo cm in cr» n ui <n 10 cm ro m· cm cd cm 10
VO M* CM VO M· (N H ΙΟ M H ΙΟΜ’ΓΟι—I
H rH H .H <H Ή r—| H rl H H rld H
k, v s ^ s ^ v ·« s ·» *» ·» K
o o m o o in in o o in o o tn o o o cm eri cm in co m n o Nm to in co in on m·
f\| Ί n H O M* ro CM r|TfH CM in M" (M rH
(O H H H ΓΟ H H rl Π rl H ro rH rH I—I rH
r-n ω
in S
»M v Q
C* " n ^ Γ- CM -H -H ® -H oo rH H ^ ^ d 7 I O (N O 1 o · inc H c m G m r-.
» <g I (0 " <0 · CM -P CM +j CO -μ 1004
CM® 00 Q) OOH
^ 2 - rH - rH- rH - 3 λ; μ----— (0 •ro
O
CM
0 J*
X
3 C 0=/° °=/ O f Λ 0=Λ ° 0=Λ ° \\ // o z a V\ // \\ // 0» / \ cm / \ / \ s o z ζ r o o z z z o z z "'b f ?5 ,jö ί" 0χό i O rH CM ro uo in m in
rH rH rH rH
98460 118
^ ^ ^ ^ V k. V
m o o m ooo o o in m o in o o in ooovorr n ro vo o· n in m vo σν en ro in
VO VO O* ,—( VO (O h N VO O· H N VO O ro H
1 f *—I '—l -—H i—i i—I t—I CO <—l »—l i—I Π I—| i—( r—1 I—l
^ ^ ^ ^ ·· V S S S S K V V S K
o o tn m o in o o o in o o o o m in
oo (N ov ro in cr\ «—i o in roro ro in em in CO
N VO 'ί ro (N O' O) rH ID TT m ro h vo t (S
ro H H H ro H H ΙΟ H H H IO (O H M H
in
t"- Ή n S UT
VN I μ -H I
cm-h+j o »h *7 r* -H tO
into oo '2 in ji i—<
m Oi® CM C “’S Νϋ O
• >ι -μ i to ' ® i ή Oi io+jq) σ. +j 5¾ σν-μα m m tn m o) ri® tji q) to -r CMi_i(0 r-l I_I VT 1—1 CM>— 3 3 .* μ to O-) o
CM
«Tl OOO cm
X ZC Z X
X O II Z
3 as aa z O
-HS o u u ** 0==^ ^ °==^~^ o=^ ^o o=^ ^o
S O S S O S S O SS O S S
i 6 ί ό i f
Tr m vo r- m m in tn »-H «-H i—I '—l 98460 119 ^ *k S ·> V S ^ ^ *«· *» v o o o m O in o in o o m oooo in o o o rj· rs id O mNf'i'iro'f i— 04 in o coo<f m n id id 'r co [ id m ro *—ι o o· fn ό ό n h
ro t—( (—1 f—1 iH '—I rH ι—I ι—| I—1 i—I ro rH i—I rH rH * 1 rH rH
K K H ^ «. K K K ^ K ^ S S *» H ·* S
oooo in in o o o m o· m ooooo oooo cd rsi id o 00 tn o 'r o cd σι o cd ro m [ n id rj ro Γ' io m CO Ή ro id tr ro cm r-iio^rrorH «Nio^roj
rO H H H H H ro *—1 f—I f—1 r—1 *—1 ro rI H rI H Π H H H
ι—ι
O
a a _ ra l—’ 'T Ί7 £, r-' -rl -H . "j
<Ö O (0 I H I H
X C010O-H (NO -H
X CNO+J-H (N-P-H T1 O -H l-roQJP 10)1-1 ' $ jj in p co id m ·Ρ incop “ t! ^ (Sd) (S £ (0 Ή CNC0-H ^
p A>—· (N C (N '—1 C (Ν'—'C
3
X
P______ (0 o
O
(N O
| g z cm «N 2 o O aa o \ 3 « 2 O 2 ^^ 0=/ O 0=/ ° 0=\ ° )-( ^ ° 2 aa
O 2 aa o 2 aa O 2 aa I (N
^ ί ό ί ό ί ^ I
ί Ο CD CT> ο »Ή uo in id id
rH I—I <-H rH
- 98460 120 " ^ ^ ^ v " O LO o o o □ omin inomimno in o o o •*r cr to o h co 'j' h (D in rt (Π n ^ H 'T ui l£> TJ« CM .H MD li n (N H H H H -3 VO^r-l
'—1 r—1 i—I i—1 <—l i—1 i—I *—l i—1 '—1 f—1 t—1 .i—I
in o m tn o in o o o o m^mmn ooo ΟΝΠυ ΓΜ 00 (N rr (Ti ID ID if N N ΠΟΟτΤ e- in m cm m id in ^ in h h h h h ^ vo τ m
H H H H Π >—I <H ι-i i—I rH H H H
r—i l—i If) -H i—i
-H ‘ 1 Ή "H
03 dl | rl ID -rl 4-> OI H
n- oo o Ή lOr-iro 00 O
ή— es p -h h c i < i <u ρ 1 i (0 vocu r^tn-p p a) t^p 3 o~m ro ro -h ioa)tn cd a) 3 h —· m uj 3 ή 1—1 <0 h *—*
X
P
(0____ i~i
O
es o X n 3 Π2 h y 5j 2 yC^ O =/ O σ=Λ ° 0==\ ° /-\ / \ υ s~\ o / ' n ? T Σ o z < o z < o z m I <n ‘Ίφί 0ί 0f
Cl.
cn ri rr lo
VO VO VO VO
i—l *—t · i i - 98460 121 H »k ^ s >> «> \ ^ s s ^ ^ ^ o o o o m m o ooino o o o m o <n vo vo noooo oooovooj σι ομπ n 'j·
(N VO 'T ,_I ίο <N ίΟ l/Ί v nj VO m rr n ,-H
n H H H r-t r-l r—I »H H H H r-l r-I r-l ιΗ ι—I
«,·.·««. K «> S. V *k K *-**» ^ ** oooo o o m o o o to o o o o o o o o oo h ^ oo <—i ro vo in οι σι ri m m n- o n vo vo n vo vo π h π ό vr n h h io in ni n
m rl rl rl H H rl rl OI rl ^ rl rI OH <—I I—I rl rI
rl r-l l—i ω Ή -H H X r—i O I H 00 r-l 1—1 O Ή
·—lO‘H ονΟ O V H
(s -μ -h ^ c c 0)0
i ω i-i 7(5 o cc oEC
Ον (0 -P ro ΙΟ -P [Λ I 10
Λ OCO-H crv 0) CM Φ (N (N -P
rj CS'-'C H<-| AL-J A*-1® 3 P____ (0 •o w Z = Z Z=2
O I \ I V
S Z 33 Z X
0 2 JjJ ΓΊ \ '
^ O X rH I-1 X 3C
3 u— U — O Z 2
3 zx"" ^z^o S U
o==^ o O zx O zx O zx O zx όί όί όl oi" VO r-'* oo CT»
VO VO '•O VD
i—| H H H
. 98460 122 ' _ o' o' in o" o °°°° CO Ti Tji (S Ln r'co^rvo ro \d in co ή
OHHHH
"*·*·** oinoino
ooom iO(SC^c^<N
r~~ m ιο σ< Tfr-iin^CS
n ID ΤΓ <N n O H H H
Cl H H H
I-1 ω
CU
H
\ H I—>
C -H
(0 I H
(0 O *H
w +j -h x o o) u
^ O O in UP
- in -H CM <0 -H
5 NO Λ I-· C
X Λ ^ μ (0__ •o
O
(N
z=z O I \
X Z 3C
X I / CM
3 Z=7 E
rH \ Z CM
3 \ O 33 ro \ υ z o o=^ O z z o z a:
0‘cN J
I o s
O »-H
r* r* «H *—1 . 98460 123
Esimerkki 5 (1) 3 g 4-(2,4-difluorifenoksi)-3-metyylisulfonyyliami- nofenolia liuotettiin 15 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Lisättiin 420 mg natriumhydridiä (puhtaus 60 %). Seosta 5 sekoitettiin 20 minuuttia 20-25 °C:ssa. Sitten lisättiin 0,88 g metyylipropiolaattia pisaroittain noin viiden minuutin aikana siten, että reaktiolämpötila pysyi alle 40 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 30-40 eC:ssa.
Sen jälkeen, kun reaktio oli kulkenut loppuun, siihen 10 lisättiin 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Saadun seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-15 faatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluent-tina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (20:1)), jolloin saatiin 1,2 g (saanto 31,6 %) metyyli-trans-3-[4-(2,4-difluorifenoksi)-3-metyylisulfonyyliaminofenoksi]akrylaat-20 tia.
Sulamispiste: 98,5-98,9 eC (uudelleenkiteytetty etyyli- asetaatti/di-isopropyylieetteristä) IR (KBr) cm-1: 3180, 1700, 1645, 1600, 1485, 1335 NMR (CDC13) δ: 3,07 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,55 (1H, d, 25 J=12 Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H, d, J=12 Hz)
Taulukossa 21 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
- 98460 124 v κ «k to to to o ·* r» *>. «.
2 ·> B B " *· ro .—-r- - «.ro s ro —~
N " " -—— —'NN
·· to B *· N —· NON in X 1 - «O Γ" CN ^ BE BOB—. ΓΌΙ (N ^
•HE'' '-o r- · r- E ·ηη E
O II N II - Il ΓΟ II ro II II
ro *"3 V B -) 2 *0 >0 ^ *"3 *"3 * (—1 "B<N « O « " B "B-~·
U r-, -OI rH r-» »fH -r-. OV r-> - ^Γ" CO
Q tO Ό —· It COO^ -U CO CT (0 ’—· M Ό Ό — Xl
U O *-3 CN m O
s-» h s ^ h «» ^ ^ s k LO «»*»*. I/1) ^ 32 S3 · ·*► 322G* χ £ X £ · 33 33 S3 · 32
Ci to »—i r~- Ό ro -h r-~ ncoNHt> ro rH -h oo rH
2 iHoo- r~o m ro vo h m m oocnooco o m ό b n n n- n ^ h oun σν uo ao rs m • · · H ··· ..... ····.
ro in uo — n in vo h n vr vo rs in uo oo ' ' ' ' ' ' ^ s s «· ' ' ' ' o r~ o ro o in m o o o o m o in o in o o o noo m av co ro αν o· o av o oo co r- rs
^ MO ro H H ΙΟ ·υ· (N H H Γ" ΜΠ U· H H
U <—I i—I i—( <—I H »H H *—I i—| f—H I—I r—I r-I I—I H *—I rH
CO
Jx^ · · s ' ' s ^ ' K ' ' ' ' ' <-< o in o o in o o oo in o o o m o m in o o rH I in υ·<Λ n u· vo ί· r' o io m rs o m umoh u·
<N KE m vo u· m h o vn ro rs rH m vos· isvoiniOH
H O tO l—( rH f—( rH rO ’—I rH f—I rH rO rH ’—( tO rH H rH rH
0_____
X
•55 ΓΓ ^ n
3 I u -H -H -H
H o) β IP I p D -h ^ ro -HP ro -H+J rH ro
<0 p OrHCO o· H (0 av O
^ (0 rH >r(0 Ή >1(0 I — rH
H „ I >tP|—' l >tPr-i in ω I
3 ® rH POJU o POJU · Ch rs w o O CO CU o· ojcofti o n o
U4 rH <—l(0H rH « 1(0 M av — rH
W O)
S S
O -u O
O ω a> O
O OSU
^ u^V 8,V=<" Ns=\ m o o o o o I ä 'ri ä ä φ o 2 S O 22 O 22 to 22 1 6 f 0 f 0 f ύ i
Σ ro S S
Cu u . 98460 125 (2) 1,2 g:aan metyyli-trans-3-[4—(2,4-difluorifenoksi)- 3-metyylisulfonyyliaminofenoksi]akrylaattia lisättiin 24 ml 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Siihen lisättiin 30 ml etyyli-5 asetaattia. Saadun seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vety-kloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 10 alipaineessa, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 87,0 %) öljymäistä trans-3-[4-(2,4-difluorifenoksi)-3-metyylisul-fonyyliaminofenoksi]akryylihappoa.
IR (sellaisenaan) cm-1: 3250, 1690, 1600, 1485 NMR (CDCI3) 6: 3,07 (3H, s), 5,52 (1H, d, J=12 Hz), 15 6,70-7,04 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=12 Hz)
Taulukossa 22 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
v 98460 126 *» v ^ Ό m
- N
·. χ χ a: co cm a; - - ι-m —·<—I - m ^ ---
— VO II -— ·— tM N
O in *3 N CM χ χ *3·· ai'-' O " CM CM --- r- ' — VO £ 6 HH £
·· m I Ό O n n n II
K3 Μ" 1/1 ^ » «. T ^ V
-co *.·— S DC - -X - X
X — ·χ tn q - ον —-σ> --- - -γ- s wvoihj3 i ό —· mm—' m ό ό — Ζ ~ — νο ra ιη ο Ο — -ο — ό —m - —m - — —m w χ —> r- χ + χ · —' X χ · χ χ χ · 2 ro n · rH ro ,—i Γ-- n n h c» nciririoo Q x r~ ~—' r—i -— 1 i—i — —* i γ-h — — —- i ιοίγμ o u m m U f— m* in cj o o in o VO ffl H "f Q H r- Q M* <T\ in Ω o vo r-~ c~-
Ti · il —- · υ - · cj... cj···· — cm ώ ε co -- tn vo -r cm m· vo w n m vo
^ ^ ^ ^ ^ S «k ^ N
o o m m o o o oo o o o r- o -cr tn co av n on m oo oo
— vo vo n h vo rr cm von vo m· H
H H H H H -H '—t <—I .H —H H H H
X
^ ·· H *» *. S S ·> S K S ^ ^ ή o ui o o o in o m oo o o o in I tn n σν av in cm n oo oo av co oo cm cm
W X6 CM VO M* i—| rH VO CM H VO M" VO tn H H
Q H U n H '—f rH n rH rH '—t i—| r—/ rH rH '—t *H
X----- X _ H f—i \
Ξ CJ -H -H
a 1 ° , C i μ i -μ h m n ca n -h +-> ·η-μ ^ J; -w -< <0 σΐΗΐο i hh e r~~
^ E ω -10 rH^CO * >H CO -I
(0 μ 1-0 I ^,μ · τ >,.μ ,-, I
H CO 0(0 θμ<1) nin+jQj[d τ 3 ·Η —(jC OvOJW in n d) c/i χ 1"- CO Qj —· w H 1—1 (0 —· *—1 (0 H —*
X X
o o Ο x <y o u osu , S t/A °v=( ^
4J O O O O O
MM M M
JC o Z X O 2 X O 2 X X S X
“ ό f 6 f 6 f ύ ί 2 n S 2
Du
U
98460 127 (3) 30 g polyfosforihappoa lisättiin 1,0 g:aan trans- 3-[4-(2,4-difluorifenoksi)-3-metyylisulfonyyliaminofenok-si]akryylihappoa. Seosta sekoitettiin yksi tunti 55-65 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan jäävettä. Siihen 5 lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklori-din vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväs-10 kromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (5:1)), jolloin saatiin 0,4 g (saanto 42,0 %) 6-(2,4-difluorifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 182,2-182,8 °C (uudelleenkiteytetty 15 etyyliasetaatista) IR (KBr) cm-1: 3200, 3090, 1635, 1500, 1480 NMR (dg-DMSO)6: 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=6 Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz), 10,09 (1H, bs) 20 Esimerkki 6
Taulukossa 23 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5(3).
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä yhdisteiden esimerkkien 1-4 yhdisteiden ominai-25 suuksien kanssa.
Taulukko 23 . 98460 128 r5~zyYy*4* i3
R1 R2 R3a R4a R5 Z
Me H H H C^- °
Et H H H ° -cf3 h h h O- 0
Me H Me H °
Me H H H CT^"~ 0
Me H “^3 H °
„e H Π H O S
CF3
Me H H H 0
Me H H H ζ, — O
Taulukko 23 (j atkuu) 98460 129 __ I____
F
Me H H H °
Me H H H 0
Me . H H H °
Me H H H °
Me H H H Cl-^^- 0
Me
Me H H H O
Me H H H Me—0 O· H h H o- °
Me H H -CHO \ & °
F
Me H H -CHO '-Ö” 0
Me H Me -CONH2 °
Me H H -CONMe C^~ 0
N
Taulukko 23 (jatkuu) 130 - 98460
Me H H -CON —<^] O
Me H H -CON-^O) O
Me H H -CONOMe O
He -h h -conC o
Me H H -CON^ O
He H H -CON-Ö O" 0
Me H -CF3 H °
Me H Et H °
Me H -i-Pr H C^~ °
He H -<] H 0- o
Me H H H V^- 0
Me H H H Cl O- M
Taulukko 23 (jatkuu) 131 - 98460
Me H H H O
ÖC02Me
- O
conh2
Me H H H C=y~ ° /=<i_Pr
Me H H H O
Me Me
Me H H H O
Me
Me H H H f'C5_ 0
Me H H H C^- S
Me H H -CH2-/3> °
Me H H Et O- M
Me H H -0 °
Me H H -i-Pr O- M
Me H H -CN °
Taulukko 23 (jatkuu) 132 - 98460
Me H H -CN \ '-Ö- M
Me H Me Me 0
Me Ac H H 0
Me H- K Me Q
Me H H -CHO °
Me H H -COOEt O
Me H H -COOH 0
Me Ac Me -COOEt O- M
Me H Me -COOH 0
Me H H -CONH2 O
Me H H Ac O- °
F
Me H Me H F~^5— 0 - 98460
Taulukko 23 (jatkuu) 133
He H H -CH2OH °
Me H H -CHCH, O
____Ah 3 _
COOH
Me H H H C/h ° NH2
Me H H H C/h °
H
NAc
Me H H H 0
H
NCHO
Me H H H 0 OMe
Me H H H ζΤ#— 0
Me H H H MeO -O- M
Me
Me H H H O
—S
Me H H H ζ~Λ- O
Me H H -CN O- M
Taulukko 23 (jatkuu) 98460 134
F
Me H H -CONH2 Ö- 0
Me H H -CONH2 -Ö- M
CH2=CH- h h H 0
Me Ac H H -Ö· M
Me Bz H H °
Me Me H H 0 n-n4
Me H H -CON-<.NjN C=\- °
H H
- 98460 135
Esimerkki 7 70 ml:aan tolueenia suspendoitiin 3,4 g metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia. Siihen lisättiin 17 ml etyyliformiaattia. Lisäksi siihen 5 lisättiin 3,4 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %) annoksittain 20 minuutissa. Seosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Reaktioseos laitettiin 300 ml:aan jäävettä. Vesikerros erotettiin, ja sen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridi-hapolla. Sitten seosta uutettiin kahdella 100 ml:n annok-10 sella etyyliasetaattia. Ekstraktit yhdistettiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan etikkahappoa. Lisättiin 1 ml väkevää vetykloridihappoa. Seosta kuumennettiin 30 minuuttia 50-60 °C:ssa. Siihen lisättiin 200 ml vettä. Saatua seosta 15 uutettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstraktia pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitrii-20 listä, jolloin saatiin 2,28 g (saanto 65 %) 7-metyylisul-fonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 216,7-217,6 "C.
IR (KBr) cm-1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140 25 Esimerkki 8
Sekoitettiin 3,21 g metyyli-2-hydroksi-4-metyy-lisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia, 5,45 g etik-kahappoanhydridiä ja 4,1 g natriumasetaattia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 130-140 °C:ssa. Reaktioseos 30 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Siihen lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin 35 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, 98460 136 jolloin saatiin 860 mg (saanto 25 %) 2-metyyli-7-metyy-lisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia, j onka sulamispiste oli 186,5-187 °C.
Esimerkki 9 5 16 ml:aan etyyliortoformiaattia suspendoitiin 3,21 g metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenok-sifenyyliketonia. Jäähdyttäen seosta jäillä siihen lisättiin pisaroittain 2,15 g 70 % perkloorihapon vesiliuosta 10 minuutissa. Sekoitettiin 30 minuuttia 20-25 °C:ssa.
10 Siihen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla. Kiteet sekoitettiin 50 ml:aan vettä, ja seosta palautusjäähdytettiin kaksi minuuttia, ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin asetonit-15 rillistä, jolloin saatiin 2,90 g (saanto 87,6 %) 7-metyy-lisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste, IR ja NMR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 1 (3) saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
20 Esimerkki 10 (1) 500 ml:aan tolueenia suspendoitiin 26,0 g metyyli- 2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketo-nia ja 52 ml etyyliformiaattia. Siihen lisättiin 16,3 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %) annoksittain 30 minuutissa, 25 50-60 °C:ssa. Seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia.
Reaktioseos laitettiin 500 ml:aan jäävettä. Seoksen pH säädettiin 2:een 6 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se 30 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu öljymäinen aine puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (3:1)), jolloin saatiin 25 g (saanto 88,7 %) 3-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyli-35 amino-5-fenoksibentsoyyli)asetaldehydiä.
137
9846C
Sulamispiste: 121-123 °C (uudelleenkiteytetty etyyliase taatista) (2) 25 g 2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5- fenoksibentsoyyli)asetaldehydiä liuotettiin 260 ml:aan 5 bentseeniä ja 130 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 26 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia.
Seosta sekoitettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos vietiin seokseen, joka sisälsi 200 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, 10 sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu ölymäinen aine puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja 15 etyyliasetaatin seos (20:1)), jolloin saatiin 13 g (saanto 50,4 %) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 210-215 °C (hajosi) (uudelleenkiteytetty tolueeni/etyyliasetaatista) 20 IR (KBr) cm-1: 3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150 Esimerkki 11 (1) 50 g metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino- 5-fenoksifenyyliketonia liuotettiin 1 litraan N,N-dimetyy-25 liformamidia. Siihen lisättiin 13,7 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %) annoksittain 30 minuutissa, 20-40 °C:ssa.
Seosta sekoitettiin yksi tunti 30-40 eC:ssa. Siihen lisättiin 29,3 g bentsyylibromidia annoksittain tunnin aikana, 10-15 °C:ssa. Sitten sekoitettiin yksi tunti 20-25 30 °C:ssa. Reaktioseos sekoitettiin seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 500 ml vettä. Vesikerros erotettiin. Se sekoitettiin 500 ml:aan etyyliasetaattia. Seoksen pH säädettiin 2:een väkevällä vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja 35 kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsul- 98460 138 faatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Jäännös uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 32,4 g (saanto 50,7 %) metyyli-2-bentsyylioksi-4-metyyli-sulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia, jonka sulamispis-5 te oli 132-134 °C.
IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160 (2) Sekoitettiin 4,11 g metyyli-2-bentsyylioksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia, 20,6 ml dietyylikarbonaattia, 20,6 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 10 1,6 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 90-100 eC:ssa. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan jäävettä. Saatua seosta pestiin 50 ml:11a dietyy-lieetteriä. Vesikerros erotettiin, sen pH säädettiin 5:een 4 M vetykloridihapolla, ja sitä uutettiin kahdella 15 100 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit yhdistet tiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskro-20 matografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (3:1)), jolloin saatiin 4,35 g (saanto 90 %) etyyli- 2-(2-bentsyylioksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksibent-soyyli)asetaattia.
Sulamispiste: 85-90 °C (uudelleenkiteytetty di-isopro- 25 pyylieetteristä) IR (KBr) cm-1: 3325, 1740, 1655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, 1120 (3) 4,83 g etyyli-2-(bentsyylioksi-4-metyylisulfonyy-liamino-5-fenoksibentsoyyli)asetaattia liuotettiin 50 30 ml:aan etanolia. Siihen lisättiin 200 mg 5 % palladium- hiiltä. Seosta hydrattiin yksi tunti 40 eC:ssa, normaalissa ilmanpaineessa. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, katalysaattori poistettiin suodattamalla. Suodos tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jäännös 35 sekoitettiin di-isopropyylieetteriin. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin liuotin- - 98460 139 seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja di-isopropyyli-eetteriä, jolloin saatiin 3,46 g (saanto 88 %) etyyli-2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksibentsoyyli)-asetaattia, jonka sulamispiste oli 111,5-112,5 °C.
5 IR (KBr) cm-1: 3330, 1740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, 1120 (4) 3,93 g etyyli-2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyli-amino-5-fenoksibentsoyyli)asetaattia liuotettiin 40 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 2,60 g N,N- 10 dimetyyliformamididimetyyliasetaalia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Reaktioseos vietiin 200 ml:aan vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 5reen 4 M vetyklori-dihapolla, ja sitten sitä uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstraktia pestiin vedellä ja kylläisellä nat-15 riumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleen-kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,55 g (saanto 88,1 %) 3-etoksikarbonyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-20 fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 167-168 °C. IR (KBr) cm"1: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070 (5) 4,03 g:aan 3-etoksikarbonyyli-7-metyylisulfonyyli-amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia lisättiin 80 ml 25 dioksaania ja 40 ml 6 M vetykloridihappoa. Seosta palautus jäähdytettiin 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin.
Siihen lisättiin 200 ml vettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 3,41 g (saanto 91 %) 3-30 karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentso-pyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
IR (KBr) cm"1: 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150
Esimerkki 12 (1) 850 mg:aan etyyli-2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyy- 35 liamino-5-fenoksibentsoyyli)asetaattia ja 540 mg:aan natriumasetaattia lisättiin 2,55 ml etikkahappoanhydridiä.
- 98460 140
Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 110-120 °C:ssa. Reak-tioseos laitettiin seokseen, jossa oli 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 2reen 2 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotet-5 tiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 10 seos (5:1)), jolloin saatiin 550 mg (saanto 55,6 %) 7-(N-asetyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-3-etoksikarbonyyli-2-metyyli-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 166-167,5 eC (uudelleenkiteytetty isopro- pyylialkoholista) 15 IR (KBr) cm"1: 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155 (2) 500 mg:aan 7-(N-asetyyli-N-metyylisulfonyyliami- no)-3-etoksikarbonyyli-2-metyyli-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-onia lisättiin 10 ml dioksaania ja 10 ml 6 M vetyk-20 loridihappoa. Seosta palautusjäähdytettiin 20 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin 5-10 °C:een. Siihen lisättiin 30 ml vettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 400 mg (saanto 95,2 %) 3-karboksi-2-metyyli-7-metyylisul-25 fonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 238-241 °C.
IR (KBr) cm"1: 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330
Esimerkki 13 (1) Sekoitettiin 3,21 g metyyli-2-hydroksi-7-metyy-30 lisulfonyyliamino-6-fenoksifenyyliketonia, 50 ml etyyliasetaattia ja 3,2 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %).
Seosta palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan jäävettä. Vesikerros erotettiin, pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja uutettiin 35 kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklo- 98460 141 ridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin tolueeniin. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja 5 uudelleenkiteytettiin liuotinseoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 2,65 g (saanto 73 %) 2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyli-amino-5-fenoksibentsoyyli)asetonia, jonka sulamispiste oli 142-143 °C.
10 IR (KBr) cm"1: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130 (2) 3,63 g 2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5- fenoksibentsoyyli)asetonia liuotettiin 18 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 2,62 g N,N-dimetyy-15 liformamididimetyyliasetaalia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 eC:ssa. Reaktioseos vietiin 100 ml:aan vettä.
Saadun seoksen pH säädettiin 5:een 4 M vetykloridihapolla, ja sitten uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstrak-tia pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesi-20 liuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,38 g (saanto 64 %) 3-asetyy-li-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-25 onia, jonka sulamispiste oli 175-177 °C.
IR (KBr) cm"1: 3220, 1680, 1640, 1620, 1485, 1450, 1330, 1295, 1210, 1155 Esimerkki 14 5,0 g metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-30 5-fenoksifenyyliketonia suspendoitiin 85 ml:aan etanolia.
Siihen lisättiin 4,5 ml dietyylioksalaattia. Lisäksi siihen lisättiin 3,1 g natriumhydridiä (puhtaus 60 %) annoksittain 10 minuutissa. Seosta palautusjäähdytettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos laitettiin 300 ml:aan jäävettä.
35 Saadun seoksen pH säädettiin 2:een 4 M vetykloridihapolla.
Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, ja sitten ne 98460 142 suspendoitiin 50 ml:aan etlkkahappoa. Siihen lisättiin 1 ml väkevää vetykloridihappoa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 80 °C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktio oli kulkenut loppuun, seokseen lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml etyyli-5 asetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin liuotinseok-10 sesta, jossa oli etyyliasetaattia ja di-isopropyylieet-teriä, jolloin saatiin 3,5 g (saanto 56 %) 2-etoksikar-bonyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-onia, jonka sulamispiste oli 155-156 °C.
IR (KBr) cm-1: 3235, 1740, 1645, 1620, 1485, 1450, 1360, 15 1250, 1145
Esimerkki 15 2,0 g:aan metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyli-amino-5-(2,4-difluorifenoksi)fenyyliketonia ja 550 mg:aan natriumasetaattia lisättiin 1,06 ml etikkahappoanhydridiä.
20 Seosta palautusjäähdytettiin yksi tunti. Reaktioseos laitettiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, ja sitä pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia. Siihen lisättiin 25 12 ml 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta palautus- jäähdytettiin 10 minuuttia. Reaktioseos laitettiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä.
Saadun seoksen pH säädettiin 2,0:aan 4 M vetykloridi-hapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin 30 vedellä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina toluee-nin ja etyyliasetaatin seos (10:1)), jolloin saatiin 300 mg (saanto 14,4 %) 7-metyylisulfonyyliamino-2-metyyli-6-35 (2,4-difluorifenoksi)-4H-l-bentsopyran-4-onia.
98460 143
Sulamispiste: 180-181 °C (uudelleenkiteytetty isopro- pyylialkoholista) IR (KBr) cm-1: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140 5 Esimerkki 16 (2) 3,93 g etyyli-2-(2-hydroksi-4-metyylisulfonyy- liamino-5-fenoksibentsoyyli)asetaattia liuotettiin 20 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 880 mg natriumhydridiä (puhtaus 60 %). Seosta sekoitettiin 30 10 minuuttia 25-30 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 100 ml:aan jäävettä. Siihen lisättiin 50 ml dietyylieetteriä. Vesi-kerros erotettiin, pH säädettiin 5:een 4 M vetykloridi-hapolla, ja uutettiin kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit yhdistettiin, pestiin vedellä ja 15 kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,05 g (saanto 87,9 %) 2-hydroksi-7-metyylisulfonyyliami-20 no-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 eC.
IR (KBr) cm-1: 3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, 1225, 1140 Esimerkki 17 25 (1) 2,0 g metyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino- 5-fenoksifenyyliketonia ja 1,03 g 3,4-dimetoksibentsal-dehydiä suspendoitiin 25 ml:aan metanolia. Siihen lisättiin 5 ml 50 % natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 laitettiin seokseen, jossa oli 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 2,0:aan 4 M vetykloridihapolla. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja etyyliasetaatilla, tässä järjestyksessä, ja uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin 35 saatiin 2,2 g (saanto 75,6 %) 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-vinyyli-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksife- 98460 144 nyyliketonia.
Sulamispiste: 210-212 eC (uudelleenkiteytetty etik- kahaposta) IR (KBr) cm-1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120 5 (2) 2,0 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)vinyyli-2-hydroksi- 4-metyylisulfonyyliamino-5-fenoksifenyyliketonia suspen-doitiin 20 ml:aan metanolia. Siihen lisättiin 3,7 ml 15 % natriumhydroksidin vesiliuosta liuoksen aikaansaamiseksi.
Tähän lisättiin pisaroittain 2,5 ml 15 % vetyperoksidin 10 vesiliuosta 10 minuutissa, 0-5 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 10 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos laitettiin seokseen, jossa oli 50 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
15 Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seos (200:1)), jolloin saatiin 220 mg (saanto 10,7 %) 3-hydroksi-7-metyylisulfonyyliami-no-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-20 onia.
Sulamispiste: 222-223,5 °C (uudelleenkiteytetty aseto ni triilistä) IR (KBr) cm-1: 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120
Esimerkki 18 25 (1) 3,47 g 2-hydroksi-7-metyylisulfonyyliamino-6- fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 50 ml:aan etlkkahappoa. Siihen lisättiin 1,67 ml väkevää typpihappoa (ominaispaino 1,38). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 100-110 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 300 ml:aan jäävet-30 tä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkoteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 800 mg (saanto 20,4 %) 2-hydroksi-7-metyylisulfonyyliami-no-3-nitro-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 228-230 eC (hajosi).
35 IR (KBr) cm-1: 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145 98460 145 (2) 3,92 g 2-hydroksi-7-metyylisulfonyyliamino-3-nitro- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia sekoitettiin 80 ml:n kanssa 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin viisi tuntia 20-25 °C:ssa. vettä. Seoksen pH 5 säädettiin 5:een 4 M vetykloridihapolla. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 10 tislaamalla alipaineessa. Saatu keltainen kiinteä aine liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin. Siihen lisättiin 2,62 g Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Reaktioseos vietiin 300 ml:aan vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 2:een 4 M 15 vetykloridihapolla. Saostuma pestiin vedellä ja sitten uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,54 g (saanto 41 %) 3-nitro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 225-227 °C.
20 IR (KBr) cm-1: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150 Esimerkki 19
Taulukossa 24 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 7-18.
25 Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä yhdisteiden ominaisuuksien kanssa esimerkeissä 1-4.
98460 146
Taulukko 24 ; R1 R2 R3 R3 Γ"
Me H H -och3 O
Me H H OH °
Me H H -SCH3 Q- O
O
ΐ /=\
Me H H -SCH3 Vj/ °
O
Me H H -SCH3 o
Taulukko 24 (j atkuu) 98460 147
Et H H H O
-cf3 H H H O
Me H Me H O
Me H H H — 0
Me H -<Q> K 0
Me H O- N
Me H H H \T^~ 0 98460
Taulukko 24 (jatkuu) 148
Me H H H °
F
Me H H H C^~~ 0
F
Me H H H 0
Me H H > -o- m
Me H H H 0
Me H H H Cl O- o .Me
Me H H H \ /— O
Taulukko 24 (jatkuu) 149 98460
Me H H H Me -o- 0 O- h h h Q- °
F
Me H H -NH2 °
F
Me H H -NH2 O
Me H H -NH2 o
F
Me H H -NH2 0
Me H Me -NH 2 O
Taulukko 24 (jatkuu) 150 98460 C1CH2- H H -NH 2 °
Et H H -NH2 °
Me H H -NH2 °
Me H H -NH2 CIhQk O
Me
Me H H -NH2 °
Me H H -NH2 O
Me H H '^CH0 C5~ 0
Taulukko 24 (jatkuu) 151 98460
F
Me H H -NCHO 0
Me H H -NCHO F -O- H
/=^
Me H Me -NCHO ^ jfj— O
Me M H -NAc O
F
Me H H -NCHO F-^- O
C1CH2- H H -NCHO O
H
-NCO
Me H H (CH2)2 Q- O
co2h
Taulukko 24 (jatkuu) 152 98460
Et H H -NCHO ° -CE3 H H -NCHO ζ=/^~ 0
Me H H -NCHO 0
Me H H -NCHO Cl 0
Me
Me H H -NCHO \J~ 0
Me H H -NCHO Me 0
Me /F
Me H H -NCHO 0
Taulukko 24 (jatkuu) 153 98460
Me H H -NCHO F O
Me H H -NCHO €> M
Me /==\_
Me H H -NAc V_/~ 0
-NCHO
Me H H CH2 O. 0 C02Me
-NCHO
Me H H (CH2)3 O- M
C02Et
Me H H -NCO—0
-NH
C02Et
Me H H CO 0
Taulukko 24 (jatkuu) 154 98460
Me
Me H H -<Me G" °
Me H H -N^ | O
Me H H -NHOH O- °
F
Me H H -CHO O
F
_/
Me H H -CHO F—0
Me H Me -CONH2 O- M
Me H H -CONMe O
Taulukko 24 (jatkuu) 155 98460
He H H -CON<] {]}- O
Me H H -CON -® O- H
Me H H -CONtJOMe O M
Me H H -CON ^ C=^~ 0 xMe
Me H H -CO n" ^ O
Me H H -CON^Q Q- o
Me H -CF3 H ζ=')Γ~ 0
Taulukko 24 (jatkuu) 156 98460
Me H Et H °
Me H -i-Pr H 0
Me H -<] » Q- o
Me H H H 0
Me H H H °
Me H H H ( \ o C02Me
Me H H H 0
Taulukko 24 (jatkuu) 157 98460 CON H 2
Me H H H °
Me H H H 0
Me Me
Me H H H O
/le
Me H H H F O
Me H H H S
Me H H -CH^^) °
Me H H Et <%=y~ 0
Taulukko 24 (jatkuu) 158 98460
Me H H ^C3 °
Me H H -i-Pr 0
Me
Me H H -NCHO O- O
H
^Me
Me H H -NCHO F—0
Me H H -NCHO S
Me H H -NAc 0
Me H H -C=NOH O
Taulukko 24 (jatkuu) 159 93460
Me H H -C=NOH F-ί ft- O
H
F
Me H H -CN O °
F
Me H H -CN F —O
F
Me H H H F 0
Me Ac H H ^— 0
Me H H Me °
Me H H -NH2 °
Taulukko 24 (jatkuu) 160 98460
Me H H -NCHO °
Me ,
Me H H -NCHO 0
Me H H -NMe ^)/~ 0
Me H H -NEt ^//~ 0
Me H H -NC02Me O
Me H H Br 0
Me H H Cl 0
Taulukko 24 (jatkuu) 161 98460
Me H H -NCONH2 °
Me /=v
Me H H -NCONH2 \ 0
O
Me Ac H -N O
-NCHO
Me H H CH2 O
co2H
_NH2
^ (vetybromidi- β— O
happosuolana) ' u
Me H Br -NCHO O
Me H -OMe -NCHO O
Taulukko 24 (jatkuu) 162 98460
Me H -OH -NCHO °
Me H -CN -NCHO °
Me H H -N^ 0 »e H „ -N-0 O" °
Me H H -CONH2 °
Me H -COOH H \jfr~ °
Me H -CONH2 H o- u
Taulukko 24 (jatkuu) 163 98460
Me H -CH2OH H O
Me H -NCOOEt H ^ O
Me H -NCOOt-Bu H O- o
Me H -NCHO H °
Me H -NAc H O- o
H
Me H -NH2 H O- o
/F
Me H Me H F—O
Taulukko 24 (jatkuu) 164 98460
Me H H -CH2OH °
Me H H -CH=CH-^^ 0 -CHCH-, , " H Ah O' °
Me H H -CH2NAc °
Me H H -CH2NH2 0
Me TJ o °
Me H -OH H C^~ 0 ------
Taulukko 24 (jatkuu) 165 98460
Me H H -N=CHN^ C=/^— 0 x Me -NCCHCH- /=v
Me H H H II | ^ h- o
OOH
-NCCHCH
Me H H H H | J O- O
ONH2
Me H H -NS02Me o
H
OM e
Me H —OMe -OH O- °
COOH
Me H H H ° rf2
Me H H H O
______ I
98460
Taulukko 24 (jatkuu) 166
H
Me H H H ✓NAc o ____Q-
H
NCKO
Me H H H ° ÖOMe
- O
Me H H H MeO -O- °
Me
Me H H H °
OH
Me H H H V^~ ° OMe
Me H H -NCHO °
Taulukko 24 (jatkuu) 167 98460
Me H H ~h=N0H O- °
Me H H -CN OM
F
Me H H -CONH2 O
Me H H -CONH2 F —O
Me H -OH -N02 ζ=//>~ 0
Me H H -N02 °
CH2=CH- H H H ^— O
Taulukko 24 (jatkuu) 168 98460
F
Me Ac H H F —ζ^)}— 0
Me Ac H -NCHO F—O
Me Bz H H ζ>=/ϊ~ 0
Me Me H H 0
-NH
C0 Μ£ H H O" ° CH2C1 V,
Me H H -N^J Ca °
Me Π H -C0N-4n> ζΓ)~~ °
Taulukko 24 (jatkuu) 169 98460 5 »e h -oJ!J h Q_ o
Me H H O- ° 10 h
Me H -NH2 -CONH2 ° 15
Me H Me Me C^~ 0 20 Esimerkki 20 (1) 8,0 g natriumhydroksidia liuotettiin 240 ml:aan vettä. Tähän liuokseen liuotettiin 24,3 g 3-asetyyliamino- 4-fenoksifenolia. Siihen lisättiin 10,9 g 3-klooripropio-nihappoa. Seosta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia.
25 Reaktioseos jäähdytettiin vedellä. Saadut kiteet poistettiin suodattamalla. Suodoksen pH säädettiin 9:ään 4 M vetykloridihapolla, ja sitä pestiin kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Vesikerros erotettiin, sen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja sitä uutettiin 30 200 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstraktia (orgaaninen kerros) pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet sekoitettiin 35 dietyylieetteriin. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 10,0 g (saanto 31,7 %) 3-(3-asetyyliami- - 98460 170 no-4-fenoksifenoksi)propionihappoa, jonka sulamispiste oli 138-140 °C.
IR (KBr) cm-1: 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220 5 NMR (d6-DMS0) 6: 2,00 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=6 Hz), 4,14 (2H, t, J=6 Hz), 6,50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,22 (1H, bs) (2) Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (2).
10 7-asetyyliamino-2,3-dihydro-6-fenoksi-4H-l-bentso- pyran-4-oni.
Sulamispiste: 214-215 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riili/etyyliasetaatista) IR (KBr) cm-1: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438, 15 1270, 1245, 1220 NMR (CDCl3+d6-DMSO) 6: 2,16 (3H, s), 2,69 (2H, t, J=6 Hz), 4,49 (2H, t, J=6 Hz), 6,75-7,54 (5H, m), 7,19 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,32 (1H, bs) (3) Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla kuin 20 esimerkissä 1 (3).
7-asetyy1iamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-oni Sulamispiste: 233-235 °C (uudelleenkiteytetty trikloo- rimetaani/etanolista) IR (KBr) cm-1: 3250, 3060, 1695, 1635, 1510, 1435, 1303, 25 1245, 1210 NMR (dg-DMSO) 6: 2,22 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6 Hz), 7,10-7,63 (6H, m), 8,21 (1H, d, J=6 Hz), 8,53 (1H, s), 9,91 (1H, bs) (4) 2,95 g 7-asetyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 30 4-onia liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia.
Siihen lisättiin 440 mg natriumhydridiä (puhtaus 60 %) jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa, kunnes vedynkehitys lakkasi. Sitten siihen lisättiin pisaroittain 1,26 g metaanisulfonyylikloridia. Seosta 35 sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Siihen lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros - 98460 171 erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet 5 uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,22 g (saanto 86,1 %) 7-(N-asetyyli-N-metyylisulfonyyliamino)- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 166-169 °C.
IR (KBr) cm-1: 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 10 1155 NMR (CDCI3) 6: 2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 (1H, d, J=6 Hz), 7,11-7,63 (7H, m), 7,86 (1H, d, J=6 Hz)
Esimerkki 21 15 2,95 g 7-asetyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-onia liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia.
Lisättiin 1,35 g kalium-tert-butoksidia jäähdyttäen jäillä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Sitten siihen lisättiin pisaroittain 1,55 g etaa-20 nisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Lisättiin 200 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet sekoitettiin 20 ml:aan 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta ja 10 ml:aan 25 etanolia. Seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia.
Siihen lisättiin 100 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin. Kerrosta pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjes-30 tyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (5:1)), jolloin saatiin 0,75 g (saanto 21,7 %) 7-etyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-35 4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 216-218 °C (uudelleenkiteytetty etanolis- . 98460 172 ta) IR (KBr) cm-1: 3070, 1620, 1582, 1490, 1455, 1335, 1200, 1155, 1138 NMR (CDCl3+d6-DMSO) 6: 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,25 5 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,22 (1H, d, J=6 Hz), 7,01-7,47 (5H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6 Hz), 9,21 (1H, bs)
Esimerkki 22 10 (1) Sekoitettiin 29,7 g 7-asetyyliamino-2,3-dihydro-6- fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, 30 ml etanolia ja 300 ml 6 M vetykloridihappoa. Seosta palautusjäähdytettiin yksi tunti. Reaktioseos laitettiin 3 litraan jäävettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 15 etanolista, jolloin saatiin 23,5 g (saanto 92,2 %) 7-amino-2,3-dihydro-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 154-155 °C.
IR (KBr) cm-1: 3470, 3330, 1655, 1610, 1570, 1500, 1460, 1320, 1300, 1255 20 (2) 25,5 g 7-amino-2,3-dihydro-6-fenoksi-4H-l-bentso- pyran-4-onia liuotettiin 200 ml:aan pyridiiniä. Pitäen liuos 20-25 °C:ssa siihen lisättiin pisaroittain 12,6 g metaanisulfonyylikloridia. Seoksen annettiin reagoida 12 tuntia samassa lämpötilassa. Liuotin poistettiin tis-25 laamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Liuosta uutettiin kahdella 500 ml:n annoksella 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Ekstraktit (vesikerrokset) yhdistettiin, pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja uutettiin kahdella 300 ml:n annok-30 sella etyyliasetaattia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumklo-ridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-35 tiin metanolista, jolloin saatiin 27,0 g (saanto 81,1 %) 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bent- 98460 173 sopyran-4-onia.
Tämän yhdisteet fysikaaliset ominaisuudet (sulamispiste ja IR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 1 (2) saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
5 Taulukoissa 25 ja 26 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
m 98460 “I ·Η c
(O
» > ~ (O
o m o oo in m +*
·· h m ·<ί tN m oio W
rH «j n h von ID (N e
I »—t H H H r—i H H
g (0 (J *. ·. » » - - -rl ooo in o omin Ό —s ID ID ID m 10 n n ·Η
M ID fl· H ιού ID n H M
CQ H H H H rl rl H rl 0
&ί H
— ~ ~ ~ >> « * ~ X
ooo ooo o m o -H
oi m oo o m o r" m cd cm H
M ΗΊΗ O in IN O Ν' IN >1
ΓΟ H H ΓΟ i—I i—H Π H H
G
0 p
---H
K ο/Λ g I, \ / -—N. Λ r I)
0 /=\ t-> ^ (0 CO
-¾ ^ /) Jj (0 (O
X \\ // w Tj p n
3 / ~\ ' .H O) -H
1 t ^ V, Q) o m_i o ^ "tn ·Η tö
2 °2a: +J «, r- o Π SS M
« ' to ^-1 — H C rH « 2 OC
ifS S ft ^ ijs I 5¾ U; " ss s* 2s® i « «1 “H ' H £ G Λ 3 £< -rl -rl
to "ίτί *»H r-H
®, P >1 1-1 P >1
0) G
----P O
SP
xd H
i λ: 3 i k -k ω . CN u
X X II
^ CJ CM ·· r-l P X · υ ω *u s 1
_J___ S
98460 175 ο 1Λ o ui m o o o o
iH (N σΐ'Τ ι-Ι ττ H M ID
rH von TT »—1 ID rn IDCOrH
I H H H H <H ( I—II—I Γ-1
E
ϋ ^ * ^ ·> ** ' TT».
o o o o o o m o m „ r-Tr Γ' ττ ιο tt h
J_l ID TT ID IN VD TT ID TT (N
CQ r~t i—1 H *—i '—i *"H '—I 1—I i—1 o o in o m m o o o m tn m OS tt σι in o (N r^o\vo n cd id n m es TT n r-em h TT n h ί es h
n HH Π Η ΠΗΗ n H H H
/-~>N
u o 0) n-, ^7 r-T ^ (n’t! r* I] oo-h tt r* “ « 4 3 O ;o 33 s °
VO N_/ 0* I e i £ I C | fO
(S _/ ' “ vo Ή ^ (0 rn+J
° \ P e '’’m -P tt Q
0 \_f § »H ^ H® *"H ε ^ f=\ « ^ “ 1 Q t
3 O 2 X
(0 I I_____ E-ι m rs
(X O
Yz j6 ό ό a, 1
Cu
XXX X
^pj X X X X
r-l 0 (!) 0 0 «22 2 2 ____ . 98460 176 ooo i/i o oo oo oo in o in Η ΓΉ σ\ lO t—1 <N rH Ί· rH T Η <T ΓΊ ίο n n cm ion ion ion ίο n h
i-H H H H H rH rH rH r—I rl H rH I—I rH
ooom oom OOO OOO OOO OOO
co rf η η η m,n oo ί io r~^rio σΐ'τιο oo^rio
lO rr (N Η ΙΟ n >H , ID V H lO'TeH lO 'T rH ΙΟ H· CM
'—I rH rH rH rH rH rH I—i i—1 I—1 rH rH rH rH rH rH rH rH rH
oooo m o in oom oom ooo ooo v co id o id f h mr~m m oo m n oo id m σι n H rr (N iN ID rr fM CM ·<Τ CM CM CM CM TT CM Dl rj n
n I—l I—I rH r—I r—i i—i n rH rH n rH *H n rH »H ΓΟ r—I rH
r—n 3 Γ—I r—i (0 O m Η ή η Ο Η σι i! -i *r.
•n ^ o i*' O -^0 m2; cm $ ~ . -I— h 2 rH c -t C η Ϊ -1¾ 1« 1¾ 1(0 ((0 (J I jj ίο ω o< *r Γ, o +-> h· +J °h CM nh Ira) η φ tr<0 m X n
fH * * pH rH l. I <H 1 J rH . . rH
0 ^ Λ 3
rH
3______ (0 ύ ό -¾ Φ b f u s ac x x sc x s ^ s as s a: 2 n
Pu. O <D a> CD cu CJ 2 2 2 2 2 . 98460 177 mo o o o o o o o o
O CN i—\ VD H nm H VD
VO VO CN vonn VO CO »—I
i-H i—( r-t »—I H H H H H
toto O LO ooo O O O
vo σ\ co cn cd m h σ> ^ cn
LO voro Ό N VO rr CN
»M H f—{ H H H r—I H H H
ouo o in m ooo o o o o CN r-* LO 00 o roovvo m co vo ^
CN in (N CN CN nj* CN CN ^ <N «H
n H ro f—t *H ro H i-l fO H H H
X JO O’ ” m rn tf -HrH O § H ^ 00 3 •o J. 8 S § S g 2 °
W . (Λ I ^ I ^ I
ro+J Γ" q σι 2 Ό Π 'O vo o) n R rn "T, «N ί—1 ^ *H £ M ®, M O, o Λ λ: 3 rH-- —---- — - 3 (0 ^ ό ό ό Ρμ
0) <D
~ M s s ·** m o to
I I
33 33 a; 23 <U <U (U <u 2 2 2 2 98460 178
Esimerkki 23
Taulukossa 27 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 20, 21 tai 23.
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat 5 identtisiä esimerkeissä 1-4 saatujen yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 27 98460 179 A‘ rjV*'
Rl_SO
2 I
R2
R1 R2 R3 R4 R5 Z
Me H H H ^— O
Me H H -OMe — O
Me H H -SMe O
O
/j>
Me H H -SMe — O
O
Me H H -SMe O
O
98460
Taulukko 27 (jatkuu) 180
Et H H H ° -cf3 H H H °
Me K Me H 0
Me H H OH
Me H ^ H 0- O
Me H H H Q- n _
Me H H H <T~V- °
Me H H H °
Me H H H O
- 98460
Taulukko 27 (jatkuu) 181
F
Me H H H °
Me H H H ^Q- O
Me K H H ^ ®
Me H H H CmQ- 0 ÖMe - 0
Me H H H Me -O- M
O- h h O 0 - h h -r° 0L o
F
-NCH° >=\ n «e K H H 0
Taulukko 27 (jatkuu) 182 98460
Me H H -«CH0 0
Me H Me -NCHO o
Me H H 'JJAC O- °
Me H H 'N™0 0 C1CH2- h H -NCHO 0
H
-NC°
Me H H (ch2)2 Vt/ ° co2h
Et H H -NCHO 0 -CF3 h h -”cho O- 0 - 98460
Taulukko 27 (jatkuu) 183
Cl „ o -NCHO F=K n
Me H H H
Me H H '“CH0 Cl—Q)- O
Me
Me H H -NCHO 0
Me H H -£CH0 «β-Q- o
Me H H Me 0 -NCHO Vj7
Me H H -NCHO F"0“ °
Me H H -NCHO O" ° MS H H Ö~ 0
-NCHO
Me H H CH2 ° C02Me
Taulukko 27 (jatkuu) 184 98460
-NCHO
i
Me H H ^H2}3 o C02Et — — - .. , · ______
Me H H -nco-^C?) °
-NH
“ 11__ t, o- ° I
Me
Me H H Q- O
Me H H -t/ | ^ ^— O
Me H H -NHOH °
Me H H -CHO °
Me H H -CHO F—o
Me H Me -CONH2 0
Taulukko 27 (jatkuu) 185 98460 „ „ -CONMe Γ=\- n
Me H H H %J~ °
Me H H -CON-<i V/“ 0
H
Me H H -CON -<ö> o~ ° „ o -CONOMe /=V_ n
Me H H h °
Me H H -CON ^ O- 0 xMe
Me H H -CON^> °
Me H H -CON—^ ^ O M
Me H ~CF3 H OM
Me H Et H ° ... 98«°
Taulukko 27 (jatkuu)
Me H -i-Pr H 0
Me H -<] H Q- 0
Me H H H — 0
/=N
Me H H H Cl—K 0 i
Me H H H II y O
xs X
Me H H H \ 0 CONH 2
Me H H H O
^i-Pr
Me H H H 0
Mex ^Me
Me H H H Q- o
Taulukko 27 (jatkuu) 187 98460 .-i^Me
Me H H H F—^ O
Me H H H S
Me H H O" °
Me H H Et ^ o
Me H H —0
Me H H -i-Pr O- 0
Me
He H H -CH° Ö- O
^Me
Me H H --O P-0. O
ne H H -NCHO Q- s ____1_(__1__|__
Taulukko 27 (jatkuu) 188 98460
F
Me H H -NAc O
Me H H -CN °
F
Me H H -CN F-πζ^— o
F
Me H H H F—0
Me H Me Me G- o
«e H H -«“O Q- O
Μ6 H H -NCHO O" ° „„ -NCO„Me A.
Me H H H 2 0
Me H H Br — O
Taulukko 27 (jatkuu) 189 98460
Me H H Cl °
Me H H -NCONH 2 °
Me H H -nSonh2 0 o ^_ _
Me Ac H °
-NCHO
Me H H ^H2 0 __________
u 0 -NCHO A
Me H Br H \J~ O
Me H -OMe "NCHO 0
Me H -OH -NCHO ζΓ}~ 0
Taulukko 27 (jatkuu) 190 98460
Me H -CM O- O
Me H H -tQ O- 0
Me H H 0
Me H H -CHO °
Me H H -COOEt °
Me H H -COOH °
Me Ac Me -COOEt — O
Me H Me -COOH °
Me H H -CONH2 0
Taulukko 27 (jatkuu) 191 98460
Me H H Ac O- H
Me H -COOEt H O
Me H -COOH H O- H
Me H -CONH2 H O H
M „ -NCOOEt u n
Me H h H ° .. u -NCOOt-Bu „ /c=\_ n
Me H h H \J- 0
Me H -"CH0 H O- O
Me H H O
Me H Me H O
Taulukko 27 (jatkuu) 192 98460
Me H H -CH=CH -O O- M
Me H H -CH2NAc 0
Me H H TO
Me H H -N=CHN^ <C=^— 0 XMe "
Me H H "NS02Me ζ=^_ 0
COOH
Me H H H ° - x NAc
Me H H H \}~ °
H
/NCHO
Me H H H ° _ OMe
Me H H H \}~ 0
Taulukko 27 (jatkuu) 193 98460
Me H H H MeO O
Me
Me H H H ° OMe
Me H H T” Q- °
Me H H -CN o- M
Me H H -CONH2 °
Me H H -CONH2 °
Me H H -N02 0 ch2=ch- h h h <C~^- °
Me Ac H H F 0 98460
Taulukko 27 (jatkuu) 194
Me AC H -«CHO O
Me Bz H H °
Me Me H H </=^ O
-NH
l
Me H H Γ\- o (ch2)2 XJr _____CH2C1 o
Me H H -¾ O 0
N-N
Me H H -CON-^n3j °
Me H H o
«e „ H ^ O" O
H
Me H H Me 0 98460 195
Esimerkki 24 (1) 6,7 g 4-metoksi-2-me-tyylisulfonyyliaminofenolla liuotettiin 60 ml:aan dikloorimetaania. Siihen lisättiin 7,3 g asetyylikloridia. Seos jäähdytettiin 5 °C:een.
5 Siihen lisättiin 16,5 g alumiinikloridia annoksittain 30 minuutissa, 5-10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin yksi tunti 5-10 °C:ssa ja vielä yksi tunti 20-25 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan jäävettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten uudelleenkiteytettiin asetonit-10 rillistä, jolloin saatiin 3,6 g (saanto 41 %) metyyli-5-asetoksi-2-hydroksi-4-metyylisulfonyyliaminofenyylike-tonia, jonka sulamispiste oli 205-206,5 °C.
IR (KBr) cm-1: 3250, 1760, 1635, 1580, 1495, 1365, 1320, 1190 15 (2) 2,0 g metyyli-5-asetoksi-2-hydroksi-4-metyylisul- fonyyliaminofenyyliketonia suspendoitiin 14 ml:aan etyy-liortoformiaattia. Jäähdyttäen jäillä siihen lisättiin pisaroittain 2,0 g 70 % (paino/paino) perkloorihapon vesiliuosta 10 minuutissa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 20 20-25 °C:ssa. Reaktioseos sekoitettiin 20 ml:aan di- isopropyylieetteriä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja sekoitettiin 20 ml:aan vettä. Seosta palautusjäähdytettiin viisi minuuttia ja sitten jäähdytettiin. Siihen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros 25 erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin 14 ml:aan 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta 30 sekoitettiin 30 minuuttia 20-25 °C:ssa. Reaktioseoksen pH säädettiin 2:een 6 M vetykloridihapolla. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin liuotin-seoksesta, jossa oli Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja vettä, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 59 %) 6-hydroksi-7-metyyli-35 sulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
98460 196 IR (KBr) cm-1: 3300, 3250, 1620, 1595, 1460, 1425, 1400, 1330, 1300, 1255 (3) 200 mg 6-hydroksi-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l- bentsopyran-4-onia liuotettiin 2 ml:aan N,N-dimetyylifor-5 mamidia. Siihen lisättiin 390 mg bromibentseeniä, 113 mg kaliumkarbonaattia ja 52 mg kuparijauhetta. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 150 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 10 ml:aan jäävettä. Seoksen pH säädettiin 2:een 4 M vetyklo-loridihapolla. Siihen lisättiin 10 ml etyyliasetaattia.
10 Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin 15 saatiin 210 mg (saanto 80 %) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste, IR ja NMR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 1 (3) saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 25 20 Taulukossa 28 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 24 (3).
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä esimerkkien 1-4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
98460 197
Taulukko 28 c O 4 R -SO.-N/ O \ 3
2 I RJ
R2
ΪΡ R5 R^ R4 R5 Z
Me H H -OMe °
Me H H -OH O
Me H H -SMe °
O
Me h h ί (ry— 0 -SMe
O
11 /=
Me H H -SMe / Y_ O
O
98460
Taulukko 28 (jatkuu) 198
Et H H H ° -CF 3 H H H °
Me H Me H o- M
Me H H H °
Me H —0
Me H H H ζ^~ JJ
CT a
Me H H H °
Me H H H ° ,/=^f
Me H H H \ // °
Taulukko 28 (jatkuu) 199 98460
F
Me H H H °
Me H H H F —O
Me H H H 0
Me H H H Cl—O
Me
Me H H H \_jy~ 0
Me H H H Me M
H H H Q- O
F
Me H H -NH2 \^~ °
F
Me H H -NH2 O
--i-!______1_I_
Taulukko 28 (jatkuu) 200 98460
Me H H -NH2 F^- 0
Me H H -NH2 M
Me H Me -NH2 0 C1CH2- h h -nh2 0
Et H H -NH2 °
Me H H -NH2 °
Me H H -NH2 Cl^Q^ 0
Me
Me H H -NH2 0
Me H H -NH2 Me —0
Taulukko 28 (jatkuu) 201 98460
Me H H -NCHO ζ^}~~ 0
F
-NCHO '>=\
Me H H H O
Me H H -NCHO F—O
Me H Me -NCHO 0
Me H H -NAC O
F
Me H H -NCHO F—— 0 C1CH2- H H -NCHO ζ^}~ °
H
-N-CO ==
Me H H (CH2)2 O
C°2H
Taulukko 28 (jatkuu) 202 98460
Et H H -NCHO °
-CF3 H H -NCHO OH
Me H H -NCHO °
Me H H -NCHO Cl -O H
Me
Me H H -NCHO O
Me H H -NCHO Me—O
F
Me >=<
Me H H -NCHO / X— O
Me H H -NCHO F 0
Me H H -NCHO O
Taulukko 28 (jatkuu) 203 98460
Me
Me H H -NAc O
-NCHO
Me H H CH2 O
C02Me
-NCHO
Me H H (^H2}3 0 C02Et
Me H H -NCO -<°> o- H
-NH
Me H H “ O- 0 C02Et
Me M£ H H -N-„e O ° h h -nG q- °
Me H H -NHOH 0
Taulukko 28 (jatkuu) 204 98460 -----— i I I -— 1 ” ” I }
Me H H -CHO 0
Me H H -CHO H
Me H Me -CONH 2 °
Me H H -CONMe °
Me H H -CON —<^j 0
Me H H -CON—O
Me H H -CONOMe 0
He h h o- °
Me H H -C0(3 0 _________
Taulukko 28 (jatkuu) 205 98460 ne H H -C0£-O Q~ 0
Me H —CF3 H a m
Me H Et H \^}~ °
Me H -i-Pr H 0
Me H —<^j H ^ ^)— O
Me H H H 0
/=N
Me H H H Cl—^ — O
Me H H H r-γ O
C02Me
Me H H H /=\_ O
Taulukko 28 (jatkuu) 206 98460 CONH_ / 2
Me H H H ° i-Pr
Me H H H 0
Me ^ ^Me
Me H H H Ά 0
Me
Me H H H °
Me H H H G- .
Me H H -CH ,-o o- m
Me H H Et °
Me H H °
Me H H -i-Pr 0
Taulukko 28 (jatkuu) 207 98460
Me
Me H H -NCHO O
Me
Me H H -NCHO F-^^— °
Me H H -NCHO o- M
* H
F
Me H H -NAc \\ O
H
Me H H -C=NOH °
H
Me H H -C=NOH F—O
F
Me H H -CN O
F
Me H H -CN F-^^— O
Me H H H F—^— O
Taulukko 28 (jatkuu) 208 98460
Me H Me Me °
Me Ac H H O- M
Me h H Me °
Me H H -NH2 °
Me H H -NCKO OM
Me H H -NCHO °
Me H H -N Me O 0
H
Me H H -NEt ^ ^— 0
Me H H -NC02Me ^===^_ 0 209 9 8 4 6 0
Taulukko 28 (jatkuu)
Me H H Br °
Me H H Cl °
Me H H -NCONH2 O- o
Me H H -NCONH2 O- M
0
Me Ac H -N <^=^~ 0 0
-1J3CHO
Me H H ^Η2 ° co2h _NH2
Me H Br (vetybromidi- O
happosuolana) \\ //
Me H Br -NCHO %^//~ 0
H
Taulukko 28 (jatkuu) 210 98460
Me H -OMe -NCHO °
Me H -OH -NCHO O
Me H -CN -NCHO 0
Me H H -N_ 0
Me H H -N-0. Qh O
Me H H -CHO O
Me H H -COOEt O O
Me H H -COOH °
Me Ac Me -COOEt O
Taulukko 28 (jatkuu) 211 98460
Me H Me -COOH °
Me H H -CONH2 a m
Me H H Ac a o
Me H -COOEt H O
Me H -COOH H a M
Me H -CONH2 H a- m
Me H -CH2OH H 0
Me H -NCOOEt H O
H
Me H -NCOOt-Bu H O
212 98460
Taulukko 28 (jatkuu)
Me H -NCHO H ^ — O
Me H -NAc H O M
H
Me H -NH2 H Q- M
F
Me H Me H F ~^==^ O
Me H H -CH2OH ζ^}~ °
Me H H -CH=CH-^^ °
_CHCH3 /=V
Me H Π lm {j- O
Me H H -CH2^Ac °
Me H H -CH2NH2 ° 213 - 98460
Taulukko 28 (jatkuu)
Me H H ^ Q_ O
Me H -OH H O- M
Me
Me H H -Κ=ΟΗ<μ£ Q_ O
Me H H -NCCHCH 0 <C=\- O
h n i 3 \jy
OOH
-NCCHCH-. —.
Me H H HII I C jh ° onh2
Me H H -NS02Me ° OMe
Me H 01OMe -OH Qk O
COOH
Me H H H /=^\ O
/ NH 2
Me H H H O
Taulukko 28 (jatkuu) 214 S8460
H
NAc
Me H H H 0
H
NCHO
Me H H H ® OMe
Me H H H °
Me H H H MeO—^ ^— O
Me
Me H H H °
^ 0H
Me H H H Ca- ° OMe
Me H H -NCHO \ }~ 0
Me H H -C=NOH ,ζ=^__ °
Me H H -CN ° 98460
Taulukko 28 (jatkuu) 215
F
Me H H -CONH2 O
Me H H -CONH2 f 0
Me H -OH -N02 O- M
Me H H -N02 °
CH2=CH- h h h o- M
F
Me AC H H F O
Me AC H -NCHO F-^^— O
Me Bz H H O
Me Me H H /~\^_ O
Taulukko 28 (jatkuu) 216 98460
-NH
i
CO
Me H H (CH2)2 0^- O
CH2C1 o
Me H H -N O
N -N
Me H H -CON V O- M
„e H -CON0> H Q- °
Me -U> Q- °
Me H -NH2 -CONH2 ° 98460 217
Esimerkki 26 (1) 27,6 g muurahaishappoa lisättiin 30,6 g:aan etik-kahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 40-45 °C:ssa. Reaktioseos lisättiin pisaroittain liuokseen, 5 jossa oli 34,6 g 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok-si-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettuna 400 ml:aan dikloo-rimetaania. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa.
Siihen lisättiin 400 ml di-isopropyylieetteriä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin 10 asetonitriilistä, jolloin saatiin 27,3 g (saanto 73 %) 3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 236-238 °C.
IR (KBr) cm-1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150 15 NMR (dg-DMSO)ö: 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,36 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,79 (1H, s), 10,04 (1H, s) (2) 37,4 g 3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 370 ml:aan 20 N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 8,8 g natrium-hydridiä (puhtaus 60 %) 30 minuutissa, jäähdyttäen jäillä.
Sen jälkeen, kun lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseos kuumennettiin 45 °C:een, ja sitä sekoitettiin 10 minuuttia. Pitäen seosta 25-30 °C:ssa siihen lisättiin 25 pisaroittain 15,6 g metyylijodidia. Sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Reaktioseos laitettiin kahteen litraan vettä. Seosta pestiin 200 ml:11a dietyy-lieetteriä, pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja uutettiin kahdella 500 ml:n annoksella etyyliasetaat-30 tia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saadut kiteet uudelleenkiteytettiin 35 asetonitriilistä, jolloin saatiin 29,1 g (saanto 75 %) 7-metyylisulfonyyliamino-3-(N-metyyli-N-formyyli)amino-6- 218 98460 fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 185-186 °C.
IR (KBr) cm"1: 1655, 1625, 1610, 1490, 1330, 1275, NMR (dg-DMSO)6: 3,04 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09-7,62 5 (5H, ra), 7,34 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,63 (1H, s), 10,07 (1H, s)
Taulukossa 29 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat 10 identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 29 98460 219 c O „4
R-Zv . Il / R
, ÄX
R1SO-JN ^ \
R1 "1? Ϋ? R4 R5 Z
F
Me /—C"
Me H H -NCHO K >— O
Me H H -NCHO '-O 0
Et /=
Me H H -NCHO ζΓ/l·- 0
Me r —w
Me H H -NAc 0
-NCHO
Me H H CH2 'C=y~ ° C02Me
-NCHO
Me H H (CH2)3 ° C02Et 220 96460 (3) 3,88 g 7-metyylisulfonyyliamino-3-(N-formyyli-N- metyyli)amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia suspen-doitiin 80 ml:aan metanolia. Siihen lisättiin 40 ml väkevää vetykloridihappoa. Seosta sekoitettiin 5 tuntia 5 40-45 °C:ssa. Liuotin poistettiin tislaamalla alipainees sa. Jäännös sekoitettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 200 ml:aan vettä. Seoksen pH säädettiin 4:ään kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin kylläisellä natriumkloridin 10 vesiliuoksella, ja se kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,32 g (saanto 92,2 %) 3-metyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, 15 jonka sulamispiste oli 192,5-193 °C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140 NMR (d6-DMSO)6: 2,62 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, leveä), 7,07-7,50 (5H, m), 7,34 20 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,67 (1H, s), 9,88 (1H, s)
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavalla: 3- etyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni.
25 Sulamispiste: 221-222 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm”1: 3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 1420, 1215, 1140 NMR (CDC13) 6: 1,29 (3H, t, J=8,0 Hz), 3,00 (2H, t, 30 J=8,0 Hz), 3,11 (3H, s), 6,70-8,00 (7H, m), 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s)
Esimerkki 27 70 ml:aan dikloorimetaania lisättiin 3,46 g 3-35 amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-onia. Lisäksi siihen lisättiin 870 mg pyridiiniä. Seosta 98460 221 jäähdytettiin jäillä. Tähän liuokseen lisättiin pisaroit-tain liuosta, jossa oli 1,04 g metyylikloorikarbonaattia liuotettuna 30 ml:aan dikloorimetaania, 10 minuutissa.
Sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia 20-25 °C:ssa.
5 Siihen lisättiin 50 ml vettä. Saadun seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 10 tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,95 g (saanto 73 %) 3-metoksikarbonyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 233-235 °C
15 IR (KBr) cm-1: 3390, 3330, 1720, 1620, 1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160 NMR (dg-DMSO)ö: 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09-7,50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, S), 8,74 (1H, s), 10,00 (1H, s) 20 Esimerkki 28 (1) 100 ml:aan trikloorimetaania liuotettiin 3,46 g 3- amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentso-pyran-4-onia. Siihen lisättiin pisaroittain 1,92 g bromia 25-30 eC:ssa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia samassa 25 lämpötilassa. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3,60 g (saanto 71,1 %) 3-amino-2-bromi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni-hydrobromidia, jonka sulamispiste oli 165 eC (hajosi).
IR (KBr) cm-1: 1620, 1480, 1450, 1350, 1260, 1200, 1150 30 (2) 3,06 g etikkahappoanhydridiä ja 2,76 g muurahais happoa yhdistettiin, ja sekoitettiin 1,5 tuntia 40-45 °C:ssa seka-anhydridin valmistamiseksi. Erikseen 5,06 g 3-amino-2-bromi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onihydrobromidia suspendoitiin 100 ml:aan 35 dikloorimetaania. Jäähdyttäen suspensiota jäillä siihen lisättiin 1,06 g trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 98460 222 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Siihen lisättiin yllä saatu seka-anhydridi, ja saatua seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 200 ml:aan vettä.
5 Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatti/di-isopropyylietteristä, jolloin saatiin 4,15 g (saanto 97,6 %) 2-bromi-3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 237-238 °C 10 IR (KBr) cm-1: 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150 NMR (d6-DMS0)6: 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, m), 7,23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s), 10,17 (1H, s) 15 (3) 510 mg metallista natriumia liuotettiin 60 ml:aan metanolia. Liuosta jäähdytettiin jäillä. Siihen lisättiin 4,25 g 2-bromi-3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 0-5 °C:ssa. Siihen lisättiin 600 ml vettä.
20 Saatua seosta pestiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, sen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja sitä uutettiin kahdella 300 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä 25 magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 2,87 g (saanto 71 %) 3-formyyliamino-2-metoksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok-si-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 188 °C 30 (hajosi).
IR (KBr) cm"1: 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140 NMR (dg-DMSO)6: 3,19 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 35 8,16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,06 (1H, s) (4) 3-bromi-3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6- 223 - 98460 fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 1 M natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa, jolloin saatiin 3-formyyliamino-2-hydroksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
5 Sulamispiste: >250 °C (hajosi) (uudelleenkiteytetty , etanolista) IR (KBr) cm-1: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145 Esimerkki 29 10 (1) 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l- bentsopyran-4-onin annettiin reagoida N,N-dimetyylifor-mamididimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saatiin 3-(N,N-diemtyyliamino)metyleeniamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia.
15 Sulamispiste: 103-104 °C (uudelleenkiteytetty dietyyli- eetteristä) IR (KBr) cm-1: 1630, 1580, 1470, 1430, 1330, 1190, 1140 (2) 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 2-asetoksipropionyy- 20 likloridin kanssa. Reaktiotuotetta käsiteltiin natrium-metoksidilla, joka oli metanolissa, jolloin saatiin 3-(2-hydroksipropionyyli)amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 219,5-221,5 °C (uudelleenkiteytetty 25 etanolista) IR (KBr) αη"1: 3450, 3350, 3250, 1680, 1620, 1590, 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 1220, 1200, 1160 (3) 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-30 bentsopyran-4-onin annettiin reagoida N-tert-butoksikar- bonyylialaniinin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa. Reaktiotuotetta käsiteltiin trifluorietik-kahapolla, jolloin saatiin 3-(2-aminopropionyyli)amino- 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-35 onia.
Sulamispiste: 111-113 °C (uudelleenkiteytetty etanolis- 98460 224 ta) IR (KBr) cm-1: 3250, 1680, 1620, 1500, 1350, 1210, 1160 (4) 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida metaanisulfonyylik-5 loridin kanssa, jolloin saatiin 3,7-bis(metyylisulfonyyli-amino)-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 199-200 eC (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm-1: 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 10 1150
Esimerkki 30 6-(2-metoksifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 40 (1), esimerkissä 40 (2) ja esimerkissä 26, 15 jolloin saatiin 3-formyyliamino-6-(2-metoksifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 226,5-227 °C (uudelleenkiteytetty etyyli asetaatista ) IR (KBr) cm-1: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 20 1145
Esimerkki 31
Taulukossa 30 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 26 (1), 27, 28 (2) tai 29.
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat 25 identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
98460
Taulukko 30 225 r5 -Oy^x^A^R4 R1 S02 N ^>^0 ^ r3 R 2
R1 R2 R3 R4 r5 Z
Me H H -NCHO O
Me H H -NCHO )=\ O
H V/~
Me H H -NCHO F 0
Me H Me -NCHO /==\ O
H V>
Me H H -NAC 0
Me H H -NCHO F O
C1CH2- H H -NCHO ° O- 0 ____C02H___
Et H H -NCHO ° -CF3 H H -NCHO ζχ^)~ °
Me H H -NCHO ° j - 1 _ -------- I * — - " * jatkuu
Taulukko 30 (jatkuu) 98460 226
Me " " ΤΗ0 CIhQ- 0
Me H H -NCHO O
Me H H -NCHO Me O
Me H H T° ^o> O-
-NH
He H H ?o O- 0 ____CO?Et_____
Me
Me H H -NCHO ° _. Me
Me H H -NCHO _ Γ\ O
H FA^
Me H H -NCHO s
Me H H -NAC </~=^ 0
Me H -CN -NCHO 0
Me Ac H -NCHO F 0 __
Ms H H <fe>2 Q- __ CH?C1 __ . 98460 227
Esimerkki 32 3,75 g 3-karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok-si-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 75 ml:aan N,N-5 dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin pisaroittain 4,6 g fosforioksikloridia lämpötilassa -10 °C:sta -5 °C:een.
Seosta sekoitettiin kolme tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos lisättiin pisaroittain 40 ml:aan väkevää ammoniakin vesiliuosta 10-20 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 30 minuuttia samassa lämpötilassa, ja sitten sen pH
säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenki-teytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 2,81 g (saanto 75,1 %) 3-karbamoyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-15 4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 1340, 1160
Esimerkki 33 3-karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-20 l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 5-aminotetratsolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa, jolloin saatiin 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-3-(1,2,3,4-tetratsol-5-yyli-aminokarbonyyli)-4H-l-bentsopy-ran-4-onia.
25 Sulamispiste: >250 eC (uudelleenkiteytetty etanolista) IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170
Esimerkki 34 i
Taulukossa 31 esitetyt yhdisteet saatiin samalla 30 tavalla kuin esimerkissä 32 tai 33.
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 31 . 98460 228 E^02N^X0xr3 21 K R2
R1 R2 R3 R4 R5 Z
Me H Me -CONH2 O
Me H H -CONMe °
Me H H -CON-<3 °
Me H H -CON m o- M
Me H H -CONOMe <%=/fr~ °
Me H H -CON^ 0
Me H H -CON O a o
Me H H -CON -Q O
Me H H -CONH2 °
Me H H -CONH2 F O
Me H -NH2 -CONH2 O
.Me h _con-4n> h cy~ 0
H H
)_ I _ I______ \ i • 98460 229
Esimerkki 35 3,74 g:aan 3-syano-6-(2-fluorifenoksi)-7-metyyli-sulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia lisättiin 30 ml väkevää vetykloridihappoa ja 60 ml etikkahappoa. Seosta 5 palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös pestiin vedellä ja sitten uudelleenkitey-tettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 1,65 g (saanto 42,1 %) 3-karbamoyyli-6-(2-fluorifenoksi)-7-metyylisul-10 fonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 249-251 °C.
IR (KBr) cm-1: 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155
Esimerkki 36 15 3,73 g 3-syano-6-(2-fluorifenoksi)-7-metyylisul- fonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 100 ml:aan muurahaishappoa, joka oli kyllästetty vetykloridil-la. Seosta sekoitettiin 24 tuntia 25-30 °C:ssa. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 20 100 ml:aan vettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 2,54 g (saanto 65 %) 3-karbamoyyli-6-(2-fluorifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia. Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste ja IR) olivat yhtä-25 pitäviä esimerkissä 4 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 37
Taulukossa 32 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 35 tai 36.
30 Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 32 . 98460 230 r5-° Ύ^βγ- r4 R1-S02n r3 R2 R1 R2 R3 R4 R5 z
Me H Me -CONH2 °
Me H H -CONH2 °
Me H H -CONH2 f O
Me H -NH2 -CONH2 O
98460 231
Esimerkki 38 3,67 g 6-(2,4-difluorifenoksi)-7-metyylisulfonyyli-amino-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 60 ml:aan etikkahappoa. Siihen lisättiin 400 mg 5 % palladium-5 hiiltä. Seosta hydrattiin 40-50 eC:ssa, normaalissa ilmanpaineessa. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, katalysaattori poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin.
Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,16 g (saanto 85,6 %) 6-(2,4-difluorifenoksi)-10 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4- onia, jonka sulamispiste oli 163,5-165 °C.
IR (KBr) cm"1: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420
Taulukossa 33 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
Taulukko 33 232 93460 5 0 κ'°τΛ R1-S02_n^'^>^'O^R3
H
R1 R3 r5 ItllTro IR (KBr) cm"1: ,—^ F 131 - 132 3240, 1670, 1610,
Me H A X_ [etanoli] 1490, 1440, 1325, 1255_ FV=v 146 - 147 3100 , 1670, 1490 ,
Me H [etanoli] 1325, 1270, 1145 0167 - 168 3175, 1670, 1615, [etanoli] 1490, 1440, 1340, 1260 143 - 144 3120, 1665, r . 1485, 1440, 1320, [metanoli] 1265, 1215, 1160, 1135 128 - 130 3140, 1680, 1610, -CF- H f=\ [IPE] 1480, 1440, 1370, 3 <λ 1260 , 1230 , 1210 ^ 1200, 1135 144 - 145 1665, 1610, 1495,
Me Me / V [etanoli] 1440, 1320, 1260, \JT 1215, 1135
Cl 130 - 131 3230, 1680, 1610, , [etanoli] I 1470, 1440, 1320, 1255, 1160 ^ 144 - 146 3250, 1670 , 1610 ,
Me H Cl-K [etanoli] 1480, 1440, 1340,
XiJ/ 1255, 1160 ÖMe 157 - 159 3230, 1690 , 1610 , - [tolueeni] 1480, 1440, 1340, 1260, 1160 120 - 121 3250, 1680, 1615,
Me H Me -/ A- [tolueeni] 1490, 1440, 1340, \Z/ 1320, 1260 , 1135 . 98460 233
Esimerkki 39 (1) 6,5 g 3-(3-metyylisulfonyyliamino-4-fenoksifenoksi )-3-metyyliakryylihappoa suspendoitiin 200 ml:aan etanolia. Siihen lisättiin 1,3 g 10 % palladium-hiiltä.
5 Seosta hydrattiin 40-50 eC:ssa, normaalissa ilmanpaineessa. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 5,69 g (saanto 87 %) 3-(3-10 metyylisulfonyyliamino-4-fenoksifenoksi)-3-metyylipropio-nihappoa, jonka sulamispiste oli 121-124 °C.
IR (KBr) cm-1: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155 (2) 5,69 g:aan 3-(3-metyylisulfonyyliamino-4-fenok-sifenoksi)-3-metyylipropionihappoa lisättiin 100 g poly- 15 fosforihappoa. Seosta sekoitettiin yksi tunti 65 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 400 ml:aan jäävettä, ja siihen lisättiin 150 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin 150 ml:aan 1 M natriumhydroksidin 20 vesiliuosta. Liuosta pestiin dietyylieetterillä ja sen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Siihen lisättiin 150 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin 25 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (25:1)) ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,16 g (saanto 40 %) 2,3-dihydro-2-metyyli-7-30 metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste ja IR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 22 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 40 35 (1) 300 ml:aan trikloorimetaania liuotettiin 33,3 g 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l- - 98460 234 bentsopyran-4-onia. Pitäen tätä liuosta 25-30 °C:ssa siihen lisättiin pisaroittain 16,3 g bromia 30 minuutissa.
Sen jälkeen, kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 30 minuuttia 25-30 °C:ssa. Siihen lisättiin 5 100 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin 5 % natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin 10 saatiin 40,1 g (saanto 97,3 %) 3-bromi-2,3-dihydro-7- metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: 137-140 °C (uudelleenkiteytetty tolueenis- ta) IR (KBr) cm-1: 3250, 1680, 1610, 1485, 1325, 1260, 1205 15 NMR (CDC13) 6: 3,14 (3H, s), 4,54-4,70 (3H, m), 6,91-7,38 (8H, m) (2) 40,1 g 3-bromi-2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliami- no-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 280 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 13,9 g 20 natriumatsidia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 70-75 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin liuotinseokseen, jossa oli 1,5 litraa vettä ja 300 ml etyyliasetaattia. Seoksen pH säädettiin 4:ään 10 % natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja uutettiin kahdella 500 ml:n annoksella etyyliasetaat-25 tia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,84 g 30 (saanto 82,1 %) 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok-si-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 162-163 °C.
IR (KBr) cm"1: 3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150 98460 235 NMR (dg-DMSO)δ: 3,19 (3H, s), 5,50-7,00 (2H, leveä), 7,04-7,49 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H, s)
Esimerkki 41 5 Taulukossa 34 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 40 (1) ja (2).
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
98460
Taulukko 34 236
R1-SO--N '^''O'^R3 H
R1 R3 R5
Me__Ö~
Me__$>
Me H
Me H f-€^-
Me Me clcv H o-
Et h__Q~
Me H Cp
Me H c1-<Qh /Me
He h__Cr
Me H Me — 237 98460
Esimerkki 42 (1) 50 ml:aan trikloorimetaania liuotettiin 3,33 g 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Siihen lisättiin pisaroittain 3,36 g 5 bromia 35-40 °C:ssa, 20 minuutissa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa, ja sitten se laitettiin 50 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin 5 % natriumtiosulfaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä 10 järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 4,81 g (saanto 98 %) 3,3-dibromi-2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopy-ran-4-onia.
15 Sulamispiste 169-170 eC (uudelleenkiteytetty asetonitrii-listä) IR (KBr) cm-1: 3330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255 NMR (CDC13) 6: 3,15 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,91-7,57 (6H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s) 20 (2) 4,81 g 3,3-dibromi-2,3-dihydro-7-metyylisulfonyy- liamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä. Liuosta palautusjäähdytettiin 20 minuuttia. Reaktioseos laitettiin 200 ml:aan vettä.
Seoksen pH säädettiin 4:ään väkevällä vetykloridihapolla, 25 sitten sitä ja uutettiin kahdella 100 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistet-30 tiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenki-teytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,30 g (saanto 82 %) 3-bromi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 215-216 °C.
35 IR (KBr) cm-1: 3100, 3080, 1635, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155 98460 238 NMR (d6-DMSO)6: 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 (1H, s)
Samalla tavalla kuin esimerkissä 42 (1) ja (2) 5 saatiin seuraava yhdiste: 3-kloori-7-metyylisulfonyyli- amino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-oni sulamispiste: 200-201 eC (uudelleenkiteytetty etyyliase- taatti/di-isopropyylieetteristä) IR (KBr) cm"1: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, 1450 10 (3) 50 ml 25 % metyyliamiinin vesiliuosta jäähdytettiin jäillä. Siihen lisättiin 4,1 g 3-bromi-7-metyylisulfonyy-liamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 0-5 °C:ssa. Siihen lisättiin 100 ml vettä. Seoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridiha-15 polla, ja sitä ja uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Ekstraktia pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina toluee-20 nin ja etyyliasetaatin seos (5:1)) ja sitten uudelleenki-teytettiin etanolista, jolloin saatiin 400 mg (saanto 11,1 %) 3-metyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste, IR ja 25 NMR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 4 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Taulukossa 35 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
Näiden yhdisteiden fysikaaliset ominaisuudet olivat 30 identtisiä esimerkin 4 yhdisteiden ominaisuuksien kanssa.
Taulukko 35 . 98460 239 β5-°ίγΛ<7
Me-SO -N
1 H
R5 R6 R7
Me Me O D- O- h °h
___I
(y h Et * _ 1 _ I — — · - 98460 240 (4) 340 mg etikkahappoanhydridiä ja 310 mg muurahais happoa sekoitettiin. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 40-45 °C:ssa. Siihen lisättiin 10 ml dikloorimetaania. Vielä lisättiin 400 mg 7-metyylisulfonyyliamino-3-metyyliamino-5 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti 25-30 °C:ssa. Siihen lisättiin 10 ml di-isopropyylieetteriä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja sitten uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 330 mg (saanto 76,7 %) 7-metyylisulfonyyliamino-10 3-(N-formyyli-N-metyyliamino)-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-onia.
Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste, IR ja NMR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 4 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
15 Esimerkki 43 500 mg 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 20 ml:aan etikkahap-poa ja 10 ml:aan vettä. Liuos kuumennettiin 35 °C:een.
Siihen lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 190 mg 20 natriumsyanaattia liuotettuna 5 ml:aan vettä, viidessä minuutissa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Siihen lisättiin 20 ml vettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etik-kahaposta, jolloin saatiin 350 mg (saanto 62,3 %) 7-metyy-25 lisulfonyyliamino-6-fenoksi-3-ureido-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
IR (KBr) cm"1: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590 NMR (dg-DMSO)ö: 3,21 (3H, s), 6,34 (2H, s), 7,02-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,09 30 (1H, s), 9,90 (1H, bs)
Esimerkki 44 10 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 500 mg 3-metyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Siihen lisättiin pisaroittain 220 mg 35 kloorisulfonyyli-isosyanaattia 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Siihen lisät- 98460 241 tiin 20 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 5 mitään metanolia ja 5 mitään 2 M vetykloridihappoa.
. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °Ctssa. Reaktioseok- 5 seen lisättiin 20 ml dikloorimetaania ja 20 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa.
10 Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (1:1)), jolloin saatiin 220 mg (saanto 35,1 %) 7-metyylisulfonyyliamino-3-(1-metyyliureido)-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: 145-145,5 °C (uudelleenkiteytetty etano- 15 lista IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450 NMR (d6-DMS0)6: 2,95 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,85 (2H, bs), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (1H, bs) 20 Esimerkki 45 400 mg:aan 3-[N-(3-karboksipropionyyli)amino]-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia lisättiin 4 ml etikkahappoanhydridiä ja 200 mg natrium-asetaattia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 90-100 25 eC:ssa, ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Siihen lisättiin 30 ml vettä ja 30 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsul-30 faatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 300 mg (saanto 79 %) 7-(N-asetyyli-N-metyylisul-fonyyliamino)-6-fenoksi-3-(l-sukkinimino)-4H-l-bentsopy-ran-4-onia, jonka sulamispiste oli 220-221 °C.
35 IR (KBr) cm-1: 3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575 - 98460 242 NMR (d6-DMSO)6: 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s), 3,59 (3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, s)
Esimerkki 46 5 4,46 g 7-metyylisulfonyyliamino-3-(N-formyyli-N- metoksikarbonyylimetyyliamino)-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-onia liuotettiin 45 ml:aan 1 M natriumhydroksidin vesiliuosta. Liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia 25-30 eC:ssa. Liuoksen pH säädettiin 3reen 4 M vetykloridihapolla, ja 10 sitä ja uutettiin kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin 15 tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin dietyyli-eetteriin. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3,57 g (saanto 82,6 %) 7-metyylisulfonyyliamino- 3-(N-karboksimetyyli-N-formyyliamino)-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 98-100 °C.
20 IR (KBr) cm-1: 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160 NMR (d6-DMS0)6: 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s), 10,00 (1H, bs) 25 Esimerkki 47 4,25 g 2-bromi-3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyli-amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Siihen lisättiin 1,97 g kupari(I)syanidia, ja saatua seosta sekoitettiin kaksi 30 tuntia 85-90 °C:ssa. Reaktioseos laitettiin 300 ml:aan vettä, pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla, ja uutettiin kahdella 200 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit (orgaaniset kerrokset) yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, 35 tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipai 98460 243 neessa. Saatu jäännös uudelleenkiteytettiin asetontirii-listä, jolloin saatiin 2,05 g (saanto 55,3 %) 2-syano-3-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 229-230 °C.
5 IR (KBr) cm-1: 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330, 1215, 1150 NMR (d6-DMSO)6: 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m), 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=3,0 Hz), 10,22 (1H, d, J=3,0 Hz), 10,22 (lH,s) 10 Esimerkki 48 500 mg 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia ja 250 mg 2,5-dimetoksitetrahyd-rofuraania liuotettiin 5 ml:aan etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 70-80 eC:ssa, ja sitten se 15 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Siihen lisättiin 50 ml vettä. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 250 mg (saanto 43,7 %) 7-metyylisulfonyy-liamino-6-fenoksi-3-(1-pyrrolyyli)-4H-l-bentsopyran-4-20 onia, jonka sulamispiste oli 238,5-240 eC.
IR (KBr) cm"1: 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410
Esimerkki 49 3,46 g 3-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 35 ml:aan N,N-dimetyy-25 liformamidia. Siihen lisättiin 7 ml bromibentseeniä, 1,66 g kaliumjodidia, 1,38 g kaliumkarbonaattia ja 0,64 g kuparijauhetta. Seosta palautusjäähdytettiin kuusi tuntia. Reaktioseos laitettiin seokseen, jossa oli 300 ml vettä ja 200 ml etyyliasetaattia. Liukenemattomat aineet pois-30 tettiin suodattamalla, ja suodoksen pH säädettiin 4:ään 4 M vetykloridihapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla 35 alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografises-ti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seos (20:1)) . 98460 244 ja sitten uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 430 mg (saanto 10,2 %) 7-metyylisulfonyyliamino-3-fenyy1iamino-6-f enoks i-4H-1-bentsopyran-4-onia, j onka sulamispiste oli 212-213 °C.
5 IR (KBr) cm-1: 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, 1340, 1265, 1160 NMR (dg-DMSO)ö: 3,22 (3H, s), 6,92-7,59 (12H, m), 7,76 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,01 (1H, bs)
Esimerkki 50 10 (1) 3,5 g 2-etoksikarbonyyli-7-metyylisulfonyyliamino- 6- fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 30 ml:aan etikkahappoa. Siihen lisättiin 20 ml väkevää vetykloridi-happoa. Seosta palautusjäähdytettiin yksi tunti. Reak-tioseokseen lisättiin 100 ml vettä. Saadut kiteet kerät- 15 tiin suodattamalla ja sitten uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,0 g (saanto 91 %) 2-karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
IR (KBr) cm-1: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 20 1160 (2) 3,0 g 2-karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok- si-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 30 ml:aan dikloo-rimetaania. Siihen lisättiin 3,8 g tionyylikloridia ja 0,1 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta palautusjäähdytet-25 tiin 1,5 tuntia. Kun reaktio oli kulkenut loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin 3,1 g (saanto 98,4 %) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni-2-karboksyylihappokloridia.
IR (sellaisenaan) cm-1: 1760 30 (3) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy- ran-4-oni-2-karboksyylihappokloridin annettiin reagoida ammoniakin kanssa, kanssa, jolloin saatiin 2-karbamoyyli- 7- metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
35 Sulamispiste: >250 °C (uudelleenkiteytetty metanolis- ta) . 98460 245 IR (KBr) cm-1: 3425, 1700, 1645, 1625, 1450, 1325, 1210, 1135 (4) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-oni-2-karboksyylihappokloridi pelkistettiin natrium- 5 boorihydridillä, jolloin saatiin 2-hydroksimetyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni. Sulamispiste: 210-215 eC (hajosi) (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) IR (KBr) cm-1: 3375, 3240, 1630, 1585, 1480, 1455, 1395, 10 1370, 1325, 1260, 1210 (5) 3,1 g 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni-2-karboksyylihappokloridia liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen lisättiin pisaroittain 10 ml vesiliuosta, joka sisälsi 15 1,26 g natriumatsidia, 10 minuutissa, 5-10 eC:ssa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 10-20 eC:ssa. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,45 g (saanto 46 %) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-oni-2-karboksyylihppoatsidia, jonka sulamispiste oli 20 146-149 °C (hajosi).
IR (KBr) cm-1: 3200, 2125, 1700, 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130 (6) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-oni-2-karboksyylihappoatsidin annettiin reagoida 25 etanolin kanssa kuumentaen, jolloin saatiin 2-etoksikar-bonyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 207-209 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta) 30 IR (KBr) cm-1: 3230, 1740, 1620, 1535, 1485, 1450, 1325, 1210, 1140 (7) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-oni-2-karboksyylihappoatsidin annettiin reagoida tert-butanolin kanssa kuumentaen, jolloin saatiin 2-tert- 35 butoksikarbonyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenok-si-4H-1-bentsopyran-4-onia.
98460 246
Sulamispiste: 147-150 °C (uudelleenkiteytetty bentsee- nistä) IR (KBr) cm-1: 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140 5 (8) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy- ran-4-oni-2-karboksyylihappoatsidin annettiin reagoida muurahaishapon kanssa kuumentaen, jolloin saatiin 2-formyyliamino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia.
10 Sulamispiste: 214-216 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145 (9) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-15 ran-4-oni-2-karboksyylihappoatsidin annettiin reagoida etikkahapon kanssa kuumentaen, jolloin saatiin 2-asetyyli-amino-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran- 4-onia.
Sulamispiste: 236-238 eC (uudelleenkiteytetty etanolis- 20 ta) IR (KBr) cm-1: 3170, 1700, 1620, 1600, 1525, 1450, 1350, 1250, 1240, 1220, 1145 (10) 2-tert-butoksikarbonyyliamino-7-metyylisulfonyyli-amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 25 trifluorietikkahapon kanssa, jolloin saatiin 2-amino-7-metyy1isulfonyy1iamino-6-fenoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: 223-225 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm-1: 3225, 1660, 1615, 1550, 1480, 1200, 1145 30 Esimerkki 51 (1) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni pelkistettiin natriumboorihydridillä, jolloin saatiin 3-hydroksimetyyli-7-metyylisulfonyyli-amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni.
35 Sulamispiste: 165-166,5 °C (uudelleenkiteytetty etyyli- asetaatti/dietyylieetteristä) - 98460 247 IR (KBr) cm"1: 3450, 3250, 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150 (2) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H- l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida natriumhypoklo-5 riitin kanssa, jolloin saatiin 3-kloori-7-metyylisul-fonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste ja IR) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 4 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
10 (3) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H- l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida bentsyylitrifenyy-lifosfoniumbromidin kanssa kalium-tert-butoksidin läsnä ollessa, jolloin saatiin 3-(2-fenyylivinyyli)-7-metyyli-sulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
15 Sulamispiste: 174-175 eC (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm"1: 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155 (4) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-20 l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida metyylimagnesium- jodidin kanssa, jolloin saatiin 3-(l~hydroksietyyli)-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: 136-138 °C (uudelleenkiteytetty etyyli asetaatista) 25 IR (KBr) cm"1: 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145 (5) 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 2,4-dimetoksibent-syyliamiinin kanssa. Reaktiotuote pelkistettiin natrium- 30 boorihydridillä, jolloin saatiin 3-(2,4-dimetoksibentsyy-liamino)-metyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteen annettiin sitten reagoida etikkahappoan-hydridin kanssa metanolissa. Reaktiotuotetta käsiteltiin 35 trifluorietikkahapolla, jolloin saatiin 3-asetyyliamino-metyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy- 98460 248 ran-4-onia.
Sulamispiste: 240-242 eC (uudelleenkoteytetty isopro- pyylialkoholista) IR (KBr) cm-1: 3350, 3250, 1680, 1640, 1600, 1460, 1340, 5 1215, 1150 (6) 3-asetyyliaminometyyli-7-metyylisulfonyyliamino--6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla 6 M vetykloridihapolla, jolloin saatiin 3-aminometyyli--7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
10 Sulamispiste: 190-195 eC (hajosi) (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista) IR (KBr) cm-1: 3450, 3070, 1635, 1580, 1480, 1455, 1385, 1320, 1275 Esimerkki 52 15 3-asetyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H- l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida bromin kanssa, jolloin saatiin 3-(2-bromiasetyyliJ^-metyylisulfonyyli-amino-ö-fenoksi^H-l-bentsopyran^-onia. Sen annettiin reagoida tioformamidin kanssa, jolloin saatiin 7-metyyli-20 sulfonyyliamino-6-fenoksi-3-(tiatsol-4-yyli)-4H-l-bentso-pyran-4-onia.
Sulamispiste: >250 eC (uudelleenkiteytetty asetonitrii- listä) IR (KBr) cm-1: 3260, 1635, 1620, 1480, 1450, 1315, 1200, 25 1150
Esimerkki 53 (1) 6-(2-metoksikarbonyylifenoksi)-7-metyylisulfonyy- liamino-4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5 (2), jolloin saatiin 6-(2-30 karboksifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopy-ran-4-onia.
Sulamispiste: 243-246 eC (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 35 1330, 1260, 1220, 1160 98460 249 (2) 6-(2-karboksifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino- 4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 50 (2), esimerkissä 50 (5), esimerkissä 50 (7) ja esimerkissä 50 (10), jolloin saatiin 6-(2-aminofe-5 noksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia.
• Sulamispiste: 238-240 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155 10 (3) 6-(2-aminofenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l- bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin referenssiesimerkissä 2, jolloin saatiin 6-(2-asetyyli-aminofenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran- 4-onia.
15 Sulamispiste: 130-132 eC (uudelleenkiteytetty etanolis ta) IR (KBr) cm”1: 3250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, 1150 (4) 6-(2-aminofenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l- bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin 20 esimerkissä 26 (1), jolloin saatiin 6-(2-formyyliaminofe-noksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: 203-204 eC (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3220, 1665, 1620, 1490, 1450, 1320, 1245, 25 1150
Esimerkki 54 6-(2-metoksifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin referenssiesimerkissä 8 (2), jolloin saatiin 6-(2-hydrok-30 sifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 186,5-187 °C (uudelleenkiteytetty isopro- pyylialkoholista) IR (KBr) cm-1: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 35 1160, 1140 - 98460 250
Esimerkki 55 (1) 4 g 3-formyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi- 4H-l-bentsopyran-4-onia liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyy-liformamidia. Siihen lisättiin 850 mg hydroksyyliamiini-5 hydrokloridia. Seosta sekoitettiin yksi tunti 20-25 °C:ssa. Reaktioseos sekoitettiin 50 mitään etyyliasetaattia ja 100 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se kuivattiin 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin etanolista, jolloin saatiin 3,0 g (saanto 72,3 %) 3-hydroksi-iminometyyli-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli 199-200 15 °C.
IR (KBr) cm"1: 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 1160
Taulukossa 36 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
98460 251
Taulukko 36
R5"vnrV «=N0H
Me-SO-N^^^ O H
R5 Sulamis- IR (KBr) cm-1: piste (°C) /F 206 - 207 3240, 1620, 1490, f=\ [asetonitriili] 1455, 1335, 1260, 1160 _/F _ „7 3260, 3220, 1620, rpoofnnHVHnn 1615, 1490' 1460' [asetonitrxxlx] 134Qf 1160 98460 252 (2) 3,0 g 3-hydroksi-iminometyyli-7-metyylisulfonyyli- amino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia suspendoitiin 30 ml:aan etikkahappoa. Siihen lisättiin 900 mg natriumase-taattia. Seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Kun 5 reaktio oli kulkenut loppuun, liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 50 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, sitä pestiin vedellä ja kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja se 10 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saadut kiteet uudel-leenkiteytettiin liuotinseoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja etanolia, jolloin saatiin 2,4 g (saanto 83,9 %) 3-syano-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-15 ran-4-onia, jonka sulamispiste oli 219,5-220,5 °C.
IR (KBr) cm-1: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, 1155
Taulukossa 37 esitetyt yhdisteet saatiin samalla tavalla.
98460 253
Taulukko 37 νΧϊ>“
Me-SO-, N u
H
R5 Sulamis- IR (KBr) cm-1: piste (eC) 244 - 246 3140, 3070, 2240, /F [ asetoni triili] 1620, 1490.
<Γ~λ— 1270, 1150 /F 247 - 279 3120, 3070, 1645, /=\ [asetonitriili] 1620, 1480, 1450, F —^ h— 1330 , 1150 98460 254
Esimerkki 56 3-karbamoyyli-7-metyy1isulfonyy1iamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida tionyyliklo-ridin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, jolloin saatiin 5 3-syano-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy-ran-4-onia. Tämän yhdisteen ominaisuudet (sulamispiste ja 1R) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 4 saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
Esimerkki 57 10 (1) 6-(2,4-difluorifenoksi)-7-metyylisulfonyyliamino- 4H-l-bentsopyran-4-onia käsiteltiin samalla tavalla kuin referenssiesimerkissä 2, jolloin saatiin 6-(2,4-difluori-fenoksi )-7-(N-asetyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-4H-1-bentsopyran-4-onia.
15 Sulamispiste: 176-178 °C (uudelleenkiteytetty isopro- pyylialkoholista) IR (KBr) cm-1: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165
Samalla tavalla saatiin seuraava yhdiste: 6-(2,4- 20 difluorifenoksi)-3-formyyliamino-7-(N-asetyyli-N-metyyli-sulfonyyliamino)-4H-l-bentsopyran-4-oni sulamispiste: 237-239 °C (uudelleenkiteytetty asetonit- riilistä) IR (KBr) cm-1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 25 1345, 1240, 1215, 1190, 1160 (2) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy- ran-4-onin annettiin reagoida bentsoyylikloridin kanssa alumiinikloridin läsnä ollessa, jolloin saatiin 7-(N-bentsoyyli-N-metyylisulfonyyliamino)-6-fenoksi-4H-l-bent-30 sopyran-4-onia.
Sulamispiste: 164-165 °C (uudelleenkiteytetty etyyli asetaatista ) IR (KBr) cm-1: 1685, 1650, 1610, 1475, 1435, 1360, 1285, 1260, 1200, 1160 35 (3) 7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopy- ran-4-onin annettiin reagoida metyylijodidin kanssa 98460 255 natriumhydridin läsnä ollessa, jolloin saatiin 7-(N-metyyli-N-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi)-4H-l-bentsopy-ran-4-onia.
Sulamispiste: 187-189 °C (uudelleenkiteytetty etanolis- 5 ta) IR (KBr) cm-1: 1630, 1610, 1480, 1440, 1340, 1150
Esimerkki 58 3-(4-klooributyryy1iamino)-7-metyy1i sulfonyy1iami-no-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 10 natriumhydridin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, jolloin saatiin 7-metyylisulfonyyliamino-3-(2-oksopyrrolidin-l-yyli)-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: 192-193 °C (uudelleenkiteytetty etanolis ta ) 15 IR (KBr) cm-1: 1680, 1635, 1610, 1485, 1335, 1280, 1160
Esimerkki 59 2- karboksi-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onin annettiin reagoida 5-aminotetratsolin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa, 20 jolloin saatiin 7-metyylisulfonyyli-6-fenoksi-2-[(1,2,3,4-tetratsol-5-yyli)aminokarbonyyli]-4H-l-bentsopyran-4-onia. Sulamispiste: >250 °C (uudelleenkiteytetty etyleenigly- kolimonometyylieetteristä) IR (KBr) cm-1: 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 25 1325, 1200, 1140
Esimerkki 60 3- syano-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l- „ bentsopyran-4-onin annettiin reagoida natriumatsidin kanssa alumiinikloridin läsnä ollessa, jolloin saatiin 7-30 metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-3-(1,2,3,4-tetratsol-5-, yyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia.
Sulamispiste: >250 eC (uudelleenkiteytetty dioksaani/di- isopropyylieetteristä) IR (KBr) cm-1: 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 1295, 35 1160 98460 256
Esimerkki 61 3,56 g 3-syano-7-metyylisulfonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, 970 mg hydroksyyliamiinihydro-kloridia, 1,5 ml vettä, 7 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 5 150 ml etanolia sekoitettiin ja niitä palautusjäähdytet- tiin kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, ja sen jälkeen, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,8 g (saanto 72 %) 2-amino-3-karbamoyyli-7-metyylisul-10 fonyyliamino-6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia, jonka sulamispiste oli >250 °C.
IR (KBr) cm-1: 3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, 1150
Esimerkki 62 15 10 ml:aan seosta, jossa oli vedetöntä tetrahydro- furaania ja heksametyylifosforihappotriamidia (7:3), liuotettiin 1,00 g 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-onia. Saatuun liuokseen lisättiin 10 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyylisilatsaanin 20 litiumsuolan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 1,17 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylisilatsaania ja 6,6 millimoolia n-butyylilitiumia -78 °C:ssa, ja saatua seosta sekoitettiin 40 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin samassa lämpötilassa 500 mg metyylimetaanitiosulfaattia, ja seosta 25 sekoitettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseoksen lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseos laitettiin 80 ml:aan 2 M vetykloridihappoa jäähdyttäen jäillä, ja saatua seosta uutettiin kahdella 40 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Ekstraktit yhdistettiin, pestiin 30 vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, ja saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväs-kromatografisesti (eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 35 seos (50:1)), jolloin saatiin 480 mg (saanto 39,6 %) 2,3-dihydro-7-metyylisulfonyyliamino-3-metyylitio-6-fenoksi- 98460 257 4H-1-bentsopyran-4-onia.
Tämän yhdisteet fysikaaliset ominaisuudet (IR ja sulamispiste) olivat yhdenmukaisia esimerkissä 22 (2) saadun yhdisteen ominaisuuksien kanssa.
5 Valmiste-esimerkki 1
Kovat gelatiinikapselit valmistettiin käyttäen seuraavia komponentteja: 6-(2-fluorifenoksi)-3-formyyliamino-7-metyyli lisulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-oni 50 mg 10 laktoosi 114,5 mg maissitärkkelys 20 mg hydroksipropyyliselluloosa 2 mg hienojakoinen piihappoanhydridi 1,5 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa (ECG 505) 10 mg 15 magnesiumstearaatti 2 mg yhteensä 200 mg
Yllä esitetyt määrät yllä esitettyjä komponentteja täytettiin yhteen kovaan kapseliin tavanomaisen menetelmän 20 mukaan.
Valmiste-esimerkki 2
Tabletit valmistettiin käyttäen seuraavia kom-ponenttej a: 3-formyyliamino-7-metyylilisulfonyyliamino-25 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni 25 mg laktoosi 49 mg mikrokiteinen selluloosa 36 mg hydroksipropyyliselluloosa 1 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa (ECG 505) 6,6 mg 30 magnesiumstearaatti 1,2 mg talkki 2 mg yhteensä 100 mg
Yllä esitetyt määrät yllä esitettyjä komponentteja 35 valmistettiin yhdeksi tabletiksi tavanomaisen menetelmän mukaan.
. 98460 258
Valmiste-esimerkki 3
Tabletit valmistettiin käyttäen seuraavia komponentteja: 3-formyyliamino-7-metyylilisulfonyyliamino-5 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni 50 mg laktoosi 74 mg mikrokiteinen selluloosa 55 mg hydroksipropyyliselluloosa 2 mg kalsiumkarboksimetyyliselluloosa (ECG 505) 15 mg 10 magnesiumstearaatti 2 mg talkki 2 mg yhteensä 200 mg
Yllä esitetyt määrät yllä esitettyjä komponentteja 15 valmistettiin yhdeksi tabletiksi tavanomaisen menetelmän mukaan.
Valmiste-esimerkki 4
Tabletit valmistettiin käyttäen seuraavia kom-ponenttej a: 20 3-formyyliamino-7-metyylilisulfonyyliamino- 6-fenoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni 100 mg laktoosi 49 mg mikrokiteinen selluloosa 55 mg hydroksipropyyliselluloosa 2 mg 25 kalsiumkarboksimetyyliselluloosa (ECG 505) 15 mg magnesiumstearaatti 2 mg talkki 2 mg yhteensä 225 mg 30 Yllä esitetyt määrät yllä esitettyjä komponentteja valmistettiin yhdeksi tabletiksi tavanomaisen menetelmän mukaan.
98460 259
Valmiste-esimerkki 5
Tabletit valmistettiin käyttäen seuraavia kom-ponenttej a: 3-karbamoyy1i-6-fenoksi-7-metyy1i-5 sulfonyyliamino-4H-l-bentsopyran-4-oni 200 mg mikrokiteinen selluloosa 100 mg natriumtärkkelysglykolaatti 30 mg magnesiumstearaatti 3 mg 10 yhteensä 333 mg
Yllä esitetyt määrät yllä esitettyjä komponentteja valmistettiin yhdeksi tabletiksi tavanomaisen menetelmän mukaan.

Claims (15)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 ’-•γΑ" R1S0,NA5:5:!xMn'0"\ R3 io , R jossa R1 on substituoimaton tai halogeenilla substituoitu alempi alkyyli-, alempi alkenyyli- tai aryyliryhmä; R2 on 15 vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmä; R3 on vety- tai halogeeniatomi, syaani-, karboksyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, alkoksi-, sykloal-kyyli-, karbamoyyli-, amino- tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä 20 substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkoksikarbonyyliryhmä, asyyliryhmä, alkoksiryhmä, hydroksyyliryhmä tai tetratsolyyliryhmä; R4 on vety- tai halogeeniatomi, nitro-, syaani-, karboksyyli-, asyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alempi 25 alkenyyli-, alkyylisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, fenyy-li-, tetratsolyyli- tai tiatsolyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on fenyyliryhmä, aminoryhmä, asyyliamino-ryhmä, hydroksi-iminoryhmä tai hydroksyyliryhmä, tai R4 on 30 y^ ryhmä, jolla on kaava -N tai -CON ^^R7 R7 jossa R6 on vetyatomi, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, asyyli-, 35 karbamoyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substi- . 98460 261 tuentilla, joka on halogeeniatorni, alkoksikarbonyyliryhmä, aminoryhmä, hydroksyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, ja R7 on vetyatomi tai alkyyli-, alkoksi-, fenyyli-, sykloalkyy-li-, pyridyyli- tai tetrasolyyliryhmä, joka on substituoi-5 maton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substi-tuentilla, joka on alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyy-liryhmä, tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitoutuneet, 3 - 7-jäseni-sen heterosyklisen ryhmän, joka on pyrrolidin-l-yyli-, 10 pyrrol-1-yyli- tai piperidin-l-yyliryhmä, joka on substi- tuoimaton tai joka on substituoitu yhdellä tai kahdella oksoryhmällä; R5 on fenyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyli-15 ryhmä, halogeenialkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, kar- bamoyyliryhmä, karboksyyliryhmä, aminoryhmä, asyyliaminoryhmä, alkoksiryhmä tai hydroksyyliryhmä; ja Z on happi-tai rikkiatomi tai iminoryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) dehydrataan yhdiste, jolla on seuraava kaava
25 R^S0,N i’ jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edel-30 lä, tai sen suola, tai b) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava 98460 262 = O r5-z. n Ria R^N -ÖVC R3* 5 <2 R jossa R1, R2, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, R3e on vetyatomi tai alkyyli-, sykloalkyyli- tai fenyyliryhmä, 10 joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkoksi-karbonyyliryhmä, asyyliryhmä, alkoksiryhmä, tetratsolyyli-ryhmä tai hydroksyyliryhmä; R4*on vetyatomi, alkoksikarbo-nyyli-, syaani- tai asyyliryhmä, alkyyli- tai fenyyliryh-15 mä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on fenyyliryhmä, amino-ryhmä, asyyliaminoryhmä, hydroksi-iminoryhmä tai hydroksyyliryhmä, tai R4“ on ryhmä, jolla on kaava
20 R6 -CON R7 jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suo-25 lan valmistamiseksi syklisoidaan yhdiste, jolla on seu-raava kaava R*a RS-Z .COOH 30 r^o-nXXXr34 L2 jossa R1, R2, R3a, R4a, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edel-35 lä ja tarkoittaa (E)-isomeeria, (Z)-isomeeriä tai niiden seosta, tai sen suola, tai 98460 263 c) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava R SO_N R2 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edel-10 lä, tai sen suolan valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava R S0,H i’ jossa R1, R2, R4, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan renkaanmuodostusaineen kanssa, tai 20 d) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen val mistamiseksi, jolla on seuraava kaava
5. D4 R SO,N R i* jossa R1, r2, r3, r4, r5 ja Z merkitsevät samaa kuin edel-30 lä, tai sen suolan valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaavaa HfT R2 98460 264 jossa R2, R3, R4, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jolla on seuraava kaava
5 R1S03H m jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reaktiivisen johdoksen kanssa; tai e) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen val-10 mistamiseksi, jolla on seuraava kaava Γχύ:; R S0,N RJ 15 2| i2 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suolan valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaava 20 f? 4 R SO^N
25 R2 jossa R1, R2, R3, R4 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava
30 R5a-X jossa R5a on fenyyli-, tienyyli-, pyridyyli-, difenyylijo-donium- tai 4-pyridyylipyridiniumryhmä, joka on substi-tuoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä sub-35 stituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyliryhmä, halo- 98460 265 geenialkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, karbamoyyli-ryhmä, karboksyyliryhmä, aminoryhmä, asyyliaminoryhmä, alkoksiryhmä tai hydroksyyliryhmä, ja X on halogeeniato-mi, tai 5 f) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen val mistamiseksi, jolla on seuraava kaava 0 „10 Ri-SO, R2 jossa R1, R2, R3, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, ja R10 on vetyatomi, alkoksi- tai aminoryhmä tai alkyyli- tai 15 alkoksikarbonyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, karboksyyliryhmä, hydroksyyliryhmä tai aminoryhmä; tai sen suolan tai sen reaktiivisen johdoksen valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jolla on seuraava kaa-20 va 0 R1 - SO 23 R2 25 jossa R1, R2, R3, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seu-’ raava kaava
30 R10COOH, jossa R10 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa, tai g) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen val-35 mistamiseksi, jolla on seuraava kaava . 98460 266 R6
0 I 5. ii .CON-R7 ; xk,
5. SO-N d3 2, R2 jossa R1, R2, R3, R5, R6, R7 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suolan valmistamiseksi saatetaan yhdiste, 10 jolla on seuraava kaava O R5-Z cooh ! y^o\ 3 R^SO^N NR 15 2k R jossa R1, R2, R3, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos tai sen suola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava 20 R6 HN-R7 jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suo-25 lan kanssa, tai h) sellaisen 4H-l-bentsopyran-4-onijohdoksen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava 5 ® R -Z II CONH_
30 YrV R1SO-,N 0^ R3 2I R2 jossa R1, R2, R3, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, 35 tai sen suolan valmistamiseksi hydrolyysoidaan yhdiste, jolla on seuraava kaava . 98460 267 O r5'2^0tcn r1so?n r3 • 5 i* jossa R1, R2, R3, R5 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että Z on happi- tai rikkiatomi; R5 on fenyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyliryhmä, halogeenialkyyliryhmä, 15 alkoksikarbonyyliryhmä, karbamoyyliryhmä, karboksyyliryh-mä, aminoryhmä, asyyliaminoryhmä, alkoksiryhmä tai hydrok-syyliryhmä; R1 on substituoimaton tai halogeenisubstituoitu alempi alkyyli- tai alempi alkenyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai asyyliryhmä; R3 on vetyatomi, karbamoyyli-, karboksyy-20 li-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, alkoksi- tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkoksikarbonyyliryhmä, asyyliryhmä, tetrasolyyliryhmä, hydroksyyliryhmä tai alkoksiryhmä;
25 R4 on vetyatomi, karbamoyyli-, karboksyyli-, formyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, alkoksi- tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on hydroksyyliryhmä, aminoryhmä tai asyyliaminoryhmä, tai R4 30 on ryhmä, jolla on kaava R6 -N ^ R7 35 98460 268 jossa R6 on vetyatomi, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, asyyli- tai karbamoyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on sub-stituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halo-5 geeniatomi, aminoryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, hydrok-syyliryhmä tai karboksyyliryhmä, ja R7 on vetyatomi tai alkyyli- tai sykloalkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, tai 10 R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitoutuneet, 4 - 6-jäsenisen heterosyk-lisen ryhmän, joka on pyrrolidin-l-yyli, pyrrol-1-yyli-tai piperidin-l-yyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella oksoryhmällä; ja edullisesti Z on hap-15 piatomi ja/tai R1 on alempi alkyyliryhraä ja/tai R2 on vety-atomi ja/tai R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja/tai R4 on alkyylitio-, formyyliamino- tai karbamoyyliryhmä ja/tai R5 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, hydroksyyli-20 ryhmä, aminoryhmä, karboksyyliryhmä, halogeenialkyyliryh- mä, alkyyliryhmä, alkoksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, asyyliaminoryhmä tai karbamoyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käyttökelpoinen 4H-l-bentsopyran-4-onijoh-25 dos, jolla on seuraava kaava
30 R -SV" R R2 jossa R1 on substituoimaton tai halogeenilla substituoitu alempi alkyyli-, alempi alkenyyli- tai aryyliryhmä; R2 on 35 vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmä; R3 on vety- tai 269 98460 halogeeniatomi, syaani-, karboksyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, alkoksi-, sykloal-kyyli-, karbamoyyli-, amino- tai fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä 5 substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkoksikarbonyyliryhmä, asyyliaminoryhmä, alkoksiryhmä, tetrasolyyliryhmä tai hydroksyyliryhmä; R4 on vety- tai halogeeniatomi, nitro-, syaani-, karboksyyli-, asyyli-, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, alkyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, 10 alempi alkenyyli-, alkyylisulfinyyli-, alkyylisulfonyyli-, fenyyli-, tetrasolyyli- tai tiatsolyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on fenyyliryhmä, aminoryhmä, asyyliaminoryhmä, hydroksi-iminoryhmä tai hydroksyyliryhmä, tai R4 15 on ryhmä, jolla on kaava R6 R6 -N^ tai -CON^ ^R7 R7 20 jossa R6 on vetyatomi, hydroksyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä tai alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, asyyli-, karbamoyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substituen-25 tiliä, joka on halogeeniatomi, alkoksikarbonyyliryhmä, aminoryhmä, hydroksyyliryhmä tai karboksyyliryhmä, ja R7 on vetyatomi tai alkyyli-, alkoksi-, fenyyli-, sykloalkyyli-, pyridyyli- tai tetratsolyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu ainakin yhdellä substi-30 tuentilla, joka on alkoksikarbonyyliryhmä tai karboksyy-liryhmä, tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne molemmat ovat sitoutuneet, 3 - 7-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, joka on pyrrolidin-l-yyli-, pyrrol-1-yyli- tai piperidin-l-yyliryhmä, joka on substi-35 tuoimaton tai joka on substituoitu yhdellä tai kahdella 98460 270 oksoryhmällä; R5 on fenyyli-, tienyyli- tai pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, joka on halogeeniatomi, alkyyliryhmä, halogeenialkyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, 5 karbamoyyliryhmä, karboksyyliryhmä, aminoryhmä, asyyliami-noryhmä, alkoksiryhmä tai hydroksyyliryhmä; ja Z on happi-tai rikkiatomi tai iminoryhmä, ja edullisesti Z on happiatomi ja/tai R1 on alempi alkyyliryhmä ja/tai R2 on vety-atomi ja/tai R3 on vetyatomi tai alkyyliryhmä ja/tai R4 on 10 alkyytio-, formyyliamino- tai karbamoyyliryhmä ja/tai R5 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, aminoryhmä, karboksyyliryhmä, halogeenialkyyliryhmä, alkyyliryhmä, alkoksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, asyy-15 liaminoryhmä tai karbamoyyliryhmä, ja sen suola. 98460 271
FI884626A 1987-10-08 1988-10-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote FI98460C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25425187 1987-10-08
JP25425187 1987-10-08
JP11999088 1988-05-17
JP11999088 1988-05-17
JP63250811A JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1988-10-06 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
JP25081188 1988-10-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884626A0 FI884626A0 (fi) 1988-10-07
FI884626A FI884626A (fi) 1989-04-09
FI98460B FI98460B (fi) 1997-03-14
FI98460C true FI98460C (fi) 1997-06-25

Family

ID=27313952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884626A FI98460C (fi) 1987-10-08 1988-10-07 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4954518A (fi)
JP (1) JPH0753725B2 (fi)
KR (1) KR910007970B1 (fi)
AT (1) AT397088B (fi)
AU (1) AU605363B2 (fi)
BE (1) BE1002226A5 (fi)
CA (1) CA1320959C (fi)
CH (1) CH679397A5 (fi)
DE (1) DE3834204A1 (fi)
ES (8) ES2013801A6 (fi)
FI (1) FI98460C (fi)
FR (1) FR2621585B1 (fi)
GB (1) GB2210879B (fi)
IT (1) IT1235048B (fi)
NL (1) NL194914C (fi)
SE (1) SE468595B (fi)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
WO1992004327A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
FR2695387B1 (fr) * 1992-09-09 1994-10-21 Adir Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5922755A (en) * 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
WO1995033462A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
BR9813998A (pt) 1997-11-19 2000-09-26 Kowa Co Novos derivados de piridazina e produtos medicinais contendo os mesmos como ingredientes efetivos
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2001055331A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Toyama Chem Co Ltd アトピー性皮膚炎治療剤
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
GB0119863D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP3972663B2 (ja) * 2002-01-22 2007-09-05 松下電器産業株式会社 高周波信号受信装置
US7049313B2 (en) * 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
RU2308454C9 (ru) * 2002-04-17 2008-05-10 Цитокинетикс, Инк. Соединения, композиции на их основе и способы их использования
EP2402309A1 (en) * 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
US6949538B2 (en) * 2002-07-17 2005-09-27 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004024086A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
KR100874292B1 (ko) 2002-11-18 2008-12-18 케모센트릭스 아릴 술폰아마이드
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) * 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
US20070287844A1 (en) * 2003-03-14 2007-12-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel Crystal of N-[3-(Formylamino)-4-Oxo-6-Phenoxy-4h-Chromene-7-Yl] Methanesulfonamide
AU2004221966A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivative and medicine containing the same
CN100387231C (zh) * 2003-03-24 2008-05-14 天津药物研究院 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂
CA2534300A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Aminopyrones and their use as atm inhibitors
JP2007507539A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
UA88329C2 (en) 2004-09-20 2009-10-12 Кудос Фармасьютикалз Лимитед Dna-pk inhibitors
JP2008529995A (ja) * 2005-02-09 2008-08-07 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ａｔｍ阻害剤
AR053358A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
TW200745094A (en) * 2005-08-31 2007-12-16 Kudos Pharm Ltd ATM inhibitor
CN101885717B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101891726B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101885718B (zh) * 2005-10-09 2012-05-23 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
JP4788955B2 (ja) * 2006-01-13 2011-10-05 住友金属工業株式会社 鉄道車両における操舵用アクチュエータの制御方法
AU2006233256B2 (en) * 2006-10-30 2012-01-19 Armaron Bio Pty Ltd Improved flavonols
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
UY31232A1 (es) * 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
JP5828235B2 (ja) 2011-07-21 2015-12-02 新日鐵住金株式会社 鉄道車両用操舵台車
HUE034661T2 (en) 2013-07-18 2018-02-28 Toyama Chemical Co Ltd A therapeutic agent for diseases based on the inhibitory effect of macrophage migration inhibition factor
CN106986797B (zh) * 2017-04-24 2018-09-28 常州佳德医药科技有限公司 N-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺及其制备方法
CN107021891A (zh) * 2017-04-24 2017-08-08 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法
CN111170914B (zh) * 2018-11-09 2021-12-21 成都大学 硒/硫化磺酰芳胺类化合物及其硒/硫化方法
CN109705000A (zh) * 2019-02-26 2019-05-03 南京红杉生物科技有限公司 艾拉莫德中间体及其合成方法
CN115667212A (zh) * 2020-05-29 2023-01-31 富士胶片富山化学株式会社 高纯度的n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺及其制造方法
CN113968838B (zh) * 2020-07-25 2024-04-02 华创合成制药股份有限公司 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN113968836A (zh) * 2020-07-25 2022-01-25 华创合成制药股份有限公司 一种苯并吡喃衍生物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用
CN114539104A (zh) * 2022-03-09 2022-05-27 常州佳德医药科技有限公司 一种艾拉莫德中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661990A (en) * 1970-04-13 1972-05-09 Riker Laboratories Inc N-alkylsulfonyl benzoylhaloalkylsulfonanilides
US3689523A (en) * 1971-01-04 1972-09-05 Minnesota Mining & Mfg Substituted haloalkanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
GB1499323A (en) * 1974-03-22 1978-02-01 Fisons Ltd 6-substituted chromones and chromanones
DE2537204A1 (de) * 1974-08-23 1976-03-04 Fisons Ltd Neue benzopyrane und verfahren zu ihrer herstellung
DE2965279D1 (en) * 1978-07-27 1983-06-01 Schering Ag Indanyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE3110009A1 (de) * 1981-03-11 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue benzofuran-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
FR2543140B1 (fr) * 1983-03-24 1985-06-21 Cortial Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4', leur methode de preparation et leur application en therapeutique
DE3343331A1 (de) * 1983-11-28 1985-06-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von indanyl-derivaten und deren verwendung
US4713393A (en) * 1985-04-25 1987-12-15 Merck & Co., Inc. Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
ES2017838A6 (es) 1991-03-01
IT1235048B (it) 1992-06-17
ES2018113A6 (es) 1991-03-16
FI884626A0 (fi) 1988-10-07
FR2621585B1 (fr) 1994-01-28
AU2348988A (en) 1989-04-13
ES2013801A6 (es) 1990-06-01
KR910007970B1 (ko) 1991-10-05
ES2017836A6 (es) 1991-03-01
JPH0249778A (ja) 1990-02-20
US4954518A (en) 1990-09-04
SE8803570L (sv) 1989-04-09
IT8848441A0 (it) 1988-10-10
BE1002226A5 (fr) 1990-10-23
DE3834204C2 (fi) 1992-04-23
FI884626A (fi) 1989-04-09
GB2210879B (en) 1991-09-18
AT397088B (de) 1994-01-25
GB2210879A (en) 1989-06-21
AU605363B2 (en) 1991-01-10
SE8803570D0 (sv) 1988-10-07
FR2621585A1 (fr) 1989-04-14
ES2017837A6 (es) 1991-03-01
ES2017839A6 (es) 1991-03-01
GB8823567D0 (en) 1988-11-16
KR890006610A (ko) 1989-06-14
NL194914C (nl) 2003-07-04
NL194914B (nl) 2003-03-03
NL8802464A (nl) 1989-05-01
FI98460B (fi) 1997-03-14
ES2018111A6 (es) 1991-03-16
CH679397A5 (fi) 1992-02-14
SE468595B (sv) 1993-02-15
DE3834204A1 (de) 1989-04-20
ATA249588A (de) 1993-06-15
CA1320959C (en) 1993-08-03
JPH0753725B2 (ja) 1995-06-07
ES2018112A6 (es) 1991-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI98460C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4H-1-bentsopyran-4-onijohdoksen tai sen suolan valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote
US6153787A (en) Intermediates for making heterocycles useful as COX-2 inhibitors
AU612469B2 (en) Piperazine derivative or its salt, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
AU2002254056B2 (en) Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
Siddaraju et al. Transition metal-free Minisci reaction promoted by NCS, and TBHP: acylation of heteroarenes
SK282639B6 (sk) (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
UA75328C2 (en) Substituted benzopyran derivatives, pharmaceutical composition and a method for the treatment of inflammation, pain and cancer
JP2005514384A (ja) Ｅｇｆ−ｒおよびｈｅｒ２キナーゼの阻害剤としての３−シアノキノリン
AU2002253010A1 (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
WO1997016435A1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
KR101391746B1 (ko) 인다논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
Kakaei et al. Expeditious synthesis of 1-substituted taurines with diverse functionalized side-chains
MX2012011344A (es) Proceso para preparar derivados de sulfonamido-benzofurano.
WO2012085003A1 (en) 2-hydroxyisoquinoline-1,3(2h,4h)-diones and related compounds useful as hiv replication inhibitors
US20230057076A1 (en) Pyrazole-Containing Macrophage Migration Inhibitory Factor Inhibitors
KR20100020479A (ko) 바이사이클로설포닐 산 (ｂｃｓａ) 화합물 및 치료제로서의 이의 용도
Bruni et al. Reactivity of 7‐(2‐dimethylaminovinyl) pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines: Synthesis of pyrazolo [1, 5‐a] pyrido [3, 4‐e] pyrimidine derivatives as potential benzodiazepine receptor ligands. 2
US5189043A (en) Isoquinolone derivatives, their production and use
US20040180884A1 (en) Dibenzocycloheptene compound
EP0906300B1 (en) Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
SE531698C2 (sv) Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
CN108368097B (zh) 制备苯并噁唑化合物的方法
WO2012107831A1 (en) Method of making a pyridone compound, 5-ethyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone, and intermediates thereof
KR102454846B1 (ko) 페닐인단 광개시제의 제조 방법
CN105636938A (zh) 制备3-烷硫基-2-溴吡啶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

MA Patent expired