CN101115747A - Atm抑制剂 - Google Patents

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CN101115747A CNA2006800043443A CN200680004344A CN101115747A CN 101115747 A CN101115747 A CN 101115747A CN A2006800043443 A CNA2006800043443 A CN A2006800043443A CN 200680004344 A CN200680004344 A CN 200680004344A CN 101115747 A CN101115747 A CN 101115747A
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M·G·休默索恩
L·J·M·里戈雷奥
G·C·M·史密斯
N·M·B·马丁
R·J·格里芬
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Abstract

式(I)化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物，其中：R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环；且R3选自羟基和－NRN1RN2，其中RN1和RN2独立地选自氢、任选取代的C1－7烃基、任选取代的C3－20杂环基、任选取代的C5－20芳基、或与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环；及其抑制ATM的用途。

Description

ATM抑制剂
本发明涉及作为ATM抑制剂的化合物、它们的用途和合成。
人DNA不断地处于反应性氧中间体的攻击之下，这些中间体主要来自氧化性代谢的副产物。反应性氧物质能够产生DNA单链断裂和——若它们中的两个紧邻产生——DNA双链断裂(DSB)。另外，当DNA复制叉遇到损伤模板时，单链和双链断裂可被诱导，且所述单链和双链断裂可由外源性因素生成，例如电离辐射(IR)和某些抗癌药(例如博莱霉素、依托泊苷、喜树碱)。DSB也作为位点-特异性V(D)J重组中的中间体存在，这是一种就功能性脊椎动物免疫系统的生成而言关键的过程。如果DNA DSB未被修复或者被不准确修复，则诱导突变和/或染色体畸变，继而可以引起细胞死亡。为了对抗由DNA DSB造成的严重威胁，真核细胞已经进化了若干机理以介导它们的修复。DNA修复过程的关键是延缓细胞增殖，使细胞有时间修复损伤。DNA DSB检测和向细胞周期体系传导这种信息中的关键蛋白质是激酶ATM(共济失调-毛细血管扩张突变性)(Durocher和Jackson(2001)，DNA-PK，ATM and ATR as sensors of DNA damage：variations on a theme？Curr Opin Cell Biol.，13：225-31，Abraham(2001)，Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases.GenesDev.，15；2177-96)。
ATM蛋白是一种～350kDa多肽，鉴于其羧基-末端区域中的推定激酶结构域，它是蛋白质磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族的成员(Savitsky等人(1995)，A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3kinase，Science，268：1749-53)。经典的PI 3-激酶如PI 3-激酶本身参与信号转导，并磷酸化充当细胞内第二信使的肌醇脂质(Toker和Cantley(1997)，Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OHkinase，Nature，387：673-6)。不过，ATM与PI 3-激酶家族子集具有最大的序列相似性，该子集包含象ATM一样参与细胞周期控制和/或DNA损伤检测和信号传导的蛋白质(Keith和Schreiber(1995)，PIK-related kinases：DNA repair，recombination，and cell cycle checkpoints，Science，270；50-1，Zakian(1995)，ATM-related genes：what do they tell us about functions ofthe human gene？Cell，82；685-7)。迄今没有明显证据表明这一PI 3-激酶家族子集的任何成员能够磷酸化脂质。不过，这一家族的所有成员都已经显示具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。ATM磷酸化参与多种细胞周期关卡信号传导途径的关键蛋白质，这些途径是响应于DNA DSB产生而被引发(见下)。这些下游效应器蛋白包括p53、Chk2、NBS1/nibrin、BRCA1和Rad17(Abraham，2001)。
ATM是在共济失调-毛细血管扩张(A-T)中突变的基因产物(Savitsky等人(1995))。A-T是一种人类常染色体隐性疾病，在人群中的发生率为十万分之一左右。A-T以大量衰弱症状为特征，包括进行性小脑变性、眼睛皮肤(occulocutaneous)毛细血管扩张、生长迟缓、免疫缺陷、癌症素因和某些早衰特征(Lavin和Shiloh(1997)，The genetic defect inataxia-telangiectasia，Annu.Rev.Immunol.，15：177-202；Shiloh(2001)，ATM and ATR：networking cellular responses to DNA damage，Curr.Opin.Genet. Dev.，11：71-7)。在细胞水平上，A-T以高度染色体不稳定、抗放射性DNA合成和对电离辐射(IR)与放射模拟药过敏为特征。另外，A-T细胞缺乏辐射诱导的G1-S、S和G2-M细胞周期关卡，这些被认为响应于DNA损伤而阻止细胞周期，以便在DNA复制或有丝分裂之前允许基因组修复(Lavin和Shiloh，1997)。这可以部分反映这样的事实：A-T细胞表现出响应于IR的p53诱导的缺乏或者严重延迟。的确，在IR暴露之后的A-T细胞中也缺乏p53-介导的下游事件。因此，在IR-诱导的DNA损伤信号传导途径中，ATM在p53的上游发挥作用。A-T细胞也已经显示在电离辐射之后DNA双链断裂(DSB)增加，这提示了DSB修复的缺损。
显然，ATM是细胞对DNA DSB响应的关键调节物。因此，用小分子抑制这种激酶将使细胞敏感于直接或间接诱导DNA DSB的电离辐射和化疗剂。ATM抑制剂因而可以用作癌症放疗和化疗中的助剂。迄今唯一报道过的ATM抑制剂(咖啡因和渥曼青霉素；Sarkaria等人，(1999)，Inhibitionof ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent，caffeine，Cancer Res.，59：4375-82；Banin等人(1998)，Enhanced phosphorylation ofp53 by ATM in response to DNA damage，Science，281：1674-1677)确实导致放射敏感性，但是不清楚这种作用机理是否通过ATM抑制作用介导，因为这些小分子在作为激酶抑制剂的作用上非常没有特异性。
响应于电离辐射诱导的DNA损伤的ATM功能已经显示是组织特异性的。例如，来源于无ATM小鼠的成纤维细胞是放射敏感性的，而无ATM神经元由于缺乏IR诱导的细胞凋亡而是抗放射性的(Herzog等人，(1998)，Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in thedeveloping central nervous system，Science，280：1089-91)。因此，ATM的抑制剂具有在特定细胞环境中成为放射保护剂的潜力。
ATM抑制剂也证实可用于治疗逆转录病毒介导的疾病。已经证明，在某些条件下ATM功能是使逆转录病毒DNA转导稳定所需要的(Daniel等人(2001)，Wortmannin potentiates integrase-mediated killing oflymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction byretroviruses，Mol.Cell Biol.，21：1164-72)。因此，ATM抑制剂具有阻滞逆转录病毒DNA整合的潜力。
已知ATM在控制端粒染色体末端的长度中扮演决定性角色(Metcalfe等人(1996)，Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia，NatGenet.，13：350-3)。大多数正常细胞类型中的端粒末端在每次细胞分化时缩短。端粒缩短过度的细胞不能分裂。ATM的抑制剂因此可以通过限制癌性或前癌性细胞的生长潜力，用于预防癌症进展。此外，ATM似乎不是端粒酶本身的一部分(Metcalfe等人(1996))。因此，有可能ATM抑制剂将与抗端粒酶药物发挥协同作用。
来源于A-T患者或无ATM小鼠的细胞比遗传匹配的ATM阳性细胞在培养物中生长更加缓慢。因此，ATM抑制剂凭自身能力可以具有生长抑制/抗增殖性质。因此，ATM抑制剂可以用作癌症治疗中的细胞静止物质。
A-T患者表现免疫缺陷，证明了ATM是全功能性免疫系统的生成所需要的。ATM的抑制剂因此可以用于调控免疫系统。
总之，ATM抑制剂具有下列潜力：使肿瘤细胞敏感于电离辐射或DNADSB诱导性化疗剂、调控端粒长度控制机制、阻滞逆转录病毒整合、调控免疫系统和保护某些细胞类型免于DNA损伤诱导的细胞调亡。
本发明人中的一些以前已经描述过一大类表现ATM抑制作用的化合物，它们在引入本文作为参考的WO 03/070726中述及。
本发明人现已进一步发现表现ATM抑制作用的特定化合物。因此，本发明的第一方面提供式I化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物：
Figure A20068000434400071
其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环；且R3选自羟基和-NRN1RN2，其中RN1和RN2独立地选自氢、任选取代的C1-7烃基、任选取代的C3-20杂环基、任选取代的C5-20芳基、或与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环。
本发明的第二方面提供包含第一方面的化合物和可药用载体或稀释剂的组合物。
本发明的第三方面提供第一方面的化合物在治疗方法中的用途。
本发明的第四方面提供第一方面的化合物在制备抑制ATM活性的药物中的用途。
本发明的第五方面提供第一方面的化合物在制备药物中的用途，该药物用作癌症疗法中的助剂(adjunct)，或者用于加强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗。
本发明的第六方面提供第一方面的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗逆转录病毒介导的疾病或由ATM抑制而改善的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征。
本发明的另一方面提供用在人或动物体治疗方法中的如本文所述的活性化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明的另一方面提供体外或体内抑制ATM的方法，包括使细胞与有效量的如本文所述的活性化合物接触。
定义
C1-7烃基：本文所用的术语“C1-7烃基”涉及从具有1至7个碳原子的C1-7烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价部分，它可以是脂族或脂环族的或其组合，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。
饱和直链C1-7烃基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。
饱和支链C1-7烃基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。
饱和脂环族C1-7烃基(也被称为“C3-7环烃基”)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及取代的基团(例如包含这类基团的基团)，例如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和C1-7烃基(也被称为“C2-7链烯基”)的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。
具有一个或多个碳-碳叁键的不饱和C1-7烃基(也被称为“C2-7炔基”)的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。
具有一个或多个碳-碳双键的不饱和脂环族(碳环)C1-7烃基(也被称为“C3-7环烯基”)的实例包括但不限于未取代的基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基，以及取代的基团(例如包含这类基团的基团)，例如环丙烯基甲基和环己烯基甲基。
C3-20杂环基：本文所用的术语“C3-20杂环基”涉及从C3-20杂环化合物的环原子中除去一个氢原子所得到的一价部分，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如螺环、稠合的、桥连的)，并且具有3至20个环原子，其中1至10个是环杂原子，其中至少一个所述环是杂环。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。“C3-20”表示环原子，无论碳原子还是杂原子。
具有一个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂衍生的那些。
具有一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊烯(oxole)(二氢呋喃)、氧杂环己烷(oxane)(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(C6)和氧杂衍生的那些。取代的C3-20杂环基的实例包括环状形式的糖，例如呋喃糖和吡喃糖，例如包括核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿拉伯糖。
具有一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从硫杂环丙烷(thiirane)、硫杂环丁烷(thietane)、硫杂环戊烷(thiolane)(四氢噻吩)、硫杂环己烷(thiane)(四氢噻喃)和硫杂环庚烷(thiepane)衍生的那些。
具有两个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从二氧戊环、二烷和二氧杂环庚烷(dioxepane)衍生的那些。
具有两个氮环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪衍生的那些。
具有一个氮环原子和一个氧环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从四氢唑、二氢唑、四氢异唑、二氢异唑、吗啉、四氢嗪、二氢嗪和嗪衍生的那些。
具有一个氧环原子和一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从氧硫杂环戊烷(oxathiolane)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(噻烷)衍生的那些。
具有一个氮环原子和一个硫环原子的C3-20杂环基的实例包括但不限于从噻唑啉、噻唑烷和硫吗啉衍生的那些。
其他C3-20杂环基的实例包括但不限于二嗪和噻嗪。
另外携带一个或多个氧代(＝O)基团的杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
C5杂环，例如呋喃酮(furanone)、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑啉酮(thiazolone)和异噻唑啉酮(isothiazolone)；
C6杂环，例如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、哒嗪酮和嘧啶酮(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)和巴比妥酸；
稠合的杂环，例如羟吲哚、6-羟基嘌呤(例如鸟嘌呤)、苯并唑啉酮、苯并吡喃酮(例如香豆素)；
环状酸酐(环中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于马来酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；
环状碳酸酯(环中的-O-C(＝O)-O-)，例如碳酸亚乙酯和碳酸1，2-亚丙酯；
酰亚胺(环中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、苯邻二甲酰亚胺和戊二酰亚胺；
内酯(环状酯，环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；
内酰胺(环状酰胺，环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺；
环状氨基甲酸酯(环中的-O-C(＝O)-NR-)，例如2-唑烷酮；
环状脲(环中的-NR-C(＝O)-NR-)，例如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)。
C5-20芳基：本文所用的术语“C5-20芳基”涉及从C5-20芳族化合物的芳族环原子中除去一个氢原子所得到的一价部分，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如稠合的)，并且具有5至20个环原子，其中至少一个所述环是芳族环。优选地，每个环具有5至7个环原子。
环原子可以都是碳原子，即“碳芳基”，在这种情况下该基团方便称为“C5-20碳芳基”。
不具有环杂原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的实例包括但不限于从苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)衍生的那些。
包含稠合环、其中之一不是芳族环的芳基的实例包括但不限于从茚和芴衍生的基团。
备选地，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，如“杂芳基”。在这种情况下，该基团方便称为“C5-20杂芳基”，其中“C5-20”表示环原子，无论碳原子还是杂原子。优选地，每个环具有5至7个环原子，其中0至4个是环杂原子。
C5-20杂芳基的实例包括但不限于从呋喃、噻吩、吡咯、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑和三唑衍生的C5杂芳基；以及从异嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和二唑(呋咱)衍生的C6杂芳基。
包含稠合环的C5-20杂芳基的实例包括但不限于从苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑衍生的C9杂环基；从喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉衍生的C10杂环基；从咔唑、硫芴、氧芴衍生的C13杂环基；从吖啶、呫吨、phenoxathiin、吩嗪、吩嗪、吩噻嗪衍生的C14杂环基。
上述C1-7烃基、C3-20杂环基和C5-20芳基无论单独还是另一取代基的一部分，本身可以任选被一个或多个基团取代，取代基选自它们本身和下列另外的取代基。
卤代基：-F、-Cl、-Br和-I。
羟基：-OH。
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃氧基，见下讨论)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烃基。
C1-7烃氧基：-OR，其中R是C1-7烃基。C1-7烃氧基的实例包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。
C1-2亚烷二氧基：本文所用的术语“C1-2亚烷二氧基”涉及从C1-2烃二醇化合物的两个不同醇基除去两个氢原子所得到的二齿部分，该化合物具有1或2个碳原子，即CH2(OH)2和HO-CH2-CH2-OH，生成-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-。这种二齿部分可以是单一原子或两个相邻原子的取代基。
氧代(酮基、-酮)：＝O。具有氧代基团(＝O)作为取代基的环状化合物和/或基团的实例包括但不限于碳环，例如环戊酮和环己酮；杂环，例如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑酮、吡唑啉酮、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；环状酸酐，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环状碳酸酯，例如碳酸亚丙酯；酰亚胺，包括但不限于琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯(环状酯，环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺(环状酰胺，环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。
甲酰基(醛、甲醛)：-C(＝O)H。
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃基酰基或C1-7烃酰基)、C3-20杂环基(也被称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也被称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烃基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。
羧基(羧酸)：-COOH。
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。
酰氧基(反酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
酰氨基(氨基甲酰基、氨基甲酰、氨基羰基、酰胺)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及这样的酰氨基，其中R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代基羰基、硫吗啉代基羰基和哌嗪子基羰基。
酰基酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基，R2是酰基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烃基。酰基酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和苯邻二甲酰亚氨基：
Figure A20068000434400131
琥珀酰亚氨基         马来酰亚氨基        邻苯二甲酰亚氨基
硫代酰氨基(硫代氨基甲酰)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。
四唑基：具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳族环，
Figure A20068000434400132
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烃基(也被称为C1-7烃基氨基或二-C1-7烃基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基，或者在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于吖丙啶子基、氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基和硫吗啉代基。
亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基。
脒：-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒取代基，例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烃基。脒基的实例是-C(＝NH)NH2。
硝基：-NO2。
亚硝基：-NO。
叠氮基：-N3。
氰基(腈、甲腈)：-CN。
异氰基：-NC。
氰酰基：-OCN。
异氰酰基：-NCO。
硫氰基(氰硫基)：-SCN。
异硫氰基(异氰硫基)：-NCS。
巯基(硫羟、氢硫基)：-SH。
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烃基(也被称为C1-7烃硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。C1-7烃硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基(也被称为C1-7烃基二硫)。C1-7烃基二硫的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基、甲磺酰)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(硝苯磺酰基)。
锍化物(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。锍基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。
磺酰氧基：-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)2CH3和-OS(＝O)2CH2CH3。
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。
磺氨基(Sulfamino)：-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义。  磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。  磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。
亚磺酰氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是亚磺酰氨基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
氨磺酰：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。氨磺酰基的  实例  包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。
磺酰氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烃基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。一类具体的磺酰氨基是从磺内酰胺衍生的那些，在这些基团中，R1和R之一是C5-20芳基，优选苯基，而R1和R之另外一个是连接C5-20芳基的二齿基团，例如从C1-7烃基衍生的二齿基团。这类基团的实例包括但不限于：
Figure A20068000434400161
2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化-2-基
1，3-二氢-苯并[c]异噻唑-2，2-二氧化-1-基
Figure A20068000434400163
3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化-2-基
氨基亚磷酸酯(phosphoramidite)：-OP(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基亚磷酸酯取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基亚磷酸酯的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR1)-NR2 2，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任选取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基磷酸酯的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
在很多情况下，取代基本身可以被取代。例如，C1-7烃氧基例如可以被C1-7烃基取代(也被称为C1-7烃基-C1-7烃氧基)，例如环己基甲氧基，被C3-20杂环基取代(也被称为C5-20芳基-C1-7烃氧基)，例如苯邻二甲酰亚氨基乙氧基，或者被C5-20芳基取代(也被称为C5-20芳基-C1-7烃氧基)，例如苄氧基。
包括其他形式
上面还包括熟知的这些取代基的离子、盐、溶剂合物和被保护的形式。例如，对羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂合物以及常规被保护的形式。类似地，对氨基的称谓包括质子化形式(-N+HR1R2)、氨基的盐或溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护的形式。类似地，对羟基的称谓还包括阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂合物以及羟基的常规被保护的形式。
异构体、盐、溶剂合物、被保护的形式和前体药物
某些化合物可以存在一种或多种特定的几何、旋光、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构型，包括但不限于顺式-与反式-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-(endo-)与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮基-、烯醇-与烯醇化物-型；syn-与anti-型；顺错与反错型；α-与β-型、轴向与平伏型、船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
注意：除了下面关于互变异构型的讨论，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除的是结构(或构造)异构体(即原子之间的连接而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，对甲氧基-OCH3的称谓不应被解释为涉及它的结构异构体，即羟甲基-CH2OH。类似地，对邻-氯苯基的称谓不被解释为涉及它的结构异构体，即偏-氯苯基。不过，对一类结构的称谓也可以包括属于该类的结构异构型(例如，C1-7烃基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构型，例如酮基-、烯醇-与烯醇化物-型，例如下列互变异构对：酮基/烯醇(例证如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫代酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮和硝基/酸式-硝基。
Figure A20068000434400181
注意：在术语“异构体”中特别要包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任意同位素形式，包括16O和18O等。
除非另有指定，对特定化合物的称谓包括所有这类异构型，包括(完全或部分)其外消旋和其他混合物。这类异构型的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶和色谱手段)是本领域熟知的或者容易按照已知方式调整本文所教导的方法或已知方法获得。
除非另有指定，对特定化合物的称谓还包括其离子、盐、溶剂合物和被保护的形式，例如如下所讨论。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts”，J.Pharm.Sci.，第66卷，1-19页中述及。
例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，和其他阳离子如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适合的取代的铵离子的实例是从下列化合物衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，那么可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羟乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。适合的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的配合物。如果溶剂是水，那么溶剂合物适宜被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。本文所用的术语“化学保护形式”涉及这样的化合物，其中一个或多个反应性官能团被保护免于不需要的化学反应，也就是说，是被保护的或保护基团(也称为被掩蔽的或掩蔽基团或者被封闭的或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行牵涉其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团，而不实质性影响分子的其余部分。例如参见Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基团可以分别被保护为醛缩醇或酮缩醇，其中羰基(＞C＝O)借助与例如伯醇的反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下使用大为过量的水，借助水解作用容易再生醛或酮基团。
例如，胺基团例如可以被保护为酰胺或脲，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，为N-氧化物(＞NO·)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C1-7烃基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7卤代烃基酯(例如C1-7三卤烃基酯)；三C1-7烃基甲硅烷基-C1-7烃基酯；或C5-20芳基-C1-7烃基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，硫羟基团可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
可能适宜或者需要制备、纯化和/或处理活性化合物的前体药物形式。本文所用的术语“前体药物”涉及这样一种化合物，它在被代谢时(例如体内)产生所需的活性化合物。通常，前体药物是无活性的，或者活性弱于活性化合物，但是可以提供有利的处理、给药或代谢性质。
例如，有些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的、代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，产生活性药物。这类酯可以这样生成：例如借助母体化合物中任意羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用，酌情预先保护母体化合物中存在的任意其他反应性基团，如果需要继之以去保护。这类代谢上不稳定的酯的实例包括其中R是下列基团的那些：C1-7烃基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烃基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烃基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-碳酰氧基甲基、1-异丙氧基-碳酰氧基乙基、环己基-碳酰氧基甲基、1-环己基-碳酰氧基乙基、环己氧基-碳酰氧基甲基、1-环己氧基-碳酰氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)碳酰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)碳酰氧基乙基)。
而且，有些前体药物被酶活化产生活性化合物，或者是经过进一步的化学反应产生活性化合物。例如，前体药物可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
进一步的优选
下列优选对于本发明的不同方面可以不同，并且可以组合在一起。
R1和R2
R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个原子的杂环。这可以构成如上所定义的C4-20杂环基的一部分(最少4个环原子除外)，它必须含有至少一个氮原子。优选的是R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有5、6或7个原子、更优选6个环原子的杂环。
具有一个氮原子的单环包括氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂；两个氮原子的包括咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪；一个氮和一个氧的包括四氢唑、二氢唑、四氢异唑、二氢异唑、吗啉、四氢嗪、二氢嗪和嗪；一个氮和一个硫的包括噻唑啉、噻唑烷和硫吗啉。
优选的环是除了氮以外还含有一个杂原子的那些，确切而言，优选的杂原子是氧和硫。因而，优选的基团包括吗啉代基、硫吗啉代基、噻唑啉基。优选的没有另外杂原子的基团包括吡咯烷子基。
最优选的基团是吗啉代基和硫吗啉代基。
如上面所提及，这些杂环基团本身可以被取代；一类优选的取代基是C1-7烃基。当杂环基团是吗啉代基时，一个或多个取代基优选地是甲基或乙基，更优选甲基。单一的甲基取代基最优选地位于2位。
除了上面列举的单环基团以外，还涵盖具有桥或交叉连接的环。这些类型环中含有氮和氧原子的实例是：
Figure A20068000434400221
它们分别命名为8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基。
R3
如果R3是-NRN1RN2，则RN1和RN2优选独立地选自氢、任选取代的C1-7烃基，或者与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的杂环。
如果RN1和RN2之一是任选取代的C1-7烃基，另一个优选也是任选取代的C1-7烃基。任选取代的C1-7烃基优选是任选取代的C1-4烃基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)。任选的取代基优选选自羟基、C1-7烃氧基(例如甲氧基)、氨基(更优选二-C1-7烃基氨基，例如二甲基氨基)、C3-20杂环基(更优选C5-7杂环基，例如衍生自咪唑啉酮)和C5-20芳基(更优选C5-7芳基)，更优选选自氨基(更优选二-C1-7烃基氨基，例如二甲基氨基)、C1-7烃氧基(例如甲氧基)和C3-20杂环基(更优选C5-7杂环基，例如衍生自咪唑啉酮)。
如果RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的杂环，该环优选地具有6或7个环原子，更优选地选自哌啶、哌嗪、高哌嗪和吗啉代基。若该杂环是哌嗪或高哌嗪，另一氮环原子例如可以被任选取代的C1-7烃基、任选取代的C3-20杂环基、任选取代的C5-20芳基、酰基、酯基或酰氨基取代。在这些可能的取代基中，任选取代的C1-7烃基(例如甲基、丙基)和任选取代的C5-20芳基(例如苯基、嘧啶-2-基)是最优选的。当杂环是吗啉代基，可以如上被取代。优选的一类取代基是C1-7烃基，更优选是甲基或乙基，并且最优选是甲基。特别优选的实施方案具有两个甲基取代基，其两者可以均与具有相同取向的环结合。
字首组合词
为方便起见，很多化学部分用熟知的缩写代表，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(dppf)。
为方便起见，很多化合物用熟知的缩写代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
合成途径
其中R3是胺基的本发明化合物可以如下合成：在诸如碳酸钾的碱存在下，将2-(7-溴代甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮与式HNRN1RN2的适当的胺偶联。
本发明化合物的用途
本发明提供活性化合物，具体为活性的2-芳基-6-氨基-吡喃-4-酮。
本文所用的术语“活性”涉及能够抑制ATM活性的化合物，具体包括具有内在活性的化合物(药物)以及这类化合物的前体药物，该前体药物本身表现微小的或者没有内在活性。
一种可以用于评估由特定化合物所提供的ATM抑制作用的测定法在下列实施例中述及。
本发明进一步提供抑制细胞中ATM的方法，包括使所述细胞与有效量的活性化合物、优选药学上可接受的组合物形式接触。这样一种方法可以在体外或体内实施。
例如，可以使细胞样本(例如来自肿瘤)体外生长，使活性化合物连同具有已知治愈效果的试剂与所述细胞接触，再观察化合物对这些细胞的治愈效果的增强。
本发明进一步提供抑制ATM活性的活性化合物以及体外或体内抑制ATM活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的活性化合物接触。
本发明进一步提供用在人或动物体治疗方法中的活性化合物。这样一种方法可包括对这样一种治疗对象给予治疗有效量的活性化合物，优选药物组合物的形式。
就治疗病症而言，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论人或动物(例如兽医应用)，其中实现了一些所需治疗效果，例如病症进展的抑制，包括进展速率的减少、进展速率的停止、病症的改善和病症的治愈。作为预防性措施的治疗(即预防)也包括在内。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量，该量有效产生一定的所需治疗效果，与合理的利益/风险比相称。
本文所用的术语“助剂”涉及活性化合物与已知治疗手段的联合使用。这类手段包括用于治疗不同癌症类型的细胞毒性药物方案和/或电离辐射。确切而言，活性化合物已知可增强大量癌症化学治疗的作用，它们包括但不限于用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒物和任何将诱导DNA双链断裂的化疗剂。可以与本发明化合物联合使用的拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱化合物，例如拓扑替康(Hycamtin)、伊立替康(CPT11-Camptosar)、鲁比替康(rubitecan)和exatecan。可以与本发明化合物联合使用的双重拓扑异构酶I与II抑制剂包括benzophenainse、XR 11576/MLN 576和苯并吡啶并吲哚类。可以与本发明化合物联合使用的拓扑异构酶II抑制剂包括嵌入剂和DNA结合剂阿霉素、柔红霉素和其他rubicin类，吖啶类(安吖啶，m-AMSA)，以及米托蒽醌和AQ4。非嵌入剂类拓扑异构酶II抑制剂包括依托泊苷和替尼泊苷(表鬼臼毒素)。
本发明人以前已经发现，在亚-微摩尔浓度下，结构与本发明化合物相似的ATM抑制性化合物能够在单步骤基于细胞的整合测定法(LUCIA)中有效阻止逆转录病毒载体转导，并在4-日复制测定法中抑制HIV-1感染。进而，与Daniel等人的结论——ATM对逆转录病毒整合的效果将仅见于DNA-PK-缺陷背景中——相反，这种效果在功能性DNA-PK活性存在下也起作用。
线性逆转录病毒DNA与宿主细胞染色体DNA的最初连接受到病毒整合酶(IN)的催化，导致宿主细胞DNA在附着位点处的短交错DNA链断裂(Brown，P.O.(1990)Integration of retroviral DNA.Curr Top MicrobiolImmunol，157，19-48)。这些有缺口的DNA中间体被视为宿主细胞的DNA损伤位点，经过ATM途径的修复，以完成整合过程并允许生产性感染发生。本发明化合物能够防止有缺口的DNA中间体被ATM途径修复，从而防止逆转录病毒DNA完全整合到宿主基因组中。
如上所述，本发明提供用于治疗逆转录病毒感染的如本发明第一至第九方面所定义的化合物，和这样一种化合物在制备用于治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。
本发明也提供治疗逆转录病毒感染的方法，包括将如本发明第一至第九方面所定义的化合物对有需要的个体给药。
可以如上所述加以治疗的逆转录病毒介导的疾病包括HIV感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和人T-细胞白血病病毒(HTLV)感染及其相关疾病成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和热带痉挛性轻截瘫/HTLV-1相关性脊髓病(TSP/HAM)。
本发明化合物可以与其他逆转录病毒疗法联合用于抑制病毒复制，例如“高活性抗逆转录病毒疗法”或HAART治疗。
本发明提供药物组合物，包含如本文所述的化合物和一种或以上其他抗逆转录病毒剂。
本发明也提供用于治疗逆转录病毒感染、包含如本发明第一至第九方面所定义的化合物和一种或以上其他抗逆转录病毒剂的组合物，和这样一种组合物在制备用于治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。
抑制逆转录病毒复制的适合抗逆转录病毒剂例如有逆转录病毒蛋白酶抑制剂(PI)，例如沙奎那韦(sequinavir)、吲哚那韦、利托那韦和奈非那韦；核苷类逆转录病毒逆转录酶抑制剂，例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT；齐多夫定)、2′，3′-二脱氧胞嘧啶(ddC；扎西他滨)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI；地达诺新)和3TC(拉米夫定)；和非核苷类逆转录病毒逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平、地拉韦定和依非韦伦。
给药
活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以借助任意适宜的给药途径对治疗对象给药，无论全身/外周还是在所需作用部位，包括但不限于口服(例如摄食)；局部(例如包括透皮、鼻内、眼、颊和舌下)；肺(例如吸入或吹入疗法，例如采用气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入药库，例如经皮下或经肌内。
治疗对象可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、猿(例如猴或无尾猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、无尾猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
制剂
尽管活性化合物有可能被单独给药，不过优选作为它的药物组合物(例如制剂)呈递，该组合物包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他材料，任选和其他治疗剂或预防剂。
因而，本发明进一步提供如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种如本文所述的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂或其他材料混合在一起。
本文所用的术语“药学上可接受的”涉及这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适用于与治疗对象(例如人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、赋形剂等在与制剂其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
适合的载体、赋形剂等可以参见标准的药学文献，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990。
制剂可以适宜地呈单位剂型，可以借助药学领域任意熟知的方法加以制备。这类方法包括使活性化合物与构成一种或多种附属成分的载体相联合的步骤。一般而言，制剂如下制备：使活性化合物与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀和紧密地联合，然后如果必要将产物成型。
制剂可以是液体、溶液、悬液、乳液、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、合剂(mist)、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气雾剂的形式。
适合于口服给药(例如摄食)的制剂可以呈离散的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每剂含有预定量的活性化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬液；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；药糖剂；或糊剂。
片剂可以借助常规手段制备，例如压制或模制，任选连同一种或多种附属成分。压制片可以如下制备：在适合的机械中压制活性化合物的自由流动形式如粉末或颗粒，任选混合有一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以如下制备：在适合的机械中模制用惰性液体稀释剂湿润了的粉状化合物的混合物。片剂可以任选被包衣或刻划，并且经过配制可以提供其中活性化合物的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线。片剂可以任选带有肠溶衣，以提供在肠部分而非胃中的释放。
适合于局部给药(例如透皮、鼻内、眼、颊和舌下)的制剂可以被配制成软膏剂、霜剂、悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。备选地，制剂可以包含药贴或敷料，例如浸渍有活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘合性硬膏剂。
适合于口内局部给药的制剂包括锭剂，在经过矫味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性化合物；软锭剂(pastille)，在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性化合物。
适合于对眼睛局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或悬浮在用于活性化合物的适合的载体中，尤其是水性溶剂。
其中载体是固体的适合于鼻给药的制剂包括粗粉，粒径例如在约20至约500微米的范围内，采取鼻吸的方式给药，也就是说从紧临鼻子放置的粉剂容器中通过鼻孔迅速吸入。用于作为例如鼻喷雾剂、滴鼻剂给药或通过雾化器气雾给药的其中载体是液体的适合制剂，包括活性化合物的水溶液或油溶液。
适合于吸入给药的制剂包括以来自加压包装的气雾喷雾呈递的那些，其中采用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。
适合于经由皮肤局部给药的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制在软膏剂中时，活性化合物可以任选与石蜡类或水混溶性软膏基质一起应用。备选地，可以利用水包油型霜剂基质将活性化合物配制在霜剂中。如果需要，霜剂基质的水相例如可以包括至少约30％w/w多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可能需要包括增强活性化合物穿过皮肤或其他病患区域吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和有关的类似物。
当配制成局部乳剂时，油相可以任选仅包含乳化剂，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。一种或多种乳化剂、任选稳定剂构成所谓的乳化性蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化性软膏基质，后者构成霜剂的油分散相。
适合的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在大多数可能用在药物乳剂中的油中的溶解度可能非常低。因而，霜剂应当优选是不油腻的、不掉色的和可洗涤的产品，具有适合的粘稠度，以避免从管子或其他容器中漏出。可以使用直链或支链一元或二元烃基酯，例如异己二酸二酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或称为Crodamol CAP的支链酯掺合物，后三者是优选的酯。它们可以单独或联合使用，这依赖于所需的性质。
备选地，可以使用高熔点脂质，例如软白石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合于直肠给药的制剂可以为栓剂，具有适合的基质例如包含可可脂或水杨酸酯。
适合于阴道给药的制剂可以呈现阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其除了活性化合物以外还含有本领域已知的适当的载体。
适合于肠胃外给药(例如注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和真皮内)的制剂包括水性与非水性等渗的、无热原的、无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、制菌剂和使制剂与受药者血液等渗的溶质；水性与非水性无菌悬液，它可以包括悬浮剂和增稠剂；和被设计成使化合物定向于血液组分或者一种或多种器官的脂质体或其他微粒系统。适合用在这类制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度是约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存在于单剂或多剂密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前不久加入无菌液体载体即可，例如注射用水。从无菌粉剂、颗粒剂和片剂可以制备临时注射溶液和悬液。制剂可以是脂质体或其他微粒系统的形式，它们被设计成使活性化合物定向于血液组分或者一种或多种器官。
剂量
可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量一般将牵涉本发明治疗的治疗益处水平与任何风险或有害副作用之间的平衡。所选择的剂量水平将依赖于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联合使用的其他药物、化合物和/或材料，和患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况与既往病史。化合物的量和给药途径最终将取决于医师，不过一般而言，剂量在作用部位的获得的局部浓度将实现所需效果，而不导致实质性伤害或有害副作用。
体内给药可以以一剂进行，连续地或间歇地(例如按适当间隔以分开的剂量)遍及治疗过程。确定最有效的给药手段和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，将因疗法所用制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的对象而异。由主治医师选择剂量水平和方式，可以进行单次或多次给药。
一般而言，适合的活性化合物剂量在每千克治疗对象体重每天约100μg至约250mg的范围内。若活性化合物是一种盐、酯、前体药物等，则在母体化合物的基础上计算给药量，因此所用的实际重量成比例地增加。
实施例
下列实施例仅供阐述本发明，并不打算限制如本文所述的发明范围。
A)化学实施例
通用实验方法
在Gilson LC单元上纯化样本。
流动相A：0.1％TFA水溶液，流动相B：乙腈，流速6ml/min.，梯度：通常开始于90％A/10％B达1分钟，15分钟后升至97％B，保持2分钟，然后回至起始条件。柱子：Jones Chromatography Genesis 4μC18柱，10mm×250mm。峰的获取基于254nm下的UV检测。
在Finnegan LCQ仪器上、按阳离子模式记录质谱。
实施例1
Figure A20068000434400311
按照WO 03/070726(化合物20)中所述合成2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(1)。
5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-甲醛(2)
室温下，将四氟硼酸(以二乙醚中的54wt％提供，0.35ml，2.54mmol)加入到2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(1)(0.50g，1.27mmol)在乙醇(4ml)中的悬液中。然后将反应体系冷却至0℃，加入亚硝酸叔丁酯(750μl，6.33mmol)。然后将反应体系用二乙醚(10ml)稀释，20分钟后过滤沉淀并用二乙醚洗涤。当连续加入三异丙基硅烷(222mg，1.40mmol)和Pd(OAc)2(5.47g，24.37mmol)后，将橙色盐溶解在MeCN∶Et2O(1∶1)(15mL)中。然后应用压力为10atm的CO 10分钟，之后滤过反应体系。用饱和NaHCO3，接着用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。在50℃真空干燥得到的黄色/橙色固体，得到无需进一步纯化即可使用的粗标题化合物(0.392g，75％，两步)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.40分钟，(M++1)＝406.3。
2-(7-羟甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)
室温下，将氰基氢硼化钠(121mg，1.93mmol)加入到5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-甲醛(2)(0.392g，0.97mmol)在乙醇(7ml)中的悬液中，随后加入乙酸(1ml)。5小时候，再次加入乙酸(1ml)。另外12小时后，用丙酮消除(quench)过量的氢硼化物。真空蒸发后，加入饱和的NaHCO3，随后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。在50℃真空干燥褐色固体，得到无需进一步纯化即可使用的粗标题化合物(0.332g，84％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.09分钟，(M++1)＝408.3。
2-(7-溴甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(4)
通过在反应混合物中通入溴化氰气体直到溶液变混浊，将2-(7-羟甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(240mg，0.59mmol)在氯仿(10ml)中的溶液用溴化氰饱和。18小时后，再次在反应混合物中通入溴化氰气体。用饱和NaHCO3和水洗涤反应混合物。有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。在50℃真空干燥褐色固体，得到无需进一步纯化即可使用的粗标题化合物(假定100％)。m/z(LC-MS，ESP)：470.2[M+H]+(1∶1，溴同位素比例)，R/T＝3.86分钟。
2-(7-氨基甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮N-酰胺衍生物
向小试管加入2-(7-溴甲基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(4)(23mg，0.05mmol)、无水二甲基乙酰胺(1ml)、碳酸钾(137mg，0.10mmol)和所需胺(0.10mmol)。室温搅拌过夜后，反应混合物经过制备型HPLC纯化，得到所需产物，如下所示：
Figure A20068000434400321
Figure A20068000434400331
B)生物学实施例
材料和方法
体外ATM抑制测定法
为了评估化合物对ATM的体外抑制作用，利用下列测定法测定IC50值。
使用针对人ATM蛋白质C-末端～500个氨基酸残基的兔多克隆抗血清，从HeLa细胞核提取物中免疫沉淀出ATM蛋白。该免疫沉淀按照Banin，S等人(1998)所述方法学进行。在V形底96孔聚丙烯平板中，将缓冲液C(50mM Hepes，pH 7.4、6mM MgCl2、150mM NaCl、0.1mM原钒酸钠、4mM MnCl2、0.1mM二硫苏糖醇、10％甘油)中的10μl免疫沉淀ATM加入到32.5μl含有1μg ATM底物GSTp53N66的缓冲液C中。GSTp53N66底物是与谷胱甘肽S-转移酶融合的人野生型p53的氨基末端的66个氨基酸残基。ATM使p53的丝氨酸残基15磷酸化(Banin，S.等人(1998))。然后加入不同浓度的抑制剂。将全部化合物在DMSO中稀释，得到最终测定浓度在100μM与0.1nM之间，DMSO的最终浓度为1％。在37℃下温育10分钟后，加入5μl500μM Na-ATP引发反应。在37℃下摇动1小时后，向反应体系中加入150μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)，将平板以1500转/分钟离心10分钟。然后将5μl反应体系转移至96孔含有45μl PBS的不透明白色平板中，以使GSTp53N66底物结合至平板的孔。覆盖平板，在室温下摇动温育1小时，然后弃去内容物。加入PBS，将平板各孔洗涤两次，然后加入PBS中的3％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)。将平板在室温下摇动温育1小时，然后弃去内容物，用PBS洗涤两次。向各孔加入50μl3％BSA/PBS中的1∶10,000稀释的磷酸丝氨酸-15一抗(Cell Signaling Technology，#9284L)，以检测由ATM激酶引发的p53丝氨酸15残基上的磷酸化事件。在室温下摇动温育1小时后，将各孔用PBS洗涤四次，然后加入抗-兔HRP缀合二抗(Pierce，31462)，同时在室温下摇动1小时。然后将各孔用PBS洗涤四次，然后加入化学发光试剂(NEN Renaissance，NEL105)。然后将平板短暂摇动，盖上透明的平板密封盖，转移至TopCount NXT进行化学发光计数。在一秒钟的计数时间之后，记录每一反应的每秒计数。
然后利用下列方程计算每种化合物的酶活性：
Figure A20068000434400351
结果
体外ATM测定法
利用上述方法测定化合物的ATM抑制活性。结果作为IC50值(抑制50％酶活性的浓度)如下详示。这些是在不同浓度范围内测定的，通常从100μM至0.1nM。这类IC50值用作对比值，以鉴别所增加的化合物效力。
所有测定的化合物具有小于200nM的IC50值。

Claims (12)

1.式I化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物：
其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环；且R3选自羟基和-NRN1RN2，其中RN1和RN2独立地选自氢、任选取代的C1-7烃基、任选取代的C3-20杂环基、任选取代的C5-20芳基、或与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的含氮杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成具有6个环原子的杂环。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起构成吗啉环。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是-NRN1RN2，并且RN1和RN2独立地选自氢、任选取代的C1-7烃基、或与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有4至8个环原子的杂环。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2独立地是任选取代的C1-7烃基。
6.根据权利要求4的化合物，其中RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起构成任选取代的具有6或7个环原子的杂环。
7.根据权利要求6的化合物，其中RN1和RN2与它们所连接的氮原子一起构成选自哌啶、哌嗪、高哌嗪和吗啉代基的环。
8.组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物在治疗方法中的用途。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物在制备抑制ATM活性的药物中的用途。
11.根据权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用作癌症疗法中的助剂，或者用于加强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗。
12.根据权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗逆转录病毒介导的疾病或由ATM抑制而改善的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征。
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