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Verfahren zur Herstellung von neuen Kondensationsprodukten aus Derivaten des Urazils mit Formaldehyd
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kondensationsprodukten, die Formaldehyd in reversibler chemischer Bindung enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Urazile der allgemeinen Formel :
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in der R und R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, 1\ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder eine primäre Aminogruppe, R Wasserstoff oder eine Aminogruppe, die durch einen niederen Alkyl- oder Alkenyl-, aliphatischen Acyl- oder w-Carboxyacylrest, einen aromatischen Aminoacyl- oder durch einen aromatischen Aminosulfonylrest substituiert sein kann, X Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und n 0 oder 1 bedeuten, wobei im Ring oder in den Seitenketten in 4-oder 5-Stellung zumindest eine freie Iminogruppe vorhanden sein muss, mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Verbindungen in wässeriger Lösung oder wässeriger Suspension bei einem PH-Wert von mindestens 7 umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispielsweise in der Weise ausgeführt, dass man ein Urazilderivat der oben angegebenen allgemeinen Formel in einer wässerigen Formaldehydlösung suspendiert und einige Stunden oder mehrere Tage bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen reagieren lässt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen bis zu 600C vorgenommen. Die Reaktionszeiten und die Reaktionstemperatur sind von der Art der Substituenten R-R abhängig, eine Verlängerung der Reaktionsdauer beeinflusst weder die Zusammensetzung noch die Wirkungsstärke des erhaltenen Produkts. Die Reaktion wird wesentlich beschleunigt, wenn ein PH-Wert von 8 bis 11 eingestellt wird. was zweckmässig durch Zugabe anorganischer Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd usw. bewirkt wird.
Vorteilhaft werden pro Mol des Urazilderivats mindestens so viele Mole Formaldehyd eingesetzt, als reaktionsfähige Iminogruppen vorhanden sind. Es kann aber auch ein beliebiger Überschuss an Formaldehyd verwendet werden. Es bildet sich unter den angegebenen Reaktionsbedingungen, ausgehend von dem gleichen Urazilderivat, stets ein Kondensationsprodukt mit der gleichen Menge reversibel gebundenem Formaldehyd, in der Regel mit einem Mol reversibel gebundenem Formaldehyd pro reaktionsfähige Iminogruppe des Urazilderivats.
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Einige der neuen Kondensationsprodukte, beispielsweise das des 1, 3-Dimethyl-4-amino-5-ureido- urazils, sind leicht wasserlöslich ; in diesem Falle verflüssigt sich das Reaktionsgemisch während der Re- aktion, die Aufarbeitung erfolgt dann am einfachsten durch Ausfällung mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Alkohol oder Aceton. Falls die neuen Verbindungen, wie beispielsweise das Kondensationsprodukt des 3-Methyl-4, 5-diaminourazils, auch in diesen Lösungsmitteln verhältnismässig leicht löslich sind, entfernt man zweckmässig vorher das Wasser und den überschüssigen
Formaldehyd ganz oder teilweise durch Vakuumdestillation.
Einige der neuen Kondensationsprodukte, beispielsweise das des 3-Methyl-4-aminourazil sind schwer wasserlöslich, es bildet sich dann während der Reaktion ein dicker Kristallbrei, der lediglich abgenutscht und mit Wasser gewaschen werden muss.
Die isolierten Kondensationsprodukte werden vorteilhaft im Vakuum und bzw. oder bei mässig erhöhter Temperatur vom Wasser und anhaftendem Formaldehyd befreit und besitzen dann einen konstanten Gehalt an chemisch reversibel gebundenem Formaldehyd. Dieser Formaldehydgehalt ist massanalytisch durch Umsetzung mit genau neutralisierter Natriumsulfitlösung und Bestimmung des hiebei freiwerdenden Natriumhydroxyds gemäss Houben-Weyl, IV. Auflage, Bd. II, S. 464, bequem erfassbar.
Die neuen Verbindungen weisen eine ausgezeichnete antimikrobielle und antihidrotische Wirksamkeit auf und weisen gegenüber bekannten Formaldehyd-Kondensationsprodukten wesentliche und nicht vorhersehbare Vorteile auf. Neben einer gesteigerten antimikrobiellen und vor allem antihidrotischen Wirksamkeit und einer sehr geringen Toxizität weisen sie noch eine härtende und austrocknende Wirkung auf die bei vielen Krankheitsprozessen erweichte und gequollene Haut auf ; sie sind geruchlose, feste Substanzen, die über einen weiten Temperaturbereich stabil sind.
Ein besonderer Vorteil liegt weiter darin, dass man, wie aus den Ausführungsbeispielen hervorgeht, je nach dem verwendeten Urazilderivat Produkte erhalten kann, die entweder selbst oder in Form ihrer Alkalisalze beispielsweise das N - (1, 3-Dime- ihyl-4-aminourazilyl-5)-maleinsäuremonoamid] gut wasserlöslich sind oder auch solche, die in Alkohoholen, Glykolen oder Polyglykolen gut löslich sind, oder auch Kondensationsprodukte, die in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln weitgehend unlöslich sind, wobei alle diese Verbindungen in dem oben erwähnten Sinne gut wirksam sind. Hiedurch ist eine gute Verarbeitungsmöglichkeit zu den verschiedensten pharmazeutischen und technischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Lösungen, Tinkturen, Aerosolsprays, Salben, Emulsionen, Pudern usw. gegeben.
Die Wirkung der neuen Kondensationsprodukte beruht auf der leichten Abspaltbarkeit des reversibel gebundenen, auf die oben angegebene Weise bestimmbaren Formaldehyds unter bestimmten physiologischen Bedingungen ; die nach Abspaltung des Formaldehyds zurückbleibenden Urazile sind als Bestandteile der Nukleinsäuren, Purine und Vitamine bzw. als diesen Bestandteilen nahestehende Verbindungen physiologisch gut verträglich.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Derivate des Urazils sind teils als Zwischenprodukte der technischen Synthese von Purinen und andern Heilmitteln bekannt und als solche billig erhältlich, teils lassen sie sich durch Alkylierung und Acylierung dieser Zwischenprodukte auf bekannte Weise erhalten.
Die neuen Kondensationsprodukte sollen als desinfizierend bzw. antiseptisch wirkende Heilmittel zur Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen der Haut, des Mund- und Rachenraumes sowie der Gallen- und Harnwege Verwendung finden. Die Verbindungen können aber auch für sich allein oder in Kombinationen mit andern antimikrobiellen Wirk- und Hilfsstoffen, wie z. B. Phenolen, quaternären Ammoniumverbindungen usw., anionischen, kationischen oder nicht ionischen Netzmitteln zur Herstellung von Konservierungs-und Desinfektionsmitteln oder desinfizierenden Reinigungsmitteln für die medizinische und nicht medizinische Anwendung dienen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel l : 25,0 g (0, 178 Mol) 3-Methyl-4-aminourazil werden mit 26,6 g 400 ; aigem Formalin, entsprechend 10,6 g (2 x 0, 178 Mol) Formaldehyd übergossen und mit 0,5 g pulverisiertem Kaliumkarbonat verrührt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich deutlich. Nach 3tägigem Stehen bei Zimmertemperatur saugt man ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Exsikkator über Kalziumchlorid. Man erhält ein gelbliches Pulver, welches bei 3400C unter Zersetzung schmilzt. Die Substanz ist unlöslich in Wasser, verdünnter Natronlauge und Salzsäure.
Formaldehydgehalt nach Titration : 18, 06% (Ber. f. 1 Mol : 17, 50/0)., Beispiel 2 : 25,0 g (0,147 Mol) l, 3-Dimethyl-4,5-diaminourazil werdenmit44, lg400/oigem Formalin entsprechend 17,6 g (4 x 0, 147 Mol) Formaldehyd vermischt, wobei unter starker Wärmeentwicklung eine klare, gelbe Lösung entsteht. Man lässt im Vakuum bei Zimmertemperatur über Kalziumchlorid zur Trockne eindampfen, nimmt den zähen gelben Rückstand in kaltem Äthanol auf und erwärmt unter kräftigem Reiben, bis Kristallisation eintritt. Die gelbe Substanz wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet.
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F = 240-246 C.
Formaldehydgehalt titriert : 12, 1%(Ber. f. l Mol : 15, 0%).
Beispiel 3 : 25, 0 g (0, 160 Mol) 3-Methyl-4,5-diaminourazil werden mit 48 g 40%igem Formalin entsprechend 19, 2 g (4x 0, 160 Mol) Formaldehyd verrührt, wobei unter deutlicher Wärmeentwicklung eine klare, gelbe Lösung entsteht, welche man im Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd bei Zimmertemperatur eindampft. Der harte Rückstand wird zu einem trockenen gelben Pulver zerrieben.
Schmelzpunkt : F = 2200C unter Zersetzung ; Sinterung erfolgt schon ab 170 C.
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: 25, 1% (Ber. f. 2 Mol : 27, 8'} !)).schrank von 500C eingestellt. Danach fügt man 15 cm3 Wasser zu der breiigen Suspension, verrührt kräftig, saugt ab und trocknet die weisskristalline Substanz im Exsikkator.
Formaldehydgehalt titriert: 23,8% entsprechend 1,3 Mol HCHO. Beim Trocknen der Substanz in einem Trockenschrank bei 50 C nimmt der Formaldehydgehalt laufend ab und erreicht nach 9 h den konstanten Wert von 17, 5% entsprechend 0, 89 Mol HCHO.
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e isp iel 5 : 50, 0 g (0, 235 Mol) 1, 3-Dirnethyl-4-amino-5-ureidourazilaufgenommen, 5 min lang aufgekocht und mit Aceton auf 1, 5 1 verdünnt. Im Verlauf einer Stunde fallen flockige Kristalle aus, welche nach dem Absaugen im Exsikkator getrocknet werden. Die Substanz ist gut wasserlöslich.
Formaldehydgehalt titriert: 19,5% entsprechend 1,75Mol HCHO. Beim Erwärmen auf 500C im Trokkenschrank ging der Formaldehydgehalt zurück und erreichte nach 20 h den konstanten Wert von 17, 5% entsprechend 1, 5 Mol HCHO.
Beispiel 6 : 39, 8 g (0, 2 Mol) 3-Methyl-4-amino-5-ureidourazil werden unter Zusatz von 0, 7 g pulverisiertem Kaliumkarbonat in 90, 0 g 40%igem Formalin entsprechend 36,0 g (6 # 0,2 Mol) Form- aldehyd suspendiert und 19 h lang auf 600C erwärmt, wobei sich eine klare, ölige Lösung bildet. Man lässt das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch innerhalb 20 min unter Rühren in 1100 cm3 Äthylalkohol von O) C einlaufen und belässt noch 20 min auf dieser Temperatur. Der dabei ausfallende weisse, kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Alkohol gewaschen und 2 h bei 600C im Trockenschrank getrocknet. Die Substanz ist gut wasserlöslich.
Formaldehydgehalt titriert : 22, 0% entsprechend 1, 89 Mol HCHO.
Beim weiteren Trocknen während 18 h bei 600C ging der Formaldehydgehalt auf 17, 5% entsprechend 1, 44 Mol HCHO zurück.
Beispiel 7: 4,0 g (0,0166 Mol) 1,3-Dimethyl-4-amino-5-äthylureidourazil werden unter Zusatz von 0, 1 g Natriumkarbonat in 5, 24 g 38% gem Formalin entsprechend 1, 99 g (4 x 0, 0166 Mol) Form-
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Äther. Das halb kristallin, halb pastös ausfallende Reaktionsprodukt wird auf die gleiche Weise nochmals aus Methanol/Äther umgefällt, ist dann kristallin und kann abgesaugt werden. Nach dem Trocknen im Exsikkator erhält man 3 g weisser Kristalle vom F = 105-110 C.
Formaldehydgehalt titriert : 17, 3% entsprechend 1, 68 Mol HCHO.
Beispiel 8 : 3, 25 g (0, 01 Mol) 1, 3-Dimethyl-4-amino-5-sulfamlamidourazil werden mit 3, 95 g 38% igem Formalin entsprechend 1, 50 g (5 x 0, 01 Mol) Formaldehyd vermischt und 16 h lang auf 50 C erwärmt. Nach dieser Zeit hat sich das gesamte Reaktionsgemisch zu einem festen Material verhärtet. Es wird aus dem Reaktionsgefäss in Brocken herausgebrochen, zerrieben, mit Wasser gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
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100 cm3 Gesamtvolumen verdünnt. Nach 1 h saugt man die ausgeschiedenen gelben Flocken ab, wäscht mit Alkohol und trocknet im Exsikkator über Kalziumchlorid.
Die Substanz ist schwer löslich in Wasser, verdünnter Natronlauge oder Salzsäure.
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(hergestellt aus 1, 3-Dimethyl-4, 5-diaminourazil und Maleinsäureanhydrid) werden in 25, 2 g 40loigem Formalin entsprechend 10, 1 g (18 : 0,01865 Mol) Formaldehyd suspendiert und mit 2n-NaOH auf ein PH von 8 bis 9 eingestellt. Die klare Lösung erwärmt man 4 h lang auf 500C und destilliert dann bei der gleichen Temperatur unter 5 Torr bis zur zähflüssigen Konsistenz des Rückstandes das Wasser und den überschüssigen Formaldehyd ab. Der Rückstand wird in 50 cm3 Methanol gelöst und mit Aceton auf 200 cm3 Gesamtvolumen verdünnt. Die ausfallende kristalline Substanz wird abgesaugt und im Exsikkator über Kalziumchlorid getrocknet. Schmelzpunkt : F = 105 C unter Zersetzung.
Formaldehydgehalt titriert : 22, 60 entsprechend 2,5 Mol HCHO.
Beispiel 11: 5,0 g (0,0186 Mol) 1, 3-Dirnethyl-4-amino-5-N'-allylthioureidourazil (hergestellt aus 1, 3-Dimethyl-4,5-diaminourazil und Allylsenföl) werden mit 2,23 g 40igem Formalin entsprechend 5, 6 g (4 x 0, 0186 Mol) Formaldehyd in einem geschlossenen Druckgefäss 24 h lang auf 600 C erwärmt. Nach dem Abkühlen saugt man das kristalline Reaktionsprodukt ab und trocknet über Kalziumchlorid im Exsikkator.
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aus 3-Methyl-4, 5-diaminourazil und Phenylsenföl) werden wie in Beispiel 11 beschrieben mit 6, 45 g 40'%) igem Formalin entsprechen 2,58 g (5 X 0,0172 Mol) Formaldehyd umgesetzt und aufgearbeitet.
Formaldehydgehalt titriert : 8, 9% entsprechend 0,95 Mol HCHO.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuenKondensationsprodukten aus Derivaten des Urazils mit Formaldehyd, dadurch gekennzeichnet, dass Urazile der allgemeinen Formel :
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einen aromatischen Aminoacyl- oder durch einen aromatischen Aminosulfonylrest substituiert sein kann, X Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und n 0 oder 1 bedeuten, wobei im Ring oder in den Seitenketten in 4-oder 5-Stellung zumindest eine freie Iminogruppe vorhanden sein muss, mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Substanzen, vorteilhaft mit mindestens einem Mol Formaldehyd pro reaktionsfähige Iminogruppe des Urazils, in wässeriger Lösung oder wässeriger Suspension bei einem PH-Wert von mindestens 7, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, kondensiert werden.