AT202715B - Verfahren zur Herstellung neuer niedrigschmelzender Ester des Desoxycorticosterons - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer niedrigschmelzender
Ester des Desoxycorticosterons 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von Steroidhormonen. 



   In der Patentschrift Nr. 186367 ist ein Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter   Injektionspräpa-   rate von Steroidhormonen, welche zur Anlegung von Hormondepots im Organismus geeignet sind, beschrieben. Nach diesem Verfahren werden   Injektionspräparate   dadurch gewonnen, dass nach an sich bekdnnten Methoden niedrig schmelzende Gemische von Hormonderivaten hergestellt oder Hormonderivate miteinander gemischt oder Hormonderivaten kleine Mengen von Zusätzen, welche den Schmelzpunkt herabsetzen, zugefügt werden. Die so hergestellten Gemische können in geschmolzenem Zustand ohne Wärmeschädigung des Zellgewebes injiziert werden. 



   Bei dem genannten Verfahren wird man bevorzugt Hormonderivate verwenden, welche bereits an sich einen verhältnismässig niedrigen Schmelzpunkt haben, da aus niedrig schmelzenden Einzelkomponenten besonders leicht tiefschmelzende Gemische gewonnen werden können. Auch bei Zusatz schmelzpunkterniedrigender Stoffe wird die Anwendung von besonders   tiefschmelzenden     Honnondeitvaten   noch Vorteile mit sich bringen, weil der Anteil der Zusatzstoffe niedrig gehalten werden kann. 



   ImFalle desDesoxycorticosterons zeigte sich indessen, dass die bisher bekannten Derivate diesen Anforderungen noch nicht im   wünschenswerten Ausmasse   entsprachen, wie sich zum Teil aus der nachfolgenden Übersicht über die Schmelzpunkte der bisher in der Literatur beschriebenen Ester ergibt. 
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<tb> 
<tb> Desoxycorticosteron-acetat <SEP> F. <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 1590 <SEP> e <SEP> 
<tb> Desoxycorticosteron-propionat <SEP> F. <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 1640 <SEP> e <SEP> 
<tb> Desoxycorticosteron-n-butyrat <SEP> F. <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 1110 <SEP> e <SEP> 
<tb> Desoxycoiticosteron-n-valerianat <SEP> F. <SEP> 82 <SEP> - <SEP> 840 <SEP> e <SEP> 
<tb> Desoxycorticosteron-palmitat <SEP> F. <SEP> 62 <SEP> - <SEP> 63  <SEP> C
<tb> Desoxycorticosteron-stearat <SEP> F. <SEP> 63 <SEP> - <SEP> 640 <SEP> e. <SEP> 
<tb> 
 



   In den   neuen Desoxycorticosteronesterndergeradkettigen   aliphatischen Carbonsäuren mit   6-11   Kohlenstoffatomen wurden nun   wertvolle Derivate des De@oxycorticosterons aufgefunden,   welche zufolge ihrer teilweise überraschend niedrigenschmelzpunkte und noch andererEigenschaften   zurherstellung   hochkonzentrierter Injektionspräparate nach dem Verfahren der Patentschrift Nr. 186367 weit besser geeignet sind als die bisher bekannten Desoxycorticosteronderivate. In dieser Gruppe neuer Ester findet sich nämlich nicht nur, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, ein auffallendes Schmelzpunktsminimum bei   52 - 550 e.   



   Capronat   71-73  C  
Oenanthat   52-55  C   
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 weise in eutektischem Mengenverhältnis, besonders ausgeprägte   Schmelzpunktdepressionen,   Ferner drücken die schmelzpunktherabsetzenden Zusätze gemäss Patent Nr. 186367 die Schmelzpunkte sowohl der 

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 einzelnen Ester wie ihrer GemiFche besonders stark herab. 



   Diese wertvollen Eigenschaften der neuen Ester sind in   eine ! besondet guten Wslichkeit   des einzelnen Esters der neuen Gruppe sowohl in den jeweils nächsten Homologen als auch in den zur Herstellung   vonInjektionspräparaten   gebräuchlichen öligen Lösungsmitteln begründet, die ein Entmischen der Schmel- 
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 dert. Solches Verhalten ist für die erstrebte Herstellung bei Körpertemperatur homogenflüssiger Präparate von ausschlaggebender Bedeutung. 



   Die beiden ebenfalls relativ niedrig schmelzenden bekannten Desoxycorticosteronester besitzen die erwähnte gute Löslichkeit längst nicht in dem ausgeprägten Masse wie die neuen Ester. 



   Die neuen Steroidhormonester werden erfindungsgemäss nach den zur Herstellung bekannter Ester des Desoxycorticosterons gebräuchlichen Methoden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel 
 EMI2.2 
   worin X Sauerstoff oder die Gruppierung < bedeutet und die eine vom C-alom 5 ausgehende Koli- OH   lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, mit funktionellen Derivaten, insbesondere Anhydriden 
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 bleibt ein Rückstand   von-l, 65   g. Dieses Produkt wird in Chloroform gelöst und über eine kleine   A120s -Säule   gereinigt, mit NaHCOs -Lösung und Wasser ausgeschüttelt und aus hexan umkristallisiert. 



  Das entstandene Pregnendiol-on-caprylat hat einen F. von 750 bis 800 C. 
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 Gegenwart von 2,5 g Kieselgur unterworfen. Der Rückstand wird abgesangt, getrocknet und mit Aceton extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird in Hexau gelöst und zur Reinigung über eine kleine Al2O3 -Säule filtriert. Nach dem Einengen bleiben 550 mg zurück. Dieses Rohprodukt wird in Hexan gelöst über eine Säule aus   Al203 chromatographiert.   Mit Benzol als    erstem Eludemngsmittel fällt   dann das Desoxycorticosteroncaprylat mit einem F. von 62  bis 63 C an. Nach dem   UmIaistallisieren   aus Hexan ist der F.   63 -63, 5  C.   



    Beispiel 2 : Desoxycorticosteroucapronat.    



   5 g Desoxycorticosteron werden in 25 cm Pyridin unter   Stickstoff-AtmosphSte   mit 7 cm3   Capron-   säureanhydrid bei Raumtemperatur während 72 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch   wird   in die etwa   5-fache Menge   Eiswasser eingegossen, 24 Stunden ausgerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der 
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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
    wirdBeispiel 3 :   Desoxycorticosteronönanthat. 



   Die Lösung von 2 g Desoxycorticosteron (F. 139 - 141 C) in 10 cm3 Pyridin wird unter Rühren mit 3 cm3 Oenanthsäureanhydrid und unmittelbar anschliessend mit 60 cm3 Wasser versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 24Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute an Desoxycorticosterohönanthat beträgt 2,7 g = 99 % der Theorie. 
 EMI3.3 
 
Löslichkeit in 1 cm3 Sesamöl bei 200 C : > 100 mg < 120 mg. 



   Beispiel4 :Desoxycorticosteron-undecylat. 



   In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus Desoxycorticosteron und Undecylsäureanhydrid das Desoxycorticosteronundecylat vom F.   68-69  C.   



   Löslichkeit in 1   cm3   Sesamöl: > 60 mg < 100 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer niedrigschmelzender Ester des Desoxycorticosterons, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.4 EMI3.5 j bedeutetstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, mit funktionellen Derivaten, insbesondere Anhydriden gradkettiger aliphatischer Carbonsäuren mit 6-11 Kohlenstoffatomen zu niedrig schmelzenden 21-Estem um- setzt und gegebenenfalls eine in 3-Stellung befindliche Gruppe, z. B. nach Meerwein-Ponndorf, oxydiert.