AT239968B

AT239968B - Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäureestern

Info

Publication number: AT239968B
Application number: AT44661A
Authority: AT
Inventors: Konrad L Dr Dr Zirm; Helmut Dr Weichsel
Original assignee: Lannacher Heilmittel
Priority date: 1961-01-19
Filing date: 1961-01-19
Publication date: 1965-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinsäureestern
Es wurde gefunden, dass man durch Veresterung von Abkömmlingen des Cortisons, wie Prednison, Prednisolon, Hydrocortison und Desoxycorticosteron, mit Nicotinsäure zu neuen therapeutisch wertvollen Verbindungen gelangt, die gegenüber den Ausgangskörpern eine klinisch günstigere Wirkung aufweisen. Dies konnte nicht nur hinsichtlich der spezifischen Wirkung, sondern auch hinsichtlich des Elektrolytstoffwechsels festgestellt werden. Überdies eignen sich diese neuen Nicotinsäureester ausgezeichnet zur Depottherapie und sind sowohl als wässerige wie auch ölige Kristallsuspension sehr beständig, was ihre Anwendung erleichtert. Derartige Suspensionen zeigen auch nach Sterilisation keine Neigung zur Ver- seifung des Esters ; ihre Stabilität äussert sich auch in einer grossen Lagerfähigkeit.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, dass die genannten Cortisonabkömmlinge mit Nicotinsäure bzw. deren funktionellen Derivaten verestert werden.

Verwendet man für die Veresterung als funktionelle Derivate der Nicotinsäure Nicotinsäurehalogenide, so gelangen diese zweckmässig in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, wie beispielsweise das Nicotinsäurechloridhydrochlorid, zur Anwendung. Die Veresterung wird in diesem Falle in Gegenwart säurebindender Mittel, insbesondere tertiärer Basen, wie z. B. Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin od. dgl., und zweckmässig bei Temperaturen von 0 bis 800 C, vorzugsweise zwischen 15 und 200 C vorgenommen. Im Falle der Anwendung der freien Nicotinsäure für die Veresterung wird diese in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, insbesondere Phosphoroxychlorid, und gleichfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, beispielsweise der vorher genannten Art, durchgeführt.

Wird für die Veresterung als funktionelles Derivat der Nicotinsäure Nicotinsäureanhydrid angewendet, so können die Komponenten miteinander verschmolzen werden u. zw. bei Temperaturen von 100 bis 160 C.

Die Umsetzung des Ausgangskörpers mit Nicotinsäureanhydrid kann aber ebenso wie auch die vorher angeführten Reaktionen in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol und dessen Abkömmlinge, Chlorkohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff od. dgl., ferner teriären Basen, z. B. Pyridin, Dimethylanilin od. dgl. erfolgen.
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neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Das hiebei anfallende Harz wird mit Chloroform ausgezogen ; aus der dabei erhaltenen Lösung wird das Lösungsmittel bis zur Kristallisation abdestilliert, der kristalline Rück-
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Beispiel 2 : 21-Nicotinoyl-desoxycorticosteron. In eine Schmelze von 10 Gew.-Teilen Nicotinsäure- anhydrid werden 5 Gew.-Teile Desoxycorticosteron eingetragen.

Die Schmelze wird 30minbei 130-140 C belassen, nach dem Erkalten gepulvert, in 300 Vol.-Teile Wasser eingetragen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das kristallin anfallende Rohprodukt wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über NaOH getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 4 Gew.-Teile 21-Nicotinoyldesoxycorticosteron vom Schmelzpunkt 158-160 C. Das Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch, der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

Beispiel 3 : 21-Nicotinoyl-prednisolon. 10 Gew.-Teile Prednisolon werden mit 20 Gew.-Teilen Nicotinsäureanhydrid in 30 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin 2 h am siedenden Dampfbad erwärmt. Die resultierende Lösung wird mit 300 Vol-Teilen Wasser aufgenommen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses erstarrt nach mehrmaligem Durchkneten mit Wasser kristallin. Der gebildete Kristallkuchen wird zerkleinert mit Wasser gewaschen, im Vakuum über NaOH getrocknet
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anhydrid werden mit 60 Vol.-Teilen Pyridin am siedenden Dampfbad l h erwärmt. Nach dem Erkalten nimmt man mit 600 Vol.-Teilen Wasser auf und neutralisiert mit Natriumbicarbonat.

Man erhält so ein

harziges Rohprodukt, das nach mehrmaligem Durchkneten mit Wasser kristallisiert. Die Kristalle werden auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum über NaOH getrocknet und sodann aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 9 Gew.-Teile 21-Nicotinoyl-prednison vom Schmelzpunkt = 219-221 C.

Beispiel 5 : 21-Nicotinoyl-prednison. 5 Gew.-Teile Prednison werden mit 10 Gew.-Teilen Nicotinsäureanhydrid vermengt und das Gemisch mit 120 Vol-Teilen Chloroform 7 h unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Chloroform abdestilliert, der kristalline Rückstand mit 300 VolTeilen Wasser aufgenommen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Man sammelt die Kristalle auf dem Filter, wäscht mit Wasser und trocknet sie im Vakuum über NaOH. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol erhält man 4, 5 Gew.-Teile 21-Nicotinoylprednison vom Schmelzpunkt 219-221 C. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 4 gewonnenen identisch ; der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

Beispiel 6 : 21-Nicotinoyl-hydrocortison. 17 Gew.-Teile Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid werden mit 80 Vol.-Teilen wasserfreiem Pyridin versetzt und 10 Gew.-Teile Hydrocortison eingetragen, wobei letzteres unter schwacher Selbsterwärmung in Lösung geht. Man belässt 3 h bei Raumtemperatur, nimmt sodann mit 80 Vol-Teilen Wasser auf und neutralisiert mit Natriumbicarbonat. Das so anfallende kristalline Rohpodukt wird isoliert und im Vakuum über NaOH getrocknet. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Pyridin erhält man 10 Gew.-Teile 21-Nicotinoylhydrocortison vom Schmelzpunkt 240-242 C.

Beispiel 7 : 21-Nicotinoyl-hydrocortison. 5 Gew.-Teile Hydrocortison werden mit 10 Gew.-Teilen Nicotinsäure vermengt und 40 Vol-Teile trockenes Pyridin zugesetzt. Unter Eiskühlung und Rühren tropft man 2 Vol-Teile Phosphoroxychlorid zu. Man belässt den Ansatz sodann noch l h unter Eiskühlung und lässt hierauf 15 h bei Raumtemperatur reagieren, wobei das Reaktionsgemisch kristallin erstarrt. Nun trägt man diese Kristallmasse in 350 Vol-Teile Wasser ein und neutralisiert mit Natriumbicarbonat, worauf sich das erhaltene Produkt kristallin abscheidet. Hierauf wird dieses auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über NaOH getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Pyridin erhält man 4, 7 Gew.-Teile 21-Nicotinoylhydrocortison vom Schmelzpunkt 240-242 C.

Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 6 gewonnenen identisch ; der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Darstellung von neuen Nicotinsäureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man Abkömmlinge des Cortisons, wie Prednison, Prednisolon, Hydrocortison und Desoxycorticosteron, mit Nicotinsäure bzw. ihren funktionellen Derivaten verestert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Veresterung als funktionelle Derivate der Nicotinsäure deren Halogenide zweckmässig in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, insbesondere Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid verwendet und die Umsetzung zweckmässig bei Temperaturen von 0 bis 80 C, vorzugsweise zwischen 15 und 20 C ausführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle der Anwendung von Nicotinsäure für die Veresterung diese in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, insbesondere Phosphoroxychlorid, ausführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung in Anwesenheit säurebindender Mittel, insbesondere tertiärer Basen, wie z. B. Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin od. dgl. ausführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Nicotinsäure Nicotinsäureanhydrid verwendet und die Veresterung zweckmässig durch Verschmelzen bei Temperaturen von 100 bis 1600 C ausführt.